TWI285638B - Novel compounds - Google Patents

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TWI285638B TW092128115A TW92128115A TWI285638B TW I285638 B TWI285638 B TW I285638B TW 092128115 A TW092128115 A TW 092128115A TW 92128115 A TW92128115 A TW 92128115A TW I285638 B TWI285638 B TW I285638B
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Description

1285638 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療性化合物，而更特定言之，係關於有效 治療疼痛、癌症、多發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞 蹈症及/或阿耳滋海默氏疾病之化合物。 【先前技術】 疼痛處理已被研究許多年。類大蔴苷受體（例如CBi受體、 CB2受體）配位體，譬如催動劑、拮抗劑及逆催動劑，可經 由與CB!及/或CB2受體交互作用，在多種動物模式中，產生 疼痛之舒解。一般而言，CBl受體主要係位於中樞神經系統 中’而CB2雙體主要係位於末梢中，且主要係受限制於衍生 自免疫系統之細胞與組織。 雖然CBi受體催動劑與混合（CBi/CB2)受體催動劑，譬如四 氫大蔴油醇（THC)與阿片藥物，在動物之抗感受傷害模式中 是有效的，但其傾向於施加許多不想要之CNS副作用，例如 精神活性副作用與阿片藥物之濫用可能性。已知此等不摔 要之CNS副作用係藉由cBi受體所媒介。對照上而言，為 體催動劑可處理人類或動物中之疼痛，而不會造成由於 受體及其他因子之一般定位所致之不想要CNS副作用。2 因此，有需要CB2受體配位體，譬如可用於處理疼痛及/ 或治療其他徵候或疾病之催動劑。 【發明内容】 一方面，本發明係提供式①化合物或其藥學上可接受之職· 88293 -6- 1285638
R R F1 F2^N
其中 RF1與RF2係獨立為拉電子基； z係選自〇=與s=; R1係選自Cbi0烷基；被至少一個li素、氰基、乙醯氧基 甲基及硝基取代之q i 〇燒基；C2 _ i 〇烯基；被至少一個鹵素 、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之C2_1()烯基；C2-1G炔基； 被至少一個齒素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之(:2_10块 基；RSI^N-Ch烷基；yMNCpCO-Cu烷基；R3〇-Cb6烷基； R30C(=0)-CV6烷基；fceCO-CH烷基；RSQ^CONRICh烷基； R3 R4 NS02 -Ci _ 6 烷基；R3 CS02 N(R4 )-Ci - 6 烷基；R3 R4NC(=0)N(R5 )-Ch烷基；i^I^NSC^NCRq-Cu烷基；芳基-Ch烷基；芳基-C(=0)-Ci - 6燒基，雜壤基-Ci _ 6燒基，雜壤基-C(=0)-Ci - 6燒基； 經取代之芳基-Ch烷基；經取代之芳基-Q^CO-Ch烷基；經 取代之雜環基-Ch烷基；經取代之雜環基-cpco-Cw烷基； 及C^o烴基胺基； R2係選自q·6烷基、經取代之Ci-6烷基、C2-6烯基、經取 代之C2-6晞基、C2_6块基、經取代之C2-6炔基、C3_6環烷基、 經取代之C：3 — 6環烷基、芳基、經取代之芳基及Q-6雜芳基與 經取代之C5-6雜芳基； r3、R4及R5係獨立選自-H、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6块基 88293 -7- 1285638 ，及二價。卜6基圈，其係與另一個二價Ci 6基團一起形成環 之一部份； X為Ci-io二價基圈，其係藉由一或兩個原子，使連接至其 上之基團分隔；
Ar為C4 _ i2二價芳族基團，·及 Y係選自-CH=與。 本發明《另一方面為本發明化合物作為藥劑之用途。 本發月之進步方面係在疼痛、癌症、多發性硬化、巴金 生氏病、f T頓氏舞蹈症及/或阿耳滋海默氏疾病之治療上 ，使用本發明化合物。 於進一步万面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含本 發明t化合物及藥學上可接受之載劑。 ' 步方面本發明係提供一種在溫血動物中治療疼痛 、、 八匕括·對该需要此種治療之動物投予治療上有 效量之本發明化合物。 、、步方面本發明係提供一種製造化合物之方法，其 L括使藉由式（Π)表示之化合物與R20ArXC0A反應： ^ΝνγΝΗ2 R1 (Π) 尺^與舻2係獨立為拉電子基 Ζ係選自〇：與; 88293 1285638 R1係選自q i 〇烷基；被至少一個_素、氰基、乙酸氧基 甲基及硝基取代之Cwo烷基；C2_10烯基；被至少一個鹵素 、氰基、乙酸氧基甲基及硝基取代之C2 -1 〇晞基；C2 _ i 〇決基 ;被至少一個函素、氰基、乙酸氧基甲基及硝基取代之C2 -1 〇 炔基；烷基；烷基；I^O-Cu烷基 :1130(3(=0)-(^_6烷基；烷基；IGQ^CONRLCh烷基 ;R3 R4 NS〇2 -Ci _ 6 烷基；R3 CS02 N(R4 _ 6 烷基；R3 R4 NC(=0)N(R5 )-
Ch烷基；f^I^NSC^I^Rq-CH烷基；芳基_Ch烷基；芳基· Q^CO-Cu烷基；雜環基-Cu烷基；雜環基烷基； 經取代之芳基-Ch烷基；經取代之芳基-cpco-Cu烷基；經 取代之雜環基-Cw烷基； R2係選自（^_6烷基、經取代之Cl_6烷基、C2 6烯基、經取 代之〇2_6烯基、c：2·6炔基、經取代之C2_6炔基、（^乂環烷基、 經取代之C3-6環烷基、芳基、經取代之芳基及C5_6雜芳基與 經取代之C5_6雜芳基； R3、R4及R5係獨立選自$、Ci 6燒基' C2_6缔基ϋ基 ’及二價CV6基團’其係與另—個二價Ci 6基團—起形 之一部份； X為Cp i 〇 一彳貝基團，其係藉由一或兩個原子，使連接至其 上之基團分隔； A係選自_〇H、-C1、也及工；
Ar為Q _!2二價芳族基團；及 Y係選自-CH=與。 、；方面纟&明係提供-種製造化合物之方法，其包 88293 !285638 括使藉由式（m)表示之化合物與甲紅應之步驟：
(ΙΠ) 其中 r與s係選自〇、1及2 ; 其中R11為(^-6烷基；
Rl0係選自次烷基、七-及—见^ R與RF 2係獨立為拉電子基· 為1 -1 0 —彳貝基團，其係藉由一或兩個原子，使連接至其 上之基團分隔；
Ar為C：4 - i 2二價芳族基團； R2係選自c卜6烷基、經取代之Ci 6烷基、C2 6晞基、經取 代〈c2.6稀基、c2-6块基、經取代之CH块基、環燒基、 經取代之C3 — 6環烷基、芳基、經取代之芳基及q 6雜芳基與 經取代之（：5_6雜芳基；及 γ係選自-CH=與-N=。 發明說明 因此，本發明某些具體實施例之目的係為提供有效處理疼 痛而不會造成上文所提及副作用之化合物。 本發明某些具體實施例之另一項目的係為提供一種化合物 ，其係為CB2受體配位體，譬如⑶2催動劑，其可用於處理 疼痛及/或治療其他徵候或疾病。 88293 -10- 1285638 定義 除非在本專利說明書内另有指定，否則使用於本專利說明 書中之命名法，係一般性地按照才譏允荸之命名法瘦容忒及 C A五，F及丑尹摩遂之穿匈戽超娜，pergam〇n出版社，〇奸〇吨 1979，其係併於本文供參考，關於其舉例之化學結構名稱， 及在命名化學結構時之規則。 nCBi/CB2受體”係意謂CBi及/或eg〗受體。 單獨或作為字首使用之"C""或"C"基團"術語，係指具 有m至η個碳原子之任何基團。 單獨或作為字尾或字首使用之”烴"一詞，係指任何結構， 僅包含碳與氫原子，至高14個碳原子。 單獨或作為字尾或字首使用之”烴基團”或，，烴1"術_， 係f由於自煙移除-或多個氫所造成之任何結構。° 早獨或作為字尾或字首使用之,，燒基"—詞 或分枝鏈烴基，包含!至約12個碳原子。除非另曰：. 般係包括飽和燒基與不飽和燒基。 '’否 單獨或作為字尾或字首使用之"次㈣"―詞，奸 鏈或分枝鏈烴基’包含1至約12個碳原子，其传用了 結構連接在一起。 ？于*係用以使兩種 ’係指單價直鏈 且包含至少2個 係指早價直鍵 且包含至少2個 早獨或作為字尾或字首使用之”婦基，，-詞 或刀枝鏈火工基，具有至少一個碳-碳雙鍵， 至高達約12個碳原子。 早獨或作為字尾或字首使用之”玦基”-詞 或刀枝鏈烴基’具有至少-個碳碳參鍵， 88293 1285638 至鬲達約12個碳原子。 •單獨或作為字尾或字首使用之，，環燒基"—詞，係指含單價 壤之基’包含至少3個至高達約12個碳原子。 成單獨或作為字尾或字首使用之"環晞基"—詞，係指含單價 烴基，具有至少一個碳_碳雙鍵，且包含至少3個至高 達約12個後原子。 ° 单獨或作為字尾或字首使用之，，環炔基”一詞，係指含單價 %炙烴基，具有至少一個碳-碳參鍵，且包含約7個至高達 約12個碳原子。 ° 單獨或作為字尾或字首使用之”芳基” 一詞，係指單價烴基 ’、有或夕個具有芳族特性（例如4η + 2去定域化電子）之 多不飽和碳環，且包含5個至高達約14個碳原子，其中該基 團係位在芳族環之碳上。例如，芳基可選自苯基與蓁基。 早獨、作為字尾或作為字首使用之，，非芳族基團”或”非芳 族’’術語，係指未含具有芳族特性（例如4η + 2去定域化電子 環之化學基圏或原子團。 單獨或作為字尾或字首使用之”次芳基”一詞，係指二價烴 基/、有或夕個具有芳族特性（例如4η + 2去定域化電子） 之^不飽和碳環，且包含5個至高達約14個碳原子，其係用 以使兩種結構連接在一起。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜環，詞，係指含環結構 或为子’具有一或多個獨立選自Ν、〇、卩及3之多價雜原子 作為％結構之-部份，且包含至少3個而至高約原子在 環中。雜環可為飽和或不飽和，含有_或多個雙鍵，且雜 88293 -12- 1285638 環可含有一個以上之環。當雜環含有一個以上之環時，核 環可為經稠合或未經稠合。稠合環一般係指至少兩個環， 共有其間之兩個原子。雜環可具有芳族特性或可不具有芳 族特性。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜烷基”一詞，係指由於以 一或多個選自N、Ο、P及S之雜原子置換烷基之一或多個碳 原子之結果所形成之基團。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜芳族”一詞，係指含環結 構或分子，其具有一或多個獨立選自N、〇、p及8之多價雜 原子’作為環結構之一部份，並在環中包含至少3個而至高 、、’勺20個原子，其中該含環結構或分子具有芳族特性（例如 4n + 2去定域化電子）。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜環族基團，，、，，雜環族部 份基團”、”雜環族，，或"雜環基”術語，係指藉由自雜環移除 一或多個氫所衍生之基團。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜環基”一詞，係指藉由從 雜環之環碳移除一個氫，衍生自雜環之單價基團。 單獨或作為字尾或字首使用之”次雜環基”一詞，係指藉由 k雜環移除兩個氫，自其衍生之二價基團，其係用以使兩 種結構連接在一起。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜芳基"一詞，係指具有芳 族特性之雜環基，其中雜環基之基團係位在雜環基之芳族 環碳上。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜環烷基”一詞，係指未具 88293 -13- l285638 有芳族特性之雜環基。 單獨或作為字尾或字首使用之”次雜芳基”一詞，係指具有 芳族特性之次雜環基。 單獨或作為字尾或字首使用之”次雜環烷基” 一詞，係指未 具有芳族特性之次雜環基。 作為丰首使用之”六員” 一謂，係指具有一個含有六個環原 子之環之基團。 作為字首使用之”五員"一詞，係指具有一個含有五個環原 子之環之基團。 五員環雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有五個環原子， 其中1、2或3個環原子係獨立選自N、〇及s。 舉例 < 五員環雜芳基為嘧吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基 塞唆基、巧峻基、峨峡基、異遠咬基、異巧峻基、1 2 = 嗤基、四吐基、1，2,3_遠二嗅基、ι，2,3_ρ号 一 、U4-喧二吐基、⑶-吟二咬基、u，4_三唑基、塞二二 基及1，3,4-噚二唑基。 ，、員％雜方基為具有環之雜芳基，該環具有六個環原子， 其中1、2或3個環原子係獨立選自N、〇及s。 舉例員％雜芳基為吡啶基、吡啩基、嘧啶基、三畊逢 及塔啡基。 j 作為字首使用之"經取代詞，係指結構、分子或基團 其中-或多個氫係被一或多個、12烴基，或含有一或多 選自N、0、S、F、α、玢、以 雖原子（一或多個化 基團置換。舉例之含有_或多伯! 牛J < 口令；夕個雜原子之化學基團， 88293 -14- 1285638 雜環基、-N〇2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H 、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、_S(=0)R、 -CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R、酮基（=〇)、亞 胺基（=NR)、硫基（=S)及羥亞胺基（=N-OR)，其中各”R”為c1M2 烴基。例如，經取代之苯基可指硝基苯基、峨淀基苯基、 甲氧苯基、氯苯基、胺基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲 氧基、氯基及胺基可置換苯環上之任何適當氫。 五員雜芳基、雜環基或雙環狀雜芳基之環氮原子，可為未 經取代或經取代，若此種取代為化學上可行而不會使該環 氮四級化時，較佳係被獨立選自包括Cl-0烷基與_c(=〇)R之部 份基團取代，其中R為烷基。 作為第一種結構、分子或基團之字尾使用，而接著為一或 多種化學基團名稱之”經取代"一詞，係指第二種結構、分 子或基團，其係為以一或多個指稱之化學基圏，置換第 種結構、分子或基團之一或容彻_ A夕個鼠《、、、口果。例如，”被硝基 取代之苯基”係指硝基苯基。 係指經取代之基團、結構或分子， π視情況經取代f’一詞 及未經取代者。 雜環包括例如單環姑並 ”杲，$如·氣丙淀、環氧乙燒、塌 硫乙烷、一氮四圜、瑗备 衣虱丙烷、壤硫丙烷、四氫吡咯、二 氫吡咯、四氫咪唑、 与 — 知 吡唑、二氫吡唑、二氧伍圜、環 丁石風 2,3-一氲咬喃、25 -与1 〆 虱呋喃、四氫呋喃、嘧吩烷、六 虱吡哫、I，2,3,6-四氫匕冷、技 、 /、氧吨。井、嗎福琳、硫代嗎福 、哌喃、硫代哌喃、Μ _知γ # ，_—氧哌喃、四氫哌喃、丨，4_二氫吡唉 88293 -15- 1285638 、1，4-二氧陸圜、1，3-二氧陸圜、二氧陸圜、高六氫吡啶、2,3,4,7-四氫-1H-—氮七圜晞、高六氫吡畊、丨义二氧七圜、4,7-二氫d，3_ 一氧氣七圜缔及環氧己燒。 此外，雜環包括芳族雜環，例如吡啶、吡畊、嘧啶、嗒畊 v塞刀 π夫喃、η夫咕、p比鳴^、味、^号xi^L、17比峻、 異口塞吨、異$峻、l52,3_三唑、四唑、i，2,3_嘧二唑、1，2,3_噚二 唑、1，2,4·三吐、1，2,4巧塞二峻、1，2,4』号二峻、1，3,4_三咬、1，3,4· 噻二唑及1，3,4-噚二唑。 另外，雜環涵蓋多環狀雜環’例如4丨嗓、4丨嗓淋、異ρ引嗓 啉、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氲異喹啉、丨，4_苯并二氧 陸圜、香旦素、二氫香豆素、苯并呋喃、2,3_二氫苯并呋喃 、異苯并呋喃、咣埽、咣、異咣、黃嘌呤素、苯氧硫陸圜 晞、嘧蒽、啕畔、異吲哚、吲唑、嘌呤、呔畊、莕啶、喳 咢啉、喹唑琳、嗱琳、喋啶、菲啶、呕啶、啡琳、啡啩、 酚嘧畊、啡％啡、1，2_苯并異号唑、苯并嘧吩、苯并嘮唑、 苯并噻唑、苯并咪唑、$并三唑、硫基黃嘌呤、咔唑、咔 啉、吖啶、吡咯里西啶及喹諾里西啶。 多環狀雜環之-種類型為雙環狀雜芳族環系統。雙環 芳族環系統為一種環系妨；，目士 I γ “ 、 ^ 衣系統，具有兩個五-或六-員雜芳族戸 或冬基Μ五-或/、-貝雜芳族環，或苯基與雜環基環， 五-或六·員雜芳族環與雜環基環，藉由環稠合連接錐 環狀雜芳族環系統包含8至以個環原子，龙 原子係獨立選自：Ν、〇及s。 ,、 3個j裒 例如，雙環狀雜芳族環系 、曰51木、吲哚啉、喳啉、 88293 -16- 1285638 四氫如林、異料、四氫異如林、M則二氧陸圜、香豆 素、二氫香豆素、苯并吱喃、2,3_二氫苯并吱喃、以苯并里 号咬、苯并4吩、料、料❹、料咪峻、苯并 三嗤、吡咯里西啶及喹諾里西啶。 除了上述多環狀雜環以外，雜環包括多環狀雜環，其中在 兩個或多個環間之環稠合，包含超過—個對兩環為共用之 縣，與超過兩個對兩環為共用之原丨。此種經橋接雜環 t只例，包括奎寧環、二氮雙環并[2.2.1]庚烷及7_氧雙環并[2 21] 庚烷。 雜環基包括例如單環狀雜環基，譬如：氮丙啶基、環氧乙 烷基、環硫乙烷基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷 基、四氫响咯基、二氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基 一氫峨峻基、一乳伍Η基、彡衣丁職基、2,3-二氫喊喃基、2,5_ 二氫呋喃基、四氫呋喃基、嘧吩烷基、六氫吡啶基、^3,6-四氫^比啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、哌 喃基、硫代略喃基、2,3-二氫峰喃基、四氫喊喃基、二氫 外匕淀基、1，4-二氧陸圜基、1，3-二氧陸圜基、二氧陸圜基、高 六氫吡啶基、2,3,4,7-四氫-1Η-—氮七圜晞基、高六氫吡畊基 、1，3-二氧七圜基、4,7-二氫-1，3-二氧氮七圜烯基及六亞甲基 氧化基。此外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如吡 淀基、峨畊基、喊淀基、洛畊基、違吩基、吱喃基、吱咕 基、批咯基、咪嗅基、遠嗤基、吟峡基、峨吐基、異碟吐 基、異噚唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、1，2,3-嘧二唑基、1，2,3-崎二口坐基、1，2,4-三攻基、1，2,4-碟二也基、1，2,4-吟二唆基、1，3,4· 88293 -17- 1285638 三唑基、1，3,4-遽二唑基及ι，3,4-噚二唑基。 另外，雜環基涵蓋多環狀雜環基（包括芳族或非芳族兩者） ，例如吲哚基、二氫啕哚基、異啕哚啉基、喹啉基、四氫 4啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1A苯并二氧陸圜基、 香旦基、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、 異苯并呋喃基、咣晞基、咣基、異咣基、，山基、苯氧硫陸圜 烯基、嘍嗯基、吲呼基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、呔 畊基、喑啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、唓啉基、喋啶基、 啡啶基、咂啶基、啡啉基、啡啡基、啡嘧畊基、啡呤畊基 1，2-笨并兴吟峻基、表并硫苯基、苯并p号峡基、苯并違峡 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫基黃嘌呤基、咔唑基、 咔啉基、吖啶基、吡咯里西啶基及喹諾里西啶基。 除了上述多環狀雜環基以外，雜環基包括多環狀雜環基， 其中在兩個或多個環間之環稠合，包括超過一個對兩環為 共用之鍵結，與超過兩個對兩環為共用之原子。此種經橋 接雜環之實例，包括奎寧環基、二氮雙環并ρ·21]庚基；及 氧雙環并[2·2·1]庚基。 單獨或作為字尾或字首使用之”烷氧基”一詞，係指通式 0-R之基團，其中-R係選自烴基。舉例之烷氧基包括甲氧夷 、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三-丁氧基、異 丁氧基、環丙基甲氧基、婦丙氧基及炔丙氧基。 單獨或作為字尾或字首使用之”芳氧基”一詞，係指通式 O-Ar之基團，其中-Ar為芳基。 單獨或作為字尾或字首使用之”雜芳基氧基” 一詞，係指通 88293 -18- 1285638 式-Ο-Αι"之基團，其中-Ar’為雜芳基。 單獨或作為字尾或字首使用之”胺”或”胺基"術語，係指 通式-NRR1之基團，其中R與R’係獨立選自氫或烴基。 單獨、作為字首或字尾使用之’’醯基”，係意謂_C(=0)_R， 其中-R為視情況經取代之烴基、氳、胺基或烷氧基。醯基 包括例如乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、乙氧羰 基及二甲基胺甲醯基。 鹵素包括IL、氯、溴及破。 作為基團之字首使用之π鹵化”，係意謂在基團上之一或多 個氫被一或多個函素置換。 π拉電子基"一詞係指具有大於甲基陰電性之化學基團。陰 電性係評斷基團或原子吸引電子之傾向。舉例之拉電子基 為-CH2CF3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-N02、-CN、-OH、-CHO、
C(=0)-Rf、_〇R’，及被一或多個選自 _F、_C1、也、、_CN 、-OH、-CHO、-C(=0)-R’及_〇R，之基團取代之^ 6煙基，其中 R為Ci · 3乾基。 nRTn或”rt”係意謂室溫。 第一個環基與第二個環基"稠合"係意謂第一個環與第二個 環共有其間之至少兩個原子。 除非另有指明，否則”鏈結"、”經連結"或"連結"係意誃 以共價方式連結或結合。 〜明 當第一個基團、結構或原子係”直接連接"至第二個美團、 結構或原子時，該第一個基團、結構或 土 、 、主少一個肩 子係與該第二個基團、結構或原子之至少— ，、 彳固原子形成化 88293 -19- 1285638 化作用。 ”飽和妷”係意謂在結構、分子或基團中之碳原子，其中連 接至此碳原子之所有鍵結均為單鍵。換言之，沒有雙或參 鍵連接至此碳原子，且此碳原子一般係採用sp3原子軌道雜 早娓。換T之，有至 且此碳原子一般係採 ’f不飽和碳”係意謂在結構、分子或基團中之碳原子，其中 至少一個連接至此碳原子之鍵結不為單鍵。換言之， 少一個雙鍵或參键連接至此碳原子 用sp或sp2原子軌道雜化作用。 治療一祠亦包括”預防"，除非有相反之特定指示。”治 療與治療上"術語，應據此解釋。"治療”一詞，在本發明 之内又中，係進一步涵蓋投予有效量之本發明化合物，以 缓和無論是先前存在之急性或慢性疾病狀態，或複發症狀 。此定義亦涵蓋預防治療，以預防複發症狀，及對慢性病 症之持績治療。 具體實施例之說明 於一項具體實施例中，本發明係提供以下式I表示之化合 物，其藥學上可接受之鹽，其非對映異構物、對掌異構物 及混合物：
其中 RF1與RF2係獨立為拉電子基； 88293 -20- 1285638 z係選自〇與s=;
Ri係選自烷基；被至少一個_素、氰基、乙醯氧基 甲基及硝基取代之Cl-10说基’ ·1〇缔基；被至少一個鹵素 、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之c2_10烯基；c2_10炔基 ;被至少一個画素、氯基、乙醯氧基甲基及硝基取代之c2-1 〇 炔基；烷基；RSreNQ^CO-CH烷基；RSO-Ch烷基 ;R30C(=0)_Cp6烷基；R3C(=0)-CV6烷基；f^C^CONI^-Cu烷基 il^I^NSCVCu 烷基；I^CSC^lSKRq-Cu 烷基；r3r4nc(=o)n(r5) -Cu烷基；烷基；芳基-Cu烷基；芳基-C(=〇)-Ci - 6义见基；雜環基-Cl - 6燒基；雜環基-C(=0)-Ci - 6坑基； 經取代之芳基-Cw烷基；經取代之芳基-Ceco-Cu烷基；經 取代之雜環基-Ch烷基；經取代之雜環基-CPCO-Cu烷基； 及C^o烴基胺基； R3、R4及R5係獨立選自-H、Cl_r^基、c2_6晞基、C2_6炔基 ’及二價Q ·6基團，其係與另一個二價C! - 6基團一起形成環 之一^卩份； X為C卜i 0二價基團，其係藉由一或兩個原子，使連接至其 上之基團分隔；
Ar為Cm二價芳族基團； R2係選自Q _6垸基、經取代之q _ 6燒基、A _6烯基、經取 代之C2 -6晞基、c2 · 6块基、經取代之C2 -6炔:基、C：3 ·6環燒基、 經取代之-6環燒基、芳基、經取代之芳基及A -6雜芳基與 經取代之C5_6雜芳基；及 Y係選自-CH=與。 88293 -21- 1285638 於另一項具體實施例中，本發明之化合物可為以下之式i 化合物，其中 rf 1與rF2係獨立為被一或多個選自_F、-Ci、_Br、-N〇2、-CN 、-OH、-CHO、-C(=0)-R’及-OR’之基團取代之Ch燒基，其中 rh3烷基； R1係選自（^8烷基；c2_8晞基；C2 8炔基；芳基_Ci 6烷基 ，芳基烷基，其中芳基被至少一個選自C16烷基、乙醯 氧基甲基、硝基及鹵素之基團取代；R8R9NCi 6烷基；r8〇Ci_6 健基；環燒基-Ci — 6烷基，·雜環烷基_Ci6烷基；雜環烷基-Ci_ 6烷基，其中雜環烷基被至少一個選自C18烷基、乙醯氧基 甲基、硝基及_素之基團取代；C1 ·6烷基芳基；C1 _6烷基_c(=0)_ ;c6-8芳基-C(=〇)-; c4_8雜芳基_CK))_;雜芳基_Ci 6烷基；雜 芳基（卜6烷基，其中雜芳基被至少一個選自q4烷基、乙醯 氧基甲基、硝基及鹵素之基團取代；及RNCi 6烷基； RN為氧化吡啶基，其中吡啶基環之氮原子係呈氧化狀態 (N+-CT); . R2係選自烷基、被至少一個氟取代之Ci 6烷基、 烯基、被至少一個氟取代之C2-0埽基、c2 6炔基、被至少— 個氟取代之C2 — 6炔基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基及C：5·6雜芳基與經取代之（^乂雜芳基； R3、R4及R5係獨立選自·Η、Ci_6燒基、C2 6缔基、h決基 ，及二價心-6基團，其係與另一個二價q·6基團一起形成環 之一部份；及 X係選自-NRi-CK))-、_CH2_CH2_、_CH=CH-、_〇_、_c(r6)(以 88293 -22- 1285638 及-SCC%-，其中q為〇、1或2，其中R6與R7係獨立為Ci6烷基 、C2_6晞基、C2-6块基、Ch烷氧基、〇H或Η。 於進一步具體實施例中，本發明化合物可為以下之式I化 合物，其中 RF1 與 RF2係獨立選自-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHFCF3、 -CHFCHF2、_CHFCH2F、-CF2CF3、-CF2CH3、-CF2CH2F、-CF2CHF2 ^ -CC13 > -CH2CC13 ^ -CH2CHC12 ^ -CH2CBr3 ^ -CH2CHBr2 ^ -CH2N02 、-CH2CH2N02、_CH2CN、-CH2CH2CN 及-CH2CH2OCH3 ; R1係選自cle8烷基；c2_8烯基；C2-8炔基；芳基_c1-6烷基 :芳基-q — 6烷基，其中芳基被至少一個選自Ci-6烷基、乙醯 氧基甲基、硝基及鹵素之基團取代；r8r9NCi-6烷基；r8〇Ci_6 燒基；環烷基-C^6烷基；雜環烷基-Ch烷基；雜環烷基_(^_ 6燒基’其中雜環烷基被至少一個選自C1-8烷基、乙醯氧基 甲基、硝基及li素之基團取代；Ci-6烷基芳基；（^-6烷基-C(=0)- ;c6-8芳基-C(=0)-; c4-8雜芳基_c(=0)-;雜芳基_Ci 6烷基；雜 芳基-q·6烷基，其中雜芳基被至少一個選自Ci 6烷基、乙醯 氧基甲基、硝基及鹵素之基團取代；&rnCi_6烷基； RN為氧化吡啶基，其中吡啶基環之氮原子係呈氧化狀態 (N+-CT); Z為〇 ; R2係選自 _ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、c3-6環烷基、-Ch2cf3 、-CHF2、-cf3 及芳基；
Ar係選自次芳基；次雜芳基；被至少一個選自Ci 6烷基、 ώ素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基及心-6烷氧基之基團取 88293 -23- 1285638 代之次芳基；及被至少一個選自Ci 6烷基、_素、三氟甲基 、氰基、硝基、羥基及心·6烷氧基之基團取代之次雜芳基， 又更特定言之，次芳基為對-次芳基；且次雜芳基係選自包 括六員環對-次雜芳基與五員環間-次雜芳基；及 R8與R9係獨立選自包括卍與^巧烷基。 於又進一步具體實施例中，本發明化合物可為以下之式I 化合物，其中 R與RF 2係獨立為C! -6基團，其包含至少30重量％敦； Z 為 〇=， R1係選自乙基、丙基、烯丙基、異戊基、爷基、二甲胺基 乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、環丙 基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-四氫吡 咯基甲基、3-四氫吡咯基甲基、N-甲基-2-四氫吡咯基甲基、 N-甲基-3-四氫吡咯基甲基、2-六氫吡啶基甲基、3-六氫吡啶 基甲基、4-六氫吡啶基甲基、N-甲基-2-六氫吡啶基甲基、N-甲基六氫ρ比淀基甲基、N-甲基-4-六氫ρ比淀基甲基、3-p塞吩 基甲基、2-四氫吃喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、2_四氳哌 喃基甲基、3-四氫哌喃基甲基、4-四氫哌喃基甲基、（2_硝基 噻吩-5-基）甲基、（1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基、（5-(乙醯氧基甲 基）_2_吱喃基）甲基、（2,3-二氫-1H-異吲哚-1_基）甲基及5-(2•甲基 鳴唑基）； R2 係選自 _CH3、_ch2 CH3、-CH(CH3 )2、-CH2 CF3、CF3、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及苯基； X 係選自 _ch2 -與-ch(ch3 )-;及 88293 -24- 1285638
Ar係選自對-次芳基；被〇14垸基、鹵素、三氟甲基、& 基、硝基、范基及C^6烷氧基取代之對-次芳基；六員環對^ 次雜芳基；及被選自CW充基、齒素、三氟甲基、氰基、硝: 基、羥基及4-0烷氧基之基團取代之六員環對·次雜芳基。 於又進一步具體實施例中，护丨與妒2為_Ch2CF3 ; R2^ -CH2CH3 ;及Ar係選自包括對-次苯基與對-次吡啶基。 應明瞭的是，當本發明化合物含有一或多個對掌中心時， 本發明化合物可存在為且被單離成對掌異構物或非對映異 構物形式，或成為消旋混合物。本發明包括幻化合物之任 何可能之對掌異構物、非對映異構物、外消旋物或其混合 物二本發明化合物之光學活性形式可藉由例如外消旋物之 =掌性層析分離，經由從光學活性起始物質合成或藉由以 Ik後所述私序為基礎之不對稱合成而製得。 亦應月瞭的疋，本發明之某些化合物可以幾何異構物存在 例如埽類< E與Z異構物。本發明包括式j化合物之任何幾 何異構物。應進-步明瞭的是，本發明係涵蓋式工化合物之 互變異構物。 7 :應明瞭的是，本發明之某些化合物可以溶劑化合，例如 以及未/谷劑化合之形式存在。應進一步應明瞭的是 本I明係涵蓋式I化合物之所有此種溶劑化合形式。 本發明範圍内者’亦為式J化合物之鹽。一般而言，本 、月化。物之藥學上可接受鹽，可使用此項技藝中所習知 2払準程序獲得，例如經由使足夠鹼性之化合物例如烷基 矣與適當酸例如HC1或醋酸反應，而得生理學上可接受之 88293 -25- 1285638 陰離子。亦可製造相應驗金屬（譬如納、奸或麵）或驗土全 屬（譬如轉）鹽’其方式是以—當量鹼金屬或鹼土金屬氫^ 化物或燒氧化物（譬如乙氧基化物或甲氧基化物）或適當驗 性有機胺（譬如膽驗或f基葡胺），在含水媒質中，處理具 有適當酸性質子之本發明化合物，譬如羧酸或酚，接著為 習用純化技術。 … 於-項具體貫施例中，可使上述式工化合物轉化成其藥學 上：接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，譬如鹽酸鹽 1溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁缔二酸鹽、順丁缔二 酸·^ 4石酸鹽、檸檬酸鹽、甲燒績酸鹽或對·甲苯續酸鹽。 本4月化口物▼具有作為醫藥之活性，特別是作為％受 體之調制劑或配位體’譬如催動劑、部份催動劑、逆催動 J或秸抗剡於—項具體實施例中，本發明化合物可顯示 作為cb2受體催_之選擇活性，並可用於疼痛之舒解，特 別是慢性疼痛’例如慢性炎性疼痛、神經病原性疼痛、背 痛:癌症疼痛及_疼痛。本發明化合物亦可㈣治療急 疼痛jt匕夕卜本發明化合物可用於其中存在或牵涉CB2受 體《變性或機能障礙之其他疾病狀態。 Q此本發月係提供如前文定義之式【化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，供使用於治療上。 於進步方面，本發明係提供如前文定義之式I化合物或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，在用於治療之藥劑製造 上之用途。 本發明化合物可用於治療 尤其是各種疼痛症狀之治療， 88293 •26- 1285638 包括但不限於··急性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛、 背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 本發明化合物亦可用於治療疼痛、癌症、多發性硬化、巴 金生氏病、移植排斥、亨丁頓氏舞蹈症及/或阿耳滋海默氏 疾病。 在用於溫血動物譬如人類中之治療時，本發明化合物可以 習用醫藥組合物之形式，藉任何途徑投藥，包括口服方式 肌内方式、皮下方式、局部方式、鼻内方式、腹膜腔内 方式、胸内方式、靜脈内方式、硬膜上方式、鞘内方式、 腦室内方式及藉由注射至關節中。 於本發明之一項具體實施例中，投藥途徑可為口腔、靜脈 内或肌内。 當對特定病患決定最適當個別服用法與劑量程度時，此劑 量係依投藥途徑、疾病之嚴重性、病患之年齡與體重及一 般由負責醫師所考慮之其他因素而定。 、對於從本發明化合物製備醫藥組合物而言，惰性藥學上可 接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉 末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 固體載劑可為-或多種物質，其亦可充作稀釋劑、墙味劑 、増溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或片劑崩解劑；其亦 可為包膠物質。 在粉末中，載劑為細分固體 u 其係與細分之本發明化合物 或’性成份，在混合物中。於片亦丨由 古， 於片劑中，係將活性成份與且 有必要黏結性質之載劑，以適者 、 吸田比例混合，並壓實成所要 88293 -27- 1285638 之形狀與大小。 關於製備栓劑組合斗勿，係#先溶解低溶點犧，譬如脂肪酸 由酉曰人了了且脂之混合物，並藉由例如擾拌，使活性成 份分散於其中。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜尺寸 模具中，並使其冷卻與固化。 適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、 糊精、澱粉、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、％甲基纖維素鈉 、低熔點犧、可可豆脂等。 組合物一詞亦意欲包括活性成份之配方，其具有包膠物質 作為載體，以提供膠囊，其中活性成份（使用或未使用其他 載劑）係被載體圍繞，此載體因此係與其缔合。同樣地，扁 囊劑係被包含在内。 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑 量形式使用。 液體形式組合物包括溶液'懸浮液及乳化液。例如，活性 化合物之無菌水或水丙二醇溶液，可為適用於非經腸投藥 之液體製劑。液體組合物亦可經調配而溶解在聚乙二醇水 溶液中。 供口服投藥之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並按 需要添加適當著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑而製成。 供口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份與黏稠 物貝譬如天然合成膠兔、樹脂、甲基纖維素、叛甲基纖維 素鈉及醫藥配方技藝已知之其他懸浮劑，一起分散於水中 而製成。 88293 -28- 1285638 依才又藥模式而疋，醫藥組合物較佳係包含⑽观至99% w ( ，量百分比）’更佳為㈣至霸W本發明化合物，所有重 量百分比均以全部組合物為基準。 用於實施本發明之治療上有效量，可利用已知標準測定， 包括個別病患之年齡、體重及回應，及就正被治療或正被 預防之疾病而論，由一般熟諳此藝者判斷。 在本發明之範圍内者為如上文定義之任何幻化合物於藥 劑製造上之用途。 亦在本發明範圍内者為任何式！化合物於治療疼痛藥劑之 製造上之用途。 另外一提供者為任何根據式工之化合物於藥劑製造上之用途 ’此樂劑係用Μ療各種疼痛症狀，包括但不限於：急性 疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛、急性疼痛、背痛、癌 症疼痛及内臟疼痛。 ，本發明《另一万面為治療患有任何上文所討論症狀之病患 《万法’其中係將有效量之根據上文之式I化合物投予需要 此種治療之病患。 此外係&供-種醫藥組合物，其包含式工化合物或其藥 學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑。 t定言之，係提供-種醫藥組合物’其包含式“匕合物或 其藥學上可接受之騎 J接又<现，伴隨耆樂學上可接受之載劑，用於 治療’更特定言之，係用於疼痛之治療。 再者係k供-種醫藥組合物，其包含式j化合物或其藥 子上可接又之鹽’伴隨著藥學上可接受之載劑，用於上文 88293 -29- 1285638 所討論之任何症狀。 於一項具體實施例中，已發現本發明化合物在溫血動物例 如人類中，對CB2受體係為活性的。特定言之，已發現本發 明化合物係為有效CB2受體催動劑。下文之活體外㈣ 証實此等活性。在此等活體外檢測中，係測試化合物對CB? 受體之活性，並獲得解離常數（Ki)，藉由度量化合物之IC5〇 ，以測定特定化合物對CB2受體之選擇活性。在目前之内文 中，IC5。係-般性地指已發現標準放射性CB2受體配位體之別 %置換下之化合物濃度。—般而言，料化合物對％受體 (較低Ki係意謂該特定化合物為對CB2受體之較強配位體。 因此，料受體具有相對較低幻之化合物係為相對較強CB2 受體配位體或有效CB2受體催動劑。 化合物對CBd體之活性亦以類似檢測度量。已知即使 受體催動劑亦有效舒解或處理疼痛，其使用係經常伴隨著 不心要《CNS田(J作用’例如精神活性副作用與濫用可能性。 万、頁具fa只施例中，吾人驚訏地發現本發明之特定化合 物傾向於微弱地結合至CBi受體，對特定叫受體具有相對 較向Kl ’且因此對叫受體為低鍵結親和力。因此，此等化 合物在治療疼痛上，在與習用類大蔴替比較下，可顯示無 或較少副作用。 瓜而σ，CB2文體係表現在末梢組織中，特別是在充當 免疫與炎性之細胞中’咸信其具有與免疫調制、發炎及枝 氣管收縮有關聯之治療作用。CB2受體選擇性配位體，譬如 cb2受體催動劑，可在控制與此等症狀有關聯之疾病中，具 88293 -30- 1285638 有治療利用性。 貫質上經確立的是，CB2受體配位體（例如催動劑）係一般 性地有效用於治療或處理溫血動物中之疼痛，幾乎無副作 用，譬如上瘾，且CB?受體配位體可對人類具有類似作用。 例如，已發現CB2受體係表現於腹膜肥大細胞中，其在使關 鍵神經生長因子（NGF)放大上，係扮演決定性角色，該因子 可謗發炎性痛覺過敏。亦已証實CB2受體係涉及在治療Lps 時減弱氧化氮自巨噬細胞之生產。 此外，活體内疼痛模式已証實⑶2受體催動劑可謗發止痛 特足口之，已發現CB:受體之表現係在免疫細胞活化之條 件下謗發，且CB2催動劑會引出消炎與末梢止痛活性。再者 ’已註實CByM作用會抑制與神經損傷有關聯之機械性痛 覺過敏。再者，已証實末梢CB?受體可在大白鼠中媒介抗感 受傷害。因此，在一項具體實施例中，於本發明所揭示之 活體外檢測中，顯示較低Ki之化合物，可適用於一些療法 中’譬如疼痛減輕或疼痛處理。 ⑶2雙體選擇性配位體，譬如CB:受體催動劑（有時亦稱為 C®2選擇性類大蔴甞）已於活體外與活體内兩種環境中，被 証實會在神經膠質瘤細胞中謗發細胞凋零。進一步証據已 支持CB2父m >[隹動劑對乳房與前列腺癌細胞之抗增生作用。 CB2文體催動劑亦可在大白鼠模式中，誘發腫瘤抑制作用， 其中大白鼠神經膠質瘤Q細胞係在大白鼠中以大腦内方式 接種。臨床與非臨床研究兩者亦証實CB?受體配位體亦可對 夕發性硬化具有正面作用。 88293 -31- 1285638 CB2受體催動劑亦可被使用於其他與免疫調制有直接或間 接關聯之療法中，譬如治療氣喘、枝氣管炎、慢性阻塞肺 病（COPD)、可逆氣道阻塞、成人呼吸困難徵候簇、牛皮癬、 風濕性關節炎及過敏反應。CB2受體催動劑亦可有效用於治 療巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈症與阿耳滋海默氏疾病及克 隆氏病。CB?受體催動劑亦可用於移植排斥療法。 因此，於另一方面，本發明化合物可用於且可有效用於治 療LPS、疼痛、多發性硬化、氣喘、枝氣管炎、慢性阻塞肺 病（COPD)、可逆氣道阻塞、成人呼吸困難徵候簇、牛皮癖、 風濕性關節炎、過敏反應、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈症 與阿耳滋海默氏疾病、克隆氏病及移植排斥。 於進一步方面，本發明係提供製備式！化合物之方法。 於一項具體實施例中，製備本發明化合物之方法，包括使 以式II表π之化合物與R2〇ArXC(=⑺反應之步驟：
Z
点1 (II) 其中 R與RF2係獨立為拉電子基； z係選自〇=與k ; R1為Ci - i丨基團； X為一價基團’其係藉由一或兩個原子，使連接至其上之 基團分隔； 88293 -32- 1285638 ' 及-I ; A係選自_〇H、-Cl、
Ar係選自二價芳族基圈； R2為基團，及 Y係選自-CH=與-N二。 ，RF1、RF2、R1、R2、 、Κ^、Ε3、Ζ、Χ、Αγ
如下述： 於另一項具體實施例中， 方法a)式II化$物與r2 〇ArX(c=〇)A可於還原劑（例如鋅）存 在下，在適當溶劑（例如丨，2_二氯乙烷）中一起反應，接著以 酸（例如HC1)處理，並加熱（例如在7〇_1〇(rCT)，以形成式^匕 合物’其中A為-Cl、_Br或-I。 方法b)式II化合物與R2 〇ArX(c=〇)〇H可於六氟磷酸〇_(7_氮 苯并三唑小基）％况>1，5>1，_四甲基錁（11^1；)與鹼譬如二異丙基乙 胺（DIPEA)存在下’在適當極性溶劑（例如二甲基甲酸胺(DMF)) 中一起反應，接著以酸（例如HC1)處理，並加熱（例如在7〇_1〇〇 C下）’以形成式I化合物。 於另一項具體實施例中，製備本發明化合物之方法，係包 括使以式III表示之化合物與甲醛反應之步驟：
•N Η 88293 -33- 1285638 其中 Γ與s係選自ο、1及2 ; R 0係選自C卜6次捉基、-〇-及-nr1 1 -，其中R11為q _ 6燒基； RF1與RF2係獨立為拉電子基； X為二價基團’其係藉由一或兩個原子，使連接至其上之 基團分隔；
Ar為二價芳族基團； A 係選自·〇Η、-Cl、-Br 及-I ; R2為Cl-6基團；及 Y係選自-CH=與-N=。 於進一步具體實施例中，RF1、rF2、R2、χ、Μ及γ係與 界定式I之内文中所定義者相同。 於又進一步具體實施例中，關於上述反應步騾之反應條件 可如下述： 式III化合物與甲醛可於還原或氳化劑（例如NaCNBH3、
NaBH(OAc)3)#aT ’在適當溶劑(例如甲醇或四氫呋喃(thf》 中-起反應’視情況進一步於酸譬如醋酸存在下，以形成 式I化合物。 於又進#具隨貫施例中，本發明化合物可根據如圖式丄 與2中所描績之合成途後製備。 圖式1 88293 -34- 1285638 ho2c Ύ^γΝ02 1)SOCI2/CH2CI2 2) NH(CH2CF3)2
H2, Pd/C EtOAc 或 SnCI2, DMF
1) R2OArXCOCI, Zn 〇 X /，2-二氣乙燒 F3C^n N ArOR2 或R2〇A「XC〇2H c R1 HATU, DIPEA 3
DMF 2) HCI, 85°C 1，2-二氣乙烷 β,β,ΑΓ,Χ均與上文所定義者相同 圖式2 〇
Ar，X，R2均與上文所定義者相同。 【實施方式】 實例 本發明將進一步藉下述實例更詳細地描述，其係描述其中 可製備、純化、分析及以生物學方式測試本發明化合物之 方法，而並非欲將其解釋為限制本發明。 實例1 :生物皋静估 hCB與hCB^^體結合 使來自Receptor Biology之人類CBi受體（hCBl)或來自BioSigna 細胞膜之人類CB2受體（liCB2)在37°C下解凍，通過25號鈍端舞 88293 -35- 1285638 頭3次，在類大蔴甞結合緩衝劑（5〇慮Tris，2.5 mM EDTA，5 Mm MgCl2及0.5毫克/毫升BSA不含脂肪酸，pH 7.4)中稀釋，並將 含有適當蛋白質量之液份分配在96-井板中。本發明化合物 在hCBi與hCB2下之IC50，係由使用3H-CP55,940，在每井20000 至25000 dpm (0.17-0.21 nM)下，於最後體積300微升β中達成之10-點劑量-回應曲線評估。總結合與非專一性結合係個別於0.2 //MHU210不存在與存在下測得。使此等板形成渦動，並在 室溫下培養60分鐘，經過具有Tomtec或Packard採集器之 Unifilters GF/B (預浸泡於0.1%聚乙烯亞胺中），使用3毫升洗滌 緩衝劑（50 mM Tris，5 mM MgCl2，0.5 毫克 BSA，pH 7.0)過濾。使濾 器在55°C下乾燥1小時。於添加65微升/井之MS-20閃爍液體 後，在TopCount (Packard)中計數放射活性（cpm)。 hCBi 與 hCB^GTP tS 結合 使來自Receptor Biology之人類CB!受體（hCBi)或人類CB2受體 細胞膜（BioSignal)在37°C下解凍，通過25號鈍端針頭3次，並 在 GTP r S 結合緩衝劑（50mMHepes，20mMNaOH，lOOmMNaCl， lmMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4,0.1%BSA)中稀釋。本發明化合 物之EC5〇與Emax係由使用適當量之膜蛋白質與每井100000-130000dpm 之 GTPg35S(0.11-0.14nM)，在 300 微升中達成之 10-點 劑量-回應曲線評估。基底與最高刺激之結合係個別於1 # M (hCB2)或10 (hCBi) Win 55,212-2不存在與存在下測定。在 分配於板（最後為15 (hCB2)或30 μΜ (hCBl) GDP)中之前， 將此細胞膜以56.25 //Μ (hCB2)或112·5 //Μ (hCBl) GDP預培養5分 鐘。使此等板形成渦動，並在室溫下培養60分鐘，在具有 88293 -36- 1285638
Tomtec或Packard採集器之Unifilters GF/B (預浸泡於水中）上，使 用 3 毫升洗滌緩衝劑（50 mM Tris，5 mM MgCl2，50 mM NaCl，pH 7.0) 過濾。使濾器在55°C下乾燥1小時。於添加65微升/井之MS-20 閃爍 液體後 ，在 TopCount (Packard) 中 計數放 射活性 （cpm) 。 拮 抗劑逆轉研究係以相同方式完成，惟⑻催動劑劑量·回應曲 線係於固定濃度之拮抗劑存在下完成，或（b)拮抗劑劑量-回 應曲線係於固定濃度之催動劑存在下完成。 以上述檢測為基礎，本發明特定化合物對特定受體之解離 常數(Ki)，係使用下列方程式測定：
Ki = IC5〇/(l+[rad]/Kd) 其中IC5〇為已發現50%置換下之本發明化合物濃度； [rad]為在該時候之標準或參考放射性配位體濃度；及 Kd為放射性配位體對特定受體之解離常數。 關於本發明某些化合物之生物學數據，係列示於下表1中。 表1 生物學數據 化合物 編號 hCBl Ki(nM) hCB2 Ki(nM) 1 h^ch「〈。 ch3 2799.9 3.1 2 〈ch3 5084.4 5.6 88293 -37- 1285638 3 19¾ CH, 84.8 0.8 4 k。 〈0 ch3 4694.1 13.9 5 O'H 〈。 5388.1 44,1 6 G、h 〈' CH, 5531.5 42.7 7 Os 〈。 、ch3 5531.5 53.1 8 \』 〈 CH: 5350.0 16.7 88293 -38- 1285638 9 \\』 〈 CH, 5568.0 164.9 10 9¾¾ 〈〇 3502.4 28.2 11 〈。 CH, 3234.4 12.0 12 UCH3〈〇 CH, 5715.4 12.5 13 w 〈〇 CH, 565.4 5.4 14 〇 對掌性 、c〜 5749.8 14.8 88293 -39- 1285638 15 0 對掌打 v° 〈〇 CH, 5749.8 9.6 16 C。〈。 CH, 1414.0 3.3 17 9 對掌性 〈〇 CH, 2964.0 19.3 18 n 對掌性 0、H 〈〇 CH， 5583.4 179.8 19 η 對掌性 〈0 CH, 1315.5 ~73~~ 20 CH, 2729.2 11.2 国 88293 -40- 1285638 21 〈。 ch3 5433.4 15.4 22 〇 對掌性 0N'CH>〈〇 CH, 5523.1 23.1 23 θ-CH, (〇 CH, 5572.3 55.8 24 〇 對掌性 On，ch,〈〇 CH, 5746.9 138.4 25 CH, 1555.4 2.0 26 、c' 5528.7 6.6 88293 -41- 1285638 27 CH, 1356.8 3.2 28 0 對掌性 〈0 CH, 5538.6 40.5 29 ch3 5814.9 68.7 30 CH, 454.9 3.1 31 0 對掌性 CH, 826.4 13.5 32 0 < 142.0 2.7 88293 -42- 1285638
間物1 4_氟基_3_硝基_N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺 H0
使4-氟基-3-硝基苯甲酸（2.50克’ 13·5毫莫耳）在CH2C12/S0C12 之2 ·· 1混合物（150毫升）中回流5小時。使溶劑濃縮，並使殘 留物溶於CH2C12(50毫升）中。然後，將二異丙基乙胺（DIPEA) 88293 -43- 1285638
(3_50毫升，20.3毫莫耳）與雙（2,2,2_三氟乙基）胺（49〇克，27.0毫 莫耳）之另一份CH2C12溶液（50毫升），逐滴添加至該氯化醯 之冷攪拌溶液（0°C )中。將此溶液在室溫下攪拌過夜。然後 ’將溶液以5% KHS04溶液、飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌， 並以無水MgS〇4脫水乾燥。使產物於矽膠上藉急騾式層析純 化，使用 3: 1 / 己烷：EtOAc。產量：3.08 克（66% ); iHNMRCCDClJ 4.17 (brs5 4H)? 7.40 (t? J = 8.59 Hz5 1H)? 7.66 (m5 2H)5 8.10 (d5 J = 6.84 Hz, 1H). 中間物2 4-[(3_甲基丁基)胺基】-3_硝基_N，Ne (2,2,2-三氟乙基)_苯甲醯胺
將4-氟基_3_硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（170毫克， 〇·488毫莫耳）與異戊胺(0.068毫升，0.586毫莫耳），在含有Et3N (0.136毫升，0.976毫莫耳）之3毫升EtOH中，於80°C下攪拌3小 時。使溶劑濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03 、鹽水洗滌，及以無水Na2 S04脫水乾燥。使產物於矽膠上藉 急驟式層析純化，使用3 : 1 /己燒：EtOAc作為溶離劑，獲 得中間物2，為黃色油。產量：203毫克（99% ) ; 1H NMR (CDC13) 1.00 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·67 (m，2H)，1.79 (m，1H)，3.36 (m，2H)，4.25 (q，J= 8.59 Hz, 4H)? 6.95(d5 J=8.98 Hz, 1H), 7.57 (d5 J = 8.98 Hz5 1H)? 8.30 (m5 2H) ;MS (ESI) 416.22 (MH+). 中間物3 88293 -44- 1285638 4-[(環丙基甲基)胺基]_3_硝基-N，N_雙（2,2,2-三氟乙基)_苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (〇·〇8〇毫升， 0.574毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基-3-硝基-Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（1〇〇毫克，0.287毫莫耳）與環丙基甲胺（0.030毫 升’ 0.344毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急驟式層析純化，使 用4: 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：91毫克（80% ); iHNMR (CDC13) 0.35 (m5 2H)? 0.70 (m? 2H)? 1.21 (m, 1H)? 3.21 (m, 2H)5 4.25 (q, J = 8·59 Hz，4H)，6.91 (d5 J = 8_98 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8.30 (s，1H)， 8.35 (s，1H) ; MS (ESI) 400.19 _+)· 中間物4 4_[(環己基甲基)胺基】_3_確基-即_雙（2,2,2-三氟乙基 >苯甲醯胺
HNMR 按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (〇·080毫升， 〇·574毫莫耳）之3毫升EtOH中之4_氟基_3_硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲酸胺（100毫克，0.287毫莫耳）與環己基甲胺（0.041毫 升’ 0.315毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析純化，使 用4· 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：1〇7毫克（85% ); 1 88293 -45- 1285638 (CDC13) 1.05 (m，2H)，1.24 (m，4H)，1·69 (m，2H)，1·75 (m，2H)，1.83 (m，1H)， 3·17 (t，J = 6·64 Hz，2H)，4.23 (q，J =8.53 Hz，4H)，6.91 (d，J = 8·98 Hz，1H)， 7.51 (d? J = 8.89 Hz5 1H)5 8.28 (s5 1H)? 8.39 (s? 1H) ； MS (ESI) 442.29 (MH+). 中間物5 4_[(2_吱喃基甲基）胺基]-3-硝基-N，N_雙（2,2,2_三氟乙基)-苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.080毫升， 0.574毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基-3-硝基-Ν，Ν·雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（100毫克，0.287毫莫耳）與呋喃甲基胺（0.028毫 升，0.315毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析純化，使 用4: 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：115毫克（94% ); iHNMR (CDC13 ) 4.23 (q5 J = 8·40 Hz，4H)，4.56 (d，J=5.66 Hz，2H)，6.31 (d，J=3_ 12 Hz， 1H)，6.35 (m，1H)，7.04 (d，J = 8.98 Hz，1H)，7_39 (s，1H)，7.53 (d，J = 8.89 Hz， 1H)，8.28 (s，1H)，8.55 (s, 1H) ; MS (ESI) 426.21 (MH+). 中間物6 2_[[[4_[[雙（2,2,2_三氟乙基）胺基】幾基]_2_硝基苯基]胺基]甲基]_ (2S)_1-四氫吡咯叛酸-1，1_二甲基乙酯
88293 -46- 1285638 按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.080毫升， 0.559毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基各硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（130毫克，0.373毫莫耳）與（S)-2-胺基甲基小Boc-四氫吡咯（82毫克，0.410毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式 層析純化，使用3 ·· 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：165 毫克（84% ) ; 1H NMR (CDC13) 1.47 (brs，9H)，1.83 (m，1H)，1.90 (m，2H)， 2.03 (m,lH)，3.31 (m，1H)，3.37 (m，2H)，3.62 (m，1H)，4.09 (m，2H)，4.24 (m， 6H)，7.26 (m，1H)，7.50 (m，1H)，8.27 (s，1H)，8.55 (brs，1H); MS (ESI) 529.38 _+)· 中間物7 2_[[[4_[[雙（2,2,2_三氟乙基）胺基]談基】_2_硝基苯基]胺基】甲基]_ (2R)_1-四氫吡咯羧酸_i，i_二甲基乙酯
按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.095毫升， 0.559毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基各硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（157毫克，0.450毫莫耳）與（R)-2-胺基甲基-l-Boc-四氫吡咯（100毫克，0·495毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾 式層析純化凝膠，使用3 : 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產 量·· 232 毫克（98% ) ; iHNMRCCDClOMTCbrsJHXlWCnUH)， 1·90 (m，2H)，2.03 (m，1H)，3.31 (m，1Η)，3·37 (m，2H)，3.62 (m，1H)，4_09 (m， 88293 -47- 1285638 2H)，4·24 (m，6H)，7·26 (m，1Η)，7·50 (m，1Η)，8·27 (s，1Η)，8.55 (brs，1H); MS (ESI) 529.38 (MH+). 中間物8 3-硝基_4-[(4-吡啶基甲基)胺基】_n，N_雙（2,2,2_三氟乙基)苯甲醯胺
將4-氟基-3-硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（120毫克， 0.345毫莫耳）與4-(胺基甲基）吡啶（0.070毫升，0.380毫莫耳）， 在3毫升CHgCN中攪拌。使溶劑濃縮。使殘留物溶於Et〇Act ’並以飽和NaHC03、鹽水洗滌，及以無水Na2S04脫水乾燥。 使產物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用Et0Ac作為溶離劑 ，獲得標題化合物，為黃色油。產量：145毫克（79%); hNMR (CDC13) 4.19 (q，J = 8·59 Hz，4H)，4.71 (d，J = 6.25 Hz，2H)，6.69 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.45 (m，3H)，8·32 (s，1H)，8.65 (d，J = 6.25 Hz，2H)，8.73 (m，1H); MS (ESI) 437.24 (MH+). 中間物9 3_硝基-4_[[(四氫-2H-哌喃_4_基）甲基]胺基】-N斤雙（2,2,2-三氟乙基 )_苯甲醯胺
88293 -48- 1285638 按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N(0.045毫升， 0.323毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基-3-硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（75毫克，0.215毫莫耳）與4-胺基甲基四氫哌喃 (27毫克，0.236毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析純化 ，使用2 : 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：87毫克（91% ) ;1H NMR (CDC13) 1.47 (m，2H)，1.75 (m，2H)，1.98 (m，1H)，3.27 (t，J= 5.47 Hz，2H)，3.43 (m，2H)，4.03 (m，2H)，4.24 (q，J = 8·33 Hz，6H)，6_93 (d5J = 8.98 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8.98 Hz, 1H)，8·30 (s，1H)，8·40 (brs，1H) ; MS (ESI) 444.31 (MH+). 中間物10 3_硝基_4-[[[(2R)-四氫_2-呋喃基]甲基】胺基】雙（2,2,2-三氟乙 基)-苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.047毫升， 0.336毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基_3_硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲酿胺（78毫克，0.224毫莫耳）與R-(-)-四氫吱喃甲基胺 (0.025毫升，0.246毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析純 化，使用2 ·· 1 /己烷·· EtOAc作為溶離劑。產量：96毫克（95 % )； 1H NMR (CDC13) 1.72 (m5 1H)? 1.99 (m5 2H)? 2.13 (m5 1H)3 3.99 (m51H), 3.53 (m，1H)，3.85 (m，1H)，3.97 (m，1H)，4.25 (m，5H)，6.99 (d，J = 8.98 Hz， 1H)，7·53 (d，J = 8.98 Hz, 1H)，8.30 (s，1H)，8.51 (brs，1H) ; MS (ESI) 430.31 88293 -49- 1285638 (MH+)· 中間物11 3-梢基-4-[[[(2S)_四氫_2-呋喃基】甲基】胺基雙（2 2 2-三氟乙基 )-苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.047毫升， 0.336毫莫耳）之3毫升EtOH中之4_氟基-3-硝基-N，N-雙（2,2,2·三氟 乙基）苯甲驢胺（78毫克，0.224毫莫耳）與S-(+)-四氫吱喃甲基 胺（0.025毫升，0.246毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析 純化，使用1 : 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：95毫克（95 % )； 'HNMRCCDCls) 1.72 (m51H), 1.99 (m, 2H)5 2.13 (m? 1H), 3.99 (m5 1H)5 3.53 (m，1H)，3.85 (m，1H)，3.97 (m，1H)，4.25 (m，5H)，6.99 (d，J = 8.98 Hz， lH)，7.53(d，J = 8_98Hz，lH)，8.30(s，lH)，8.51(brs，lH) ; MS (ESI) 430.28 (MH+). 中間物12 3-硝基·4_[[(四氫-2H_喊喃-2-基）甲基】胺基】-ΝΑ-雙（2,2,2_三氟乙基 )_苯甲醯胺
88293 -50 - 1285638 按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.070毫升， 0.476毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基-3-硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（83毫克，0.238毫莫耳）與R/S-2-胺基甲基-四氫 哌喃鹽酸鹽（40毫克，0.262毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾 式層析純化，使用2 ·· 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：100 毫克（95 % ) ; 1H NMR (CDC13) 1.48 (m，1H)，1.58 (m5 3H)，1.68 (m，1H)， 1.95 (m，1H)，3_35 (m，1H)，3.41 (m，1H)，3·52 (m，1H)，3.64 (m，1H)，4·07 (m， 1H)，4.26 (m，4H)，6.96 (d，J = 8·98 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8·98 Hz，1H), 8·31 (s， 1H)，8.55 (brs，1H) ; MS (ESI) 530.21 (MH+) 中間物13 2-[[[4-[[雙（2,2,2_三氟乙基）胺基）羰基】-2-硝基苯基]胺基】甲基】-(2R)-1_六氫吡啶羧酸_ι，ι_二甲基乙酯
按照關於中間物2之一般程序，使用含有Et3N (0.160毫升， 1·14毫莫耳）之5毫升EtOH中之4_氟基-3_硝基·Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（200毫克，0.574毫莫耳）與R-2-甲胺基-1-Boc-六 氫吡啶（148毫克，0.689毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急驟式 層析純化，使用1 : 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：310 毫克（99 % ) ; 1H NMR (CDC13 ) 1.47 (s，9H)，1.55 (m，1H)，1.74 (m，5H)， 2.80 (m，1H)，3.37 (m，1H)，3.65 (m5 1H)，4.10 (m，1H)，4.27 (q，J = 8·40 Hz， 88293 -51 - 1285638 4H)，4.64 (m，1H)，7_07 (d，J = 8·59 Hz, 1H)，7·55 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.31 (s， 1H), 8.39 (brs? 1H) ； MS (ESI) 443.35 (MH+-t-Boc). 中間物14 3_{[(4-{[雙(2,2,2-三氟乙基)胺基]羰基卜2-硝基苯基)胺基】甲基}嗎 福琳_4_羧酸第三·丁酯
按照關於中間物2之一般程序，使用含有TEA (0.130毫升， 0.918毫莫耳）之1〇毫升Et0H中之4-氟基-3-硝基-N，N-雙（2,2,2-三 氟乙基）苯甲醯胺（213毫克，0_612毫莫耳）與3-(胺基甲基）嗎福 啉-4-羧酸第三—丁酯（16〇毫克，0.734毫莫耳）。使產物於矽膠 上藉急驟式層析純化，使用2 : 1 /己燒：EtOAc作為溶離劑 。產量：304 毫克（91% ); 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 51.49 (s，9H)， 3.17 (m，1H)，3·52 (m，1H)，3.64 (m，3H)，3.92 (m，2H)，4·25 (q，J = 8.20 Hz， 6H)，7.57 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.30 (d，J = 1.95 Hz，1H)，8.48 (m，1H); MS (ESI) 544.75 (MH+). 中間物15 (2S)_2_{[(4-{[雙(2,2,2_三氟乙基)胺基】談基卜2_硝基苯基)胺基】甲基} 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 88293 -52- 1285638
按照關於中間物2之一般程序，使用含有TEA (0.120毫升， 0.861毫莫耳）之10毫升EtOH中之4-氟基-3-硝基·Ν，Ν-雙（2,2,2-三 氟乙基）苯甲醯胺（2〇〇毫克，0.574毫莫耳）與（2S)-2-(胺基甲基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（150毫克，0.689毫莫耳）。使產物 於矽膠上藉急騾式層析純化，使用3 : 1 /己烷：EtOAc作為 溶離劑。產量：311毫克（99% ) ; iHNMRGOOMHz，氯仿-D) 5 1·47 (s，9H)，1.52 (m，1H)，L66 (m51H)，1·71 (s，2H)，1.74 (s，2H)，2.79 (m，1H)， 3·36 (m，1Η)，3_65 (m，1Η)，4·09 (s，1Η)，4.26 (q，J = 8·33 Ηζ，4Η)，4·64 (m，1Η)， 7.07 (d，J = 8·98 Hz，1H)，7.55 (dd，J = 8·89, 2·05 Hz，1H)，8.30 (d，J = 2·15 Hz， 1H), 8.39 (m5 1H) ； MS (ESI) 542.81 (MH+). 中間物16 4_[(環丁基甲基)胺基1-3-确基_N，N_雙（2,2,2_三氟乙基）苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有tea (0.140毫升， 1.02毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基_3_硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（237毫克，0.680毫莫耳）與環丁基甲胺（〇·2〇5毫 88293 -53- 1285638 升4M/MeOH溶液，0.816毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式 層析純化，使用3 : 1 /己燒：EtOAc作為溶離劑。產量：262 毫克（93% ) ; 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) 61.83 (m5 2H)，1·97 (m，1H)， 2.02 (m，1H)，2.20 (m，2H)，2.73 (m，1H)，3.37 (m，2H), 4.27 (m，4H)，6.93 (d， J = 8·98 Hz，1H)，7·53 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8_24 (m，1H)，8.30 (m，1H); MS (ESI) 413.95 (MH+). 中間物17 4-[(環戊基甲基)胺基)-3_確基_N，N_雙(2,2,2_三氟乙基）苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有TEA (0.075毫升， 0.525毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基-3-硝基-Ν，Ν·雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（122毫克，0.350毫莫耳）與環戊基甲胺(42毫克 ，0.420毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析純化，使用 3 : 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：141毫克（94% ); 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 6 1.30 (m，2H)，1_64 (m，4H)，1.89 (m，2H)， 2·26 (m，1H)，3.24 (dd，J=7.23, 5.04 Hz，2H)，4.23 (q，J = 8.42 Hz，4H)，6.91 (d， J = 8·97 Hz，1H)，7.50 (dd，J = 8.97, 2.20 Hz，1H)，8.26 (d，J = 2·20 Hz，1H), 8.33 (s31H) ； MS (ESI) 427.82 (MH+). 中間物18 4-[(3-吱喃基甲基)胺基]-3_硝基_Ν，Ν·雙（2,2,2_三氟乙基）苯甲醯胺 88293 -54- 1285638
按照關於中間物2之一般程序，使用含有TEA (0.060毫升， 0.444毫莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基各硝基-N，N-雙（2,2,2_三氟 乙基）苯甲酸胺（103毫克，0.296毫莫耳）與3-吃喃基甲胺（35毫 克，0·355毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急騾式層析純化，使 用3 : 1 /己烷：EtOAc作為溶離劑。產量：114毫克（91% ); WNMR^OOMHz，氯仿-D) 3 4.26 (q，J = 8·40Ηζ，4H)，4.44 (d，J = 5.27 Hz，2H)，6·43 (m，1H)，7.00 (d，J = 8·98 Hz，1H)，7.46 (m，2H)，7.55 (dd，J = 8·8 8, 2·05 Hz，1H)，8.32 (d，J = 2.15 Hz，1H)，8·45 (m，1H) ; MS (ESI) 425.72 (MH+). 中間物19 3_硝基_4-[(3-〃塞吩基甲基)胺基】雙（2,2,2_三氟乙基）苯甲醯胺
按照關於中間物2之一般程序，使用含有TEA (0.075毫升， 0.539耄莫耳）之3毫升EtOH中之4-氟基_3_硝基-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基）苯甲醯胺（125毫克，0.359毫莫耳）與3-噻吩基甲胺（49毫 克，0.431毫莫耳）。使產物於矽膠上藉急驟式層析純化，使 用3 : 1 /己燒：EtOAc作為溶離劑。產量：143毫克（90% ); 88293 -55- 1285638 iHNMRGOOMHz，氯仿-D) 5 4.24(q，J = 8.49 Hz, 4H)，4.59(d5 J = 5.13 Hz, 2H)，6.95 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.07 (dd，J = 5.04, 1·37 Hz，1H) 7.22 (dd，J= 3.02, U9 Hz，1H)，7.37 (dd，J = 5.04, 3.02 Hz，1H), 7_51 (dd，J = 8·61，1·83 Hz， 1H)，8.31 (d，J = 2.01 Hz，1H)，8.60 (m，1H) ; MS (ESI) 441.75 (MH+). 中間物20 4-[[[(2R)-l_曱基-2_四氫吡咯基】甲基】胺基】_3_硝基·ν，Ν-雙（2,2,2-三 氟乙基)-苯甲醯胺
將中間物7 (167毫克，0.308毫莫耳）在2毫升lMHCl/AcOH中 ’於室溫下擾摔1小時。使溶劑蒸發。使殘留物溶於THF (5 毫升）中，並添加過量37% HCH0/H20(1毫升），接著是 NaBH(OAc)3 (130毫克，0.616毫莫耳）。將此溶液在室溫下攪拌 1小時。使溶劑濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03 、鹽水洗滌，及以無水Na2 S04脫水乾燥。使溶劑濃縮，並在 真空下使產物乾燥，而得標題化合物。產量：136毫克（99%) ;1H NMR (CDC13) (5 1.69 (m，2H)，1.81 (m，1H)，2.01 (m，1H)，2·28 (m，1H)， 2.35 (s，3H)，2·58 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.32 (m，2H)，4.21 (q，J = 8.49 Hz，4H)， 6.88 (d，J = 8·97 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8·88 Hz，1H)，8.26 (s，1H)，8.61 (brs，1H). MS (ESI) 443.95 (MH+). 中間物21 3_胺基-4-[(3_甲基丁基)胺基]-Ν,Ν-雙（2,2,2_三氟乙基)-苯甲醯胺 1285638
使4-[(3-甲基丁基）胺基]-3-硝基_N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）_苯甲醯 胺（190毫克，0.457毫莫耳）溶於含有催化量之1〇% Pd/C之Et〇Ac (10毫升）中。在Η2大氣（40 psi)及室溫下，將溶液以帕爾氫化 裝置振盪過夜。使溶液經過矽藻土過濾，並使溶劑濃縮， 獲得中間物21，為白色泡沫物（176毫克，99% ); MS (ESI) 386 17 (MH+). 中間物22 3-胺基_4_[[[(2R)_1_甲基_2_四氫吡咯基】甲基】胺基】-N N雙（2 2 2三 氟乙基)-苯甲醯胺
程序，使用中間物20 (130毫 ’產生標題中間物16。產量 按照如同關於中間物21之相同程序，使月 克，0.294毫莫耳）作為起始物質，產生標題 :101 毫克（85%); MS(ESl)4m8(MH+). 以係按照如同關於中 間物21之相同氫
化程序， 88293 -57. 1285638 表2.按照關於中間物21之一般程序製成之中間物： 中間物 R (MH+) 中間物23 Γ / 370.17 1 中間物24 412.36 中間物25 396.25 ! 中…間物26 I u !„ (V hoc 499.44 _27 《·· 、boc 499.44 中間物28 α 407.32 一 y 414.36 中間物30 H 4. σ 400.17 中間物31 Η 4- & . 400.17 88293 -58- 1285638 中間物32 cf 414.36 中間物33 513.45 中間物34 H -I-* ο十 lN、b〇c 515.11 中間物35 rV" lN、boc 512.92 中間物36 c/， 384.15 中間物37 397.92 中間物38 3-胺基_4_[(3_呋喃基甲基)胺基]_N，N# (2,2,2_三氟乙基）苯甲醯胺
使4-[(3-吱喃基甲基）胺基]各硝基·Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲 醯胺（108毫克，0.254毫莫耳）溶於5毫升DMF中。添加氯化錫 (II)二水合物（860毫克，1.27毫莫耳），並將此溶液於氮氣及 室溫下攪拌24小時。使溶劑蒸發，並使殘留物溶於Et0Ac中 。將有機相以飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，並以無水MgS04 88293 -59- 1285638 脫水乾燥。將此粗產物直接使用於下一步騾。產量：毫 克（80% ) ; MS (ESI) 396.11 (MH+). 中間物39 3-胺基冰[(3_,塞吩基甲基)胺基】_Ν，义雙（2,2^三氟乙基）苯甲醯胺
使用如同上述之相同程序，使用5毫升DMF中之3_硝基斗[(3_ 遠吩基甲基）胺基]-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（138毫克， 0.312毫莫耳）與氯化錫⑼二水合物（21〇毫克，〇 936毫莫耳）。 產量：125 毫克（97% ); MS (ESI) 412.08 (MH+). 實例3 2-[(4-乙氧苯基）甲基]_l_(3_甲基丁基）_N，义雙（2,2,2_三氟乙基)-1Η_ 苯并咪唑-5-叛醯胺
將3_胺基_4-[(3-甲基丁基）胺基]_Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）_苯甲醯 胺（176毫克，0.457毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯（90毫克，0.457 毫莫耳）及鋅粉（30毫克，0.457毫莫耳），在1，2-二氯乙烷（3毫 升）中，於室溫下攪拌30分鐘。添加催化量之濃HC1 (11.6 Μ) 88293 -60- 1285638 ’並在85°C下將溶液攪摔過夜。使溶液冷卻至室溫，並以二 氯甲烷稀釋。將有機相以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌， 並以無水Naz S04脫水乾燥。產物係藉逆相Hplc，使用20-80 %CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應 之 TFA鹽。產量：172 毫克（71%); iHNMRCCDsC^OJiKd’Js 6·64 Hz，6H)，1.35 (t，J = 7_03 Hz，3H)，1.61 (m，1H), 4.00 (q，J = 7·03 Hz，2H)， 4.23 (m，2H)，4.39 (m，6H)，6_90 (d5 J = 8.79 Hz，2H)，7·20 (d，J = 8·79 Hz，2H)， 7.44 (d，J = 8·49 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7_75 (s，1H) ; MS (ESI) 530·21 (MH+);對 C2 6 H2 9 N3 02 F6 + 0.3 TFA + Ο·2 H2 O 之分析計算值 :C，56.31 ; H，5.28; Ν，7·41·實測值：c，56.29 ; Η，5·12; N，7.48. 實例4 1_(環丙基曱基)-2_[(4-乙氧苯基）曱基]_N，N-雙（2,2,2-三氟乙基)_1H-苯并咪唑-5-羧醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升ι，2-二氯乙烷中之中 間物23 (77毫克，〇·21〇毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯(42毫克 ，0.210毫莫耳）及鋅粉（14毫克，〇·2ΐ〇毫莫耳）。產物係藉逆 相HPLC，使用20-80%CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題 化合物，為其相應之TFA鹽。產量：74毫克（73% ) ; iHNMR (CD3 OD) 0.47 (m5 2H)5 0.63 (m? 2H), 1.27 (m? 1H)5 1.38 (t5 J =6.93 Hz, 3H)5 -61- 88293 1285638 4.02 (q，J = 6·90 Hz，2H)，4.37 (m，6H), 4.56 (s，2H)，6.97 (d，J = 8.59 Hz，2H)， 7.28 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.60 (d，J = 8.50 Hz，1H)，7.79 (s，1H)，8.00 (d，J = 8.40Hz，lH); MS(ESI)514.22(MH+);對 C25H25N3O2F6+1.0TFA + 0·1 H20 之分析計算值：C，51.53 ; H，4.20; N，6.68 ;實測值：C，51.49 ;H，4_18 ; N，6.55. 實例5 1_(環己基甲基)_2-[(4-乙氧苯基）甲基】_Νπ雙（2,2,2-三氟乙基)-1Η_ 苯并咪唑-5-羧醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物24(95毫克，0.227毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯（50毫克 ，〇·250毫莫耳）及鋅粉（16毫克，0.250毫莫耳）。產物係藉逆 相HPLC，使用20-80%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題 化合物，為其相應之TFA鹽。產量：72毫克（48% ) ; WNMR (CD3 OD) U2 (m，5H)，1·36 (u = 7.03 Hz，3H)，1.58 (m5 2H), 1.69 (m，4H)， 4.02 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.23 (d，J = 7·62 Hz，2H)，4.36 (m，4H)，4.50 (s，2H)， 6.94 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7.56 (d，J = 8·59 Hz，1H)， 7.76 (s，1H)，7·90 (d，J = 8·59 Hz，1H) ； MS (ESI) 556.47 (MH+)；對 C28H31N3O2F6+0_9TFA+0_2H2O 之分析計算值；C，54.09; H，4.92 ;N，6.35 ;實測值：C，54.12 ; H，4·74 ; N，6.20. 88293 -62- 1285638 實例6 2_【(4_乙氧苯基）甲基H_(2-呋喃基甲基）_N，N-雙（2,2,2-三氟乙基)_ 1H_苯并咪唑_5_羧醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物25 (106毫克，〇·27〇毫莫耳）、氯化4·乙氧苯基乙醯（59毫 克’ 0.297毫莫耳）及鋅粉（19毫克，0.297毫莫耳）。產物係藉 逆相HPLC，使用20-80%CH3CN/H2O純化，然後凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：78毫克（45%); iHNMR (CD3 OD) 1.34 (t5 J - 7.03 Hz3 3H), 3.98 (q? J = 7.03 Hz, 2H)? 4.36 (m5 4H)5 4.46 (s，2H)，5.48 (s，2H)，6.31 (m，2H)，6.86 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7.17 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.41 (m，2H)，7.70 (s，1H)，7.79 (d，J = 8.59 Hz, 1H) ; MS (ESI) 540_38(]\0+);對（：261123化03?6+0.4丁?人之分析計算值；（：，55.02 ;H，4.03; N，7.15.實測值：C，55.22 ; H，4_21 ; N，6.75· 實例7 2-[(4-乙氧苯基）甲基]小[(2S)-2-四氫吡咯基甲基】-N，N-雙（2,2,2-三 氟乙基)_1H-苯并咪咬-5-羧醯胺
88293 -63- 1285638
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙燒中之中 間物27 (210 φ克，0.420毫莫耳）、氣化4-乙氧苯基乙醯（85毫 克’ 0.420 4：莫耳）及鋅粉（27毫克，0.420毫莫耳）。產物係藉 逆相HPLC，使用1〇-50%CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：95毫克（35% ) ; iHNMR (CD3 OD) 1.35 (t5 J = 7·03 Hz，3H)，1.78 (m，1H)，1.99 (m，1H)，2.13 (m，2H)， 3.22 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.79 (m，1H)，4.00 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.36 (m， 4H)，4.43 (s，2H)，4.64 (d，J = 6·84 Hz，2H)，6·91 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.22 (d， J = 8.79 Hz，2H)，7.49 (d，J = 8·49 Hz，1H)，7.76 (m，2H) ; MS (ESI) 543.44 (]\«1+);對0：261128>1402?6+2.2丁?八 + 0.31120之分析計算值；（：:， 45.71 ; H，3·89 ; N，7.01.實測值：C，45.64 ; H，3.74 ; N，7.30. 實例8 2_[(4-乙氧苯基）甲基]-1-[(2R)_2_四氮吡咯基甲基卜n，N-雙（2,2,2_三 氟乙基)_1H-苯并咪唑_5_羧醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物26 (150毫克，0.301毫莫耳）、氯化4_乙氧苯基乙醯（60毫 克’ 0.301毫莫耳）及鋅粉（20毫克，0_301毫莫耳）。產物係藉 逆相HPLC，使用10-50% CH3 CN/H2 Ο純化，然後凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：83毫克（42% ); ^NMR 88293 -64- I2S5638 (CD3 OD) 1.35 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.78 (m，1Η)，1·99 (m，1Η)，2·13 (m，2H)， 3.22 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.79 (m，1H)，4.00 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.36 (m， 4H)，4.43 (s，2H)，4.64 (d，J = 6.84 Hz，2H)，6_91 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7·22 (d， J = 8_79 Hz，2H)，7_49 (d，J = 8·49 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，7.81 (d，J = 8.40 Hz， 1H); MS(ESI)543.44(MH+);對 C26H28N4O2F6+2.2TFA + 0.4H2O 之分析計算值：C，45.61 ; H，3.90 ; N，7.00.實測值：C，45.57 ; H，3.74 ;N，7.30. 實例9 2-[(4-乙氧苯基）甲基]_1_(4_吡啶基甲基）-N，N-雙（2,2,2_三氟乙基）-1H-苯并味攻_5_叛酿胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物28 (130毫克，0.320毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯（70毫 克，0.352毫莫耳）及鋅粉（23毫克，0.352毫莫耳）。產物係藉 逆相HPLC，使用10-50%CH3CN/H2O純化，然後凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：30毫克（15% ); iHNMR (CD3 OD) 1.30 (t，J = 7·03 Hz，3H)，3.88 (q，J = 7·03 Hz，2H)，4.36 (m，4H)， 4.41 (s，2H)，4.64 (d，J = 6.84 Hz，2H)，5.91 (s，2H)，6·62 (d，J = 8·40 Hz，2H)， 7.05 (d，J = 8.59 Hz, 2H)，7.28 (d，J = 5.66 Hz，2H)，7.43 (d，J = 8.40 Hz，1H)， 7.60 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7.86 (s，1H)，8.52 (brs，2H); MS (ESI) 551.43 (MH+) 88293 -65- 1285638 ’對〇2711241^4〇2?6 + 2.5丁?八之分析計算值；0：，46.00;11，3.20; Ν，6·71_ 實測值·· c，46.17 ; H，3.11; N，6.63. 實例10 2-[l-(4-乙氧苯基）乙基】小(4-吡啶基甲基>N，N_雙（2,2,2-三氟乙基)_ 1H-苯并咪唑_5_叛醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物28 (78毫克，0.193毫莫耳）、氯化4_乙氧基甲基-苯乙 醯(45毫克，〇·231毫莫耳）及鋅粉（15毫克，0.231毫莫耳）。產 物係藉逆相HPLC，使用10-50%CH3CN/H20純化，然後凍乾， 獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：16毫克（15% ) 。1H NMR (CD3 OD) 1.29 (t，J = 6.93 Hz，3H)，1.77 (d，J = 7.03 Hz，3H)，3.85 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4·37 (m，5H)，4·50 (m，1H)，5.67 (d，J = 18.75 Hz，1H)， 5.82 (d，J = 18.75 Hz，1H)，6.56 (d，J = 8·79 Hz，2H)，6.96 (d，J = 8·79 Hz，2H)， 7·05 (d，J = 6·25 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8.40 Hz，1H)， 7·86 (s，1H)，8.40 (brs，2H); MS (ESI) 565.43 (MH+);對 C2 8 H2 6N4 02 F6 + 1.6 TFA 之分析計算值；C，50_17 ; H，3.72 ; N，7.50.實測值：C，50.20 ;H，3.71 ; N，7.44. 實例11 2-[(4_乙氧苯基）甲基]-1_[(四氫-2H_喊喃-4-基）甲基】_N，N-雙（2,2,2- 88293 •66- 1285638 三氟乙基)-1Η·苯并咪唑-5-羧醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升丨，2_二氯乙烷中之中 間物29 (75毫克，0.181毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯(4〇毫克 ，0.199毫莫耳）及鋅粉（13毫克，〇·ΐ99毫莫耳）。產物係藉逆 相HPLC，使用1〇-60%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題 化合物，為其相應之TFA鹽。產量：70毫克（58% )。iHNMR (CD3 OD) 1.38 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.47 (m，5H)，2·02 (m，2H)，3.24 (m，3H)， 3.90 (m，2H)，4.03 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.33 (d，J = 7.62 Hz，2H)，4.38 (m，4H)， 4.54 (s，2H)，6.96 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.28 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.58 (d，J = 8·49 Hz，1H)，7.78 (s，1H)，7.97 (d，J = 8.40 Hz，1H) ; MS (ESI) 558.48 (MH+) •，對 C27H29N3O3F6+1.2TFA + 0.2H2O 之分析計算值；C，50.59; H，4.42 ; N，6.02·實測值：C，50.54 ; H，4·47 ; N，6.00. 實例12 2-[(4_乙氧苯基）甲基]_1-[[(2R)_四氫-2-呋喃基】甲基]-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基)-1Η-苯并咪唑_5_羧醯胺
88293 -67- 1285638
按知實例3中之一般程序’使用3愛升1，2_二氯乙燒中之中 間物30 (88毫克，0.220毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯（48毫克 ，0.242毫莫耳）及鋅粉（16毫克，0.242毫莫耳）。產物係藉逆 相HPLC，使用10-60%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題 化合物，為其相應之TFA鹽。產量：70毫克（50% )。iHNMR (CD3 OD) 1.38 (t，J = 7.03 Hz，3H)，1.74 (m，1H)，1.97 (m，2H)，2.18 (m，1H)， 3.72 (q，J = 7.23 Hz，1H)，3.91 (q，J = 7.42 Hz，1H)，4.03 (q，J = 7·03 Hz，2H)， 4.21 (m，1H)，4.36 (brs，4H)，4.52 (m5 1H)，4·60 (s，2H)，4·67 (m，1H)，6.97 (d， J = 8·40 Hz，2H)，7.29 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7.61 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.76 (s，1 H)，8.03 (d，J = 8.59 Hz，1H); MS (ESI) 544.45 (MH+);對 C2 6 H2 7 N3 03 F6 + 1.4TFA + 0.2H2〇之分析計算值；C，48.95; Η，4·11; Ν，5·95·實測 值：C，48.95 ; Η，3·93 ; Ν，6·00. 實例13 2-[(4_乙氧苯基）甲基】-l_[[(2S)-四氫_2_呋喃基】甲基]-Ν,Ν-雙（2,2,2-二氣乙基)_111_苯并味峻-5-叛酿胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物31 (85毫克，〇_212毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯(46毫克 ，0.233毫莫耳）及鋅粉（15毫克，0.233毫莫耳）。產物係藉逆 相HPLC，使用1〇-60%CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題 88293 -68- 1285638 化合物，為其相應之TFA鹽。產量·· 70毫克（50% )。iHNMR (CD3 OD) 1.38 (t，J = 7.03 Hz，3H)，1·74 (m，1H)，1.95 (m，2H)，2.18 (m，1H)， 3·72 (q，J = 7.23 Hz，1H)，3·91 (q，J = 7·42 Hz，1H)，4.03 (q，J = 7.03 Hz，2H)， 4.21 (m，1H)，4.38 (brs，4H)，4_49 (m，1H)，4.60 (s，2H)，4.66 (d，1H)，6.98 (d5 J = 8.40 Hz，2H)，7.29 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7.61 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.76 (s5 1H)，8.02 (d5 J = 8·59 Hz，1H) ; MS (ESI) 544.45 (MH+);對 C26H27N303F6+1.4 TFA + 0.1H2O 之分析計算值；C，49.07 ; H，4.09 ;N，5.96.實測值：C，49.08 ; H，4·05 ; N，6.11. 實例14 2-[(4_乙氧苯基）甲基】_1_[(四氫_2Η·哌喃_2-基）甲基]-N，N_雙（2,2,2· 三氟乙基)_111_苯并咪唑-5_叛醯胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物32 (93毫克，0.225毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯(49毫克 ，0.248毫莫耳）及鋅粉（16毫克0.248毫莫耳）。產物係藉逆相 HPLC，使用1〇-60%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：58毫克（38% )。iHNMRCCDsOD) 1.38 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.42 (m，1H)，1.51 (m，3H)，1.80 (m，1H)，1.90 (m， 1H)，3.23 (m，1H)，3.59 (m，1H)，3.89 (m，1H)，4.04 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.30 (brs，4H)，4.48 (m，1H)，4.5 (s，1H)，4·60 (d，J = 8·59 Hz，2H)，6.97 (d，J = 8.79 88293 -69- 1285638
Hz，2H)，7.27 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7·61 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.76 (s，1Η)，8·01 (d，J = 8·59 Hz，1H); MS (ESI) 558.53 (MH+);對 C2 7 H2 9 N3 03 F6 + 1 ·6 TFA 之分析計算值；C，49.02 ; H，4.17 ; N，5·68·實測值：C，49.12 ; H，4.05 ;Ν，5·81· 實例15 2·[(4-乙氧苯基）甲基】_1-[(2R)_2_六氫吡啶基甲基】_N，N-雙（2,2,2-三 氟乙基)_1H-苯并咪唑-5-羧醯胺
按照實例3中之一般程序，使用5毫升1，2-二氯乙烷中之中 間物33 (261毫克，0.509毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯（101毫 克，0.509毫莫耳）及鋅粉（33毫克，0.509毫莫耳）。產物係藉 逆相HPLC，使用1〇-60%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：121毫克（35%)。hNMR (CD3 OD) 1.37 (t5 J = 7·03 Hz，3H)，1.45 (m，1H)，1.58 (m，1H)，L65 (m，1H)， 1·88 (brd，3H)，2.80 (m5 1H)，3_38 (m5 2H)，4.02 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.40 (m， 4H)，4.46 (s，2H)，4.53 (m，2H)，6.95 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8·79 Hz， 2H)，7.51 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7·77 (s，1H)，7.82 (d，J = 8.40 Hz，1H); MS (ESI) 557.47 (MH+);對 C2 7 H3 〇 N4 02 F6 + 2.1 TFA + 0.2 H2 O 之分析計算值 ;C，46.87 ; Η，4·1〇; Ν，7·01·實測值：C，46.80; H，3.90; N，7.18· 實例16 88293 -70- 1285638 [(乳基2 11比淀基）甲基】·ΐ-[(四氫_2H_*痕喃基）甲基卜n，n_雙 (H2-一氟乙基)]狂_苯并咪嗤_5_叛酿胺
在含有二異丙基乙胺（DIPEA) (0.095毫升，0.545毫莫耳）之 DMF (5毫升）中，將3_胺基_4·[[(四氫-2H-略喃冰基）甲基]胺基]_ Ν，Ν雙（2,2,2·三氟乙基）-苯甲醯胺（150毫克，0.363毫莫耳）、六 氟磷酸〇-(7_氮苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁（HATU) (151毫 克’ 0.399笔莫耳）及5_乙氧基_2_吡啶基醋酸（72毫克，0.399毫 莫耳）於室溫下攪拌3小時。使溶劑濃縮，並使殘留物溶於 EtOAc中。將有機相以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，並以 無水Na2S〇4脫水乾燥。使溶劑濃縮，並使產物溶於1，2-二氯 乙燒（3毫升）中。添加催化量之濃Ηα(11·6Μ)，並將溶液在85 °C下攪拌3小時。使溶劑濃縮，並使殘留物溶於Et〇Ac中。 將有機相以飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，並以無水Na2S04脫 水乾燥。產物係藉逆相HPLC，使用10-50% CH3CN/H20純化， 然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：131 毫克（54 % )。1H NMR (CD3 0D) 1.42 (t，J = 7.03 Hz，3H)，1 ·51 (m，5H)， 2.14 (m，1H)，3.25 (m，1H)，3·90 (d，J = 10.94 Hz，2H)，4.14 (q，J = 7·03 Hz，2H)， 4.40 (m，7H)，4.76 (m，1H)，7_57 (m，3H)5 7.80 (s，1H)，8.01 (d，J = 8.59 Hz，1H)， 8·24 (s，1H) ; MS (ESI) 559.48 (MH+);對 C2 6 H2 8 N4 03 F6 + 1.6 TFA 之 88293 -71- 1285638 分析計算值；C，47·33 ; Η，4·03 ; Ν，7·56·實測值：C，47.31 ; H，4.08 ;N，7.60. 實例17 2-[(5_乙氧基_2•吡啶基）甲基】甲基丁基)_]>^_雙（2,2,2_三氟乙 基)-1Η_苯并咪唑々羧醯胺
按照實例16中之一般程序，使用中間物21 (180毫克，0.469 毫莫耳）、六氟磷酸〇-(7_氮苯并三唑小基）-凡：^，>^，1^_四甲基錁 (HATU) (196毫克，0.516毫莫耳）及5-乙氧基-2-吡啶基醋酸（93毫 克，0.516毫莫耳），在含有二異丙基乙胺（DIPEA) (0125毫升， 0.704毫莫耳）之DMF (5毫升）中攪拌。產物係藉逆相HPLC， 使用10-50%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：208毫克（69% )。1H NMR (CD3 OD) 0.97 (d，J = 6.44 Hz，6H)，1.40 (t，J = 7·03 Hz, 3H)，1.58 (m，2H)，1·70 (m，1H)， 4.12 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.42 (m5 8H)，7.47 (m，1H)，7.51 (d，J = 8·59 Hz，1H)， 7.58 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.88 (d5 J = 8·59 Hz，1H)，8.20 (s，1H); MS(ESI)531.48 (MH+);對 C25H28N402F6+0.8TFA + 0.1H20 之分析 計算值；C，5L24; H，4.69; N，8.99·實測值：C，51.30; H，4·63 ; N，8.90. 實例18 2_[(4_乙氧苯基）甲基]-1-[[(2R)小甲基_2_四氫吡咯基]甲基】-N，N-雙 88293 -72- 1285638 (2,2,2_二氟乙基)_i苯并咪峻-5_羧酿胺 〇
在1，2-二氯乙虎（3毫升）中，將2-[[[2-胺基冰[[雙（2,2 2·三氟乙 基）胺基]魏基]冬基]胺基]甲基]_(2R)-1-四氯p比哈叛酸_1 1-二甲基 乙酯（80毫克，0.161毫莫耳）、氯化4-乙氧苯基乙醯（32毫克， 0.161毫莫耳）及鋅粉（11毫克，〇·161毫莫耳）於室溫下攪拌3〇 分鐘。添加催化量之濃HC1(11.6M)，並在85°C下將溶液攪拌 過夜。以DCM將溶液稀釋，並以飽和NaHC03溶液、鹽水洗 務，及以無水Na〗S〇4脫水乾燥。使溶劑蒸發。使殘留物溶於 含有數滴醋酸與37% HCH〇/H2〇 (1毫升，過量）之Me0H (3毫升） 中，接著是NaCNBH3(12毫克，0.193毫莫耳）。將此溶液在室 溫下攪拌1小時。使溶劑蒸發，並使殘留物溶於EtOAc中。 將有機相以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，並以無水Na2 S04 脫水乾燥。產物係藉逆相HPLC，使用10-50% CH3 CN/H2 Ο純化 ’然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量： 21 毫克（20% ) ; 1H NMR (CD3 OD) 1.36 (t，J = 7_03 Hz，3H)，1.82 (m，1H)， 2.01 (m5 2H)，2_94 (s，3H)，3.18 (m，1H)，3·72 (m，1H)，3.79 (m，1H)，4.00 (q， J = 7.03 Hz，2H)，4.38 (m，4H)，4·43 (s，2H)，4.57 (m，1H)，4·79 (m，1H)，6·92 (d， J = 8_79 Hz，2H)，7.21 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.46 (d，J = 8.49 Hz，m)5 7.76 (m， 2H); MS(ESI)557.50(MH+);對 C27H3〇N402F6+3.0TFA + 0.9H20 88293 -73- 1285638 < 分析計算值；C，43·33 ; H，3.83 ; N，6.12.實測值：C，43.33 ; H，3.75 ;N，6.20. 實例 2-[(4-乙氧苯基）甲基】小丨[(2R) +甲基_2六氫吡啶基】甲基】n雙 (2’2’2-二氟乙基)_1H-苯并咪攻_5·叛酿胺
使2-[(4-乙乳冬基）甲基]小[(2R)_2-六氫峨淀基甲基]_n，n-雙 (2,2,2-二氟乙基）-iH-苯并咪唑_5_羧醯胺（TFA鹽）（50毫克，0.637 當莫耳）溶於含有數滴冰醋酸與過量37% HCH0/H20 (1毫升）之 5毫升THF中。添加NaBH(OAc)3 (27毫克，1.27毫莫耳），並將 此溶液在室溫下攪拌1小時。使溶劑蒸發，並使殘留物溶於 EtOAc中。將有機相以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，並以 無水Na2S04脫水乾燥。產物係藉逆相hpLC，使用1〇_5〇% CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之 TFA鹽。產量：32 毫克（74%); iHNMRCCDsODHJCKx^lHXlM (t? J = 7.03 Hz3 3H)5 1.44 (m? 1H)51.72 (m5 2H)? 1.86 (m3 1H)3 2.95 (m5 1H)5 3.03 (s，3H)，3.24 (m，1H)，3.57 (m，1H)，4.01 (q，J = 7·03 Hz，2H)，4.39 (m，7H)， 6.92 (d，J = 8.59 Hz, 2H)，7.21 (d，J = 8.59 Hz, 2H)，7.44 (d，J = 8.40 Hz，1H)， 7.68 (d，J = 8.20 Hz，1H)，7.76 (s，1H) ； MS (ESI) 571.55 (MH+)；對 C28H32N4O2F6+l_5TFA + 0_2H2O 之分析計算值；C，49.96; H，4.59 88293 -74- 1285638 N，7_59· ,Ν，7·52_ 貫測值：c，49.97 ; H，4.55 ; 實例20 2-[(5-乙氧基-2-吡啶基）甲基H_【(2R) 2四氫吡咯基甲基】_Ν，Ν^ (2,2,2_二氟乙基)_1JJ_苯并咪峻幾酿胺
按照實例16中之一般程序，使用中間物26 (145毫克，0.291 毫莫耳）、六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑小基）_n，N，N，，N，_四甲基錁 (HATU) (125毫克，〇·320毫莫耳）及5_乙氧基_2_吡啶基醋酸(60毫 克，0.320毫莫耳），在含有二異丙基乙胺（DIpEA) (〇:〇85毫升， 0.495毫莫耳）之DMF (5毫升）中攪拌。產物係藉逆相HPLC， 使用10-50% CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：96毫克（43% )。1H NMR (CD3 OD) 1.40 (t，J = 7.03 Hz，3H)，1.99 (m，1H)，2·12 (m，1H)，2·23 (m5 1H)，2.38 (m，1H)， 3.39 (m5 1H)，3.52 (m5 1H)，4·12 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.36 (m，6H)，4.82 (m， 1H)，4.92 (m，1H)，7.48 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.58 (m，2H)，7.71 (s，1H)，7.88 (d， J = 8.40 Hz，1H)，8·17 (s5 1H); MS (ESI) 544.45 (MH+);對 C25H27N502F6 + 2.2TFA +0.2 H20之分析計算值；C，44.25 ; H，3·74; N，8.78.實測 值：C，44.22 ; Η，3·77 ; Ν，8·78· 實例21 2-[1_(4-乙氧苯基）乙基]-l-[(2R)-2-四氫吡咯基甲基]_Ν，Ν-雙（2,2,2- 88293 -75- 1285638 二氟乙）-1Η-苯并味峻_5_幾酿胺
按照實例3中之一般程序，使用3毫升ι，2-二氯乙烷中之中 間物26 (100毫克，0.200毫莫耳）、氯化4-乙氧基-甲基-苯乙 酿(46毫克，0.230毫莫耳）及鋅粉（15毫克，〇·231毫莫耳）。產 物係藉逆相HPLC，使用1〇-50%CH3CN/H20純化，然後康乾， 獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：25毫克（19% ) 。1H NMR (CD3 OD) 1.32 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.60 (m，1H)，1.77 (d，J = 7.03 Hz，3H)，1.96 (m，2H)，2·11 (m，1H)，3.10 (m，1H)，3.24 (m5 1H)，3.37 (m，1H)， 3.73 (m，1H)，3·98 (q5 J = 7.03 Hz，2H)，4.34 (m，1H)，4.38 (m，4H)，4.42 (m， 1H)5 4.52 (m, 1H)5 6.87 (d5 J = 8.40 Hz5 2H)5 7.15 (m? 2H)5 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 1H)，7.67 (d，J = 8·40 Hz，1H)，7.81 (s，1H) ; MS (ESI) 557.49 (MH+). 實例22 2-[(5_乙氧基比淀基）甲基】-1-[[(2R)-1-甲基-2-六氮p比淀基}甲基 ]召，义雙（2,2,2_三氟乙基)-1Η-苯并咪唑-5·羧醯胺
88293 -76- 1285638 在含有DIPEA (0.095毫升，0.526毫莫耳）之5毫升DMF中，將 中間物33 (135毫克，0·263毫莫耳）、HATU(120毫克，0.315毫 莫耳）及5_乙氧基-2-吡啶基醋酸鹽酸鹽（70毫克，0.315毫莫耳） ，在室溫下攪拌3小時。以EtOAc將溶液稀釋，並以飽和 NaHC03溶液、鹽水洗滌，及以無水Na2S04脫水乾燥。使溶劑 蒸發。使殘留物溶於含有催化量之濃HC1 (11.6 M)之3毫升1，2-二氯乙烷中，並將溶液在80°C下攪拌5小時。使溶液冷卻至 室溫，然後以二氯甲烷稀釋。將溶液以飽和NaHC03溶液、 鹽水洗滌，並以無水Na2 S〇4脫水乾燥。使溶劑蒸發。使殘留 物溶於含有催化量冰醋酸之5毫升THF中。添加過量37% HCH0/H20 (1 毫升），接著是 NaBH(OAc)3 (68 毫克，0.316 毫莫耳） 。將此溶液在室溫下攪拌1小時。然後，將溶液以EtOAc稀 釋，並以飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，及以無水Na2S04脫水 乾燥。產物係藉逆相HPLC，使用10-50% CH3CN/H20純化，並 經凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：53毫 克（25% )。iHNMRCCDsOD) 1.39(t，J = 7.03Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.56 (m，2H), 1.79 (m，2H)，1.90 (m，1H)，3.11 (brs，4H)，3.60 (m，1H)，3.80 (m，1H)， 4·12 (q，J = 6.90 Hz，2H)，4.36 (brd，4H)，4.57 (m，1H)，4·63 (m，1H)，4.86 (m， 1H)，5·10 (m，1H)，7.44 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7.53 (s，2H)，7.69 (s，1H)，7.77 (d， J = 8.40 Hz，lH)，8.22 (s，lH); MS ESI: 572.25 (MH+)· 實例23 2-[(5-乙氧基-2_吡啶基）曱基]小[[(2R)-1-曱基-2-四氫吡咯基]甲基 ]_N，N_雙（2,2,2-三氟乙基)_1H-苯并咪唑-5_羧醯胺 88293 -77- 1285638 〇
將中間物26 (101毫克，0.245毫莫耳）、HATU (112毫克，0.294 毫莫耳）及5-乙氧基-2-吡啶基醋酸鹽酸鹽（65毫克，0.294毫莫 耳），在含有DIPEA(0.090毫升，0.490毫莫耳）之DMF (5毫升） 中，於室溫下攪拌3小時。使溶劑蒸發。使殘留物溶於EtOAc 中，並以飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，及以無水Na2 S04脫水 乾燥。使溶劑蒸發，並使殘留物溶於1，2-二氯乙烷（3毫升）中 。添加催化量之濃HC1(11.6M)，然後將溶液在80°C下攪拌5小 時。使溶液冷卻至室溫，並以二氯甲烷稀釋。將有機相以 飽和NaHC〇3鹽水洗務，並以無水Na2 S〇4脫水乾燥。產物係藉 逆相HPLC，使用10-50%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標 題化合_，為其相應之TFA鹽。產量：86毫克（45% ) ; 1H NMR (CD3 0D) 1.39 (t，J = 6·93 Ηζ，3Η)，1.98 (m，1Η)，2.15 (m，2Η)，2.29 (m，1Η)， 2·86 (s，3H)，3·32 (m，1H)，3.85 (m，1H)，4·12 (q，J = 6.90 Hz，2H)，4.19 (m5 1H)， 4.36 (brs，5H)，4_81 (m，1H)，5.02 (m，1H)，7.47 (d，J = 8_50 Hz, 1H)，7·60 (m5 2 H)，7.70 (s，1H)，7.86 (d5 J = 8.59 Hz，1H)，8.23 (s，1H) ; MS (ESI) 558.19 (MH+). 實例24 1_(環丁基甲基)-2-(4•乙氧基苄基)-N，N，（2,2,2_三氟乙基)-m-苯 并咪唑-5-羧醯胺 88293 -78- 1285638 Ο
桉…、實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物％ ⑴3笔克，〇·295耄莫耳）、4_乙氧苯基醋酸⑼毫克，毫 莫耳）、HATU (123 毫克，〇·325 毫莫耳）及 DIPEA (0.075 毫升，0.443 笔莫耳）。最後脫水產物係藉逆相HPLC，使用2〇-8〇% % CN/ H2〇純化’然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之71^鹽 。產量：118 毫克（62% ) ; iHNMRGOOMHz’CDsOD) 51.35(t，J = 6·84 Hz，3H)，1.86 (m，4H)，1.97 (m，2H)，2.77 (m，1H)，4·01 (q，J = 7.03 Hz， 2H)，4.35 (m，4H)，4.47 (d，J = 7.03 Hz，2H)，4.52 (s，2H)，6.93 (d，J = 8·59 Hz， 2H)，7.25 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.56 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.96 (d， J = 8.40Hz，lH); MS(ESI)528.1 (MH+);對 C26H27N3O2F6+0.6TFA + 0.4 H20 之分析計算值：Q 54.17 ; H，4·75 ; N，6.97.實測值：C，54.08 ;H，4.69 ; N，6.96. 實例25 1_(環丁基甲基)_2_【(5_乙氧基吡啶-2-基）甲基】_NJV_雙（2,2,2_三氟乙 基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 〇
88293 -79- 1285638 按照實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物36 (119毫克，0.310毫莫耳）、5-乙氧基-2-吡啶基醋酸鹽酸鹽（75 毫克，0.341毫莫耳）、HATU (130毫克，0.341毫莫耳）及DIPEA (0.110毫升，0.620毫莫耳）。最後脫水產物係藉逆相HPLC， 使用20-80%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：135毫克（68%); iHNMRGOOMHz， CD3 〇D) 6 1·40 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.87 (m，4H)，2.00 (m，2H)，2.83 (m，1H)， 4·11 (q，J = 6·96 Hz，2H)，4.37 (brs，4H)，4.51 (d，J = 7·23 Hz，2H)，4.72 (d，J = 7.23 Hz，2H)，7.50 (m5 2H)，7.57 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7·78 (s，J = 1H)，7.96 (d， J = 8.40 Hz, 1H)5 8.21 (d? J = 2.54 Hz, 1H) ； MS (ESI) 529.1 (MH+)；對 C25H26N4O2F6+L5TFA + 0.2H2O之分析計算值：C，47.83; H，4.00 ;N，7.97.實測值：C5 47.80 ;Η，4·05;Ν，7·93· 實例26 1-(環戊基甲基)_2_[(5-乙氧基ττ比淀基）甲基】雙（2,2,2-三氟乙 基)_1H-苯并咪唑_5_羧醯胺
按照實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物37 (129毫克’ 0.324晕莫耳）、5-乙氧基-2-p比淀基醋酸鹽酸鹽（78 毫克，0.356毫莫耳）、HATU (135毫克，0.356毫莫耳）及DIPEA (0.115 ί:升’ 0.648晕莫耳）。最後脫水產物係藉逆相HpLC， 88293 -80 - 1285638 使用20-80%CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：155毫克（73%); ^NMRGOOMHz， CD3 OD) 51.30 (m，2H)，1.40 (t，J = 6.83 Hz，3H)，1.56 (m，2H)，1.72 (m，4H)， 2.41 (m，1H)，4·11 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.38 (m，4H)，4.43 (d，J = 7.81 Hz，2H)， 4.71 (s，2H)，7.50 (s，2H)，7.57 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7·77 (s，1H)，7.95 (d，J = 8.5 9Hz，1H)，8.21(s，1H) ; MS(ESI)543.1 (MH+);對 C26H28N402F6 + U TFA 之分析計算值：C，50.71 ; H，4·39 ; N，8.39.實測值：C，50.76 ;H，4.11 ; Ν，8·36· 實例27 2-(4•乙氧基芊基）-l-[(2S)-六氫吡啶-2-基甲基】-N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基)-1Η_苯并味也_5_叛酿胺
按照實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物35 (138毫克，0.269毫莫耳）、4-乙氧苯基醋酸（53毫克，0.296毫 莫耳）、HATU (112 毫克，0.296 毫莫耳）及 DIPEA (0.050 毫升，0_404 毫莫耳）。最後脫水產物係藉逆相HPLC，使用10-50% CH3 CN/ %0純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之吓八鹽 。產量：117 毫克（65% ) ; iHNMRGOOMHz’CDsOD) ά 1.36(t，J = 6.83 Hz，3H)，1.44 (m，1H)，1·57 (m，1H)，1.70 (m，1Η)，1.86 (m，3H)，2.79 (m， 1H)，3.37 (m，2H)，4·01 (q，J = 7.03 Hz, 2H)，4.39 (m，4H)，4.44 (s，2H)，4.53 (m5 88293 -81 - 1285638 2H)，6·92 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7·22 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7·51 (d，J = 8·29 Hz， 1H)，7·76 (s，1H)，7.80 (d，J = 8.40 Hz，1H) ; MS (ESI) 557.1 (MH+)· 實例28 2-[(5-乙氧基吡啶_2_基）甲基】-1-(3•呋喃基甲基)_N，N-雙（2,2,2-三氟 乙基)-111_苯并咪唑-5-叛醯胺
按照實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之3-胺基-4-[(3-呋喃基甲基）胺基]-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（80毫克， 0.202毫莫耳）、5-乙氧基-2-吡啶基醋酸鹽酸鹽（48毫克，0.222 毫莫耳）、HATU (85毫克，0.222毫莫耳）及DIPEA (0_053毫升，0.303 毫莫耳）。最後脫水產物係藉逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/ H20純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽 。產量：55 毫克（42% ) ; iHNMRGOOMHz'DsOD) 5 1.40(t，J = 7.03 Hz5 3H), 4.11 (q? J = 7.03 Hz? 2H)5 4.36 (m5 4H), 4.88 (s5 2H)5 5.56 (s? 2H), 6.25 (s51H)5 7.44 (s5 1H)5 7.47 (s5 2H)3 7.52 (m? 2H), 7.78 (s? 1H)5 7.87 (d? J = 8.59 Hz，1H), 8.20 (s，1H) ; MS (ESI) 541.1 (MH+);對 C25H22N403F6 + 1·2 TFA + 0.1 H2 0 之分析計算值：C，48·46 ; H，3.47 ; N，8·25·實測 值：C，48.50 ; Η，3·44 ; Ν，8·27· 實例29 2-[(5-乙氧基ρ比淀-2-基）甲基】塞吩基甲基)-]>^_雙（2,2,2-三氟 88293 -82- 1285638 乙基HH-苯并咪唑_5_瘦醯胺 0
按照實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之3_胺基_4_[(3_ 遠吩基甲基）胺基]-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（125毫克， 0.303晕莫耳）、5_乙氧基-2·吡啶基醋酸鹽酸鹽（73毫克，〇·333 毫莫耳）、HATU (127毫克，0.333毫莫耳）及DIPEA (0.105毫升， 0.606毫莫耳）。最後脫水產物係藉逆相hplc，使用2〇-8〇% CH3 CN/H2 Ο純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應之 TFA 鹽。產量·· 137 毫克（67% ); 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 1.38 (t，J = 7.03 Hz，3H)，4.07 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4·36 (m，4H)，4·90 (s，2H)，5.65 (s，2H)，6.86 (d，J=4.68 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.38 (m，3H)，7.45 (d，J = 8·59 Hz， 1H)，7_73 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7.77 (s，1H)，8.12 (s，1H); MS (ESI) 557.0 (MH+) ;對0251122>14023卩6+0.7丁?人 + 0.51120之分析計算值：C，49.13 ;H，3·70 ; N，8.68·實測值：C，49.08 ; H，3·75 ; N，8·65· 實例30 H環己基甲基)_2_((5·乙氧基吡啶-2_基）甲基]-N捽雙（2,2,2_三氟乙 基)-1Η-苯并咪唑_5_叛醯胺 88293 -83- 1285638
按妝實例16中之一般程序，使用5毫升dmf中之中間物％ (ni毛克，0.270 Φ莫耳）、乙氧基吡啶基醋酸鹽酸鹽（65 笔克，0.297毫莫耳）、haju (113毫克，〇 297毫莫耳）及mpEA (0.120笔升’ 0.675毫莫耳）。最後脫水產物係藉逆相HpLC， 使用20-80%CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量·· 1〇9毫克（60%); iHNMRGOOMHz， CD3 OD) 51.12 (m，5H)，1.38 (t，J = 6·93 Hz，3H)，1.59 (m，2H)，1.60 (m，1H)， 1.68 (m，2H)，1_78 (m，1H)，4.10 (q，J = 6.90 Hz，2H)，4.28 (d，J = 7·62 Hz，2H)， 4·36 (m，4H)，4.70 (d，J = 7·23 Hz，1H)，4.88 (m，1H)，7.50 (m，2H)，7.55 (dd， J = 1.37, 8·59 Hz，1H)，7.77 (s，1H)，7.93 (d，J = 8·59 Hz，1H)，8.20 (d，J = 2.73 Hz，lH); MS(ESI)556.7(MH+);對 C27H30N4O2F6+2.1TFA + 0.1H2O 之分析計算值：C，46.97 ; H，4.08 ; N，7.02.實測值：C，46.95 ; H，4.12 ;N，7·07· 實例31 H環己基甲基)-2-[(5-異丙氧基吡啶_2_基）甲基]雙（2,2,2-三氟 乙基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 88293 -84- 1285638
按照實例16中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物24 (140毫克，0.340毫莫耳）、4-異丙氧基-2-吡啶基醋酸鹽酸鹽· 2LiCl (120 毫克，0.374 毫莫耳）、HATU (145 毫克，0.374 毫莫耳） 及DIPEA (0.175毫升，1.02毫莫耳）。最後脫水產物係藉逆相 HPLC，使用20-80% CH3 CN/H2 Ο純化，然後;東乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：80毫克（35% ) ; WNMR (400 MHz，CD3 OD) 5 1.10 (m，6H)，1.30 (d，J = 6·05 Hz，6H)，1.57 (m，2H)， 1.62 (m，1H)，1.70 (m，2H)，1.74 (m，1H)，4.23 (d，J = 7·62 Hz，2H)，4.36 (m， 4H)? 4.64 (m? 2H)5 7.44 (s? 2H)? 7.50 (dd, J = 1.37, 8.40 Hz, 1H)? 7.73 (s5 1H), 7.84 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.15 (s，1H) ; MS (ESI) 571.2 (MH+);對 C28H32N4O2F6+0.6TFA + 0.2H2O 之分析計算值：C，54.58; Η，5·18 ;N，8.72.實測值：c，54.55 ; H，5.18; Ν，8·67· 實例32 2-(4-乙氧基苄基）甲基嗎福啉〇_基）甲基】（2,2,2-三氟 乙基)-111_苯并咪唑幾醯胺
88293 85- 1285638 按照實例22中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物34 (135毫克，0.262毫莫耳）、4-乙氧苯基醋酸（57毫克，0.314毫 莫耳）、HATU (120 毫克，0.314 毫莫耳）及 DIPEA (0.091 毫升，0.524 毫莫耳）。還原胺化步驟係使用NaBH(OAc)3 (111毫克，0.525毫 莫耳）在5毫升THF中進行。最後產物係藉逆相HPLC，使用1〇-5〇 %CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應 之 TFA鹽。產量：1〇3 毫克（57%); iHNMRGOOMHACD^D)^ 1·34 (t，J = 7.03 Hz，3H)，3.03 (s，3H)，3.20 (m，1H)，3.54 (m，4H)，3.91 (m，2H)， 4.00 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.35 (m，4H)，4.40 (s，2H)，4.72 (m，2H)，6.92 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.19 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7_45 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7.75 (m，2H) ;MS(ESI)573.2(MH+);對 C27H3〇N403F6+1.8TFA之分析計算值 :C，47.25 ; Η，4·12; N，7.20.實測值：C，47.22 ; H，4.00; Ν，7·44· 實例33 2-[(5-乙氧基吡啶_2_基）甲基]小[(4-甲基嗎福啉_3_基）甲基]·N，N•雙 (2,2,2-二氣乙基)-1Η-苯并味峻_5_叛酿胺
按照實例22中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物34 (135毫克，0.262毫莫耳）、5-乙氧基-2-吡啶基醋酸鹽酸鹽（68 毫克，0.314毫莫耳）、HATU (120毫克，0.314毫莫耳）及DIPEA (0.091毫升，0.524毫莫耳）。還原胺化步驟係利用NaBH(OAc)3 (111 88293 -86- 1285638
毫克，〇·525毫莫耳）在5毫升THF中進行。最後產物係藉逆相 HPLC，使用1〇_50% (¾ CN/H2 0純化，然後凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：46毫克（26% ) ; ^HNMR (400 MHz，CD3 OD) (5 1.38 (t，J = 7.03 Hz，3H)，3.17 (s，3H)，3.33 (m，1H)， 3.67 (m，2H)，3.74 (m，1H)，3.98 (m，4H)，4.10 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.35 (brs， 4H)，4_98 (m，2H)，7·43 (d，J = 8.40 Hz，lH)，7.51 (s，2H)，7.68 (s，1H)，7.78 (d， J = 8.40 Hz，2H)，8.21 (s，1H) ; MS (ESI) 574·2 (MH+) 實例34 2_(4-乙氧基苄基）-l_{[(2S)-l-甲基六氫吡啶_2_基】甲基，乂雙 (2,2,2_三氟乙基)_1H_苯并咪唑-5-幾醯胺
按照實例22中之一般程序，使用1〇毫升DMF中之中間物35 (288毫克’ 0.561毫莫耳）、本乙氧苯基醋酸（12〇毫克，〇673毫 莫耳）、HATU (255 毫克，0.673 毫莫耳）及 DIPEA (0.145 毫升，0.842 耄莫耳）。還原胺化步驟係利用NaBH(〇Ac)3(235毫克，U2毫 莫耳）在5毫升THF中進行。最後產物係藉逆相HpLC，使用1〇_5〇 %CH3CN/H2〇純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為其相應 之 TFA 鹽。產量：257 毫克（67% ) ; WNMRGOOMHaCDsOD) 5 1·21 (m，1H)，1.34 (t，J = 6.93 Hz，3H)，1.47 (m，1H), 1.72 (m，2H)，1.83 (m， 88293 -87- 1285638 1H)，2.96 (m，1H)，3.01 (s5 3H)，3.22 (m，1H)，3.55 (m，1H)，4.00 (q，J = 7.03 Hz， 2H)，4.37 (m，5H)，4.40 (s，2H)，4.86 (m，1H)，6·92 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7·20 (d， J = 8·59 Hz，2H)，7.45 (d，J = 8.40 Hz，1H)，7.72 (m，1H)，7.75 (s，1H); MS (ESI) 571.2(MH+);對 C28H32N4O2F6+1.8TFA + 0.3H2O 之分析計算值： C，47.07 ; H，4·24 ; N，6.78·實測值：C，47.03 ; H，4.20 ; N，6.93. 實例35 2-(4-異丙氧基苄基）-l_{[(2R)_l-甲基六氫吡啶-2·基】甲基}-N，N-雙 (2,2,2_三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5·羧醯胺
按照實例22中之一般程序，使用5毫升DMF中之中間物33 (124毫克，0.242毫莫耳）、4-異丙氧基苯基醋酸（52毫克，0.266 毫莫耳）、HATU (102毫克，0.266毫莫耳）及DIPEA (0.065毫升0.363 毫莫耳）。還原胺化作用步·驟，利用NaBH(OAc)3 (105毫克，0.484 毫莫耳）在5毫升THF中進行。最後產物係藉逆相HPLC，使 用10-50% CH3CN/H20純化，然後凍乾，獲得標題化合物，為 其相應之TFA鹽。產量：112 毫克（66%); iHNMRGOOMHz^DsOD) (5 1.19 (m，1H)，1·26 (d，J = 6.05 Hz，6H)，1.34 (m，1H)，1.45 (m，1H)，1.70 (m， 2H)，1.81 (m, 1H)，2.96 (m，1H)，3.01 (s，3H)，3.56 (m5 1H)，4.36 (m，5H)，4-40 (s，2H)，4.56 (dt，J = 6.05 Hz，1H)，4.88 (m5 1H)，6.90 (d，J = 8.79 Hz, 2H)，7.20 88293 -88- 1285638 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.45 (dd，J = 1.37, 8.59 Hz，1Η)，7.74 (m，2H) ; MS (ESI) 585·2(ΜΗ+);對 C29H34N4O2F6 + 2.3TFA + 0.1H2O 之分析計算值 :C，47_55; H，4.34; Ν，6·60.實測值：C，47.51; Η，4·33; Ν，6·74· 88293 89-

Claims (1)

  1. 二 >:—·一时 1 ::_^β128115號專利申請案 申請專利範圍替換本 •申請專利範圍替換本w年3月）^年月曰修(更)正本I 拾、申請專利範園： 〜 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽：
    其中 RF1與RF2係獨立為C1-6烷基，其被一或多個選自_F、_C1 、-Br、·Ν02、_CN、_0H、_CHO、-C(=0)-R’ 及-OR，之基團取 代，其中R’SCid烷基； z係選自〇=與s=; R1係選自Ci · i 0燒基；被至少一個函素、氰基、乙醯氧 基甲基及硝基取代之Ci-io烷基；C2-1〇晞基；被至少一個 鹵素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之c2-10婦基；c2_1() 炔基；被至少一個自素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代 之 c2-10 炔基；R3R4N-CV6 烷基；I^ieNCbOKIu 烷基； Wo-Cu烷基；R30(3(=0)-4-6烷基；-6 烷基； R3 C(=0)NR3 -C! - 6 烷基；R3 R4 NS02 -C卜 6 烷基；R3 CS02 N(R4 )-(^ · 6 烷基；Ι^Ι^ΝΟΟ^ΟΝ^5)·^ —烷基；RSj^NSC^lSKRq-CM烷基 :芳基-Cl · 6燒基；芳基-C(=0)-Ci · 6燒基；雜環基-Cl - 6坑基 ;雜環基<(=0)4-6烷基；經取代之芳基-Cu烷基；經取 代之芳基-Cpco-Cu烷基；經取代之雜環基-Ci-6烷基；經 取代之雜環基<(=0)4-6烷基；&(：!-〗〇烴基胺基； R2係選自Ci-6烷基、經取代之q-6烷基、c2-6烯基、經 88293-960315.doc 1285638 取代之C2-6晞基、（：2·6炔基、經取代之c2-6炔基、c>6環烷 基、經取代之C3_6環烷基、芳基、經取代之芳基及（^“雜 芳基與經取代之(:5-6雜芳基； R3、R4及R5係獨立選自_H、〇卜6烷基、C2-6缔基、Ch 炔基，及二價基團，其係與另一個二價Ci_6*團一起 形成環之一部份； X為Ci-io二價基團，其係藉由一或兩個原子，使連接至 其上之基團分隔； Ar為（^-丨2二價芳族基固；及 Y係選自-CH=與-N=。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 RF1 與 RF2係獨立選自-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHFCT3 、-chfchf2、-chfch2 f、-cf2 cf3、_cf2 ch3、-cf2 ch2 f、_cf2 chf2 、-CF3、-CH2CC13、-CH2CHC12、-CH2CBr3、·ΟΗ2€ΗΒγ2、-CH2N〇2 、-ch2 ch2 no2、-ch2 cn、-ch2 ch2 cn 及-ch2 ch2 och3。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中rF i與妒2係獨立 為包含至少30重量％氟之(^_6基團，且Z為〇=。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係選自Cl_1()烷 基；被至少一個画素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之 Cl -1 〇燒基；C2 · 1 〇缔基；被至少一個鹵素、氰基、乙酿氧 基甲基及硝基取代之C2 -1 〇晞基；C2 _1 〇块基；被至少一個鹵 素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之c2M0炔基； 烷基；R3R4NC(=0)-C卜6烷基；R3〇_Ci-6烷基； R3 OCHDK^ - 6 烷基；R3 CPCOA _ 6 烷基；R3 C(=〇)NR3 _Ci 6 烷 88293-960315.doc -2- 1285638 基；Wl^NSOrCu 烷基；R3CS02N(R4)-Cp6 烷基； R3R4·6烷基；烷基；芳基 •Cl - 6挺基；芳基-C(==0)-Ci - 6燒基；雜環基-Cl - 6燒基；雜環 基-CtCO-Ci-e烷基；經取代之芳基-Ci-6烷基；經取代之芳 基-(:(=0)-(^-6烷基；經取代之雜環基-Cu烷基；經取代之 雜環基-C(=0)-Ci - 6健基；及Cl - 1 〇煙基胺基； R2係選自C^-6烷基、被至少一個氟取代iCu烷基、C2-6 烯基、被至少一個氟取代之C2_6缔基、C2-6炔基、被至少 一個氟取代之c2_6炔基、C3_6環烷基、經取代之C3-6環烷基 、芳基、經取代之芳基及C5-6雜芳基與經取代之C5-6雜芳 基； R3、R4及R5係獨立選自-H、（：卜6烷基、C2-6烯基、C2_6 块基’及'一^賈C! - 6 ’其係與另 '--個二價Ci - 6 一起形成環之 一邵份；及 X係選自-NR6-、-C(=〇)·、-CH2-〇V、-CH=CH-、-0-、 -C(R6)(R7)-及-s(0)n_，其中n為〇、丨或2，其中R6與R7係獨 立為<^-6烷基、C2_6浠基、c26炔基、（::以烷氧基、-0H或 -H 〇 5.根據申請專利範圍第1項之化合物， 其中： R1係選自Ch烷基；c2_8婦基；c2-8炔·基；芳基（μ烷 基；芳基-C!-6燒基，其中芳基被至少一個選自Ci-6烷基、 乙醯氧基甲基、硝基及鹵素之基團取代；r8r9NCi_6烷基 ;RSOC^6燒基；環烷基-Cl 6烷基·，雜環烷基_Ci 6烷基； 88293-960315.doc 1285638 雜環烷基-Cm烷基，其中雜環烷基被至少一個選自 基、乙醯氧基甲基、硝基及_素之基團取代；C16燒基芳 基；（：卜6燒基-c(=0)-; c6-8芳基-C(=0)-; c4 8雜芳基_c(=0> ’雜芳基-Ci-6基，雜芳基-Ci-6燒基，其中雜芳基被至少 一個選自Cl _6鍵》基、乙醯氧基甲基、硝基及齒素之基團取 代；及RNCm烷基； R2 係選自-ch3、-ch2 ch3、_ch(ch3 )2、c3 - 6 環烷基、·CH2 cf3 、-chf2、-cf3 及芳基； RN為氧化p比淀基’其中在p比淀基環上之氮原子係呈氧 化狀態（N+-CO; Ar係選自次芳基；次雜芳基；被至少一個選自Ci _6燒基 、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基及Cl-6烷氧基之基 團取代之次芳基；及被至少一個選自Ciw烷基、由素、三 氟甲基、氰基、硝基、經基及Q -6燒氧基之基團取代之次 雜芳基；及 R8與R9係獨立選自^與心^烷基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物， 其中次芳基為對-次芳基；且次雜芳基係選自六員環對_ 次雜芳基與五員環間-次雜芳基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物， 其中： R1係選自乙基、丙基、晞丙基、異戊基、苄基、二甲胺 基乙基、4-p比淀基甲基、2-外b淀基甲基、Ι-p比洛基乙基、環 丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2、四 88293-960315.doc • 4 - 1285638 氫咐洛基甲基、3-四氫吡咯基甲基、N-甲基-2-四氫吡咯基 甲基、N·甲基-3-四氫吡咯基甲基、2-六氫吡啶基甲基、3-六氫峨咬基甲基、4-六氫吡啶基甲基、N-甲基-2-六氫吡啶 基甲基、N-甲基-3-六氫吡啶基甲基、N-甲基斗六氫吡啶基 甲基、3-噻吩基甲基、2·四氫呋喃基甲基、3-四氫吱喃基甲 基、2_四氫派喃基甲基、3-四氫喊喃基甲基、4-四氫旅喃基 甲基、（2-硝基嘍吩；基）甲基、（1·甲基-1H-咪唑-2-基）甲基、 (5-(乙醯氧基甲基）-2-呋喃基）甲基、（2,3-二氫-1H-異嘀哚-1-基） 甲基及5-(2-曱基p塞峻基）； R2係選自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、CF3、環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基； RF1 與 RF2 為-CH2CF厂及 z 為 〇=; Ar係選自對-次芳基；被匸^烷基、鹵素、三氟甲基、 氰基、硝基、羥基及(^_6烷氧基取代之對-次芳基；六員環 對-次雜芳基；及被選自Cl _ 6燒》基、_素、三氟甲基、氰基 、硝基、羥基及Ci-6烷氧基之基團取代之六員環對-次雜芳 8·根據申請專利範圍第1項之化合物， 其中z RF1 與 RF2 為-CH2CF3，及 Z 為 0=; R2 為-CH2CH3 ; Ar係選自對-次苯基與對-次吡啶基；及 X 係選自-CH2 -與-CH(CH3)-。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： 88293-960315.doc 1285638 2-[(4-乙氧苯基）甲基]-1-(3-甲基丁基）-N，N-雙（2,2,2-三氟乙 基）-1Η-苯并咪峻-5-羧酿胺； 1- (環丙基甲基）-2-[(4-乙氧苯基）甲基]-N，N-雙（2,2,2-三氟乙 基）-1Η_苯并咪唑-5-羧醯胺： Η環己基甲基）-2-[(4-乙氧苯基）甲基]-N，N-雙（2,2,2_三氟乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2- [(4-乙氧苯基）甲基]-1-(2-吱喃基甲基)N，N-雙（2,2,2·三氟乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2_[(4_乙氧苯基）甲基]-l-[(2S)-2-四氫吡咯基甲基]-Ν，Ν-雙 (2,2,2-三氟乙基）-ΐΗ-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-[(4-乙氧苯基）甲基]-l-[(iR)-2-四氳吡咯基甲基]-Ν，Ν-雙 (2,2,2-二鼠乙基）-ΐΗ-苯并咪峻-5-棱酸胺， 2-[(4-乙氧苯基）甲基]-1·(4-批啶基甲基）·Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟 乙基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-[1-(4•乙氧苯基）乙基]-1-(4-吡啶基甲基）-Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟 乙基）-1Η-苯并咪唑_5_羧醯胺； 2-[(4-乙氧苯基）曱基]-ΐ·[(四氫-2Η_喊喃-4_基）甲基]-Ν，Ν-雙 (2,2,2_三氟乙基)_ιη·苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-[(4-乙氧苯基）甲基]-i_[[(2R)-四氫-2·呋喃基]甲基]-Ν，Ν·雙 (2,2,2·三氟乙基）-ΐΗ-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-[(4-乙氧苯基）甲基]-HpS)-四氫-2-吱喃基]甲基]Ν，Ν-雙 (2,2,2-二氟乙基苯并咪唾-5-叛酸胺； 2·[(4-乙氧苯基）甲基]·μ[(四氫-2Η-喊喃-2_基）甲基]-Ν，Ν_雙 (2,2,2·二氣乙基）_1Η·苯并味峻-5_叛酸胺； 88293-960315.doc 1285638 2-[(4-乙氧苯基）甲基]小[(2R)|六氫吡啶基甲基]-Ν，Ν_雙 (2,2,2_二氟乙基）-1Η_苯并味峻-5-幾醯胺； 2·[(5-乙氧基-2-吡啶基）甲基；μ；^(四氫-2Η_喊喃-4-基）甲基 ]-Ν，Ν-雙（2,2,2-二氣乙基）-ΐΗ-苯并味峻-5-幾酿胺； 2-[(5-乙氧基-2-吡啶基）甲基]小甲基丁基）-Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪吨-5-幾醯胺； 2-[(4-乙氧苯基）甲基；μ_[[(2ΙΙ)-1-甲基-2-四氫吡咯基]甲基 ]-Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）_1Η-苯并咪唑_5_羧醯胺； 2-[(4-乙氧苯基）甲基]-i-[[(2R)_：u甲基-2-六氳吡啶基]甲基 ]_N，N1 (2,2,2-三氟乙基）-1Η_苯并咪唑-5-羧醯胺； 2·[(5-乙氧基-2-吡啶基）甲基]-l-[(2R)-2-四氫吡咯基甲基 ]:N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-[1-(4-乙氧苯基）乙基]-l-[(2R)-2-四氳吡咯基甲基]-Ν，Ν·雙 (2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5-幾醯胺； 2-[(5-乙氧基-2-吡啶基）甲基]-1-[[(2R)-1-甲基-2-六氫吡啶基] 甲基]·Ν，Ν_雙（2,2,2·三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-[(5-乙氧基-2-吡啶基）甲基]-l-[[(2R)-l-甲基-2-四氫吡咯基] 甲基]-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑_5·羧醯胺； 1-(環丁基甲基）-2-(4-乙氧基芊基）-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基 HH_苯并咪唑·5_羧醯胺； 1-(環丁基甲基）-2-[(S·乙氧基吡啶-2-基）甲基]-Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 1·(環戊基甲基）-2-[(5-乙氧基吡啶-2-基）甲基]-Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5_羧醯胺； 88293-960315.doc 1285638 2-(4-乙氧基苄基•六氫吡啶-2_基甲基]_N，N_雙（2,2,2-二氟乙基）-1Η_苯并咪峻_5_羧酸胺； 24(5-乙氧基峨啶-2-基）甲基]小(3-吱喃基甲基）-N，N-雙 (2,2,2-二氟乙基）_iH_苯并咪峻-5-幾醯胺； 2-[(5-乙氧基吡啶-2-基）甲基]小(3-嘧吩基甲基）·ν，Ν-雙 (2,2,2-三氟乙基）-ΐΗ_苯并咪嗤-5-幾醯胺； Κ環己基甲基）-2-[(5_乙氧基吡啶_2_基）甲基]_Ν，Ν-雙（2,2,2-三氟乙基）-111_苯并咪唑-5-羧醯胺； 1- (環己基甲基）-2-[(5-異丙氧基吡啶-2-基）甲基]-Ν，Ν-雙 (2,2,2-三氟乙基）-1Η_苯并咪唑-5-羧醯胺； 2·(4-乙氧基苄基）_1_[(4_甲基嗎福啉各基）甲基]祝乂雙 (2,2,2-三氟乙基）_1Η-苯并咪吐-5-叛酿胺； 2- [(5-乙氧基吡啶-2·基）甲基]-l-[(4-甲基嗎福琳-3-基）甲基 ]-Ν，Ν-雙（2,2,2-二氣乙基苯并味唆_5·叛酿胺； 2-(4-乙氧基苄基）-l-{[(2S)-l_甲基六氫吡啶冬基]甲基卜Ν，Ν_ 雙（2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(4-異丙氧基芊基）-i-{[(2R)-i_甲基六氫吡啶|基]甲基 }-N，N-雙（2,2,2-三氟乙基）·1Η·苯并咪峻叛酿胺； 及其藥學上可接受之鹽。 10·根據申請專利範圍第1 -9項中任一項之化合物，其係作為 藥劑使用。 11· 一種根據申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物於藥劑 製造上之用途’該藥劑係用於疼痛之治療。 12· —種根據申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物於藥劑 88293-960315.doc 1285638 製造上之用途，該藥劑係用於癌症之治療。 13· —種根據申請專 ,,^ 于郛固矛y貞肀任一項之化合物於藥劑 、、二用途，該藥劑係用於治療多發性硬化、巴金生氏 、、了 了 舞蹈症、移植排彳或阿耳滋海默氏疾病。 種…療疼痛〈醫藥組合物，其包含根據_請專利範圍第 Μ項中任—项之化合物，及藥學上可接受之載劑。 15·-種製造化合物之方法，纟包括使以下式⑼表示之化合 物與R20ArXC0A反應之步騾··
    其中 RP1與係獨立為拉電子基； Z係選自〇=與s=; R1係選自q i 〇燒基；被至少一個鹵素、氰基、乙龜氧 基甲基及硝基取代之烷基；C2-10晞基；被至少一個 鹵素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代之C2-10烯基；C2-10 炔基；被至少一個自素、氰基、乙醯氧基甲基及硝基取代 之 c2-1()炔基；烷基；RSl^NCXK^Cu 烷基； i^o-cVe烷基；r3oc(=〇kv6烷基；-6烷基； rSQ^CONI^-Ch烷基；Wl^NSCVCu烷基；I^CSOzl^Rq-Cu 烷基；R3R4NC(=0)N(R5)_(V6烷基；R3R4NS〇2烷基 •，芳基-Cu烷基；芳基-COOKVg烷基；雜環基-CV6烷基 88293-960315.doc -9- 1285638 ;雜環基-cpoK：!-6烷基；經取代之芳基-Cu烷基；經取 代之芳基-CPCO-Cm烷基；經取代之雜環基-Ch烷基；經 取代之雜環基-C(=0)-Ci · 6纪基；及c1>e i 〇煙基胺基； R2係選自q·6烷基、經取代之Cu烷基、C>6烯基、經 取代之C；2 -6晞基、C2 -6炔:基、經取代之C2 -6块基、c3 · 6環燒 基、經取代之C3-6環烷基、芳基、經取代之芳基及(^^雜 芳基與經取代之c5_6雜芳基； R3、R4及R5係獨立選自_H、C16烷基、C26婦基、 炔基，及二價q·6，其係與另一個二價Ci 6一起形成環之 一邵份； X為Ci-w二價基團，其係藉由一或兩個原子，使連接至 其上之基團分隔； A 係選自-OH、-Cl、_Br 及 4 ; Ar為Cm二價芳族基图；及 Y係選自-CH=與。 16. —種製造化合物之方法，其包括使以下式（111)表示之化合 物與甲醛反應之步驟： 〇
    (ΙΠ) 其中 88293-960315.doc 1285638 r與s係選自〇、！及2 ; Rl〇係選自Cm次烷基、 基； 〇_及-m -，其中R11為<^-6烷 RF1與RF2係獨立為拉電予基· X為q i 〇二價基團，其传葬 .. 、你精由一或兩個原子，使連接至 其上之基图分隔； Ar為(：4-12二價芳族基團； R2係選自Cu烷基、經取代之Cu烷基、C2_6烯基、經 取代之C2_6烯基、C2-6炔基、經取代之c2-6炔基、（：3-6環烷 基、經取代之C3-6環烷基、芳基、經取代之芳基及<：5_6雜 芳基與經取代之C5-6雜芳基；及 Y係選自-CH=與-N=。 88293-960315.doc -11 -
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