KR101007489B1 - 아자인돌-2-카복스아마이드 유도체 - Google Patents

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올리비에 로슈
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다:
화학식 I
Figure 112008034746624-pct00033
상기 식에서,
R1 내지 R5는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

아자인돌-2-카복스아마이드 유도체{AZAINDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 아자인돌-2-카복스아마이드 유도체들, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만증 및 기타 장애를 치료하는데 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008034746624-pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설판일알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카밤오일알킬; 저급 알킬, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 및 헤테로사이클릴 고리가 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설판일알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카밤오일알킬; 저급 알킬, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 및 헤테로사이클릴 고리가 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬, 할로젠, 할로젠알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 고리와 축합되고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로젠알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알칸오일, 저급 사이아노알킬, 저급 알킬설폰일; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐설폰일; 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및 저급 알킬 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 할로젠이고;
R5는 하기 식들로부터 선택된 기이다:
Figure 112008034746624-pct00002
[상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 CR13R13', O 및 S로부터 선택되고;
R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로젠 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R13은 함께 이중결합을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로부터 선택되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R10은 저급 알킬이고;
R11은 저급 알킬이고;
R12는 저급 알킬이다].
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항제 및/또는 역작용제이다.
히스타민(2-(4-이미다졸일)에틸아민)은 신체, 예를 들면 위장관 전체에 널리 분포되어 있는 작동성 신경전달물질 중의 하나이다(문헌 [Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]). 히스타민은 위산 분비물, 장운동성(문헌 [Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185]), 혈관운동계 반응, 장염증성 반응 및 알러지 반응(문헌 [Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133])과 같은 다양한 소화성 병태생리학적 사건을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 뒤바닥 시상하부의 결절성 유두핵 내 중심에서 확인되는 히스타민성 세포체 내에서 합성된다. 여기에서, 히스타민성 세포체가 다양한 뇌 영역에 투사된다(문헌 [Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300]).
현재의 지식에 따르면, 히스타민은 4가지의 명백한 히스타민 수용체, 즉 히 스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통하여 CNS 및 말초 영역 모두에서 이의 모든 작용을 매개한다.
H3 수용체는 중추신경계(CNS)에서 우세하게 국소화된다. 자가수용체로서, H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터의 히스타민의 합성 및 분비를 구조적으로 억제한다(문헌 [Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]). 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추신경계 및 폐, 심장혈관계 및 위장관과 같은 말초기관 모두에서 다른 것들 중에서도 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절한다(문헌 [Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands]). H3 수용체는 구조적으로 활성이며, 이는 외인성 히스타민이 없는 경우조차도 수용체가 긴장성(tonically) 활성화되는 것을 의미한다. H3 수용체와 같은 억제성 수용체의 경우, 이 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 유발한다. 따라서, H3R 길항제가 또한 차단 외인성 히스타민 효과 및 수용체가 이의 구조적 활성 형태에서 중성 상태로 이동하는데 대한 역작용제 활성을 갖는 것이 중요할 수 있다.
포유동물 CNS 중의 H3 수용체의 광범위한 분포는 이 수용체의 생리학적 역할을 나타낸다. 그러므로, 다양한 징후에서 새로운 약물 개발 목표로서의 치료학적 잠재성이 제안되어 왔다.
길항제, 역작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서 H3R 리간드를 투여하는 것 은 뇌 및 말초기관 내에서의 히스타민 수준 또는 신경전달물질의 분비에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 몇몇 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만증(문헌 [Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197]), 심혈관 장애, 예컨대 급성 심근경색증, 치매 및 인지장애, 예컨대 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 알쯔하이머 질환, 신경계 장애, 예컨대 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨씨병, 및 대발작 또는 경련, 수면 장애, 발작 수면, 통증, 위장 장애, 전정장애, 예컨대 모버스 메니에르병(Morbus Meniere), 약물 남용 및 멀미가 포함된다(문헌 [Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11]).
따라서, 본 발명의 목적은 각각 역작용제인 선택적인 직접 작용성의 H3 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역작용제는 치료학적 활성 물질로서 특히 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬" 또는 "C1-8-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-8-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"저급 알켄일" 또는 "C2-8-알켄일"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 올레핀 결합, 및 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
"저급 알킨일" 또는 "C2-8-알킨일"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 삼중결합, 및 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킨일 기의 예는 에틴일, 1-프로핀일 또는 2-프로핀일이다. 바람직한 예는 2-프로핀일이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 포화 카보사이클릭 기를 나타낸다. 이들 중 특히 바람직한 것은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자 중의 적어도 하나가 사이클로알킬로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예는 사이클로프로필메틸이다.
"알콕시"란 용어는 기 R'-O-(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, s-뷰톡시 및 t-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-8-알콕시-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 알콕시 기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 이들 중에서, 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이다.
"알킬설판일" 또는 "C1-8-알킬설판일"이란 용어는 기 R'-S-(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알킬설판일 기의 예는 예컨대 메틸설판일 또는 에틸설판일이다.
"저급 알킬설판일알킬" 또는 "C1-8-알킬설판일-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 알킬설판일 기, 바람직하게는 메틸설판일로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 이들 중에서, 바람직한 저급 알킬설판일알킬 기는 2-메틸설판일에틸이다.
"알킬설폰일" 또는 "저금 알킬설판일"이란 용어는 기 R'-S(O)2-(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알킬설폰일 기의 예는 예컨대 메틸설폰일 또는 에틸설폰일이다.
"할로젠"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 이들 중 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로젠알킬" 또는 "할로젠-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 할로젠원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 이들 중에서, 바람직한 할로젠화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로젠알콕시" 또는 "할로젠-C1-8-알콕시"란 용어는 저급 알콕시 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 할로젠원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 이들 중에서, 바람직한 할로젠화된 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 하이드록시 기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"다이알킬아미노"란 용어는 기 -NR'R"(이때, R' 및 R"는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노이다.
"저급 다이알킬아미노알킬" 또는 "C1-8-다이알킬아미노-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 다이알킬아미노 기, 바람직하게는 다이메틸아미노로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 다이알킬아미노알킬 기는 3-다이메틸아미노프로필이다.
"저급 알칸오일"이란 용어는 기 -CO-R'(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 이들 중에서 R'가 메틸인 기 -CO-R', 즉 아세틸 기가 바람직하다.
"카밤오일"이란 용어는 기 -CO-NH2를 지칭한다.
"다이알킬카밤오일" 또는 "C1-8-다이알킬카밤오일"이란 용어는 기 -CO-NR'R"(이때, R' 및 R"는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 다이알킬카밤오일 기는 다이메틸카밤오일이다.
"저급 다이알킬카밤오일알킬" 또는 "C1-8-다이알킬카밤오일-C1-8-알킬"이란 용어는 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같은 다이알킬카밤오일 기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 다이알킬카밤오일알킬 기는 다이메틸카밤오일메틸이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-8-알킬"이란 용어는 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같은 페닐 기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 페닐알킬 기는 벤질 또는 펜에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 예컨대 퓨릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 싸이엔일, 아이속사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일 또는 피롤일이다. 특히 바람직한 것은 퓨릴 및 피리딜이다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예로는 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 싸이아다이아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 싸이아모폴린일이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 피페리딘일이다.
"저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들 중의 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 헤테로사이클릭 고리"란 용어는 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 싸이오모폴린일 또는 아제판일과 같은, 추가의 질소, 산소 및 황 원자를 임으로 함유할 수 있는 포화된 N-헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. "4, 5, 6 또는 7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리"는 이중결합을 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리, 예를 들면 2,5-다이하이드로피롤일 또는 3,6-다이하이드로-2H-피리딘일을 의미한다. "설핀일 기 또는 설폰일 기를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리"는 -S(O)- 기 또는 -SO2- 기를 함유하는 N-헤테로사이클릭 고리, 예컨대 1-옥소싸이오모폴린일 또는 1,1-다이옥소싸이오모폴린일을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 페닐 고리와 축합될 수도 있다. 그러한 축합된 헤테로사이클릭 고리의 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린이다.
"옥소"라는 용어는 헤테로사이클릭 고리의 C-원자가 =O에 의해 치환될 수 있어서 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 카본일(-CO-) 기를 함유할 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적이거나 아니면 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유한 염을 지칭한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스탄 등과 같은 유기산을 사용하여 형성시킨다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조할 수도 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도되는 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연발생성 치환 아민을 포함한 치환 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기성 이온교환 수지가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들면 수화될 수도 있다. 이러한 용매화는 제조공정 중에 실시할 수 있거나, 또는 예를 들면 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 특성 또는 결합 순서가 다르거나 또는 이들 원자의 공간 내에서의 배열이 다른 화합물이다. 공간 내에서의 이들 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 하며, 완전히 겹쳐지는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체", 또는 때로는 광학 이성질체라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008034746624-pct00003
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설판일알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카밤오일알킬; 저급 알킬, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 및 헤테로사이클릴 고리가 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설판일알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카밤오일알킬; 저급 알킬, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 및 헤테로사이클릴 고리가 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬, 할로젠, 할로젠알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 고리와 축합되고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로젠알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알칸오일, 저급 사이아노알킬, 저급 알킬설폰일; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐설폰일; 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및 저급 알킬 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 할로젠이고;
R5는 하기 식들로부터 선택된 기이다:
Figure 112008034746624-pct00004
[상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 CR13R13', O 및 S로부터 선택되고;
R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로젠 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R13은 함께 이중결합을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로부터 선택되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R10은 저급 알킬이고;
R11은 저급 알킬이고;
R12는 저급 알킬이다].
R1이 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설판일알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카밤오일알킬; 저급 알킬, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 및 헤테로사이클릴 고리가 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 저급 알킬인
본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알콕시알킬; 및 저급 알킬, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 저급 알킬인
화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이, 페닐 고리가 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬인
화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R1 및 R2가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, R1 및 R2가, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬, 할로젠, 할로젠알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 고리와 축합된, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 모폴린, 피페리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 피롤리딘, 아제판, 피페라진, 아제티딘, 싸이오모폴린 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬, 할로젠, 할로젠알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 고리와 축합된, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 더 바람직하다.
더욱더 바람직하게는, R1 및 R2가, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 모폴린, 피페리딘, 4,4-다이플루오로피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 R3이 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로젠알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 알킬설폰일; 및 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 할로젠알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
더 바람직하게는, R3이 수소, 저급 알킬, 저급 할로젠알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 사이아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 특히 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4는 수소 또는 할로젠이다. R4가 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R4가 수소인 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R5가
Figure 112008034746624-pct00005
(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 CR13R13', O 및 S로부터 선택되고; R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로젠 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R13은 함께 이중결합을 형성한다)인 화합물이다.
이러한 군중에서, m이 0 또는 1이고, n이 1이고, X가 CR13R13'이고, R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 및 R13'이 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가
Figure 112008034746624-pct00006
(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로부터 선택된다)인 화합물이 또한 바람직하다.
이러한 군중에서, R9가 저급 알킬인 화합물이 바람직하다. 또한, R9가 사이클로알킬인 화합물이 바람직하다. p의 정수는 바람직하게는 1이다.
또 다른 바람직한 화합물 군은 R5가
Figure 112008034746624-pct00007
(여기서, q는 0, 1 또는 2이고, R10은 저급 알킬이다)인 화합물이다.
R5가
Figure 112008034746624-pct00008
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬이고, R12는 저급 알킬이다)인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
모폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
피페리딘-1-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
모폴린-4-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
피페리딘-1-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
피롤리딘-1-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
[5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설폰일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
[1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세토나이트릴,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-아이소프로필-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
{1-사이클로프로필메틸-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
{2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-아세토나이트릴,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
{1-(4-클로로-페닐)-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
[1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세토나이트릴,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터도 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 통상의 약학적으로 허용가능한 산과 같은 산과의 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 살리실산염, 황산염, 피루브산염, 시트르산염, 락트산염, 만델산염, 타르타르산염 및 메탄설폰산염을 형성할 수 있다. 이들 중 바람직한 것은 염산염이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 예를 들면 라세미체를 분해하거나, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용한 크로마토그래피)하여 수득할 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서의 화학식 I의 화합물을 작용성 기에서 유도체화되어 생체 내에서 이의 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 사실을 알고 있을 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 물질대사 불안정성 유도체도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 추가의 양태는, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물의 존재 하에 하기 화학식 III의 알콜과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 선택적으로 하기 화학식 IB의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계; 또는 다르게는 (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 염기성 조건 하에서 하기 화학식 V의 아민과 커플링시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 선택적으로 하기 화학식 IB의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112008034746624-pct00009
[상기 식에서,
R1, R2 및 R4는 앞서 정의된 바와 같고;
Rb는 수소 또는 t-뷰톡시카본일이다]
HO-R5
[상기 식에서,
R5는 앞서 정의된 바와 같다]
Figure 112008034746624-pct00010
[상기 식에서,
R3은 수소이다]
Figure 112008034746624-pct00011
[상기 식에서,
R3은 앞서 정의된 바와 같되, 수소가 아닌 기이다]
Figure 112008034746624-pct00012
[상기 식에서,
R4 및 R5는 앞서 정의된 바와 같고;
Rb는 수소 또는 t-뷰톡시카본일이다]
H-NR1R2
[상기 식에서,
R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같다].
화학식 IB의 화합물로의 전환은 화학식 IA의 화합물을 무수 조건(예컨대 DMF 중 수소화나트륨) 하에서 적합한 용매 중에서 적합한 염기로 처리하고 중간체 음이온을 알킬화제 또는 아실화제 R3-X(여기서, X는 이탈기, 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 메탄설폰에이트 또는 클로라이드이다)와 반응시켜 화학식 IB의 화합물(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로젠알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알칸오일, 저급 사이아노알킬, 저급 알킬설폰일 또는 페닐설폰일이다)을 수득하는 것을 의미하거나, 또는 다르게는 화학식 IB의 화합물로의 전환은 화학식 IA의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 적절한 촉매(예컨대, 구리(II) 아세테이트) 및 염기(예컨대, 피리딘)를 사용하여 선택적 치환된 페닐보론산과 반응시켜 화학식 IB의 화합물(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐 기이다)을 수득하는 것을 의미한다.
알킬화제 또는 아실화제 R3-X의 전형적인 예로는 메틸 요오다이드, 2-브로모프로판, 2,2,2-트라이플루오로에틸-메탄설폰에이트, 메탄설폰일클로라이드 또는 페닐설폰일클로라이드가 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순서적 또는 수렴적 합성 경로들로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성들은 다음 반응식들에 제시되고 있다. 생성물의 반응과 정제를 실시하는데 요구되는 기술들은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 공정에 대한 하기 설명에 사용되는 치환기와 지시사항은 달리 지적되지 않는 다면 이전 본원에서 지적된 의미를 갖는다.
더 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 이하 설명된 방법, 실시예에서 설명된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 이하 설명된 방법과 유사한 방법, 명세서에서 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기술되어 있는 방법, 또는 본 기술분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008034746624-pct00013
화학식 J의 7-아자-인돌-2-카복실레이트는 반응식 1에서 지적된 바와 같이 제조될 수 있으며, 6-아미노-5-브로모-피리딘-3-올(WO98/25920 호에 따라 제조됨)로부터 출발하여, 예컨대 벤질 브로마이드 및 염기, 예컨대 수소화나트륨을 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 사용하여 예컨대 벤질 보호기로 O-보호될 수 있다. 따라서, PG는 하이드록시 보호기, 예컨대 벤질 기를 의미한다. 중간체와 선택적 보호된(예컨대 다이메틸텍실실릴 보호기) 카빈올 유도체들의 반응에 의해 중간체 B가 생성된다. 따라서, PG'는 하이드록시 보호기, 예컨대 다이메틸텍실실릴과 같은 실릴 보호기를 의미한다. 상기 반응은 적합한 촉매(예컨대, 비스-트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드 및 구리(I)요오다이드 조촉매로서)의 존재 하에서 적합한 용매(예컨대, 트라이에틸아민) 중에서 실시된다. 중간체 B는 산 무수물, 예컨대 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리되고, 생성된 트라이플루오로아세트아마이드는 적합한 촉매(예컨대, 비스-트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드 및 조촉매로서 구리(I)요오다이드)와 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이아이소프로필에틸아민 중에서 처리함으로써 7-아자-인돌 중간체 C로 고리화된다. 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 예컨대 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드를 실릴 보호기를 제거하면 중간체 D가 수득되며, 이는 예컨대 다이클로로메탄 중에서 예컨대 이산화망간으로 알콜을 산화시킨 후에 중간체 E가 수득된다. 예컨대 다이클로로메탄 중에서 예컨대 다이-t-뷰틸 다이카본에이트를 사용하는 인돌 질소의 Boc-보호에 의해 중간체 F가 수득된다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법 및 문헌(예컨대, Amos B. Smith III et. al, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111(15), 5761-5768)에 기재된 방법에 따른 알데하이드 작용기의 산화에 의해 중간체 G가 수득된다. 중간체 G를 메탄올 중에서 황 산으로 처리하면 중간체 J가 수득된다. 이 경우, Ra는 메틸 기이다. 중간체 J는 또한 중간체 H로부터 산성 조건들(예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산과 함께) 하에서 Boc 보호기의 제거를 통해 수득될 수 있다. 중간체 H은 다시 중간체 G로부터 무수 조건들(예컨대, DMF 중 수소화나트륨) 하에서 적합한 용매 중 적합한 염기를 사용하는 처리, 및 중간체 음이온과 알킬화제 Ra-X, 예컨대 메틸 요오다이드의 반응을 통해 합성될 수 있다. 반응식 1에서 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. X는 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 트라이플루오로메탄설폰에이트이다.
Figure 112008034746624-pct00014
화학식 IA 및 IB의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 중간체 H 또는 J의 에스터 작용기는 염기성(예컨대, 극성 용매, 예컨대 메탄올, 물 또는 THF, 또는 상기 용매들의 혼합물 중 수산화리튬과 함께) 또는 산성 조건들(예컨대, THF 중 농축 염산을 사용함) 하에서 분할되고, 생성된 중간체 K의 리튬 또는 하이드로 클로라이드 염 모두는 아민과 추가로 반응되어 아마이드 중간체 L을 수득한다. 카복실산과 아민(시판 중이거나, 참고문헌에 기재된 방법에 의해 접근 가능하거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의함)의 커플링은 문헌에 널리 기술되어 있으며(예컨대, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]), 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 다이옥산 중에서 커플링 시약, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 달성될 수 있다. 보호기 PG는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 문헌(예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Protectives in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999])에 기재된 바와 같이 분할되어 중간체 M을 수득한다. 예를 들면, 벤질 보호기는 예컨대 적합한 용매 또는 용매 혼합물(예컨대, 에틸 아세테이트, 메탄올) 중에서 적절한 촉매(예컨대, 숯 상의 팔라듐)을 사용하는 수소화분해에 의해 분할된다. 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다. Het I 또는 Het II의 경우, 생성된 페놀은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 문헌(예컨대, 문헌 [D.L. Hughes, The Mitsunobu reaction. Organic Reactions(New York)(1992), 42, 335-656])에 널리 기재되어 있는 소위 "미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)"을 적용하여 유형 HO-Het I 또는 HO-Het II의 알콜과 커플링된다. 이로 인해, 페놀 중간체는 전환 반응에 통상 사용되는 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔 또는 다이클로로메탄 중에서 포스핀, 예컨대 트라이뷰틸포스핀 또는 트라이페닐포스핀, 및 아자다이카복실산 다이알킬 에스터, 예컨대 다이에틸-아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD)를 사용하거나, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드를 사용하여 유형 HO-Het I 또는 HO-Het II의 알콜과 커플링된다. 치환기 R6 또는 R7이 미리 유형 HO-Het I 또는 HO-Het II의 알콜 중에 존재하지 않는 경우, 이들은 참조문헌에 기재된 방법들 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법들, 예컨대 환원적 아민화에 의해 화학식 IA 또는 IB의 화합물 내의 유리 아민 작용기의 알킬화에 의해 도입될 수 있다(예컨대, 자라고자(F. Zaragoza) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838]). 여기서, 화학식 IA의 화합물은 적합한 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카본일 기로 보호되며, R6 또는 R7 의 도입 후 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건들 하에 반응식 1 하에 기재된 바와 같이 제거될 수 있다. 종래 방법이 또한 유형 HO-Het III의 알콜에 적용될 수 있거나, 또는 다르게는, 페놀 중간체는 염기성 조건들(예컨대 탄산칼륨) 하에 적합한 용매(예컨대 2-뷰탄온) 중에서 α,γ-다이할로-알칸, 예컨대 1-브로모-3-클로로프로판으로 알킬화되고, 중간체 클로로프로폭시 화합물은 적절한 용매, 예컨대 아세토나이트릴 중의 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 아민과 반응한다. Rb가 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카본일 보호 기인 경우, 보호기는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 문헌(예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999])에 기재된 바와 같이 분할되어 화학식 IA의 화합물들을 수득한다. 화학식 IB의 중간체들은 예컨대 무수 조건(예컨대 DMF 중 수소화나트륨) 하에서 적합한 용매 중에서 적합한 염기로 처리하고 중간체 음이온을 알킬화제 또는 아실화제 R3-X, 예컨대 메틸 요오다이드, 2-브로모프로판, 2,2,2-트라이플루오로에틸-메탄설폰에이트, 메탄설폰일- 또는 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 수득될 수 있다. 이 경우, R3은 메틸, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 또는 알킬- 또는 아릴설폰일 기이고 X는 이탈기, 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 메탄설폰에이트 또는 클로라이드이다. R3이 페닐 또는 치환된 페닐 기인 화학식 IB의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법들에 의해 문헌(예컨대 문헌 [W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757])에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IA의 중간체들은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 적절한 촉매(예컨대 구리(II) 아세테이트) 및 염기(예컨대 피리딘)를 사용하여 선택적 치환된 페닐보론산과 반응된다. 반응식 2의 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. Rb는 수소 또는 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카본일이다. PG는 보호기, 예컨대 벤질 보호기이다.
반응식 2의 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. Rb는 수소 또는 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카본일이다. PG는 보호기, 예컨대 벤질 보호기이다.
Figure 112008034746624-pct00015
화학식 IA 및 IB의 화합물들은 또한 반응식 2에서 기재되고 언급된 방법들을 적용하는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3의 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. Rb는 수소 또는 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카본일 기이다. PG는 보호기, 예컨대 벤질 보호기이다.
Figure 112008034746624-pct00016
R4가 염소 또는 브롬원자인 화학식 I의 화합물들은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 화학식 H의 선택적으로 N,O 보호된(예컨대, 인돌 질소에서의 t-뷰톡시카본일 보호기(PG") 및 위치 5에서 산소에서의 벤질 보호기(PG)) 7-아자-인돌-2-카복실레이트는 적절한 산화성 조건들, 예컨대 다이클로로메탄 중의 메타-클로로퍼벤조산 하에서 피리딘 질소에서 N-산화물로 산화된다. 그 다음, 생성된 중간체 Q는 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 적합한 염기, 예컨대 헥사메틸다이실라잔의 존재 하에서 친핵성 시스템, 예컨대 에틸 클로로폼에이트 또는 벤조산 브로마이드와 처리되어서 중간체 R을 수득한다. 다시, 중간체 R은 앞서 개략적으로 설명된 방법에 의해 중간체들 S 및 T를 통해 추가로 화학식 IC 또는 ID의 화합물들로 변형될 수 있다. 반응식 4의 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하 게는 메틸 또는 에틸이다. PG 및 PG"는 보호기, 예컨대 PG에 있어 벤질 보호기이고 예컨대 PG"에 있어 t-뷰톡시카본일 보호기이다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
여기서, 표현 "H3 수용체의 조절과 연관된 질환"은 H3 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환은 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머 질환을 포함한 신경계 질환, 치매, 나이-관련 기억 장애, 경도 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨씨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독증, 멀미 및 발작 수면을 포함한 수면 장애, 및 천식, 알러지, 알러지-유도성 기도 반응, 울혈, 만성 폐쇄 폐 질환 및 위장 장애를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 표현 "H3 수용체의 조절과 연관된 질환"은 비만증, 대사성 증후군(증후군 X) 및 다른 섭식 장애와 관련되되, 비만증이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 치료 활성 물질, 특히는 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 치료 활성 양의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 비만증의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만증의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
본 발명은 또한 리파제 억제제(특히, 리파제 억제제는 올리스태트(orlistat)이다)를 사용하는 치료를 또한 받고 있는 환자에게서 비만증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 이들이 함께 효과적인 경감 효과를 제공하도록 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료 효과량의 비만증 또는 섭식 장애 치료용 다른 약물과 조합 또는 연합하여 투여함으로써 비만증 및 비만증과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물로는 식욕감퇴제, 리파제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor) 및 체지방의 대사를 자극하는 제제가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 상기 제제의 조합 또는 연합은 분리 투여, 순차 투여 또는 동시 투여를 모두 포함할 수 있다.
용어 "리파제 억제제"는 리파제, 예를 들면 위 리파제 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 올리스태트 및 립스타틴(lipstatin)은 리파제의 잠재 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이며, 올리스태트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파제 억제제의 예로는 통상 판클라이신(panclicin)으로 지칭되는 부류의 화합물이 있다. 판클라이신은 올리스태트의 유사물이다(Mutoh et al, 1994). 용어 "리파제 억제제"는 또한 예를 들면 국제 특허출원 공개 제 WO 99/34786 호(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 기술된 중합체 결합 리파제 억제제를 지칭한다. 이러한 중합체는 이들이 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환된다는 것이 특징이다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 포함한다. 용어 "리파제 억제제"는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 지칭한다. 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 테트라하이드로립스타틴과 조합 또는 연합하여 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(올리스태트)은 비만증 및 고지혈증을 억제하거나 또는 예방하는데 유용한 공지된 화합물이다. 예를 들면, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호에는 또한 올리스태트를 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 미국 특허 제 6,004,996 호에는 적절한 약학 조성물이 개시되어 있다. 추가의 적합한 약학 조성물은 예를 들면 국제 특허출원 공개 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 올리스태트를 제조하는 추가의 방법이 유럽 특허출원 공개 제 0 185 359 호, 제 0 189 577 호, 제 0 443 449 호 및 제 0 524 495 호 에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 식욕감퇴제로는 APD356, 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 액소카인, 벤즈페타민, 부프로피온, 클로르펜터마인, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터마인, CP945598, 사이클렉세드림, CYT009-GhrQb, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 펜아이소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페레인, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 메트레렙틴, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터마인, 페닐프로판올아민, 피실로렉스, 리모나반트, 시부트라민, SLV319, SNAP 7941, SR147778(수리나반트), 스테로이드성 식물 추출물(예를 들면 P57) 및 TM30338, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
가장 바람직한 식욕감퇴제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터마인이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
체지방의 대사를 자극하는데 적합한 제제로는 성장 호르몬 작용제(예를 들면 AOD-9604)가 있지만 이에 국한되지 않는다.
리파제 억제제, 식욕감퇴제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방의 대사를 자극하는 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 사용하는 치료를 또한 받고 있는 환자에게서 비만증의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
리파제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 사용하는 치료를 또한 받고 있는 환자에게서 비만증의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 리파제 억제제(특히, 본원에서 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다)와 조합 또는 연합하여 투여함을 포함하는 인간의 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데 있다. 화학식 I에 따른 화합물 및 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴을 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 당뇨병 치료제와 조합 또는 연합하여 투여함을 포함하는 인간의 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데 있다.
용어 "당뇨병 치료제"는 (1) 피오글리타존(actos) 또는 로시글리타존(avandia) 등과 같은 PPARγ 작용제; (2) 메트포르민(glucophage) 등과 같은 바이구아니드제(biguanide); (3)글리벤클라미드, 글리메피리드(amaryl), 글리피지드(glucotrol), 글리부리드(DiaBeta) 등과 같은 설폰일유레아; (4) 네이트글리니드(starlix), 레파글리미드(prandin) 등과 같은 비설폰일유레아; (5) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; (6) LAF-237(vildagliptin), MK-0431, BMS- 477118(saxagliptin) 또는 GSK23A 등과 같은 DPP-IV-억제제; (7) 예를 들면 제 WO 00/58293 A1 호에 개시된 화합물 등과 같은 글루코키나제 활성제; 및 (8) 아카보스(precose) 또는 미글리톨(glyset) 등과 같은 α-글루코시다제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 지칭한다.
화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 당뇨병 치료제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
당뇨병 치료제를 사용하는 치료를 또한 받고 있는 환자에게서 II형 당뇨병의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 지질 강하제와 조합 또는 연합하여 투여함을 포함하는 인간의 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데 있다.
용어 "지질 강하제"는 (1) 콜레스티라민(questran), 콜레스티폴(colestid) 등과 같은 담즙산 제거제; (2) 아토르바스타틴(lipitor), 세리바스타틴(baycol), 플루바스타틴(lescol), 프라바스타틴(pravachol), 심바스타틴(zocor) 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제; (3) 에제티미베와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; (4) 토르세트라피브, JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; (5) 베클로피브레이트, 겜피브로질(lopid), 베자피브레이트(bezalip) 등과 같은 PPARα-작용제; (6) 나이아신 등과 같은 지단백질 합성 억제제; 및 (7) 니코틴산 등과 같은 나이아신 수용체 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 지칭한다.
화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 지질 강하제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
지질 강하제를 사용하는 치료를 또한 받고 있는 환자에게서 이상지질혈증의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 고혈압 치료제와 조합 또는 연합하여 투여함을 포함하는 인간의 고혈압의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데 있다.
용어 "고혈압치료제" 또는 "혈압-강하제"는 (1) 베나제프릴(lotensin), 캅토프릴(capoten), 에날라프릴(vasotec), 포시노프릴(monopril), 리시노프릴(prinivil, zestril), 모엑시프릴(univasc), 페린도프릴(coversum), 퀴나프릴(accupril), 라미프릴(altace), 트란도라프릴(mavik) 등과 같은 안지오텐신-전환효소(ACE) 억제제; (2) 칸데사르탄(atacand), 에프로사르탄(teveten), 이르베사르탄(avapro), 로사르탄(cozaar), 텔미사르탄(micadisc), 발사르탄(diovan) 등과 같은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; (3) 아세부토롤(sectrol), 아테노롤(tenormin), 베탁소롤(kerlone), 비소프로롤(zebeta), 카테오롤(cartrol), 메토프로롤(lopressor; toprol-XL), 나도롤(corgard), 펜부토롤(levatol), 핀도롤(visken), 프로프라노롤(inderal), 티모롤(blockadren) 등을 포함한 베타-아드레날린성 차단제; 카베디롤(coreg), 라베타롤(normodyne) 등을 포함한 알파/베타 아드레날린성 차단제; 프라조신(minipress), 독사조신(cardura), 테라조신(hytrin), 페녹시벤즈아민(dibenzyline) 등을 포함한 알파-1 아드레날린성 차단제; 구아나드렐(hylorel), 구아네티딘(ismelin), 레세핀(serpasil) 등과 같은 말초 아드레날린성-신경세포 차단제; 및 a-메틸도파(aldomet), 클로니딘(catapres), 구아나벤즈(wytensin), 구안파신(tenex) 등을 포함한 알파-2 아드레날린성 차단제와 같은 아드레날린성 차단제(말초 또는 중추신경계 차단제); (4) 하이드랄라진(apresoline), 미녹시딜(lonitren), 클로니딘(catapres) 등을 포함한 혈관 확장제(vasodilator); (5) 암로디핀(norvasc), 펠로디핀(plendil), 이스라디핀(dynacirc), 니카르디핀(cardine sr), 니페디핀(procardia, adalat), 니솔디핀(sular), 딜티아젬(cardizem), 베라파밀(isoptil) 등을 포함한 칼슘 채널 차단제; (6) 하이드로클로로싸이아지드(hydrodiuril, microzide), 클로로싸이아지드(diuril), 클로르탈리돈(hygroton), 인다파미드(lozol), 메톨라존(mykrox) 등을 포함한 싸이아지드 및 싸이아지드-유사 제제 등과 같은 이뇨제; 부메타니드(bumex) 및 퓨로세미드(lasix), 에타크린산(edecrin), 토르세미드(demadex) 등과 같은 루프(loop) 이뇨제; 아밀로라이드(midamor), 트라이암테렌(dyrenium), 스피로노락톤(aldactone), 및 티아메니딘(symcor) 등을 포함한 칼륨-보존성 이뇨제; (7) 메티로신(demser) 등을 포함한 타이로신 하이드록시라아제 억제제; (8) BMS-186716(omapatrilat), UK-79300(candoxatril), 에카도트릴(sinorphan), BP-1137(fasidotril), UK-79300(sampatrilat) 등을 포함한 중성 엔도펩티다아제 억제제; 및 (9) 테조센탄(RO0610612), A308165 등을 포함한 엔도텔린 길항제로 이루어 진 군으로부터 선택되는 화합물을 지칭한다.
화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 고혈압치료제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
고혈압치료제를 사용하는 치료를 또한 받고 있는 환자에게서 고혈압의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매우 유용한 약리학적 성질을 소유하고 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역작용제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
3 H-(R)α-메틸히스타민과의 결합 분석
문헌 [Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003), J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 HR3-CHO 막을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
3H-(R)α-메틸히스타민 다이하이드로클로라이드의 농도를 증가시키면서(0.10 내지 10 nM) 적절한 양(60 내지 80 ㎍ 단백질/웰)의 막을 항온처리하였다. 200배 과량의 냉 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(최종 농도 500 nM)를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 항온처리는 실온에서 (딥-웰 플레이트내에서 3 시간 동안 진탕하면서) 실시하였다. 각각의 웰의 최종 부피는 250 ㎕였다. 항온처리에 이어 (2시간 동안 200 rpm에서 진탕하면서 트리스 50 mM 중의 0.5% PEI 100 ㎕로 예비-침지시킨) GF/B 필터 상에서 신속히 여과하였다. 세포-수확기(cell-harvester)를 사용하여 여과한 후, 0.5 M NaCl을 함유하는 빙냉된 세척 완충액으로 필터 플레이트를 5회 세척하였다. 수확한 후, 플레이트를 55℃에서 60분 동안 건조하고, 이어서 신틸레이션 유체(Microscint 40, 각각의 웰 내에 40 마이크롤)를 첨가한 후, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 200 rpm의 속도로 진탕한 후에 패카드 상부-계수기(Packard top-counter)에서 방사능의 양을 측정하였다.
결합 완충액: 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 및 5 mM MgCl2 x 6H2O, pH 7.4. 세척 완충액: 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2 x 6H2O, pH 7.4 및 0.5 M NaCl, pH 7.4.
H3R 역작용제의 친화력의 간접 측정: 인간 HR3-CHO 세포주의 막을 사용한 경쟁 결합 실험(competition binding experiment)에서 항상 12배 증가된 농도(10μM 내지 0.3nM 범위)의 선택된 화합물을 시험하였다. 적절한 양의 단백질, 예를 들면 Kd에서 대략 500cpm 결합된 RAMH를 96-웰 플레이트 내에서 3H(R)α-메틸히스타민(1nM의 최종 농도 = Kd)의 존재 하에 250㎕의 최종 부피에서 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 200배 과량의 냉 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
모든 화합물은 2개의 단일 농도에서 시험하였다. 50% 이상의 [3H]-RAMH의 억제율을 나타낸 화합물을 다시 시험하여 일련의 희석 실험에서 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)(문헌 [Cheng, Y, Prusoff, WH(1973), Biochem Pharmacol 22, 3099-3108])에 기초하여 IC50 값으로부터 Ki 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 1000 nM, 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 더 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 30 nM 범위 내의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇가지 선택된 화합물에 대하여 측정된 값을 나타낸 것이다.
Figure 112008034746624-pct00017
본 발명 화합물의 추가 생물 활성의 입증은 당해 분야에 공지되어 있는 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 분석을 통해 수행할 수 있다. 예를 들면, 비만증-관련 질환, 예를 들면, 당뇨병, 증후군 X 또는 아테롬성경화증 질환 및 관련 질환, 예를 들면, 고트라이글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제 효능을 입증하기 위해, 다음 분석을 이용할 수 있다.
혈당 수준의 측정 방법
db/db 마우스(메인주 바 하버 소재의 잭슨 래버러토리즈(Jackson Laboratories)에서 입수)를 (눈 또는 꼬리 정맥에서) 출혈시키고, 동등한 평균 혈당 수준에 따라 분류한다. 이들에게 시험 화합물을 하루 1회 경구로(약학적으로 허용가능한 비히클 중에 위삽관법(gavage)으로) 7 내지 14 일간 투여한다. 이 시점에서, 동물들을 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 출혈시키고 혈당 수준을 측정한다.
트라이글리세라이드 수준의 측정 방법
hApoA1 마우스(메인주 바 하버 소재의 잭슨 래버러토리즈에서 입수)를 (눈 또는 꼬리 정맥에서) 출혈시키고, 동등한 평균 혈청 트라이글리세라이드 수준에 따라 분류한다. 이들에게 시험 화합물을 하루 1회 경구로(약학적으로 허용가능한 비히클 중에 위삽관법으로) 7 내지 14 일간 투여한다. 그 다음, 동물들을 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 출혈시키고 혈청 트라이글리세라이드 수준을 측정한다.
HDL-콜레스테롤 수준의 측정 방법
혈장 내 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위해, hApoA1 마우스를 출혈시키고 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 분류한다. 마우스에게 하루 1회 비히클 또는 시험 화합물을 경구로 7 내지 14 일간 투여한 후, 다음날 출혈시킨다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들면 소화관 내 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예컨대 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당의 정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로, 직장 내, 예를 들면 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들면 주사용액 또는 주입용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 적합gkrh 비독성이고 불활성이고 약학적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및, 경우에 따라 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예컨대 식물성 오일, 밀납, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 전혀 필요치 않을 수도 있다). 액제 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적합한 담체 물질은, 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 밀납, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소투여용 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 밀납, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차단제 및 산화방지제는 약학적 보조제로서 간주된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 치료할 질환, 환자의 나이 및 개개의 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 요건에 적합할 것이다. 성인 환자의 경우, 고려되는 일일 투여량은 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg이다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러개의 투여량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제형은 편의에 따라 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예들은 본 발명을 더 상세히 설명하기 위하여 제공하는 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 국한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
모폴린 -4-일-[5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일]-메탄온
DMF 0.6 ml 중의 5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 45 mg(0.13 밀리몰)의 현탁액에 O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 53 mg(0.16 밀리몰), 모폴린 14 ml(14 mg; 0.16 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민 0.16 ml(0.12 g, 0.93 밀리몰)를 첨가하였다. 75분 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 상에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 목적 화합물 42 mg(85%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 373.2(M+H+)
중간체
(a) 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
2-뷰탄온 10 ml 중의 5-하이드록시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터(WO 05/000849에서 제조된 바와 같음) 0.5 g(2.4 밀리몰), 탄산칼륨 0.4 g(2.6 밀리몰) 및 1-브로모-3-클로로프로판 0.29 ml(0.46 g, 2.9 밀리몰)의 현탁액을 환류 하에서 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 암모늄 클로라이드 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(1 : 1 v/v)를 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 목적 화합물 0.22 g(32%)을 무색 고체로서 수득하였다.
MS(EI): 282.1(M)
(b) 5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 에틸 에스터
5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 0.20 g(0.71 밀리몰), 탄산칼륨 0.12 g(0.85 밀리몰), 칼륨 요오다이드 0.12 g(0.71 밀리몰) 및 피페리딘 84 ml(72 mg, 0.85 밀리몰)의 현탁액을 환류 하에서 17시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 목적 화합물 0.16 g(68%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 332.4(M+H+)
( c) 5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 하이드로클로라이드
다이옥산 1.2 ml 중의 5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 0.18 g(0.54 밀리몰)의 용액에, 농축 염산 0.54 ml(0.64 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 가열하고, 증발시키고, 고진공 하에서 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조시켜 화합물 0.18 g(100%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 304.4(M+H+)
실시예 2
피페리딘-1-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 및 피페리딘으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(75%).
MS(TIC): 371.1(M+H+)
실시예 3
[5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일]- 피롤리딘 -1-일- 메탄온
표제 화합물을 5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 및 피롤리딘으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(70%).
MS(TIC): 357.1(M+H+)
실시예 4
5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드
표제 화합물을 5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(55%).
MS(ISP): 411.2.(M+H+)
실시예 5
모폴린 -4-일-[5-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일]-메탄온
표제 화합물을 리튬 5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 모폴린 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(55%).
MS(TIC): 359.1(M+H+)
중간체
(a) 5-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터, 탄산칼륨, 칼륨 요오다이드 및 피롤리딘으로부터 실시예 1, 중간체 b)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(75%).
MS(TIC): 318.0(M+H+)
(b) 리튬 5-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실레이트
물 0.4 ml 중의 5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 0.19 g(0.6 밀리몰)의 현탁액에, 메탄올 0.4 ml 및 테트라하이드로퓨란 0.4 ml를 0℃까지 냉각시키고, 1M 수산화리튬 수용액 0.63 ml(0.63 밀리몰)로 처리하였다. 5시간 동안 교반한 후, 실온에서 휘발성 성분들을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조시켜 화합물 0.18 g(100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(100%).
MS(TIC): 288.1(M-H+)
실시예 6
피페리딘-1-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 리튬 5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 피페리딘 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(32%).
MS(TIC): 357.2(M+H+)
실시예 7
피롤리딘-1-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2- 일]-메탄온
표제 화합물을 리튬 5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 피롤리딘 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(53%).
MS(TIC): 343.0(M+H+)
실시예 8
5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드
표제 화합물을 리튬 5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 4-플루오로벤질아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(29%).
MS(TIC): 397.0(M+H+)
실시예 9
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온
표제 화합물을 아세토나이트릴 중의 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, (2R,5R)-(-)-트랜스- 2,5-다이메틸피롤리딘(시판 중임) 및 탄산칼륨으로부터 실시예 1, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물 23 mg(6%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS(TIC): 421.1(M+H+)
중간체
(a) 5- 벤질옥시 -2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)- 피롤로[2,3-b]피리 딘-1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
DMF 30 ml 중의 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(중간체 G) 2.3 g(6.2 밀리몰), O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 2.5 g(7.8 밀리몰) 및 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 1.2 g(7.8 밀리몰)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 6.4 ml(4.8 g, 37.4 밀리몰)를 첨가하였다. 40분 동안 실온에서 교반한 후, 맑은 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물 및 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 n-헵탄으로부터 재결정화시켜 목적 화합물 2.8 g(95%)을 무색 고체로서 수득하였다.
MS(TIC): 472.0(M+H+)
(b) 2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-하이드록시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
메탄올 3 ml 및 에틸 아세테이트 4 ml 중의 5-벤질옥시-2-(4,4-다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.3 g(0.64 밀리몰)의 용액에 활성 숯(10%) 상의 팔라듐 45 mg을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 1.3바아에서 수소화시켰다. 현탁액을 다이칼라이트 스피드 플러스(dicalite speed plus)(알드리치(Aldrich)) 상에서 여과시키고, 필터케이크를 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 : n-헵탄(2 : 1)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적 화합물 0.19 g(78%)을 무색 고체로서 수득하였다.
MS(TIC): 382.0(M+H+)
( c) 5-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
표제 화합물을 2-뷰탄온 중의 2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-하이드록시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터, 탄산칼륨 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터 실시예 1, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 무색 폼으로서 수득하였다(63%).
MS(TIC): 458.2(M+H+)
(d) [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
다이클로로메탄 15 ml 중의 5-(3-클로로-프로폭시)-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 1.3 g(2.8 밀리 몰)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 트라이플루오로아세트산 4.2 ml(6.3 g, 55.5 밀리몰)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 1.5시간 후, 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 60 ml를 서서히 첨가하였다. 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, n-헵탄 50 ml를 첨가하였다. 다이클로로메탄을 회전 증발기에서 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 무색 고체(0.92 g, 93%)를 고진공 하에서 건조시켰다.
MS(TIC): 358.0(M+H+)
실시예 10
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-{5-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}- 메탄온
표제 화합물을 아세토나이트릴 중의 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, (R)-2-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드(시판 중임) 및 탄산칼륨으로부터 실시예 1, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(53%).
MS(TIC): 407.2(M+H+)
실시예 11
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온
표제 화합물을 아세토나이트릴 중의 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, (S)-2-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드(시판 중임) 및 탄산칼륨으로부터 실시예 1, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(57%).
MS(TIC): 407.2(M+H+)
실시예 12
[5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온
다이클로로메탄 2 ml 중의 5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(모폴린-4-카본일)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.16 g(0.34 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산 0.52 ml(0.8 g, 6.8 밀리몰)로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온에서 1시간 후 용액을 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 목적 화합물 0.1 g(83%)을 무색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 371.4(M+H+)
중간체
(a) 5- 벤질옥시 -2-( 모폴린 -4-카본일)- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
표제 화합물을 DMF 중의 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(중간체 G), O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 모폴린 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 9, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 무색 폼으로서 수득하였다(70%).
MS(TIC): 438.1(M+H+)
(b) 5-하이드록시-2-(모폴린-4-카본일)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
표제 화합물을 5-벤질옥시-2-(모폴린-4-카본일)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수소화를 통해 실시예 9, 중간체 b)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 무색 폼으로서 수득하였다(91%).
MS(TIC): 247.8.(M+H+)
(c) 5-(1- 사이클로프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-2-( 모폴린 -4-카본일)- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란 2 ml 중의 N-사이클로프로필-4-피페리딘올 73 mg(0.5 밀리몰)의 용액에, 5-하이드록시-2-(모폴린-4-카본일)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.15 g(0.43 밀리몰) 및 트라이페닐포스파인 0.14 g(0.52 밀리몰)을 첨가하고, 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 0.12 g(0.52 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 : 메탄올(9 : 1 v/v)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 생성물 0.16 g(81%)을 무색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 471.4(M+H+)
실시예 13
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 DMF 중의 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5 eq.)으로부터 실시예 9, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(44%).
MS(TIC): 407.2(M+H+)
중간체
(a) 5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-t- 뷰틸 에스터 2-에틸 에스터
테트라하이드로퓨란 6 ml 중의 5-하이드록시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터(WO 05/000849에서 제조된 바와 같음) 및 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판 중임) 0.2 g(0.65 밀리몰)의 혼탁한 용액에, 트라이뷰틸포스파인 0.26 g(1.3 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰 다. 60분 내에 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘 32.9 mg(1.3 밀리몰)을 교반하면서 첨가하고, 반응물을 실온까지 조정하였다. 19시간 후, 갈색 현탁액을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 t-뷰틸 메틸 에터 중에서 교반하고, 여과하고, 맑은 여액을 증발시키고, 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 생성물 60 mg(21%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(TIC): 432.2(M+H+)
(b) 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드
다이옥산 1.2 ml 중의 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 0.24 g(0.56 밀리몰)의 용액을 농축 염산 0.56 ml로 처리하고, 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 생성물 0.19 g(98%)을 갈색 폼으로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 충분히 순수한 것이었다.
MS(TIC): 302.2(M-H)
실시예 14
5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 4-플 루오 로- 벤질아마이드
표제 화합물을 DMF 중의 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 4-플루오로벤질아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7 eq.)으로부터 실시예 9, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(37%).
MS(TIC): 411.2(M+H+)
실시예 15
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온
표제 화합물을 DMF 중의 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 피페리딘 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7 eq.)으로부터 실시예 9, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 폼으로서 수득하였다(51%).
MS(TIC): 371.1(M+H+)
실시예 16
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온
표제 화합물을 DMF 중의 (1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(실시예 13, 중간체 b)), O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 모폴린 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7 eq.)으로부터 실시예 9, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(70%).
MS(TIC): 373.2(M+H+)
실시예 17
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온
표제 화합물을 DMF 중의 리튬 1-t-뷰톡시카본일-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 피롤리딘 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 9, 중간체 a)와 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(33%).
MS(TIC): 357.2(M+H+)
중간체
리튬 1-t- 뷰톡시카본일 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실레이트
표제 화합물을 물, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란 중의 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에 틸 에스터(실시예 13, 중간체 a)) 및 수산화리튬으로부터 실시예 5, 중간체 b)와 유사하게 합성하여 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(>100%).
MS(ISP): 404.4(M+H+)
실시예 18
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설폰일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
DMF 3 ml 중의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13) 0.25 g(0.6 밀리몰)과 수소화나트륨 30 mg(0.68 밀리몰; 미네랄 오일 중 55% 분산액)의 현탁액을 70℃까지 가열하였다. 메탄설폰일 클로라이드 53 ml(77 mg, 0.67 밀리몰)의 생성된 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후, 가열 조를 제거하고, 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 13 mg(44%)을 밝은 갈색 폼으로서 수득하였다.
MS(TIC): 485.2(M+H+)
실시예 19
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 11), 수소화나트륨 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(52%).
MS(TIC): 485.3(M+H+)
실시예 20
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 10)), 수소화나트륨 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(53%).
MS(TIC): 485.3(M+H+)
실시예 21
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13), 수소화나트륨 및 2-브로모에틸 메틸 에터로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(49%).
MS(TIC): 465.3(M+H+)
실시예 22
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13), 수소화나트륨 및 2-브로모프로판으로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 폼으로서 수득하였다(13%).
MS(TIC): 449.2(M+H+)
실시예 23
[1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13), 수소화나트륨 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(51%).
MS(TIC): 461.1(M+H+)
실시예 24
[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세토나이트릴
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13), 수소화나트륨 및 브로모아세토나이트릴로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(61%).
MS(TIC): 446.1(M+H+)
실시예 25
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13), 수소화나트륨 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 메탄설폰에이트로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(48%).
MS(TIC): 489.2(M+H+)
실시예 26
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
[1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온 55 mg(97 마이크로몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산 1 ml(1.49 g, 13 밀리몰)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온에서 수시간 동안 계속적으로 교반하였다. 반응물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 29 mg(66%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS(TIC): 451.1(M+H+)
중간체
[1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온(실시예 13), 수소화나트륨 및(2-브로모에톡시)-t-뷰틸다이메틸실레인으로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(29%).
MS(TIC): 565.5(M+H+)
실시예 27
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-{1- 아이소프로필 -5-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일}- 메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 20), 수소화나트륨 및 2-브로모프로판으로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(26%).
MS(TIC): 449.2(M+H+)
실시예 28
{1-사이클로프로필메틸-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 20), 수소화나트륨 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(53%).
MS(TIC): 461.4(M+H+)
실시예 29
{2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-아세토나이트릴
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)- 2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 20), 수소화나트륨 및 브로모아세토나이트릴로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(3%).
MS(TIC): 446.3(M+H+)
실시예 30
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온
표제 화합물을 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 20), 수소화나트륨 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 메탄설폰에이트로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(62%).
MS(TIC): 489.1(M+H+)
실시예 31
{1-(4-클로로-페닐)-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
다이클로로메탄 5 ml 중의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온(실시예 20) 0.15 g(0.37 밀리몰)의 용액에, 구리(II) 아세테이트 0.13 g(0.74 밀리몰), 4-클로로페닐보론산 0.17 g(1.1 밀리몰) 및 피리딘 0.12 ml(0.12 mg, 1.5 밀리몰)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아(9 : 1 : 0.1 v/v)를 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(88%).
MS(TIC): 517.4(M+H+)
실시예 32
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 DMF 중의 6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 4,4-다이플루오로-피페리딘 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 폼으로서 수득하였다(40%).
MS(TIC): 441.2(M+H+)
중간체
(a) 5- 벤질옥시 -7- 옥시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-t- 뷰틸 에스터 2- 메틸 에스터
다이클로로메탄 6 ml 중의 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(중간체 H) 0.58 g(1.5 밀리몰)의 용액에 m-클로 로퍼벤조산 0.75 g(3.0 밀리몰; 70%)을 첨가하였다. 3시간 후, m-클로로퍼벤조산 0.75 g을 더 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 10% 탄산칼륨 수용액 상에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜 목적 생성물 0.26 g(43%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 399.3(M+H+)
(b) 5- 벤질옥시 -6- 클로로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-t- 뷰틸 에스터 2- 메틸 에스터
테트라하이드로퓨란 5 ml 중의 5-벤질옥시-7-옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터 0.34 g(0.85 밀리몰)의 용액에, 헥사메틸다이실라잔 0.18 ml(0.14 g, 0.85 밀리몰) 및 메틸 클로로폼에이트 0.16 ml(0.20 g, 2.14 밀리몰)를 첨가하였다. 1시간 후 메틸 클로로폼에이트 0.16 ml를 더 첨가하고, 2시간 후 메틸 클로로폼에이트 0.16 ml를 더 첨가하여 반응을 완료시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실행시켜 표제 화합물 0.22 g(61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(EI): 416.1(M), 316.1(M-(CO2+C4H8))
(c) 6- 클로로 -5- 하이드록시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-t- 뷰틸 에스터 2- 메틸 에스터
표제 화합물을 5-벤질옥시-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터의 수소화를 통해 실시예 9, 중간체 b)와 유사하게 합성하여 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(62%).
MS(EI): 326.3(M), 226.0(M-(CO2+C4H8))
(d) 6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2-다 이카복 실산 1-t- 뷰틸 에스터 2- 메틸 에스터
표제 화합물을 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 대신에 6-클로로-5-하이드록시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터, 트라이페닐포스파인 및 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 12, 중간체 c)와 유사하게 합성하여 화합물을 밝은 황색 폼으로서 수득하였다(68%).
MS(TIC): 452.1(M+H+)
(e) 6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 하이드로클로라이드
표제 화합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한 후 다이옥산 중의 6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터 및 농축 염산으로부터 실시예 13, 중간체 b)와 유사하게 합성하였다. 생성물은 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(>100%).
MS(TIC): 336.2(M-H)
실시예 33
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드, 수소화나트륨 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 메탄설폰에이트로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(57%).
MS(TIC): 523.1(M+H+)
실시예 34
[6-클로로-1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드, 수소화나트륨 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 실시예 18과 유사하게 합성하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(46%).
MS(TIC): 495.4(M+H+)
중간체 제조예
중간체 A
5-벤질옥시-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스 터 2-메틸 에스터
DMF 175 ml 중의 6-아미노-5-브로모-피리딘-3-올(WO98/25920에 따라 제조됨) 17.2 g(91.0 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨 4.17 g(96.0 밀리몰; 미네랄 오일 중 55% 분산액)으로 조금씩 처리하였다. DMF 75 ml를 더 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 벤질 브로마이드 11.4 ml(96.0 밀리몰)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온에서 60분 후, 반응 혼합물을 10% 암모늄 클로라이드 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(1 : 1 v/v)를 용출물로서 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 증발 도중에 형성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하여 생성물 16.2 g(63%)을 무색 고체로서 수득하였다. 생성물 4.2 g(16%)이 더 함유된 잔존하는 연한 황색 모액은 다음 단계에 대해 충분히 순수한 것이었다.
MS(EI): 278.0; 280.0(M)
중간체 B
5-벤질옥시-3-{3-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시]-프롭-1-인일}-피리딘-2-일아민
트라이에틸아민 215 ml 중의 구리 요오다이드와 비스(트라이페닐포스파인) 팔라듐(II) 클로라이드 0.29 g(1.54 밀리몰)의 혼합물을 15분 동안 환류 하에서 교반하였다. 혼합물을 40℃까지 냉각시킨 후, 5-벤질옥시-6-클로로-피롤로[2,3-b]피 리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터 21.5 g(77.0 밀리몰) 및 다이메틸-프롭-2-인일옥시-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실레인 18.6 g(94.0 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 19시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 현탁액을 10% 시트르산 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 : n-헵탄(1 : 2 v/v)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켜 생성물 13.7 g(45%)을 일부가 출발 물질(약 8.7 g)과 반응하지 않고서 갈색 고체로서 수득하였으며, 이는 동일 반응에 대해 다시 사용될 수 있다.
MS(EI): 396.3(M); 311.1(M-C6H13)
중간체 C
5-벤질옥시-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
다이클로로메탄 25 ml 중의 5-벤질옥시-3-{3-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시]-프롭-1-인일}-피리딘-2-일아민 1.0 g(2.5 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물 0.39 ml(0.58 g, 1.10 밀리몰)로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 60분 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔존 밝은 갈색 오일을 트라이에틸아민 25 ml 중에 용해시키고, 구리(I) 요오다이드 14 mg(73.5 마이크로몰) 및 비스(트라이페닐포스파인) 팔라듐(II) 클로라이드 18 mg(25.6 마이크로몰)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 암모늄 클로라이드 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 아세톤 : n-헵탄(1 : 3 v/v)을 용출물로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적 화합물 0.5 g(45%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(EI): 396.2(M); 311.1(M-C6H13)
중간체 D
(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메탄올
테트라하이드로퓨란 3 ml 중의 5-벤질옥시-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.53 g(1.3 밀리몰)의 용액에 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M 용액) 1.6 ml(1.6 밀리몰)를 첨가하였다. 75분 후, 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 t-뷰틸 메틸 에터 중에서 교반하고, 여과하고, t-뷰틸 메틸 에터로 세척하여 생성물 0.3 g(88%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(EI): 254.1(M)
중간체 E
5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데하이드
다이클로로메탄 15 ml 중의 (5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메탄올 0.3 g(1.2 밀리몰)과 이산화망간 0.82 g(9.4 밀리몰)의 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 다이칼라이트 스피드 플러스(알드리치) 상에서 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 목적 화합물 0.22 g(74%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(EI): 252.1(M)
중간체 F
5-벤질옥시-2-폼일-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
다이클로로메탄 10 ml 중의 5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데하이드 0.42 g(1.7 밀리몰)의 현탁액에 다이-t-뷰틸 다이카본에이트 0.38 g(1.75 밀리몰) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘 10 mg(82 마이크로몰)을 첨가하였다. 20분 후, 형성된 용액을 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(2 : 1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피를 실행시켰다. 증발시킴에 따라 형성된 현탁액을 5℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 생성물 0.4 g(69%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(EI): 352.1(M); 252.1(M-(C4H8+CO2))
중간체 G
5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
t-뷰탄올 10 ml, 2-메틸-2-뷰텐 7 ml 및 아세토나이트릴 20 ml 중의 5-벤질옥시-2-폼일-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.41 g(1.2 밀리몰)의 용액에, 물 10 ml 중의 나트륨 클로라이트 1.2 g(10.6 밀리몰; 80%)과 나트륨 이수소 포스페이트 0.97 g(8.1 밀리몰)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 2상 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 유기 성분들을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔존 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 10% 나트륨 싸이오설페이트 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트 : n-헵탄(1 : 1 v/v)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 0.35 g(74%)을 황색 폼으로서 수득하였다.
MS(TIC): 367.1(M-H)
중간체 H
5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
DMF 2 ml 중의 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 0.2 g(0.54 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 26 mg(0.54 밀리몰; 미네랄 오일 중 55% 분산액)을 첨가하였다. 15분 후, 메틸 요오다이드 38 ml(85 mg, 0.6 밀리몰)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 5회 추출하였다. 유기 층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 화합물 0.19 g(93%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였 으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 충분히 순수한 것이었다.
MS(TIC): 383.0(M+H+)
중간체 J
5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
메탄올 2 ml 중의 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(중간체 G) 0.2 g(0.54 밀리몰)과 농축 황산 30 ml의 현탁액을 환류 하에 가열하였다. 1.5시간 후, 추가 메탄올 2 ml 및 농축 황산 30 ml를 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후 포화 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 0.12 g(78%)을 무색 고체로서 수득하였다.
MS(TIC): 282.8(M+H+)
실시예 A
하기 성분들을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008034746624-pct00018
상기 활성 성분을 체질하여 미세결정 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008034746624-pct00019
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다.
Figure 112008034746624-pct00020
실시예 D
하기 성분들을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008034746624-pct00021
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 사셋을 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008034746624-pct00022
활성 성분을 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010056758848-pct00023
    상기 식에서,
    R1은 할로젠으로 치환된 벤질이고;
    R2는 수소이거나; 또는
    R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 모폴리닐, 피페리디닐, 4,4-다이플루오로피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    R3은 수소, C1-8알킬설폰일, C1-8알콕시C1-8알킬, C1-8알킬, C3-7사이클로알킬C1-8알킬, 사이아노C1-8알킬, 할로젠C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬 또는 할로젠으로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소 또는 할로젠이고;
    R5는 피페리딘-1-일-프로필, 피롤리딘-1-일-프로필, (2R,5R)-1,5-다이메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-메틸피롤리딘-1-일, 1-사이클로프로필피페리딘-4-일 또는 1-아이소프로필-피페리딘-4-일이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 모폴리닐, 피페리디닐, 4,4-다이플루오로피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1 항에 있어서,
    모폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    피페리딘-1-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    [5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
    5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
    모폴린-4-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    피페리딘-1-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    피롤리딘-1-일-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    [5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설폰일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-메탄설폰일-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    [1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세토나이트릴,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{1-아이소프로필-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    {1-사이클로프로필메틸-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    {2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-아세토나이트릴,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    {1-(4-클로로-페닐)-5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, 및
    [6-클로로-1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    [1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세토나이트릴,
    [6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온, 및
    [6-클로로-1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물의 존재 하에 하기 화학식 III의 알콜과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 선택적으로 하기 화학식 IB의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계; 또는 다르게는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 염기성 조건 하에서 하기 화학식 V의 아민과 커플링시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 선택적으로 하기 화학식 IB의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112010056758848-pct00029
    [상기 식에서,
    R1, R2 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Rb는 수소 또는 t-뷰톡시카본일이다]
    화학식 III
    HO-R5
    [상기 식에서,
    R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 IA
    Figure 112010056758848-pct00030
    [상기 식에서,
    R3은 수소이다]
    화학식 IB
    Figure 112010056758848-pct00031
    [상기 식에서,
    R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같되, 수소가 아닌 기이다]
    화학식 IV
    Figure 112010056758848-pct00032
    [상기 식에서,
    R4 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Rb는 수소 또는 t-뷰톡시카본일이다]
    화학식 V
    H-NR1R2
    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
  24. 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 내지 제 12 항, 제 21 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  25. 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 내지 제 12 항, 제 21 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 신경계 질환, 천식, 알러지, 알러지-유도성 기도 반응, 울혈, 만성 폐쇄 폐 질환 및 위장 장애로부터 선택되는 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 내지 제 12 항, 제 21 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 신경계 질환, 천식, 알러지, 알러지-유도성 기도 반응, 울혈, 만성 폐쇄 폐 질환 및 위장 장애로부터 선택되는 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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