TWI288130B

TWI288130B - Malonamide and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use

Info

Publication number: TWI288130B
Application number: TW090126095A
Authority: TW
Inventors: Manfred Schudok; Otmar Klinger; Hans-Peter Nestler; Hans Matter; Herman Schreuder
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2000-09-30
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2007-10-11
Also published as: IL155099A; WO2002028823A1; EP1193248A1; US7153876B2; CA2423857A1; US20040034027A1; EP1339673A1; JP5016178B2; US20030027828A1; AU2001293824B2; DE60140478D1; CA2423857C; EP1339673B1; US6645992B2; JP2004512280A; ATE448197T1; AR033399A1; IL155099A0; AU9382401A; MXPA03002133A

Description

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五、發明說明（1) 本發明係關於具式I的化合物，

經濟部, 智慧財產局員工消費合作社印製式中之R R、A與B的含義被定義於下面。式I的化合物是種極有價值的藥學活性化合物，它們呈現強烈的抗血栓的效果並適於，例如，供錢性插塞疾病與再狹窄之治療與預防，它們是血錢塊酵素類（特別是因子vna)之可逆的抑制劑類且通常可被施用在不希望有因子Vila之活陡出現，或是為了治療或預防目的而要抑制因子VIIa之狀況中，本發明另關於式I化合物的製法、其用途，特別是以其做為醫藥品、及含有它們的醫藥配製劑中的活性成分之用途。正常的錢凝結是種介於血塊引發、形成與血塊溶解的，程間的複雜平衡結果，介於血球、特殊的血浆蛋白與血管表面間的複雜的交互作用，維持著血液的流動性除非受傷與發生血液損失。許多斤顯的疾病狀態與不正常的▲液栓塞相關，例 20如，由於_脈硬化的血小板崩解為主因的局部血栓形成，為造成急彳i心肌梗塞及不穩定的心絞痛之主因，藉血栓溶解療法或經皮下的血管造形術治療阻塞性冠狀動脈的血栓可能伴隨使受影響的伞管之急性栓塞溶解性再封閉。仍持續有需要安全又有效的供治療的抗凝血劑以限制 10 15 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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— It· — !! 1288130 A7 B7 五、發明說明（2) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或預防血检形成。形成血凝塊的能力攸關生命之存活，血凝塊的形成或 a栓通常是因組織受傷而弓丨發血凝固級聯(—η cascade)的結果，有在傷口處減緩或防止流血的效果；其他非直接相關於組織受傷的因子，像是動脈硬化症及炎症’也會引發企凝固級聯，通常，發炎與血凝固級聯間存在著-種關係，發炎介體調控歧固級聯且血凝結組分影響發炎介體之產生與活性；然而，在某些疾病狀態下，在循核糸統㈣錢形齡達料想要的程度，錢其成為罹病的潛在时，終致成為病因；無論如何沒有必要為了此這種疾餘態而要完全抑制血㈣凝結系統，乃因需要保護生命中急迫性的出血，治療這類病況時，需要充分平衡的介入血液凝結系統。血液的凝結是一種複雜的過程，包括累進地增加的一系列酵素活化反應，其間，漿液中的酶原（類)被限制的蛋白水解反應相繼地活化，機械地，血液凝結級聯已被區分為内在的與外在的途徑，其交集點集中於因子X的活化作用，接著產生凝血酶，再經由單一的共同路徑（見圖表J) 繼績’目前的證據晴示内在的路徑在血纖維蛋白形成的維持及增長中扮演一侗重要角色，而外在的路徑在血液凝結的起始相中為1鍵ϋ[Η· Cole，Aiist. J· Med· Sd. 16(1"5) 87，G· j. Broze ’ Blood Coagulation and Fibrinolysis 6， suppl· 1 (1995) S7];已被普遍接受的觀念為，血液的凝結是物理性引發導致產生因子VIIa/組織因子(TF)複合物，一 -4- V . , ---------·1〃1,1」---------------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵^撕公釐） 91. 3. 2,000 !28813〇 A7 五、發明說明（3) " ^ 旦其被形成，此複合物藉活化因子IX與χ迅速弓I發血液凝結，新產生得的被活化的因子Χ，即，因子，再^ 因子Va形成一對一的複合物並與磷脂質形成凝血酶原酶 '、β物其可透過活化;旋血酶的先驅物（凝血酶原）而將可 &性的血纖維蛋白原變成不溶性的血纖維蛋白，隨時間進展因子Vila/組織複合物的活性（外在的路徑)被Kunitz-型的蛋白酶抑制劑蛋白，TFTI，壓制，當其複合至因子 X'時，可直接抑制因子VIIa/組織因子的蛋白分解活性， ίο在又抑制的外在系統存在下，為維持凝結的步驟而有額外 ω的因子父&被經由内部路徑的凝血酶_媒介的活性被產生；凝血酶扮决了雙重的自動催化角色：媒介其自己的產生與轉換血纖維蛋白原成為血纖維蛋白。内在的外在的

XII ► XHa VII + TF XI -►Xla

IX (請先》讀背面之注意事項再填寫本頁) IXa ▼ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X 20

Xa 血小板聚集凝血酶原: 凝血酶血鐵維蛋白原血纖維蛋白圖表1:血夜凝結級聯 91· 3. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288130 A7 B7 五、發明說明（此種凝血酶產生的自動催化本質，為對抗不受控制的流血上相當重要的安全保護，其能保證一旦有足夠的凝血酶原出現時，凝血反應即刻進行並至完成，故，最迫切需要的是研發-種試劑，其能不直接抑制凝血酶但藉抑制凝 5血級聯反應中的其他步驟(例如因子他之活性）而達到抑制凝血的目的。許多的臨床應用上，防止血管内出現血凝塊或提供一些抗凝血的處理方面有極大的需求，例如，進行過整個髖部替換手術的病患，近乎有5〇%發生深度靜脈血栓 10 (DVT);目前可使用的藥物，例如肝素與其衍生物在許多特洙的臨床應用上並不理想，此目前被承認的療法包括固定劑量的低分子量肝素(LMWH)與可變動劑量的肝素，就算是這樣的用藥法，仍有10%至20%的病患智發展得到 DVT ’與5%至1 〇%的病患得到流血的併發症。 15 另一臨床狀況為需求較佳的抗凝血劑以讓患者進行轉管腔的冠狀血管造形手術並使患者免於心肌梗塞或漸近的狹心症所苦，目前習被接受的療法包括施用肝素與阿司匹靈，·並在過程的24小時内，伴隨6%至8%斷續脈管封閉率，因使用肝素而需靠輸血治療產生的流血併發症，也為 2〇 :約7%，再者；，就:算延遲的封閉有明顯意義，在過程中止 -:嚴施:甩肝素禮有極;也效用且可能造成傷害。 i; … Γ 廣被使用的jk:凝塊抑制劑，例如肝素及相關的硫酸化的多_類，知LMWH與肝素硫酸鹽，其抗凝血效果是藉提升凝血過程中之天然調控體之結合，抗凝血酶IH，至凝 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 91. 3. 2,000 ------------------------------訂i丨丨丨丨丨丨-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288130 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * Γ--* . A7 五、發明說明（5) 血酶與至因子Xa而來，肝素的抑制活性主要是針對凝血酶，其被不活化要快過約100倍之因子Xa;水虫至素及水經素同系物(himlog)為另兩種在臨床試驗中具有凝血酶專 -的抗凝血劑，然而這些抗凝血劑之抑顧血酶作用也會 5造成流血不止的併發症，以狒狒與狗為對象的臨證前醫學研究中，已發現包含於凝血級聯中的較早期階段的粗 (targeting)酵素類，例如因子Xa或因子vna，它們不像直接的凝血酶抑制劑類，於防止血塊生成時不會產生血流不止的副作用[L. A. Harker et al·，Thr〇mb H_〇stas % 10 (1995) 464]。就因子Vila/組織因子催化的複合物之專性抑制作用研九上，使用單株抗體（參考WO-A-92/06711)或是一種蛋白質’例如以氯甲基酮使失活的因子VHa (w〇_a_ 96/12800或WO_A_97/47651)是種極為有效的方法用於控 15制因急性動脈傷害的血栓形成或相關於細菌性敗血症引起的栓塞併發症，也有實驗例證暗示，抑制因子vna/組織因子，可抑制氣球血管造形術後的再狹窄仏·九Harkeret al·，Haemostasis 26 (1996) S1:76]，以狒狒為對象進行的流血研究中，就任何種抗凝血劑的療效與免於發生流血不止 20 5平估中’包括凝&酶、血小板與因子xa抑制作用，顯示七對Vila/組織因+複合物進行的抑制作用之方法是最安全的窗口 [L· A· Hatker et al·，Thromb· Haemostas· 74 (1995) 464] ° 對因子Vila具優良性狀之專一的抑制劑將在醫學上 -Ί- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 H--- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)

-·ϋ ϋ I ϋ an >1 n^tfJ0 tw 1 1 ϋ emaw ϋ §mmm I 91. 3. 2,000 1288130

五、發明說明（6) 具實際利用價值，特別是，在目前可選用的抗肢藥物，像是肝素與相關的硫酸化的多醣類，不是無效或效下，因子他抑制劑將極有價值；某些因子观的抑制 =類已被揭露於，例如，肌A_987274，其中揭 5子VIIA的-種含三肽單元的化合物，然*，這類化^ =輪:仍不理：且有&取得具更低分子量的副作用者，本發明所提供具抑制^且不會引起不想要之式I的丙二酸衍生物類，可以滿足要长VIIa活性的新穎 10 故，本發明的目標為具式I的化合物[

15式中 A為式II的殘基

---------------------^--------- (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R3

其中的R3為氫原子、;-〇H或、(CVc 、一其中的R4與R5分別獨立地為 6)烷基 1 ·氮原子' -8- (CNS)A4 ϋϋ_97 公 91· 3. 2,000 A7 1288130 _B7_ 五、發明說明（7) 2. -(CrC6)-烷基， 3. -OH， 4· _GKCrC6)-烷基， 5.鹵素， 5 6· ·ΝΗ2 或 7. -Ν02，其中的X!與Χ2分別獨立地係選自包括經R4取代的碳原子之基，其中的R4的定義如前，與氮原子，其中的D1與D2分別獨立地為氫原子， -C(0)_(CrC6)-烷基， -c(0)-芳基， -c(o)-(crc6)-烷基-芳基， -c(〇HHCrc6)-烷基， C(0)-0-(Ci_C6)-烧基-芳基或 CCOHHCrCO-芳基，或 D1為氫原子，當D2為 1· -OH， 2. -O-CCOHCVC^)-烷基， 3. -O-C(O)-芳基或 4. -0-C(b)-(CK：6：l·烷基-芳基，或 I r D1與ϋ2 —起與束缚著它們的氮原子共同形成式 VIII的環 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）閲讀背面之注項再填寫本頁 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ α (VIII) 10 15 20 R1為1.氫原子，2· -(Ci-C6)-烧基’ 3. -OH， 4· -〇_(CrC6)-烷基或5. -N-(R6)2，其中的R6分別獨立地為氫原子、- C(O)-芳基、·◦(OMCVQ)-烷基-芳基、-C(O)-(CrC6)_ 烷基、-(CVC6)-烷基、-C(0)-N(H)-芳基-、-0：(0)-Ν(ΗΗ〇ν〇：6)-烷基-芳基、-(CrC6)-N(H)-烷基、-C(0)-0-芳基、-C(0)-GKCrC6)-烷基-芳基、-c(o)-o-(crc6)-烷基-、S(02)_ 芳基、-S(02)-(CrC6)-烷基R2為1·芳基，其中的芳基為不帶取代基或帶1至3個分別獨立的以下取代基： 1.1 -cf3， 1.2 鹵素，： 1.3 」OH，：； 1.4 -CN，； 1.5 硫， , 1.6 -NO〗， -10- --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 * 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（9) 1.7 _NH2， 1.8 -o-(crc6)-烷基， 1.9 經取代的胺基， 1.10 -COOH， 1.11 -(crc6)-烷基， 1.12 胺基甲醯基， 1.13 羰基， 1.14 烷氧基羰基， 1.15 亞甲二氧基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

10 1.16芳氧基，其中的芳氧基為不帶取代基或帶1 至3個分別獨立的選自1.1至1.15所定義的取代基， 1 · 17 -0-(Ci_C6)-烧基-芳基，其中的芳基為不帶取代基或帶1至3個分別獨立的選自1.1至 15 1.15所定義的取代基， 1.18雜環-基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶1 至3個分別獨立的選自1.1至1.15所定義的取代基， 1.19 -(CVCO-烷基-芳基，其中的芳基為不帶取代 20 - 基或帶1至3個分別獨立的選自1.1至1.15 :所定義的取代基， « * 2.氫原子， 3·雜璆-基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶1至 3個分別獨立的選自1.1至1.19之取代基， -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂------.——線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91. 3. 2,000 A7 1288130 _B7_ 五、發明說明（1〇) 4.-(CH2)m-Yn-(CH2)。-芳基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中的m，η與〇分別獨立地為0，1或2之整數，只要m，n與〇中至少其一不為0，芳基為不帶取代基或帶1至3個分別獨立的選自L1至 5 1.19所定義的取代基， γ為-〇-、-S-或-N(R6)，其中的R6為氫原子或-(CrC6)-烷基，如果η為整數1，或Y為-N(R6)-汍以巧-’其中的^分別獨立的為氫原子或气匕-C6)-烷基，或_N=N-，如果η為整數2，或 10 5. -(CH2)m-Yn-(CH2)。-雜環-基，其中的m，η與〇分別獨立地為0，1或2之整數，只要m，η與〇中至少其一不為0，雜環-基為不帶取代基或帶1至3個分別獨立的選自1.1 至1.19所定義的取代基，且Υ的定義如上，或 15 R1與R2—起與其所鏈結的碳原子一同形成 1. -(C3-C7)-環烷基，其中的環烷基為不帶取代基或帶1至3個分別獨立的選自1.1至1.19所定義的取代基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. -(C3-C7)-環烷基，其中的環烷基為不帶取代基或 20 分別獨立地帶1至2個取代基且稠合至芳基-或雜瓖-基環上，其本身是不帶取代基或帶1至3 個分別獨立的選自1.1至1.19所定義的取代基，或 3. 雜環•基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶1至 -12- 本紙張ϋ適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297ϋ) 91. 3. 2,000 1288130 A7 五、發明說明（n) 基 4. W\ 在個分別獨立的選自u^119所定義的取代 -基，其可部分地甚或全部地呈水合狀態存 10 15 經濟部智M財產局員工消費合作社印製 -'-, 20 如果，當R1為如上述3、4或5項下所㈣者，則r2為非經由氧-、硫-或氮-原子直接結合於式工， B 為 l.-N(R7)-(CH-(R8)V芳基，其中的芳基為不帶取代基或帶有i至3個分別獨立地的如1·1至1.19所定義之取代基， Ρ為0，1或2之整數， R為1 · 1氮原子 1.2-(CVC6)-烷基， 1.3 -OH 或 1.4 -N-(R6)2,其中的R6分別獨立地為氫原子或-(Ci_C6)-烧基， R8為1.1氫原子， 1.2 -(Ci_C6)-烧基， 1.3 -(C2-C6)-烯基， 1;.4-(C2-C6)-炔基， 1.5 -(C〇-C3)-烧基-(C3-C7)-環烧基 1:.6 -CN， 1.7芳基，芳基為不帶取代基或帶有1或2 個如1·1至L19所定義之取代基， 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288130 A7 B7 五、發明說明（12) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.8雜環-基，其中的雜環基為不帶取代基或帶有1或2個如1.1至1.19所定義之取代基， 1.9 -(CH-(R8))-形成-(C3-C7)-環烷基殘基或 5 1.10 -(C0_C4)-烷基-CKCrQ)-烷基， 2. -0-(CH-(R8))p-芳基，其中的芳基、R8與P的定義同前， 3. -N(R7)-(CH-(R8))P-雜環基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶有1或2個如 10 1.1至1.19所定義之取代基且R7、R8與p的定義同前 4. -N(R9)-N(R9)-(CH-(R8))q-^^ ^ 其中的芳基為不帶取代基或帶有1至3個分別獨立地如1.1至1.19所定義之取代基， 15 q為0，1或2之整數，R9與R9’分別獨立地為氫、-(CrC6)-烷基或-(CrC3>烷基-芳基且R8的定義同前， 5. -0-N(R9)-(CH-(R8))q_芳基，經濟部智慧財產局員工消费合作社印製其中的芳基為不帶取代基或帶有1至3個分別獨 20 立地如1.1至1.19所定義之取代基， q為0，1或2的整數，且R8與R9鈞定義同前， 6. 雜環-基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶有1至3個如 1.1至1.19所定義之取代基， -14- 91. 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13) q為0，1或2之整數，且R8、R9’與R9的定義同前， 7. -0-N(R9)-(CH-(R8))q-雜環-基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶有1至3個如 5 1.1至1.19所定義之取代基， q為0，1或2之整數，且R8與R9的定義同前，包括其所有的立體異構物與其以任何比例混合的混合物，與其生理可容許的鹽類。較佳的式(I)化合物，其中的 10 A為式II之殘基，其中 R3為氫原子，其中的R4與R5分別獨立地為氫原子或鹵素，其中的乂1與X2分別獨立地為碳或氮原子， R1為氫原子或-(CrC2)-烷基， 15 R2為氫原子、苯基或-(CrC2)-烷基-苯基， B 為 1· -N(R7)-(CH-(R8))P-芳基，其中的芳基為茚滿基、苯基、萘滿基、萘基，其 —— 為不帶取代基或帶有1至2個分別獨立地的下列取代基， 20 1.1 漳、氯或氟 1.2 -CF3 ^ ： 1.3 -N02， 1.4 亞甲二氧基， 1 ·5 -OH， -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1 ϋ ·1_— ·1 1 n n-^°4> ϋ n ·1 1 1 _1 ·ϋ I 一本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 五、發明說明（3 1.6 1.7 1.8 1.9 10 15 綾濟部智薦財產局員X消費合作、社印製 20 苯基，苯氧基，苯甲氧基， CKCVC6)-烧基-苯基’其中的苯基為不帶取代基或帶有1至3個分別獨立的， 1.9.1 Br，C1 或 F， 1.9.2 -(CrC4)-烷基或 1.9.3 -N02，-c(〇HHcrc4)-烷基， ι·ΐι 烧基， -S02-(CrC4)-烷基， lel3 -COOH， U4 -(Crc3)-烷基或 U5甲氧基， P為ο，1或2之整數，汉為氯原子，汉為1.1氫原子， 1.2 -(C1-C2)-烧基， 1.3 -CN， 1.4本基’其中的本基為不帶取代基或帶有1或2個的曱氧基或鹵素， 1.5 -(C〇-C2)-烧基-0-(Ci-C4)-烧基， :1.6-(CH-(R8))-形成 _(C4-C6)-環烷基殘基， 1.7環丙基曱基或 16- ---------------------訂---------線{^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 人適用中_家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（ 15> 5 10 15 經濟部智«-.財產局員工消费合作社印製 20 1.8乙炔基， 2. -0-(ch-(r8)v苯基，其中的笨基、R8與p的定義同前， 3. -N(R9)_N(R9)-(CH_(R ))q-雜％、基，其中的雜環-基為喳噁咁基、咪唑基、苯並咪唑基、噁唑基、苯並噁唑基、噻唑基、吲唑基、苯並噻唑基、吲哚基、巧丨哚啩基、或吡啶基，其中的R9與R9·分別獨立地為氫或基，R8與q的定義同前面第1項下給芳基的定義，雜環-基為不帶取代基或帶有1至2個的分別獨立的前述第1項下給芳基之定義中之取代基，或 4· -N(R7)-(CH-(R8))P-雜環-基’其中的雜環基為咪唑基、苯並咪唑基、噁唑基、苯並噁唑基、噻唑基、本並喧σ坐基、1(1引17朵基、p引U坐基、弓卜朵咐基、一或吡啶基，其中的雜環-基為不帶取代基或帶有i 個的Br、a、F、-CF3、-N02、苯基、苯氧基、 _ 甲基、苯甲氧基或甲氧基，且R'R8與p的定義同於前面第1項下中給芳基所下定義。 I士本說㈣書中：，，，烷墓，，一詞代表一般廣義的烴基殘基，其可為線型（指其為直鏈），或為具分枝者，且其可為非環狀的或環狀的基團或由任何非環狀及環狀次單元組合者，此外，文中所指烷基包括飽和的基團以及不飽和的基團， -17- 2,0〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288130 A7 B7 五、發明說明（16) 經濟部智M'·財產局員工消费合作社印製後者的基團中含有一個或多個，例如一、二、三個的雙鍵及/或二鍵，只要雙鍵非位於環形烷基之中致使其變成芳族系統即可；所有這些聲明也適用於如果烷基是出現做為其他基的取代基或被取代的情況，例如，在烷氧基(烷基_ 5 〇-)、烧氧基羰基或芳基烧基之情況；含有1、2、3、4、5 或6個碳原子的烷基之例子為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有這些基的正異構物類、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2,2_二曱基丁基、2_ 甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、第二丁基、第三丁基或 10 第三戊基。不飽和的烷基之例子為烯基類，例如乙烯基、丨_丙烯基、2-丙烯基(=：烯丙基）、2_ 丁烯基、3_ 丁烯基、2_甲基_2_ 丁烯基、3m丁烯基、5_己烯基或1，3_戊二烯基；或是炔基類，例如乙炔基、^丙炔基、2_丙炔基(=炔丙基）或 2-丁炔基；烷基也可為不飽和者當它們被取代時。含有3、4、5、ό、7或8個環碳原子的環烷基之例子為裱丙基、環丁基、環戊基或環己基，其也可帶有取代基及/或為不飽和者；不飽和的環形烷基及不飽和的環烷基類有如，環戊烯基或環己烯基可被經由任何碳原子束缚，此處的環烷基一詞也包含環烷基•經取代的烷基，例如環 .两基甲基…環丁^甲基_:、環戊基甲基_、丨_環丙基乙基_、 μ環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環丙基乙基-、2-環丁基乙基-、2-環戊基乙基…3_環丙基丙基_、3_環丁基丙基-等等’這些基團中的環烷基次基團與非環狀的次基團可以 15 20 -18- 本紙浪尺度通用T國國豕b準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 91. 3. 2,000 閱讀背面之注項再填寫本頁 ¥ i I 通 I I I I訂

I I I I 1288130 A7 五、發明說明（ B7 10 15 經濟部智-M財產局員工消费合作社印製 20 是不飽和及/或經取代的。當然’環形的貌基必需含和的烷基必需合古s , 另芏夕一個妷原子，而不健貌基，可以了解的e 子’故，所指的(CrC6)_ 分坑基、（==括=是’餘和的非娜基-(C丨心)-燒夷，^ 土々坑基_烧基像是(Μ?)·環烧指（Cl-c找基係稀基或(Μ)·炔基，類似地，所 C核基、（cvC4)_環燒A、 7的非5衣狀的（cv (C Η 基衣丙基·甲基…與不飽和的 (CVCf 絲像是(CA)_烯基或(C2_c4)·絲。芳基一巧係指單環或多環的煙類殘基，其中至少有一至14個％碳原子，（C6_Ci4)_芳基關子為苯基、 2、料基、萘滿基、聯苯基、祕與錄，（C6_Ci〇> 方基的例子為苯基或萘基’除非另有說明，與接在式J的匕S物中已疋義的芳基之任何不相關的特別取代基，芳基例如苯基、奈基或苐基，一般可為未經取代或經取代 -個或多個(例如-、二或三個)相同或相異取代基，芳基可被經由任:何所要的位置結合’且在經取代的芳基中，取代基可被位於任何所要的位置。、。在單取鉍的苯基中，取代基可以位於2-位置、3_位置或4-位置，而以位在3_位置與冬位置較佳，如果苯基是攜帶兩個取代基，它們可位於2,3_位置、2，冬位置、2,5_位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置；苯基上攜帶三個取代 -19-

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度通用1f國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（18) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基時，其可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、 2,4,5-位置、2,4,6-位置、或3,4,5-位置；萘基可以是1-萘基與2-萘基，在經取代的萘基中，取代基可以是位於任何位置，例如對單取代的1_萘基，可取代於2_、3-、4-、5-5 、6-、7-、或8-位置，而對單取代的2-萘基，可取代於1- 、3-、4-、5-、6-、7-、或8-位置’聯苯基可以是聯苯-2-基、聯苯-3-基或聯苯-4-基’苐基可被經由1-、2-、3-、4_ 或9-位置結合，經甴9-位置被結合的單取代的苐基，取代基宜出現於1-、2-、3-或4-位置。 10 上述關於芳基的聲明也適用於衍生自芳基的雙價基，即亞芳基，像是亞苯基，其可為不帶取代基或經取代的 1，2-苯二基、1，3-苯二基或1，4-苯二基、或萘基，其可為不帶取代基或經取代的1，2-萘二基、1，3-萘二基、1，4-萘二基、1，5-萘二基、1，6-萘二基、1，7-萘二基、1，8-萘二基、 15 2,3-萘二基、2,6-萘二基或2,7-萘二基；上述聲明也及於在經濟部智慧一財產局員工消費合作社印製芳基烷基-中之芳基次基團，也可為未經取代或經取代於芳基次基團以及烷基次基團中的芳基烷基-之例子為苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基-丙基、1-茶基甲基、2-茶基甲基、1-(1_ 20 奈基）乙基、1-(2-蒸基）乙基、2-(1-茶基）乙基、2_(2-茶基） Γ 乙基、或9-禁基V基，▲有上述的說明也適用於經縮合 } (或稠合)至由R1與R2及:束缚它們的碳原子共同構成的環之芳族環。 1^1基含有3、3、4、5、6、7、8、9或10個環原子 -20- 91. 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288130 A7 五、發明說明（19) B7 5 10 15 經濟部智暮財產局員工消費合作社印製 20 於原單環錢環的雜環线，員、4-員、5_員、卜早:的Het基，雜環宜篇環，在雙環的Het基中\貝的％，特別是5-員或6-員員或卜員元的雜且另—者為兩個。稠合的環且其中一者為環，即，雙環Het宜為含有8、、5_員的或6-員的雜環或碳含有9或1〇個環原子者。或10個環原子，特別是匕各不含任何雙鍵於包含一個與多個不飽和的飽和的雜環系，以及其含有-個或多個（例如―、二、权不飽和的雜環系統，環中，只麵形成树縣㈣、；；、ϋ補）的雙鍵於分不飽和的或非_的環广也可能為部基之環間的雙鍵可能形成且方族壤，即，在此中的芳族環可為5_員或t員;^4子系統狀態，制基含有5至10個環原子，职^卩在此基中之芳族基 6-員的單環雜環與由兩個^，7環於是包含5·員及 „两個5貝％、一個5-員環與一個6-員 6-貝環組成之雙環雜環，此基中之雙環的芳祕中-者或兩者之環上可能含有雜原子芳族伽基也 :能被習稱之為雜芳基，其適用於上面及下面所有定義及說明之Het，這些在雜環系統中代表此基關於飽和/不飽-和的說明㈣用於任鄕他會出現於式Z中的雜環系統， :例如由R1輿衫及與它們相接的碳原子共同構成的環，以及可能稠合於此環的環系。在Het基與任何其他雜環基宜有丨或2個相同或相異的環上雜原子係選自氮、氧與硫原子者，通常，環上雜原 -21-

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 五、發明說明（2〇) 子彼此可以任何所要的組合及任何所要的位置呈現，只要所得的雜環系為本技藝中已知且為安定的且適於做為藥物中之次基團者，可衍生任何雜環基團的雜環原結構物的例子為氮丙啶（aziridine)、環氧乙烷（oxirane)、雜氮環丁烷 10 (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) (aZetidine)、吡咯、呋喃、噻吩、二氮戊烷(dioxole)、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、 1，2,3-三唑、1，2,4-三唑、吡啶、吡喃、硫吡喃' 六氫吡啶、嘧啶、吡畊、1，4_二噁畊、丨头噁畊、丨，^噁畊、M_ 噁畊、1，2-噻口井、l，3-嗔啡、ι，4_喧畊、ι，2,3-三畊、ι，2,4_ 二啡、1，3,5-三畊、氮平(azepine)、丨，2二氮平、二氮平、1，4-二氮平、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、 1，3-苯并二氮戊烷、苯并p，4]二噁畊、4H_苯并u，4]噁畊、十坐(indazole)、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喳咁、異喳啉、克曼(chromane)、異克曼、噌唯(cinn〇line)、喳唑 15 啡（quinaz〇line)、u奎 ^Kquinoxaline)、酞 u井、吼咬并口米唑類、吡啶并吡啶類、吡啶并嘧啶類等等，以及由所列雜環經稠合（或縮合）上碳環所得的環系，例如由這些雜環稠 &上本基、環戊基、環己基或環庚基的衍生物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實際上，許多前面列出的雜環類的名稱係其不飽和的或芳族環系的化學名稱，·暗示此Het基與其他的雜環 -基僅能衍生自分別的不’飽和環系，這些名稱僅用於供描述環系中的環之大小及雜環原子的數目以及其相對位置，如上=述的，例如，Het基可為飽和的或部分不飽和或為芳族環的，且因此可衍生自不限於前述列出的雜環類本身， -22· 91· 3. 2 本紙張尺度@國家標準(CNS)A4規格（21G X 297公釐） 1288130 A7 B7 五、發明說明（21) 也可衍生自所有其4为或元全被氫化的同系物及衍生自其更高級的不飽和同系物，由上述雜環的完全或部分氫化的同糸物可讨生Het基及任何其他雜環基的例子為：σ比洛、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫咄啶、四氫口比 5唆、六氫π比咬、丨，3_二氮戊烧、2-咪唑啩、咪唑咬、4,5_二氫-1，3-氮戊烷、1，3-噁唑啶、4,5-二氫-1，3-噻唑、丨，3-噻唑啶、全氫-Μ-二噁烧、六氫吡畊、全氳-丨^惡啡卜嗎咁）、 —鼠本弁[1，4]>一11惡σ井、3,4-二氫-2Η_苯并[ι，4]α惡υ井、全氫-1，4-喧畊(=硫嗎啉）、全氫氮平、吲哚啩、異吲哚啉、 10 1，2,3,4-四氫4咐、1，2,3,4-四氫異n奎咐等等。

Het基與其他任何的雜環基可經由任何環中破原子連結，且在氮雜環的情況下也可經適當的環中氮原子連結，故，例如吼咯基可以是吡咯小基、吡咯_2_基或吡咯_3_ 基、批洛唆基可以是吼U各咬基(=吼略咬并基）、峨洛淀_ 15 2-基或吡咯-3-基，吡啶基可以是吡啶_2_基、吡啶基或咐咬-4-基，六氫吡啶基可以是六氫吡啶_丨_基六氫吡啶并基）、/、ΙΙσ比咬-2-基、六氫π比咬-3-基或六氫σ比淀基，吱喃基可以是吱喃基或呋喃-3-基，喧吩基可以是噻吩-2-基或噻吩_3_基，咪唑基可以是咪唑_丨_基、咪唑基、咪 -2〇』坐-4-基或♦吐基，ι，3ϋ基可以是1，^惡务2-基、 J Π3福唑_4」基或:1，3-噪唑-5-基、1,3-噻唑基可以是l，3-噻峻-2-基、1，3-嗔唆-4-基或ι，3-嗔嗤-5-基，π密咬基可以是喊啶-2_基、嘧啶-4-基(=嘧啶-6-基）或嘧啶-5-基，六氫吡畊基可以是六氫吡畊小基(=六氫吡嵴_4_基=六氫吼。井并基)或六 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------！線一經濟部智慧財產脣員工消費合作社印製 91. 3. 2,000 1288130 A7 五、發明說明（22) 10 15 20 氫吼+2-基，+朵基可以是則]_基、令朵_2_基、+朵、 ^5_基、啊_6_基或啊冬基；同樣地，苯并味嗤基、苯并喔嗤基與苯并嗔嗤基等可經由^ 位置與經由4、5、6與7之任何位置被連結，且苯并味唾也可經由1-位置連、结卜奎咐基可以是唆參2_基m 基、4咐-4-基、峻唯_5_基、__6_基、啥咐_7_基或啥咐_ 8-基，異料基可以是異料小基、異料·3•基、異啥咁-4-基、異心林-5-基、異啥咐冬基、異咳咐_7_基或異啥咐-8-基，此外’料基與異料基除了被連結於任何所示位置外’也可分別經由位置與2•位置之氮原子被連結成 1，2,3,4-四氫喳啉基與i，2,3,4-四氫異喳啩基。 ’’經取代的胺基"是指N(Rl〇)X，其中的R10為烧基或芳基，而X為i或2，"績基”是指s(〇)yRll，其中的Rll為燒基、芳基、胺基、或經取代的胺基且y為〇，丨或2，，，鹵指的是氟、氣、漠或硤，”-(〇^4)-烧基-芳基，，是指一種芳基，其帶有-(C(rC4)_之烷基殘基為取代基，烷基代表無-CIV，Q-烷基代表-CHr殘基，。_烷基代表_CH2 一 CHr殘基，Cs_烧基代表指2_阳韻2_殘基，而〜燒基代表-CH2-CH2-CH2-CH2-殘基。 /式I化令物中:出現的光學活性碳原子可分別獨立地具有—R或s構禮，式Ϊ的化合物可呈純的鏡像物或純的非鏡像立體異構物或由鏡像物及/或非鏡像立體異構物的混合物型式存在’例如呈消旋異構物存在，本發明相關者為各種純的鏡像物或純鏡像物的混合物以及純的非鏡像立體異 -24- t m a (CNS)A4 (210 x 297 ^ ) 91· 3. 2,0〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) p 訂---------線_ 1288130 A7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 構物及純的非鏡像立體異構物之混合物，本發或多於兩種的式1之立體異構物之混合物，且其包^種種比例的立體異構物摻合者，如果式ς的化合物可又各構物或Ζ異構物(或稱之為順式異構物或反式：時，本發明也與此兩者及各種比例的Ε/ζ混合物均㈣出見本發明也包括所有呈互變異構物型式的式！化合物。，非鏡像立體異構物，包括Ε/ζ異構物，別的異構物，例如，藉層析法，消旋異構物^ 將其分成兩種鏡像物，例如使用在不對稱的相中層析法或藉解析方式，例如以光學活性酸或驗類與之作用士晶其非鏡像立體異構物的鹽類，立體異構性均一的式^ 合物也可藉應用立體異構均一的起始材料或使用立性反應而取得。、擇式I化合物的生理可容許的鹽類係指其為生理可接為的無毒性之鹽類，特別是藥學可利用的鹽類，·像是含酸ς 團(例如縣c〇〇H)的式！化合物之鹽類為，例如其驗^ 屬或鹼土金屬鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽與鈣鹽，以及與生理可容許的季銨離子[例如四甲基_四乙基錢]所成之鹽，與帶氨及生理可容許的有機胺類[例如甲基胺、二 Τ基胺二甲基胺I、乙基胺、三乙基胺、乙醇胺或三_(2_羥七基)胺]之化合痴的酸in成鹽類，含於式j化合物中鹼= 基團，例如胺基或脒基，可形成酸加成鹽類，例如與下列酸反應得者：無機酸類之鹽酸、氳溴酸、硫酸、硝酸或磷 i，或疋有機竣酸類及確酸類之甲酸、乙酸、草酸、梓檬 I — 111 1111111 ί靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

P -25-

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91· 3. 2,000 1288130 10 A7 五、發明說明（24) 酉夂乳酉夂、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、甲磺酸或對甲苯磺酸，本發明也包含式1化合物的酸加成鹽，而此式I化合物係含有，例如相當一個或二個酸價之兩鹽基團者。式I化合物的鹽類可依從事本行者習知的方法製備，例如:在溶劑或稀釋劑中，將式J化合物與無機或有機酸或鹼此口，或疋自其他的鹽類藉陽離子交換或陰離子交換製得，本發明也包含式1化合物的所有由於生理可容許性低而不適於直接做為醫藥品之鹽類，但其適於，例如，被做為中間物以進行進一步的式1化合物之修飾或將其當做起始材料供製備生理可容許的鹽類。可能存在於式ί化合物的酸加成鹽中所提及的酸類之陰離子’當化合物含有一個或多個帶正電荷的基團[例如三烧基錢-取代基，即’經帶正電荷的氮原子連結之（烧 15基)3Ν+基’以Ri。代表者]，在離環基中之環氣原子被四級化下’也為可能存在於式ϊ化合物之陰離子的例子，通常：如果式I化合物中含有-個或多個長期帶正電荷基(例如二烷基銨基）時，其也會含有—個或多個生理可容許的陰離子或陰離子當量做為抗衡離子，同時含有驗性基或正電荷基與酸性:基的式I化合物，例如脎基與叛基，也可呈現如兩性離丰（或甜菜鹼類或内鹽類）·，其也包含於本發明内。本發明尚包含所有的式！化合物之溶劑化物，例如水合物或與醇類之加合物，本發明也包含式〗化合物之衍生 •26- ^--------------------訂··-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 經濟部智慧W.產局員工消費合作社印製五、發明說明（25> 物類及修飾物，例如，前體藥物、經保護型物與其他生理可容許的衍生物類，包括其酸基之酯類與醯胺類，以及式 I化合物的活性代謝物類。本發明也關於可製得式I化合物的方法，式〗的化合 5物通常可藉將兩個或多個斷片（或稱建構區塊)連結而得，此斷片可由式I化合物經倒退衍生而得，製備式J的化合物時，通常有利於或必需於合成的過程中引入官能基，其可在合成步驟中免去不想要的反應或副反應而呈前驅體 (precursor)型式，再於其後轉變成想要的官能基，前驅體基的例子可被提及的為，例如氰基，其在之後可被轉變成脒基，或是硝基，其在之後可被轉變成胺基，可能存在於官能基上之保護基（阻隔基）包括烯丙基、第三丁基、苯甲基、烯丙氧基羰基(Alloc)、第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Z)與9-第基甲氧基羰基(Fm〇c)等用於保護羥基、羧酸、胺基與脒基等。特別的，在製備式Ϊ化合物中，建構區塊可藉進行一或多個縮合反應及/或加成反應而被連接，例如，進行醯胺鍵偶合反應，即，將一建構區塊上的羧酸與另_建構區塊上的胺基間使形成醯胺鍵結合，例如，式〗的化人藉連結式m、IV、與v的建構區塊而得，口物可 10 15 20 25

(III)

(IV)

H-B (V) -27- 尺度中國 X 297公釐） 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288130 A7 B7 五、發明說明（26) 式中的R1G與Rn分別獨立地為_〇H基、一種酸氯化物種酯，像是（Ci-C4)-烷基酯或是一種經活化的酯、或混合的酸野、或任何其他得自使羧酸與偶合試劑反應的經活化的化合物，而R1、R2、r3、r4、r5、r7、r8、&、 5 x2、B、p與芳基等的含義同於式工中所、給定義，使用已知的方法，在式111中的羧酸衍生物與式IV中的NHR3基間形成醯胺鍵並在式ΠΙ中的羧酸衍生物與式V中的_〇沁或-NH-基間形成醯胺鍵或酯鍵。式III、IV與V的起始化合物，及其他被用於合成式 1〇 Ϊ的化合物以引入某種結構單元之化合物，為可購得或可輕易由可購得的化合物製備得或由專業人員就下述的程序或從文獻中易於取得的方法製取得者。為製備式I的化合物，首先式m與Iv的化合物或可先被連、、π所彳于的中間產物再被與式ν的化合物縮合，製知式I的化合物’就這樣，首先使式m與IV的化合物先行發生縮合反應其將所得的中間產物再連結至式V的化合物，製得式I的化合物，在此種合成過程中的任何這類反應步驟之後，可錢行㈣及脫㈣步㈣使前驅體物基團轉變成所要的最後基並可能再作進一步修飾。從事本技藝_練技術員都知道，有多種形成驢胺鍵財法—可被制以合成式ί的化合物，例如在肽化學中，醯胺鍵偶合步驟的進行可有利地應用游離的紐，即式出 3化合物’活化此缓酸基，宜在原位，使用習用的偶合劑，例如碳化二亞胺中之二環己基碳化二亞胺(DCC)或二 15 20 -28- 本纸張尺度剌+準（CNS)A4規袼（210 x 297公爱〉 91· 3· 2,000 1^----^----------------訂--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#· 1288130 A7 B7 五、發明說明（27) 10 15 經濟部智：M 財產局員工消費合作社印製 20 異丙基碳化二亞胺(DIC)、或使用N，N’-羰基二唑，例如 N，N’-羰基二咪唾、或使用一種鑌鹽（uranium salt)，像是〇-((氰基（乙氧基羰基)亞甲基)-胺基)-U，3,3-四甲基鎮四氟硼酸鹽(TOTU)或0-(7_氮雜苯并三唑小基四甲基鏘六氟磷酸鹽(HATU)，或使用氯甲酸酯，例如氯曱酸乙醋或氯曱酸異丁基酯，或甲苯磺醯氯，或丙基膦酸酐，或其他類，並在其後令活化的竣酸衍生物與式IV的胺基化合物反應；醯胺鍵的形成也可由胺基化合物與羧酸_化物 (特別是羧酸氯化物）作用而得，其可在分開步驟中製備或在原位由魏酸形成，例如使用硫醢氯，或緩酸醋或硫酉旨，例如甲基酯、乙基酯、苯基酯、硝基苯基酯、五氟苯基醋、甲硫基酯、苯硫基酯或吡啶-2-基硫酯，即，與式m 的化合物反應。此活化反應與偶合反應通常是於惰性溶劑（或稀釋劑）存在下進行，溶劑例如二甲基甲醯胺（DMF)、四氫吱喃 (THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲亞砜(DMS〇)、六甲基磷酸三酸胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、或其他、或這類溶劑之混合物，視特別的方法，反應溫度可在很大的範圍間變化且可以為，例如自約_20°C至約為溶劑或稀釋劑的沸黠溫度，也視特別的製法，可能有必要或較好加入適當量的一種;或多種輔助劑，例如像是四級胺之鹼，例如三乙基胺或二異丙基乙基胺，或鹼金屬醇化物，例如曱醇鈉或第三_丁氧化鉀，用於調整pH或中和形成的酸或供釋出呈酸加成鹽型式中的胺基化合物之游離鹽基態

91· 3. 2,0〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_____ 五、發明說明（28) 物，或是N-羥基唑，如1_羥基苯并三唑，或是像是4-二甲基胺基吡啶之催化劑，活化的羧酸衍生物的詳細製法與形成醯胺鍵及酯鍵的方法以及文獻來源均可查自多種標準的參考資料’例如 J. March，Advanced Organic 5 Chemistry，4th ed·，John Wiley & Sons，1992; 4Houben-Weyl ’ Methoden der organischen Chemie[有機化學的方法]，Georg Thieme Verlag 〇於偶合反應取得的的產品中可能仍留有的保護基可於其後依標準程序除去，例如，第三-丁基之保護基可藉三 10氣乙酸將其裂解，特別是供保護脎基或胺基而取代於脒基或胺基之第三-丁氧基幾基，就可經三氟乙酸處理加以脫除，如已說明者，官能基也可於偶合反應後自適當的先驅物基產生，此外，可再依已知方法將式I的化合物轉變成其生理可容許的鹽或一種前體藥物。 15 通常’含最後的式I化合物或一種中間物的反應混合物被處理且，如有必要，產物可依從事本行者所熟知的習用方法予以純化，例如，已合成的化合物可使用充分已知的方法’例如結晶、層析或反相高效能液相層析（Rp_ HpLC)或其他依大小、電荷或化合物的疏水性為依據的分 2D離法加以純化，同樣的，:可利用充分已知的方法，例如胺、一基醑序列分析、NMR、Ik與質譜(MS)用來鑑定本發明的化合物。式ί的化合物’其因化學結構而有鏡像物型式出現者’可藉與鏡像的純酸類或鹼類形成鹽的方式、置於不對 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 91. 3. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I丨！丨丨訂·！-----·線· 1288130 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2勹目層析或藉不對稱鏡像純化合物類例如胺基酸類的敘…反應’將所传的非對映異構物分成純態的鏡像物，並移除不對稱的輔助基而得。 1 1的化$物可呈游離態被單離出來，或在有酸或驗 ’基存存下，被轉變成其生理可容許的鹽類，將可形成鹽 ΊI化合物’包括其立體異構物，製成生理可容許的鹽類疋依已知的方法進行，利用驗性試劑，例如氫氧化物類、叙酸鹽類、碳酸氫鹽類、烧氧化物類與氨或有機驗類’例如二甲基或三乙基胺、乙醇胺或三乙醇胺或是驗胺基酸類’例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸，使叛酸形成专定的鹼金屬、鹼土金屬或選擇的經取代的銨鹽類，如果式I的化合物含有鹼性基，也可使用強酸類製備出安定的酸加成鹽類，此時，無機與有機酸類兩者均可被採用，例如氫氯酸、氫溴酸、疏酸、磷酸、甲續酸、苯磺酸、對甲 15苯磺酸、4-溴苯磺酸、環己基醯胺基磺酸、三氟曱磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸等均為適合者。式I的化合物可方便地製自，式中的r1g與Rii為相 -同或相異基（宜為曱基、乙基、苯甲基、第三丁基)之式HI 的丙二酸二酯化合物開始，將其中一個酯基進行選擇性地斷裂可應用適當的方法進行，例如揭露於下者：T. W. (Treeue and P· G· M· Wuts，“有機合成中的保護基’’(“Protective Groups in Organic Synthesis”），3rd ed.， Wiley，New York，1999，保護基(例如甲基、乙基或苯甲基）斷開的方式可利用，例如使用在乙醇中之1當量之 10 20 -31- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂i n mmMm ϋ Βϋ §§ I 線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 91. 3. 2,000 1288130 A7 發明說明（3〇) 10 KOH處理，再經酸化及萃取，或者，可使用殘基a _ 類之適當的經賴驗生物類或先驅物，、羥基脎類或其他。式I的化合物也可由其式中的R"均為氮原子之式m的丙二酸賴始製造，_的丙二咖可經使用一當量的適當的鹼被轉成鹽，例如DIPEA_或三乙基胺 j，並再以，例如硫醯氯或其他相關的試劑，將其轉變成單酸氯化物，此酸氯化物將再被與胺(B)，或是，例如脒，苯胺(A)或分衍生物或先驅物(例如氰化物)反應，之再引入第二個組分以完成合成反應，接著，如有必進行脒之轉化反應及/或一或多個脫保護步驟，或其也可能，使用標準的偶合步驟使從二酸合成單_醯但有必要再進行從殘留的二酸與對稱的二醯胺之分後要者胺離 15 經濟部 -慧財產局員工消費合作社印製 20 式I的化合物也可由苯基醋酸類或相關的經取代的醋酸類或其酯類開始製備，當其式中的R1為氫原子且R2 為，例如芳基，尤其是苯基，有可能應用已被熟悉的羧酸化反應以合成丙二酸衍生物類，製得丙二酸二酯類（視所用開始的化合物為混合或非混合物而定）或單酯類，至於起始化合物 '例如，（經取代的）苯基乙酸酯（以甲基、乙 .基、-第二丁塞較佳）先經使用BuLi、苯酸鹽、LDA、 NaNH2、NaH或相關的強鹼予以脫質子，接著以c〇2或 C〇2_相等物(像是二乙基碳酸酯或氯甲酸酯）處理，於是，其可能合成單酯類，如果C〇2被用於此反應使單酯斷裂， --------^-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準CCNS)A4 i格（210 X 297公笼）· 91. 3. 2,000 1288130 A7 五、發明說明（31) 10 15 經濟部智，«·:財產局員工消費合作社印製 20 或是產生混合的雙_，如果是例如使用二乙基碳酸醋與不同的酯基，例如苯基乙酸酯時。下面的諸步驟將被依上述產生二醯胺的本發明目的物之方式完成。 b :丙二酸a旨醯胺類（包含所有化合物其含有攜帶a基之月米基經醯胺鍵接至本源的丙二酸酯與之-部分的祕部分丙二=賴中)作為B 1·從丙二酸二酯類或由之產生得的酯類開始：為引入作為B部分之所要殘基，有可能 ⑷醋化作為起始丙二酸酯之適旨類，在經過保護的第二個醋之選擇性斷裂後，如上述方法偶合縣或縣相當物/先驅物。 (b)或者，也有可能，先偶合含有在丙二醯胺酯中產生得殘基之最後的脎基，然後斷裂保護的酯基並與所要^ 醇發生酯化，接著，有必要的話，進行脫保護的步驟。 2·從丙二酸開始·· 使用上述的方法，也有可能，以組分B(其出現於最後的產物中）的醇酯化酸氣化物，接著引入含A基咬月米先驅物A之脒。 3·、從苯基乙酸類或相關的經取代的乙酸類或其酯類開始：紱酸化反應可依上述同樣方式進行，宜使用含酸起私側鏈之苯甲基-或第三丁基酯類，如果第二個酯基被弓I 入至羧酸化反應，應先完成一個酯的第一次選擇的斷 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂· --線一 1288130 A7

裂，然後以作為B部分，出現於最後產物的所要的醇進行酉旨化，待剩下的酉旨保護基進行第二次選擇的斷裂 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 後，與含殘基的脎-或脒前驅體偶合完畢後，最後進^ 脫保護基的步驟。 5 丨者，引人兩殘基的順序可^以交換，如前述二_ 合成法般，另一可能性為，將最後存在作為式j中B部分的酯基引入至，例如苯基乙酸或相關的起始酸，接著進行竣酸化反應並偶合脎或脎前驅體，如有必要時，於斷裂保護的第二個酯之後進行，並接著進行脫保護/脎前驅體之 10 轉化作用。月米與脎前驅體類：至少有兩種不同的原則供引入含有化學式j中之A部分的脒之可能： 1·分開地合成建構區塊或使用含有胨之購買來的化合物 15 類，並使用此建構區塊用於偶合反應，選擇地，此脎可被使用標準程序引入保護基加以保護。絰濟部智«財產局員工消费合作社印製 2 ·触刖驅體通常為相關的赌類’如此從合成的理由，它有時候會被建議在合成的任何稍後階段進行轉化成月米，或，最方便的為，甚至在最後階段始進行此反 20…應。 : •: ·有許多¥氰化丨物轉化成月米的方法為人所知，欲使用那一種方法要視轉化作用的特殊化學性與與官能基的潛在交 :互作用及與靶標分子的其他問題而定，特別有用於本情況者為環扣反應(pinner reaction)或經基胺對腈類之親核性加 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 91. 3. 2,00( 1288130 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 B7 五、發明說明（33) 成反應，接著進行氫化反應或經基脎，如果使用後者的方法’它也可能使用中間物經基脒於，例如偶合反應，在較後的階段或最後的合成階段進行氫化反應。脒類與羥基脒類可能呈被保護的狀態使用。 5 脎類與羥基脎類可被特殊的殘基予以修飾，此殘基是將作為前體藥物或於合成期間作為保護的基團也作為前體藥物者，這類的已知基團為，特別是幾酸與胺基甲酸類之衍生物類，例如苯氧基幾基、苯甲氧基幾基、甲氧基苯甲氧基幾基、甲氧基魏基、乙氧基幾基、苯醯基、乙醯基 10 等等。起始材料的不對稱性：將被偶合至丙二酸醋之胺類或醇類，含不對稱中心者，可被用於不對稱的或消旋的或任何其他的立體異構物型，包括所有種類的混合物。本發明也關於一種醫藥品，其係包含有效量的至少一種式I化合物及/或此式I化合物之生理可容許的鹽類及/或此式I化合物的選擇地立體異構物，與藥學適用的及生理可容許的賦形劑、添加物及/或其他活性化合物盥輔助物。八本發明的化合物抑制血液凝結酵素因子VIIa的活性 t方式S ’或是ΐ關’呈可溶的次單元在_血酶複合物或是間接地，經抑制因子VII的組合進入預凝企稷合物内。華風式1化合轉有因子VIIa的抑他性而為有用的糸予活性化合物，其適於，例如供影響血液的凝集（或企 -35- 本紙張尺歧(CNS)A4 祕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（34) 10 15 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 20 蛋自轉作収供心（包料《預防) 相關疾病，例如心▲管疾病、血检 :合生理可容許的鹽類及其前體藥物可二給動幵刎週用於人類，做為醫藥品供治療或預防用途，它們可被單獨施用或是 =道，經胃腸地施用且其含有作為活性細、 /^=至/種式1化合物及/或其生理可容許的鹽類及 /或其別體樂物做為活性成分，與藥學可接受的載劑。本發明因此也關於做為醫藥品（或醫療劑)之式I化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或其前體藥物類、使用式工化口物及/或其生理可容許之鹽類及/或其前體藥物用於生產供抑制因子VIIa或提供影響血液凝結或血纖維蛋白溶，作用或提供處理（包括治療與預防)上述或後述疾病之醫藥2的用途，例如生產供治療心臟血管疾病、血栓症或再狹窄之醫藥品’本發明也關於使用式I的化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或其前體藥物供抑制因子VIIa或提供影響血液凝結或血纖維蛋白溶解作用或提供處理上述或後述疾病之用途，例如用於處理，包括治療與預防，心臟血官疾病、血栓症或再狹窄，與提供治療這類疾病之方法，方法包括治療法及讀防法，本發明另關於一種醫藥品製劑 (或'醫藥組成物)，莫係含有有效量的至少一種式I的化合物及/或其生理可容許的鹽及/或其前體藥物與藥學可接受的戴劑，即一或多種藥學可接受的載劑物質（或媒劑)及/或添加物（或賦型劑）。 1111ϋιι^ί — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210* 297公爱） 1288130 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35) 此醫藥品可經口服施用，例如被作成丸劑、錠片、包衣錠片、塗覆的鍵片、粒劑、硬與軟明膠囊、溶液類、濃漿液類、乳劑、懸濁劑或氣霧劑混合物，也可經由直腸施用’例如將其做成栓劑型式，或利用非經消化道方式施 5用’例如經靜脈内的、肌肉内的或經皮下的方式施用，成注射溶液或灌注溶液型式、微膠囊、埋植劑或桿狀劑、或經皮内的或局部的方式施用，例如做成油膏、溶液或酊劑、或用其他方式，例如氣霧劑或經鼻喷劑。本發明的醫藥製劑係以本行業中已知的方法製備，除了式I化合物及/或它(們）的生理可容許的鹽及/或其前體藥物外，也包含藥學可接受的惰性無機的及/或有機的載劑物質及/或添加物，製備丸劑、錠片、塗覆的錠片與硬明膠囊時’有可能使用，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽類等等；供製備軟明膠囊與栓劑的載劑物質為，例如脂質、蠟、半固體與液態多醇類、天然或硬化的油質等等，供製備溶液的適當載劑物質為，例如 /主射用 >谷液、供製備乳液或濃漿液者為，例如水、鹽水、 ^類、甘油、多醇類、蔬糖、轉化糖、葡萄糖、植物油類等等，供製備微膠囊、埋植物或桿狀物的適當的載劑物質為，例如羥基乙酸與乳酸的共聚物類，此醫藥製劑通常含有约0.5至約90%重量計的式！化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或其前體藥物，在醫藥製射的式！化合物及/ f其、生理可容許的鹽類及/或其前體藥物的活性成分的 ϊ，通常在每單位令含有自〇·5至約1〇〇〇毫克，宜為自約 10 15 20 -37- 本紐尺度剌巾賴家標準（CNS)A4 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 10 20 五、發明說明（巧 1至約5〇〇毫克。趟塗、仏為’舌性成分的式1化合物及/或其生理可容許的孤;員及^或其前體藥物，與載劑物質外，醫藥製劑中可含私W種或夕種的添加物，例如填料、崩散劑、钻結劑、潤 ’門濕劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色 ,。未背丨、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑，"助/奋劑、助沈積劑、供調整滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗德t它們也可含有兩種或多種的式I化合物及/或其生理可4許的鹽類及/或其前體藥物；如果醫藥製劑含有兩種，夕種的式][化合物時，選用的個別組分較好能表現出醫藥製背J的特殊總體醫療性質者，例如，可選用具高潛力具較短持續作用者，配合作用時效長具較低效力者，彈性選用式I化合物中之取代基而可大大控制化合物之生物的及物理化學性質並允許選出所要的化合物，此外，除了 15 i少：種的式1化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或其刖體藥物外’此醫藥製劑也可含有一種或多種其他類的具治療或預防的活性成分。做為因子Vila的抑制劑，式工化合物及其生理可容許的鹽類及其前體藥物通常適於供治療及預防有因子的活j或其具有過度活性參與之情況，或是這類情況可有利地藉抑帝Γ固竽Vila或聲低其活性被影響者，或是提供醫生使用’用於抑制或降低因子VIIa之活性而達到預防、緩解或治療相關疾病之目的，由於因子vna的抑制作用影響血液凝結及纖維蛋白分解作用，故式j化合物及 -38- 本紙張尺度適ϋ國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Γ --------^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288130 A7 B7 五、發明說明（。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 塊生=料的麵及其前體藥物通常料供減少血液結性失ti!療及驗有血液凝結錢的活性或其具過度活或其可有利地藉減少錢結塊影響者，或 =供醫生使用，用於降低血液凝結系統的活性而達到預谅=或治療相關疾病之目的，本發明的特別目標因此或抑财想㈣血液凝結，特別是對個體，藉施用以1C或其生理可容許的鹽類及其前體藥物，乂及其醫樂製劑，達此目的。適：施用式I化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或 ,、别體藥物的狀況包括，例如心、血管疾病、血栓性疾或所伴隨發生的併發症，勤受_染或外科手術而來者二本發明的化合物也可被用於減緩發炎反應，可使用式J化合物處理（包括治療或預防）的特殊疾病例子為，麻冠狀 :臟疾病、㈣梗塞、心_、血管再狹窄，例如經過像是PTCA的血管造形術之後的再狹窄、成人呼吸的呼吸箸迫徵候鎮、多重H官衰竭、巾風及多發性血管_血塊疾病，與手術相關的併發症例子為血栓，例如發生深部的與近側的靜脈血栓，就藥學活性而言，本發= 之化合物可取代其他的抗凝血劑，例如肝素，使用本^明的化合物相較於使用其他的抗凝血劑，可節省下極大成本。丨 ί 當使用式I的化合物，如同醫生所習用及所知者，視個體之個別狀況，其使用劑量可在报廣範圍間變化，例如，視所用的特定化合物、受治療疾病的本質及嚴重度、 -39-

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91· 3. 2,000 1288130 A7 五、發明說明（ B7 5 ^ \气及時序、疾病的急慢性狀況或疋否為預防性療程曰了用醫療上充分已知的臨床處理方法建立適當的劑 =旦通常，對約75公斤的成人，欲達到所要結果，每日 d里約為自〇·01至約1〇〇毫克/公斤’宜為自、約〇.1至約 5〇奎古 / 、、、J j兄A么斤，特別是自約0.1至約1〇毫克/公斤，各情況均疋，每公斤體重施用的毫克量），每日的劑量可以被分、、、，&用，例如2、3或4次施用，通常，視個別狀 ^ ’每曰劑量有可能就所顯示劑量改用更多的或更少的劑 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 Μ 式1的化合物也有利於做為個體外部的抗凝血劑使用例如’有效量的本發明化合物可被與新抽出的混合以防止轉品之凝結，此外，式Σ的化合物或其= 可被供珍斷目的使用，與在生化探討中做為辅助劑或工具用例如，式I的化合物可被用於分析證明因子VHa之 it單離㈣乎純化_子VIIa，本發_化合物可被 ::二:如，放射線同位素標示’並使經標記的化合物再依例行作業法檢測’有用於供檢測特別的二;=化合物或其鹽可有利地被作為-種探針 20 因子術活性在生物體内、試管内或活體外的位合物:合物編.，經狀取健她^官能;基所得 15 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4i格（210 X 297公茇丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ 91. 3. 2,000 1288130 A7 _B7_ 五、發明說明（39) 可了解的是，修飾意指不會實質影響本發明所揭露之各種具體實例之活性而言，因此，下述實例僅供說明而非指本發明僅及於此。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（40) 諸實例縮寫子 Boc 第三丁氧基羰基 DIP EA -一異丙基-乙基胺 5 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞風 NEM N-乙基嗎林 Net3 三乙基胺 Rt 室溫 10 THF 四氳吱喃 TOTU 0-(氰基地乙氧基羰基）亞甲基胺基)-1，1，3,3-四甲基鏽四氟硼酸鹽 Z 苯甲氧基羰基 15 當合成化合物的最後一步驟中使用予像是三氟醋酸或乙酸之酸時，例如當使用三氟酯酸以移除第三丁基時或當化合物係藉含有此類酸為流洗液經柱層層析純化時，在某些情況，視處理步驟，例如，冷凍乾燥的作業，化合物會呈所用酸的部分的或·完全的鹽型式產生，例如，成為乙酸 20 鹽或三氟乙酸鹽之型式。實例1 : N-(4-亞胺基甲醯基-苯基)_2_苯基-丙醯胺酸苯曱基 m 10克(37毫莫耳）苯基丙二酸單苯甲酸基酯與7.7克 - -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- I I I I 訂· 111!1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. .2,000 1288130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41) (37毫莫耳)4-脒基苯胺鹽酸鹽—起被溶解於6〇毫升中並冷卻至0C ’加入12.2克(37毫莫耳)的τ〇τυ盘19 毫升(111毫莫耳)的DIPEA，在室溫下授掉過夜，將溶劑，去’殘留物置人乙酸乙醋並以·的碳酸納溶液及鹽水 5萃取，利帛硫g⑽乾燥後，將溶液蒸發至幾乎乾並以乙鍵處理兩次，殘留的固體已具相當純度。收量：9·7克esi· MS (M+H) ： 388.10 ^ iMJ·· N-(4-亞胺基甲醯基—笨基)_2_笨基_丙醯胺酸鈉鹽 10 將得自實例1之8·26克(19·5毫莫耳)的苯甲基酷i解至100毫升的THF内’加入20毫升的2M氫氧化鈉水溶液，予以攪拌過夜，過濾後，將溶劑除去，加入水，以二乙醚萃取之，水溶液層被冷凍乾燥，其純度足夠供進行下一步的衍生反應。收量：2.6克ESI-MS (M+H) : 298.10 15 實例,3. ： Ν·(4_亞胺基甲醯基-苯基)-Ν，_[1_(4-硝基_苯基)_乙基]-2-苯基-丙二酿胺，甲酸鹽將得自^2之75毫克(0.235毫莫耳）的鈉鹽溶解至 2.5毫升的DMF内，加入溶ί^ΐΓί升DMF的85毫克 20 (0.265毫莫耳)TOTU並在室溫下予以攪拌3〇分鐘，然後

加入34微升(0.265毫莫耳）的NEM與溶解於〇·5毫升 DMF中的53.7毫克(0·265毫莫耳）的（幻-丨_(4_硝基苯基>乙基胺，在室溫下攪拌過夜，過濾後，將濾液濃縮至幾乎乾，以製備性RP-HPLC予以純化。收量：12毫克ESI-MS - -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 -------— 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 1288130 A7 ___B7_ 五、發明說明（42) (M+H) : 446.17 依類似上述實例的方法，可製出下面實例的化合物，表1中的實例顯示所製得化合物的結構。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 > B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（43) 表1 : 實例號碼結構實驗式1 分子量 ESI-MS (M+ H) 4 nh2 ό C25 Η24Ν4Ο2 · CH2 〇2 458,5154 412,19 5 νη2 c,xxx：; C25H25CIN402 C H2 〇2 494,9763 448,17 6 νη2 "χ°-。 ν^3 C24 H21 N5 〇2 . C H2 〇2 457,4877 411,17 7 νη2 οΛΧ) ί c1jC^O C29H25CIN402 .C H2 〇2 543,0203 496,17 -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •41^ 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（44) 實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H)

-r—.In_______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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91. 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1288130 _B7 五、發明說明（45) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 11 nh2 非對稱的分子 H3C l^Br HO^^O 〇24Η23ΒγΝ4〇2 .C H2 〇2 525,4005 478,1 12 VHa 非對稱的分子 H3C^XX 〇24Η23ΒγΝ4〇2 C H2〇2 525,4005 478,1 13 νη2 非對稱的分子 H3C^XXn.〇 i- H〇Z^O 〇24 H23 N5 O4 . C H2 〇2 491,5015 445,17 -47- ---I.----------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（46) 實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 14 N|H 2 非對稱的分子 HN N ccr^ H〇 C28 H26 N4 〇2 . CH2 〇2 496,5642 450,21 15 nh2 C^O C28 H25 N5 〇2 · CH2 〇2 509,5633 463,2 16 nh2 hn"Vi H〇Z^〇 % 〇、ch3 C25 H26 N4 〇4 · CH2 〇2 492,5292 446,2 -48- ll.ll·---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（47) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (Μ+ Η) 17 nh2 ά： C29H25CIN4O3 .C Η2 〇2 559,0193 512,16 18 ΝΗ2 C31 Η30 Ν4 〇2 · CH2 〇2 536,6288 490,24 19 νη2 ΗΝ<；ί^〇1 0^0 HO—Ο 〇29 Η26 Ν4 〇2 · C η2 〇2 508,5752 462,21 20 νη2 ΗΝ Ν 乂ΗΟ^^Ο 〇29 Η26 Ν4 〇2 · C Η2 〇2 508,5752 462,21 -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（48) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 21 nh2 HN C29 H26 N4 〇2 . C H2 〇2 508,5752 462,21 22 nh2 HN ^v〇 N^O H°^° I ch3 C31 H30 N4 04 . C H2 〇2 568,6268 522,23 23 nh2 HN NJ^〇 H〇/^〇 I ch3 〇24Η23ΒγΝ4〇2 .C H2 〇2 525,4005 478,1 24 非對稱的分子 ^V〇 .XT'0" Hq/^O C24H23CIN402 .C H2 02 480,9495 434,15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 、發明說明（49) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 25 非對稱的分子 MN 〇25 H26 N4 O3 . CH2 〇2 476,5302 430,2 26 nh2 非對稱的分子 HN cX Ϊ人。 H3C、xr^ H〇〆^。 C25 H26 N4 O3 . C H2〇2 476,5302 430,2 27 nh2 HN oXX)^ F NX。H〇、。 >cc； C24H20F4N4O2 C H2〇2 518,4648 472,15 28 nh2 hn"t^i N^o HO^O V, n^n C25H22N602S . C H2 〇2 516,5796 470,15 -51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製干、發私辦明（50) 實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 29 nh2 HN^〇L Ν/^〇 Η〇/^〇〇25 H24 N4 O3 . C H2 〇2 474,5144 428,18 30 ^Η2 非對稱的分子 cxji、 Η〇/^〇〇26 H28 N4 O3 . CH2 〇2 490,557 444,22 31 非對稱的分子 .JV° ?人 H。-^。 Br 〇26Η25ΒγΝ4〇2 .C H2 02 551,4383 504,12 32 ΝΗ_ )2 非對稱的分子 ^XX) Ϊ人。 h〇A〇 Br 〇26Η25Β「Ν4〇2 .C H2 〇2 551,4383 504,12 ---丨·-----------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（51) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 33 nh2 HO^^O h3c^Q C24 H24 N4 O3 . CH2 〇2 462,5034 416,18 34 nh2 HN^XX ^v〇 N 人。H〇"^° ch3 C24 H24 N4 O3 . C H2 〇2 462,5034 416,18 35 NHj HN ojyo C23 H21 N5 〇4 · CH2 〇2 477,4747 431,16 36 NH2 HN l^X oXX) N^O H〇&〇 i- 〇23 H21 N5 O4 . C H2 〇2 477,4747 431,16 rl-lr.---------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -53· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（52) 實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 37

H〇/^〇 .CH3 C25 H26 N4 〇4 · C H2 〇2 492,5292 446,2 38

〇25 H26 N4 〇4 446,5044 447,15 ---I.----------------訂---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（53) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 41 nh2 〇〇 Ν 人CH3 r^S C20 H23 N3 〇3 353,4197 354,1 42 UN1 Λ 非對稱的分子〇 CK 人〇30 H30 N4 〇2 478,593 478,8 43 N|H 1 非對稱的分子 HN 少 N cc/' HO 〇28 H26 N4 〇2 · C H2 〇2 496,5642 450,21 44 F\|<^P 非對稱的分子〇广d ο ο = Ν C22H22N402 · C2HF302 488,46 375,20 -55- ：--•丨·—---------------訂---------^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（54) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 45 NH2 ΗΝ^Γ^ 〇。 C14 Η，9 N3 〇3 458,515 459,1 46 〇〇 C25 H26 N4 O4 446,504 447,1 47 丄人。 Η。〜 HaC Cl C31 h29 ci n4 〇3 CH2 〇2 587,073 540,19 48 NH 2 HO ^ 1 人 HjC lL^L o'- C31 H29 N5 〇5 · CH2 〇2 597,625 551,22 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 ；---I.-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288130 五、發明說明（55) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 49 y 人。 HO^O 以op Br 〇3lH2gBrN4〇3 .CH2 〇2 631,524 584,14 50 νη2 ΗΝ"ιΓ^ι ^ν〇 Η。、 ch3 C32 H32 N4 03 . CH2 〇2 566,655 520,25 51 νη2 ΗΝ^Χ1 οΧ,Ο ^ ηΛοο C28 H30 N4 〇2 . CH2 〇2 500,596 454,24 52 ΝΗ, ΗΝ |〇L Χ^° ΗΟ —Ο .?χ^ 〇3lH2gBrN4〇3 . CH2 〇2 631,524 584,14 —丨.-----------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（56) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 53 nh2 nx〇 h。〜 H"^C〇 C26 H26 N4 O4 . CH2〇2 504,54 458,20 54 nh2 HN l〇L ^v〇 N^O H〇"^° C25H23F3N4O2 .CH2 〇2 514,502 514,51 55 NHj HN"Sn 〇JV〇 N 人〇 HO-^O -节α . Cl C24H22CI2N402 .CH2 〇2 515,395 468,11 56 nh2 hn iCl 丄人。 H。〜 6 C30 H28 N4 03 . CH2 〇2 538,601 492,22 57 nh2 〇 HO^^O 乂 CH3 〇29 H32 N4 〇5 . CH2 〇2 562,62 516,24 -58- rl.ll·---------------•訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 58 nh2 ΗΝ 又。Η〇 \〇 C26 H26 N4 O5 . CH2 〇2 520,539 474,19 59 νη2 ΗΝ h3c’° C26 H26 N4 04 . C H2 〇2 504,54 458,2 60 ΝΗ2 ηνΑ〇ι Ν H3C 人HO & C32 H32 N4 03 . CH2 〇2 566,655 520,25 61 NH CH3 HO^^O C25 H23 N7 〇2 . C H2 〇2 499,529 453,19 r—.— .—---------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 91. 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288130 A7 B7 五、發明說明（58) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+H) 62 nh2 ΗΝ ιΐ^ι 〇ΧΧ) X"° H。〜〇31 H30 N4 〇2 · C H2 〇2 536,629 490,24 63 nh2 问丄。Η0^"0 C28 H30 N4 〇2 . CH2 〇2 500,596 454,24 64 nh2 hn^xxn ^ HO' C27H29CIN402 .CH2 〇2 523,03 477,0 65 νη2 HN c,JD^O ^3Ί H29CIN4O2 .ch2 o2 571,074 525,0 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 —丨·1·— —丨丨丨丨丨丨·丨丨丨丨丨-丨^·丨丨丨丨丨丨丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288130 A7 B7 五、發明說明（59) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (Μ+ Η) 66 非對稱的分子 HN 广0 HO^O 1 ch3 〇29 H32 N4 〇3 · C H2 〇2 530,622 485,0 67 非對稱的分子 ΗΝ<ιΓ^ι HO^^O 〇30 H30 N4 〇2 · CH2〇2 524,618 479,0 68 nh2 非對稱的分子 HN l〇L 〇2βΗ27ΒτΝ4〇2 CH2 〇2 553,454 506,9 69 丫H2 非對稱的分子 HN iQl oV-0 Η3〇Λ^； H〇/^〇〇26闩27巳「〜4〇2 CH2 〇2 553,454 506,9 -61- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（6G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 70 非對稱的分子 O〇r^c" HO^^O C30 H30 N4 〇2 . CH2 〇2 524,618 479,0 71 αΌ^°Ό H。〆^。 C3i,H2gCIN4〇3 CH2 〇2 587,073 541,0 72 HO^^O C33 H34 N4 〇2 . CH2 〇2 564,682 519,1 73 HN ΝΛ° H◦〜〇31 H30 N4 〇2 . CH2 〇2 536,629 491,0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 91. 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（61) 實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (Μ+ Η) 74 Η〇^^·〇 C31 Η30 Ν4 〇2 · CH2 〇2 536,629 491,0 75 νη2 ΗΝ I〇L Ν^Ο ΗΟ^Ο \ΧΧ/ Μ〆 WO 〇々A 〇26^29^5〇622 CH2 〇2 617,701 571,9 76 νη2 入 Η。〜〇30 Η34 Ν4 〇2 · CH2〇2 528,649 483,1 77 rr兄為 Η2ΝγΑ^ 0 0 CH3 ΝΗ C28 Η34 Ν4 〇2 458,603 459,3 -63- *---I.----------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (M+ H) 78 非對稱的分子 η2ννΛ^ ο o ch3 NH 〇22 H22 N4 〇2 374,442 375,2 79 CIH N N jTjr^ 〇〇 NH C23 H22 N4 〇2 · Cl H 422,914 388,4 80 CIH Η:Νν〇τΝττ^°^〇 NH 〇23 H22 N4 〇2 . Cl H 422,914 388,2 81 非對稱的分子 ^y^X^yjCO 〇〇 CH3 i!^〇h NH C28 H26 N4 〇2 . CH2 〇2 496,564 450,2 82 非對稱的分子 Γ Ύ^Τ」、、?| Η2ΝγΛ^ 0 0 〇H3 ^〇h NH C28 H26 N4 〇2 . CH2 〇2 496,564 450,2 83 CIH NH Uv^JJ C23 H22 N4 〇2 · Cl H 422,914 387,2 -64- -------------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（63) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例號碼結構實驗式分子量 ESI-MS (Μ+Η) 84 Ο O CH3 Ο ^ ΝΗ 〇25 Η23 Ν4 〇5 · Κ 498,578 461,1 85 |^νΧνΎ^Τ0 ο ο CH3 0 γ ΝΗ 〇26 Η22 Ν4 〇6 · 2Κ 564,678 489,2 86 rrN^N^fA〇 ο ο ch3 ΝΗ 〇25 Η23 Ν4 〇4 · Κ 482,579 454,2 87 Η〇\^° 非對稱的分子〇〇 CH3 νη2 〇25 Η26 Ν4 〇4 446,504 447,3 -65· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（64) 樂學的試驗式Ϊ化合物對S子VIIa或其他的酵素類（例如因子、凝血酶、血纖維蛋白溶酶、胰蛋白酶）之抑制能力，可藉測定其IC5〇值(能抑制酵素活性達5〇%的式〗化合物 5之濃度）而加以評估，IC5〇與抑制常數Ki相關，使用二化的酵素類進行發色的（Chromogenic)分析；能使受質水解的速率減少50%時之抑制劑的濃度之測定，是於繪出水解的速率（對照組為未加抑制劑者)相對式Ϊ化合物的對數濃度圖形後，以線性回歸方式換算。為計算抑制常數Ki，IC5〇 10值以受質做競爭校正，使用Ki=iC5〇/{i+(受質濃度/Km)} 之式子’其中的Km是Michaelis-Menten常數(Chen and Prusoff，Biochem· Pharmacol. 22 (1973)，3099-3108. I Η Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley & Sons，New

York，100-125;其被併入於此為參考資料）。 15 a)因子 VIIa(FVIIa)分析式I化合物對因子Vila/組織因子活性的抑制活性（以抑制常數Ki(FVIIa)表示），主要是使用先前描述之發色的分析法測定（J· A. Osterm et al.，Biochemistry 37 (1998) 1053-1059，其被併入於此為參考資料），動力學的分析是 20 於25 °C下，在半-區域的微滴定度板（Costar Corp.， Cambridge，Massachusetts)上，使用動態的板讀取機 (Molecular Devices Spectramax 250)讀取，典型的分析包含 25微升的人類因子Vila與TF(最後濃度分別為5 nM與10 nM)混合以40微升的抑制劑稀釋物，其係溶於10% - -66- 0,--* 丨-卜--------訂 ----I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000 1288130 A7 B7 五、發明說明（65) DMSO/TBS-PEG 緩衝液(50 mM Tris，15 mM NaCl，5 mM CaCl2，0.05% PEG 8000，pH 8·15)，經 15 分鐘的預培育期間後，添加35微升的發色的受質S-2288(D-Ile-Pro-Arg-對·硝基醯替苯胺，Pharmacia Hepar Inc·，500//Μ最後濃 5度）。可得到下列的試驗結果(抑制常數Ki(FVIIa))。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 實例化合物 Ki (FVIIa) (UM) 實例化合物 Ki (FVIIa) (UM) 1 14 26 0,381 3 · 0，198 28 6,02 6 3,825 35 3,005 8 7,116 38 17,35 12 0,301 40 2,81 17 6,615 42 17,061 20 5,134 43 0，124 23 0,157 44 0,376 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000

Claims

1288 騰公告本 A8 專利申請案第90126095號 · ’ B8 ROC Patent Annin. No.90126095 C8修正後無劃ft之甲請拿利文本-附件(二） aims iji 5$mTSjb - Enel.(II) D8 Amende 1 Claims m 1 六請專利範圍 ΎΚ (Sub^nitted on M 一種式I的化合物

已 ⑴ 式中 A為式II的殘基 10 R3 I N

R4 N— (II) R5 其中 R3，R4，R5，D2 為氫；义1與X2為碳原子； 15 R1為氫原子， R2為氫、苯基、苯基烷基或羧基-C^烷基； B 為 1· -N(R7HCH-(R8)VC6_h)芳基，其中 R7 為 Η ; 20 R8為Η、C"烷基、氰基、苯基、CN4烷氧基苯基、Ck4烷氧基Cw烷基或-(CH-(R8))-形成一 C4_6環烷基基團； p為0、1或2 ;及芳基為苯基或萘基，其可經鹵素、Ci_4烧基、Ci_6 -68

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90325B-接 1 1288130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍烷氧基、CF3、羥基、苯基、苯氧基、Cw烧基苯基、确基、魏基、Ci_6烧氧基幾基、Ci_4 烧基苯基Ci_4烧氧基、甲月来基、兩烧基^一起 5 形成一 C4_8環烷基環或\ 所取代； 2· -O-(CH-(R8))p-C6-C10 芳基，其中 R8為Η ;及 ρ為0、1或2 ; 10 3·-N(R7HCH-(R8))P-Het-基團，其中 R7 為 Η ; R8為Η、CN4烷基或苯基； ρ為0、1或2 ;及

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R9 為 Η ; R9’為 Η ; 芳基為苯基，其可經Cw烷基磺醯基所取代；及 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1288130

p為Ο ;或 6· -N(R9)-N(R9’)-(CH-(R8)VHet-基團，其中 R9 為 Η ; 5 r9’為Η或CN4烷基； q為0 ;及 Het-基團為啥σ若π林；所有之立體異構形式及其以任何比例混合之混合物，與其生理上可容許之鹽類。 10 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中的 Α為式Π之殘基，其中 R3 ’ R4與R5為氫； X!與X2為碳原子； R為氮原子， 15 R2為氫原子、苯基或-(CrC2)-烷基-苯基， β 為 1· -N(R7)-(CH-(R8))p-C6_10 芳基，其中 R7 為 Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8為Η、烷基、氰基、苯基甲氧基苯基、 20 ci-2烷氧基CM烷基或-(CH-(R8))·形成一 C4_6 環烷基基團； P為〇、1或2 ;及方基為苯基或萘基，其可經_素、Ci_3烧基、甲氧基、CF3、經基、苯基、苯氧基、Ci_4^ -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1288130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基苯基、頌基、魏基.、Ci_6烧氧基魏基、Ci_4 烧基苯基Cw烧氧基、甲月米基、兩烧基一起形成一 C4_8環烷基環或 \n/N 所 5 取代； 2· -〇-(CH-(R8))p-苯基，其中 R8為Η ;及 ρ為0、1或2 ; 10 3·-N(R7)-(CH-(R8))P-Het-基圑，其中 R7 為 Η ; R8為Η、C!_4烷基或苯基； ρ為0、1或2 ;及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 6·-N(R9)-N(R9’)-(CH-(R8)VHet·基團，其中 R9 為 Η ; R9’為Η或CN4烷基； q為0 ;及 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1288130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Het-基團為喹喏啉。 3. —種製備根據申請專利範圍第1或2項的化合物之方法，係包括將式III、IV、與V的建構區塊連接 H-B 〇 (III) (IV) 其中的R1G與R11分別獨立地為-OH基、酸氣化物、 10 一種酯，例如（CrCJ-烷基酯或其活化的酯、或為混合的酸酐、或任何其他活化的產物衍生自羧酸與偶合劑反應所得者，而 Ri、R2、R3、R4、R5、r7、r8、Xi、 X2、B、p與芳基等的定義同於式I中所給定義，是利用已知的方法，使式III的緩酸衍生物與式 15 IV的NHR3基間產生醯胺鍵結與使式III的羧酸衍生物與式V的-OH-或-NH-基產生醯胺鍵或酯鍵所成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(V) 4. 一種作為抗血栓劑之醫藥製劑，其係包含至少一種根據申請專利範圍第1至2項中之一或多項的式I化合物及/或其生理容許的鹽為活性成分與藥學可接受的載 20 劑。 5. —種根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其生理可容許的鹽類在製備用作因子Vila的抑制劑之醫藥品之應用。 6. 一種根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1288130 as B8 C8 _D8 六、申請專利範圍其生理可容許的鹽類在製備用於抑制或減少血液凝結或發炎反應或用於治療心血管疾病、血栓性疾病或再狹窄（restenoses)之醫藥品之應用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）