1304343 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種製備非明膠材料之硬質膠囊殼之方法。該硬 質膠囊由熱融合方法製成’而該方法包括在模具中加熱膠囊成形 組合物（以粉末狀為佳），然後將研杵置入使得膠囊成形組合物 於其上形成一覆蓋膜。硬質勝囊經過硬化及乾燥後從磨處上移出 便可成形。本發明係有關一種由聚合物及非必要性添加之可塑劑 構成之膠囊成雜合物。該聚合㈣纖維素錢維素衍生物、丙 烯酸或丙烯酸衍生物、乙烯聚合物、聚烯烴、聚（2—乙基_2-口咢 嗤琳）或祕縣佳。最後，本伽亦提供—製備硬質膠囊之設 備0 【先前技術】 具有=性主體和蓋部_轉囊稱為硬歸囊或硬殼 使用的藥用膠囊多以明膠材料。非必要性添加的可 塑=甘秘山轉、乳白劑、純劑、色素或其他添加 加進去。 明膠由水解祕包含膠原蛋自 自動物骨頭、__、白子__產4備’膠原蛋白可取 的《在水巾麵，便 、、將包轉原蛋白 白質。 取補姐挪_純或黃灰色之蛋 1304343 製備明膠材料膠囊技術已完善建構。一般過程是將模片浸入 明朦水溶液巾再Μ，_在則上_縣液麵後便為^囊 殼。一些代表性的明膠材料膠囊如華納_蘭伯特公司的 PRE-FITTM、SNAP-FITTM和⑽I-SNAPTM等系列的硬質明膠材料膠 囊和司凱勒的LOX-ITTM硬質明膠材料膠囊。 然而，由於明膠的來源為動物（如牛、豬等），由明膠製備 的膠囊並不被廣大消費者如素食主義者、猶太人、和禁止食用豬 肉及豬的職品的喃：徒所接受。並且，素食主義者印度人也不 食用牛及牛的副產品。這些人並不樂於使用明膠材料之膠囊，或 在使用明膠材料之膠囊作為藥用或營養補充時感到不適。而近 來亦有跨種間的污染，如牛腦海棉狀病變，即所謂的舰或「狂 牛症」的爆發，這種疾病事先傳染牛再轉入人類。故此，使用明 膠材料之賴成為—種疑慮，而使縣自自然界或合成的其他物 質取代卿製備賴賴向也趨明顯。 吏用月膠之夕卜版備的藥用膠囊已是習知技術，使用水溶性纖 維素街生物製備膠囊典型且已廣泛使用。例如美國專利案 以26, 683號中，默飛已在年揭示名為「浸覆法」或「浸模 去」的製備甲基纖維素材料之醫用雜之程序。該方法為先將已 預熱至4G-8GC师囊成賴肢人纖細溶液巾，並保持低於 1〇—3〇C ;將模片以預設抽出速度抽出後置入溫度保持在高於 4M〇C的烘軸，將則先在低錄祕逐漸升高溫度直至模片 1304343 上塗層乾燥。乾燥後的膠囊剝下後才成所需大小，再將主體及蓋 部對合。默飛提供之製備甲基_雜娜囊之方料最初之專 利’該專利巾的乾燥過程使用遠紅光並用空氣冷卻。 根據美國專利案2, 526, 683號默飛非揭示的方法製備之曱基 纖維素材料之麵具有比财_膠材料之職更多的優點，如 對微生物的抵細及在非常潮巾具#極好的穩定性。然 而’這郷囊騎財在體溫巾及—定㈣_魏在腸道中溶 解。 美國專利案4, 〇〇1，211號沙卡揭示一由纖維謎熱膠如曱基纖 維素和麵？基纖維素材料製備之制職。這些纖軸在冷水 中可溶解但不溶於熱水。而水溶液的_度隨溫度上升而下降， 然後在高於最小黏稠度溫度的狹窄溫度區間中钱增加，膠體亦 隨之形成。沙卡轉賴備絲為將則置人齡構性甲基和 C2-C3經絲__牛_浸科的财法。健稠度的甲 基纖維素和_甲基纖維素·合物提供適合作為浸覆溶液、合 適的膠體彈性、合適的膠囊不溶性等特性。 美國專利案4, 993,137號木托則揭示一改進沙卡的製備方法 而製作之膠囊。桃將已浸覆的模片浸人有控制溫度的水中形成 膠體。 美國專利案5, _，i 55葛羅斯渥鱗人揭示由熱膠性纖_ 組合物製備顏膠囊以及使肚體模片和蓋部模片模具等的製備 1304343 膠囊方法及賴。法包括：域則、將則私含有纖維 素的水溶液中，使得溶液在則上形«、賴則、將模片表 面上的膠狀溶液乾燥後形成膠囊主體及蓋部。 美國專利案5, 756,123號山本等人揭示—膠囊殼含79.卜 98. 7% (以重量計）之水雜纖維素魅物為主馳丙基甲基纖維 素(聽）、作為膠凝劑之⑽〜㈣（以重量計）之鹿角菜膠， 以及作為副膝凝劑之〇. 14〜3.19 (以重量計）之鉀離冬和/或鱗 子。該膠驗⑽HPMC與膠凝水幅合以成—水溶液，繼之 以叙沉改式鑄型法乾爍該水溶液並形成膠囊殼而得之。 本發明中’將提供-種製造硬質膠囊之新穎性熱熔法。該方 法包括將賴成雜合物加人—鑄模。馳合物含有—聚合物及 非必要添加性可賴，但不包含任何溶劑，且該聚合物非明膠。 該組合物在加續織加熱錄化。㈣科加織麟入該轉 模中，並加入壓力，使得融化的膠囊成形組合物可平均塗佈於研 杵上。覆有膠囊成形組合物的研杵隨及抽離鑄模中並使之乾燥， 並可將膠倾從研杵上糾。本;法與先前之浸人塗佈法之不同 點為完全不含有任何明膠溶液或溶劑。以本法製得之膠囊殼也不 含有以先前進入塗佈法所得之膠囊殼有之常見的瑕疵，如皺摺、 星形尾端、以及波狀表面。 【發明内容】 1304343 本發明係提供一種製備非明膠材料之硬質膠囊殼之方法。該 方法包括.（1)將膠囊成形組合物加入一至少含有一個以上之膠囊 蓋或膠囊主叙形狀開π的鑄财；⑵麟模及直徑小於鱗模開 之研杵加熱至溫度南於膠囊成形組合物溶解之溫度；（3)在禱入 鑄模的研杵上加壓，使得麵成形組合物平均的塗佈在以加熱過 的研杵上；（4)將研杵抽離鑄模；（5)冷卻及乾燥在研杵上的膠囊 成形組合物；（6)將已乾燥的膠囊成形組合物從研杵上移出。該膠 囊成形組合物含有非明膠材料組合物及非必要性添加之可塑劑。 右膠囊成形組合物不含有溶劑則更佳。本發明中所定義之溶劑為 任何可使膠囊成形組合物溶解之液體，如水、任何緩衝劑、或任 合用於一般製備膠囊方法中之有機溶劑。由於本發明採用熱熔製 法，而加入鑄模中的膠囊成形組合物是粉末形式不須任何溶劑加 熱1¾¾化成溶液。 又，本發明所使用之鑄模及研杵雖可用可忍受膠囊成形組合 物溶點溫度往何物f，但料細為佳。職細彡組合物的溶 點則受用以製備膠囊之聚合物影響。 本發明中用於製造硬質膠囊殼之聚合物分為下述幾類物質： (1)纖維素或以纖維素衍生物為主的物質，包括且不限於纖維素、 纖維素酯、纖維素_、纖維硝酸酯、纖維三醋酸酯、鄰苯二曱酸 纖維醋酸自旨、甲基纖維素、乙基纖維素、㈣基纖維素、經丙基 曱基纖維素和鄰苯二甲酸麵基曱基纖維素。⑵_酸或丙稀酸 1304343 竹生物的^^合物或共聚物’包括且不限於聚丙稀酸、聚甲基丙稀 酸、聚（丙烯酸-曱基丙烯酸）、聚（丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸甲醋）、 聚（丙烯酸乙酯-甲基丙婦酸甲酯）、聚（氯化丙烯酸乙酯—曱基丙稀 酉文甲酉曰-二甲基胺基丙稀酸甲酯。（3)聚烯烴類包括且不限於聚乙 烯、聚丙烯和聚丁烯。（4)聚乙烯基如且不限於聚氯乙烯、聚醋 ， 酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯和聚丙烯睛。另外，聚合物如聚 - (2-乙基-2 口咢唑啉）或藻酸鹽也可用於製備膠囊。 用於使膠囊成形組合物成形之可塑劑包括（不限定於）甘油、鲁 丙一醇、聚乙二醇(PEG 200-6000)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三酯、三乙基乙醯捧檬酸、 三丁基乙醯擰檬酸、擰檬酸三丁脂、甘油三乙醯、萬麻油、乙醯 化單甘油酯和椰子油（純化過較佳）。 本發明亦提供一種硬質膠囊殼。該膠囊殼包括一種由聚合物 及可塑劑組成之膠囊成形組合物，該聚合物非明膠材料，該膠囊 成形組合物也不包括任何溶劑。可塑劑之成分為膠囊成形組合物暴 重量百分比之〇〜40%，又以〇· 〇1〜20%更佳。 又，硬負膠囊殼之製備如下：將膠囊成形組合物加入至少有 -開口且雜為賴蓋或軸魅體__ ;將鑄模加熱，並 將-直徑小於該鑄模開σ的研杵加熱至高於賴成形組合齡點 的溫度；加壓使該加熱之研杵進人鑄制σ，使得已融化之膠囊 成形組合物平均的塗物在研杵上；將已加熱的研杵抽出，使得研 11 1304343 杵上之膠减組合物可冷卻並絲；並將之從研杵上移出而形成 一膠囊殼。 最後’本發明提供—種用於製備硬質膠囊殼之裝置。該裝置 包括兩個主要部分，分別為··⑴鑄模，包含至少―個具有膠囊蓋 或膠囊设主體形狀之開口；和⑵膠囊成形用研杵其形狀亦為膠囊 或膠囊处體但具有小輯模（研杵之餘等紐製備之麵殼-内直住）Π彡#置使用步驟為··先加人膠囊成形組合物於鑄模 内再將鑄模#内之膠囊成幵义组合物、研杵一起力口熱至膠囊成參 形組合物馳之溫度（使膠囊成雜合物由縣狀變成液態）； 加壓使得研杵進續模；使平均㈣麵杵上之賴成形組合物 冷卻並乾煉，將之移出後便得一硬質膠囊殼。
鑄模及研杵都使用不_鋼製造為佳。另外也可配備用來乾燥 用的燒窯’該難適合轉在高於卿初始溫度的溫度。將膠囊 成形組合物_研杵上時將之乾燥也較適合。另外，研样可附加 在可加速持入/抽出鑄模之機器上。 I 本發明中所述之「膠囊」指稱一包含可裝填之膠囊主體及蓋 部之硬質膠囊（可裝填藥劑）。 用來製造非明膠材料之膠囊如纖維素膠囊之方法已獲良好發 展’而-般用來製造纖維素來料之膠囊的方法稱為「浸注塗佈 法」，該方法包括將膠囊蓋或膠囊體之模片浸人含有膠囊組合物 的液態溶液中。 12 1304343 而本土明所創新之方法並不使用「浸注塗佈法」，而使用將 膠成形組合物在由不鏽鋼製造而可耐高溫的禱模中溶解「熱炫 法」’膠囊在加熱過之研#(也適合以不鏽鋼製造〕禱入後平均 塗佈在研杵上，將研杵抽離鑄模後將之乾燥並移出研样後即得到 成形之膠囊殼。 . 「熱炼法」因不需要含有膠囊成形組合物的液態溶液而更具. 優勢’並且優於其他方法。本方法並因不須如美國專利案 2, 526, 683號默飛所揭示之將模片浸入溶液並以事先設定好的速鲁 度抽離溶液、持續加熱使膠囊膠化之步驟而省時且減少成本。 用於本發明之膠囊成形組合物由聚合物及非必要添加的可塑 劑組成。另外，染色劑、色素及其他添加物也可視需要添加。 共有四種主要的聚合物適用於本發明配製膠囊成形組合物， 分別為：（1)纖維素或纖維素衍生物；（2)丙烯酸或丙烯酸衍生物 的聚合物或雙聚物；（3)乙烯聚合物和(4)聚烯烴。另外，聚（2-乙基-2-口咢唑啉）或藻酸鹽也可用於配製於膠囊成形組合物中。鲁 適用於製備膠囊殼的纖維素或纖維素衍生物包括天然或人工 合成物，如：纖維素、纖維素酯、纖維素醚、纖維硝酸酯、纖維 三醋酸酯、鄰苯二甲酸纖維醋酸酯(CAP)、曱基纖維素、乙基纖維 " 素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)和鄰苯二曱酸 / 羥丙基甲基纖維素(HPMCP)。 較佳的纖維素聚合物包括羥丙基纖維素(HPO、羥丙基曱基纖 13 1304343 維素(HPMC)、鄰苯：甲酸纖維醋酸s_)和鄰苯二甲酸經丙基甲 基纖維素(HPMCP；)。 經丙基甲基纖維素(英關家處方集第八冊)和鄰苯二甲酸纖 維醋酸峨_典軒八冊)有時分職寫為HPMC和CAP。鄰苯 二甲酸經丙基曱基纖維素職⑽置。現在i少有兩種劑量或形 式的HPMCP可於市面上由日本東京的信越化學股份有限公司購 得，這兩種HPMCP分別為HP_5〇和Hp_55。Hp_5〇有2〇〜25%的甲氧 基、8〜12%的經丙基和2〇〜27%的羥苯基。HP-55有18〜22%的甲氧 基、6〜10%的羥丙基和20〜27的羥苯基。Hp_5〇和Hp 55在鹼性環 士兄下都;谷於水。HP-50在pH值高於5時溶解，HP-55則在pH值高 於5. 5時溶解。 較佳的丙烯酸或丙烯酸衍生物的聚合物或共聚物包括且不僅 止於聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸 '聚（丙烯酸一甲基丙烯酸）、聚（丙 嫦酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯）、聚（丙烯酸乙酯一曱基丙烯酸甲醋）、 聚（氯化丙稀酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-三甲基胺基丙烯酸甲酯。 例如曱基丙烯酸和烷基酯甲基丙烯酸的共聚物具有如下之單 位結構： 1304343
其中’ R是低烷基如甲烷基或乙烷基。 曱基丙烯酸/酯的共欲物可根據許多方法製備。同時也有多種 劑量及形式的甲基丙烯酸/酯共聚物可購得。例如說曰本東京的羅 和哈思公司及販售含有多種配方的曱基丙烯酸/酯共聚物的
EudragitR 系列產品，如 EudragitR-E、L、S、RL、RS、NE。上述 共聚物在驗性環境時幾乎都可溶於水。適用於本發明的Eudragi 系列產品為 EudragitR-RS100 和 RL-100。
EudragitR L100具1 : 1的（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯） 聚合物，並以粉末形式販售。而EudragitR-S100則具1 ·· 2的（甲 基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）聚合物，以粉末形式販售。 EudragitR-LlOO-55具1 ·· 1的（甲基丙烯酸，乙基丙稀酸）聚合 物，也是以粉末形式販售。EudragitR-E100具2 ·· 1的聚胺基丙烯 酸甲酯-（聚〔丁基丙烯酸甲酯，（2-二甲基胺乙基）丙烯酸甲酯， 甲基丙稀酸甲酯〕），以顆粒形式販售。EudragitR-RLIOO具1 ·· 2 : 0· 2的（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化三甲基胺乙基丙 15 1304343 烯酸曱酯）聚合物’以顆粒形式販售。EudragUR-RS100具1 : 2 : 〇· 1的（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲醋，氯化三甲基胺乙基丙稀酸 曱酯）聚合物，也是以顆粒形式販售。 甲基丙烯酸/酯共聚物為陰離子共聚物並因其只溶於值高 於5.5而常用於腸道釋放藥物。如陰離子共聚物^：11(^呢丨1：1^在 pH值為7· 0時溶解，EudragitR-S或L在高於7. 0時也溶解，而 EudragitR-RS則難溶於水。 合適的乙烯聚合物包括且不限定於聚氯乙烯、聚醋酸乙烯、 聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯。 聚烯烴則包括且不限於聚乙烯烴、聚丙烯烴和聚丁烯烴。 另外，膠囊成形組合物中的聚合物中可添加非必要性的可塑 劑。適合的可塑劑包括（1)聚二醇如聚丙二醇、聚丁二醇和聚乙 二醇(PEG) (200-6000) ; (2)有機酯如鄰苯二曱酸二乙酯(DEP)、 鄰苯二甲酸二丁酯（DBP)、二丁機癸二酸(DBS) ;( 3)擰檬酸如擰 樣酸三g旨（TEC)、乙醯三乙基檸檬酸(ATEC)、乙醯三丁基擰檬酸 (ATBC)、擰檬酸三丁酯（TBC)和三乙酸甘油酯（三醋精）；（4) 油/甘油如蓖麻油、乙醯化單甘油酯以及純化的椰子油。 適合的可塑劑為聚乙二醇（如PEG 1000和4000 )、檸檬酸三 醋、檸檬酸三丁酯和三醋精。而膠囊成形組合物中可塑劑的適合 成份0〜40 % (以重量計），而0.01〜20 %更適。 1304343 【實旅方式】 下述實關係作為例舉說明，而非用以限定本發明之賴。 【實施例一】 硬質膠囊殼製備步驟如下： (1) 將65 $克的㈣基纖維素(㈣加人以不鏽鋼製成、有一開 口之鎮麵之魏鱗毅鱗囊域，鱗模可有不 同大小尺寸以符可大小所需要的劑量，且該鑄模之内直徑就等於 膠囊殼直徑； (2) 將禱模以及膠囊成形研杵（同樣以不鏽靖程 )加熱至160 MHPC完全熔解；該研杵形狀可為膠囊蓋或膠囊主體，而其直 徑等於膠囊殼内直徑； (3) 在HPC還是轉的狀況下將研杵禱入鑄模内，可加壓使赃 得以平均塗佈在研杵上； (4：)將研杵由鑄模中抽&，可藉由連接的抽出設備加速研杵的抽 出速度； (5) 將塗佈在研杵上的Hpc乾燥硬化，可在燒熏中使赃乾燥至 完全膠化； (6) 將HPC從研杵上移出。 【實施例二】 硬質膠囊殼製備步驟如下： (1〕將作為聚合物約65毫克的經丙基纖維素(HPC)與作為可塑劑 17 1304343 約7. 2毫克的PEG 1000 (可塑劑成分為膠囊成形組合物重量百分 比的10%)混合，·將膠囊成形組合物加人具開口之禱模内，· (2) 加熱鑄模及膠囊成形組合物至12〇££直到脏和卿完全溶 解； (3) 在HPC及PEG還是熔解的情形下將研杵禱入鱗模中，可加壓 使件添囊成形組合物得以平均塗佈在研样上； ⑷將研杵由鑄模中抽丨，可藉由連接的抽出設備加速研样的抽 出速度； (/)將塗佈在研杵上的膠囊成形組合物乾燥硬化，可在燒熏中使 膠囊成形組合物乾燥至完全膠化； (6)將膠囊成形組合物從研杵上移出。 ‘模及研杵的大小與實施例一所描述相同。 【實施例三】 硬質膠囊殼製備步驟如下： ^ 耄克之Eudra§itR RS100 (作為聚合物）溶於丙酮中； 將冷於丙’中的EudragitR脱〇〇與〇· 7毫克的擰檬酸三乙醋⑽〇 2為可塑船齡以製備雜成形組合物；將職成形組合物 、、、5QC以移出丙酮；將膠囊成形組合物加人具有開d之鑄模 中； ' (2)加鱗模及膠囊成形組合物至職直到EudragitR RS100 和TEC完全熔解； 1304343 ⑶在EudragitR RS100及TEC還是炫解的情形下將研杵禱入鑄 模中，可加壓使得膠囊成形組合物得以平均塗佈在研杵上； ⑷將研杵由鑄模中抽出，可藉由連接的抽出設備加速研杵的抽 出速度； ⑸將塗佈在研杵上的職成形組合物乾燥硬化，可在燒熏中使 膠囊成形組合物乾燥至完全膠化； (6)將膠囊成形組合物從研杵上移出。 铸模及研杵的大小與實施例一所描述相同。 【實施例四】 硬質膠囊殼製備步驟如下： ⑴將70毫克之EudragitRRLlOO (作為聚合物）溶於_中； 將溶於丙酮中的EudragitRRL謂與〇7毫克的擰檬酸三丁醋⑽) (作為可麵）混合以製備賴成形組合物；將職成形組合物 加熱至5G〇C以移出_ ;將膠囊成馳合物加人具有開口之禱模 中； 、、 ⑵加熱鑄模及膠囊成形組合物至18〇ΐ直到ω邮伐既⑽ 和TBC完全熔解； ⑶在EudragitR RL100及TBC還是轉的情形下將研梓禱入禱 模中’可加壓使得膠囊成形組合物得以平均塗佈在研杵上； ⑷將研杵由鑄模中抽出，可藉由連接的抽出設備加速研梓的抽 1304343 (5) 將主佈在研杵上的膠囊成形組合物乾燥硬化，可在燒黨中使 膠囊成形組合物乾燥至完全膠化； (6) 將膠囊成形組合物從研杵上移出。 鑄模及研杵的大小與實關―所描述相同。 【實施例五】 硬質膠囊殼製備步驟如下： (1)將70 g克作為聚合物的經丙基曱基纖維素與u 毫克的脇000 (作為可塑劑〕（該可塑劑份量約為膠囊成形組 &物重里百7?比的10% )混合以製備膠囊成形組合物；將膠囊成 形組合物加入具有開口之鑄模中； ⑵加鱗模及膠囊成形組合物至2〇忙直到隱和哪完全溶 解； (3)在HPMC及PEG還是熔解的情形下將研样禱入禱模中，可加 壓使得膠囊成形組合物得以平均塗佈在研梓上； ⑷將研杵由鑄模中抽出，可藉由連接的抽出設備加速研样的抽 出速度； (5) 將塗佈在研杵±的賴成驗合物乾驗化，可在燒黨中使 膠囊成形組合物乾燥至完全膠化； (6) 將膠囊成形組合物從研杵上移出。 鑄模及研杵的大小與實施例一所描述相同。 【實施例六】 20 1304343 (1) 將作為聚合物約70毫克的聚（2-乙基-2-口咢唑啉）與作為 可塑劑約7· 8毫克的三醋精（TA)(可塑劑成分為膠囊成形組合 物重量百分比的10%)混合以製備膠囊成形組合物；將膠囊成形組 合物加入具開口之鑄模内； (2) 加熱鑄模及膠囊成形組合物至12(rc直到聚（2—乙基—2—口咢 唑啉）和TA完全熔解； (3) 在聚（2-乙基-2-口号唑琳）及TA還是溶解的情形下將研样 禱入鑄模中，可加壓使得膠囊成形組合物得以平均塗佈在研杵上； (4) 將研杵由鑄财抽&，可藉由連接的抽出設備加速研样的抽 出速度； (5) 將塗佈在研样上的穋囊成形組合物乾燥硬化，可在燒熏中使 膠囊成形組合物乾燥至完全膠化； (6) 將膠囊成形組合物從研杵上移出。 鑄模及研杵的大小與實施例一所描述相同。 上述之實施_作為例舉_，而_雜定本發明之範圍 方法。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 21