TWI289456B

TWI289456B - Antibiotic pharmaceutical compositions and kits comprising azithromycin and a p-glycoprotein inhibitor

Info

Publication number: TWI289456B
Application number: TW090103717A
Authority: TW
Inventors: William John Curatolo; George H Foulds
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-02-23
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2007-11-11
Also published as: IL141438A0; ZA200101488B; AU2317201A; EP1127580A2; HU0100844D0; EP1127580B1; EP1127580A3; DK1127580T3; HUP0100844A2; KR20010085503A; KR100522062B1; NZ536450A; US20040091527A1; HUP0100844A3; PT1127580E; ATE319479T1; AU784100B2; ES2256168T3; CA2337616A1; DE60117716D1

Description

1289456 A7 B7 ___ 五、發明説明（1) 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關一種增加阿齊黴素的生物利用率之方法 ’其包括將阿齊黴素與p -醣蛋白（p 一 g p )抑制劑共同給藥。發明背景阿齊黴素爲9 a -氮雜—9 a —甲基一 9 一去氧— 9 a -高紅黴素A的U · S · A · N .(俗）名。其爲一種半合成型，酸穩定性azalide廣效抗微生物劑，係經由在紅黴素A的糖脊配基環中插入-甲取-取代氮以取代9 A 羰基而製成者。其爲一種熟知的抗生素，可從市面上順利取得作爲治療細菌感染的選用治療劑。其經揭示於，例如，美國專利 4，474，768 和 4，517，359 號之中。阿齊黴素在人體內具有3 7 %之口服生物利用率。阿齊黴素在血液中且更重要者在組織中的排泄半生期長得足以使其經由將整個療程（常爲1 · 5克）的劑量- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製次投予而行單劑量治療。不過’阿齊黴素展現出胃腸道副作用可能礙及此種高劑量投給對阿齊黴素敏感的某些個! A 。已知者，阿齊黴素的胃腸副作用係局部媒介者，亦即，彼等係因藥物與胃腸道直接接觸所致，而非透過循環：^糸充。此外也知道，阿齊黴素的胃腸副作用係劑量相關者。再者，不能預先定出那些病人對高劑量的阿齊黴素敏感。因此之故’若有可增加藥物的口服生物利用率，因而可用較低劑量投藥的阿齊黴素調配物係有利者。特別有用

1289456 A 7 __ B7 五、發明説明（2) 的調配物可於單一劑中提供整個療程，而促成因較低劑量所致最小的因胃腸副作用。例如，具有5 5 · 5 %生物利用率的調合物可用1克投藥即能提供與現行調合物以 1 · 5克投藥時的相同系統性暴露。進一步合意者爲增加阿齊黴素的生物利用率，即使其目標不僅在於降低劑量。經由增加阿齊黴素的系統性暴露 ’可以提高組織藥物水平，由是使組織水平增加到高出針對某些現在不能用阿齊黴素治療的病原之Μ I C。更合意者爲增加阿齊黴素的腦穿透性以治療梅毒和其他病況。某些種賦形劑和藥物，在與另一種藥物共同投藥時’可增加該藥物的口服吸收率。此等賦形劑和藥物也具有增加共同投入的藥物所具腦穿透性。該等賦形劑和藥物經認爲是’至少部份是，經由抑制透過存在於小腸壁和血 -腦障壁內的Ρ -醣蛋白及M D R流排泵之藥物輸送而操作的。進一步解釋’熟知者爲有一系列稱爲多一藥物抗性 (M D R )蛋白質的膜蛋白質含在腫瘤細胞內大量表現出且能夠從腫瘤細胞排泄（或“泵”）出某些抗致癌性藥物。腫瘤發展出的針對化學治療之一部份抗性經認爲係這些種蛋白質在藥物有機會影響細胞之前即將藥物從腫瘤細胞泵出的作用所致。一般而言，咸信藥物可能跨過細胞膜分溶而進入細胞，且由M D R蛋白質主動輸送出細胞之外。 MDR蛋白質也稱爲Ρ —醣蛋白（ρ — gp s )。 P - g P s也存在於許多種正常細胞內.，包括血腦障壁細胞和腸內表細胞，及睪丸毛細管內皮和乳頭真皮。參本紙張尺度適用€國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 一 ;---;---裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289456 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 看 Cardon-Cardo et al·，（ 1 989)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 86，695-698 。腸上皮細胞（I E C s )爲極化細胞，其沿著腸壁排列且提供胃腸道與血液之間的障壁。I E C的尖端側係朝向腸腔，且其底側向側係朝向門靜脈血液。大部份的藥物都是被動地吸收，首先穿過I E C的尖端細胞膜並進入I E C內部，然後穿過底側面細胞膜，因而從底側面側的細胞出去，進入細胞外空間且最後分溶入門靜脈血流中。P -醣蛋白係位於I E C的頂尖細胞膜上，且具有將某些藥物從I E C泵取出而送回到小腸腔內之能力。因此，I E C ρ - g P可能限制某些藥物的吸收。 I E C s中的p — g p s所具實際功能仍屬未知，不過已有推論到彼等的目的爲減緩或防止口服毒素的吸收。ρ -g P排出泵屬於A T P —結合匣帶（A B C )膜傳送蛋白質的超族。 P -醣蛋白展現出低度受質特異性，且能傳送許多種分子。其特異性尙未經積極了解，且沒有方法從藥物分子構造預測一特殊藥物是否爲腸P - g p s的受質。因此，通常不能預測一特別藥物或化合物是否會遭遇到上述排出泵取作用。此外，若一特別的藥物具有低口服生物利用率 ’通吊也不能預測（1 )該低生物利用率是否由上而討論的排出泵所完全或部份引起，也不能預測（2 )該低生物利用率是否可經由共同給用P - g P抑制劑而獲得增加。技藝中也不知道阿齊黴素的生物利用率是否可經由將阿齊黴素與另一藥劑共同投藥而獲得改良。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）飞：' -- (請先閲讀背面之注意事- >項再填· :寫本頁) 裝_ 訂 1289456 A7 B7 五、發明説明（4 ) W0 - 9 5/ 2 〇 9 8 0廣泛地揭示，與其他一起者 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 種增加經口給用的疏水性醫藥化合物的生物利用率之方法’其包括給有需要用該化合物治療的哺乳動物同時經口 fe用一種生物增強劑（bi〇enhancer )，其包括細胞色素 P 4 5 〇 — 3 A酵素的抑制劑或p 一酶蛋白一媒介膜傳送作用的抑制劑。在 1 9 9 6 年 the Controlled Release Society會議（Kyoto, ；[apan)的一份口頭報告中揭示出，在培養的C A C〇一2 (結晶癌）細胞中，底側一到一尖部的阿齊黴素通量超過其尖部一到一底側通量。發明槪述經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明提出一種增加阿齊黴素生物利用率之方法，其包括給有需要此種治療的哺乳動物，尤其是人類共同給用阿齊黴素和P - g P抑制劑之組合。該p - g p抑制劑的給用量爲使得阿齊黴素的生物利用率相對於在沒有P — g P抑制劑時的生物利用率更增加（如在給人類經口服用時之3 7 % )。該P - g p抑制劑和阿齊黴素較佳者分別以使得該組合具有抗微生物效用之量共同給用。本發明更提出一種增加某些組織中的阿齊黴素濃度（例如，增加經由某一劑量的阿齊黴素所促·成的組織濃度）之方法，該等組織包括腦、脊索、睪九、和乳頭真皮，該方法包括給有需要此種治療的哺乳動物，特別是人類，共同給用阿齊黴素與p - g P抑制劑之組合。該P 一 g p抑制劑的給用量爲使得阿齊黴素在標的組織中的濃度相對於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289456 A 7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在沒有P - g P抑制劑時的濃度（亦即，用相同劑量的阿齊黴素所促成者）更爲增加。較佳者，該P - g P抑制劑和阿齊黴素分別以使該組合具有抗微生物效應的量共一給用。於本發明中可以用醫藥可接受鹽，無水以及水合等形式的阿齊黴素。所有彼部形式都可用於本發明範圍中，所用的阿齊黴素較佳者係呈二水合物形式，其揭示於彼如已公開的歐洲專利申請0 2 9 8 6 5 0 A 2之中。以治療量指稱“阿齊黴素”係指活性阿齊黴素，亦即具有 7 4 9分子量的非鹽，非水合大環內酯分子。 “ P - g P抑制劑”一詞的使用要了解者係包括醫藥型和賦形劑型化合物，其在技藝中係已知爲p - g p抑制 .劑或爲M D R抑制劑者。p 一 g p抑制劑一詞必須了解者係指一種以上的p - g p抑制劑，分開地或一起成爲組成物地，可以與阿齊黴素共給用者。用於本發明的說明時， p - g p與MDR兩名詞係可互換者，且包括I E C及可將藥物從彼等細胞排出的腦內皮細胞壁泵蛋白質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，要提及者，阿齊黴素對腸壁中的排出泵蛋白質之親和性係未知者，且對於作爲抑制劑及/或本身被排出的其他藥物之親和性通常是未知的。P G . P / M D R抑制劑中可增強阿齊黴素生物利用率或C m a X者，可經由一或更多種機制來操作。亦即，如技藝中熟知者，其可爲競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、無競爭性抑制劑、或以混合機制操作者。彼等抑制劑是否會影響阿齊黴素的排出決定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289456 A7 _ B7 _ 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於，特別者（1 )阿齊黴素和該抑制劑對P G P / M D R 的相對親和性，（2 )阿齊黴素和抑制劑的相對水溶解度，因爲此可影響兩者在彼等所競爭的活體內泵處之濃度之故，（3 )抑制劑的絕對水溶解度，因爲其必須在活體內泵處有足夠的濃度以有效地抑制該泵之故，及（4 )抑制劑的劑量。爲了本發明目的，“ P G P / M D R抑制劑” 爲可改良經口或任何其他途徑給藥的阿齊黴素之系統性暴露者且其可被腸上皮細胞的一或多種藥物排出蛋白質/活性所排出及/或可予以抑制，之任何化合物。排出及/或抑制的證據可在試管內（in vitro )檢驗例如用腸上皮細胞的細胞培養物模型中阿齊黴素排出的競爭檢驗或共抑制檢驗。C a c 〇 — 2細胞模型即爲一種此等I E C模型。同樣地，血一腦障壁排出可以使用經培養的腦內皮細胞予以測定。參看，662167，（ 1 996)，厂？]^〇11.?1^〇1^(：〇1.，48，136-1 4 6。 “ P G P /M D R抑制劑”的此種定義可應用於本發明的任何“ P G P /M D R抑制劑”，不論該“ P G P /M D R抑制劑”是否爲藥物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί曰稱給用（administration 或 administering )或“ 投藥” （dosage或dosing )時，除非有特別指明途徑，否則包括任何途徑的給藥。阿齊黴素和P - g p抑制劑組合的“共一給藥”意指兩種成分可作爲相同單一劑量形式的競爭伴或部份一起給用。共-給藥也包括將阿齊黴素和p 一 g p抑制劑分開但作爲相同服藥法的部份給藥。兩種成分若分開給用時，不本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐）ΓοΤ -- 1289456 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 必在幾乎相同的時間給用’不過需要時也可以如此作。因此，共-給藥包括將阿齊黴素加上P - g P抑制劑作爲分開的劑量或劑量型’但在相同時間給用。共-給藥也包括在不同時間及以任何順序分開給藥。於此方面，阿齊黴素係不平常者，因爲其具有很長的排泄半生期（6 9小時），而爲一種罕見的藥物，因其經察會進行明顯的透腸排泄。例如，在狗體內，在靜脈內給用的放射標記阿齊黴素劑量中有4 0 %回收放射標記物是穿過腸壁排泄出者，且此種情況也發生於一口服劑量的排泄（Foulds et al·，1991，Program and Abstracts of the 5th

European Congress of Clin. Microbiology and infectious Diseases，Oslo, Norway )。於人體內，也經證明阿齊黴素 .係經排泄到腸內，不過，腸和透腸排泄的相對貢獻率尙未定出（Luke and Foulds，1 997，Clin. Pharmacol，Ther. 61， 64 1 -648 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如，可以將，如，1克阿齊黴素的單一劑量，與p 一 g P抑制劑，共投藥，如，經口，以增加阿齊黴素的吸收，然後隨即在下一週內投予p — g p抑制劑，即可抑制阿齊黴素的透腸排泄，因而維持更高的血淸和組織中之阿齊黴素水平。舉例而言，可將阿齊黴素以單一劑與 nelfinavir共同.投藥，且繼續投予nelfinavir (常爲每天投藥三次）即對阿齊黴素治療具有一有益的效應。必須特別提及者，現行在治療上可有多種阿齊黴素服藥法。現行採甩的投藥法包括（1 ) 5 0 0毫克，每日一 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 〇一 ' * 1289456 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 次，三天；（2) 500毫克於第1天投一次，接著在第 2，3，4，5天每天投以250毫克一次；（3)投服一次1克；（4)每週投服1200毫克一次達一年或更久。還有其他阿齊黴素服藥法。從上面的討論可知，請於此技者都了解可以有多種阿齊黴素一 p — g p抑制劑投藥法。有用的投藥法爲可增加阿齊黴素的生物利用率或C m a X或腦穿透性或其他組織水平者。於一較佳具體實例中，係將阿齊黴素和p - g p抑制劑同時投服，亦即，彼此在1 5分鐘內服用。於一更佳具體實例中，係將阿齊黴素和p - g p抑制劑同時投服，亦即，彼此在1 5分鐘內服用，並於隨後天術中投以p -g P抑制劑達2週或更久。於一較佳實施例中，ρ - g ρ抑制劑的共給用量或服藥法爲使得阿齊黴素的生物利用率增加至少2 5 % (亦即，達到至少4 6 %的絕對口服生物利用率。口服生物利用率可按技藝中已知者經由測量A U C s予以評估，此處 A U C爲將藥物的血淸或血漿中濃度沿著縱軸（γ -軸）相對於沿著橫軸（X -軸）的時間標繪所得“曲線下面積 (A U C ) ” 。通常，A U C的値代表從病人試驗群數中的所有對象所得之許多値，因而爲對整個試驗群數平均所得平均値。於一更佳具體實例中，ρ - g ρ抑制劑的共一給用量或服藥法爲使得阿齊黴素的口服生物利用.率增加至少5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11厂 ' " (請先閲讀背面之注意事- •I ，項再填. :寫本頁) 裝· 訂 1289456 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____B7五、發明説明（9 ) % (亦即，達到至少5 5 %的絕對口服生物利用率）。於又另一更佳具體實例中，p — g p抑制劑的共一給用量或服藥法爲使得阿齊黴素的口服生物利用率增加至少 7 5 % (亦即，達到至少6 5 %的絕對口服生物利用率）〇將阿齊黴素與P - g P抑制劑共投藥也可增加相對於沒有P - g P抑制劑時投服阿齊黴素之C m a X，因而提出本發明另一方面。C m a X也是技藝中熟知爲試驗對象的血淸或血漿中之最大藥物濃度（於阿齊黴素情況中爲血淸濃度）的縮寫。於一較佳具體實例中，p - g P抑制劑的共-給藥量或服藥法爲使得阿齊黴素的C m a x相對於沒有p — g p抑制劑的投藥增加至少2 5 %。於一更佳具體實例中，p — g p抑制劑的共一給藥量或服藥法爲使得阿齊黴素的C m a X相對於沒有P -2口抑制劑的投藥增加至少5 0 %。於一又更佳具體實例中，p——g p抑制劑的共-給藥量或服藥法爲使得阿齊黴素的C m a X相對於沒有P — g P 抑制劑的投藥增加至少7 5 %。阿齊黴素在組織，如腦、睪九之中的濃度可用標準方法予以測定，例如 F 〇 u 1 d s e t a 1. (1 9 9 0)，J · A n t i m i c r 〇 b · Chemotherapy，25，Suppl. A，73-82 中所述者。本發明具體實例包括P - g p抑制劑與阿齊黴素的服藥法與組合，其可增加阿齊黴素在任何哺乳動物組織，如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -12- 1289456 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7五、發明説明（10) 腦、或細胞類別，如巨噬細胞，在投藥後的任何時間之濃度。於一較佳具體實例中，P - g p抑制劑的共-給藥量或服藥法爲使得阿齊黴素在組織或細胞內的濃度於投藥後的任何時間增加至少2 5 % (亦即，相對於沒有p — g p 抑制劑的投藥所得濃度達到至少1 . 2 5倍）。於一更佳具體實例中，P - g ρ抑制劑的共-給藥量或服藥法爲使得阿齊黴素在組織或細胞內的濃度於投藥後的任何時間增加至少5 0 % (亦即，相對於沒有ρ - g ρ 抑制劑的投藥所得濃度達到至少1 . 5倍）。於一又更佳具體實例中，P - g ρ抑制劑的共一給藥量或服藥法爲使得阿齊黴素在組織或細胞內的濃度於投藥 .後的任何時間增加至少7 5 % (亦即，相對於沒有P -g P抑制劑的投藥所得濃度達到至少1 . 7 5倍）。於一較佳具體實例中，ρ - g ρ抑制劑爲一種抗瘧疾藥例如氯喹、羥基氯喹、奎尼丁、或喹寧；抗一 A I D s 藥例如 nelfinavir、 saquinavir . ritonavir、和 indinavir ; 抗生素例如cefoperazone和ceftriaxone ;抗真菌劑例如 itraconazole ;免疫抑制劑例如環胞菌素；鈣通道阻斷劑例如 verapamil。 / 於一較佳具體實例中，該P - g P抑制劑爲選自聚合物的非-醫藥品，其爲聚（氧化丙烯）和聚（氧化乙烯）的嵌段共聚物。彼等嵌段共聚物的例子可在PLUR0NIC®註冊商標下得自B A S F。較佳的聚合物包括PLUR0NIC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289456 A7 B7 五、發明説明（11) L43，L61，L62，L64，L8 1，L92， L101，P8 5，P103，Pl〇4，P123，都可得自 B A S F Corp.，Parsippany, NJ 。更佳者爲 Pluromc L61，L62，L64’L81’L92， P85，P103，P104。於一較佳具體實例中，該p — g p抑制劑爲選自非離子型界面活性劑類中之界面活性劑。其例子爲油酸p E〇酯，較佳者爲其中PEO含量在2 0 — 3 0 PE0單位每分子的範圍內者。其例子也包括硬脂酸P E〇酯，較佳者爲包括1 0 — 3 5 PE0單位每分子者。可用的界面活性劑P — g P抑制劑包括聚氧化乙烯醚（如，B r i j 系列），對一第三辛基苯氧基聚氧化乙烯（如，Triton X — 1 00 )，壬基苯氧基聚氧化乙烯（如，Igepal C〇系列），聚氧化乙烯山梨糖醇酐酯類（如Tween系列，如polysorbate-80 )，乙氧化脂肪酸（如，M y r j系列 )，聚氧化乙烯甘油酸酯（如Gelucire系列，例如GeluClre 4 4/14)，及蔗糖脂肪酸酯（如Ryoto糖酯系列）。更佳的非一離子界面活性劑P - g P抑制劑具有大於約1 3之親水一親脂平衡値（H L B )。包括阿齊黴素和Ρ - g Ρ抑制劑的組成物係經提出作爲本發明的另一特件。由於本發明具有的一方面係有關於用可以分開地共-給藥的化合物之組合進行之治療，因此本發明也有關將個別醫藥組成物組合成之套組形式。該套組包括兩份分開的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填i 穴寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289456 A7 _ B7 五、發明説明（12) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 藥學組成物：（1 ) 一組成物，包括阿齊黴素，加上醫藥可接受的載劑或稀釋劑’及（2 ) —組成物，包括p 一 g P抑制劑，加上醫藥可接受的載劑或稀釋劑。（1 )和 (2 )的量爲使得，在其分開地共-給藥時，可增加阿齊黴素的生物利用率。該套組包括一容器，用以盛裝該等分開的組成物，例如分隔的瓶子或分隔的箔袋，其中每一格間裝有眾多包括（1 )或（2 )的劑量型。另外，不是將含活性成分劑量型分隔開者，該套組可裝有分隔的格間，其中每一格間裝有一完整的，轉而包括分開的劑量型之劑量。此類型套組的一例子爲起泡包裝，其中每一泡囊裝有兩（或更多）粒錠劑，一（或更多）錠劑包括藥學組成物 (1 )，且第二（或更多）錠劑包括藥學組成物（2 )。典型地，該套組包括有關分隔成分的給用之指示。當該等分隔的成分較佳地係以不同劑量型（如，口服和非經腸）給用，於不同投藥間隔給用，或當該組合的個別成分所具力價値係主治醫師所需者等之時，這種套組形式即特別有利。於本發明情況中，一套組因而包括經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 ) 一治療有效量的組成物，該組成物包括阿齊黴素加上醫藥可接受的載劑或稀釋劑，且係在一第一劑量型之中者； (2 ) —治療有效量的組成物，該組成物包括爲p -g P抑制劑之化合物，加上醫藥可接受的載劑或稀釋劑，且係在一第二劑量型之中者；和 (3 )——容器，用以裝該第一和第二劑量型。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 1289456 A7 _ _ B7 __ 五、發明説明（彳3) 本發明令人訝異處在於公開的文獻通常會述及阿齊黴素在與其他藥物共投藥時可令人訝異地展現出最小的藥物交互作用。例如，如在 Zimmermanetal.(1996)Arzneim.-Forsch.，Drug Res.，46，213-217中所報導者，將阿齊黴素與 midazolam共投藥對於midazolam的血槳中水平沒有影響（亦即，不會增加）。於相同的硏究中，將midazolam與紅黴素共—投藥，發現midazolam血漿水平大幅增加（A U C有 3 8 0 % 增力口）。 Backman et al·，（ 1 995)，Int. J. Clin.

Phamacol. Therapeut.，33，356-359,發現阿齊黴素不會增加口服 midazolam 的血獎濃度。Malaty and kuper，（1999)， Drug Sofety，20, 1 47- 1 09的一份評論敘述到阿齊黴素不會與 Η I V 蛋白酶抑制劑 Saquinavir，ritonavir， indinavir 和 nelfmavk發生交互作用（對向漿水平沒有影響）。於相同論文中，大環內酯抗生素clarithromycin據稱展現出與該等中除nelflnavir以外的全部發生交互作用。詳細說明 P - g P抑制劑，於一方面中，可廣泛地選自眾多化合物，包括在意義上爲尙未知悉會展現出任何治療效應及 /或除了彼等的p - g p抑制活性外，可、視爲藥學上不活性者之非醫藥品化合物。p — g p抑制劑，於第二方面中 ’可選自本身爲藥物且除了彼等所已知的治療功能外，也可抑制P - g ρ之化合物。於其他情況中通常視爲賦形劑及/或治療上不活性者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）: ^-辦衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -一口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289456 A7 五、發明説明（Μ) 的P - g P抑制劑的例子包括前文述及界面活性劑和聚合物。此等治療上不活性的p - g p抑制劑及/或賦形劑也包括在下面表1中所列者。這些抑制劑可用2 5毫克至3 克’較佳者5 0毫克至2克，更佳者5 0毫克至1克的劑量投服。表I ·可增加阿齊黴素的生物利用率之賦形劑和非一藥學 _ 藥劑請先閱讀背面 I 事項再賦形劑/藥劑 PPO-PEO 嵌段共聚物（Pluronics:

Cremophor-EL d_ α -生育酚基-基乙二醇·1000-丁二酸酯 olutol-HS-15

Polysorbate-80 油酸PE◦酯硬脂酸PE◦酯

Tnton-XlOO 頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Nonidet P-40 安息香膠_______ 除了 P - g p抑制作用之外還具有治療功能的p -g p抑制劑之例子包括在下面表2之中所列的藥物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 · 1289456 五、發明説明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表I I ·可增加阿齊黴素的生物利用率之藥物和藥物類似物藥物藥物 Amiodarone 醛固酮利多卡因（Lidocaine) 氯甚酣胺（Clomiphene) Cefoperazone 氫化可的松（Cortisol) Ceftriaxone 地塞米松（Dexamethasone) 紅黴素強的松（Prednisone) Itraconazole 孕酮氯 Tamoxifen 吐根鹼去鬱敏（Desipramine) 奎尼丁 . Trazodone 羥氯潘生丁（Dipyridamole) 阿的平（Quinacrine) 利血平（Reserpine) 奎寧環孢菌素A Bepridil 秋水仙鹼 Dil tiazem FK-506 Felodipine 槲皮黃素硝苯啶（Nifedipine) SDZ PSC-833 Nis〇ldipine SDZ 280-446 Nitrendipine Terfenadine Tiapamil 腫瘤壞死因子異博停（Verapamil) 維生素A 放線菌素D Etopodide 紅比黴素 R-異博停絲裂黴素-C Ketocoazole 紫杉酚 Tamoxifen Trimetrexase RU-486 長春鹼 De vapamil 長春新鹼 Gallopamil Indinavir Emopamil Nelfinavir L-Emopamil Sequinavir R-Emopamil Ritonavir L-異博停丁卡因（Bupivacaine) 吩噻嗪（Phenothiazine) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 1289456 A7 B7 五、發明説明（16) 表2中所列的藥物可就彼等的習用劑量給用，如技藝中已知者，例如載於Physician’s Desk Reference，之中者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用於本發明中的特別較佳p - g p抑制劑組包括下面所列者： nelfina vir saquinavir ritonavir indinavir 異博停 cefoperazone ceftriaxone 環孢菌素氯喹奎尼丁羥氯喹奎寧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如前文所提及者’本發明的一具體實例的套組。套組的一例子’如前文暗示者，爲所謂的泡囊包裝。泡囊包裝爲包裝工業中熟知且廣用於醫藥單位劑量型例如銘劑，膠囊劑等的包裝者。泡囊包裝通常包括一片相當靭的材料，上面覆蓋一較佳者爲透明塑膠材料的箔片。於包裝過程中，於塑膠范內形成凹洞。該凹洞具有要包裝的錠劑或膠囊劑所具尺寸和形狀。接著，將錠劑或膠囊劑放置在凹洞內並將該片相當堅靭的材料對著塑膠箔在箔面上密封，該面

1289456 A7 ____ B7 五、發明説明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係與形成凹洞的方向相面對。其結果，錠劑和膠囊劑即經密封在介於塑膠箔與該片材之間的凹洞內。較佳者，該片材的強度爲使得該錠或膠囊劑可經由人工施壓到凹洞上藉而在凹洞處的片材中形成一開口而從泡囊包裝中取出。之後，即可從該開口取出錠劑或膠囊劑。可能有需要在套組上加裝一記憶助件，例如，呈緊鄰錠劑或膠囊劑的數字形式，藉此使數字對應於服藥法天數，於其中如此指定的錠劑或膠囊劑必須攝服。此種記憶助件的另一例子爲印在卡片上的日曆，例如，“第一星期，星期一*，星期二..........等.........第二星期’星期一'’星期二，.........”等。其他記憶助件的變異體都是顯而易見者。“每日劑量”可爲在某一天要服用的單一錠或膠囊或 .數粒九藥或膠囊。此外，第一化合物的每日劑量可包括一錠或膠囊，而第二化合物的每日劑量可包括數粒錠或膠囊，反之亦然。記憶助件必須反映此點。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般而言，阿齊黴素可用下列劑量投服：（1 )若同標在於增加細胞內的阿齊黴素水平時，可爲與沒有特別P - g P抑制劑時所投服者相同之水平；（2 )相對於沒有 P - g P抑制劑時投服的常用水平較爲減低之水平。於第二種情況中的阿齊黴素水平常爲相對於增高的生物利用率呈比率地遞減之正當水平。例如，若在含有p - g P抑制劑時的生物利用率爲5 0 %時，則1克劑量可以減低到1 克X 3 7 / 5 0 = 0 · 7 4克，此處3 7 %爲阿齊黴素未增強的口服生物利用率。阿齊黴素也可以用該種劑量値之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - 1289456 A7 ___ B7 五、發明説明（18) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 間的中間水平給用。一般而言，阿齊黴素係以2 5至 3000毫克每劑，較佳者1〇〇至2〇〇〇毫克每劑，呈單劑型或分劑形式的量口服給用。若與p — g p抑制劑分開給用時，可以採用阿齊黴素的任何口服劑量形式，包括懸浮液、錠劑、膠囊劑，及單位劑量袋（於技藝中稱爲 “藥包”），如技藝中所知者，例如載於最新版的 Physician’s Desk References 之中者。雖然阿齊黴素和P - g p抑制劑兩者都可經口投服，不過，兩者或任一者也可用另一途徑投服。例如，可將阿齊黴素經靜脈內投服，而p - g p抑制劑可經靜脈內或經口投服。因爲P — g p抑制劑會抑制經靜脈內投入的阿齊黴素之透腸排泄，所以其可將阿齊黴素保持在體內（亦即，在系統性循環和組織之內）比沒有P — g P抑制劑所發生者更爲長久。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於一較佳具體實例中，當阿齊黴素係靜脈內投入時， P - g P抑制劑係經口或經靜脈內地共同給入，其量或其服藥法爲使得血淸阿齊黴素A U C增加至少2 5 %，亦即爲沒有P — g P抑制劑時的A U C之1 · 2 5倍。於一更佳具體實例中，當阿齊黴素係經靜脈內投服時，P - g P抑制劑係經口或經靜脈內投服，其量或服藥法爲使得血淸阿齊黴素A U C增加至少5 0 %。於一又更佳具體實例中’當阿齊黴素係經靜脈內投服時，P - g P抑制劑係經口或經靜脈內投服，其量或服藥法爲使得血淸阿齊黴素A U C增加至少7 5 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^21 - 1289456 A7 __ _ B7 五、發明説明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了增加阿齊黴素的腦穿透率之目的，經口投服的P 一 g P抑制劑必須經口吸收。另外，P - g P抑制劑可經靜脈內，皮下，肌肉內或鞘內投服。如先前揭示過者’阿齊黴素和P - g P抑制劑可用組成物形式給用。諸成分可呈任何習用口服劑量型一起給用 ’也常與醫藥可接受的載劑或賦形劑一起給用。用於經口給藥時，包括阿齊黴素和P - g P抑制劑的藥學組成物可將下列形式：溶液、懸浮液、錠、九、膠囊、粉末、單位劑量袋和類似者。含有各種賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣、的錠劑可與多種崩解劑例如澱粉和較佳者馬鈴薯或本薯澱粉，及某些複雜的矽酸鹽類和微晶纖維素，加上黏合劑例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .膠和阿膠。此外，/潤滑劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石也常對製錠目的非常有用。類似類型的固體組成物也可在硬質塡充明膠膠囊中用爲塡料；於此方面較佳的材料也包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當希望以水懸浮液及 /或酏劑用於經口給藥時，本發明化合物可與多種甜味劑，調味劑，著色劑，乳化劑及/或懸浮劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種類似的組合等組合使用。若組成物要以懸浮液或單位劑量袋形式賓現時，彼等可用已知與只含阿齊黴素的調合物所用者相同的方式調配及含有相同的賦形劑。若劑型爲懸浮液時，常包括一或多種增稠劑、分散劑、及緩衝劑或P Η -變更劑。若該劑量型爲單位劑量袋時，其通常也含有分散劑。阿齊黴素在媒液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 22 - 1289456 Α7 Β7 五、發明説明（20) ’例如聚乙二醇- 4 0 0或甘油酸酯油中的溶液或懸浮液可經包封在軟質明膠膠囊內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可以包括在不同類型阿齊黴素調合物中的成分類別經揭示於，例如U S 5，6 0 5，8 8 9之中，其倂於本文作爲參考。作爲P - g P抑制劑的化合物（藥物，非藥物，或他者）所具效力可用例如在Kim et al. ( 1 998) J. Clin. Invest. 101，289-294中所述的C a c o — 2細胞檢定法予以證明及値測。C a c 〇 - 2細胞爲結腸癌細胞，其在技藝中經視爲腸上皮的合理模型。化合物抑制ρ - g P / M D R -輔助阿齊黴素排出的能力可以在C a c 〇 - 2細胞檢定中測定。不過，改良的阿齊黴素生物利用率最好是用實施例中闡述類型的人類臨床硏究予以證明。本發明要利用下面非限制性實施例進一步揭示和說明實施例1 •穿過C a c 〇 — 2細胞單層的阿齊黴素傳送經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將C a c 〇 — 2細胞單層在可穿透的Transwell-col過濾支撐物（2 4 · 5毫米直徑，0 . 4 5微米孔徑）並用在第2 1 — 2 4天的硏究中。於供者察加入2毫升0 · 4 μ Μ 1 4 C阿齊黴素/ H a n k平衡鹽溶液（Η B S S ) 且於受者室中加入2毫升的HB S S。於這些硏究中還包括一種不可穿透性標誌物，3 Η甘露糖醇以確定該單層的完整。有展現出> 1 %甘露糖醇通量/小時之單層即從硏究本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23 - 1289456 A7 B7 五、發明説明（21) 中不予考慮。傳送係沿尖部到底側部（吸收性）及底側部到尖部（分泌性）方向予以監測。該諸洞置於3 7 °C下溫浸1小時（未攪拌下）。在溫浸期之後取出樣品並以雙重標記L S C予以分析。將傳送値計算爲百分通量1小時。土傳送量 %通量/小時=從供者者室回糊的總量X 100 於包括P -醣蛋白抑制劑，異博停和〔4 — ( 6 ’ 7 一二甲氧基一3 ，4 一二氫一1H —異喹啉一2 —基）— 6 ，7 —二甲氧基喹唑啉一 2 —基〕一〔2— (3 ，4 — 二甲氧基苯基）一乙基〕一胺（抑制劑A )的情況中，彼等係分別以0 · 2 m Μ和4 0 // Μ的濃度加到供者室與受者室中。傳送測量也在對照樣中進行，其係以類似的方式但不包括試驗化合物而實施的。其結果列於下面的表中。 %通量/ 標準偏差 %通量/ 標準偏差小時A-B 小時Β-Α 對照樣 0.1 0.06 6.6 0.8 (無抑制劑） 0-2mM異博停 0.3 (η = 2) 0.07 0.5 0.09 40 μ Μ抑制劑A 0.7 0.1 0.6 0.05 “ η ” >或η = 3，除非另外指明。 Ν · B •小於1 %的値因檢定的敏感度而爲不準確者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289456 A7 B7 五、發明説明（22) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 這些數據證實阿齊黴素爲p 一醣蛋白排出傳送劑之受質阿齊黴素展現出的分泌通量（底側部到尖部；；B - A ) 比吸收型通量（尖部到底側部；A - B )遠較爲高。阿齊黴素的底側部到尖部傳送會被P 一醣蛋白抑制劑異博停和抑制劑A所抑制。於含有這些抑制劑之下，尖部到底側部的阿齊黴素通量即明顯地增加；不過其絕對通量値都是低値因而在數値上不是正確者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2 · Nelfinavir對於阿齊黴素藥物代謝動力學之影響此爲 nelfinavir ( Viracept®，Agouron Pharmaceuticals， I n c ·的註冊商標）效應的開放一標記，隨機化，雙向，雙處理’交叉設計硏究，其係硏究在正常對象體內於nelfinavir 穩定狀態下對於單一 1 2 0 0毫克口服阿齊黴素劑量的藥物代謝動力學之影響。健康的志願者服用nelfmavir 1 1天。於第9天給用單劑阿齊黴素。於nelfmavir處理服藥法起始之兩週前或在nelfinavir處理服藥法之三週後，每一對象也接受1 2 0 0毫克單一對照劑量的阿齊黴素。

Nelfinavir係以3粒市售2 5 0毫克錠的形式，每曰與食物服用三次（早上是在大約7 a m投藥；下午在約3 P m投服；晚上是在約1 〇 p m投服），共1 1天。於第 9日，以2粒6 0 0毫克市售錠劑在與nelfinavir早上投服的相同時間投服阿齊黴素。在第9天，已在事先禁食至少本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289456 A7 B7 五、發明説明（23) 8小時的對象食用一頓標準早餐，包括粥及/或土司加奶油果醬，和牛奶。於標準早餐後緊接著讓諸對象服用 7 5 0毫克nelfinavir和1 2 0 0毫克阿齊黴素，以1 2 0 毫升的水服用。在單投阿齊黴素的該日，於標準早餐之後緊接著用1 2 0毫升的水投服2粒6 0 〇毫克市售錠劑。於投藥之前，及投藥後的1 ，2，3，4，6，8， 12，24，48，72，96，120，144，和 1 6 8小時測定血淸阿齊黴素濃度。使用L C/MS/MS檢定血淸樣品中的阿齊黴素。該阿齊黴素檢定具有1 0 · 4至1 0 〇毫微克/毫升之動態範圍。低於定量分析下限値的濃度係以〇 . 〇〇微克/ 毫升之値用於計算中。經由檢查數據而定出最大觀測到的阿齊黴素濃度（ Cmax) °Tmax係經定義爲Cmax第一次發生時的時間。血淸濃度對時間曲線下的面積（A U C。i 6 8 ) 係在投藥前到投藥後1 6 8小時之區間計算。血淸濃度對時間曲線下的面積（A U C ^ a s t )係在投藥前到可測得阿齊黴素濃度的最後時間之區間內計算得。總曝露値係以投藥前到無限期的區間所得A U C予以估計。A U C二 AUClast + Clast/Kel，此處 C*1 a S t 爲從前述最後可定量藥物濃度的時間之回歸所估計的濃度。 C m a X ’ A U C，C m a X比例，和A U C比例都定出幾何平均値。也定出其他參數的算術平均値。阿齊黴素的平均A U C 〇—①，在與nelfinavir共—給用本G張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（2】〇><297公着）-- !--7--7--裝------I訂-------— Am J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289456 A7 B7 五、發明説明（24) 後從1 1 . 5微克•小時/毫升到2 4 · 5微克•小時/ 毫升增加1 12% (90%信任區間=180%至250 %，ρ = 〇·0〇〇1) °Cmax 增加 137%(90 %信任區間=177%至 315%; p = 0 ·〇003) ，與nelfinavir共一給用後從8 8 9毫微克/毫升到 2100毫微克/毫升。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Ζί -

Claims

1289456 B8 C8 D8 六、申請專#範圍----------一公告衣附件2A : vU ------ (請先閲讀背面之注意事項善填寫本頁) 第901 0371 7號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國95年2月21日修正 1·一種用於增進阿齊黴素生物利用率的抗生素藥學組成物，其包括有效量的阿齊黴素和p - g p抑制劑，該P 一 g P抑制劑爲Pluronic® L61 ( —種聚（氧化丙烯）和聚 (氧化乙烯）的嵌段共聚物），其中Pluronic® L61的含量爲可以有效地增加阿齊黴素的口服生物利用率到大於3 7 % 〇訂 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中 Pluronic® L61的含量爲使得該阿齊黴素的口服生物利用率增加至少2 5 %。 3 ·如申請專利範圍第2項之組成物，其中 Pluronic® L61的共一給用量爲使得該阿齊黴素的口服生物利用率增加至少5 0 %。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其中 Pluronic® L61的共一給用量爲使得該阿齊黴素的口服生物利用率增加至少7 5 %。 5 · —種用於藉由增加阿齊黴素的C m a χ以增進阿齊黴素生物利用率的藥學組成物，其包括有效量的阿齊黴素和 Pluronic® L61。 6 _如申請專利範圍第5項之組成物，其中 P1 u r ο n i c ® L 61的含量爲使得該c m a X增加至少2 5 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M現格（210X297公瘦） 1289456 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 ·如申請專利範圍第6項之組成物，其中 PIur〇nic® L61的共—給用量爲使得該阿齊黴素的c m a X 增加至少5 0 %。 8 ·如申請專利範圍第7項之組成物，其中 Pluronic® L61的共一給用量爲使得該阿齊黴素的c m a X 增加至少7 5 %。 9 · 一種用於藉由增加阿齊黴素在細胞或組織中的濃度以增進阿齊黴素生物利用率的藥學組成物，其包括有效量的阿齊黴素和Pluronic® L61。 I 0 ·如申請專利範圍第9項之組成物，其中 Pluronic® L61的含量爲使得該增加爲至少2 5 %。 II •如申請專利範圍第9項之組成物，其中 Pluronic® L61的共—給用量爲使得該增加爲至少5 〇 %。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之組成物，其中 Pluronic® L61的共—給用量爲使得該增加爲至少7 5 %。 13·—種抗生素套組，其包括： (1 ) 一治療有效量的組成物，該組成物包括阿齊黴素加上醫藥可接受的載劑或稀釋劑，且係在一第一劑量型之中者； (2 ) —治療有效量的組成物，該組成物包括 Pluronic® L61，加上醫藥可接受的載劑或稀釋劑，且係在一第二劑量型之中者；和 (3 ) —容器，用以裝該第一和第二劑量型。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之套組，其經調適爲 ------_----— (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 1289456 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍可供人類服用。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之套組，其更包括有關給用該些組成物的指示。 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -