TWI320787B - Process to branched ribonucleosides - Google Patents
Process to branched ribonucleosides Download PDFInfo
- Publication number
- TWI320787B TWI320787B TW093103187A TW93103187A TWI320787B TW I320787 B TWI320787 B TW I320787B TW 093103187 A TW093103187 A TW 093103187A TW 93103187 A TW93103187 A TW 93103187A TW I320787 B TWI320787 B TW I320787B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- protecting group
- deaza
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
1320787 成路線”’ J. Org. Chem., 62: 1754-1 759 (1997); Υ· Murai等, "2'-C-、3f-C-和Y-C-甲基桑吉瓦黴素之合成與χ射線分析 ” ’ Heterocycles, 33 : 391-404(1992) ; J. Wolf等,Synthesis 773-778 (1992);及M. Gallo等,"2,-修飾的核穿之合成” ' Molecules, 5 : 727-729 (2000)。雖然在此等文獻中揭示之合 、 成方法足以製備少量所欲之分支核糖核苷,但其在關鍵的 糖基化步驟中遭遇產量低且不穩定之缺點,該糖基化步驟 係用於將核苷鍵精製成具立體選擇性形式,因此從經濟角 度考慮批量生產千克級量之臨床前和臨床使用產品不能經 · 得起檢驗。 本發明提供一種製備2'-C-烷基核糖核苷之新穎方法,此 2'-C-甲基核糖核苷係指用於治療HCV感染之hCV聚合酶抑 制劑。 【發明内容】 · 本發明係關於化學式I之2,-C-烷基核糖核苷之製備方去
Hd t)H ο) 其中,…為匚丨·6烷基,B為選自由下列所構成之群組之嗓呤 或嘧啶核酸鹼基,其包括:胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧 次黃嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤Γ7 ^ 产 ^/-deazaguanine) 、7-去氮腺嗓吟(7-deazaadenine)、7-去 H < 乳-A6·二胺基嘌呤 (7-deaza-2,6-diaminopurine) ' 及 7-去氣 * 乳\更°票吟
O:\90\9O955.DOC 1320787 (7-deazahypoxanthine) 0 【實施方式】 本發明之方法係關於化學式I之化合物之製備:
其中’ R1為C!·6烧基,B為選自由下列所構成之群組之嘌呤 或嘧啶核酸鹼基’其包括:胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、 次黃嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、7_去氮烏嘌呤、7_去氮腺嘌呤、 7-去氮-2,6-二胺基°票吟、及7-去氣次黃嗓吟; 包括下列步驟: a)製備化學式II之化合物:
(其中,PG為一種羥基保護基團), 藉由用續醯化或齒化試劑在有驗存在之適宜有機溶劑中處 理化學式III之化合物製得,其中該鹸在用該磺醯化或鹵化 3式劑處理前、處理中或處理後加入;
O:\90\90955.DOC
(其中’ B,為視需要保護之 、由將化學式Π之化合物與親核劑B,在適宜之有機溶劑中 接觸而製得;
及 學式 c)去除羥基保護基PG及視 需要以中之保護基,尸 之化合物。 于1化 在本發明方法之一具體實施例中,B為鳥嗓吟、 腺嘌呤或7-去氮腺嘌呤。在此類具體實施例中, R為甲基 腺嘌呤。在本發明方法之另一具體實施例中,B為7-去| 在此類具體實施例中,B為7_去氮腺嘌呤。 本發明各種核酸鹼基之代表結構表示如下.
O:\90\90955.DOC 1320787
胞嘧啶 尿嘧啶 〇
胸腺嘧啶 腺嘌呤
7-去氮腺嘌呤
7_去氮鳥嘌呤 7-去氮次黃嘌呤 7_去氮-2,6·二 胺基嘌呤 本發明方法之起始點為化學式III之化合物:
其中,PG為羥基保護基。PG可為酯、甲矽烷基醚或二苄醚 (benzyl ether)保護基。二苄趟保護基可以被丨至2個獨立選 自:函素、氰基、曱基、硝基和甲氧基之基團所取代。中 間體ΠΙ(其中PG為視需要取代之二苄醚)可以根據pCT國際 專利申請號WO 02/057425(2002年7月25曰)和WO O:\90\90955.DOC -10- 1320787 02/057287(2002年7月25日)中描述之方法製備。 一種酯保護基之具體實施例為未被取代或被1至2個基團 取代之本曱酸醋,此等基團獨立選自鹵素、氰基、甲氧美、 硝基和曱基。在此類具體實施例中,取代之苯曱酸醋係為 對-苯甲酸甲酯(對-甲苯酸酯(p-toluoate ester))。用於保護糖 羥基之甲矽烷基醚包括但不限於三甲基甲石夕院基喊 (trimethylsilyl ether)(TMS ether),三乙基曱石夕院基驗 (triethylsilyl ether)(TES ether)、三異丙基甲矽燒基醚 (triisopropylsilyl ether)(TIPS ether)、第三丁基二甲基甲石夕 炫基醚〇butyldimethylsilyl ether)(TBDMS ether),及第三 丁基二苯基甲石夕炫基謎(卜 butyldiphenylsilyl ether)(TBDPS ether)。用於保護糖經基之二苄醚係包括节基、4-氣节基、 4-甲氧基苄基和2,4-二氯苄基。 化學式III之化合物(其中PG為酯保護基,諸如視需要保護 之苯甲酸酯)可以根據方案1中描述之步驟製備。 方案1
O:\90\9O955.DOC 1320787
一種中間體有效製劑(其中Ri為甲基,及Rb為苄美)由 M. FUnabashi 等描述於^^, 275-283 頁 1975年)中。 本發明方法之第-步係、為構建化學式MU“夫喃核糖 酐(1,2-anhydr〇rib〇furan㈣中間體。!,2_針(環氧化物冰為 糖基化試劑以提供戶斤需要之分支核糖核#呈立體選擇形 式。藉由用磺醯化或幽化試劑在有鹸(諸如胺、脒或胍基) 存在之適宜有機溶劑中處理化學式m之化合物之I,〕·二元 醇,或先以磺醯化或鹵化試劑在適宜有機溶劑中處理,然 後用適宜鹸(諸如受阻鹸金屬醇鹽,諸如第三丁醇鉀)處理來 完成二元醇到環氧化物之轉化。從二元醇形成環氧化物係 在約-10至約5(rc溫度下進行。有效促成U2•肝形成之磺醯 :試劑包括但不僅限於甲基磺醯氯、三氟甲基磺醯氯'苯 磺醯氯、對-甲苯磺醯氯及相對應之磺酸酐。南化試劑包括 ♦於乙酸中之亞硫醯氯、草醯氣及_化氫(溴化氫和氯化 氫)。胺基之具體實施例包括三乙基胺、吡啶、4_(二甲胺) =啶(DMAP)、TV,AT-二異丙基乙胺和二異丙胺;脒或胍基之 貫例包括1,5-一氮雜雙環[4,3,0]壬-5-稀和ι,ι,3,3-四曱基
O:\90\9095S.DOC •12- 一70醇到環氧化物之轉化在適宜有機溶劑中進行,諸 乳甲貌、二乱甲燒、1,2 -二氯已烧、乙酸乙酯、乙酸異 丙MzPAc)、四氫咬„南、苯、甲苯、:乙鍵、乙猜、乂#_ —甲基甲酿胺(DMF)、Μ#-二甲基乙醯胺(DMAC)及1,3-二 甲基_3’4,5,6-四氫·2(1//)_嘧啶酮(DMPU)及其混合物。另一 選擇為,在與磺醯化或_化試劑反應後加入鹸。由此得到 之%氧化物再於約1 5至100X:溫度下以適當被保護的核酸 鹼基親核劑處理’得到所需之被保護的2,_c*支核糖核苷。 當B代表7-去氮腺嘌呤、7_去氮鳥嘌呤或7_去氮次黃嘌呤 時’核苷連接可藉由以適宜取代的吡咯並[2,3_A嘧啶 (諸如適宜取代之4_鹵_丨丹·吡咯並[2,3_闳嘧啶或選擇地保護 之4-胺基-1付_吡咯並[2,ά嘧啶)之金屬鹽(諸如鋰、鈉或鉀) 處理化學式II之ί哀氧化物構建成,該適宜取代的丨付·吡咯並 [2,3 £/]嘧啶之金屬鹽可藉由於適當無水有機溶劑(諸如乙 腈、二乙醚、四氫呋喃、1-曱基-2-吡咯酮、二甲基甲 醯胺(DMF),二甲基乙醯胺(DMAC)及其混合物)中以鹼 金屬氫化物(諸如氫化鈉)、鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化 鉀)、鹼金屬醇鹽(諸如第三丁醇鉀)、鹼金屬碳酸鹽或碳酸 氫鹽(諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉)或胺基鹼金屬(諸如六曱基二 石夕胺㈣&二異丙胺基鐘)處自而原位形&。取代反應可藉 由用相轉移催化劑諸如TDA4或三乙基苄基氯化銨 (triethylbenzylamm〇nium chl〇dde)在兩相系統(固液或液 _ 液)中催化進行。然後化學式IV之保護核苷中之保護基根據 已經建立之去保護方法予以斷裂,此等方法諸如t.w.
O:\90\90955.DOC -13- 1320787 G—RG.M. _等在"有機合成中之保護基團"第3版 (J:W^y&S_,1999年)中之描述。可藉由用酒精氨或 液〜、乳處理41中間體來在β比略[2,3·α㈣環的4位置弓| 入-級胺基團。此等條件也將斷裂在糖殘基3位置和5·位置 上之醋保護基。藉φ料如氫氧仙水料线水水料 幽中間體可以衍生出化合物7//•吡咯[2,3岣喷咬_4(3η)__ (7-去氮鳥。帛吟)。此等條件也可斷裂糖絲3·位置和5_位置 上之醋保護基。如果視需要保護之4_胺基心“比仲,U] 射被用於親核取代反應來產生核錢,那麽胺保護基要 在糖殘基保護基斷裂前、斷裂後或斷裂時斷裂。舉例說明, 當PG代表一種酯保護基並且核酸鹼基上的4_胺基被保護成 如其Ν-呔醯亞胺衍生物時,全部3個保護基可藉由用氨或烷 基胺(諸如丁胺)、純品或在有醇溶劑(諸如曱醇和乙醇)存 在時處理而同時斷裂。 除如同Ν-β太醯亞胺衍生物保護以外,任何核酸驗基之胺 基都可被保護成其醯胺(諸如視需要取代之沁乙醯基和 苯曱醯基)、胺基甲酸酯(諸如第三丁基、苄基、9_苟甲基和 胺基甲酸烯丙酯)及亞胺衍生物[諸如#_(Ar, at-二甲基胺基 亞曱基)胺、(甲氧基亞曱基)胺和視需要取代之ΑΓ-苯亞曱 胺(iV_benzylideneamine)。 O:\90\9O955.DOC -14- 1320787
當B代表嘧啶核酸鹼基尿嘧啶或胸腺嘧啶時,其雙三 曱基甲料化衍生物可用作爲與化學式„之環氧化物反應 之親核劑。可用心雙(三甲基甲石夕烧基)乙醯胺在原位生成 此核酸驗基甲残化衍生物來促成甲㈣基到核酸驗基的 轉移。當B代表胞,。定時,具,乙醯基或笨甲醯_胞鳴咬 之MO-雙(二曱基矽烷)衍生物可用作爲親核劑。偶聯反應在 V〇rbrUggen(£il^^·,"4:1279 (1981))描述之全矽烷化 (PerSllylatl〇n)條件下進行’視需要在有Lewis酸諸如四氯化 錫、氣化鋅和三曱基矽烷基三氟代曱烷磺酸鹽(TMSOTf)存 在時在有機溶劑諸如乙腈、四氫吱喃、二乙醚和二氣甲 中進行然後It由用甲醇氨(methanolic ammonia)處理衍 生之核苦來斷裂胞嘧啶胺保護基(乙醯基或苯曱醯基),此等 條件也將斷裂糖經基上之任何自旨保護基。
O:\90\9O955.DOC -15· 過IB代表腺σ票吟時,甲石夕烧化之#6_乙醯基或#6-苯甲醯腺 二可以用作爲親核劑,並且偶聯反應採用上述V。加响⑶ 夕炫化條件進行。然後藉由用f醇氨處理衍生之核苦 來斷裂腺嗓吟胺保護基(乙醯基或苯甲醯基)’此等條件也將 斷裂糖羥基上之任何酯保護基。 當B代表鳥嗓呤時,甲石夕院化之2_(乙醯胺基)_9开_嗓岭6_ 基胺基甲酸二苯g旨可以料爲親錢,並且偶聯反應採用 上述Vorbruggen之全矽烷化條件進行。然後藉由用甲醇氨或 欠。肼處理*了生之核#來斷裂鳥嗓吟胺和經基保護基(分 別為乙酿基和二苯胺幾基),此等條件也將斷裂糖經基上之 任何酯保護基。 採用本發明新穎方法之典型實驗步驟詳述如下。以下之 實例僅作為説明標的提#,並+旨在將本發明之方法限制 於製備此化合物之特殊條件。 鹵素表示氟、氯、溴或碘。"Phth"表示鄰苯二曱醯基。 位於化學式III中間體之呋喃環端基異構位置之,,波紋形" 鍵旨在表示該手性中心未確定之立體化學構型。因此,本 發明之方法旨在包含化學式ΙΠ之中間體之個別p端基 異構體及其所有混合物作為本方法之起始物質。 所有X-射線圖形都獲自Philips 3 100繞射儀,利用Cu Koc 輻射,從2。至40。(2的,收集時間為8分鐘。全部DSC溫譜圖 採自TA 2920微差掃描熱卡計,於氮氣中以1〇〇c /分鐘之速 度加熱。碳-13 CPMAS核磁共振(NMR)光譜獲自Bruker DSX 400WBNMR系統’採用Bruker4毫米雙共振CPMAS探頭, O:\90\9O955.DOC -16 - 1320787 於15.〇千赫茲旋轉樣品。核磁共振實驗包括具有多振幅交 叉極化之1H/13C交叉極化魔角旋轉。總共從光譜收集到512 個掃描’接觸時間為2.0毫秒,迴圈延遲為5秒。13C光譜以· TMS為參照’採用甘胺酸之羰基碳(176 〇3 ppm)作為第二參 照。在Perkin-ElmerTGA-7熱分析儀系列上進行熱重量分析 (TGA),力口熱速度為1 〇。。/分鐘,並伴隨氮清洗。 實例1 4-胺基- 7-(2-C-曱基- β-D-吱喃核糖基比各並[2,3-ί/] 嘧啶(2'-C-甲基_7_去氮腺苷)(4-3) 中間體製備: 1. 2-C-甲基-3,5-二-0-(對-甲苯醯)-D-»夫喃核糖(2-2) 方案2
在3-0-节基-1,2-(9-異亞丙基-3 - C-甲基- 阿洛糖 (allofuranoseK2- 其贺備見.Carbohvdr. Res.,44 : 275-283 (1975))(5.0千克,15.4莫耳)和吡啶(3.7千克,46.2莫耳)於35 升乙腈之溶液中加入對-甲苯醯氯(5.2千克,33.9莫耳),反 應在50-55°(:加熱進行12小時。在50-55°(:加入6.0升(46.2莫 耳)重量比為48%之HBF4(四氟硼酸)於9升水之溶液。2小時 後,餾出1〇升乙腈’並加入10升乙腈。在轉化率為97%時, O:\90\9O955.DOC •17- 1320787 館出1〇升乙腈,將反應溶液冷卻至·加入過蛾酸(42 千克,18·5莫耳)於1〇升水中之溶液。當反應老化30分鐘時: 加入35升乙酸異丙S旨和1G升水。用_水洗料機相,铁 後用20升液體碳酸氫鈉、15升_硫代硫酸鈉水溶液及^ 升水洗務。濃縮乙酸異丙醋溶液至1〇]5升,加入4〇升甲 醇y容液冷卻至ot:並加入二異丙胺(〇78千克,7 7莫耳)。 在〇°C下2天後’在〇_5t下加入鹽酸〇 n,^升),然後加 入30升乙酸異丙酯和40升水。用j N之鹽酸、碳酸氯納和鹽 水洗務有機相。藉由共沸蒸館以及活性碳處理來乾燥有機 相。用乙酸異丙酯將藉由過濾除去活性碳後得到之溶液稀 釋至75升,並且氫化處理(45磅/平方英寸,5〇。〇,15千克 10%Pd/C)24小時。濃縮濾出液至15升,並在5〇<t溫度下加 入60升庚烷。藉由用1〇升2〇%乙酸異丙酯之庚烷溶液洗滌 過濾來分離結晶產物。乾燥後得到4. 〇3千克所需要之二元 醇 2-2。 H NMR (CDC13, 400 MHz):在氘代三氣甲烷中α:β異構 體之比率約為5比卜對於主要異構體:δ 7.95·7·9〇 (m4H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 2H),7.17(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.53(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.22(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.65-4.49(m, 3H), 3.08(d, J=3.2 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.26(s, 1H), 1.44(s, 3H) ppm;對於次要異構體:δ 7.95-7.90(m,4H), 7.27(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.16(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.12(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.66-4.49(m, 3H), 3.54(d, J=5.6 Hz, 1H), 2.91(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.44(s, 3H) ppm. O:\90\9O955.DOC -18· 1320787 13C NMR(CDC13j 100 MHz): δ 166.6, 166.3, 165.9, 165.7, 144.6, 144.3, 143.8, 143.7, 129.9, 129.7, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 127.0, 126.9, 126.4, 126.2, 102.9, 100.8, 79.8, 79.2, 78.7, 76.9, 76.5, 76.4, 65.5, 64.0, 23.5, 21.7, 21.6 及20.0 ppm。 2. 4-苯二甲酿亞胺基-7//-。比略並[2,3-£/]嘯咬(3-2) 方案3
在一個250毫升裝配有瓶頂攪拌器、氮入口和熱電偶之三 頸圓底燒瓶中裝入50毫升乾燥W-二甲基乙酿胺,然後加 入 5.0 克 7//-吡咯並[2,3-c/]嘧啶-4-胺Davoll,J. Chem. S〇c., 13 1-138 (1960)]和11.6克鄰苯二甲酐。由此得到之混 合物加熱至80°C持續8小時,然後冷卻至1 〇°c。保持溫度低 於15 °C並加入水(40毫升)。由此得到之襞液老化4小時,然 後過濾,濾紙用20毫升1:1(體積比)之二甲基乙醯胺/水洗 滌,然後用30毫升水洗滌。將塊狀物吸乾,然後用50毫升 乙酸乙酯洗滌。固體物在40°C溫度下氮氣吹掃真空乾燥, 得到8.1克4-苯二甲酿亞胺基-7i/-吡咯並[2,3-4嘧啶(3-2): 熔點為 276-277°C。 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ):δ 12.14(s, 1H), 8.79(s, 1H), B.01(dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.92(dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), -19·
O:\M\90955.DOC i 1320787 7.63(dd, J=3.5, 2.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1H); 13C NMR(DMSO-d6, l〇〇 MHz): δ 166.3, 154.2, 151.0, 145.2, 135.7, 132.0, 128.7,124.4, 115.2, 100.1. 方案4
(PG=4-曱基笨甲醯基) NPhth
NaH, THF, MeCONMe2
步驟八:1,2-脫水-3,5-二-(9-(對-甲苯醯)_(:_甲基-0^;〇_呋喃核 糖(4-1) 在一個72升之容器中裝入乾燥二氯曱烷(32升)、三乙胺 (3_0升)和二元醇2^(3.44千克,重量比為9〇%之純度)。混合 物加溫至30 °C,然後在40分鐘期間加入甲基磺醯氯(0.79 升)。1小時後’該批量在pH 7之緩衝液(20升)和甲基第三丁 基醚(44升)之間分離。用丨莫耳濃度之氯化鈉溶液(38升)洗 條有機相,然後藉由真空蒸餾轉入到甲苯,再濃縮至約9 升。由此得到之環氧化物溶液直接用於步驟B。
O.W>909S5.D〇C -20- 步驟B : 4-苯二甲醯亞胺基-7-[3,5-二-Ο-(對-甲苯醯)-2-C_ 甲基-β-D-。夫喃核糖基]-7//-°比洛並[2,3-i/]°f咬(4-2) 在一個72升之燒瓶中裝入四氫呋喃(5.4升)、氫化鈉(146 克60〇/°之油分散劑,未洗滌)和愚沁二曱基乙醯胺(4升),懸 浮液冷卻至0°C。將4-苯二甲醯亞胺基_7//·吡咯並[2,3-<|嘧 咬(2^1)(2.08千克)加入到反應物中並將溫度保持在25它以 下。加入二甲基乙醯胺(14升),然後加入步驟A中之環 氧化物(2.75檢定千克)之甲苯溶液,並將反應混合物在 50-90°C加熱9小時。冷卻至室溫後,加入乙酸乙酯(19升) 和磷S文一氫鉀溶液(0 97千克於丨9升水中)。用水洗滌有機 相。由此得到之有機相藉由真空蒸餾(T<4〇(>c )溶劑轉成甲 苯,得到最終量1 〇升。 步驟C . 4-胺基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基吡咯並 [2,3-c/]嘧啶(4-3) 於至溫下在來自步驟B之甲苯溶液中加入甲醇(25升)和… 丁胺(3.13千克,42.9莫耳)。反應混合物在64它老化^至川 小時。混合物濃縮至約9升,並加入9升曱醇。溶液濃縮至9 升,由此得到之漿液在6(rc老化6〇分鐘。i 5小時期間加入 甲笨(13升)。毁液在60。〇再老化2小時,然後冷卻至室溫。 將固體物過濾並將濕塊狀物用9升2〇%的曱醇之曱苯溶液 洗務,然後用9升1〇%的曱醇之甲笨溶液洗務。固體物於室 溫下ll氣吸乾,得到U79千克(重量比94%之純度)甲苯溶劑 化物型態之標題核苷u。 結晶甲苯溶劑化物之Χ·射線粉末繞射圖樣表現出對應於
O:\90\909S5.DOC -21 - 1320787 d-晶面間距 16.93、12.16、6.04、5·95、5.71、4.62、3.34和 3.12埃之特徵繞射峰。 結晶甲苯溶劑化物也以固相核磁共振光譜來描述其特 徵。碳-13 CPMAS NMR光譜表現出具有以下化學位移值之 信號:156.1,150.0, 127.3, 124.3, 122.3’ 121.1,104.3, 99.6, 97.6, 90.9, 82.6, 80.6, 73.3, 72.4, 71.0, 64.9, 64.0, 60.9, 20·3和 17·9 ppm 〇 結晶甲苯溶劑化物之微差掃描熱卡計(DSC)曲線顯示出 在大約2〇(TC具有低溫度肩峰之熔解吸熱。採用8形基線擬 和之吸熱積分得出起始溫度22101、高夸溫度如代以及 相關的熱能143焦耳/克。 熱重量分析(TGA)顯示從室溫至約233。〇重量損失約 3.0%。 最終在1-丙醇中再結晶或熱斷裂: A)核普迎3〇檢定克)在耽溶解於24〇毫升洲水之工丙 醇溶液t,於所得之溶液中放人晶種。藉由減壓共彿蒸傲 將水之濃度減少至2%,同時添加μ醇來保持體積恒定。 將漿液冷卻至約贼’過渡分離結晶產物,室溫吸乾後得 到28.1克非溶劑化之無水結晶型態之產物。 Β)核普挪.(Η檢定千克)溶於24升2%水之i丙醇溶液 中’衆液於㈣代加熱4小時。冷卻至約抓後,過滤分離 結晶固體物㈣2.79千克㈣劑化之無水結晶型態之核 無水結晶之X -射線粉末績制阁士装 木、亮射圖樣表現出對應於d-晶面間
O:\90\90955.DOC -22- 1320787 距 8.14、6.11、6.00、5.96、4.62、4.06、3.74 和 3.34 埃之特 徵繞射峰。 無水結晶也以固相核磁共振光譜來描述其特徵。碳-13 CPMAS NMR光譜表現出具有以下化學位移值之信號: 157.7,149.3,147.0,119.1, 102.8,102.2,90.7,81.5,79.3, 77.7, 66·5和 19.9 ppm ° 無水結晶之微差掃描熱卡計(DSC)曲線表現出具有 223.9°C高峰溫度之熔解吸熱、起始溫度222.2°C以及相關的 熱能182焦耳/克。 熱重量分析(TGA)顯示從約149°C至約237°C重量損失約 為 0.2%。 高效液相色譜(HPLC)分析條件: 色譜柱:八91^3丨1(:18,10(^4.6毫米,顆粒大小5微米 洗脫劑: 時間(分鐘) MeCN 10毫莫耳濃麿之碘酸鹽,dH6.5 0 5% 95% 20 70% 3 0% 26 70% 3 0% 流速:1毫升/分鐘 檢測波長:220奈米 化合物4-3保留時間:8.2分鐘 O:\90\9O955.DOC •23
Claims (1)
1320787 第卿3103187號專利申請案 9B. 8. 2 8 年月曰修正本
申請專利範圍替換本(98年〇7 、申請專利範圍: 1. 一種製備化學式I之化合物之方法
H0 t>H (!) 其中R1為CN6烷基,B為選自由下列所構成之群組之嘌 吟或密11定核酸驗基:胞密。定、尿嘴咬、胸腺密。定、次黃 11票吟、腺嘌呤、鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、 7-去氮-2,6-二胺基嘌呤和7-去氮次黃嘌呤; 包括步驟 (a)製備化學式IV之化合物:
其中以為視需要而保護之B, 藉由在適宜有機溶劑中用親核劑B'接觸化學式II之化 合物而完成;
PG-d R1 90955-980828.doc 1320787 其中PG為羥基保護基, 及 (b)去除幾基保護基PG和視需要^,之保碟美 2. 如專利申請範圍第1項之方法,還包括製備化學式此 化合物之步驟,
藉由用石黃醯化或函化試劑在適 中處理化學式III之化合物, 宜的鹼存在之有機溶劑
其中該鹼在用磺醯化或 後加入。 幽化試劑處理前、處理中或處理 3. 4. 5.6. 7. 如申請專利範圍第丨項之方法 啶、腺嘌呤或7-去氮腺嘌呤。 如申請專利範圍第3項之方法, 如申請專利範圍第1項之方法, 如申請專利範圍第4項之方法, 如申請專利範圍第1項之方法 ,其中B為鳥《票吟、胞, 其中Β為7-去氮腺嘌吟。 其t R1為曱基。 其中R1為甲基。 ’其中該羥基保護基為 90955-980828.doc 丄JZU/6/ 醋、甲矽烷基驗或視需要取代之二节鍵保護基。 8.如申請專利範圍第7項之方法,其中㈣基保護基為賴 保護基。 9_如申凊專利範圍第8項之方法,其中該酯保護基為未取 代或帶有一個或兩個取代基之苯甲酸酯,該取代基獨立 選自鹵素、氰基、甲氧基、硝基和甲基。 10. 如申請專利範圍第2項之方法,其中化學式化合物 藉由用% si化試劑在適宜的驗存在之有機溶劑中處理 化學式III之化合物來製備。 11. 如申請專利範圍第10項之方法,其中該磺醯化試劑為甲 基磺醯氯。 12. 如申請專利範圍第1〇項之方法,其中該鹼為選自由下列 所構成之群組之胺基:三乙胺、吡啶、4-(二甲胺基)。比 啶、二異丙基乙胺和二異丙胺。 13. —種製備化學式I之化合物之方法: Η〇γζ, Hd t)H (i) 其中以為匚,·6烷基,B為選自由下列所構成之群組之嗓 呤或嘧啶核酸鹼基:胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、次黃 嘌吟、腺嘌吟、鳥嘌吟、7-去氮鳥嘌吟、7-去氮腺α票吟、 7-去氮-2,6-二胺基嘌吟和7-去氮次黃嘌。令; 包括以下步驟: (a)製備化學式II之化合物: 90955-980828.doc 1320787
其中PG為羥基保護基, 藉由用磺醯化或函化試劑在適宜的鹼存在之有機六1 中處理化學式III之化合物而完成, 岭h
PG-O PG-d Ih (ill) '處理中或處 其中’該驗在用續醯化或_化試劑處理前 理後加入; (b)製備化學式IV之化合物:
且之有機溶劑中與親核 其中W係視需要保護之B, 藉由將化學式II之化合物在適 劑以接觸而完成; 及 (c)去除羥基保護基PG和視需要b,之仅崎 饰蠖基。 90955-980828.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44693503P | 2003-02-12 | 2003-02-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200508244A TW200508244A (en) | 2005-03-01 |
TWI320787B true TWI320787B (en) | 2010-02-21 |
Family
ID=32869576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW093103187A TWI320787B (en) | 2003-02-12 | 2004-02-11 | Process to branched ribonucleosides |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7339054B2 (zh) |
EP (1) | EP1594882B1 (zh) |
AR (1) | AR043006A1 (zh) |
AT (1) | ATE435231T1 (zh) |
DE (1) | DE602004021774D1 (zh) |
TW (1) | TWI320787B (zh) |
WO (1) | WO2004072090A1 (zh) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CN1315862C (zh) | 2000-05-26 | 2007-05-16 | 艾登尼科斯(开曼)有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
AU2003256619A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
CA2506129C (en) | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
AR043006A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
EA201190178A1 (ru) * | 2009-03-20 | 2012-06-29 | Алиос Биофарма, Инк. | Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги |
US8680071B2 (en) | 2010-04-01 | 2014-03-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CN103209987B (zh) | 2010-09-22 | 2017-06-06 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷酸类似物 |
JP2014514295A (ja) | 2011-03-31 | 2014-06-19 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物 |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013056046A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
EP2794630A4 (en) | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
CN104321333A (zh) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式 |
NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
EP2852603B1 (en) | 2012-05-22 | 2021-05-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-amino acid compounds for liver disease |
UY34824A (es) | 2012-05-25 | 2013-11-29 | Janssen R & D Ireland | Nucleósidos de espirooxetano de uracilo |
EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
SG11201502750UA (en) | 2012-10-08 | 2015-06-29 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
US20140271547A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
BR112015025716A2 (pt) | 2013-04-12 | 2017-07-18 | Achillion Pharmaceuticals Inc | pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
EP3027636B1 (en) | 2013-08-01 | 2022-01-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
CA2978085C (en) | 2015-03-06 | 2023-01-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
WO2018048937A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
CN110248951B (zh) | 2017-02-01 | 2022-10-28 | 阿堤亚制药公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐 |
WO2019200005A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hcv infected patients with cirrhosis |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
WO2022125735A1 (en) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Prelude Therapeutics Incorporated | Processes for making prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
US3480613A (en) * | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CN1315862C (zh) | 2000-05-26 | 2007-05-16 | 艾登尼科斯(开曼)有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
CA2426187C (en) | 2000-10-18 | 2011-08-16 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
SK286630B6 (sk) * | 2001-01-22 | 2009-02-05 | Merck & Co., Inc. | Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
AR043006A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
WO2006065335A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
-
2004
- 2004-02-02 AR ARP040100318A patent/AR043006A1/es unknown
- 2004-02-06 DE DE602004021774T patent/DE602004021774D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-06 AT AT04709000T patent/ATE435231T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-02-06 EP EP04709000A patent/EP1594882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-06 WO PCT/US2004/003469 patent/WO2004072090A1/en active Application Filing
- 2004-02-06 US US10/544,575 patent/US7339054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-11 TW TW093103187A patent/TWI320787B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004021774D1 (de) | 2009-08-13 |
US7339054B2 (en) | 2008-03-04 |
TW200508244A (en) | 2005-03-01 |
EP1594882A1 (en) | 2005-11-16 |
US20070037771A1 (en) | 2007-02-15 |
ATE435231T1 (de) | 2009-07-15 |
AR043006A1 (es) | 2005-07-13 |
WO2004072090A1 (en) | 2004-08-26 |
EP1594882B1 (en) | 2009-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI320787B (en) | Process to branched ribonucleosides | |
JP2694999B2 (ja) | ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチルプリン類およびピリミジン類 | |
AU2010323227B2 (en) | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance | |
Seela et al. | Liquid–liquid and solid–liquid phase-transfer glycosylation of pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines: stereospecific synthesis of 2-deoxy-β-D-ribofuranosides related to 2′-deoxy-7-carbaguanosine | |
TWI333493B (en) | Intermediate and process for preparing of β-anomer enriched 21-deoxy-21,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides | |
WO2006117670A1 (en) | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c | |
TWI697494B (zh) | 科帕利普(copanlisib)及其二鹽酸鹽之合成 | |
KR20140041965A (ko) | A2a-아데노신 수용체 효능제 및 이의 다형체의 제조 방법 | |
TWI291962B (en) | Process for fluorocytidine derivatives | |
JP6985367B2 (ja) | 新規化合物および方法 | |
EP4299575A1 (en) | Btk and/or btk c481s small molecule inhibitor and use thereof | |
WO2012014149A1 (en) | N-methylformamide solvate of dasatinib | |
JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
JP2003522798A (ja) | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 | |
JP2019507156A (ja) | 4−アルコキシ−3−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法 | |
WO2004016596A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders | |
WO2004111053A1 (en) | Imidazotriazinone derivatives as pde 7 (phosphodiesterase 7) inhibitors | |
Loakes et al. | A Dimroth rearrangement of pyrimidine nucleosides | |
JPS5980685A (ja) | N−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 | |
EP2997031A1 (en) | Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid | |
JP2003513101A (ja) | 感光性保護基を有するヌクレオシド誘導体 | |
Torii et al. | Practical syntheses of penciclovir and famciclovir from N2-acetyl-7-benzylguanine | |
JP2001525843A (ja) | デオキシウリジン誘導体の製造方法 | |
US20230357181A1 (en) | Methods and compounds useful in the sythesis of an aak1 inhibitor | |
TWI389912B (zh) | 用於製備n-〔5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基〕-n-甲基-乙醯胺之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |