TWI287447B - Use of 13-HODE as a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia - Google Patents

Use of 13-HODE as a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia Download PDF

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TWI287447B
TWI287447B TW090108680A TW90108680A TWI287447B TW I287447 B TWI287447 B TW I287447B TW 090108680 A TW090108680 A TW 090108680A TW 90108680 A TW90108680 A TW 90108680A TW I287447 B TWI287447 B TW I287447B
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hode
pharmaceutical composition
acid
group
dha
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TW090108680A
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Michael Buchanan
David Horrobin
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1411198 Ontario Ltd
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Description

1287447 A7 B7 五、發明說明（) 發明範圍 i卜-----------Ί 展--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本發明係關於調節血管内皮生物相容性以及抑制在管壁 (VW)官能障礙和/或受傷後，管壁（VW)細胞和其他型態 細胞的增生。更特定而言，本發明係關於1 3 _羥基十八基_ 9Z，11E -二晞酸（1 3 - HODE )營養和藥學製劑以及其在復原 血管内皮細胞生物相容性之用途，藉此使血管系統在急性 病理生理學反應期間對循環的血液成分較無反應，並在 VW刺激、官能障礙或受傷後的期間減少慢性增生細胞反 應。 發明背景 細胞-細胞間交互作用在大多數疾病（包括心血管疾病、 癌症和移轉、感染以及發炎）的發生扮演重要的角色。當前 抗血栓治療的缺點和限制，以及本發明的優點將於下文之 心血官疾病中討論。然而，這些討論也與其他疾病的狀態 有關。 —•！碎 心血管疾病：治療和預防·技藝陳述 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 心血管疾病是西方社會病態和死亡的主因，而抽菸、高 血脂、高血壓和糖尿病會使疾病更加惡化。近四十年來， 我們社會採取了許多對策以降低心血管疾病，像是促進更 健康的生活型態（特別是關於抽菸和飲食）。儘管如此，每 年仍然有多於600000件的經皮徹照冠狀血管成形術（PTCA ) 和外科侵入法（例如只有在北美做過的冠狀動脈繞道移植 (CABG))在心血管疾病患者進行以改善（心）血管血流。雖 然这些方法對許多患者有益，但這些益處卻是有限且短暫 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287447
的’而且vw狹窄會再發生（RITA試驗參與者，1993年，· Kirklin JW等人，1989年）。舉例而言，儘管有急性肝制凝 素治療’接著在PTCA後六個月期間再持續以阿斯匹靈 (AS A )冶療士口肢抗凝劑，仍然有2 5 _ 3 〇 %的患者在a 後π個月内發生再狹窄。給與肝制‘凝素係加速抗凝血酵素 ΠΙ(ΑΤΙΠ)抑制凝血酵素，藉以預防纖維蛋白原分裂爲纖 維蛋白以及隨後的纖維蛋白血塊形成；給予ASA係進行血 小板環氧化酶的乙醯化，藉以抑制前列凝素Α2(ΤχΑ2)的 生成，使得血小1板對前血栓形成的刺激較無反應；給予口 服抗凝劑（例如香豆定）係降低維生素κ依存性前凝血劑的 含量’藉以降低可用於血栓形成的前凝血劑受質含量。因 此，現行治療心血管疾病的方法爲破壞血小板功能和/或凝 血以做爲預防心臟和血管疾病（再）發生的方式，但是其卻 無法修復本身的缺陷，若經嘗試則後者可使病患回復爲正 常健康狀態。 現今計晝逆轉心血管疾病的方法僅有使用脂肪降低劑（其 可降低形成動脈粥狀硬化損害的風險），以及基因療法。前 者方法也可提供一些，處，但是，同樣地其卻無法”修補” 基本的問題。事實上，基因療法可能從事於修復基本缺陷 的問題’但心血管疾病的基因療法仍未成熟，而且也有複 雜副作用的風險（Libby和Ganz Ρ，1997年）。 因此需要一種不但可以矯正疾病問題基本起因，而且也 可以預防疾病發作的治療方法。本發明係關於i 3 _H〇DE之 用途，其係用來調節血液細胞/管壁本身的相容性，提供了 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) i裝 *1^ ·- 1-線- 1287447 A7 B7 五、發明説明0 ) 比現今抗血栓療法更有效的方法來治療和預防像是心血管 方面的疾病。 調節VW生物相容性的理論基礎 爲了更加了解調節VW生物相容性的理論基礎及其優於 現今抗血栓治療法之處，因此，以下將陳述現今抗血栓策 略背後的理論基礎和其明顯的限制性。其依次將強調一些 構成調節管壁生物相容性概念之見識以及本發明使用1 3 -HODE治療和預防心血管疾病的新穎方法。 調節VW生物相容性 1.管壁狹窄和栓塞： 血管狹窄和之後的栓塞問題是所有醫學問題中最重要之 一，其可產生非常廣泛的疾病，最爲熟知的是冠狀、腦以 及周邊動脈阻塞。當然，研究該動脈阻塞在人類的早期發 展是非常困難且也許是不可能的。感覺健康的人們不會傾 向於接受侵入性的步驟，而該步驟可依次在出現臨床徵狀 之前/(貞測出疾病的開始。然而，一般接受動脈以一方法（像 是血管成形術）清除或部分清除栓塞物質後的再狹窄過程， 在許多方面可能與問題原始發展有關的過程相似。因此， 在血管成形術後或是管壁受傷後之血管再狹窄和栓塞，廣 泛被用來作爲包含原發性和次發性動脈栓塞整個系列事件 的模式。 血管再狹窄的發生被認爲是合併血管内膜的平滑肌細胞 (SMC)增生、SMC合成和分泌胞外基質，以及VW重建的 結果（Schwartz SM等人，1995 年；Strauss BH 等人，1994 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287447 A7 B7 五、發明說明·（） (請先閱讀背面之注意事項再mr本頁) 年；Chervu A，Moore WS，1990 年；Bocan TMA，Guyton JR，1985年）。發生SMC本身的增生係對管壁受傷時產生凝 血酵素之細胞分裂功效，對附著於VW受傷部位血小板分 泌之血小板衍生生長因子（PDGF)，以及對被活化之内皮細 胞所分泌之細胞分裂素的反應（Bocan TMA，Guyton JR， 1985 年；Chen LB，Buchanan JM，1975 年；Ross R，1993 年；Bretschneider E 等人，1997 年；Fischman DL 等人， 1994 年；Grandaliano G 等人，1998 年；Stouffer GA 等人， 1998 年）。 多形核白血球（PMN s )和單核白血球/巨嗤細胞也會侵入 VW受傷部位，活化凝血和血小板，藉此擴大增生過程 (Alexander RW，1994 年；Mallory GA 等人，1939 年；
Mehta JL等人，1998年）。此外，侵入的單核白血球會分化 成巨噬細胞，攝取脂肪、鈣和其他血液衍生成分，藉此形 成更複雜的粥狀動脈硬化斑（Chervu A，Moore WS，1990 年；Bocan TMA，Guyton JR，1985年）。因此，有多樣細胞 -細胞間之交互作用以引起和維持血管内膜的增生以及之後 的再狹窄（Ross R，1993 年；Schwartz RS，1998 年；Cicala C，Cirino G，1997 年）〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與血液成分和管壁間交互作用有關之所有事件健康狀況 下會發生對受傷和感染的反應，但卻不會導致（心）血管疾 病。然而，當這些血液成分/VW間交互作用被擴大時（例 如引發平滑肌細胞增生、血小板/纖維蛋白血栓形成和v W 增生），則會開始引起（心）血管疾病。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 2. VW受傷、修復和重建： 最近的研究辯論，在臨床上血管内膜管壁本身的增生， 以及受傷後管壁的重建對之後管壁再狹窄的相對貢獻。 Lafont，Post，Mintz等人辯稱管壁重建與内部的彈力層擴 張或收縮有關，其在PTCA後對再狹窄的貢獻較血管内膜增 生爲大（Lafont A等人，1995年；Post MJ等人，1994年）。 由於以血管支架增加冠狀動脈直徑可降低血管再造的需求 (Fischman DL 等人，1994 年；Grandaliano G 等人，1998 年），因此濱血管支架（Benestent)的結果和壓力研究宣稱是 與此論證一致。由於在未狹窄VW中的SMC衍生之膠原較 狹窄管壁中多（因而假定有較多的SMC s )，因此Coats等人 亦同意此觀點（Coats WD等人，1997年；McGee MP等人， 1995年）。反對者則預測是否增生是再狹窄的主要原因。 Coats等人提出，我們目前抑制再狹窄之抗血栓療法不如預 期有效，是因爲該治療法主要集中於抑制SMC增生。然 而，這些結論並不認爲增生SMC s的異質性及其可以合成不 同的母質（Frid MG等人，1997年），或是SMC膠原的合成 會受到内皮細胞存在（或不存在）影響的事實。特定而言， 内皮細胞會抑制SMC蛋白質的合成，特別是第三型膠原 (Myers PR，Tanner MA，1998年）。反之則不然。已知在第 一次受傷VW之增生血管内膜中的細胞外母質含有豐富的 彈力蛋白，而在第二次受傷VW之增生血管内膜中的細胞 外母質則含有豐富的膠原（Buchanan MR，Brister SJ，1998 年）（Capron L等人，1997年）。此外，上述引用的臨床研究 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再一^本頁) 裝 訂： •線 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 係以傷害之複雜性而需血管支架的病患進行。該等病患的 再狹窄比例爲不需血管支架的PTCA病患之四倍（Antoniucci D等人，1998年）。需血管支架的PTCA病患之治療法亦顯 著不同於不需血管支架的PTCA病患（Antoniucci D等人， 1998年）。這些不同處可能會影響之後在基礎和臨床末期的 結果。更可能的是再狹窄中SMC增生和VW重建之相對角 色，取決於受傷的種類以及所使用之抗血栓療法。 3 ·血液細胞/受傷管壁間之交互作用： 正常情況下，VW是無血栓形成的，因此可與循環血液 生物相容。當VW受傷時，會極易形成血栓，受傷的靜脈 和動脈會在介質及血管内膜中表現組織因子。受傷後，該 表現會隨著時間而增加。組織因子之表現在未受傷VW中 是最低的（Channon KM等人，1997年）。組織因子之表現會 進一步因侵入受傷部位的PMN和/或單核球/巨噬細胞而增 加，該增加量是取決於PMN和/或單核球/巨噬細胞⑶以整 合素之表現（Channon KM等人，1997年；McGee MP等人， 1995年）。VW組織因子的表現活化了廣泛分布於富含SMc 之VW組織中的凝血酵素原（McBane RD等人，I997年）。 凝血酵素正向調節内皮細胞PDGF受體之表現，因此促進 SMC 的增生（Grandaliano G 等人，1998 年；Dic〇rlet〇 pE， Bowen-Pope DF，1983年），以及血小板的活化。被活化的 血小板會分泌TxA2(其可促進血管緊縮）、pDGF(其可促進 SMC分裂）、以及凝血原，其可加速凝血（pakala R等人， 1997年），連接至受傷VW中的血小板相關因子Xa/Va活性 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 訂： 丨線· 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 亦使其極易形成血栓，後者的影響可持續>96小時 (Ghigliotti G等人，1998年）。因此，該多種事件的可經由 使用抗血栓療法予以處置，該療法目標爲凝血、血小板功 能和發炎，且其目標亦可爲VW血栓形成本身。直到今 天，後者之方法實際上是不存在的。 4.抗凝血療法和VW增生： 許多研究證實，肝制凝素可抑制實驗上引起之活體外和 活體内 SMC 的增生（Castellot JJ Jr 等人，1 9 8 4 年；Clowes AW，Clowes MM，1 986 年；Ferrell Μ 等人，1992 年； Hanke Η等人，1992年）。此顯示了肝制凝素應可預防SMC 增生以及之後的臨床上再狹f化，然而，臨床上發生再狹 窄化不用肝制凝素治療。目前認爲凝血酵素可被保護免於 受ATIII抑制，而當凝血酵素與纖維蛋白或受傷VW表面之 其他成分連結時，肝制凝素可促進此功效（Okwusidi JI等 人，1991 年；Okwusidi JI 等人，1990 年；Hogg PJ，Jackson CM，1989年；Bar-Shavit R等人，1989年）。此外，表面連 結之凝血酵素維持其活性，不顧抗凝血治療而促進系統性 過度凝血（Ghigliotti G 等人，1998 年；Brister SJ 等人， 1993 年；Wells J等人，1994 年；Gill JB等人，1993 年）。 因此，表面連結之凝血酵素可活化血小板、SMC增生以及 更多未受抑制之凝血作用。亦有證據顯示SMC對重複受傷 之增生反應，與SMC對首次受傷之增生反應相比，其對肝 制凝素治療是較不敏感的（Capron L等人，1997年；Geary RL等人，1995年）。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 丨裝 訂· -丨據' 1287447 A7 B7 五、發明説明戶 5.抗血小板療法和增生： 極少證據顯示抗血小板療法本身可降低SMC增生。無疑 地，AS A在降低患有種種心血管疾病患者之猝發、心肌梗 塞以及短暫的局部出血發作之危險是有效的（阿斯匹靈試驗 共同成果（Aspirin Trialists’ Collaboration)，1994 年）。然 而，AS A之總危險降低率只有2 5 % (阿斯匹靈試驗共同成 果，1994年）。雖然，此危險降低率在統計學上是顯著的， 但充其量此降低率只是中等的。 同時，ASA可能只對特定族群的病患是有用的（Buchanan MR，Brister SJ，1995 年；Grotemeyer Κ·Η 等人，1993 年； Grotemeyer Κ-Η，1993年）。此可能部分是因爲在ASA攝取 後，血小板對各種刺激反應的廣泛差異（Mueller MR等人， 1997年）。在二年後，ANA的功效亦是有限的而且只有極 少之功效（阿斯匹靈試驗共同成果，1994年）。 可阻斷血小板醣蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受體之替代抗血 小板劑已被提出作爲ASA較佳的替代品。EPILOG研究證實 以c7E3阻斷GPIIb/IIIa受體，可降低進行PTCA之病患的急 性局部缺血併發症（EPILOG研究者，1997年）。相似的結果 可在PRISM研究中得到，其係利用雅瑞縮（Aggrastat，一種 非胜肽之GPIIb/IIIa拮抗劑）（血小板受體抑制於局部缺血徵 候群之處理（PRISM)試驗研究者（The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators)，1998年）。結果也顯示與ASA相比，這些短 半衰期（t1 /2)化合物可以防止任何的出血副作用。然而， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287447
出血論點仍在爭議中。更重要的是，就像阿斯匹靈一樣， 僅有極少之臨床證據顯示這些化合物可抑制長期的增生。 根據最近研究，並不令人感到驚訝的是血小板功能抑制 Μ在預防增生和再狹有化上，僅有極少之功效。特定而 δ ’ Sirois等人使動物血小板減少，然後損傷其動脈。血小 板減少症會持續短或長的時間，之後他們的血小板數會回 復至i常値。雖然在長期血小板缺少的動物體内，其開始 vw增殖延緩，但是SMC增生之潛力並不會完全被抑制。 因此，在所有動物，不論其是否爲血小板缺少，其内側的 SMC PDGR-yS受體之表現皆受到正向調控。結果，當血小 板數回復正常時，SMC增生以及之後的血管内膜增生就開 始了（Sir〇isMG等人，1997年）。這些資料不但強調調節急 性血小板/VW間交互作用，在抑制慢性血管内膜增生上的 必要性，同時也顯示在任何限定的時期内，單獨抑制血小 板是不可能具有持續功效的。 6 ·當前抗血栓療法之限制： 雖然所有如上引用之研究皆在實驗和臨床上清楚地指 出，以種種万法來減弱粥狀動脈硬化發展之不同時期的臨 床功效’但&些万法皆不能預防疾病發作或繁助疾病復 原。此外，以上所提到的所有㈣方法皆是藉由減緩凝 血:血小板功能和/或受傷管壁修之間接作用。結果，所有 接丈目可建議之抗血栓療法的病患皆變成止血失常，因此 有極大的出血風險。所以， 顯然茜要一更好的抗血栓療 法，八可預防和/或逆轉血營症/ 吕疾病，且沒有任何不良副作用
1287447 A7 B7 五、發明説明〇Q ) 即能達成這些功效。 7. 13-H0DEVW生物相容性和增生： 可能除了經由配合降低脂肪和膽固醇攝取，以企圖減少 VW脂肪堆積及VW上脂肪層的形成外，藉由改變VW生物 相容性以預防VW增生的概念並未直接地被考慮。大多數 的嘗試是較集中於分離、重組合成以及之後的利用VW成 分來改變血液組成物特性。舉例而言，實驗和臨床資料二 者皆顯示内皮細胞衍生之一氧化氮、組織胞漿素原活化物 以及前列環素，能用在治療有急性血栓栓塞發生風險之病 患（GershlickAH 等人，1994 年；ZerkowskiH-R 等人，1993 年；GUSTO研究者，1993年）。其功效正如抗血小板和抗 凝血療法，是以血小板功能、VW直徑和血栓溶解爲目 標，藉此減緩止血和凝血。再者，請注意，此等只有在 VW受傷或活化後才會產生，而且在調節健康、受傷或疾 病的VW本身之内部生物相容性質上只有極少功效。 1 3 - HODE在身體許多不同的細胞和組織中產生，特別是 健康VW的血管内皮細胞和皮膚表皮細胞。13-H0DE是經 由已知酵素1 5 -脂氧化酶作用於飲食必需脂肪酸（亞油酸） 而形成的。第一步是氧化亞油酸以產生13 -氫過氧基十八 基-9Z，11E-二晞酸（13-H0DE)，之後再還原爲13-HODE。13-H0DE是重要的訊息傳遞分子，存在短暫並可 藉由許多不同的刺激活化其合成（Buchanan MR等人， 1 985 年；Haas ΤΑ 等人，1990 年；Weber E 等人，1990 年；Bertomeu M-C 等人，1990 年；Brister SJ 等人，1990 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287447 A7 B7 ^ 11 五、發明說明（） 年；Buchanan MR，Bastida E，1988 年；Cho Y，Ziboh VA，1994 年；Mari I，1998 年；Kang L-T 等人，1999 年； Pongracz J，Lund JM，1999 年；Friendrichs 等人，1999 年；Cho Y，Ziboh VA，1994 年）。13-HODE的許多功效是 經由抑制蛋白激酶（PK)(特別是‘PKC和細胞分裂活化 P K (M A P激酶））而調節。 1 3 - HODE是油狀液體，其可與根源脂肪酸（亞油酸）以相 同的方式疾入一系列的複合分子（包括鱗脂和三酸甘油酯） 中（Spiteller G，1998 年；Fang X 等人，1999 年）。未嵌入複 合脂肪的1 3 - HODE會很快地被氫化和；5氧化作用所代謝 (Bronstein JC，Bull AW，1993 年；Hecht，Spiteller G， 1998 年）。 幾乎所有被設計用來研究1 3 - HODE功效之試驗，皆包含 測量改變内源性1 3 - HODE產量，或在活體外培養的細胞中 加入外源性1 3 - HODE (以不同的形式）的效果。在過去，只 有很少的研究是測量以口服或非經腸方式投與動物或人類 1 3 - HODE時之功效。該限制部分是由於大量製造1 3 -HODE的困難度，以及其對科學團體的可用性。因此，活 體内研究之13-H0DE需要量是非常昂貴的。其次，一般相 信1 3 -HODE就像許多的訊息分子一樣，是不安定且很快被 代謝的。也因爲預期沒有經口投藥的物質可到達作用之目 標部位，所以認爲進行包含經口投藥1 3 - HODE的研究是浪 費時間和金錢的。 然而，一些研究顯示經口投藥13-HODE在活體内是具有 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再IPc本頁)
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五、發明說明（ 生物相關功效的。Streber的專利敘述使用13_H〇DE和其他 相關脂肪酸抑制芳香酶，其可將雄激素轉換爲雌激素。該 治療之目的爲作用於任何由雌激素引起的疾病，像是乳癌 以及一些可能類型的良性前列腺增生。然而，請注意，由 Streber的專利所提出之所有證據皆.是以活體外得到的資料 爲基礎，並無實驗證明其發明可眞正作用於活體内。此 外，Streber並無提出任何關於投藥方法的細節，或任何材 料可被製成配方之實行細節（雖然聲明可使用”錠劑、膠囊 或糖衣鍵"）。最後，每日劑量的特定範圍由1〇〇至1〇〇〇亳 克，較佳是在200到500毫克的範圍内（Streber AS，藉基·十 八基二烯酸用來治療雌激素依賴疾病，美國專利第 5，102,912號，1992年 4 月）。 吾等所知的眞正描述亞油酸之氫氧衍生物係藉以下討論 之本發明以外的經驗，來經口投藥之任何實驗的唯一研究 爲Kaminakai等人（曰本專利第7-291862號碼，1995年1 1月7 號）。然而，彼等只是順便提到l3-HODE，在其實驗中眞 正爲了專利使用而製造出的亞油酸氫氧衍生物是不同的脂 肪酸，亦即9-羥基-10(E)-12(Z)十八基二烯酸（9_ HODE)，其在核磁共振光譜中描述（顯示於專利的圖2), 並在文内被述爲實驗中眞正製造和研究的物質。這些實驗 包括利用經口投與之9-HODE影響植入小鼠腹腔中ι8〇肉瘤 的活動。彼等提出在腫瘤生長速率上抑制功效的報告，但 所需的最少有效劑量爲55毫克/公斤/天。
Buchanan等人公佈了特定專注於改變VW生物相容性來 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁} 裝 Τ!养 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 1287447 A7 B7 13 五、發明說明（） 預防血栓生成之唯一 13-H0DE研究。其之前的研究證實健 康的V W細胞會持續轉換亞油酸，亦即當内皮無血栓生成 或是與循環血液生物相容時（Buchanan MR等人，1985 年）。細胞内的亞油酸會經由脂氧化酶途徑代謝爲13-HODE (Hass TA 等人，1990年）。 其亦公佈： i) 在健康和血栓生成情況下，内源性VW 13-HODE在調 節VW生物相容性中扮演了重要的角色。舉例而言，在動 物和人類中，VW細胞的血栓生成會隨著VW中13-HODE 含量成反比例改變。因此，在動物和人類體内增加内源性 13-HODE之含量會導致降低.VW細胞血栓生成（Weber E等 人，1990 年；Bertomeu M_C等人，1990 年；Brister SJ 等 人，1990 年；Buchanan MR，Brister SJ，1994 年）；和受傷 後血小板/VW間交互作用的減少（Weber E等人，1990年； Bertomeu M-C 等人，1990 年；Buchanan MR，Brister SJ， 1994年）；以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ii) 13-HODE負向調控玻璃連結蛋白（vitronectin)受體辨 識配位體的能力，藉此降低其對玻璃連結蛋白、纖維連結 蛋白（fibronectin)和纖維蛋白（原）的黏著性（Buchanan MR 等人，1998年）。 一般認爲在這些13-HODE保護功效下的機制包括了抑制 蛋白激酶（PK)，特別是PKC和細胞分裂活化PK(MAP激 酶）0 重要的是強調在這些所有的研究中，其目標總是操控内 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 五、發明説明（14 ) 源性合成或瓦解，來提升13-HODE内源性產量。這些研究 皆不考慮以外源性投與13-H0DE來操控VW 13-H0DE含 量，其以一系列包含投與配生丁（ Persantine )([雙喊淀胺酵 (dipyridamole )]，其爲磷二g旨酶抑制物，且被認爲可能會 調節内源性13-H0DE之代謝）的實驗清楚地證實。 在這些實驗中，證實了 一種包含增加VW 13-HODE含量 和降低SMC增生的抗血栓療法。兔子在第一次或第二次 VW受傷前以配生丁處理（1毫克/公斤/天，共7天），4星期 後測量血管内膜SMC的增生。配生丁是根據其會抑制磷二 酯酶基而給與的，藉此增加VW cAMP含量（Weber E等人， 1990年；Haas TA等人，1990年）。增加的VW cAMP會增加 VW亞油酸的轉換，以及之後的VW 13-HODE合成，其交 互地與受傷時降低的血小板/VW間交互作用相關（Weber E 等人，1990年）。配生丁治療抑制了 VW受傷後4週的SMC 增生。而在這些動'物的血小板功能並未改變。 這些研究與在受傷的同時VW 13-HODE的增加可降低 VW血栓形成之發現一致，如此減少了長期的血管内膜增 生以及之後的VW再狹窄化。再者，此方法並不會像現今 臨床使用之方法減緩正常的止血和凝血。 13-HODE，抗發炎療法和VW增生 早在1939年時，發炎已被公認爲血栓進行的中間部分 (Mallory GA等人，1939年），但卻未在理論基礎上考慮其 作爲我們現今的抗血栓療法。然而，有令人信服的證據爲 減少特定的發炎反應提供了明顯的幫助。舉例而言，單核 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 五、發明説明（15 球/巨嗤細胞和Pmn表現整合素cDii/CD18(ICAM)，而且 在其活化時可釋放細胞激素（Peracchia R等人，1997年； ^SUkaWaH 等人，1997 年；Turek JJ 等人，1998年），如此 又互地刺激1)在其他細胞像是血小板、内皮細胞和SMC内 卢3整合素的表現（Blanks JE等人，1998年；Golino P等 人’ 1997年）；H)組織因子活化（McGee MP等人，1995 年）’以及1U)PDGF表現（Rubin P等人，1998 年；Panek RL 等人’ 1997年）。由血小板而來的脂肪部分以引起單核球/ 巨嗤細胞的分化和生長來加強這些反應（Ammon C等人， 1998年）。巨噬細胞與受傷VW間的交互作用，脂肪累積導 致了更爲複雜的粥狀動脈硬化傷害的形成（Ross R，1993 年；P〇St MJ等人，1994年）。限制單核球/巨噬細胞][CAM 的表現可顯著降低VW增生（Golino P等人，1997年；Nageh MR等人’ 1997年；Natori S等人，1997年）。其他人發現不 同劑量的放射物，其可選擇性地傷害單核 球/巨噬細胞功能，同時亦可在嚆齒類和兔子模式中降低 VW增生（Rubin P等人，1998年；panek rl等人，1997年； William DO，1998年；KipshidzeN 等人，1998年）。在先前 臨床研究利用血管内照射之SCRIPPS試驗中，進行pTcA的 35個病患之再狹窄速率爲11%，明顯低於在相當非放射對 照組中所看到的37%再狹窄速率（williams D〇，1998年）。 這些資料提供直接的證據，其顯示改變發炎反應也會影響 血管内膜增生以及之後的VW再狹窄。
Buchanan等人的研究顯示引發負面作用的發炎細胞並不 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 1287447 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 ) 是PMN。事實上，PMN可在VW受傷時血液細胞/VW間交 互作用之部位，藉由提供13-HODE的來源以降低VW血栓 形成（Buchanan MR，1989 年；Buchanan MR 等人，1993 年）。其他人主張PMN衍生的氧基促成與局部缺血相關的 傷害（Shen J等人，1996年），但與長期的增生無關。PMN 亦會分泌類一氧化氮因子，其可抑制血小板功能以及血管 緊縮（Cerletti C等人，1992年）。另一方面，正常的單核球/ 巨噬細胞並不會合成13-HODE(Shen J等人，1996年；Shen J等人，1995年），然而有趣的是，Shen等人在已分化的巨 嗟細胞中正向調控15-脂氧化酶可發現13-HODE合成的增 加，此增加與巨噬細胞脂肪堆積的減少有關。F an等人亦 發現富含亞油酸和r亞麻酸（分別爲13-H0DE和PGEi的受 質）之巨噬細胞可刺激細胞内SMC cAMP，接續則會減少 SMC增生（Fan ΥΎ等人，1997年）。最後，13-H0DE抑制 P A F (血小板活化因子）引發的pmN和單核球/巨嗟細胞之去 顆粒作用以及ICAM表現（Cerletti C等人，1992年），因此 預防了之後依賴整合素的細胞-細胞和細胞-配位體間的交 互作用。 近來13-H0DE之研究 以上的資料顯示内源性的VW 13-HODE於健康和血栓形 成的情況下，在調節VW生物相容性方面皆扮演重要的角 色，因此13-HODE爲有用的抗血栓劑。然而，任何發展此 概念的進展皆受到缺少或缺乏任何可直接正向調控VW細 胞、PMN或其他相關細胞合成π-HODE之作用劑的阻礙。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 · •線- 1287447 A7 17 B7 五、發明說明（ 雖然配生丁是產生先前資料有用的工具，但卻爲磷二酯酶 極弱且可逆行之抑制劑。以亞油酸（13-HODE的受質）補充 心血管疾病患者飲食，亦可有效地證實其提升13-H0DE含 量之益處，然而，此方法需要病患攝取每日劑量爲20克或 是更多的豐富亞油酸膠囊，而且此诒療有不想要的副作用 (包括卡路里攝取增加）。 驚人的結果 迄今，致力於此領域的研究者已專注在利用調節内源性 13-HODE的製造、避開會抑制其合成的因子、以及/或提供 可增加13-HODE合成之作用劑（包含亞油酸）以維持健康内 皮細胞功能的想法。一般認·爲若以經口投與，則只有非常 少量純的13-HODE可到達VW内皮目標部位，因此將會沒 有生物活性，但最近這些想法出人意料地經試驗證實是錯 誤的。特別的是，發現經口投與13- HODE確實可到達預定 的目標部位，而且仍具有生物活性，除此之外，可以經口 投與之13- HODE的合適賦形劑已經確認，最驚人的是，經 口投與13- HODE有益的功效可以相當低的劑量來達成。 本發明的該等和其他·目的以及優點，對熟習此項技藝者 在閲讀以下敘述和附加之申請專利範圍後，將會是很顯而 易見的。 發明概述 本發明係關於降低或抑制細胞和V W增生以及回復v w生 物相容性的方法，其包含對需要此治療的動物或人類投與 13羥基十八基-9Z，11E-二烯酸（13-HODE)，其劑量可以 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20- 1287447 A7 B7 五、發明説明Ο8 ) 有效降低或抑制vw血栓形成，其中該化合物是經口投 與。 本發明亦係有關上述之方法，其中該藥學組合物包含的 13- HODE爲其自由型，或是帶有藥學上可接受之載劑、輔 助劑或賦形劑。 載劑、輔助劑或賦形劑可爲一、二或三酸甘油酯、玉 米、向曰葵、紅花、棉子、葡萄子、橄欖、月見草、琉璃 苣、魚體和魚肝油或是包含16-26個碳原子以及一或多個雙 鍵之脂肪酸的酯類。這些酯類可爲乙基二十五酸（乙基-ΕΡΑ)、油酸、亞油酸、α亞油酸、硬脂酸、r亞油酸、二 同7*亞油酸、花生四晞酸、鰣油酸或二十二己酸（DHA) 〇 本發明亦包括含有13- HODE和脂溶性抗氧化劑（像是抗壞 血酸棕搁酸酯、生育酚以及含有卵磷脂之抗壞血酸）的藥學 組合物。 再者，本發明係關於包含13-HODE以及添加劑（其係選自 聚集劑、分散劑、滲透壓調節鹽、緩衝劑、甘味料和色素 組成之群）的藥學組合物。 本發明之藥學組合物或13-HODE可以營養組合物型投 與，或是以選自錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、栓劑、溶 液、懸浮液和冷凍乾燥組合物組成之群之型投與。如上所 述之藥學組合物（其中13-HODE之每日劑量等於或少於1〇〇 毫克）亦爲本發明的一部分。 再者，本發明係關於包含13-HODE和ω - 3脂肪酸（像是 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 五、發明說明（19 ) EPA、DHA或是任何EPA或DHA之衍生物，如乙基- EPA 或乙基_DHA)的藥學組合物。 本發明包含經由ω _3脂肪酸解決内源性13-HODE合成受 抑制的方法，其係將13-H0DE嵌入ω-3脂肪酸的配方中。 本發明方法和13-HODE藥學組合物可用來治療心血管或 腦血管疾病、發炎或自體免疫疾病、細菌、病毒、黴菌或 原蟲類感染、呼吸性疾病、胃腸疾病、腎或尿道疾病、皮 膚病、神經或精神疾病、生殖系統疾病、糖尿病、X徵候 群或任何糖尿病之併發症、與過度活化之蛋白激酶相關的 疾病、以及與内皮功能不正常相關的疾病。 本發明之方法和13- HODE的藥學組合物可用來治療和/或 預防癌症或癌症的移轉蔓延。 本發明其他和進一步之優點和特色，對熟習此項技術者 在了解本發明以下的詳細敘述連同附圖後，將變得顯而易 見。 圖式簡述 附圖中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 圖1説明以100至1000微克/公斤/天的13-H0DE(懸浮於玉 米油’上層；或EP A，下層）口服治療之兔子在1至7天體内 無細胞血漿中13·HODE含量。 圖2説明由〇至100微克/公斤/天口服治療7天之兔子體内 得到的VW中13-HODE含量。13-HODE是懸浮於玉米油（上 層）或EPA(下層），並於第1至7天給與。 圖3説明在〇至iooo微克/公斤/天口服治療7天之兔子體 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明f ) 内，懸浮於玉米油中的13-H0DE在受傷VW之VW面積增 加上的效果。 圖4説明以100至1000微克/公斤/天的13-H0DE(懸浮於玉 米油，上層；或EP A，下層）口服治療之兔子，在1至7天體 内無細胞血漿中13-HODE含量。 圖5説明在0至1000微克/公斤/天口服治療7天之兔子體 内，懸浮於玉米油（上層）或EPA(下層）中的13-HODE在受 傷VW之VW面積增加上的效果。 圖6説明13-羥基十八基_9Z, 11E-二烯酸（13-HODE)之特 性0 發明詳述和較佳具體實施例 本發明係説明一種在需要治療的哺乳類或人類體内降低 或抑制VW增生，以及回復VW生物相容性之方法，該方法 爲投與13-羥基十八基-9Z，11E-二烯酸（13-HODE)，該13-HODE之劑量可有效降低或抑制VW血栓形成。 本發明亦特別説明在動物和人類投與外源式13-HODE對 VW受傷的血管反應之有益功效，該有益功效包括預防和 治療VW增生，以及促進VW疾病回復。 如之前所討論的，13-HODE是調節VW生物相容性（因 此減弱了頑強的血液組合物/VW間交互作用）的因子之 一。其可經由數種方式進行，其中之一可能是減少玻璃連 結蛋白受體的表現和活化。最近幾年發現VW生物相容性 的不正常與極多種疾病相關，包括感染、許多類型的心血 管問題以及發炎相關問題、纖維變性、缺乏正常代謝調控 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
訂： •線. 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21五、發明說明（） (Vallance等人，1997年）和癌症細胞移轉。這些所有的疾 病中，血管内皮細胞的活化導致正常血管通透屏障的缺 失、白血球附著分子的表現、VW表面血栓反應的改變， 多種細胞激素的製造以及HLA抗原的正調控（Hunt BJ， Jurd KM)。内皮細胞的活化和受傷可能導致或加劇多種疾 病0 本發明經由13- HODE以有利的方向來調節内皮功能，因 此幾乎在包含醫學各個方面的多種疾病上具有良好功效。 事實上，特別有趣的是在本發明中投與外源性13-HODE可 以彌補任何受抑制之内源性13-HODE合成，其可經由投與 ω-3脂肪酸（像是α亞油酸、·鯡油酸以及特別是EPA和二十 二己酸（DHA)(Miller和Ziboh，如上））而產生。ΕΡΑ和 DHA具有許多所希望的作用，但有時投與EPA和DHA的臨 床結果並不如預期的有利，正如在血管成形術後企圖預防 閉塞的例子（Cairns等人，如上）。因此共同投與13-HODE 和EPA、DHA或其他ω-3脂肪酸特別有用。 根據本發明的組合物可作成經口投與之配方，因此，組 合物可以是錠劑、膠囊、懸浮液、乳劑和溶液型。 經口使用之配方包括錠劑，其包含活性成分以及無毒的 藥學上可接受賦形劑之混合物。舉例來説，此赋形劑可爲 無作用的稀釋劑，像是碳酸鈣、氣化鈉、乳糖、磷酸鈣或 磷酸鈉；粒化劑和分解劑，像是馬鈴薯澱粉或藻酸；接合 劑，像是澱粉、動物膠或金合歡膠；以及潤滑劑，像是硬 脂酸鎂、硬脂酸或滑石。其他藥學上可接受之賦形劑爲著 (請先閱讀背面之注意事項
本頁) 訂-- 丨線· -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 五、發明說明（22 ) 色劑、調味料、塑形劑、保濕劑等。這些錠劑可爲無塗膜 或用已知技術塗覆膜層，以視需要延緩在胃腸道中的分解 和吸收’並因此提供長時期的持久作用。舉例來説，可使 用一種時間延緩材料’像是單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油酉旨。 經口使用之配方也可爲咀嚼錠劑，或是硬膠囊，其中該 活性成分是與無作用的固體稀釋劑混合，像是碳酸鈣、鱗 酸鈣或高嶺土；或是款膠囊，其中該活性成分是與水或油 性基質混合，像是花生油、液體石蠟或橄欖油。經由加水 以製備水溶性懸浮液之粉末、分散粉末或顆粒亦爲本發明 方便的劑型。懸浮液配方係提供活性成分和分散劑或潮濕 劑、懸浮劑以及一或多種防腐劑的混合物。舉例來説，適 合的分散劑或潮濕劑爲天然的磷脂（像是卵磷脂）、或環氧 乙烷和脂肪酸的濃縮產物、來自脂肪酸和己醇或己醇肝之 長鏈脂肪族醇和部分酯類（像是聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙 烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖單油酸酯等）。舉例 來説’適合的懸浮劑爲羧甲基纖維鈉、甲基纖維、藻酸鈉 等。 ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥學上可接受之載劑或賦形劑可包括乳化劑、抗氧化 劑、緩衝劑、防腐劑、保濕劑、滲入加強劑、螯合劑、凝 膠形成劑、軟膏基質、香水以及皮膚保護劑。乳化劑的例 子爲天然膠，像是金合歡膠或黃蓍膠，天然磷脂（像是大豆 卵磷脂）和山梨糖單油酸衍生物。抗氧化劑的例子爲丁基幾 基苯甲醚（BHA)、抗壞血酸及其衍生物、生育酚及其衍生 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 1287447 五、發明說明（ 物以及半胱胺酸。防腐劑的例子爲對氧苯甲酸醋和氯爷烷 按。保濕劑的例子爲甘油、丙二醇、山梨糖醇和尿素。渗 入加強劑的例子爲丙二醇、Dms〇、三乙醇胺、N，N_二甲 基乙醯胺：N，N_二甲基甲醯胺、2·四氫吡咯酮及其衍生 物四氫糠醇和Azone.RTM。螯合劑的例子爲EDTA鈉、檸 檬酸和磷酸。凝膠形成劑的例子爲卡玻波（Carb〇p〇l)、纖 ，准素衍生物、膨潤土、藻酸鹽、動物膠和p v p。軟膏基質 的例子爲蜂蠟、鏈烷烴、鯨蠟基棕櫚酸酯、植物油、脂肪 酸山梨糖酯（Span)、聚乙二醇、脂肪酸山梨糖醋和環氧乙 烷間的濃縮產物（像是聚氧乙晞山梨糖單油酸酯 (Tween))。以上所提組合物.之配方和製備爲熟習藥學配方 技藝者所熟知。特別的配方可在”瑞明同（Remingt〇n)的藥 學科學”中找到。 本發明之飲食組合物可作成乳化劑的形式，例如醬油、 美乃滋或人造奶油。 線 本發月之具驵貝施例係關於爲了治療功效（將於下討 論），投與藥學組合物與藥學上可接受之載劑。 在本發明之最佳具_實施例中，13-H〇DE的藥學組合物 是經口投與，且其爲包含13-HODE和選自玉米、向日葵、 紅花、棉子、葡萄子、橄欖、月見草、琉璃苣、魚體、魚 肝油、乙基二十五酸、油酸、亞油酸、泛亞油酸、硬脂 酸、r亞油酸、二同r亞油酸、花生四烯酸、鯡油酸和二 十二己酸（DHA)組成之群之載劑的組合產物。 在另一較佳具體實施例中，本發明之藥學組合物爲包含 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24五、發明說明（） 13-H0DE與玉米油以大約1 : 3至1 : 100比例組合之組合產 物。舉例而言，50毫克的13-HODE可與450毫克的玉米油 混合。 在另一具體實施例中，本發明之藥學组合物爲包含13-HODE與酯類載體以大約1 : 3至1 : 100比例組合之組合產 物。 在另一具體實施例中，本發明之藥學組合物爲包含13-HODE和16-26個碳原子月旨肪酸（其帶有一或多個雙鍵）乙酯 (像是乙基油酸酯、乙基亞油酸酯、乙基-EPA或乙基-DHA) 之組合產物。 再者，本發明具體實施例之藥學組合物包含的13-HODE，其在與載劑混合之前已嵌入適當磷脂的Snl或Sn2 位置。 在本發明之另一最佳具體實施例中，藥學組合物包含了 13-HODE和ω -3月旨肪酸（像是EPA、DHA、EPA和DHA衍生 物、乙基-ΕΡΑ和乙基-DHA)。 當以醫學方法治療或預防與VW生物相容性不正常相關 之疾病、障礙或不正常的身體狀態，包括心血管或腦血管 病、發炎或自體免疫、呼吸、胃腸、腎、皮膚、神經和精 神疾病以及癌症.，投與這些組合物是有效的。可投與本發 明之藥學組合物來治療或預防疾病的例子包括第一型·、第 二型和第二型前驅糖尿病、X徵候群（Cosentino F，Lucher TF，1998年；Steinberg AD，1997年）、許多類型的發炎疾 病（包括類風濕性關節炎、骨關節炎和自體免疫疾病 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝 士 .. .線 1287447 Δ7 Ά/ Β7 25 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Perretti Μ，1997年））、細菌或是原蟲之感染（像是癌疾和 睡眠病）、可產生内毒素的黴菌感染（Gerrity等人，1976 年）、鐮刀型細胞疾病和相關的血紅素疾病（Lubin BH， 1997年）、腎臟病（Clausen等人，1999年）、發炎性腸病 (Binion DG等人，1998年）、懷孕期高血壓和產前子癇 (Endresen MJR等人，1998 年）、正常老化（Hashimoto Μ 等 人，1999年）、痴呆（Iadecola C等人，1999年）、視網膜局 部缺血和年齡相關的肌肉退化（Gidday JM，Zhu Y，1998 年；Wada Μ等人，1999年）、癌症以及特別的癌症移轉和 血管生成（Pinedo HM 等人，1998年；Shureigi I 等人，1999 年；Baron Ja 等人，1998 年；Hazelton D 等人，1999 年）、 所有類型的心血管疾病（Kanani PM等人，1999年）、所有類 型的高血脂症和粥狀動脈硬化（Lefer DJ，Granger DN， 1999 年；Mombouli J-V，1999 年；Blann AD，1999 年； Brown BG，Zhao X-Q，1998 年；Freedman JE，Loscalzo J，1997 年；Abe Y，1998 年）、移植（Labairere CA 等人， 1997 年）、肺動脈高血壓（Higenbottom TW，Laude EA， 1998年）、高血壓和心臟衰竭（Boulanger CM，1999年）、以 及雷諾氏徵候群（Edwards CM等人，1999年）。除此之外， 本發明亦可治療内皮功能因吸煙而受傷之吸煙者 (Motoyama T等人，1997年·），其係針對食用高脂肪餐的正 常人（Plotnick GD等人，1997年），以及出生體重較輕或有 心臟病風險表面健康的人（Goodfellow J等人）、出生體重較 輕的健康年輕成人内皮功能的損傷（Ridker PM等人，1998 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明說明（26 年）、在表面健康的人體内可溶性細胞間吸附因子1的血漿 濃度以及未來心肌梗塞的風險（Lancet，1998年）。 投與劑量取決於個別病患的狀況、藥物指示、藥物的物 理和化學穩定性、所需功效的毒性以及投與的選擇途徑 (Robert Rakel，科諾特現今治療編輯（ 1995年，W.B· Saunders公司，美國））。 本發明以下的實例是以特定圖式來呈現。然而，應了 解，本發明並不限於之後實例中的特定細節。實例1 確認13-H0DE之適當賦形劑 13-HODE爲無色或是極淡的黃色油狀液體。如之前所描 述的，13-H0DE可在身體内被代謝，或是完全轉換爲種種 可能的複雜脂肪，包括三酸甘油酯、二酸甘油酯、單酸甘 油酯、膽固醇酯以及許多不同類型的磷脂。作爲藥物，13-HODE可單獨使用，溶於不同的載劑，或是嵌入甘油酯、 酯類、磷脂或帶有任何適當載劑的其他分子。13-HODE與 甘油酯、丙二醇的酯類、乙酯和磷脂是以共價键結合，而 且任何其他在身體内可將13-HODE以具有生物活性的形式 釋放之分子或賦形劑皆在於本發明中。 實際上眞正的問題是，13- HODE具活性的每日劑量範圍 爲50至1000微克/公斤/天。此範圍的低劑量端100微克/公 斤/天在兔子體内顯示是具有高度生物活性的。轉換爲70公 斤的人則爲7毫克/天的劑量。由於體重/身體表面積比例之 原因，給予人類的劑量時常比給予動物的劑量少許多，因 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
訂 線 A7 五 1287447 、發明說明（27 此5毫克或更少的每日劑量亦是可能的。調配如此低劑量之 油狀液體配方爲一問題。其可合併於錠劑物質，做成錠劑 並塗覆’或是以熟習此項技藝者所熟知的方法做成微膠 囊。然而，13-H0DE最方便和最佳劑型，及安定不會被分 解型是將13_H0DE溶於三酸甘油醋‘載劑或酯類中。咸發現 玉米油是一種特別有用的稀釋液，而且13·Η〇〇Ε可以迅 速、方便地與玉米油以一定比例混合，舉例而言，從1 : 3 到1 · 100。其他的三酸甘油酯油像是植物油，包括向日 蕃、紅花、大豆、月見草、琉璃苣、椰子或棕搁油、或是 棉子、葡萄子、橄欖，爲此目的也可能使用魚體或魚肝 油。爲此目的特別有用的酯類爲帶有126個碳原子以及在 鏈上有一或多個雙鍵之脂肪酸的酯類。根據發現乙*_ΕΡΑ 特別合適，但相當的脂肪酸酯類，像是油酸、亞油酸、以 亞油酸、硬脂酸、r亞油酸、二同r亞油酸、花生四烯 酸、鯡油酸和DHA爲所有可用來攜帶13_H〇DE的酯類實 例0 之後，這些製備物可再做進一步處理以得到最終劑型。 這些油可以直接攝取、添加適當的抗氧化劑或調味料、或 是利用熟習項技藝者所熟知的乳化劑或調味料將其改變爲 美味的、調味過的乳劑。一種特別有價値的劑型爲軟膠囊 或連結硬膠囊’或是用瓊脂或其他適合物質做成的相似膠 囊。 i前唯-易於得到的13_H0DE供给物爲實驗室試劑用途 非常昴貴的毫克量。純物質的特性顯示於圖6。如今可以利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 * . ..— --- (請先閱讀背面之注意事項本頁) · •據· 1287447 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____________B7 28 五、發明說明（） 用大旦脂氧化酶或具相似特異性之酵素來大量製備，這些 酵素可將亞油酸代謝爲13-H0DE，此反應可在含有冷卻和 揽摔系統、酸鹼値、氧氣（溶氧量，D 〇 c )以及溫度探針的 適當管柱内進行。反應首先以〇 硼酸鹽缓衝液充電，然 後使其冷卻至100°c以下，之後以氧氣清淨緩衝液直到 DOC値到達loo%。將大豆脂氧化酶以大約25〇〇u/公升的 速率加入，之後攪拌混合物並規律地以氧氣清淨以維持 D Ο C値爲1〇〇〇/0，之後將1溶解於酒精中的十八基_ 9Z， 12Z-一缔酸以大約10克/公升的速率加入，然後此反應以氧 氣覆蓋維持壓力正常，並強烈攪拌，讓反應繼續進行，每 隔15分鐘以紫外線分析來監控，並以薄層色層分析來確定 亞油酸和13-HODE間的轉換。 反應芫成時，管柱以氮氣沖洗並以大約33克/公升的速 率加入硼氫化鈉來還原，還原步驟完成時，混合物以檸檬 酸酸化至酸驗値爲6，之後加入反相矽土（〇D53)並攪拌， 讓混合物於室溫在氮氣下持續攪拌過夜，矽土吸收了 13_ HODE，可過濾矽土來回收，以水清洗，然後用乙腈經多 /人/g洗將產物洗出，_後洗掉溶劑，並以二乙醋和亞甲基 一氣經由管柱色層分析法來純化粗製油以產生純的13_ HODE，其爲黏性淡黃色油狀物質。之後這些材料可依之 前討論的做成配方。 在些實驗的處理下使用玉米油是因爲之前發現懸浮於 玉米油中的亞油酸會促使其被从貿選擇性地攝入⑺“仂瓜⑶ M-C等人，1990年）。在其他的實驗中使用海洋魚油（特別 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） J---.-------·!裘 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： -•鍊- 1287447 A7 B7 五、發明說明（29 ) 是海洋油鯡或純度97%的乙基二十五酸（乙基-EPA))是因 爲海洋魚油像是鮪魚、沙丁或其他油亦適合來維持13-HODE的穩定度。乙基-EP A在治療上最爲重要，因爲除了 作用於VW内皮細胞上，EPA還有許多合適的作用，像是 抑制血小板凝集、降低三酸甘油酯含量以及減少發炎反 應。然而，它也會抑制内源性13-HODE的生成，這可能是 負面的功效（Miller CC，Ziboh VA，1990 年；Gimenez-Arnau A 等人，1997年）。 EPA的抑制效果可能有助於解釋事實上爲何EPA預期合 適的心血管功效無法實現。舉例而言，持續的EPA治療無 法降低閉塞冠狀動脈以血管·成形術開啓後的再狹窄（Cairns JA等人，1996年）。 材料與方法·· 完全使用紐西蘭白兔（雄雌各半；2.5-2.9公斤）。兔子以 懸浮於玉米油或乙基二十五酸（EPA)中純的13-HODE 100、400或1000微克/公斤/天，或相當體積的任一懸浮賦 形劑（總體積1毫升）治療7天。收集治療前、期間和之後的 一系列血液檢體以評估血漿中13-H0DE的含量。於第7天 時終止治療，同時兔子給與皮下注射阿卓凡（Atravet)、飢 他敏（Ketamine)、凡卓芬（Vetrepham)和甘p比洛溴 (glycopyrolate )組合物以麻醉之。被麻醉的兔子其二條頸 動脈在兩個暫時的結紮間分離出來，首先做近端的結紮， 之後讓血液排出此區域，然後再做遠端的結紮。24號血針 連上裝滿無菌生理食鹽水的管子，並與壓力計相接，再插 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再ΙΡτ本頁) 訂· -丨族· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 30五、發明說明（) 入分離的區域。然後此區域會充滿生理食鹽水使其壓力爲 600毫米汞柱，如此維持5分鐘。缓和壓力並移除血針和結 紮，藉此使血流回復。不需任何手工操作，針頭穿刺部位 的流血終止可在3分鐘内達成。切口以000普羅林（proline) 缝合。這些兔子以肌肉注射叔丁啡（Temgesic)來減少疼 痛，並以12.5毫克貝萃（Baytril)當作抗生素，之後讓其恢 復。受傷步驟導致内皮露出，以及在1小時内暴露血栓表面 於回復的血流，接著SMC增生和血管内膜增生，其第4週爲 停滯期，並可持續 12 週（Buchanan MR，Brister SJ，1998 年；Buchanan MR 等人，1999年）〇 2、4或12週之後再將這些兔子麻醉，並再次分離其受傷 的頸動脈。收集受傷和未受傷之頸動脈區域，並經組織學 處理以評估VW的增生。收集並處理其他VW區域及血液檢 體以評估VW和血漿中13-HODE含量。 結果 血漿中13_HODE含量：以懸浮於玉米油中100微克/公斤/ 天的13-HODE治療後7天，其血漿中13-HODE含量增加三 倍（圖1，上方方格），提高13-HODE劑量至1000微克/公斤/ 天並無進一步功效。在14至21天内，血漿中的13-HODE含 量回到接近對照組之量。雖然當13-HODE懸浮於乙基-EPA 中時分析所有治療組含量，其血漿内13-HODE的絕對含量 均較低，但是仍可見到相似的結果（圖1，下方方格），儘管 這二種懸浮賦形劑治療組間，其血漿中13- HODE含量在劑 量相關增加上並無顯著差異。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本頁) · 丨線- A7 1287447 _B7 31 五、發明說明（） VW中13-H0DE含量：兔子以懸浮於玉米油中的13-HODE治療，並在結束治療後28天測量，其體内VW中的 13-HODE含量也有劑量相關的增加（圖2,上方方格）。這些 資料指出儘管結束治療，VW中的13·HODE含量仍繼續升 高。如Fang等人所證實的（ 1999年），這可能是因爲13-HODE後入複合的脂肪中。 當13 - HODE懸浮於乙基-EPA中可見到相似的結果（圖2， 下方方格），但是同樣地，在所有治療組含量的分析中，其 VW内13-HODE的絕對含量均較低。既然VW中13-HODE 含量理所當然的爲内源性和外源性13-HODE測定値，那麼 可能如Miller和Ziboh所描述的（ 1990年），在乙基-EPA治療 組中所見到的較低VW 13-HODE含量反應了内源性13-HODE合成的抑制。 生物學功效：以純的13-HODE所做之起始研究中，在受 傷後第2和第4週測定的VW 13-HODE顯著增加會伴隨著血 管内膜增生顯著的降低。例如，以1000微克/公斤/天13-HODE治療的兔子體内，其血管内膜的增生在第2和第4週 分別爲8%和16%，相較於以安慰劑治療的兔子在第2和第4 週分別爲18%和38%的增生（p小於0.002)(圖3)。此外，在 13-HODE治療動物體内血管内膜增生減低，以致於第12週 時幾乎無法偵測到血管内膜的增生（〉3%，p小於0.01)。這 是第一個證實純的13-HODE會抑制VW血管内膜增生的直 接證據。値得注意的是，那些動物的無細胞血漿中13-HODE含量不但在治療的3天内會有顯著之提升，而且儘管 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 1¾¾本頁)
.線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287447 A7 B7 32 五、發明說明（） 在7天後我們終止了 13-HODE的治療，其仍然可以維持提 升4週（圖4)。後者的資料顯示，經口投與13-HODE是很好 吸收的，具有長的半生期，而且在臨床上是較易監控的。 後者的資料也顯示我們，顯著的較低劑量13-HODE在預防 VW血管内膜增生是有效的。 實例2 連續7天給與兔子100微克/公斤/天懸浮於玉米油或乙基-EPA中的13-HODE，可顯著地抑制血管内膜VW的增生（p 小於0.001)(圖5)。VW中13-HODE的提升和VW增生的抑 制比起試圖間接提升13- HODE含量（例如給予其前驅物亞 油酸或配生丁）所能達到的要高了許多。相較之下，當病患 每曰攝取3.2克亞油酸（二十個膠囊）共30天，其VW中13-HODE 含量只增加 了二倍（Buchanan MR，Brister SJ，1994 年），而當兔子以相當於臨床使用劑量的配生丁治療時，其 VW中13-HODE含量也只增加了 30%至50%(Weber E等 人，1990年）。血小板/受傷VW間的交互作用在這二個例 子中皆下降了二倍以上。 這些最近的資料證f其功效（亦即抑制血管内膜增生）可 藉由驚人的低劑量13-HODE來達成增生減低。目前尚未有 其他抗血栓治療具有此能力。根據早期研究，這些功效的 達成並不需傷害血小板功能及凝血（Weber E等人，1990 年；Bertomeu M-C 等人，1990年；Brister 等人，1990年）， 而在任何的實驗動物觀察中均未偵測到出血的缺陷。 實驗結論：由這些實驗可做出以下的結論： -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287447 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 33五、發明說明（） 1·由於濃縮的13-H0DE會到達血管組織和其他組織，所 以當經口給與時可以有效預防VW增生，其具有生物 活性，而且可以恢復VW生物相容性。 2.具有生物活性之13-HODE劑量是驚人的低。 3 · 二阪·甘油S旨和@旨油爲13- HODE的合適賦形劑。 4. 13-HODE在VW上的生物功效是非常好的，其包括了 預防和治療VW增生，以及促進VW疾病的恢復。 實例3 13- HODE和三酸甘油酯油（特另ij是玉米油）使用比例爲1 : 3至1 : 1〇〇間，甚至可以高到1 : 1〇〇〇。舉例而言，5〇毫克 的13-HODE可與450毫克玉米油在軟性膠囊或連結硬膠囊 中混合’或是5毫克可與100毫克的月見草油或其他適合的 油類在相似類型膠囊中混合。 實例4 如實例3中所用的組合物，但其中的油類是直接以液體來 投藥’而且用適當的方式調味，例如用擰檬。 實例5 如實例3中所用的組會物，但其中油類是利用適當的乳化 和調味與水混合，以形成在水乳狀液中5%至40%的油類。 實例6 如實例3至5中所用的組合物，但其中的油類是與酯混 ^ 特別是帶有一或多個雙鍵16 - 18個竣脂肪酸的乙g旨。油 酸乙醋、亞油酸乙酯 '乙基-EPA和乙基-DHA爲13-HODE 適當載劑的例子。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本頁) 訂.· --線‘ A7 1287447 五、發明說明Γ 實例7 如實例3至6，但其中13_h〇DE在與載劑混合之前先嵌入 單、雙或三酸甘油醋中。 實例8 如實例3至6，但其中13-HODE在與载劑混合之前先嵌入 適當鱗脂的Snl或Sn2部位中。 實例9 如實例3至6，但其中13_H0DE嵌入任何適當的載劑分子 中’其可讓13-HODE送入具有生物活性的目標部位，像是 血管内皮。 雖然本發明的最佳具體實施例已在此描述，但熟習此項 技藝者會了解經由本發明所能造成之變化，而該變化並不 會悖離反本發明的精神或所附申請專利的範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
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  1. 咖 108680號專利申請案 申請專利範圍替換本(96年4月）丨 申請專利範圍 —種用於降低當ω _ 3脂肪酸口服施用至受體時所產生之 内源性13- HODE合成抑制作用之醫藥組合物，其包括其 中含有13-HODE之ω·3脂肪酸調配物。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於需要降低 或抑制細胞增生以及回復管壁生物相容性治療的哺乳類 或人類，其包括可有效降低或抑制管壁血栓形成用量之 13-羥基十八基- 9Ζ，11Ε -二烯酸（13_η〇Ι)ε)，其中13- HODE疋以包含13-HODE和ω - 3脂肪酸之醫藥組合物形 式使用。 如T w專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該0 _ 3脂肪酸 為選自ΕΡΑ、DHA、ΕΡΑ衍生物、DHA衍生物或其組合 所構成之群中。 汝申明專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該ω · 3脂肪酸 為乙基-ΕΡΑ、乙基·DHA或兩者。 5· —種用於降低内源性13_H〇DE合成抑制作用之口服醫藥 組合物，其包含自由形式之13-羥基十八基_9z，iie_二 婦酸（13-HODE)及至少一種選iEPA、DHA、EpA衍生 物和DHA衍生物所構成之群中之ω _3脂肪酸。 6·如申請專利範圍第5項之口服醫藥組合物，其進一步包含 醫藥上可接受之載劑。 7·如=請專利範圍第5項之口服醫學組合物，其中i3_h〇de 的每曰劑量為等於或少於1〇〇毫克。 8· 2申請專利範圍第6項之口服醫藥組合物，其中該載劑為 一、二或三酸甘油酯。 70544-960430.doc 本紙張尺度適用中關*標準(CNS) Μ規格(細χ297公酱） 裝 訂 •線 1287447 ——~- 選自玉米J範圍第6項之口服醫藥組合物，其中該載劑為 草、护=一向日葵、紅花、棉子、葡萄子、橄欖、月見 10·如申心巨、魚體和魚肝油組成之群中。 包人二專利乾圍第6項之口服醫藥組合物，其中該載劑為 11.如申往畜26個娀原子以及一或多個雙鍵之脂肪酸的酯類。 選自：Λ利範圍第6項之口服醫藥組合物，其中該載劑為 西允 土十五酸（乙基-EpA )、油酸、亞油酸、α亞油 鯡、Α ^ ^酸、r亞油酸、二同7亞油酸、花生四烯酸、 12 ^^和二十二己酸（乙基-DHA)組成之群中。 .日口申請專利範圍第5項之σ服醫藥組合物，其中該組合物 =選自㈣彳、糖錢、膠囊、顆粒、溶液、懸浮液和 令；乾無組合物組成之群之形式投與。 a:::專：範圍第5項之口服醫藥組合物，其中該組合物 ,^3選自抗壞血酸棕橺酸酯、生育酚以及卵磷脂 子在下的抗壞血酸組成之群之脂溶性抗氧化劑。 14·如申請專利範圍第5項之口服醫藥組合物，其中該組合物 進步包含選自聚集劑、分散劑、滲透壓調節鹽、緩衝 劑、甘味料和色素組成之群之添加劑。 15·如申請專利範圍第5項之口服醫藥組合物，其中該Q 脂 肪酸為選自乙基-ΕΡΑ或乙基-DHA組成之群中。 16. —種可增加生物體血管壁n_H〇DE的内源性含量之口服 醫藥組合物，其包含自由形式之13-H〇de及醫藥可接受 鹽。 人 17. —種13-HODE於製備增加哺乳動物或人類血管壁13_ 70544-960430.DOC . 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1287447 六、申請專利範圍 HODE含量之藥物之用途。 18.如申請專利範圍第1 7項之用途，其中13-HODE係經含有 1 3- HODE、醫藥可接受載劑、輔劑或賦形劑之醫藥組合 物投與。 70544-960430.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    1287447 丨id 4^3 0 R修(¾正本 ^*111· i ,'ινβι· ”-v 第090108680號專利申請案 中文圖式替換頁(96年4月）
    原子核磁舞振光譜(27〇百萬赫;cDa) fi(ppm) 6·5(1Η, dd，HnJ1U0 J11|12=15.2Hz), 6·0(1Η· t· H10, =11 卜lz), 5,7(1H, dd, J】2j3 5.4(1H· dtr Hg, J9>b=7.7Hz, Jgj〇 ^1〇.8Ηζ), 4.1(1H, m( H13)r 2.4(2H, t, H2, J2f3=7,3Hz), 2.2(2H, m, Hg), 1-6(4H, mf H3, H14)t l.3(14Hr m, H17, Hq6> H15, H7* Hg? Hgf H^) and 0.9 (3H, t, J ig,17 碳-13核磁共振光譜(67.8百萬赫；CDCl3) 5(ppm) 179.3(0,), 135,6(C12). 132.6(C9), 127.8(C10), 125.8(〇υ), 72.9(C13), 37,1- 22.4(C】7, i^g’C·^ Ci斗’ Cg, C7· Cg, C5, C斗· C》C2) 1<3.9(Ci8)· 扛外線λ光譜 3500-2500/公分(廣泛0-Η範面)和1709/公分(C=0範圍） 紫外線光譜(酒精溶液） ληηοχ=232ηηΊ (ε^ 25,000 mol dm ) 可溶於酒精，亞甲基二氣 不溶炎己烷，水
    70544-960430.DOC
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