1314863 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經口投與用吸附劑及含有該經口投與用 附劑之醫藥組成物。本發明之經口投與用吸附劑由一種 有特定範圍細孔容積的多孔性球狀碳素物質所構成，其 性在於，在經口投與用的情況下，儘管對消化酵素等在 内的有益成分的吸附很少，但對消化器系統内的有毒物 (Τ ο X i η )的吸附性能卻很優良。另外，它對肝、腎病患者 經口投與用時更能顯示顯著的治癒效果。 【先前技術】 腎功能或肝功能有缺陷之患者，伴隨著其臟器功能的 礙，造成有害的有毒物質生成及積蓄於體内如血液中等 因此會引起尿毒症或意識障礙等的腦病。這些患者的人 有逐年增加的傾向，因此能夠取代這些缺陷臟器並具有 將毒性物質排除到體外的臟器代用機器或治療用藥的開 就成為重要的課題。現在，作為人工腎臟，以利用血液 析來除去有毒物質的方式最為普級。然而，這種血液透 型人工腎臟的缺點是，必須使用特殊的裝置。因此，從 全管理上考慮，必須使用專門的技術人員，另外，由於 血液取出到體外，對患者造成肉體上、精神上和經濟上 大的負擔，所以尚不能令人滿意。 近年來，作為克服這些缺點的手段，一種可以經口投 用的能夠治療腎臟和肝臟功能障礙的經口投與吸附劑正 到注目。具體地說，在日本專利特公昭6 2 - 1 1 6 1 1號公報 312/發明說明書(補件)/92-09/92117〇31 吸 具 特 體 質 在 障 數 能 發 透 析 安 將 很 與 受 中 5 1314863 記載的吸附劑由具有特定官能團的多孔性球狀碳素物質所 構成，其對活體的安全性或穩定性好，同時，即便在腸内 有膽汁酸存在的情況下，對有毒物質的吸附性亦優良，而 且對消化酵素等的腸内有益成分的吸附很少，也就是具有 有益的選擇吸附性，另外，作為便秘等副作用少的經口投 與治療藥，例如在臨床上已廣泛地用於肝、腎功能患者。 【發明内容】 然而，本發明者在對一些比由上述的多孔性球狀碳素物 質構成的經口投與吸附劑具有更優異之選擇吸附性的經口 投與吸附劑進行探究時驚異地發現，一種具有特定範圍細 孔容積的多孔性球狀碳素物質具有優良的選擇吸附性，也 就是其依然對屬於腎臟病的毒性物質的万-氨基異丁酸的 吸附性很優良，但對屬於有益物質的消化酵素（例如α -澱 粉酵素）等的吸附性卻要比上述特公昭6 2 - 1 1 6 1 1號公報中 記載的吸附劑還小。 另外，本發明者新發現的多孔性球狀碳素物質像上述特 公昭6 2 - 1 1 6 1 1號公報中記載的吸附劑一樣，顯示便秘等的 副作用少，並且充分地顯示作為優良的經口投與的肝腎疾 病治療藥的作用。 本發明為基於這些發現而完成者。 因此，本發明係關於一種經口投與用吸附劑，其特徵在 於，其由多孔性球狀碳素物質所構成，該球狀碳素物質的 直徑為 0.01〜lmm，按 BET法求出的比表面積在 700m2/g 以上，其細孔直徑為2 0〜1 5 0 0 0 n m的細孔容積在0 . 0 4 m L / g 6 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 以上且小於Ο . 1 0 m L / g，總酸性基為Ο . 3 0〜1 · 2 0 m e q / g，總 驗性基為0.20〜l.OOmeq/g。 另外，本發明亦係關於一種含有上述多孔性球狀碳素物 質及可藥用之載體或稀釋劑的醫藥組成物。 【實施方式】 作為本發明經口投與吸附劑使用的多孔性球狀碳素物 質，如上所述，具有特定範圍的細孔容積。也就是說，細 孔直徑為20〜15000nm的細孔容積在0.04mL/g以上且小於 0.10mL/g。另一方面，在上述特公昭62-11611號公報中記 載一種由多孔性球狀碳素物質所構成之吸附劑，其細孔半 徑為 1 0 0〜7 5 0 0 0 A的細孔容積（即細孔直徑為 2 0〜 15000nm的細孔容積）為0.1〜lmL/g，在膽汁酸中對屬於肝 性腦病原因物質的去曱對羥福林或α -氨基丁酸，以及屬於 腎臟病的毒性物質及其先驅物的二甲胺、石-氨基異丁酸、 天冬氨酸或精氨酸等水溶性的鹼性和兩性物質具有優良的 吸附性，而且對屬於有益物質的消彳b酵素等的吸附性較 少。另外，在上述特公昭 6 2 - 1 1 6 1 1號公報的實施例1〜3 中，在實際上配製了一種細孔半徑為37. 5〜75000 A的空 隙容積為 0 . 2 0〜0 . 2 3 m L / g的吸附劑，其對/3 -氨基異丁 酸、T -氨基正丁酸、二甲胺和去曱對羥福林具有優良的吸 附性，亦已被確認。 相對於此，根據本發明者所發現，如本說明書的實施例 中所示，如果將其細孔直徑為2 0〜1 5 0 0 0 n m的細孔容積調 整為0 . 0 4 m L / g以上且小於0 . 1 0 m L / g，則既能維持其對屬 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 於毒性物質的yS -氨基異丁酸所具有的高的吸附特性，又能 顯著地降低其對屬於有益物質的α -澱粉酵素的吸附特 性。多孔性球狀碳質吸附劑的細孔直徑2 0〜1 5 0 0 0 n m的細 孔容積越大，越容易引起對消化酵素等有益物質的吸附， 因此，從減少對有益物質的吸附方面考慮，上述細孔容積 越小越好。然而，另一方面，如果細孔容積過小，則對毒 性物質的吸附量亦相應降低。因此，在經口投與用吸附劑 中，毒性物質的吸附量（T )對有益物質的吸附量（U )之比 (T / U )，也就是選擇吸附率很重要。例如，多孔性球狀碳素 物質的選擇吸附率可以藉由 D L -召-氨基異丁酸（毒性物質） 的吸附量（T b )對α -澱粉酵素（有益物質）的吸附量（U a )之 比（T b / U a )來評價。即，選擇吸收率可以藉由例如以下公式： A=Tb/Ua (式中，A為選擇吸附率，Tb為DL-yS -氨基異丁酸的吸附 率，U a為α -澱粉酵素的吸附率）來評價。. 本發明的多孔性球狀碳質吸附劑，當其細孔直徑為 20 ~ 15000nm的細孔容積在 0.04mL/g以上且小於 0.10mL/g 的範圍内時，顯示優良的選擇吸附性，而當上述細孔容積 在0.05mL/g以上且小於O.lOmL的範圍内時，顯示更優良 的選擇吸附性。 作為本發明的經口投與吸附劑使用多孔性球狀碳素物 質，其直徑為 0. 0 1〜1 m m。多孔性球狀碳素物質的直徑若 小於 0 . 0 1 mm，則會使多孔性球狀碳素物質的外表面積增 加，從而容易引起對消化酵素等有益物質的吸附，因此不 8 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 好。另一方面，其直徑若超過 1 m m，則會使毒性物質向多 孔性球狀碳素物質内部的擴散距離增加，使其吸附速度降 低，因此不好。其直徑以0 . 0 2〜0 . 8 m m為佳。另外，在本 說明書中，所謂’’直徑為D 1〜D u ’’是指，在根據J I S K 1 4 7 4 製成的粒度累積線圖（關於平均粒徑的測定方法將在下面 說明）中，與篩子的網孔D 1〜D u的範圍相對應的篩子藉由 百分率（％)在90%以上。 作為本發明經口投與吸附劑使用的多孔性球狀碳素物 質按B E T法求得的比表面積（下文簡稱’’ S S A ）在7 0 0 m2 / g以 上。S S A小於7 0 0 m2 / g的多孔性球狀碳素物質對毒性物質 的吸附性能差，因此不好。SSA以8 0 0 m2/g以上為佳。SSA 的上限沒有特別限定，但從容積密度及強度的觀點考慮， SSA以2500m2/g以下為佳。 另外，作為本發明經口投與用吸附劑使用的多孔性球狀 碳素物質，在其官能團構成中，總酸性基為 〇. 3 0〜 1.20meq/g，總驗性基為 0.20〜l.OOmeq/g。那些在官能團 構成中，不能滿足總酸性基 0.3 0〜1 . 2 0 m e q / g，總鹼性基 0.20〜1 .00m eq/g條件的多孔性球狀碳素物質，對上述有毒 物質的吸附能力低，因此不好。在官能團構成中，總酸性 基以0.30〜1.00meq/g為佳，總驗性基以0.30〜0.60meq/g 為佳。本發明的經口投與吸附劑作為肝腎疾病治療藥使用 的情況下，其官能團的構成較佳為：總酸性基在 0.3 0〜 1 · 2 0 m e q / g的範圍，總驗性基為0 · 2 0〜1 . 0 0 m e q / g的範圍， 紛性經基在 0.20〜0.70meq/g 的範圍，以及羧基在 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 Ο . 1 5 m e q / g以下的範圍内，而且總酸性基（a)與總驗性 之比（a/b)為0.40〜2.5，總鹼性基（b)與酚性羥基（c)和 (d)的關係為[(b + c) - d ]在0.6 0以上。 作為本發明經口投與吸附劑使用的多孔性球狀碳 質，例如可以按下述方法製造。 首先，向石油瀝青和煤瀝青等的遞青中加入作為添 之沸點 2 00 °C以上的二環式或三環式的芳族化合物或 合物，將其加熱混合，然後將其成型，獲得瀝青成型 應予說明，由於上述多孔性球狀碳素物質是經口投與 因此其原料必須具有足以保證安全的純度，而且品質 穩定。 然後，將上述瀝青成型體置於 7 0〜1 8 0 °C的熱水中 攪拌下將其分散造粒，製成微小的球體。進而，使用 對瀝青具有低溶解度但對上述添加劑卻具有高溶解度 劑，從瀝青成型體中抽出除去添加劑，然後用氧化劑 獲得多孔性瀝青氧化，即可獲得受熱時不熔化的多孔 青。進而將如此獲得的不熔性多孔性瀝青置於一種與 有反應性的氣流（例如蒸氣或二氧化碳）中，在 8 0 0〜 °C的溫度下處理，即可獲得多孔性碳素物質。 接著將如此得到的多孔性碳素物質置於一種氧含 0.1〜5 0體積％ (以 1〜3 0體積％為佳，3〜2 0體積％ 的環境中，在300〜800 °C (以320〜600 °C為佳）的溫度 行氧化處理，進而將其置於非氧化性環境中，在8 0 0〜 °C (以 8 0 0〜1 0 0 0 °C為佳）的溫度下藉由加熱反應進行 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 t (b) 羧基 素物 加劑 其混 體。 用， 必須 ，在 一種 的溶 將所 性遞 碳具 1000 量為 t佳） 下進 1200 還原 10 1314863 處理，即能獲得可作為本發明的經口投與吸附劑使用的多 孔性球狀碳素物質。 在上述製造方法中，作為含有特定量氧的環境，可以使 用純氧、氧化氮或空氣等作為氧源。另外，作為對碳呈惰 性的環境，例如可以單獨地使用氮、氬或氦等，或者使用 它們的混合物。 向上述原料瀝青中添加芳族化合物的目的是要藉由降 低原料瀝青的軟化點來提高其流動性，從而容易達到微小 球體化，以及藉由從成型後的瀝青成型體中抽出除去其中 的添加劑來使成型體變成多孔質，這樣就能在後續步驟中 較容易地對藉由氧化作用形成的碳質材料的結構進行控制 並且容易將其燒結。作為如此之添加劑，例如可以使用萘、 曱基萘、苯基萘、苄基萘、甲基蔥、菲或聯苯等，可以將 其單獨使用，或者用其兩種以上的混合物。對瀝青之添加 量，相對於遞青1 0 0重量份，芳族化合物的添加量以1 0〜 5 0重量份的範圍為佳。 瀝青與添加劑的混合，為了達到均勻的混合，以加熱在 熔融狀態下進行為佳。瀝青與添加劑的混合物，為了控制 所獲得多孔性球狀碳質吸附劑的粒徑（直徑），將其成型為 粒徑約0 · 0 1〜1 m m的粒子為佳。成型步驟可以在熔融狀態 下進行，也可在混合物冷卻後藉由粉碎等的方法來進行。 作為從瀝青與添加劑的混合物中抽出除去添加劑時使 用的溶劑，適合的例如有：丁烷、戊烷、己烷、或庚烷等的 脂族烴、石腦油或煤油等以脂族烴為主成分的混合物，或 11 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 者是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等的脂族醇類。 使用如此之溶劑來從瀝青與添加劑的混合物成型體中 抽出添加劑，可以在維持成型體形狀的條件下將添加劑從 成型體中除去。可以推定，此時就獲得了已經在成型體中 形成了將添加劑除去後之通孔並具有均勻多孔性的瀝青成 型體。應予說明，對添加劑除去後之通孔大小（即細孔容積） 的控制可以按常規方法實施，例如藉由控制添加劑的量、 瀝青成型體的微小球體化步驟中添加劑的析出溫度（冷卻 溫度）來實施。另外，藉由抽出添加劑而生成的細孔容積亦 受不熔化條件的影響。例如，如果不熔化處理足夠強，就 會使得由熱處理引起的熱收縮變小，從而容易維持藉由抽 出添加劑而獲得的細孔。 藉由對如此獲得的多孔性瀝青成型體進行不熔化處 理，也就是利用氧化劑，以常溫至3 0 0 °C的溫度下進行氧 化處理為佳，即可以獲得受熱時不熔性的多孔性不溶性瀝 青成型體。作為在該處理中使用的氧化劑。例如可以舉出， 氧氣（〇2)或用空氣或氮等將氧氣（〇2)稀釋而形成的混合氣 體。 作為本發明經口投與吸附劑使用的多孔性球狀碳素物 質，其所具有的各種物性值，也就是平均粒徑、比表面積、 細孔容積、總酸性基和總鹼性基，可以按以下方法測定。 (1 )平均粒徑 對於多孔性球狀碳素物質，可以根據JIS K 1 4 7 4製成粒 度累積線圖。平均粒徑可按下述方法求出，即，在粒度累 12 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 計線圖中，從橫軸的50%處的垂線與粒度累積線的交點引 出一條平行於橫軸的水平線，求出該交點表示的篩子的網 孔（mm)，以此作為平均粒徑。 (2 )比表面積 使用一種利用連續流通式氣體吸附法的比表面積測定器 (例如 MICROMERITICS 公司製的 ’’Flow Sorb II 2 3 0 0”），測 定多孔性球狀碳素物質試樣的氣體吸附量，利用B E T公式 可以算出其比表面積。具體地說，向試樣管中填充入作為 試樣的多孔性球狀碳素物質，然後一邊向該試樣管中通入 含有3 0體積％氮的氦氣，一邊按以下操作進行，求出被吸 附到多孔性球狀碳素物質試樣上的氮量。即，將試樣管冷 卻至-1 9 6 °C ，使氮氣吸附到多孔性球狀碳素物質試樣上。 然後讓試管恢復至室溫，使用熱導率型檢測器測定此時從 多孔性球狀碳素物質試樣脫離的氮量，將其作為氣體吸附 量（v)。 使用由BET公式導出的近似式
Vm= 1 /(V · ( 1 -X)) 利用在液氮溫度下按照氮吸附的一點法（相對壓力X = ο . 3 ) 求出Vm，利用下式： 比表面積=4.35x vm(m2/g) 算出試樣的比表面積。在上述各計算式中，vm是用於在試 樣表面上形成單分子層所必需的吸附量（cm3/g)，v是實測 的吸附量（cm3/g)，X是相對壓力。 (3 )由水銀壓入法測定細孔容積 13 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 可以使用水銀孔率計（例如MICROMERITICS公司製 的’’ A U Τ Ο Ρ Ο R E 9 2 0 0 ”）測定細孔容積。把作為試樣的多孔 性球狀碳素物質加入試樣容器中，在2.6 7 P a以下的壓力下 進行3 0分鐘脫氣。然後將水銀導入試樣容器内，慢慢地加 壓以便將水銀壓入多孔性球狀碳素物質試樣的細孔中（最 高壓力=414MPa)。使用以下的各計算式，根據這時的壓力 與水銀壓入量的關係測定多孔性球狀碳素物質試樣的細孔 容積分布。 具體地說，測定從相當於細孔直徑1 5 // m的壓力 (0.07MPa)至最高壓力（414MPa:相當於細孔直徑3nm)的條 件下被壓入到多孔性球狀碳素物質試樣中的水銀體積。細 孔直徑可按下述方法算出，即，在用壓力（P )把水銀壓入直 徑為（D )的圓筒形細孔的情況下，將水銀的表面張力作為” T ”，將水銀與細孔壁的接觸角作為” 0 ”，由於表面張力與 作用於細孔斷面上的壓力相互平衡，故下式： -7Γ Dr cos^ = π (D/2)2 · Ρ 可以成立。由此可以導出 D = (- 4r cos0 )/Ρ 在本說明書中，以水銀的表面張力為484dyne/cm，以水 銀與碳的接觸角為1 3 0度，將壓力P用Μ P a表示，並將細 孔直徑D用# m表示，然後藉由下式：
D=1 . 27/P 求出壓力P與細孔直徑D的關係。在本發明中，所說在細 孔直徑2 0〜1 5 0 0 0 n m範圍内的細孔容積，相當於在水銀壓 14 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 入壓力從Ο . Ο 7 Μ P a至6 3 . 5 Μ P a的條件下被壓入的水銀的容 積。 (4 )總酸性基 向0.05當量的NaOH溶液50mL中加入粉碎至200目以 下的多孔性球狀碳素物質試樣1 g，振盪4 8小時後，過濾 除去多孔性球狀碳素物質試樣，藉由中和滴定求出的N a Ο Η 的消耗量即為總酸性基。 (5 )總鹼性基 向0.05當量的HC1溶液50mL中加入粉碎至200目以下 的多孔性球狀碳素物質試樣1 g，振盪2 4小時後，過濾除 去多孔性球狀碳素物質試樣，藉由中和滴定求出的H C 1的 消耗量即為總鹼性基。 作為本發明經口投與吸附劑所使用的多孔性球狀碳素 物質，如上所述具有兩離子性基（即酸性基和鹼性基），並 且在腸内對毒性物質的選擇吸附性優良，因此可以作為腎 病治療用或預防用的經口投與吸附劑使用，或者作為肝病 治療用或預防用的經口投與吸附劑使用。 在腎病方面，例如可以舉出：慢性腎衰竭、急性腎衰竭、 慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候 群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎變病症 候群、腎硬化病、間質性腎炎、細尿管病、脂性腎變病、 糖尿病性腎病、腎血管性高血壓、或高血壓症候群、或者 伴隨上述原發性疾病的續發性腎病、透析中的病態改善， 以及透析前的輕度腎衰竭，也可用於改善透析前的輕度腎 15 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 衰竭的症狀（《臨床腎臟學》，朝倉書店，本田西男，小磯 謙吉、黑川清、1 9 9 0年版和《腎臟病學》，醫學書院，尾 前照雄，藤見惺編集，參照1 9 8 1年版）。 另外，在肝病方面，例如可以舉出：重症肝炎、慢性肝 炎、病毒性肝炎、酒毒性肝炎、肝纖維病、肝硬變、肝癌、 自身免疫性肝炎、藥物過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬 變、震顫、腦病、代謝異常或功能異常等。除此之外，還 可用於治療由體内存在的有害物質引起的疾病，如精神病 等。 在把本發明的經口投與用吸附劑作為肝腎疾病治療藥 使用的情況下，其投藥量受到作為投藥對象的是人或者是 其他動物的影響，另外還受到年齡、個體差異或疾狀的影 響，因此，根據情況的不同，在下述範圍外的投藥量亦為 適用，但通常在以人為對象時的經口投與投藥量為每天1 〜2 0 g，分3 - 4次服用，另外，也可以根據症狀適當地增減。 投與形態可以是散劑、顆粒劑、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、 懸浮劑、黏附劑、分包包裝體或乳劑等。在作為膠囊劑服 用的情況下，除了通常的明膠之外，也可以根據需要使用 腸溶性的膠囊。在作為錠劑使用的情況下，必須使用在體 内能夠崩解為原來的微小粒體的物質。另外，也可以使用 與作為其他藥劑的鋁凝勝或聚苯乙烯磺酸鈉等的電解質調 節劑配合而成的複合劑的形態。另外，本發明的經口投與 吸附劑也可以與那些可藥用的載體或稀釋劑一起作為藥物 組合物使用。 16 31刀發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 (實施例） 下面根據實施例具體地描述本發明，但本發明的範圍不 受該等實施例之限定。 在下面的實施例中，α -澱粉酵素的吸附試驗和D L -冷-氨基異丁酸的吸附試驗按下述的方法實施，選擇吸附率按 下述的方法計算。 (1 ) α -澱粉酵素的吸附試驗 將多孔性球狀碳素物質試樣乾燥後，準確稱量0. 1 2 5 g 乾燥試樣，將其加入一個帶塞的三角燒瓶中。另一方面， 準確稱量O.lOOg 澱粉酵素（液化型），向其中加入 p Η 7. 4的磷酸鹽緩衝液以將其溶解，將其準確地製成 lOOOmL溶液（原液），從其中取出50mL並將其準確地加入 到上述的帶塞三角燒瓶中，在3 7 ± 1 °C的溫度下振盪混合3 小時。用一個濾孔為0. 6 5仁m的膜濾器抽吸過濾燒瓶的内 容物，棄去最初的濾液約2 OmL，從以後的濾液中取出約 1 0 m L作為試樣溶液。 另一方面，使用p Η 7. 4的磷酸鹽緩衝液進行同樣的操 作，使用所獲濾液作為校正液。將試樣溶液和校正液與 ρ Η 7. 4的磷酸鹽緩衝液相對照，按照吸光度測定法進行試 驗，測定在波長2 8 2nm處的吸光度。把試樣溶液的吸光度 與校正液的吸光度之差作為試驗吸光度。 校正曲線按下述方法製成，即，準確地分別取出OmL、 2 5 m L ' 5 0 m L ' 75mL和lOOmL量的α-殿粉酵素原液並將其 加入到各自的容量瓶中，用ρ Η 7 . 4的磷酸鹽缓衝液補足到 17 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 1 Ο 0 m L，測定各個溶液在波長2 8 2 n m處的吸光度，據此製成 校正曲線。 利用試驗吸光度和校正曲線算出α -澱粉酵素的殘留量 (m g / d L ) ° 為了測定與多孔性球狀碳素物質試樣用量的依賴關 係，將多孔性球狀碳素物質試樣的用量定位0 . 5 0 0 g，按照 與同樣的方法測定試驗吸光度，然後據此計算α -澱粉酵素 的殘留量。 (2 ) D L - /3 -氨基異丁酸的吸附試驗 將多孔性球狀碳素物質試樣乾燥後，準確稱量2. 5 0 0 g 乾燥試樣，將其加入一個帶塞的三角燒瓶中。另一方面， 準確稱量O.lOOg的DL-/5-氨基異丁酸，向其中加入pH7.4 的磷酸鹽缓衝液以將其溶解，將其準確地製成1 0 0 0 mL溶液 (原液），從其中取出50mL並將其準確地加入到上述的帶塞 三角燒瓶中，在3 7 ± 1 °C的溫度下振盪混合3小時。用一 個濾孔為0 . 6 5 # m的膜濾器抽吸過濾燒瓶的内容物，棄去 最初的濾液約2 0 m L，從以後的濾液中取出約1 0 m L作為試 樣溶液。 從試管中準確地取出0 . 1 m L試樣溶液，準確地向其中加 入5 m L p Η 8 . 0的填酸鹽緩衝液並將其混合，準確地向其中 加入1 m L由0 . 1 0 0 g螢光紅溶解於非水滴定用丙酮1 〇 〇 m L 中而形成的溶液，混合後將其靜置1 5分鐘，然後利用螢光 光度法對該溶液進行試驗，按照激發波長3 9 0 n m和螢光波 長4 7 5 nm測定其螢光強度。 18 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 分另1J 將 0 m L ' 15mL、 50mL、 75mL 和 lOOmL 的 DL -召-氨基 異丁酸原液與p Η 7 . 4的磷酸鹽緩衝液合併成1 0 0 m L，將其 攪拌和過濾，從濾液中準確地取出0 . 1 mL並將其加入試管 中，向其中準確地加入5 mL p Η 8 . 0的磷酸鹽缓衝液並將其 混合，準確地向其中加入1 m L由0 . 1 0 0 g螢光紅溶解於非水 滴定用丙酮1 0 0 in L中而形成的溶液，混合後將其靜置1 5 分鐘。然後利用螢光光度法對該溶液進行試驗，按照激發 波長3 9 0 n m和螢光波長4 7 5 n m測定其螢光強度，據此製成 校正曲線。最後利用上述校正曲線計算D L - /3 -氨基異丁酸 的殘留量（mg/dL)。 為了測定與多孔性球狀碳素物質試樣用量的依賴關 係，將多孔性球狀碳素物質試樣的用量定位0 . 5 0 0 g，按照 與上述同樣的方法測定試驗螢光強度，然後據此計算D L -/5 -氨基異丁酸的殘留量。 (3 )選擇吸附率 選擇吸附率可按下述方法計算，即，首先測出當碳質吸 附劑的使用量為0 . 5 0 0 g時，在α -殿粉酵素的吸附試驗中 的α -澱粉酵素的殘留量，以及同樣地，當碳質吸附劑的使 用量為0.500g時，在DL-/5 -氨基異丁酸的吸附試驗中的 D L - /3 -氨基異丁酸的殘留量，然後根據這些數據藉由下述 計算式算出選擇吸附率。 A=(10-Tr)/( 1 O-Ur) (式中，A為選擇吸附率，Tr為DL -/3-氨基異丁酸的殘留 量，Ur為α-澱粉酵素的殘留量）。 19 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 (實施例1 ) 將石油系瀝青（軟化點=2 1 0 °C ;喳啉不溶成分=1重量％ 以下；H/C原子比=0.63)68kg和萘32kg加入一個帶有攪拌 槳的内容積為300升的耐壓容器中，在180 °C下進行熔融 混合，然後待冷卻至8 0〜9 0 °C時將其擠出，獲得了帶狀的 成型體。接著將該帶狀成型體破碎成直徑與長度之比約為 1〜2的碎粒。 將0.23重量％的聚乙烯醇（皂化度= 88%)溶解於加熱至93 °C水溶液中，然後將上述破碎物投入該水溶液中，藉由攪 拌分散使其球狀化，藉由用水置換來使上述的聚乙烯醇水 溶液冷卻，在2 0 °C冷卻3小時，進行瀝青固化和萘結晶的 析出，獲得了球狀的瀝青成型體漿狀物。 過濾除去大部分水後，用相當於球狀瀝青成型體約6倍 重量的正己烷抽出除去瀝青成型體中的萘。把如此獲得的 多孔性球狀瀝青置於流化床中，通如加熱空氣以使其升溫 至2 3 5 °C，在2 3 5 °C的溫度下保持1小時以進行氧化，獲得 了受熱不溶性的多孔性球狀氧化瀝青。 接著，利用流化床將多孔性球狀氧化瀝青在含有5 0體 積％水蒸氣的氮環境中於9 0 0 °C下進行1 7 0分鐘的賦活處 理，獲得了多孔性球狀活性炭，進而利用流化床將其在氧 濃度為1 8 . 5體積％的氮氧混合環境中於4 7 0 °C的溫度下進 行3小時1 5分鐘的氧化處理，然後利用流化床在氮環境中 於9 0 0 °C的溫度下進行1 7分鐘的還原處理，獲得了多孔性 球狀碳素物質。 20 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (實施例2) 除了多孔性球狀氧化瀝青的賦活處理時間為8 0分鐘以 外，其餘按照實施例1記載的方法進行，獲得了多孔性球 狀碳素物質。所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (實施例3 ) 除了多孔性球狀氧化瀝青的賦活處理時間為1 2 0分鐘以 外，其餘按照實施例1記載的方法進行，獲得了多孔性球 狀碳素物質。所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (實施例4) 除了多孔性球狀氧化瀝青的賦活處理時間為2 4 0分鐘以 外，其餘按照實施例1記載的方法進行，獲得了多孔性球 狀碳素物質。所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (實施例5) 除了用於使球狀化的瀝青析出和萘結晶析出的冷卻水的 溫度為2 5 °C以外，其餘按照實施例1記載的方法進行，獲 得了多孔性球狀碳素物質。所獲碳質材料的特性示於表1 和表2中。 (比較例1 ) 除了不進行多孔性球狀氧化瀝青的賦活處理，而是利用 流化床在氮氣流中花90升溫至900 °C以及在達到900°C後 即將其放冷以外，其餘按照實施例1記載的方法進行，獲 得了多孔性球狀碳素物質。所獲碳質材料的特性示於表1 和表2中。 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 21 1314863 (比較例2) 除了用於使球狀化的瀝青析出和萘結晶析出的冷卻水的 溫度為3 0 °C，以及用於使多孔性球狀瀝青變成多孔性球狀 氧化瀝青的氧化處理溫度為2 6 0 °C以外，其餘按照實施例1 記載的方法進行，獲得了多孔性球狀碳素物質。所獲碳質 材料的特性示於表1和表2中。 (比較例3) 用粉碎機將實施例1的多孔性球狀碳素物質粉碎成平均 粒徑為2 0 # m的粉末，獲得了粉末狀的多孔性碳素物質。 所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (比較例4) 除了不進行多孔性球狀活性炭的還原處理外，其餘按照 實施例1記載的方法進行，獲得了多孔性球狀碳素物質。 所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (比較例5 ) 除了不進行多孔性球狀活性炭的氧化處理和還原處理 外，其餘按照實施例1記載的方法進行，獲得了多孔性球 狀碳素物質。所獲碳質材料的特性示於表1和表2中。 (比較例6) 為了進行比較，使用日本藥典中記載的”藥用炭”進行同 樣的評價。應予說明，上述的”藥用炭”成粉末狀。所獲結 果示於表1和表2中。 22 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 表 1 原 料 賦活時間， SSA 細孔 容積 平均粒徑 分鐘 m2/g m L/g β m 實 施 例 1 瀝 青 170 13 00 0 .08 3 5 0 實 施 例 2 瀝 青 80 800 0 .06 3 5 0 實 施 例 3 瀝 青 120 1100 0.07 3 5 0 實 施 例 4 瀝 青 240 1800 0.09 3 50 實 施 例 5 遞 青 170 13 20 0.09 3 5 0 比 較 例 1 瀝 青 0 540 0.03 3 5 0 比 較 例 2 湿 青 170 13 5 0 0 .12 3 5 0 比 較 例 3 遞 青 170 1350 -- 20 比 較 例 4 遞 青 170 13 00 0 .15 3 5 0 比 較 例 5 瀝 青 170 13 00 0 .09 3 5 0 比 較 例 6 藥用炭 -- 900 0 .42 40 表1中的細孔容積相當於按水銀壓入法求得的細孔直徑 在20〜15000nm範圍内的細孑L容積。 表2 總酸性 基 me q/g 總鹼性 基 meq/g α -澱粉酵素的 吸附殘留量 (mg/dL) DL- /3 -氨基異丁 酸的吸附殘留量 (mg/dL) 選擇吸 附率 0.125g 0.50g 0.50g 2.50g 實施例1 0.67 0.54 8.47 7.19 5.24 0.14 1.69 實施例2 0.62 0.47 8.77 7.83 6.19 0.65 1.76 實施例3 0.65 0.50 8.61 7.55 5.72 0.32 1.75 實施例4 0.68 0.57 8.63 7.02 5.17 0.15 1.62 實施例5 0.67 0.54 8.38 7.15 5.23 0.14 1.67 比較例1 0.52 0.36 9.06 8.59 8.59 5.42 1.00 比較例2 0.67 0.54 7.85 5.56 5.25 0.14 1.07 比較例3 0.68 0.55 7.78 5.10 5.21 0.13 0.98 比較例4 2.48 0.06 6.33 2.56 7.70 4.67 0.31 比較例5 0.18 0.58 8.63 7.68 8.46 4.30 0.66 比較例6 0.65 0.44 0.04 0.00 8.99 5.70 0.10 關於細孔容積以外的特性和製造方法相類似的實施例1〜5和 比較例1〜2的7種碳質吸附劑，其選擇吸附率與碳質吸附劑的細 孔容積的關係示於圖1中。從圖1可以看出，細孔容積在〇.04〜 0.1 OmL/g範圍内的碳質吸附劑顯示優良的選擇吸附率。 另外，從表2和圖1可以理解，本發明的多孔性球狀碳質吸附 23 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 劑具有優良的選擇吸附率。 (安全性確認試驗例） (1)單次投藥的安全性確認 使用在上述實施例！中獲得的本發明的吸附劑作為試樣。使用 5隻雄性的SD大鼠(6周齡)，使用一種大鼠用的撓性可處理探測 器’把相當於5離的試樣強制性地經口投藥。對從投藥日起 8天㈣物的生死、行動'外觀和體重的變化等進行觀察。在投 藥後的第9天進行解剖’用肉眼觀察肝臟、腎臟和消化道的情況， 同時對肝臟和腎臟進行臟器重量測定。 對於各別個體，從其剛投藥後以及在觀察期間内均觀察不到一 般狀態的異常現象。也觀察不到對體重增加的抑制和臟器重量等 的變化。另外，在對各別個體進行解剖時，沒有發現肉眼所能觀 察到的變化，即使用肉眼對消化道内進行檢查，也觀察不到異常。 由此可知’在使用本發明的吸附劑的單次投藥試驗中，觀察不到 毒性學的變化。 (2)反覆投藥的安全性確認 使用在上述實施例i中獲得的本發明的吸附劑作為試樣。使用 5隻雄性的SD大鼠(6週齡）’按照5g/kg/天的投藥量配製混合飼 料’按照24小時自由攝食所需量供給混合飼料28天。在投與期 間’對動物的生死、行動 '外觀、體重及攝食量的變化等進行觀 察。在投與後的第29天進行採血和解剖，對肝臟、腎臟和消化道 進行肉眼觀察，同時對肝臟和腎臟進行臟器重量収。另外，作 為血液化學的檢查
@分類、總膽固醇和無機碟 進行測定。 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 24 1314863 所有各別個體在試驗期間内均看尤 门円杓看不到一般狀態的變化，在體重 和攝食量方面也能順利地發展。 饮攝食董计算平均投藥量時得 知，在試驗期間内按5g/k /夭忐 ^ g g/天左右進行投藥。在對臟器重量和血 液化學的檢查中也沒有發現特殊的 复化在對所有各別個體進行 解剖時’觀察不到由於投與本試樣所導致的用肉眼能看出的變 化，對消化道内用肉眼檢查時也觀察不到異常。由此可知，在使 用本發明的吸附劑的2 8天反霜将盘4.. 復技興忒驗中’觀察不到毒性學的變 化。 (藥理試驗例） (1)對腎病的改善作用 使用在上述實施例i中獲得的本發明的吸附劑作為試樣。藉由 摘除部分腎臟造成的腎障礙大鼠18隻，為了在各組間不發生偏 差，將其分成對照組（9隻）與本發明的吸附劑投藥組（9隻）。在此 後的19週内向對照組供給通常的飼料，而對於投藥組，除了通 常的飼料之外，還按照每100g體重經口攝取〇 4g/天的量供給本 發明的吸附劑。試驗結束時對其腎功能（肌酸酐清除率和血清肌酸 酐值）進行S平價，並研究排入到積存2 4小時的尿液中的蛋白排泄 量。另外’利用PAS染色標本研究腎臟的病變。使用t鑒定法進 行組間的統計學鑒定。 對照組的肌酸酐清除率’血清肌酸酐值和蛋白排泄量分別為 0.168± 0.031(平均土 SD)mL/min/100g 體重、1.5± 0.2mg/dL 和 118 ± 43mg/天，相對於此’本發明的吸附劑投藥組的各個相應值為 0·217± 0.042(平均 ± SD)mL/min/100g 體重、1.2± 0.1mg/dL 和 64 ± 37mg/天’從統計學上說獲得顯著性（p<〇 〇5)的改善。 25 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 的病理、’且織學研究中發現’相較於對照組，本發明的吸 附劑投藥组對腎小球和間質性病變有明確的抑制作用。 r•疋》兒相較於對照組，本發明的吸附劑投藥組對腎病的病 狀有明確的改善作用。 (2)對肝病的改善作用 '…實施例1中獲得的本發明的吸附劑作為試樣使用。把四 ^ :奴誘發肝炎的大鼠14隻分成對照組（7隻）和本發明的吸附劑 投樂組(7隻)’以便在各組之間不發生偏差。在此後的1。週内， 向對照組供給通常的飼料，而讓投藥組攝取混合有5%本發明吸附 劑的混合飼料。作為肝纖維化的指標，測定血清中的脯氨酿基經 化酵素（PH)，為了檢查肝功能的目的，在經過0週、9週後和10 、隻的CG(ind〇Cyanine green ;靛藍花青綠）負荷試驗之後進行研 究。對組内的統計學的檢測，使用t檢測法。 子......且的血π中的脯氨醯基羥化酵素（PH)，在經過9週和1 0週 之後，分別為 832.3± 517.5(平均士 SD)ng/mI^n 854 6± 575.6ng/mL ’相對於此，本發明的吸附劑投藥組各自的值分別為 435.0± 138.0(平均± SD)ng/mL 和 417 2± 255 ，雖然在統計 學上不存在顯著性的差別，但是其數值有比對照組低的傾向。對 照組的ICG負荷試驗在經過9週和1〇週之後，其數值分別為）〇2 ± 0·16(平均：t SD)mg/dL和〇 78± 〇 14mg/dL，相對於此本發明 的吸附劑投藥組各自的值為〇·49± 〇·〇2(平均± SD)mg/dL、〇 44± 0’06mg/dL，在對照組中，可以觀察到血中負荷的停滯，但 疋，對於本發明的吸附劑投藥組，則可以明顯地抑制這種停滞。 以上的結果暗示，本發明的吸附劑在本模型内延遲肝臟的纖 312/發明說明書(補件)/92_〇9/92117〇31 26 1314863 維化’並能改善伴隨纖維化所引起的肝功能的障礙，強烈 暗示其可抑制由肝炎到肝硬變之進展。 (3 )對肝臟障礙的作用 (a) 對於一位發生肝功能障礙的男性（7 9歲）患者，其顯示 GOT(glutamic-〇xaloacetic transaminase ；谷氨酸-草酿乙酸 轉氨酵素）為 47U，其 GPT(glutamic-pyruvic transaminase; 谷氨酸-丙酮酸轉氨酵素）為66U之高值，但是，在按3g/ 天的用量連續經口投與本發明的吸附劑時，在從投藥開始 的4個月後，其GOT降低至21U，GPT降低至24U。當接 著繼續投藥時，在從投藥開始的7個月後，其GOT降低至 1 8 U ’ G P T降低至2 1 U，認為其肝功能障礙已恢復正常。 (b) 對於一位患有慢性肝炎的男性（46歲）患者，其顯示 GOT為169U的高值，GPT為353U高值，但是，在按6g/ 天的用量連續經口投與本發明的吸附劑時，從投藥開始的 1個月後’其GOT降低至1 5U，GPT降低至1 5U。而從投 藥開始的6個月後，其GOT穩定地變為14〜22U，GPT穩 定地變為14〜21U，認為其肝功能障礙已恢復正常。 (4)腎功能的恢復例 (a)對於一位男性（7 3歲）的慢性腎功能衰竭患者’其顯示 S-Cr為3.1mg/dL，BUN為64.8mg/dL之高值，但是’在按 6 g /天的用量連續經口投與本發明的吸附劑時，從投藥開始 1個月後，其S-Cr降低至1.5mg/dL’ BUN降低至 1 7.2 m g / d L。當接著繼續投藥時，從投藥開始的6個月後’ 其S-Cr穩定地變為1.5〜2.2mg/dL，BUN穩定地變為17.0 27 312/發明說明書(補件V92-〇9/92117031 1314863 〜2 9 . 1 m g / d L ’認為其腎功能已恢復正常。 (b)對於一位患有腎小球腎炎的男性（42歲）慢性腎功能 衰竭患者，其顯示S-Cr為2.9mg/dL，BUN為55mg/dL之 高值，但是，在按6g/天的用量連續經口投與本發明的吸 附劑時，從投藥開始的2個月後，其S-Cr降低至2.2mg/dL’ B U N降低5 2 m g / d L。當接著繼績投藥時，從投藥開始的6 個月後，其S-Cr降低至1.8mg/dL，BUN降低至42mg/dL’ 認為其腎功能已恢復正常。 (5 )對糖尿病性腎病的效果 (a)試驗方法 對於體重300g的6週齡雄性的Jcl-Sprague-Dawley系大 鼠（CLE A日本），按40mg/kg的用量向其頸靜脈内注射鏈脲 佐菌素（Sigma Chemical)以誘發糖尿病。對於血糖值已達 到250mg/dL以上的大鼠，從注射鍵脈佐菌素後過2週時 進行右腎摘除手術。從右腎摘除後過2週時起，在13週内 餵高脂肪飼料，獲得血糖值為268〜746mg/dL的糖尿病大 鼠26隻。作為非糖尿病大鼠，準備正常大鼠和右腎摘除大 鼠各7隻，作為對照使用。 從右腎摘除後過2週時起，在過13週之後，把在上述實 施例1中獲得的本發明的吸附劑按照4 g / k g /天的用量混合 到粉末高脂肪飼料（LABOMR-DBT;日本農產工業（株）） 中，將此飼料連續經口投與1 0週。利用其他糖尿病大鼠 1 3隻作為對比，只餵給粉末高脂肪飼料。 從投與本發明的吸附劑開始，每2天測定1次其攝食量’ 28 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 每週測定1次其體重，在第1 3週、第1 8週和第2 3週對其 實施血壓、血清的生化檢測和腎功能檢測。 血壓係利用非觀血式自動血壓計（BP-98A;Sofutron公司） 測定。血糖值，利用一種使用酵素電極的酵素測量法 (Shincron C X 3 delta; Beckman 公司）測定；HbA】c，利用 抗體膠乳凝聚法（DC A2000HbAlc分析器；Miles-Sankyo公 司）測定。尿中蛋白量，利用鄰苯三酚紅絡合滴定法（微T P -試驗；和光純藥公司）測定，然後按常規方法算出。肌酸酐· 清除值，利用 Jaff 的方法（Shincron CX3delta; Beckman 公司）測定尿中的肌酸内醯胺濃度，然後按常規方法算出。 (b)試驗結果 投與本發明的吸附劑對體重、攝食量以及由糖尿病引起 的血糖值、HbAlc不產生影響。 投與本發明的吸附劑對於糖尿病大鼠的血壓上升，在經 過23週時顯示出顯著的抑制作用。在表3中按平均±標準 誤差示出了各血壓值。 表3 投與組 例數 血壓（mmHg) 13週 1 8週 23週 正常大鼠 7 139土 9 134± 9 1 29土 18 右腎摘除的對照大鼠 7 134士 8 137土 6 1 3 8 ± 9 糖尿病大鼠 13 145土 11 147 土 14 1 52± 9 糖尿病+投與吸附劑 13 146+ 10 140士 6 1 43 土 11 對糖尿病大鼠血壓統計學的顯著性（司徒頓t測驗 (Student's t-test)) * p < 0.0 5 (對糖尿病大鼠的顯著性） 29 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 我1與本發明的吸附劑對於由糖尿病所導致增加的肌酸 奸·清除值顯示抑制的傾向。表4中按平均±標準誤差示出 了各組大鼠的肌酸酐.清除值。 表4 投與組 例數 肌酸酐.清除值（mL/min/100g體重） 13週 1 8週 23週 正常大鼠 7 0.48士 0.120 0.53± 0.159 0-45+ 〇.〇6λ 右腎摘除的對 對照大鼠 7 0.41± 0.097 0.41+ 0.057 0.342+ 0.029 糖展病大鼠 13 0.45± 0.01 1 0.59+ 0.411 0.46+ 〇.n 1 糖尿病+投與 吸附劑 13 0.42± 0.092 0.46+ 0.095 °·42ί 0.060 投與本發明的吸附劑對於由糖尿病所導致增^世 篁，從第18週起發現統計學上的顯著的減少。 ^ 衣5中按平均± 標準誤差示出了各組大鼠的尿中蛋白排泄量。
〇8± 2.93 表5 投與組 例數 13 i 正常大鼠 7 1 0.6土 右腎摘除的 對照大鼠 7 12.4土 糖尿病大鼠 13 8.9士 ‘ 糖尿病+投 與吸附劑 13 9.3土 z 對糖尿病大鼠的尿中蛋白排泄量在統計學上'~~ ”"者性（司徒银 測驗） *ρ<0.05(對糖尿病大鼠的顯著性） **ρ<0.02(對糖尿病大鼠的顯著性） (6)對肝纖維化的效果 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 30 1314863 (a)試驗方法 向10隻體重130〜150g的6週齡雄性Wistar系大鼠（SLC)投與 缺乏膽鹼的氨基酸粉末飼料（Dyets公司製，USA)，在2週之後， 根據GOT和GPT的測定值，選擇肝纖維化發病大鼠8隻，為了 在各組間不發生偏差’將其分成對照組4隻和本發明吸附劑的投 與組4隻。 向對組的大鼠投與缺乏膽驗的氣基酸粉末飼料，而向本發明 吸附劑投與組的大鼠投與一種在缺乏膽鹼的氨基酸粉末食物中按 吸附劑4%(重量/重量％)的比例混合進在上述實施例1中獲得的本 發明的吸附劑而形成的飼料’對這兩組大鼠分別觀察1 6週。 按每週3次的比例測定攝食量’按每週1次的比例測定體重和 按2週1次的比例測定GOT和GPT值。另外，在第u週（從投與 本發明吸附劑開始計）實施ICG(靛藍花青綠）試驗，在第ι6週（從 投與本發明吸附劑開始計）實施肝纖維化率測定。 GOT和GPT ’利用按照二波長反射光度法的終點法（全自動超乾 燥系統.光點化學SP-4410)測定。ICG試驗，按5mg/kg體重的比 例投與靛藍花青綠（叫丨哚靛氰綠；第一製藥），1 5分鐘後進行採血， 根據在投與靛藍花青綠前後的吸光度之差算出。使用一種在顯微 鏡下進行圖像處理的系統（圖像分析器V10 ;東洋紡）來識別和測 定經偶氮染料染色的病理組織.。 (b)試驗結果 投與本發明的吸附劑對體重、攝食量、G〇T和GPT不產生影響。 投與本發明的吸附劑的投與組，在第丨丨週的ICG試驗中，與對 照組相比，顯示出在統計學上顯著的低值。在表6中按平均±標 31W發明說明書(補件)/92-09/92117031 31 1314863 準誤差示出了各組大鼠的ICG值 ICG(mg/dL) 11 週 3.544± 0.981
.636± 0.300* _ ----------—一--L---- 對於對照大鼠的ICG值在統計學上的顯著性（司徒頓t測驗） Ρ<0·01 (對於對照大鼠的顯著性） 本發明吸附劑的投與組，在第1 6週時的肝纖維化率，相較於對 ^顯不在統9十學上有意義的低值，抑制了肝纖維化。表7中 按平均±標準誤差示出了各組大鼠的肝纖 。 4α.
肝纖維化率（％)16週 對於對照大鼠的肝纖維化率在統計學 驗） 5.511 士 0.695 2.457± 0.974* 上的顯著性（司徒頓t測 *ρ<0·002(對於對照大鼠的顯著性） (產業上之可利用性） 本發明由多孔性球狀碳素物質 攝成的經口吸附劑，與 特公昭6 2 - 1 1 6 1 1號公報中記載的 公知的吸附性相 比，實質上旎維持對作為腎臟病的毒，& 4 職历的每性物質的点-氨基異丁 酸的吸附性’但對有益物質的消化 #素等的吸附性卻是低 的。另外，它與上述特公昭62-1161】咕 丄逯公報中記載的吸附 劑一樣，便秘等的副作用少，顯 "、作為優良經口投與肝腎 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031 1314863 疾病治療藥之作用。 上面按照特定技術方案說明了本發明，但是技術人員自 明的變化形式或改良方案也包含在本發明的範圍内。 【圖式簡單說明】 圖1係表示按實施例1〜5和比較例1〜2配製的7種碳 質吸附劑所具有的選擇吸附率與碳質吸附劑的細孔容積之 間之關係曲線圖。 33 312/發明說明書(補件)/92-09/92117031