TWI281472B - Novel substituted sulfamate anticonvulsant derivatives - Google Patents

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10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 本申請案主張2002年5月13曰申請之美國臨時申請 案60/378,017之權益，其揭示内容已以引用之方式完入二 入本文中。 凡王伢 技術領域 本發明係有關新穎之通式⑴抗痙攣劑衍生物 Ο R1 (I) 其中x如本文中定義， 並有關包含該衍生物之醫藥組合物。式⑴化合物適用=治 療癲癇。 本發明並有關一種製備式(XX)化合物之方法 20 物

(XX) 其中X、R3、R4、R5與R6如本文中定義。 本發明並有關依據本文所說明任何方法製備之化人 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92235A.d( 1281472 A7 B7 五、發明說明（2 ) '—- 先前技術 、痛痛係指-個人因慢性潛在病程所致重覆癲癇發作之 夕癲癎係指臨床症狀，而非單_疾病本體，因為癲癇 ，夕$式及肇因。若在無刺激下發㈣兩:欠或更多次發 5作紋義癲癇時，則全世界不同族群中估計有約〇·3至 的人U過癲癇’每1000人中約5 i 1〇人罹患癲 癇。 、 在^估癲癇發作之患者時，其基本步驟為判定瘤痛發 ^之型怨、°分辨不同型態癲癇發作之主要特徵在於該癲痛 10叙作活性為部份發作（或稱局部發作）或全身發作。 、赌癲癇發作係指癲癇發作活性缝於腦皮質特定區 域右癲癇發作期間意識仍保持完全清醒時，則認為此臨 床症狀相當單純，稱此癲痛發作為單純性部份癲癇發作。 "若意識受損時，則此癲癇發作稱為複雜性部份癲癇發作。 b另-種重要之次族群包括彼等開始時為部份癲癇發作，然 後卻逐漸擴散到整個腦皮質，此稱為繼發全身性發作之部 份癲癇發作。 久 " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 王身性癲癇發作涉及呈同時發生在兩侧之對稱方式擴 散至腦部區域。失神發作或小發作之特徵在於尚可控制身 2〇體行動下突然短暫喪失意識。非典型之失神發作主要包括 較長時間喪失意識，較不突然之發作開始與終止，及更明 顯之運動徵兆，可能包括局部或單側動作。全身性強直陣 •擎〖生t作或大發作為全身性癲癇發作之主要型態，其特徵 為無預警下之突然發作。癲癇發作之初期通常為肌肉強直 -4- [281472

五、發明說明 性收縮，呼吸受阻，交 跳、血壓盥瞳孔放大。顯著加強，以致提高心 期典型地發展成二後，締作之緊張 縮。鬆_逐漸延長至期：/即蓋過強直性肌肉收 分鐘。發作後期之特徵為束肌，程通常不超過1 可能導致以性呼吸及·反應肌肉弛緩及過度流誕， 之特徵為突然、喪失肌肉動作⑽心:直關、 七心 乍緊張丨生達1-2秒之久。思識會 又損又有發作後之錯亂。肌痙攣性癲痛發作 10 15 缝濟部智慧財產局員X消費合作社印製 20 之特徵為身體一部份或全身肌肉突然短暫收縮 (^LJlg^lij-Sonsonl ㈤· com .March 29, 2001) 〇 美國專利案Ν〇·4,513,006揭示一種新穎抗癲癇化合 物。其中一種化合物：2,3 ·· 4,5_雙_〇_(1-甲基亞乙基 比南果糖音胺崎酸g旨（已知為特普美(t〇piramate))已於人類 癲痛之臨床試驗中證實為有效之輔助療法或作為治療單純 性及複雜性部份癲癇發作及繼發性全身癲癇發作之單一療 法（E· Faught，B.J· Wilder，R.E. Ramsey，R.A· Reife，L.D·

Kramer, G.5 Pledger, R.M. Karim, et al.? Epilepsia, 35 (S4) 33, (i995) ; S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife，P. Lim 與 G· Pledger，f/7"e_，36(S4) 33，(1995))。 登明内容 本發明係有關式(I)化合物 〜度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 五、發明說明（4 ) A7 B7

〇 R1 II { 〇—S一"N (I) 其中 X 係選自CH24 0 ; R1係選自下列各物組成之群中：氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基-烷基、環烯基、芳基、芳烷基、 10 雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷基-烷基、 烷氧羰烷基、-(C2.8 烷基：K)-C(0)-(烷基）、-C(0)-R9、-C(0)-(烷基)-〇-(烷基）、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧 羰基、-SKE^XOwR11)〕、-S02R12 與 SEM ; 其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，不論 15 單獨或作為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個 或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥 基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷 胺基、二烷胺基、硝基或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2係選自下列各物組成之群中：羥基、烷基、烷氧基、 20 烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、環烯基、芳基、 芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、 雜環燒基、雜環烷基烷基、烷氧羰烷基、（C28烷基> 0-C (〇)-(烷基）、-C(0>R9、-C(0)-(烷基)-0-(烷基）、烷 氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、_c(〇)〇_Si(Rn)3、_ 本紙張尺錢財國祕⑵QX29M幻 1281472 B7

5

ο 1X

5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 SKR^OwR )2、-so2R12、斤(=0)(1113)2與 SEM ; 其中烧基、壞絲、芳基、芳絲、雜芳基或雜環卜 基不論單獨或作為R2取代基之一部份時，均可視需70 經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵 素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R为別獨立選自··烧基 '芳基、芳烧基或雜芳 基；其中烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R9取代 基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選 自下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、燒 氧基、烷氧羰基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二 烷胺基、硝基或氰基； 其中各R1G分別獨立選自：氫、烷基、芳基或芳烧 基；其中烧基或芳基不論單獨或作為r1g取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多値分別獨立選自下列 之取代基取代：齒素、經基、魏基、烧基、烧氧基、 芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； 其中各R分別獨立選自烧基、芳基或芳烧基；其中 烷基或芳基不論單獨或作為R11取代基之一部份時， 均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧羰 基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基 或氰基； -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 5 0 11 11 2 中各R12分別獨立選自：胺基、烷胺基、二烷胺 基、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；其中烷基、芳基 或雜芳基不論單獨或作為取代基之一部份時，均 可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取 代·齒素、三氟曱基、三氟曱氧基、烷基、烷氧基、 硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷羰胺基、芳羰胺 基、芳烷羰胺基、芳基、雜芳基、苯磺醯基或笨氧 基；其中苯氧基可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列之取代基取代·· _素、烷基、烷氧基或硝基； 其中各R13分別獨立選自：烷基、烷氧基、芳基、芳 氧基、Ή基或芳錄基；其巾縣絲基不論單獨 或作為R取代基之-部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代··㈣、經基、 ，基烧基、絲基、芳基、芳絲、胺基、燒胺 土、二烧胺基、硝基或氰基；^tRl7分別獨立選自：燒基、芳基或芳烧基；其 疋基或方基不論單獨或作為Rn取代基之一部 時，均可視需要經一個或多個分別獨 : 代基取代：«、絲、縣、从^下列之取 A 一 况暴、烷氧基、关 ::方烧基、胺基、烧胺基、二燒胺基、硝基或氰或者該附純科共_壞貌基；其巾雜絲或雜魏基可視 ί土或雜 個分別獨立選自下列之取代基取代 、％個或多〜· _素、羥基、輪 巧-張尺度適用中國國^?^^¥7^297公爱)-

1281472 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（〇 基、氧代基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、硝基、氰基、-C(=NH)-胺基、-C(=NH)烷胺基或-C(=NH)-二烷胺基；其中芳基取代基 可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取 代：_素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基、氰基、-C(=NH)-胺基、-C(=NH)-烷胺基或-C(=NH)-二烷胺 基；其中-C(=NH)-胺基、-C(=NH)-烷胺基或-C(=NH)-二烷胺基與芳基、雜芳基或雜環烷基上之氮或碳原子 鍵結；且其中不超過一個-C(=NH)-胺基、-C(=NH)-燒 胺基或-C(=NH)-二烷胺基與芳基、雜芳基或雜環烷基 鍵結； 或者，R1與R2與其所附接氮原子共同形成_ N=C(R14)2 ; 其中各R14分別獨立選自：氫、環烷基、烷基、二烷 胺基、芳基或芳烷基；其中烷基、環烷基或芳基不論 單獨或作為R14取代基之一部份時，均可視需要經一 個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：齒素、羥 基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷 胺基、二烧胺基、硝基或氰基；但其限制條件為：至 少一個R14係選自氫與烷基組成之群中； 或者，兩個R14與其所附接碳原子共同形成如下式 環烷基 ” •9- 281472 A7 B7 五、發明說明（8)

其中r2()為低碳數烷基； 5 R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氩或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且當 X為0時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下式 之亞甲二氧基：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 但其限制條件為當R1為烷基時，R2不為烷基； 15 且其限制條件為當R1為氫時，R2不為烷基、曱羰基、 苯基、苯甲基或羧烷基； 且其限制條件為當R1與R2與其所附接氮原子共同形 成之基團不為咪唑基； 且其限制條件為當X為0時，R2與R3共同形成如下 20 式亞曱二氧基： R\7 /〇、丈 X ； R8 〇弋 / R4與R5共同形成如下式亞甲二氧基： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（9)

其中各例中之R7與R8各為甲基，且R1為氫時，則R2 5 不為異丙基磺醯基、4-(N-苯曱基)-哌啶基或4-吡啶 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之實例為包含本文所述之任何化合物與醫藥上 可接受之載劑之醫藥組合物。 10 本發明之實例為由本文所述之任何化合物與醫藥上可 接受之載劑組合製成之醫藥組合物。 本發明之實例為一種製造包含本文所述之任何化合物 與醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物之方法。 本發明之實例為一種治療癲癇之方法，其包括對有此 15 需要之個體投與醫療有效量之本文所述之任何化合物或醫 藥組合物。 本發明之實例為一種以本文所述之化合物於製備醫 藥，為有需要之個體治療癲癇上之用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明尚有關一種製備式(XX)化合物之方法

-11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 10 [281472 五、發明說明 其中 X 係選自CH2或〇； R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氫或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且當 X為〇時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下式 之亞甲二氧基： R7 0、歹

rk〇I 10 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 或其醫藥上可接受之鹽； 其包括由式(Ij)化合物 15 Ο

R \ N la 2a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 其中 X 係選自CH2或〇；

Rla係選自下列各物組成之群中：氫、經取代之乙基、烯 基（其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 _______ B7 五、發明說明（u) 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 除一個碳原子）、雜芳基-C1烷基、雜環烷基-C1烷基、 烧氧魏基-C2烷基、-C(0)-R9、-C(0>(烷基>〇-(烷基）、烷氧 幾基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、-Si(Ri〇)(〇〇iRn)2，與 5 SEM ； 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：自素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 頌基或氰基； 其中烧基、苯曱基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 10 為Rl取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分 別獨立選自下列之取代基取代：_素、羥基、羧基、 烷基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧 胺基、硝基或氰基； R2a係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基（其 15 中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個 碳原子）、苯曱氧基、雜芳基_Ci烷基、雜環烷基_Ci烷 基、烧氧幾基-C2烷基、-C(0)-R9、-C(0)-(烧基)-〇-(烷 基）、烷氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、_c(0)0_ 20 Si(R )3、-Si(RlG)(〇0-iRll)2、-P(=〇)(R13)2 與 SEM ; 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：i素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 $肖基或氰基； 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或 -13- 1281472 A7 B7 五、發明說明（！2) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為R取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分 別獨立選自下列之取代基取代：^素、羥基、羧基、 烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、硝基或氰基； 其中各R分別獨立選自··烷基、芳基、芳烷基或雜芳 基，其中烧基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R9取代 基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選 自下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二 烷胺基、硝基或氰基； 其中各R1G分別獨立選自：氫、烷基、芳基或芳烷 基，其中烧基或芳基不論單獨或作為rig取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、 芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； 其中各R11分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為Rii取代基之一部份 時’均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧 羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝 基或氰基； 其中各R13分別獨立選自：烷基、烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基或芳基不論單獨 -14- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝 計 線 A7 B7 [281472 五、發明說明（l3 或作為R13取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺 基、二烧胺基、頌基或氰基； 其中各R17分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 10 中烷基或芳基不論單獨或作為R17取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳 基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、頌基或氰 基； 或者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成如下式基 團 (R15)〇~6 Ο 15 y )n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中η為1至3之整數；且其中各R15分別獨立選自 下列各物組成之群中：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、石肖 基與氰基； 或者，兩個R15基團與其所附接碳原子共同形成苯 環；其中苯環可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧 基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、硝'基 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（14) 或氰基； 或者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成-N=C(R14)2 ； 其中各R14分別獨立選自··氫、二烷胺基、烷基、環 5 烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、環烷基或芳基不論 單獨或作為R14取代基之一部份時，均可視需要經一 個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥 基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷 胺基、二烧胺基、硝'基或氛基； 10 但其限制條件為至少一個R14係選自氫與烷基組成之 群中； 或者，兩個R14基團與其所附接碳原子共同形成如下 式雜環烷基 R20

15 iVN

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2()為低碳數烷基； R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氫或低碳數烷基，且當 20 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且當 X為Ο時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下式 之亞甲二氧基： R7 0、彳

Rx〇l -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 281472 A7 B7 五、發明說明（15) 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 或其醫藥上可接受之鹽； 於脫除保護基之條件下反應，產生相應之式(XX)化合物。 本發明尚有關一種根據本文所述任何方法製備之產 物。 實施方式 本發明係有關一種式(I)化合物： 10

〇 、〇 R1〇、/N、R2 (丨） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

15 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6與X如上述定義，其適用 於治療癲癇。 本發明一項具體實施例為式(I)化合物：

〇—S—N η V (I) 其中 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（16) x係選自CH2或0 ; r1係選自下列各物組成之群中··氩、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基-烷基、環烯基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷基-烷基、 5 貌氧羰烷基、-(C2-8 烷基)-0<(0)-(烷基）、-C(〇)-R9、- c(〇)-(烧基)-〇-(烧基）、烧氧羰基、芳氧羰基、芳烧氧 羰基、-SKRiGXOo-iR11)〕、-S02R12 與 SEM ; 其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，不論 單獨或作為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個 1〇 或多個分別獨立選自下列之取代基取代··鹵素、經 基、魏基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧 胺基、二烷胺基、硝基或氰基； R2係選自下列各物組成之群中··羥基、烷基、烷氧基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、環烯基、芳基、 15 芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環烷基、雜環烷基烷基、烷氧羰烷基、（C2_8烷基> 〇-C (0)-(烧基）、-C(0)-R9、-C(0)-(烧基)-0-(烧基）、烷 氧幾基、芳氧羰基、芳烧氧^*、_C(0)0-Si(R17)3、-SRRiOXOo-iR11)]、-S〇2R12、4(=〇)(1^13)2與 SEM ; 20 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環烷 基不論單獨或作為R2取代基之一部份時，均可視需要 經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代··鹵 素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺 基、炫胺基、一燒胺基、罐基或氮基； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（17) 其中各R9分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其中 烷基或芳基不論單獨或作為R9取代基之一部份時，均 可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取 代：ΐ素、經基、魏基、烧基、烧氧基、烧氧魏基、 5 芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； 其中各R1G分別獨立選自：氫、烷基、芳基或芳烷 基；其中烷基或芳基不論單獨或作為R1G取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 10 之取代基取代：鹵素、經基、魏基、烧基、烧氧基、 芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； 其中各R11分別獨立選自烷基、芳基或芳烷基；其中 烷基或芳基不論單獨或作為R11取代基之一部份時， 15 均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧羰 基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、確基 或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各R12分別獨立選自：烷基、芳基、芳烷基或雜 20 芳基；其中烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R12 取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟曱 氧基、烷基、烷氧基、硝基、烷羰胺基、芳羰胺基、 芳烷羰胺基、芳基、苯磺醯基或苯氧基；其中苯氧基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472

5 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 可視需要經-固或多個分別獨立選自下列之取代基取 代··鹵素、烷基、烷氧基或硝基； 其中各R13分別獨立選自：烧基、絲基、芳基、芳 氧基、芳縣或芳錢基；其愧誠芳基不論單獨 或作為R取代基之—部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、 魏基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烷胺 基、二烧胺基、硝基或氰基； 其中各R分別獨立選自：烷基、芳基或芳烧基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為！^7取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代·鹵素、羥基、羧基、烷基'烧氧基、芳 基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； β 或者，R1與R2與其所附接氮原子共同形成雜芳基或雜 環烷基；其中雜芳基或雜環烷基可視需要經一個或多 個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、幾 基、氧代基、烧基、烧氣基、芳基、芳燒基、胺基、 烧胺基一烧胺基、确基、氰基、-C(=NH)-胺基、~ C(=NH)烧胺基或-C(=NH>二烷胺基；其中芳基取代基 可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取 代：i素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷 基、胺基、烧胺基、—烧胺基、确基、氰基、_ C(-NH)-胺基、-C(-NH)-烧胺基或-C(=NH)-二烧胺基； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 B7 1281472 五、發明說明（！9) 其中-C(=NH)-胺基、-C(=NH)-烧胺基或-C(=NH)-二烧 胺基與芳基、雜芳基或雜環烧基上之氮或碳原子鍵 結；且其中不超過一個-C(=NH)-胺基、-q=NH)-烧胺 基或-C(=NH)-二烧胺基與芳基、雜芳基或雜環烧基鍵 5 結； 或者，R1與R2與其所附接氮原子共同形成_ N=C(R14)2 ； 其中各R14分別獨立選自：氫、烷基、環烷基、芳基或 芳烷基；其中烷基、環烷基或芳基不論單獨或作為rh 10 取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：自素、羥基、羧基、烷 基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、硝基或氰基；但其限制條件為：至少一個rm係 選自氫與烷基組成之群中； 15 R3、R4H r6分別獨立選自：氯或低碳數烧基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之稀基，且當 X為0時，R3與R4與/或以與R6可共同形成如下式 之亞甲二氧基·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 rM- 其中R7與R8相同或相異，且為氮、低破數烧基或為 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 但其限制條件為當R1為烷基時，R2不為烷基； -21-

A7 1281472 五、發明說明（20 ) 且其限制條件為當R1為氫時，R2不為烷基、曱羰基、 苯基、苯甲基或羧烷基； 且其限制條件為R1與R2與其所附接氮原子共同形成 之基團不為咪唑基； 5 且其限制條件為當X為Ο時，R2與R3共同形成如下 式亞曱二氧基：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 R4與R5共同形成如下式亞曱二氧基： R7 0、夂

rk〇I 其中各例中之R7與R8各為曱基，且R1為氫時，則R2 15 不為異丙基磺醯基、4-(N-苯甲基)-哌啶基或4-吡啶 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明一項具體實施例中，X為〇。 本發明另一項具體實施例中，R3與R4及R5與R6共 20 同形成如下式之亞甲二氧基： R7 0^ 其中各例中之117與R8均為氫或均為低碳數烷基。以R7與 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（2i) R8均為氫或曱基較佳。 本發明具體實施例為式(I)化合物，其中X為〇，R3 與R4及R5與R6共同形成如下式之亞甲二氧基：

其中各例中之R7與R8分別為低碳數烷基，以甲基較佳。 本發明另一項具體實施例為式(It)化合物： R1 \

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中R1與R2如上述定義。 本發明一項具體實施例中，R1係選自下列各物組成之 群中：氫、低碳數烷基與芳烷基，較佳為R1為氫、曱基 或苯甲基。本發明另一項具體實施例中，R1為氫或低碳數 烷基，較佳為R1為氫、甲基或乙基。本發明另一項具體 20 實施例中，R1為氫。 本發明具體實施例中，R2係選自下列各物組成之群 中：羥基、烷基、二苯曱基、烷氧基、烯基、芳基、芳烷 基、芳烷氧基、烷氧羰烷基、-C(〇)-R9、烷氧羰基、芳烷 氧羰基、-C(〇)-(烷基)-0-(烷基）、含氮雜芳基、含氮雜環 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（22 ) 烷基、-S〇2R12、_C(〇)〇_Si(R17h、-Si(Ri〇)(〇Q_iRll)2、_ P(K))(R13)2 與 SEM; 其中燒基、芳烧基、含氮雜芳基或含氮雜環烷基不論 單獨或作為取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 5分別獨立選自下列之取代基取代··鹵素、經基、羧基、烧 基、烷氧基、芳基 '芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氣基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一項具體實施例中，R2係選自下列各物組成 之群中·羥基、_化烧基、二笨曱基、烧氧基、烯基、芳 1〇烷基（其中芳烷基可視需要經選自烷氧基之取代基取代）、 芳烷氧基、烷氧羰烷基、羧烷基、烷羰基（其中烷基可視 需要經選自羧基或烷氧羰基之取代基取代）、芳羰基（其中 芳基可視需要經選自烧基、烧氧基、烧氧幾基或魏基之取 代基取代）、芳烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧烷 15羰基、胺烷基、烷胺烷基、二烷胺烷基、含氮雜芳基（含 亂雜芳基不為4-吡啶基較佳）、含氮雜環烷基胺磺醯基（其 中胺基可視需要經1或2個低碳數絲取代）、烧績酿基 (其中烧基可視需要、經I-3個分別獨立選自鹵素之取代基取 代）、芳石黃酸基（其中芳基可視需要、經W個分別獨立選自 20烧基、三氟甲基、三氟f氧基、^素、烧氧基、烧幾胺 基、乙胺基、石肖基、胺基、院胺基、二烧胺基或2_氯冰 石肖基苯氧基之取代基取代）、芳烧續酿基、聯苯續酿基、 雜芳石黃《(其中雜芳基可視需要經1-2個分別獨立選自齒 素、烷基、雜芳基或苯磺醯基之取代基取代）、二苯 -24- 1281472 A7 B7 五、發明說明（23 ) 基、芳基)3、-C(〇)OSi(芳基）3、-P(=〇)(芳基）2、. P(=0)(燒氧基)2與SEM。 本發明另一項具體實施例中，R2係選自下列各物組成 之群中··羥基、鹵化烷基、二苯曱基、烷氧基、烯基、經 5烷氧基取代之芳烷基、芳烷氧基、烷氧羰烷基、經取代之 烷羰基（其中烷羰基之烷基部份經選自羧基或烷氧羰基之 取代基取代）、芳羰基（其中芳基可視需要經選自烷基、烷 氧基、燒氧幾基或魏基之取代基取代）、芳烧幾基、烧氧 羰基、芳烷氧羰基、烷氧烷羰基、胺烷基、烷胺烷基、二 10烷胺烷基、含氮雜芳基（該含氮雜芳基不為4_。比啶基較 仏）、含氮雜環烧基、胺續醯基（其中胺基可視需要經 個低碳數烷基取代）、烷磺醯基（其中烷基可視需要經 個刀別獨立選自鹵素之取代基取代）、芳石黃醯基（其中芳基 可視需要經1-3個分別獨立選自曱基、三氟曱基、三氟曱 15氧基、齒素、烷氧基、曱羰胺基、乙醯胺基、硝基、胺 基、烷胺基、二烷胺基或2_氯硝基苯氧基之取代基取 代）、芳烷磺醯基、聯苯磺醯基、雜芳磺醯基(其中雜芳基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 需要經I-2個分別獨立選自i素、烷基、雜芳基或苯 續酿基之取代基取代）、二苯曱基、芳基)3、（⑼& (芳基)3、-P(一〇)(芳基)2、-p(=〇)(烧氧基)2 與 SEM。 較佳者，R2係選自下列各物組成之群中：羥基、甲氧 基烯丙基、1-(2_漠)-乙基、Η2·乙氧魏基）乙基、曱氧幾 基曱基、甲氧幾基乙基、Η曱氧幾基：l·正丙基、魏曱基、 叩，基)-正丙基、1(2邊基）乙基、乙⑽基、第三 -25- A7 1281472 B7 五、發明說明（24 ) 幾基、苯甲氧幾基、曱幾基、乙戴基、正丙基幾基、異丁 基羰基、苯乙基羰基、苯甲基羰基、苯羰基、2-曱氧羰基 苯基-羰基、2-羧基苯基-羰基、曱氧羰基-乙羰基、羧基乙 羰基、二乙氧基-氧膦基、三苯矽烷基、三苯矽烷氧羰 5 基、三氟曱磺醯基、二甲胺基乙基、苯甲基、4-甲氧苯曱 基、苯曱氧基、3-吡咯啶基、SEM、二苯基氧膦基、二苯 甲基、2-甲氧基苯羰基、3-甲氧基苯羰基、4-甲氧基苯羰 基、甲氧基曱羰基、2-甲苯羰基、3-曱苯羰基、4-曱苯羰 基、5-庚戴基、胺石黃酿基、4-二氣曱氧基苯石黃酿基、1_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 磺醯基、2-萘磺醯基、1-(5-二甲胺基-萘基）-磺醯基、4-聯 苯石黃酸基、2-喧吩基續酿基、2-(3-(2-吼。定基)-σ塞吩基)-石黃 酿基、4-二氣曱苯基石黃酿基、3-二氣甲苯石黃酿基、2，6-二 氟苯磺醯基、苯曱磺醯基、4-甲氧苯磺醯基、4,5-二溴-Ια基吩 基確' 酿基、 2 - 本續 酿基 - 5 -σ塞吩 基績 S& 基 、二 氣曱硕 Sfe 15 基、3-三氟曱苯磺醯基、2,2,2-三氟乙磺醯基、苯磺醯基、 2,4,6 -二甲基苯基-石黃酸基、2 -氣-1-乙基石黃酸基、異丁基石頁 龜基、1-丁石黃S&基、4-(2，1，3-苯並亏二ϋ坐基)石黃酿基、4-(2-氣-4-石肖苯乳基)-3，5 -二氣苯項酿基、4- >臭笨續酸基、乙石頁 醯基、8-喳咁基磺醯基、3,5-二曱基-4-異啐唑基磺醯基、 20 4-(2，1，3-苯並噻二唑基）磺醯基、1-丙基磺醯基、4-曱羰胺 基-苯基磺醯基、4-乙醯胺基苯磺醯基與4-硝苯基磺醯 基。 本發明具體實施例中，R2係選自下列各物組成之群 中：羥基、曱氧基、烯丙基、1-(3-甲氧基羰基>正丙基、1- -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（25 ) (2-羧基）乙基' 1-(2-溴）-乙基、丨气孓乙氧羰基）乙基、曱氧 羰甲基、第三丁氧羰基、苯曱氧基羰基、甲羰基、乙羰 基、二笨矽烷基、二笨矽烷氧羰基、三氟曱磺醯基與二苯 甲基。 η 5 本發明具體實施例中，R2係選自下列各物組成之群 中· -C(0)-R、-C(0)-(烧基)-〇(烧基)與_s〇2r12。 本發明另一項具體實施例中，R2為C(〇)_R9 ;其中R9 係選自下列各物組成之群中：烷基、芳基（其中芳基可視 需要經選自烧基或烧氧基之取代基取代）與芳烧基。較佳 ίο者，R9係選自下列各物組成之群中：曱基、乙基、正丙 基、異丁基、5-庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、2_甲氧苯 基、3-甲氧笨基、4-甲氧基苯基、2-甲苯基、3_甲苯基與 4-曱苯基。 … 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本發明另一項具體實施例中，r2為_s〇2_Rn ;其中rU 15係選自下列各物組成之群中：胺基、低碳數烷基胺基、二 (低碳數烷基)胺基、烷基(其中烷基不論單獨或作為取代基 之一部份時，均可視需要經丨-3個分別獨立選自_素之 取代基取代）、芳基(其中芳基可視需要經丨—3個分別獨立 選自烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、烷氧基、甲羰 20胺基、乙醯胺基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基或2_ 氣-4-硝苯氧基之取代基取代）、芳烷基、聯苯基與雜芳基 (其中雜芳基可視需要經1-2個分別獨立選自_素、烧基、 雜芳基或苯磺醯基之取代基取代）。較佳者，係選自下 列各物組成之群中··三氟甲基、4_三氟甲氧苯基、丨_荠 -27- A7 1281472 B7 五、發明說明（26 ) 基、2-茶基、1-(5-二甲胺基-萘基）、4-聯苯基、2-噻吩基、 4-三氟甲苯基、3-三氟曱苯基、2,6-二氟苯基、苯曱基、4-甲氧苯基、4,5-二溴-2-噻吩基、2-苯磺醯基-5-噻吩基、2-(3_(2-σ1λ ϋ定基)-嗟吩基）、3-二氟甲苯基、2,2,2-三氣乙基、 5 苯基、2,4,6-三曱苯基、2_氯氺乙基、異丁基、1-丁基、4-(2，1，3-苯並哼二唑基）、4-(2-氣-4-硝苯氧基）-3,5-二氯苯 基、4-溴苯基、乙基、8-喳啉基、3,5-二曱基-4-異啐唑 基、4-(2，1，3-苯並噻二唑基）、1-丙基、4-甲羰基胺基-苯 基、4-乙醯胺苯基與4-硝苯基。 10 本發明具體實施例中，R1與R2與其所附接氮原子共 同形成選自雜芳基或雜環烷基之基團；其中雜芳基或雜環 烷基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基 取代：ii素、經基、叛基、氧代基、烧基、烧氧基、芳 基、芳院基、胺基、烧胺基、二院胺基、頌基、氰基、-15 C(=NH)-胺基、-C(=NH)烷胺基或-C(=NH)-二烷胺基；其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基取代基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之 取代基取代：鹵素、經基、敌基、烧基、烧氧基、芳基、 芳烧基、胺基、院胺基、二烧胺基、頌基、氰基、-C(=NH)-胺基、-C(=NH)-烷胺基或-C(=NH)-二烷基胺基； 20 其中-C(=NH)-胺基、-C(=NH)-烷胺基或-C(=NH)-二烷胺基 係與芳基、雜芳基或雜環烷基上之氮或碳原子鍵結；其中 不超過一個-C(=NH)-胺基、-C(=NH>烷胺基或-C(=NH)-二 烷胺基與芳基、雜芳基或雜環烷基鍵結。 較佳者，R1與R2與其所附接氮原子共同形成雜環烷 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 27 1281472 五、發明說明 ^ 員單環雜芳基或9-1〇員雔产雜# 基或雜芳基可視需要如上述定義1= 方基，其中雜環燒 芳基，其中峨基或雜芳員f雜 歹kit 與其所附接氮原子共同形成選自下 2之=:嗎„、吵異丙氧苯基)㈣基或異啊下_ 15 t發明频實_巾，R1# r2與其騎接氮原子共 10二二、N_C(R14)2;其中R14係'選自下列各物組成之群 、目命H胺基、環垸基與芳基；其中環絲或芳基可 ^而要經_個或多個分觸立選自下狀取代基取代：函 1、、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、硝基或氰基。較佳者，R14係選自下 到各物組成之群中：氫、二(低碳數烷基)胺基、3-8員單環 狀裱烷基與芳基，更佳者，Ru係選自下列各物組成之群 中：氫、二曱胺基、環己基與苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明具體實施例中，R1與R2與其所附接氮原子共 同形成-N==C(R14)2 ;其中兩個基團與其所附接碳原子 共同形成如下式雜環烷基

20 其中R2U為低碳數烷基。較佳者，兩個R14基團與其所附 接碳原子共同形成2-(1-曱基-吡咯啶基）。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（2〇 本發明一項具體實施例係有關式(Ij)化合物 R13

/N、R2a (II) 其中 X 係選自CH2或0 ;

Rla係選自下列各物組成之群中：氫、經取代之乙基、烯 10 基（其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 除一個碳原子）、雜芳基-Ci烷基、雜環烷基-Cl烷 基、烷氧羰基-c2烷基、-C(0)-R9、-C(0)-(烷基）-〇-(烷基）、烷氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、-15 SKRiOXO〆1)]，與 SEM ; 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：i素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中烷基、苯曱基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 20 為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分 別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、 烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、頌基或氰基； R2a係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（29 ) (其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 除一個複原子）、苯曱氧基、雜芳基-Ci烧基、雜環燒 基-Cl烷基、烷氧羰基-C2烷基、-C(〇)-R9、-C(〇)-(烷 基)-0-(烷基）、烷氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧緩基、-C(0)0-Si(R17)3、-Si(Ri〇)(〇(MRu)2、_p(=〇)(Rl3)2 與 SEM ； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基··鹵素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氰基； 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R2取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧 基、烷基、烷氧基、芳基'芳烷基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R9分別獨立選自：烷基、芳基、芳烷基或雜 芳基；其中烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R9 取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：_素、經基、魏基、烧 基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺 基、二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R1G分別獨立選自··氫、烷基、芳基或芳烷 基；其中烷基或芳基不論單獨或作為Ri〇取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 -31， 本紙也乂反迥用笮國國家標準(CNS)A4規格（210x297 1281472 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇) 10 15 20 之取代基取代：齒素、羥基、羧基、烧基、烧氧基、 ^•基、^'烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、墙基或氰 基， 其中各R11分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烧基或芳基不論單獨或作為Rll取代基之一部份 時’均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：齒素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧 罗厌基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、硝 基或氰基； 其中各R13分別獨立選自：烷基、烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基或芳基不論單獨 或作為R取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代·· i素、經基、 魏基基、燒氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺 基、二烷胺基、硝基或氰基； f中各R17分別獨立選自：院基、芳基或芳烧基；其 中燒基或芳基不論相或作為r17取絲之一部份 時’均可視需要經—個或多個分職立選自下列之取 :基齒素、經基、絲、院基、燒氧基、芳 ^;方^、胺基、朗基、二烧絲、《或氰 ^者’R #R2a與其職接氮原子共同形成如下式基 -32- t a afI^Ns)A4^^—x-297 雨

1281472 A7 __ _ B7 五、發明說明（3!)

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,(R1V 5

ο 1A

5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 r)n 〇 ； 其中n為1至3之整數；且其中各r15分別獨立選自 下列各物組成之群中：鹵素、輕基、魏基、烧基、烧 氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、石肖 基與氣基； 或者· ’兩個R15基團與其所附接碳原子共同形成苯 環；其中苯環可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烧基、烧氧 基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基 或氰基； 或者，與與其所附接氮原子共同形成_ N=C(R14)2 ; 其中各R14分別獨立選自：氫、二烧胺基、烧基、環 烧基、芳基絲絲；其巾垸基、環絲或芳基不論 單獨或作為R“取代基之—部份時，均可視需要經一 :或多個分別獨立選自下列之取代基取代：_素、經 ^ ^ 万I 方烷基、胺基、烷 胺基、二烷胺基、硝基或氰基； =限制條件為至少—個R14係選自氫與絲組成之 或者’ _R“基團與其所附接碳原子制 下 -33-

A7 B7 [281472 五、發明說明（32 ^20 式雜環烷基 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 70-1 其中R2Q為低碳數烷基； R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氫或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且 當X為Ο時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下 式之亞曱二氧基： R7 0^

XI R8 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 但其限制條件為當R1為氫時，則R2不為甲羰基或羧 乙基； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明另一項具體實施例係有關式(Ik)化合物 R 1a

(Ik) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（33) 其中

Rla係選自下列各物組成之群中：氫、經取代之乙基、烯 基（其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 5 除一個碳原子）、雜芳基-C!烷基、雜環烷基烷基、 烷氧羰基-C2烷基、-C(0>R9、-C(0)-(烷基)-〇-(烷基）、烷 氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、，與 SEM ； 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 10 之取代基··函素、羧基 '胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氰基； 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、緩 15 基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2a係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基(其 中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、環 烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除_個 20 碳原子）、苯甲氧基、雜芳基烷基、雜環烷基-Cl燒 基、烷氧羰基-C2烷基、-c(o)-R9、-c(〇H烷基烧 基）、烷氧羰基、芳氧羰基、苯甲氧羰基、-c(〇)〇_ Si(R17)3、-SKRWXOwR1、、4(=0)(1113)2與 SEM ; 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 -35- ϋ張尺度適用中標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） '— A7 B7 1281472 五、發明說明（34) 之取代基··函素、羧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、 石肖基或氰基； 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R2取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 5 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、緩 基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R9分別獨立選自：烷基、芳基、芳烷基或雜 芳基；其中烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R9 10 取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：_素、羥基、羧基、烷 基、烧氧基、烧氧羰基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺 基、二烧胺基、續基或氰基； 其中各R1G分別獨立選自··氫、烷基、芳基或芳烷 15 基；其中烧基或芳基不論單獨或作為R1Q取代基之一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烧氧基、 芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； 20 其中各Rl1分別獨立選自··烷基、芳基或芳烷基；其 中烧基或芳基不論單獨或作為R11取代基之一部份 時’均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：_素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧 羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(0：NS)A4規格（210x297S爱） [281472 A7 B7 五、發明說明（35 10 15 基或氰基； 其中各R13分別獨立選自：烷基、烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基或芳基不論單獨 或作為R13取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：i素、羥基、 魏基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺 基、二烧胺基、頌基或氰基； 其中各R17分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為R17取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：_素、經基、魏基、烧基、烧氧基、芳 基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、梢基或氛 基； 或者，111&與尺2"與其所附接氮原子共同形成如下式基 團 〇 ,(R15)0-6 )n

十V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中η為1至3之整數；且其中各R15分別獨立選自 下列各物組成之群中：_素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、石肖 基與氰基； 或者，兩個R15基團與其所附接碳原子共同形成苯 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（36 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環；其中笨環可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧 基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基 或氰基； 或者，Rla與與其所附接氮原子共同形成_ N=C(R14)2 ； 其中各R14分別獨立選自：氫、二烷胺基、烷基、環 燒基、芳基或芳烷基；其中烷基、環烷基或芳基不論 單獨或作為R14取代基之一部份時，均可視需要經一 個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：函素、經 基、魏基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷 胺基、二烷胺基、硝基或氰基； 但其限制條件為至少一個Rh係選自氫與烷基組成之 群中； 或者’兩個R14基團與其所附接碳原子共同形成如下 式雜環烷基 R20 20 其中R20為低碳數烷基； 但其限制條件為當R1為氫時，則R2不為甲羰基或 乙基； 或其醫藥上可接受之鹽。 羧 -38- 規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、毛明說明（37 10 15 本發明一項具體實施例為式（¾)與(Ik)化合物，其中 Rla取代基為可於酸性（酸裂解)脫除保護基條件下脫除之取 代基。本發明另一項具體實施例為式(ij)與(ik)化合物，其 中Rla取代基為可於鹼性脫除保護基條件下脫除之取代 基。本發明另一項具體實施例為式(Ij)與(Ik)化合物，其中 Rla取代基為可於催化性還原條件下脫除之取代基。 本發明一項具體實施例為式（Ij)與(Ik)化合物，其中 R2a取代基為可於酸性（酸裂解)脫除保護基條件下脫除之取 代基。本發明另一項具體實施例為式(Ij)與(Ik)化合物，其 中R2a取代基為可於鹼性脫除保護基條件下脫除之取代 基。本發明另一項具體實施例為式(Ij)與(Ik)化合物，其中 R2a取代基為可於催化性還原條件下脫除之取代基。 本發明一項具體實施例為式（ij)與(ik)化合物，其中 R與R2a與其所附接氮原子共同形成可於脫除保護基條件 下脫除之基團。 式(Ij)與(Ik)化合物分別適用為製備相應式(XX)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

V (XX) 其中X、R3、R4、R5與R6如上述定義， 與式(XXa)化合物之中間物 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（3〇 0.

NH：

Ο^'Λ 本發明尚有關一種製備式(XX)化合物之方法 (XXa) 10

S、 (XX) X 係選自CH2或0 ; R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氫或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且 15 當X為0時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下 式之亞甲二氧基： R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烧基並結合形成環戍基或環己基環； 其包括由式(Ij)化合物 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Μ 1281472 Β7 五、發明說明（39)

(Tj) 其中 X 係選自〇«2或0 ;

Rla係選自下列各物組成之群中··氫、經取代之乙基、烯 基（其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 10 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 除一個碳原子）、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、 烷氧羰基-c2烷基、-c(o)-r9、-c(〇h烷基)-α(烷基）、烷 氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、4(1^)(00^111¾，與 SEM ； 15 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：齒素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 20 分別獨立選自下列之取代基取代：函素、羥基、羧 基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、頌基或氛基； R2a係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基(其 中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、環 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 5

ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 適 度 尺 張 纸 本 烯基(其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳 原子）、苯曱氧基、雜芳基-Cl烷基、雜環烷基烷 基、烷氧羰基-c2烷基、-c(o)-R9、-c(〇H烷基)-〇»(烷 基）、烷氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、-(：(0)0-Sl(R17)3、-SKRWXOiMR11)]、SEM ; 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：函素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 确基或氰基； 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R2取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：_素、羥基、羧 基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R9分別獨立選自··烷基、芳基、芳烷基或雜 芳基；其中烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R9 取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、魏基、燒 基、烧氧基、烧氧.基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺 基、二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R1G分別獨立選自：氫、烷基、芳基或芳烷 基；其中烷基或芳基不論單獨或作為Ri〇取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：函素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、 芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 -42- ’國國家標準(CNS)A4規格（21ϋχ297公爹)-----—.

[281472 A7 B7 五、發明說明 41 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基； 其中各R11分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為R11取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、經基、魏基、烧基、烧氧基、烧氧 罗炭基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、硝 基或氰基； 其中各R13分別獨立選自：烷基、烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基或芳基不論單獨 或作為R13取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 魏基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺 基、二烧胺基、墙基或氰基； 其中各R17分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為R17取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：i素、經基、魏基、烧基、烧氧基、芳 基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、確基或氰 基； 或者，&1&與112&與其所附接氮原子共同形成如下式基 團 a

N

(R15)〇.6 Y 〇 )n -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 Λ7 _ B7 五、發明說明（42 ) 5

5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中η為1至3之整數；且其中各R15分別獨立選自 下列各物組成之群中：鹵素、羥基、羧基、烧基、烧 氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝 基與氰基； 或者，兩個R15基團與其所附接碳原子共同形成苯 環；其中苯環可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧 基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基 或氰基； 或者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成-N=C(R14)2 ; 其中各R14分別獨立選自··氫、二烷胺基、烷基、環 燒基、芳基或芳烷基；其中烷基、環烷基或芳基不論 單獨或作為R14取代基之一部份時，均可視需要經一 個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：_素、經 基、羧基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧 胺基、二烷胺基、硝基或氰基； 但其限制條件為至少一個Ri4係選自氫與烷基組成之 群中； 或者，兩個R14基團與其所附接碳原子共同形成如下 式雜環烷基 r20 -44-

A7 B7 281472 五、發明說明（43 其中112°為低碳數烷基； R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氩或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且 當X為〇時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下 5 式之亞曱二氧基： R7 0^

U 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 1Q 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 或其醫藥上可接受之鹽； 於脫除保護基之條件下反應，產生相應之式(XX)化合物。 式(XX)化合物適用於治療癲癇。 本發明一項具體實施例為一種製備式(XX)化合物之方 15 法 〇

II 〇—S—NH->

II 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(XX) 20 其中 X 係選自CH2或〇； R3、R4、R5與R6分別獨立選自：氫或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且 當X為〇時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（44 ) 式之亞曱二氧基： V、/

R8 〇 -V 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烧基並結合形成環戊基或環己基環； 或其醫藥上可接受之鹽； 其包括由式(Ij)化合物 R13

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中 15 X係選自〇«2或〇;

Rla係選自下列各物組成之群中：氫、經取代之乙基、烯 基（其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 除一個碳原子）、雜芳基-Ci烷基、雜環烷基烷基、 20 烧氧叛基烧基、-C(0)-R9、-C(o)-(烧基)-CK烧基）、烧 氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、Α^ΟχΟο·#11)2，與 SEM ； 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：_素、羧基、胺基、烷胺基、二烧胺基、 -46- 1297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（45 ) " 硝基或氰基； 其中烧基、笨曱基、雜芳基或雜環院基不論單獨或作 為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：_素、羥基、幾 5 基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； R係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基(其 中稀基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、環 稀基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個 1〇 碳原子）、苯甲氧基、雜芳基烷基、雜環烷基-Cl烷 基、烷氧羰基-C2烷基、-C(0)-R9、-C(0)-(烷基)-〇-(烷 基）、烷氧羰基 '芳氧羰基、苯甲氧羰基、-〇(〇)〇-Si(R17)3、-SKR^XOwR11)〗、-?(=〇)(!^)2與 SEM ; 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 15 之取代基：i素、羧基、胺基、烷胺基、二烧胺基、 硝基或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R2取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：^素、羥基、羧 20 基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R9分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中燒基或芳基不論單獨或作為R9取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 -47- 本紙張尺度適用中國國^票準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（46 ) 5 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 ff 社 印 製 20 代基取代：_素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧 羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝 基或氰基， 其中各R1G分別獨立選自：氫、烷基、芳基或芳烷 基；其中烧基或芳基不論單獨或作為R1G取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、 芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、硝基或氰 基， 其中各R11分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烧基或芳基不論單獨或作為R11取代基之一部份 時’均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：齒素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧 羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝 基或氰基； 其中各R13分別獨立選自：烧基、烧氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基或芳基不論單獨 或作為R13取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：_素、羥基、 羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺 基、二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R17分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為R17取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 -48- 規格（210 X 297 公爱了 1281472 A7 B7 五、發明說明（47 代基取代：_素、經基、魏基、烧基、燒氧基、芳 基、方烧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、硝基或氰 基； 或者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成如下式基 團 V)n 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中η為1至3之整數；且其中各R15分別獨立選自 下列各物組成之群中：函素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、二燒胺基、石肖 基與氰基； 或者’兩個R15基團與其所附接碳原子共同形成苯 環；其中苯環可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：i素、羥基、羧基、烷基、烷氧 基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基 或氰基； 或者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成-N=C(R14)2 ； 其中各R14分別獨立選自··氫、烷基、環烷基、芳基 或芳烷基；其中烷基、環烷基或芳基不論單獨或作為 R14取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分 別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、綾基、 -49- 本紙苽中關家標準(CNS)A4藏卞1() χ 297 A7 1281472 五、發明說明（48) 烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、确基或氰基； 但其限制條件為至少一個R14係選自氫與烷基組成之 群中； 5 R3、R4、R5與R6分另丨J獨立選自：氫或低碳數烷基，且當 X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之烯基，且 當X為0時，R3與R4與/或R5與R6可共同形成如下 式之亞曱二氧基： R7 0、<

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基或為 烷基並結合形成環戊基或環己基環； 或其醫藥上可接受之鹽； 15 於脫除保護基之條件下反應，產生相應之式(XX)化合物。 本發明一項具體實施例為一種製備式(XXa)化合物之 方法

〇U'l\ /^° 陶 其包括由式(Ik)化合物 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 _ B7 五、發明說明（49) R1a

其中 R係選自下列各物組成之群中：氫、經取代之乙基、稀 基（其中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原 子）、環烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫 除一個碳原子）、雜芳基_Cl烷基、雜環烷基烷基、 烷氧羰基-C：2烷基、-C(0)-R9、-C(0)-(烷基)-0(烷基）、燒 氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、，與 SEM ； 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基：i素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中烷基、苯甲基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R1取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧 基、烧基、烧氧基、方基、方烧基、胺基、烧胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； R2a係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基(其 中烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、環 烯基（其中環烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公髮） 1281472 B7 ' ------- - ----- — — - ------- — 五、發明說明（5〇) 碳原子）、苯曱氧基、雜芳基-C!烷基、雜環烷基烷 基、烷氧羰基-c2烷基、-c(〇hi9、-c(o)-(烷基>〇-(烷 基）、烷氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、-〇:(〇)〇-Si(R17)3、-SKRACOcmR11)〕、4(=〇)(1113)2與 SEM ; 5 其中乙基上之取代基為一個或多個分別獨立選自下列 之取代基·· i素、羧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 硝基或氰基； 其中烷基、苯曱基、雜芳基或雜環烷基不論單獨或作 為R2取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個 0 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、幾 基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺基、 二烷胺基、硝基或氰基； 其中各R分別獨立選自·烧基、芳基、芳烧基或雜 芳基；其中烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為R9 15 取代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、叛基、烧 基、烧氧基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺 基、一烧胺基、硝基或氮基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各R1G分別獨立選自：氫、烷基、芳基或芳烧 20 基；其中烧基或芳基不論單獨或作為R1G取代基之一 部份時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代·· i素、羥基、羧基、烧基、烧氧基、 芳基、芳烧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [281472 A7 B7 五、發明說明（51 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各R11分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為R11取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：i素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧 羰基、芳基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝 基或氰基； 其中各R13分別獨立選自：烷基、烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基或芳基不論單獨 或作為R13取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 魏基、烧基、烧氧基、芳基、芳烧基、胺基、烧胺 基、二烧胺基、破基或氰基； 其中各R17分別獨立選自：烷基、芳基或芳烷基；其 中烷基或芳基不論單獨或作為R17取代基之一部份 時，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、芳 基、芳烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基或氰 基； 或者，Rla與112"與其所附接氮原子共同形成如下式基 20 團

N ^(R15)〇-6yl -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 Μ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

計 線 A7 B7 1281472 五、發明說明（53) 其中R2()為低碳數烷基； 或其醫藥上可接受之鹽； 於脫除保護基之條件下反應，產生相應之式（XXa)化合 物。式(XXa)化合物適用於治療癲癇。 5 树明尚有關—種由如上述定義之式(Ij)化合物於脫除 保護基之條件下反應製備之產物。本發明一項具體實施例 為一種由如上述疋義之式(Ik)化合物於脫除保護基之條件 下反應製備之產物。 ' 本文所採用"齒素”一詞應指氣、溴、氟與碘。 10 本文所採用”烷基，，一詞不論單獨或作為取代基之一部 份時，均包括直鏈與分支鏈。例如：烷基包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基，等等。較佳者，烧基包括U個碳原子。除非 另有說明，否則烷基一詞所採用之”低碳數”係指丨_4個碳 15 原子之碳鍵組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文所採用"烯基"一詞應指含有一個或多個雙鍵之部 份不飽和直鏈與分支烧基鏈，以U個雙鍵較佳。合適實 例包括烯丙基、Τ烯基、丙縣，料。較佳者，稀基上 之雙鍵係自附接點上脫除至少一個碳原子。 20 喊地，，’炔基"一詞應指含有一個或多個參鍵之部份 不飽和直鏈與分找基鏈，以丨至2個參鍵較佳，以^個 參鍵最佳。合適實例包括炔丙基、_CH2CH2CCh，等等· 其中炔基上之參鍵係自附接點上脫除至少一個碳原子。 本文所採用’’環烷基，，一詞應指任何安定之3_8員單環 -55- 1281472 A7 B7 五、發明說明（54) 或9-14員飽和雙環環系。合適實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、八氣節基、十氣 萘基’等等。·’環稀基"-詞指含有_個或多個雙鍵之任二 安定之3-8員單環部份不飽和環系或任何安定之914員雙 5環部份不飽和（亦即含有一個或多個雙鍵）或部份芳香環 系。合適實例包括環己稀基、環柄基、環丙烯基、^ 己一稀基、四氫萘基、茚滿基，等等。 本文所採用"芳基"-詞不論單獨或作為取代基之—部 份時，均應指碳環芳香基，如：苯基、萘基，等等。 10 本文所採用"芳貌基"一詞不論單獨或作為取代基之— 部份時，均應指經芳基(如：綠、萘基， 何低碳數烧基。合適實例包括苯甲基、苯乙基、萘$基 等等。 15非另有說明’否則本文所採用”统氧基"-詞不論單 作為取代基之—部份時，均應指經上述直鏈或分支鏈 ίΐΓί團。例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、第 二氧基、第三氧基、正己氧基，等等。同樣地，"芳氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基與^芳烧氧基"應分別指上述芳基與芳烧基之㈣基围。 20獨有㈣，㈣本文所_ "雜綠"-詞不論單 指含有至少—個分別獨 匕二〇:組成之群中之雜原子且可視需要另含 ==別獨立選自由〇、〜組成之群中之雜原子 別獨二早環狀芳香環結構;或指含有至少-個分 職立選自由〇、Ν與s組成之群中之雜原子 -56- 1281472 五 、發明說明（55 ) 2含有1_4個分立選自由〇、N與S組成之群中之雜 二彳何9或1〇員雙環狀芳香環結構。雜芳基可附接 ^可形成安定結構之任何雜軒或碳肝。較佳者，雜 方土係_在環上可形成錢結敎任何碳原子。 10 15 20 合適雜芳基實例包括(但不限於）：吼嘻基、吱喃基、 ^吩基、^基、咪絲、Μ基、異W基、異嗔唾 =、二唾基、€二唾基、《基、料基、錢基、咖井 土、吼喃基、吱咱基、啊、0井基、t朵基、啊喷基、口引 f基二本並吱喃基、苯並嗟吩基、苯並咪絲、苯並嗔唾 :且本並嗜二唾基、苯並^絲 '料基、啊基、啥 咐基、異料基、異料基、嗜絲、料基、啥 基、喳呤咁基、萘啶基、蝶啶基，等等。 特+別佳之雜芳基包減吩基、2，u苯並nf二唾基、 2，1，3-苯並噻二唑基、喳唯基與異哼唑基。 本文所採用"雜環烧基•，-詞不論單獨或作為取代基之 一部份時’均應指含有至少一個分別獨立選自由〇、N愈 二=群中之雜原子且可視需要另含有1-3個分難 4自由〇、N與S組成之群中之雜原子之任何5 狀飽和或部份不飽和環結構；或指 衣 選自由與s組成之群中之雜原::;二= 1-4個分_立選自由〇、_ s組成之群中之雜原: 任何9或1〇員雙環狀飽和、部份残和或部份芳^ I原：環烷基可附接環上可形成安定結構之任何雜原子二 -57· 本紙張尺度適用中國國1^^(cnS)A4規格（210 X 297公釐) 1281472 A7 一 —___Β7 五、發明說明（5〇 合適雜環烷基之實例包括（但不限於）：吡咯啡基、吡 咯啶基、二氧戊環基、咪唑唯基、咪唑啶基、吡唑啉基、 °比唑啶基、哌啶基、二噚烷基、嗎咁基、二噻烷基、硫嗎 唯基、哌畊基、三噻烷基、吲哚啉基、色烯基、3,4-亞曱 5 —氧基本基、2,3_«一風本並咬喃基、2,3-二氮-1H-異σ5Ιϋ朵， 等等。 特別佳之雜環烷基包括吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、 哌畊基與2,3-二氫_1Η-異吲哚。 取代基所提及"分別獨立"一詞指當可能出現一個以上 1〇之取代基時，此等取代基可相同或相異。 當特定基團"經取代"(例如：苯基、芳基、芳烷基、雜 芳基)時，該基團可具有一個或多個取代基，較佳為丨_4個 取代基，更佳為1-3個取代基，亦更佳為1-2個取代基。 本文所採用代號"一"應指在分子平面上之鍵結。同 15樣地，代號“ ”應指在分子平面下之鍵結。 用於醫學之本發明化合物之鹽係指無毒性"醫藥上可 接受之鹽"。然而，其他鹽適用於製備本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物之合適之醫藥上可接受之鹽包括由化合物之溶 20液與醫藥上可接受之酸之溶液（如：鹽酸、硫酸、富馬 酸、馬來酸、琥拍酸、乙酸、苯甲酸、擰檬酸、酒石酸、 碳酸或填酸)混合形成之酸加成鹽。 此外，若本發明化合物含有酸性部份基團時，或其中 R1或Rla為氫時，其合適之醫藥上可接受之鹽可包括驗金 -58- 1281472 A7 ______B7 五、發明說明（57) 屬鹽，例如：鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如：鈣或鎂鹽； 及與合適之有機配位體形成之鹽類，例如··一級、二級、 二級或四級銨鹽，如··嗎咁、第三丁基胺、膽鹼，等等。 代表性之醫藥上可接受之鹽類包括下列： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5乙酸鹽、苯磺酸鹽、笨甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸 鹽、棒形酸鹽、擰檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二胺四乙 磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽 (gluceptate)、葡糖酸鹽（gluc〇nate)、麩胺酸鹽、乙醇醯基 10對胺笨基砷酸鹽、己基間苯二酸鹽、哈胺青黴素、氫溴酸 鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸 鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃 酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸 鹽、黏酸鹽 '萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油 15酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸 鹽、聚半乳糖酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式 醋酸鹽、琥轴酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氣茶鹼鹽、甲 苯磺酸鹽、三乙基碘化物、戊酸鹽、雙苄基乙二胺、氣普 卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、曱基葡糖胺、普卡因、 20 鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉與辞。 本發明範圍包括本發明化合物之前藥。通常，此等前 藥為容易在活體内轉化成所需化合物之化合物之功能性衍 生物。因此，本發明治療方法中，"投藥”一詞應包括使用 已明破說明之化合物或雖然未明確說明但可於投藥至患者 -59- 本紙張尺度適用中國•準(CNS)A4規格^ 1281472

、發明說明（58) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、,、，於活體内轉化成該明確化合物之化合物，治療本文所 二之夕種疾病。選擇及製備合適前藥之傳統方法說明於例 • H· Bundgaard 編輯之，，Design 〇f pr〇d Elsevier5 1985。 ▲田根據本發明化合物具有至少一個對掌性中心時，其 、、出見對映異構物。當化合物具有兩個或多個對掌性中 時’其可能再出現非對映異構物。咸了解，所有此等異 ^與其混合物均涵括在本發明範_。此外，化合物之 此-、、〇日日型可此呈多晶型，因此亦包括在本發明範圍内。 2外’有些化合物可與水形成溶合物（亦即水合物）或與一 泛有機溶劑形成溶合物，亦包括在本發明範圍内。 本文所採用”個體"一詞指接受處理、觀察或實驗之動 勿，以哺乳動物較佳，以人類最佳。 本文所採用"醫療有效量"一詞指活性化合物或醫藥劑 用於研究者、獸醫師、f生或其他臨床人員所探討之組織 糸統、動物或人體中，可誘發生物或醫學反應之用量，其 包括減輕所治療疾病或病變之症狀時之用量。 、本文所採用”組合物”一詞指涵括包含指定用量之指定成 分之產品，及任何可由指定用量之指定成分直接或間接組合 形成之產品。 本說明書中，特別指反應圖與實例中，所採用之縮寫如 下： ' ACN =乙腈 二笨甲基 =-CH(苯基)2 60· 計 線 準(CNS)A4 規i" (210x297 公釐） [281472 A7 B7 五、發明說明（59 =1，1’-羰基二咪唑 =二丙酮果糖 = 1，3-二環己基碳化二亞胺 =二氣甲烧 =二異丙基乙胺 =二曱氧乙烧 =二甲基甲醯胺 =乙酸乙酯 =乙醇 =氣相層析法 =0-(1Η·苯並三唑 _1_ 基）-Ν，Ν，Ν*，Ν·_ 四甲 基糖醛銪六氟磷酸鹽 =高壓液相層析法 =甲醇 =2-(三曱矽烷基）乙氧曱基 =2-(三甲矽烷基）乙氧甲基氯 =四丁基銨氫氧化物 =三乙胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CDI DAF DCC DCM 5 DIPEA DME DMF EtOAc EtOH 10 GC HBTU

HPLC MeOH 15 SEM SEM-C1 TBAH TEA THF 20 TLC =四氫呋喃 =薄層層析法 特普美(topiramate) =2,3 : 4,5-雙-0-(1_ 甲基亞乙基比喃 果糖苷胺磺酸酯 式(I)化合物可根據反應圖1所示方法製備： 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（60)

Η R1/N、R2 (II) (ill) R1

反應圖1 更特定言之，由已知之式(II)化合物(依1985年4月 10 23日發證給Maryanoff等人之美國專利案Ν〇·4,513,006所 述方法製備）與約1至約2當量之經適當取代之式(III)胺 (係已知化合物或依已知方法製備之化合物），於有機溶劑 中（如：乙腈、THF、DME、二氣曱烷，等等），於有機鹼 之存在下（如：吡啶、DIPEA、TEA，等等）反應，產生相 15 應之式(I)化合物。 或者，式(I)中，R1或R2中之一係選自：羥基、烷氧 基、芳氧基或芳烷氧基之化合物可依反應圖2所示之方法 製備。 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

〇 R1

>2b 反應圖2 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（61 更特定言之，由式(II)化合物與約1至約2當量較佳 之經適當取代之式(IV)化合物（式中尺11)或R2b中之一為羥 基、烧氧基、芳氧基或芳烧氧基，係已知化合物或依已知 方法製備之化合物），於有機溶劑中（如：乙腈、THF、 DME，等等），於鹼之存在下（如：K2C03、DIPEA、 TEA，等等，以K2C03較佳)反應，產生相應之式(la)化合 物。 式(I)中一個R1為氫且R2係選自：烷氧羰基、芳氧羰 基或芳烷氧羰基（亦即其中R1或R2為-C(0)-0-R16,其中 10

Rl6為烷基、芳基或芳烷基)之化合物可依反應圖3所示方 法製備。 Ο 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 反應圖3 更特定言之，由式(V)化合物（係已知化合物或依已知 方法製備之化合物)與經適當取代之式(VI)化合物（式中R16 係選自烧基、芳基或芳烧基，係已知化合物或依已知方法 製備之化合物），於有機溶劑中（如··乙腈、THF，等等）， 於無機鹼(如：氫氧化鈉、K2C03、Na2C03、CsC03，等等） 或有機鹼（如：TEA、DIPEA、吡啶，等等）之存在下，最 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 at ____Β7 五、發明說明（62 ) 好於有機鹼之存在下反應，產生相應之式(lb)化合物。 式(I)中R1與R2均選自-C(0)0-R16(其中R16如上述定 義）之化合物製法可由式(lb)化合物與經適當取代之式R16-0-C(0)-Cl化合物，或經適當取代之如式r16-o-c(o)oo-5 R16之對稱或不對稱化合物，於鹼(如：TEA、DIPEA、 啶，等等）之存在下，於有機溶劑中（如：乙腈、THF，等 等）中反應。 或者，式(I)化合物可直接由式(XX)化合物製備。

式(I)中R1或R2中之一選自_C(0)_R9組成之群中（其中 R9如上述定義）之化合物可依據反應圖4所示方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1281472 A7 B7 五、發明說明（63) ---— 因此’由式(XX)化合物與經適當取代之對稱或不對稱 酸酐（以經適當取代之對稱酸酐較佳），即式(vm)化合物 (係已知化合物或依已知方法製備之化合物，其中R9如上 述定義），於有機鹼(如：TEA、DIPEA、吡咬，等等）之存 5在下，於有機溶劑中（如：THF、AcN、乙酸乙醋、DME， 專專）反應’產生相應之式(Ic)化合物。 或者’由式(XX)化合物與經適當取代之醯基氯，即式 (IX)中R9如上述定義之化合物，於有機驗（如：TEA、 DIPEA、吼啶，等等）之存在下，於有機溶劑中（如： 10 THF、乙腈、乙酸乙酯、DME，等等）反應，產生相應之 式(Ic)化合物。 習此相關技藝之人士咸了解，上述反應圖4所示方法 中，式(IX)之醯基氣化合物或可改用經適當取代之醯基溴 (亦即式R9-C(0)-Br化合物）或經適當取代之醯基氟（亦即 15 式R9-C(0)-F化合物）替代，與式(XX)化合物反應，產生 相應之式(Ic)化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)中R1與R2均選自_C(0)-R9之化合物可依據上述 製法，由式(XX)化合物與至少2當量經適當取代之式(ΪΧ) 醯基氣反應製備。 20 或者，式(I)中R1與R2均分別選自-C(〇)-R9 ’且相異 之化合物可依據上述製法，由式(Ic)化合物與經適當取代 之式(IX)醯基氣反應製備。 同樣地，式(I)中，R1或R2中之一為選自-S〇2-R12(其 中R12如上述定義）之化合物可依據反應圖4之方法，選擇 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64) 經適當取代之對稱或不對稱磺酸酐(r12-so2- 0-S〇2-Rl2)替 代對稱或不對稱之式(VIII)酸酐，或選擇經適當取代之橫 醯氣(R12-SCVC1)替代式(IX)醯基氣製備。習此相關技藝之 人士咸了解，可改用經適當取代之磺醯溴(R12-S〇2-Br)替代 經適當取代之磺醯氣，製備所需產物。 同樣地，R1或R2中之一為選自-S02-R12(其中R12係 選自由胺基、烷胺基與二烷胺基組成之群中）之化合物製 法可由經適當取代之式(XX)化合物與亞硫醯氯(S02C12)反 應，然後與經適當取代之胺、烷胺或二烷胺反應。 式(I)中，R1或R2中之一或二者為SEM之化合物製法 可由式(XX)化合物與SEM-a，於鹼(如：氫化鈉、正丁基 經、一異丙基胺化經’專專）之存在下’於有機溶劑中 (如：THF、DME、乙腈、乙酸乙酯，等等）反應。當Ri或 R2中之一為SEM時，該SEM-C1試劑之用量為約i當 量。當R1與R2二者均為SEM時，該SEM-C1試劑之用量 超過1當量，以等於或超過約2當量之用量較佳。 式(I)中R1為-P(〇)(R13)2之化合物（其中R13如上述定 義）可依反應圖5所示方法製備。 20

HOcA

R 13

R P—Cl / 13 (XI) -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） --------- 1281472 A7 B7 、發明說明 65

反應圖 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 因此，由依反應圖2所示製備之經適當取代之式(化，） 化合物與經適當取代之式（XI)化合物（係已知化合物或依 已知方法製備之化合物），於鹼（如 :TEA、DIPEA、 疋’等等）之存在下，於有機溶劑中（如：曱苯、二曱苯、 笨T等）’於降溫下反應，產生相應之式(ΧΙΙ)化合物， 於提…皿度下加熱’以大於或等於約⑽。c之溫度較佳， 產生相應之式(Id)化合物。 習此相關技藝之人士咸了解，上述反應圖5所示方法 中丄，用經適當取代之式Br_P(Rl3)2化合物替代式⑽ 化曰物，與式⑽化合物反應，產生相應之式㈣化合 物，其再反應，產生相應之式(Id)化合物。 式^中Rl# R2與其所附接氮原子共同形成式_ 了)2;且其中至少-似14係選自：氮與^ 群中之化合物可依反應圖6所示方法製備。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公文了· R13 0=P—R13 、I ,ΝΗ

1281472 A7 B7 五、發明說明（66)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,(统基) 10 因此，經適當取代之式(XX)化合物（係已知化合物）與 經適當取代之式(XIII)化合物（係已知化合物或可依已知方 法製備之化合物），於有機溶劑中（如：MeOH、THF、 AcN，等等），最好於觸媒量之酸（如：乙酸、對甲苯橫 15 酸、HC1，等等）中反應，產生相應之式(Ie)化合物。 同樣地，式(I)中R1與R2與其所附接氮原子共同形成 式-N=C(R14)2(其中一個R14為二烧胺基)之化合物製法可由 經適當取代之式(XX)化合物與經適當取代之如下式化人物 (係已知化合物或依已知方法製備之化合物），於有機、、容％ 20中（如：二氯甲烷、二乙醚、THF，等等）反應。 %

Cfe -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472

發明說明 67 地’式⑴中R,與R2與其所附接氮原子共同形成- )2且其中兩個基團與其所附接碳原子共 战如下式雜環烷基 '

10 之化合物製法可由經適當取代之式(xx)化合物與 代之如下式化合物 適田取 ^20 H3CO n. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V /ϋ-1 (係已知化合物或依已之方法製備之化合物），於岭(如：氣 15化納、甲醇鈉、乙醇納，等等）之存在下，於有機溶劑$ (如：二氯甲烷、二乙醚、THF，等等）反應。 式⑴中R1與R2與其所附接氮原子共同形成如下式美 團之化合物 土yi)n 〇 (係已知化合物或依已知方法製備之化合物）可依反應圖7 所示方法製備。 20 -69- 本紙張尺度適用票準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）一·"' ---—

A7 1281472 B7 五、發明說明（68 )

(lh) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖7 20 因此，可由式（XX)化合物（係已知化合物或依已知方 製備之化合物）與經適當取代之式(XIV)化合物（其中W為-OH、-Cl、-Br或-F，係已知化合物或依已知方法製備之化 合物），於偶合劑（如·· DCC、CDI、HBTU，等等）之存在 下，於有機鹼（如·· DIPEA、TEA、吡啶，等等）之存在 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（69 ) 下，於有機溶劑中（如：DCM、THF、DMF，等等）或其 混合物之存在下反應，產生相應之式（ϊί)化合物。當式 (XIV)化合物中W為cn、Br或F時，有機鹼為有機三級 胺鹼，如：TEA、DIPEA、吡啶，等等。 5 由式（If)化合物與鹼（如：NaOH、KOH、TBAH，等 等），於極性有機溶劑中（如：丙酮、甲醇、DMF、THF， 等等)反應，產生相應之式(Ig)化合物。 由式(Ig)化合物於偶合劑（如：CDI、DCC、HBTU， 等等）之存在下，及於有機鹼(如：DIPEA、TEA、吡啶， 10 等等）之存在下，於有機溶劑中（如：THF、DMF、AcN， 等等）進行環封合，產生相應之式(Ih)化合物。 式(XX)化合物可依反應圖8所示方法製備。 R1a

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，依上述任何反應圖製備之式(Ij)化合物於脫除 保護基之條件下反應（例如：依T.W.Greene & RG.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991所述），產生相應之式(XX)化合物。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1281472 A7 ------ B7 五、發明說明（7〇) 式(Ij)化合物中，Rla係選自下列各物組成之群中： 氫、笨甲基、雜芳基烷基、雜環烷基_Ci烷基與笨甲氧 基羰基；其中R2a係選自下列各物組成之群中：笨甲基、 雜芳基烷基、雜環烷基-Cl烷基與苯曱氧基羰基時，由 5式(Ij)進行催化性還原反應，產生相應之式(XX)化合物。 更特定言之，取式⑴)化合物經還原劑（如：氫氣以約i 至約70 psi壓力下之氫氣較佳，約50 psi較佳），於觸媒 (如：10%Pd/C、Pt/C ,等等）之存在下，於有機溶劑中 (如：乙醇、甲醇，等等）反應，產生相應之式(χχ)化合 10 物0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者，式(Ij)化合物中，Rla係選自下列各物組成之群 中：氫、經取代之乙基、烯基（其中烯基之雙鍵直接鍵結 或自氮上脫除一個碳原子）、環烯基(其中環烯基之雙鍵直 接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、烧氧羰基、芳氧羰 15基、苯曱氧羰基、-SKRIOcmR%，與SEM ;且其中R2a 係選自下列各物組成之群中：經取代之乙基、烯基（其中 烯基之雙鍵直接鍵結或自氮上脫除一個碳原子）、環稀基 (其中壞烯基之雙鍵直接鍵結或自I上脫除一個碳原子）、 烷氧羰基、芳氧羰基、苯曱氧羰基、_c(〇)〇_si(Rl7)3、_ 20 Si(R10)(〇(MRu)2、-P(=0)(R13)2 與 SEM ;或其中 Rla 與 R2a 與其所附接氮原子共同形成如式-N二C(R14)2基團時；由式 (Ij)化合物進行酸裂解反應，產生相應之式(XX)化合物。 更特定言之，由式(Ij)化合物與酸(如：鹽酸、硫酸、三就 乙酸’專等）’於極性溶劑中（如··兩_、THF、DCM，等 -72- 本紙張尺度適標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 71 五、發明說明 等’以丙酮較佳）反應，產生相應之式(XX)化合物。 又或者，式(Ij)化合物中，Rla係選自下列各物組成之 群中：氫、烷氧羰基C2烷基與-C(0)-R9、-C(0)-(烷基)-〇-(烷基）；且R2a係選自下列各物組成之群中：羧乙基、烷 5 氧羰基C2烷基與_c(〇)-R9、-C(0)-(烷基)-〇-(烷基）時，由 式⑴化合物進行鹼裂解反應，產生相應之式(XX)化合物。 更特定言之，由式(Ij)化合物與驗(如：氫氧化鈉、氫氧化 鉀、TBAH，等等），於有機溶劑中（如：THF、DMF，等等) 反應，產生相應之式(XX)化合物。 10 式(Ij)中Rla與R2a可共同形成如下式基團 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之化合物可於脫除保護基之條件下反應，產生相應之式 (XX)化合物。例如：由式(Ij)化合物與如：胼、甲基肼或 苯基胼之試劑，於有機溶劑中（如：低碳數醇，如：乙 醇、甲醇、異丙醇，等等）、THF、DMF等等反應。 採用習此相關技藝之人士咸了解，其中Rla與R2a分 別獨立為不可於相同條件下脫除之基團（例如：其中Rla基 團可於酸裂解下脫除，而R2a基團可於鹼裂解下脫除），式 (Ij)化合物可分別依Rla與R2a基團所需條件，依序或同時 脫除保護基，產生相應之式(XX)化合物。 本發明較佳具體實施例為一種製備式(XXa)化合物之 -73-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 ) 方法，其包括由式(Ik)化合物於脫除保護基之條件下反應 (例如：依 Greene & P.G.M· Wuts，Protective Groups ϊη Organic Synthesis. John Wiley & Song 100^ 中之方法）。 本發明具體實施例中，式(Ij)化合物依據上述方法進 5 行催化劑性還原反應，脫除保護基。本發明另一項具體實 施例中，式(Ij)化合物依據上述方法進行酸裂解反應，脫 除保護基。本發明另一項具體實施例中，式⑴)化合物依 據上述方法進行鹼裂解反應，脫除保護基。本發明另一項 具體實施例中，式(Ij)化合物依據上述方法，與如：肼、 10甲基肼或苯基胼之試劑反應，脫除保護基。 本發明具體實施例中，式(Ik)化合物依據上述方法進 行催化劑性還原反應，脫除保護基。本發明另一項具體實 施例中，式(Ik)化合物依據上述方法進行酸裂解反應，脫 除保護基。本發明另一項具體實施例中，式(Ik)化合物依 據上述方法進行鹼裂解反應，脫除保護基。本發明另一項 具體實施例中，式(Ik)化合物依據上述方法，與如：耕、 甲基肼或苯基胼之試劑反應，脫除保護基。 若根據本發明之製法產生立體異構物之混合物時，此 等異構物可利用一般技術分離如：製備性層析法。化合物 可製成消旋型，或可利用對映異構性專一性合成法或解析 法製得個別之對映異構物。例如：化合物可利用標準技術 解析成其對映異構性組成分，如：與光學活性酸(如：（_)_ 一-對甲苯醯基-d-酒石酸與/或(+)-二-對甲苯醯基小酒石酸） 形成一對非對映異構性鹽，然後經分段結晶後，再生成游 15 20 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 1281472

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 離鹼。化合物之解析法亦可經由形成非對映異構性酯或醯 胺後，經層析分離，然後脫除對掌性輔劑而解析。或者， 採用對掌性HPLC管柱解析化合物。 本發明化合物之任何製法期間，可能有需要與/或必 要保護任何相關分子上之敏感或反應性基團。此作法為利 用一般保護基進行，如彼等述於Protective Group^ Ol^anic OiemistrY, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 ； 與 T.W· Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons，1991 中之基團。保護基可在 方便之接續步驟中採用相關技藝已知之方法脫除。 習此相關技藝之人士亦咸了解，本發明之反應步驟可 於多種不同溶劑中進行，該反應步驟亦可於合適溶劑之混 合物中進行。 本發明亦提出含有一種或多種本發明化合物與醫藥上 可接受之載劑組合之醫藥組合物。此等組合物最好呈單位 劑型，如：錠劑、藥丸、膠囊、散劑、粒劑、無菌非經腸 式溶液或懸浮液、定劑量氣霧劑或喷液、滴劑、安瓶、自 動注射裝置或栓劑；供經口、非經腸式、經鼻内、舌下或 直腸投藥，或供吸入或吹入投藥。或者，組合物可依適合 20 一週一次或一個月一次之投藥形式；例如：可使用活性化 合物之不可溶性鹽類（如：癸酸鹽）製成儲積式製劑，供肌 内注射。製備如錠劑之固體組合物時，混合主要活性成份 與醫藥用載劑，例如：常用之製錠成分，如：玉米搬粉、 乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸 10 15 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公SU ' ---- 計 線 1281472 A7 B7 五、發明說明（74；) -- 二鈣或膠質，及其他醫藥用稀釋劑（例如：水），以形成含 有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類之均勻混合物之 固體預調配組合物。當提及此等預調配組合 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物時，表示活性成份均句分散在組合物中，因 5分成同等有效劑型，如：錠劑、藥丸與膠囊。此固體預調 配組合物則再分成含有5至約2000毫克本發明活性成份 之上述單位劑型。新穎組合物之錠劑或藥丸可包覆包衣或 經過化合，形成可提供長效優點之劑型。例如：錠劑或藥 丸可包含内劑量與外劑量組成分，後者可為前者之封套型 10式。這兩種組成分可利用腸溶性層分隔，以免於胃中崩 解，並使之可完整進入十二指腸或延緩釋出。有多種材料 可用於此等腸溶性層或包衣，此等材料包括使用如：蟲 膠、鯨蠟醇與纖維素乙酸酯等材料形成之許多種聚合酸。 用於經口或注射投藥之本發明新穎組合物可使用之液 15體形式包括：水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮 液，與使用食用油（如·棉籽油、芝麻油、椰子油或花生 /由）’及酏劑與類似醫藥用媒劑之調味乳液。適合水性懸 序液之勻散劑或懸浮劑包括合成膠與天然膠如：黃耆膠、 ^合歡膠、賊鹽、葡聚糖、敌甲基纖維餘、f基纖維 2〇 f、聚乙稀°比洛院_或明膠。 本發明所述治療癲癇之方法亦可使用包含本文所定義 =何化合物與醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物進行。醫 藥組合物可包含約1毫克至約2000毫克化合物 ，以約5 毫克至約1000毫克較佳，以約1〇毫克至約5〇〇毫克更 -76- 本紙張尺度適用T國國家標準(CNSjXT规格--- 1281472

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 佳，且可構成適合所選定投藥模式之任何型式。載劑包括 必要且惰性之醫藥賦形劑，包括（但不限於）：結合劑、懸 浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、與包 衣。適合經口投藥之組合物包括固體形式，如··藥丸、鍵 劑、膜衣錠、膠囊（各包括立即釋出型、定時釋出型與持 續釋出型）、粒劑與散劑，及液體形式如：溶液、糖聚、 酏劑、乳液、與懸浮液。適用於非經腸式投藥之形式包括 無菌溶液、乳液與懸浮液。 本發明化合物宜呈单一每日劑量投藥，或每日總劑量 可分成每日2、3或4次小劑量投藥。此外，本發明化合 物可利用局部用之合適鼻内用媒劑經鼻内投藥，或利用習 此技藝之人士熟知之穿皮式皮膚貼布投藥。以穿皮式傳送 系統投藥時，投藥療程中之投藥劑量當然為連續性而非間 斷性。 例如：呈錠劑或膠囊形式經口投藥時，活性藥物成分 可與口服用無毒性醫藥上可接受之惰性載劑組合，如：乙 醇、甘油、水，等等。此外，當需要或必要時，亦可在混 合物中加入合適結合劑、潤滑劑、崩解劑與著色劑。合適 結合劑包括（但不限於”澱粉、明膠、天然糖如：葡萄糖 或β-乳糖、玉米甜味劑、天然膠與合成膠如：金合歡膠、 黃耆膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸 納、氣化鈉，等等。崩解劑包括（但不限於）：澱粉、甲基 纖維素、洋菜、皂土、黃原膠，等等。 液體形式可包括適當調味之懸浮劑或勻散劑，如：合 -77- 本紙張尺度適用中冢標準(CNS)A4規^格（21〇 χ297公釐） 1281472 五、發明說明（％ ^與天然膠，例如：黃耆膠、金合歡膠、 專等。供非經腸式投藥用時，需要無菌之懸浮液 ==靜脈内投藥時’則使用通常包含合適防腐劑之等 5 10 15 20 本發明化合物亦可呈微脂粒傳送系統投藥，如 小囊胞、單層大囊胞、與多層囊胞。微脂粒可由多種磷二 形成’如：膽固醇、硬脂基胺或磷酿基膽鹼。 曰 本發明化合物亦可利用單株抗體作為與化合物 合之個別載劑傳送。本發明化合物亦可與作為目標藥 劑之合適聚合物偶合。此等聚合物可包括聚乙埽吼略产 酮"比喝共聚物、聚經丙基曱基丙稀基酿胺苯盼、聚^ 基天冬醯胺苯盼、或經棕網醯基取代之聚環氧乙 酸。此外，本發明化合物可與一類適用於控制藥物释出= 生物降解性聚合物偶合，例如：聚乳酸、聚小己内酿、聚 羥基丁酸、聚正酸醋、聚祕、聚二氯吼喃、聚氛基丙 酸酯與水凝膠之交聯或親兩性嵌段共聚物。 、 本發明化合物可呈上述任何組合物，依據相關技藝上 用於治療癲癇所建立之劑量療程投藥。 一產品之每曰劑量可在每位成人每天5^000毫克之相 當大範圍内變化。經口投藥時，組合物最好呈含50、 则、15·0、25·()、5()·()、1()()、25()與 5⑻毫克活性成份 之錠劑形式，隨所治療患者之症狀調整劑量。有效藥物劑 罝通常為每日每公斤體重約〇·〇1毫克至約50毫克。較佳 範圍為每曰每公斤體重約〇·1毫克至約25毫克，更佳為約 78- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明 10 〇·5毫克々斤至約10毫克/公斤，亦更佳為每日每公斤體 重、、勺〇·5笔克至約ίο毫克。化合物可一天投與丨至4次。 最適虽之技藥劑量报容易由習此技藝之人士決定，且 將會隨所採用之特定化合物、製繼度、投 情發展而變化。 久病 此外，亦需要依據與所治療特定患者相關之 劑|，包括··患者年齡、體重、飲食、及投藥時間。“ 下列實例有助於了解本發明，並不應以任何 下文之申請專利範圍中所界定之本發明。 x限制 實例1 MA否ϋ，3: 4,5-雙-ο-α-甲篡免^基、各仏叫」 績酸酯（化合物#2) 裝 計 15 Ο

線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在加裝溫度計、攪拌棒、滴加漏斗與氮氣排出 500 mL三頸反應燒瓶中添加烯丙胺（2.lmL，28 mmc)1)之 氫呋喃（85 mL)與三乙胺(4·7 mL，33.5mmol)。在滴力、、四 中添加氯硫酸2,2,7,7-四甲基-四氫-雙口 31間—^ ;属斗 n 虱雜環六 烯並[4,5-b ; 4,5f-d]吡喃，3a-基曱酯（ΐ〇·〇 g 28 , ^ 〇l)與四 氫吱喃（20 mL)，然後於室溫下慢慢添加（以丨〇八 分鐘時 79· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 _ ________B7 _________ 五、發明說明（78) 間）。添加完畢時’使反應回升至5〇〇c，攪拌4小時。所 得懸浮液過滤與濃縮，產生油粗產物。此油狀物溶於乙酸 乙醋（200 mL)中’以飽和NH4C1(1 X 50 mL)與鹽水（1 X 50 mL)洗滌。分相後’有機層經Na2s〇4(150 g)脫水，然後過 5 滤與真空》辰—’產生淺黃色油狀物(9.3g)。添加此油狀物 至矽膠上，以乙酸乙酯與己烷溶離，產生標題化合

物。靜置時，化合物慢慢結晶，產生低熔點白色固體。 m.p. 51-52〇C iH NMR (300 MHz，CDC13)5 5.99-5.80 (1H，m)，5.30 (1H，d， 10 J = 17.5 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.63 (1H, dd3 J - 8.3, 2·5 Hz)，4·35 (1H，d，J = 2·7 Hz)，4·27 (1H，s)，4.19 (2H，dd， J=12.9, 10.5 Hz)，3.93 (1H，dd，J=13.0，1.9 Hz)，3.83-3.74 (3H m)，1.56 (3H，s)，1.49 (3H，s)，1.44 (3H，s)，1·36 (3H，s)。 元素分析··（T=理論值，F=實測值） 15 理論值：C，47_48 ; Η 6·64 ; M，3.69 ; 〇,33·73 ; S，845 實測值·· C，47.52 ; H6.77 化合物#3-6、8、21-27、37-39與45可類似上述方 法，適當選擇經適當取代之胺替代上述烯丙胺製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例2 N-羥基_2,3 ·· 475-雙-0-〇 甲基免乙羞) 酸酯（化合物#9) -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（79)

5 在加裝溫度計、攪拌棒、滴加漏斗與氮氣排出口之 250 mL三頸反應燒瓶中添加經胺鹽酸鹽(2.0 g，29 mmol)、 四氫吱喃（65 mL)、水（1·7 mL)與碳酸鉀(3·8 g，27 mmol)。 於室溫下，經由滴加漏斗慢慢添加（以10分鐘時間）氯硫 10 酸2,2,7,7-四甲基-四氫-雙[1，3]間二氧雜環戊烯並[4,5-b ; 4’，5*-d]喃_3a-基曱酯（9.3 g，26 mmol)之四氫呋喃（20 mL) 溶液。當添加完畢時，懸浮液攪拌12小時。反應混合物 過濾與濃縮，產生標題產物之白色固體。此產物自三級 丁基曱基醚/己烷中再結晶純化，產生白色固體。

15 m.p.45-48〇C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.10 (1H, s), 7.05 (1H5 s),4.62 (1H，dd，J = 8.0, 2.5 Hz)，4·35 (1H，d，J = 2·6 Ηζ)，4·25 (1H，d， J = 7.6 Hz)，3·93 (1H，dd，J= 13.0, 1.8 Hz)，3,78 (1H，d，J = 12.9 Hz)，3.69 (2H，q，J = 17.4, 12·0Ηζ)，1·55 (3H，s)，1.49 20 (3H，s)，1·40 (3H，3). 1.36 (3H，s)。 化合物#10-12可類似上述方法，適當選擇經適當取代 之胺替代上述羥胺鹽酸鹽製備。 實例3 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（80) N-笫三丁氩羰基-2,3 : 4.5-嬸-Ο-Π-甲基亞乙某VB-D-吡喃果 糖苷胺碏酸酯（化合物#14)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之100 mL反應燒瓶中添 !〇 加氣績醢基異氰酸醋（1.85 mL, 21 mmol)與二氣甲烧（10 mL)。於室溫下慢慢添加第三丁基醇(2.03 mL，21 mmol)， 攪拌溶液30分鐘。反應隨後濃縮，殘質溶於AcN (20 mL) 中。然後經由滴加漏斗添加DAF(5.5 g，21mmol)之吡啶(2·6 mL，32mmol)溶液，反應攪拌一夜。反應隨後濃縮至乾， 15 產生油狀物。此油狀物溶於DCM(100 mL)中，以0.5N HC1(2 X 50 mL)與鹽水(lx 50 mL)洗滌。分相後，有機層經 Na2SO4(150 g)脫水，過濾與真空濃縮，產生淺黃色油狀物 (10.5 g)。添加此油狀物至矽膠中，以乙酸乙酯與己烷(30 %)溶離，產生標題化合物之白色粉末。

20 m.p= 88-90〇C !H NMR (300 MHz5 CDC13) 64.60 (1H, d, J = 7.7 Hz)54.45-4·34 (2H，m)，4.30-4.19 (2H，m)，3·91 (1H，d，J= 12.8 Hz)， 3.75 (1H，d，J=13.0 Hz)，1·60-1·38 (18H，m)，1.33 (3H，s)。 元素分析：（T=理論值，F=實測值） -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（81) 理論值：C，46·46 ; Η，6·65; N，3.19; 0, 36.41 ; S. 7.30 實測值·· C，46.78 ; Η，6·89 ; N，3.15 化合物#13可類似上述方法，改用三苯基矽烷醇替代 三級丁醇製備，產生白色固體。 實例4 Ν-笨曱氣羰基-2,3 : 4,5-譬-0-Π-甲基亞乙基吡喃果糖 苷胺磺酸酯（化合物#15) 10 〇

CI—S-11 0 又。' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 步驟A :氣磺醯基)胺基1羰基1氣1-笨之製法 在加裝攪拌棒、熱電偶與氮氣排出口之250 mL反應 燒瓶中添加氯續醢基異氰酸酯（10.0 mL，115 mmol)與二氯 20 曱烷(20mL)。反應燒瓶冷卻至0°C後，以30分鐘時間， 經由滴加漏斗添加苯甲醇（11.9 mL，115 mmol)。其内溫保 持在10°C以下。添加完畢後，使反應混合物回升至室溫， 攪拌15分鐘，然後真空濃縮，產生白色固體。此白色固 體於石油醚中（100 mL)研磨。過濾收集固體，以石油醚(2 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（82) x50mL)洗滌，真空乾燥，產生終產物之白色細粉末。 步驟B ： 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之1〇〇 mL反應燒瓶中添 5加[[[(氣磺醯基)胺基]幾基]氧]笨(5〇 g，2linm〇1)與乙骑(2〇 mL)。然後經由滴加漏斗添加二丙酮果糖(52 g，2() mm〇1) 之吡啶(2·4 mL，30 mmol)溶液，反應攪拌一夜。此物質隨 後?辰縮至乾，產生油狀物。此油狀物溶於DCM (1〇Q mL) 中，以0·5Ν HC1(2 x 50 mL)與鹽水（1 x 5〇 mL)洗滌。分相 10後，有機層經Na2S〇4(150 g)脫水，過渡與真空濃縮，產生 黏稠白色固體(9.3 g)。添加此產物至矽膠中，以乙酸乙酯 與己烷(50%)溶離，產生標題化合物之黏稠油狀物。 ^ NMR (300 MHz, CDC13)8 8.58 (1H, s)5 7.45-7.30 (5H,m), 5·21(1Η，s)，4·58_4·50(1Η，m)，4·42(1Η，dd，J= 1〇·6, 3·0 Hz)， 15 4·35-4·17 (3H，m)，3·87(1Η，d，J = 13.4 Hz)，3·74(1Η，d，J= 13.2 Hz), 1.51(3H, s), 1.43(3H,s), 1.36(3H, s), 1.32(3H, s) 元素分析：（T=理論值，F=實測值） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理論值：C，50.73 ; Η，5·75; Ν，2·96; 〇,33·79; S，6.77 實測值：C，50.97 ; Η，6·10 ; Ν，2·67 20 實例$ ; 4,5-雙甲基亞乙基νβ-D-口比喃畢_苷 MiiEl旨（化合物#28、 -84- 本紙張尺度適用中棵準(CNS)A4規格（21Gχ297公楚j 1281472 A7 B7 五、發明說明（83 )

5 在加裝攪拌棒、滴加漏斗與氮氣排出口之200mL三 頸反應燒瓶中添加特普美（3.0 g，9 mmol)、三乙胺（1.5 mL，llmmol)、四氫吱喃（88 mL)、丙酸Sf(3_4mL，27 mmol) 與觸媒量之1，1-二曱胺基吼唆(0.5 g，4 mmol)。反應混合物 10 於室溫下攪拌16小時後，在反應中加水(200 mL)與乙酸乙 酯（150 mL)中止反應。有機層經鹽水洗滌（1 X 100 mL)，經 Na2S〇4(75 g)脫水，過渡與濃縮，產生標題化合物之黏稠 油狀物。 lH NMR (300 MHz, CDC13 )δ 4.61 (1Η, dd5 J = 8.05 2.6Hz)? 15 4.39 (1H，d，J= 10.7)，4.33-4.20 (3H，m)，3.90 (lH，d，J = 13.4

Hz)，3.76 (1H，d，J=13.4)，2.54-2.34 (2H，m)，1·54 (3H，s)， 1.47 (3H，s)，1.42 (3H，s)，1.34 (3H，s)，1.16 (3H，t，J= 7.2 Hz) 元素分析：（T=理論值，F=實測值） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理論值：C，45.56; Η，6·37; Ν，3.54 ; 0,36.42 ； S，8.11 20 實測值：C，45.28 ; Η，6.47 ; Ν，3.26 化合物#29可類似上述方法，改用乙酸酐替代丙酸酐 製備，產生黃色油狀物。 化合物#49-61可類似上述方法，改用經適當取代之醯 基氣替代丙酸酐製備。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（84) 實例6 15 〇

Na 1〇 在加裝擾拌棒、滴加漏斗與氮氣排出口之200 mL三 頸反應燒瓶中添加氫化鈉（〇·2 g，8 mm〇1)與四氫呋喃（7〇 mL)。經由滴加漏斗慢慢添加含N-乙醯基-2,3 : 4,5-雙_0_ (1-甲基亞乙基)-p-D^比喃果糖苷胺磺酸酯(3·2 g，8 mmol)之 四IL吱喃（15 mL)溶液。使混合物於室溫下授拌1小時後， 減壓排除溶劑。固體與己烷研磨，產生固體產物。 0 J 人 ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取固體產物樣本自丙酮中結晶，過濾，產生標題產物 之鈉鹽，為白色細粉末。 lU NMR (300 MHz, CDC13)8 4.54 (1H? dd, J= 8.0, 2.7Hz), 4·35 (1H，d，J=2.7 Hz)，4.21 (1H，d，J= 6·2 Ηζ)，3·89-3·68 (3H， m)，3·56 (1H，d，J= 13.3 Hz)，1·70 (3H，s)，1·43 (3H，S)，1·34 (3H，s)，1.27(3H，s) 元素分析：（T=理論值，F=實測值） 理論值：C，41.69 ; H5.50; N，3_47;他570; O,35.70;S，7.95 實測值：C，41.56 ; Η, 5.89 ； N，2.94 ; Na, 5.93 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（85) 化合物#16、17、19與20可類似上述方法製備。 t例7 座三氟甲碏醯篡: 4rS-嬷甲基亞乙某νβ_Ρ-°比喃果 5 疲芽胺碏酸酯（化合物#30)

Ο 0 _ II II

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之100 mL反應燒瓶中添 加特普美(3.0 g，9 mmol)、吡啶(〇·8 mL，10 mmo1)與四氫呋 喃（10 mL)。於室溫下滴加N-三氟甲續酿氣(〇·94 mL，9 15 mmol)，攪拌2.5小時。添加1·〇 N HCl(50mL)中止反應， 以乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取。分相後，有機層經鹽水（1 X 5〇 mL)洗滌，經Na2SO4(100 g)脫水，過濾與真空濃縮，產生 黏稠白色固體(3.0 g)。此固體自己烷/醚中再結晶，產生標 題化合物之白色粉末。

20 m.p.l26〇C 'Η NMR (300 MHz, CDC13)8 4.63(1¾ dd, J = 8.0, 2.7Hz), 4·36-4·2(4Η，m)，3·93(1Η，d，J=13.〇, 1·9 Ηζ)，3·80(1Η，d， J=13:0 Hz)，1·56(3Η，s)，1·51(3Η，s)，1.44(3H，s)，1·37(3Η，s) 元素分析·· （T=理論值，F=實測值） -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（86) 理論值：C，33.12; H428; Ν，2·97; 0,33·94; S，13.60 ;F，12.09 實測值：C，33.25 ; Η, 4.18 ； N, 3.06 化合物#44與62-91可類似上述方法，適當選擇經適 當取代之氣化物替代N-三氟曱磺醯氣製備。 5 實例8 N-三氟甲磺醯基-2,3 : 4,5·雙-Ο-Π-曱基亞乙基)-β-Ρ-吡喃果 糖苷胺磺酸酯嗎咁基鹽(化合物#31)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之50 mL三頸反應燒瓶中 添加N-二氣績酿基-2，3 · 4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-p-D-atb 喃果糖苷胺續酸酯（0.4 g，l mmol)、四氫吱喃（10 mL)，然 後添加嗎咁(0.07 mL，lmmol)。於室溫下攪拌12小時後， 反應濃縮，所得固體自己烷/乙酸乙酯中再結晶，產生標 20 題產物之水溶性鹽，為灰白色固體。 !H NMR (300 MHz,CDC13)5 4.70 (SH? s)? 4.43-4.37 (2H?m), 4.16 (2H，d，J = 3,6 Hz)，3.93 (1H，d，J = 13·7 Ηζ)，3·83 (1H，t， J= 5.0 Hz)，3.74 (1H，d，J=13.7 Hz)，1.52 (3H，s)，1，44 (3H，s)， 1.38 (3H，s)，1.33 (3H，s) -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1281472 A7 ________B7_ ____ 五、發明說明（们） 化合物#32，可類似上述方法，改用第三丁胺替代嗎 唯製備，產生白色固體。 5 基矽烷篡）乙氳甲某V2.3 : 4,5-雙-0(1-見羞· 喃果糖茌胺碏醢酯（化合物#33) 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之100 mL三頸反應燒瓶 中添加特普美（l.Og，3 mmol)、二異丙基乙胺(〇·6 mL，4 mm〇1)與四氫呋喃(30 mL)。於室溫下滴加2-(三甲矽烷基) 15 乙氧甲基氣(SEM-C1) (0.55 mL，3mmol)，攪拌 14 小時。 添加飽和氯化銨（5〇 mL)中止反應，以乙酸乙酯（100mL) 萃取。分相後，有機層經鹽水(1 X 50 mL)洗滌，然後經 NajO^O g)脫水，過濾及真空濃縮，產生濃稠油狀物。 此油物質加至矽膠上，以乙酸乙酯與己烷(30 %)溶離，產 20 生標題產物為主產物，為油狀物。 !H NMR (300 MHz, CDC13)54.76 (4H, s)5 4.61 (1H? ddj = 8.0, 2.7 Hz), 4.38 (1H, d, J= 3.6 Hz), 4.27-4.24 (lH5m)5 4.22 (1H，s)，4.14-4.10 (1H，m)，3·91 (1H，dd，J=13.0, 2.0 Hz)， 3.75 (1H，d，J= 12·8 Hz)，3.66-3.57 (4H，m)，1.55 (3H，s)，1.48 -89- •未紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（88) (3H，s)，1·41 (3H，s)，1.32 (3H，s)，〇·〇ΐ (18 H，s) 元素分析：（T=理論值，F=實測值） 理論值：C，48.05 ; H8.23 ; Ν，2·33 ; 〇,26·67 ; S，5.35 ; SL9.36 實測值：C，48.33 ; Η，8·15 ; N，2·12 5 實例10 基-2,3 : 4,5-雙-Ο-Π-甲某砟Λ某VB-D-吡喃果 酯（化合物#3 4)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

在加裝攪拌棒與氮氣排出口之50 mL反應燒瓶中添加 15 N-經基特普美衍生物(2.1 g，6 mmol)、三乙胺(〇·9 mL，7 mmol)與甲苯(16 mL)。混合物冷卻至〇°c，滴加氯二苯基 膦（1.17 mL，7 mmol)，反應混合物於室溫下授摔丨小時。 懸浮液經寅氏鹽過濾，濾、液加溫至80°C 14小時。反應瓶 冷卻，反應混合物濃縮至乾，所得白色固體自三級丁基曱 20 基醚中再結晶，產生標題產物之白色固體。 m.p. 137-138〇C hNMR (300 MHz，CDC13) δ 7.52-7.39 (4H，m)，717_ 7·00(6Η，m)，4·22 (1H，dd，J=7.9, 2·5 Hz)，3·9〇.3·86 3_84 (1H，s)，3.68 (2H，dd，J=16.1，9.9Hz)，3.49 (1H，dd，j = -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（89 ) 13.0, 1.8 Hz)，3.24 (3H，d，J= 13.0 Ηζ)，1·11 (3H，s)，0·98 (3H， s)，0·96 (3Η，s)，0.89 (3Η，s) 元素分析··（T=理論值，F=實測值） 理論值：C，53.43 ; H5.60 ; Ν，2·60 ; 0,26·69 ; Ρ，5·74 ; S，5.94 實測值：C，53.72 ; Η，5·42; Ν，2·33 實例11 Ν-(4-魏基-1_丙基)-2,3 : 4,5-彆-0-(1-甲某亞乙某νβ-D-p比古 果糖芸胺磺酸酯（化合物#7) 10

Ο II 〇*——s— II 〇 co2h 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之50 mL反應燒瓶中添加 2,3 : 4,5-雙·0-〇甲基亞乙基)-β-ϋ-吡喃果糖苷胺橫酸酯甲 基丁酸酯（〇.79g，2 mmol)與丙酮(6 mL)。添加1.0Ν氫氧 化鈉（1.9mL，1.9 mmol)至溶液中，反應混合物於室溫下攪 拌15分鐘。真空排除丙酮。添加乙酸乙S旨（50 mL)，使用 1.0N HC1調整pH至約pH 3。分層，有機層經Na2S04(25 g)脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物之濃稠油狀物。 lU NMR (300 MHz, CDC13)65.30 (1H, s), 4.63-4.55 (lH,m), 4·35-4·28 (1H，m)，4.23 (1H，d，J= 7.6 HZ)，4.12 (2H，q，J = 20.4, 11.4 Hz)，3·89 (1H，d，J = 12·8 Hz)，3.74(1H，d，J = 12.7 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（90 )

Hz), 3.19 (2H, q? J =12.3, 5.7 Hz), 2.41(2H5 t, J = 7.1 Hz), 1.89 (2H，t，J= 7.1 Hz)，1.53 (3H，s)，1.45 (3H，s)，1.40 (3H，s)， 1.33 (3H, s) 元素分析：（T=理論值，F=實測值） 5 理論值：C，45.17; Η, 6.40 ； Ν，3·29; 0, 37·61 ; S，7.54 實測值：C，44.95 ; Η，6·22 ; Ν，3.05 化合物#35與36可類似上述方法，適當選擇經適當 取代之酯替代丁酸甲酯製備。 10 實例12 2,2,7,7•四甲基-四氫-雙Γ1, 31間二氣雜環戍烯並「4,5-b ; 4’，5’-dl吡喃_3a-墓甲基亞乙基磺酸酯（化合物#47)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在加裝攪拌棒、氮氣排出口與狄恩-史塔克收集器 (Dean-Stark trap)之 100mL 反應燒瓶中添加 2,3 : 4,5-雙-20 0(1-甲基亞乙基吡喃果糖苷胺磺酸酯（3.39g，10 mmol) 與曱苯(50mL)。添加苯曱醛（l.lml，llmmol)與10滴乙酸， 使反應加溫至回流一夜。反應冷卻與濃縮，產生濃稠油狀 物。（註：反應混合物先經寅氏鹽過濾後，才於旋轉蒸發 器上濃縮排除任何固體顆粒）。此油狀物隨後溶於 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（9〇

EtOAc(150 mL)中，以 NaHCO3(2x50 mL)洗滌。有機層經 脫水，然後經矽膠填料（10g)過濾。溶出液濃縮，產生標 題產物之油狀粗產物。 HPLC/MS/ES+ [M+l]+質量=428.0 5 類似上述方法製備化合物#46。 實例13 N-(2-曱氧羰苯基）羰基_2,3 ; 4,5-螫-0-Π-甲某亞乙基)_β-Ρ-吡喃果糖苷胺碏酸酯（化合物#40)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在加裝攪拌棒、氮氣排出口與滴加漏斗之300 mL反 應燒瓶中添加敵酸單曱基酯（5·6 g，31 mmol)、二氣甲烧 (100 mL)與一滴DIPEA。使反應混合物冷卻至。然後 經由滴加漏斗，在反應混合物中慢慢添加DCC(6.7 g，32 20 mmol)與二氯甲烷(25 mL)。所得溶液於〇它下授拌％分 鐘。在反應混合物中添加含2,3 : 4,5-雙-〇·(ι_甲基亞乙 基)-β-D^比喃果糖苷胺績酸醋（ΐ〇·〇 g，29 mmol)之二氣甲烧 與DIPEA(5.7 mL, 32 mmol)溶液。使反應在持續授拌下慢 慢回升室溫（12小時）。反應混合物隨後濃縮成濃稠油狀 -93- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7B7 五、發明說明（92) 物。此油狀物溶於DCM(100 mL)中，然後以〇.5N HC1(2 χ 50 mL)與鹽水（1χ 50 mL)洗滌。分離有機層，經Na2S〇4 (150 g)脫水，過濾與真空濃縮，產生淺黃色油狀物。添加 此油狀物至矽膠上，以EtOAc/己烷(60%)溶離，產生標題 5 化合物之油狀物。 實例14 Ν·(2 _羧笨基）羱某-2,3 ; 4,5-彆-0-Π-甲某亞乙基 果糖苷胺磺酸酯（化合物#41) 10 ΗΟ. .0

〇 0 II 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在加裝攪拌棒與氮氣排出口之100 mL反應燒瓶中添 加實例13所製備之化合物（4.0 g，8 mmol)與丙酮（200 mL)。於室溫下添加 Na〇H(1.0 M，20 ml，20 mmol)，反應 授拌一夜。反應濃縮，殘留之油狀物溶於EtOAc(250mL) 20 中。萃取後，分層。水層使用ι·〇Ν HCl(25mL)調至約pH 1。產物經EtOAc (200 mL)萃取，有機層經Na2SO4(150 g) 脫水，過濾與真空濃縮，產生標題化合物之淺黃色油狀 物。 化合物#42與43可類似上述實例13與14之方法製 •94- 本紙張尺度適用中國國家標準(chs)A4規格（210 χ 297公爱Ί A7 B7 1281472 五、發明說明（93) 備。 實例15 2,2,7,7- 基-四氫-雙[1，)]間一氣雜澤播並『4,5-b ; 5 4’,5’-(11||比喃-3&-基曱基-1,3-二氣代基-1,3-二1^^|^||^_2_>^ 酸酯（化合物#48) 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在100 mL圓底反應燒瓶中添加實例15所製備之化合 物（1.2g，2.2 mmol)與DMF(25 mL)。然後在反應瓶中添加 CDI(0.5 g，3 mmol)，反應混合物於室溫下攪拌1小時。在 15 反應混合物中添加DIPEA(0.51 mL，3 mmol)，繼續反應一 夜。反應混合物經矽膠(50 g)處理，經寅氏鹽過濾。使用 曱苯(3 X 50 mL)洗滌寅氏鹽填料與矽膠。濾液濃縮，產生 標題化合物之淺黃色油狀物。 HPLC/MS (ES+) [M+Na]+ = 492· 1 ; [M+K]+= 508.2 m/z 20 實例16 2,3 : 4,5-雙-0-Π-甲基亞乙基）-β·Ρ-吡喃果糖笹胺磺酸醋 (亦稱為特普羔、 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（94) 〇 NH2

X 在250mL氫化反應瓶中添加N_苯氧羰基-2,3 : 4,5-雙-0-(1-曱基亞乙基吡喃果糖苷胺磺酸酯（依實例4製 備）（1.0g，2.1 mmol)、乙醇(21 mL)與 Pd/C(0.1g，10% w/w，通 稱濕重）。反應瓶於室溫下使用帕爾氫化器，於50psi氫氣 10 下處理。5小時後，以氮氣沖刷反應，經寅氏鹽填料過 濾。濾液濃縮成濃稠油狀物。此油狀物經乙醇（15mL)與水 (1 mL)處理，所得混濁混合物回溫(50°C)，趁熱過濾排除 不可溶物。濾液冷卻至0°C，使之結晶一夜。過濾收集固 體，然後真空乾燥，產生標題產物之白色固體。

15 m.p.l26〇C

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281472 ~~- 五、發明說明（95) 在20mL反應燒瓶中添加實例12所製備之化合物 (0.18g，0.42 mmol)與丙酮（5 mL)。於室溫下添加觸媒量 2·0Ν HCl(0-2 mL，0.2 mmol)至反應混合物中，所得淺黃色 溶液於室溫下攪拌。採用Gc與TLC追蹤反應進度。15 5小時後’反應完成。反應混合物隨後經EtOAc(l X 50 mL) 與水(5 mL)稀釋，分離有機層，脫水(Na2S〇4)，過濾與濃 縮。自EtOH中結晶後，單離出產物，為白色固體。 固體之iHNMR與特普美一致。 10 實例18 U :-4,5·雙…甲茱亞6 吡嚙旲糖苷胺磺酸酯 (亦稱為特普美1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在加裝授拌棒與氮氣排出口之20mL反應燒瓶中添加 20實例13所製備之Ν·(2_甲氧羰苯基)羰基-2,3 : 4,5-雙-0-(l-甲基亞乙基吡喃果糖苷胺磺酸酯（〇·3 g，0.6 mmol)與 DMF(6 mL)。於室溫下添加 NaOH(3e0 m，1.2 ml，3.6 mmol)。使反應回升至80t：，繼續反應一夜（約ι2小時）。 反應混合物冷卻至室溫。添加1〇N HCl(l〇 mL)後，以 •97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CJNS)A4規格（210 χ297公楚一了 1281472 A7 B7 五、發明說明（96 )

EtOAc(75 mL)稀釋。分層，有機層經Na2S〇4(1〇 g)脫水， 過濾、與濃細’產生標題化合物之濃稠油狀物。 此油狀物之1H NMR與特普美一致。 5 實例19 Ν-胺磺醢基_-2,3_: 4,5-雙-ΟΙ甲某亞乙篡)_卜D_吡喃果糖 苷胺磺酸酯嗎咁鹽(化合物#13 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在含特普美(39.02g，0.114 mol)與吡咬(18]9 g，〇·23 mol) 之THF(300mL)冷卻(-60C)混合物中，以i〇分鐘時間滴加 硫醯氣(31.04 g，0.23 mol)，同時保持溫度在.。〇以下。3〇 分鐘後’離開冰浴，混合物倒至1升玻璃套層之高壓爸 中。反應器於周溫下，經無水氨加壓至24 psi，並保持一 夜。次晨’所得深褐色混合物減壓濃縮，所得紅褐色殘質 (53·〇4 g)溶於蒸餾水中，以CHAM4 X 1〇〇 mL)萃取。水層 減壓ί辰細’產生標題化合物之易脆黃褐色泡沫狀物。 取二伤分開之泡珠狀物樣本(6.0 g含於3〇-40mL水 t ’ 4.6 g含於MeOH中與2.0 g溶於溶劑系統中）經 Waters Prep 500，使用 18C 管柱層析，以 Me〇H : AcN : 0·5 M NaCl(15 : 35 : 50)溶離。合併含有產物之最澄清溶 •98- 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（97) 離份，減壓濃縮，產生黃褐色固體產物。 MS MH+ = 418 實例20 5 Ν-Π-甲基-亞吡咯咬-2-基V 2,3 : 4,5-雙-〇彳1-甲篡亞乙基)-β-D-吡喃果糖茌胺磺酸酯噁咁鹽（化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取Ν-甲基吡咯啶酮（130.01g，1.31 mol)與硫酸二甲酯 (153.94 g，115.5 mL，1.22 mol)於蒸汽浴上加熱1小時。所 得黑色溶液加至含特普美(104.5 g，0.31 mol)與甲醇鈉(66·5 15 g，1.22mol)之二氯甲烷(660 mL)混合物中，然後於蒸汽浴 上回流加熱4小時。反應混合物經1 N NaOH (4 X 100 mL) 洗滌，分層，水層經CH2C12(4 x lOOmL)萃取。合併之有機 層經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮，產生黃色殘質，於靜 置時結晶。混合物過濾，以己烷洗滌，產生黃色晶體。粗 20產物固體於蒸餾水形成漿狀物，於蒸汽浴上加熱。添加乙 醇，直至得到澄清溶液為止。熱溶液授拌冷卻一夜。得到 白色沉殿。混合物過遽’以冷水洗條，乾燥’產生標題化 合物，為白色晶體。 MS MH+ = 420 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1281472 1、發明說明（9〇 复例21 (二甲胺基亞甲基)-2,3 : 4·5-錚-0-Π-甲某亞乙基νβ-D-$喃果糖苷胺磺酸酯嗎咁_(化合物#103)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於35分鐘内，滴加草醯氯(45.48 g，0.358 mol)至含 10 N，N_二甲基曱醯胺(26.20 g，0.358 mol)之二乙醚(672 mL)攪 拌溶液中。立即有白色固體開始自溶液中沉澱。添加完畢 後’混合物授拌1小時，然後減壓濃縮排除溶劑。在此固 體中添加溶於二氣甲烷（800 mL)中之特普美（105.54 g， 0.311 mol)。黃色溶液於氬氣與周溫下擾拌3小時，然後 15以1N NaOH (4 X 1〇〇 mL)洗條。水層經二氯甲烧(4 X 1〇〇 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過渡與減壓濃 縮，產生濃稠黃色殘質。殘質於蒸餾水(1〇〇 mL)中形成漿 狀物，同時於蒸汽浴上加溫後，添加乙醇（1〇-15 mL)，直 至得到澄清溶液為止。離開加熱槽，使溶液攪拌冷卻至周 20溫一仪。有固體自溶液中析出。混合物過濾，以冷水洗 滌，產生標題產物之白色固體。 MS MH+ = 394.44 實例22 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1281472 五、發明說明（"） N_2_(gj^比啶基噻吩某V2.3 : 4.5-錚-Ο-Π-甲基亞乙某V 糖苦胺廣酸S旨嗎4（化合物#98)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 取含特普美（1.5 gm，4.4 mmol)、5十比淀-2-基)嗔吩_2_ 基-績醢氣(2.4gm，9mmol)、DMAP(0.5 gm)、TEA(1.9ml，13 mmol)之混合物於二氣甲烷(100 mL)中攪拌5小時。真空 排除溶劑，產生殘質。添加乙酸乙酯（200 mL)至殘質 15 中。溶液經飽和NaCl溶液洗滌。有機層經硫酸鈉脫水， 真空排除溶劑，產生油粗產物。此油粗產物經管柱純化 (以5%MeOH/CH2Cl2)，產生標題化合物之固體。 屮 NMR (300 MHz，CDC13) : δ1·23 (s，3H)，δ1·32 (s，3H)， δ1·39 (s，3Η)，δ1·42 (3, 3Η)，δ3·63 (d，1Η，】=12·3ΜΗζ)，δ3·81 20 (d，1Η，J=12.3MHz)，δ4·10-4·25(πι，4H),54.47(dd, 1H， J=2.46MHz5 J=7.88MHZ),57.14 (t, 1H, J=7.2MH2),67.36 (d5 1H，J=3.93MHz), 87.54(d, 1H，J=7.71MHz)? 57.59(d, 1H?J=7.71MHz)5 67.67(d, 1H, J=3.99MHz), 68.49(d 1H, J=4.6MHz) 〇 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281472 五、發明說明（100) 實例23 N-(茉曱氣基-羰基)-2,3 : 4,5•雙-0-Π-甲基亞乙基)-β-Ρ-吡 喃果糖苷胺磺酸酯鈉鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在100 ml圓底燒瓶中添加氫化鈉（O.lg，4 mmol)與 10 THF (20 mL)。所得懸浮液經N-(苯甲氧基-羰基)-2,3 : 4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-ϋ- π比喃果糖苦胺績酸S旨（1.8g，4 mmol)(依實例4製備）之THF(10 mL)溶液慢慢處理。添加 完畢後，反應再攪拌30分鐘。溶劑經真空濃縮，產生白 色固體，經95%乙醇(40 mL)處理，產生標題化合物之白 15 色固體。

M.P. >250〇C lH NMR (300 MHz? DMSO)67.45-7.20 (5H? m), 4.86 (2H,s), 4·55 (1H，dd，J = 3.1，2.4 Hz)，4·38 (1H，d，J= 2.8 Hz)，4,20 (1H，d，J = 8·1 Hz)，3.84 (2H，q，J =28.2, 10.5 Hz)，3.73 (1H， 20 d，J=13.3 Hz)，3·56 (1H，d，J=12.9 Ηζ)，1·44 (3H，s)，1.34 (3H， s)，1.33 (3H，s)，1.25 (3H，s) 依上述方法，製備本發明代表性化合物，示於表1、2 與3中。呈鹽型製備之化合物中，R1係經該鹽陽離子置 換。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（101 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 R1 /n-r2 S /0\》〜〇/〇 化合物# R1或鹽陽離子 R2 2 Η -ch2-ch=ch2 3 Η -CH2-CH2-Br 4 Η -ch2-ch2 - co2-ch2ch3 5 Η -ch2-co2-ch3 6 Η Si(苯基)3 7 Η -(ch2)-co2h 8 Η -(ch2)3-co2-ch3 9 Η -OH 10 Η -och3 11 ch3 -och3 12 ch3 -OH 13 Η -C(0)0-Si(苯基)3 14 Η -c(o)o-第三丁基 15 Η -c(o)o-苯甲基 16 Na -c(o)o-第三丁基 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 五、發明說明（1〇2) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 Na -c(o)o-苯甲基 18 Na -C(0)0-CH3 19 Na -c(o)o-ch2-ch3 20 Na -SO2-CF3 21 Η ch2-ch2-n(ch3)2 22 Η 3-吡咯啶基 24 Η 苯甲氧基 26 Η 苯甲基 27 Η 4-甲氧基苯甲基 28 Η -c(o)-ch2ch3 29 Η -c(o)-ch3 30 Η -S〇2"CF3 31 $ -S02-CF3 32 ΝΗ3㊉ h3c--ch3 ch3 -S02-CF3 33 SEM SEM 34 H -p(o)(c6h5)2 35 H -(ch2)2-co2h 36 H -ch2-co2h 37 H -ch_(c6h5)2 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 五、發明說明（1〇3) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 40 Η -C(0)-(2-甲氧羰基·苯基） 41 Η -C(0)-(2-羧甲基） 42 Η -c(o)-(ch2)2-c(o)och3 43 Η -c(o)-(ch2)2-c(o)oh 44 Η -p(o)-(och2ch3)2 45 -CH2-苯基 -ch2-苯基 49 Η -C(0)-(2-甲氧苯基） 50 Η •C(0)-(3-曱氧苯基） 51 Η -C(O)-正丙基 52 Η -c(o)-苯甲基 53 Η -C(O)-異丁基 54 Η -C(0)-CH2-0CH3 55 Η -C(0)-(2-甲苯基） 56 Η -C(0)-(3-甲苯基） 57 Η -C(0)-(4-曱苯基） 58 Η -C(0)-(4-曱氧苯基） 59 Η -c(o)-ch2-ch2-苯基 60 Η -C(0)-CH(乙基)-正丁基 61 Η -c(o)-苯基 62 Η -S02-(4-三氟甲氧苯基） 63 Η -S〇2_(l·萘基） 64 Η -S02_(2-萘基） 65 Η -S〇2-(4-三氟曱基苯基） -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 五、發明說明（1〇4) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 66 Η -S02-(2,6-二氟苯基） 68 Η -so2-(苯甲基） 69 Η _S02_(4_甲氧苯基） 70 Η -S〇2_(2-茶基） 71 Η -S02-(4-聯苯基） 72 Η -S02-(4,5·二溴-2_ 噻吩基） 73 Η -S〇2-(2-苯確酿基-5·嗔吩基） 74 Η -S〇2~CF3 75 Η -S〇2-(2,2,2-二氣乙基） 76 Η -S02-苯基 77 Η -S〇2-(2-氣-1 -乙基） 78 Η -S〇2-異丁基 79 Η -S〇2_(l-丁基） 80 Η -S〇2-(3-二氟甲基-苯基） 81 Η _S02-(4-(2，l，3_ 苯並崎二唑基） 82 Η -S〇2-(4_(2-氣-4-硝苯氧基)-3,5-二 氯苯基） 83 Η -S〇2-(4->臭苯基） 84 Η •S〇2"·乙基 85 Η -S〇2-(8-^σ林基） 86 Η -S02-(3,5-二甲基-4-異口等唑基） 87 Η -S02-(4-(2,1，3-苯並噻二唑基)） 88 Η -S〇2-(l-丙基） -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（l〇5 ) 89 Η -S02-(4-乙醢胺苯基） 90 Η -S02-(4-硝苯基） 91 Η -S〇2-(3-三敦甲基苯基） 92 乙基 -c(o)_och2ch3 93 Η -S〇2-(4-曱幾胺基-苯基） 95 Η -S02-(2,4,6_三甲苯基） 96 Η -CH2-CH2-C(0)-0CH3 98 Η -802-(2-(3-(2-11比唆基)-嗔吩基 99 Η -S〇2_(1_(5_二甲胺基萘基)） 100 Η -S〇2-NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2

-107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 表3 R14

化合物# R14 R14a 46 Η 環己基 47 Η 苯基 103 Η 二甲胺基 化合物# R14+R14a共同形成 102 2-(1-1 F基-吡咯啶基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1、2與3所示代表性化合物之分子量係於Agilent 1100 10 HPLC/MSD質譜儀上測定，其結果示於表4。 表4 化合物# 所測定之離子 分子量計算值 分子量實測值 2 [M+Na]+ 402.12 402 3 [M+Na]+ 468.03 468 4 [M-H]- 438.14 438 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（1〇7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 [M+Na]+ 434.11 434 7 [M+H]+ 426.14 426 8 [M-H]· 438.14 438 9 [Μ·Η]- 356.1 356 10 [M+Na]+ 392.1 392 11 [M+Na]+ 406.11 406 14 [Μ-ΗΓ 438.14 438 15 [M-Η]- 472.13 472 21 [M+H]+ 411.18 411 24 [M+H]+ 446.15 446 27 [M+Na]+ 482.15 482 28 [M+H]+ 396.13 396 29 [Μ-ΗΓ 380.1 380 33 [M+Na]+ 622.25 622 34 [M+H]+ 540.15 540 37 [M+Na]+ 528.17 528 38 [M+H]+ 410.15 410 39 [M+H]+ 543.24 543 41 [Μ-ΗΓ 486.11 486 42 [M+H]+ 454.14 454 43 [M-Η]· 438.11 438 44 [M-Η]' 474.12 474 45 [M+H]+ 520.2 520 -109- 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（108) 47 [M+H]+ 428.14 428 48 [M+Na]+ 492.09 492 49 [M+H]+ 473.5 474 50 [M+H]+ 473.5 474 51 [M+H]+ 409.5 410 52 [M+H]+ 457.1 457 53 [M+H]+ 423.5 424 54 [M+H]+ 411.4 412 55 [M+H]+ 457.5 458 56 [M+H]+ 457.5 458 57 [M+H]+ 457.5 458 58 [M+H]+ 473.5 474 92 [M+H]+ 478.3 478 101 [Μ-ΗΓ 573.6 573.1 實例24輿25 活體内試驗，最大雷墼癲癫發作 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抗痙攣劑活性係採用全身性強直陣攣性發作之標準 5 MES 模式測定（Swinyard EA，Woodhead JH，White HS， Franklin MR，In : Levy RH，Mattson RH，Meldrum BS， Penry JK, Dreifuas FE eds.Antiepileptic drugs. New York * Raven Press，1989 : 85-102)。 採用已先經含麻醉劑(含0.5%鹽酸丁卡因之〇·9〇/〇生理 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（109) 食鹽水溶液)之電解質溶液處理之角模電極傳送〇2毫秒之 電刺激給小白鼠：60Hz，50mA，大老鼠· I%爪八。 隨機選出小白鼠或大老鼠分成餅照組與試驗組。動物 接受不同濃度之媒劑或試驗化合物投藥。在投與試驗化合 5物後30分鐘及4小時時，對小白鼠施加電刺激。在投與 試驗化合物後15分鐘至4小時期間，在一定時間間隔 下，對大老鼠施加電刺激。以後腳緊張之伸肌成分解除性 作為試驗化合物抑制MES所誘發癲癎發作擴大之能力之 指標。 10 ΕΕ>5〇(使50%試驗動物之最大電極癲癇發作之後腳緊 張之伸肌成分受到阻斷時所需之計算劑量）。採用概率分 析法（Finney DJ. Probit Analysis. Cambridge, England · Cambridge University Press，1971)計算 ED50。 依上述小白鼠試驗法，試驗本發明代表性化合物於小 15 白鼠體内之生物活性，其結果示於表5。小白鼠活性係隨 試驗化合物投藥後之時間，以有活性之小白鼠數目/試驗 小白鼠總數之數值表示。 表5 化合物# 小白鼠活性 劑量(mg/kg) 3 無活性 30， 100， 300 4 無活性 30， 100， 300 5 無活性 30， 100， 300 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 五、發明說明（110) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 無活性 30， 100， 300 8 無活性 30， 100 8 1/1 @0.5 小時 300 9 無活性 30 9 1/1 @4小時 300 10 無活性 30， 100 10 1/1 @0.5 小時 1/1 @4小時 300 11 無活性 30， 100， 300 12 無活性 30， 100， 300 13 無活性 30， 100， 300 14 無活性 30， 100， 300 15 無活性 30 15 3/3 @1小時 2/3 @4小時 100 15 1/1 @0.5 小時 1/1 @4小時 300 18 無活性 30 18 1/3 @0.5 小時 2/3 @4小時 100 18 1/1 @0.5 小時 1/1 @4小時 300 19 無活性 30 -112- 計丨 •線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281472 五、發明說明（ill) 19 0/3 @0.5 小時 3/3 @4小時 100 19 1/1 @0.5 小時 1/1 @4小時 300 30 無活性 30 30 2/3 @0.5 小時 3/3 @4小時 100 30 1/1 @0.5 小時 1/1 @4小時 300 35 無活性 30， 100 35 1/1 @0.5 小時 300 37 無活性 30 37 1/3 @ 1/4 小時， 2小時，6小時 100 37 0/3 @ 1/2 小時， 1小時 100 37 無活性 300 39 無活性 30， 100， 300 TPM @2小時 ED5〇=33 m/k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依上述大老鼠試驗法，試驗本發明代表性化合物於大 老鼠體内之生物活性，其結果示於表6與7。大老鼠活性 係隨試驗化合物投藥後之時間，以有活性之大老鼠數目/ -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281472 五、發明說明（m) 試驗小白鼠總數之數值表示。 表6 化合物# 大老鼠活性（口服） 劑量(mg/kg) 2 3/4 @2小時 2/4 @4小時 1/4 @6小時 1/4 @8小時 8 2 1/4 @0.5 小時 2/2 @2小時 1/2 @4小時 1/2 @6小時 20 2 3/8 @1小時 4/8 @2小時 2/8 @4小時 1/8 @6小時 200 3 1/4 @1小時 2/4 @2小時 30 4 1/4 @1小時 30 5 3/4 @2小時 1/4 @4小時 30 9 1/4 @1小時 1/4 @4小時 30 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 五、發明說明（m) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2/4 @2小時 11 2/3 @0.5 小時 2/3 @2小時 2/3 @4小時 30 12 1/4 @1小時 15 13 1/4 @0.5 小時 1/4 @1小時 30 14 3/4 @2小時 4/4 @4小時 30 17 1/4 @0.25 小時 2/4 @0.5 小時 1/4 @1小時 4/4 @2小時 4/4 @4小時 30 18 1/4 @0.25 小時 1/4 @0.5 小時 1/4 @2小時 3/4 @4小時 30 19 1/4 @0.25 小時 0/4 @0.5 小時 1/4 @1小時 4/4 @2小時 30 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1H ) 4/4 @4小時 30 3/4 @0.25 小時 4/4 @0.5 小時 3/4 @1小時 4/4 @2小時 4/4 @4小時 30 37 1/4 @1小時 2/4 @2小時 1/4 @4小時 30 39 1/4 @4小時 30 表7 化合物# ED5〇 (m/k) 2 11.89 @2 小時 5 >80 @2小時 9 68.72 @4 小時 11 26.75 @4 小時 17 10.37 @4 小時 3.26 @6小時 19 11.22 @4 小時 30 2.38 @4小時 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281472 B7 五、發明說明（ll5) 雖然上述說明書已教示本發明之原理，並提供實例供 說明用，但咸了解，本發明之操作法涵蓋下列申請專利範 圍與其同等物範圍内所有一般變化、擷用/或修飾。 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. I2M472 六、申請專利範圍 1. 一種式(I)化合物 年 A8ci ^ 專利申請案第92112867號 ROC Patent Appln. No.92112867 劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二 Amended Claims in Chinese - EncUID (民國95年12月岔日送呈） (Submitted on December ^ , 2006) 二）

   其中 X係為ο; 。 R1係選自下列各物組成之群中··氳、苯甲基或2-(三 甲基矽烷基）乙氧基甲基； ?严1 S—N II V 0 R (I) ο 11 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R2係選自下列各物組成之群令：羥基、Cl_6烷基、 Ci_6烷氧基、C2-6烯基、苯甲基、苯甲氧基、吡咯 唆基、Cm烧氧基幾基Cm烷基、_(c2-6烷基)_〇_ CCOMCr烧基）、-C(0)-R9、Cl-6烷氧羰基、苯甲 氧基羰基、苯基Cw烷氧基羰基、-C(〇)〇_Si(Rn)3、_ SKR^XOiMR11；^、_S02R12、-P(=〇)(r13)2 與 2_(三甲 基矽烷基）乙氧基甲基； 其中烧基、苯基、苯甲基或Π比P各唆基不論單獨或 作為R2取代基之一部份時，均可視需要經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、繞 基、Ci-6烧氧基Ci-6烧基胺基； 其中各R9分別獨立選自：Cw烷基或苯基其可視 需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取 代：C!.6烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧羰基或苯甲 • 118 - 92235B-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G X 297公釐） 1281472 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 ο IX 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基； 其中各R12分別獨立選自··胺基、€ι·6烷基、苯 基、聯笨基、苯曱基、噻吩基、萘基、苯並σ号二 ϋ坐基、啥啉基、異畤唑基或苯並噻二唑基，其中 烧基、苯基、聯苯基、苯甲基、噻吩基、萘基、 笨並崎一。坐基、啥琳基、異今σ坐基或苯並σ塞二唾 基不論單獨或作為R12取代基之一部份時，均可視 需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取 代：烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝 基、二(Cw烷基)胺基、c〗_6烷基羰胺基、吡唆 基、苯磺醯基或苯氧基；其中苯氧基可視需要經 一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵 素或硝基； 其中各R13分別獨立選自：Cl·6烷氧基或苯基；其 中各R17為苯基；或者，R1與R2與其所附接氮原 子共同形成嗎啉基、可視需要經酮基取代之異吲 11 朵基、經烧基取代之亞ϋ比π各咬基、或經另外 經Ci_6烧基取代之苯基取代之旅η井基；或者，r1 與R2與其所附接氮原子共同形成-N=C(R14)2 ; 其中各R14分別獨立選自：氫、Cw烷基、〇36環 烧基、^一(Ci·6烧基)胺基或苯基；或者，兩個rM 與其所附接碳原子共同形成經C〗·6烧基取代之0比 咯啶基； R3與R4與R5與R6可共同形成如下式之亞甲二氧基·· -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R7 0、彡 5 其中R7與R8相同且為CN6烷基； 且其限制條件為當R1為氳時，R2不為烷基、曱幾 基、或苯甲基； 且其限制條件為當X為0時，R3與R4共同形成 如下式亞曱二氧基：

   R5與R6共同形成如下式亞曱二氧基··

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各例中之R7與R8各為甲基，且R1為氫時， 則R2不為異丙基磺醯基； 20 或其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如式(It): -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 N—R2 S

   〇 (It) 且其限制條件為當R1為氫時，R2不為烷基、甲羰 基或苯甲基； 且其限制條件為當R1為氳時，則R2不為異丙基磺 10 醯基； 或其醫藥上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1係選自下列各物組成之群中：氫與苯甲基； R2係選自下列各物組成之群中：羥基、Cm烷基、 15 烷氧基、C2_6烯基、苯甲基、苯甲氧基、Cw 烷氧基羰烷基、-C(0)-R9、烷氧基羰基、苯 甲氧羰基、吡咯啶基、-S02R12、-C(0)0-Si(R17)3、-SKRlOwR1%、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -P(=0)(R13)2 與 SEM ; 20 其中烷基、苯甲基或吼咯啶基不論單獨或作為取 代基之一部份時，均可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列之取代基取代：A素、羧基、Cm烷 氧基或Ci-6烧基胺基； 且其限制條件為當R1為氫時，R2不為烷基、甲羰 -121 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基或苯甲基； 且其限制條件為當R1為氫時，則R2不為異丙基 石黃酷基； 或其醫藥上可接受之鹽。 5 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2係選自下 列各物組成之群中：-C(0)-R9、與-S02R12。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2與 其所附接氮原子共同形成選自下列之基團：嗎咁基、 1-(2-異丙氧苯基)-哌畊基或異吲哚-1，3-二酮；或其醫藥 10 上可接受之鹽。 6. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1與R2與其所附接氮原子共同形成-N二C(R14)2; 其中R14係選自下列各物組成之群中：氫、二(C^ 烷基)胺基、〇：3_6環烷基與苯基； 15 或者，兩個R14基團與其所附接碳原子共同形成經 Ci-6烧基取代之吼略11 定基； 或其醫藥上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R14係選自 下列各物組成之群中：氫、二(Cw烷基)胺基、苯基與 20 C3_6環烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R14係選自 下列各物組成之群中：二甲胺基、環己基與苯基；或 其醫藥上可接受之鹽。 9. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中兩個R14基 -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 團與其所附接碳原子共同形成2-(1-甲基-吡咯啶基）。 10. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1係選自下列各物組成之群中：氫、苯曱基與 SEM ； 5 R2係選自下列各物組成之群中：羥基、CN6烷氧基、 C2_6烯基、苯曱基、苯曱氧基、Cw烷氧基羰CV6 烷基、Q_6烷氧基羰基、苯甲氧羰基、吼咯啶基、 胺石黃酿基、Ci_6烧基績酿基、苯基橫酸基、茶基石黃 醯基、苯甲基磺醯基、聯苯磺醯基、噻吩基磺醯 10 基、苯並4二唑基磺醯基、喹啉基磺醯基、異崎 ϋ坐基續驗基、苯並嗟二σ坐基確酿基、-Si-(苯 基）3、-C(0)0-Si(苯基）3、-P(=0)(苯基）2、-Ρ(=0)(<^6 烷氧基)2 與 SEM ; 但其限制條件為當R1為氫時，則R2不為甲羰基、 15 或苯甲基； 且其限制條件為當R1為氫時，則R2不為異丙磺醯 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中 20 R1係選自下列各物組成之群中：氫、苯曱基與 SEM ； R2係選自下列各物組成之群中：羥基、曱氧基、烯 丙基、1-(2->臭）-乙基、1-(2-乙乳援基）乙基、甲氧 羰基甲基、甲氧羰基乙基、1-(甲氧羰基)-正丙 -123 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1281472 六、申請專利範圍 基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、甲 羰基、乙羰基、正丙基羰基、異丁基羰基、苯羰 基、二乙氧基-氧腾基、二苯Z夕烧基、三苯碎烧氧 羰基、三氟甲磺醯基、苯曱基、苯曱氧基、3-吡 5 咯啶基、SEM、二苯基氧膦基、2-甲苯羰基、3-甲 苯羰基、4-曱苯羰基、胺磺醯基、4-三氟甲氧基苯 磺醯基、1-萘磺醯基、2-萘磺醯基、1-(5-二甲胺 基)-蒸基-項酸基、4-聯苯績酿基、2-ϋ塞吩基續酿 基、2-(3-(2-0比17定基)-σ塞吩基)·石黃酿基、4-^氣曱苯 10 基磺醯基、3-三氟甲苯磺醯基、2,6-二氟苯磺醯 基、苯甲磺醯基、4,5-二溴-2-噻吩基磺醯基、2-苯 績酸基-5-喧吩基績酿基、二氣甲績®篮基、3-三氣 甲苯石黃醯基、2,2,2-三敗乙石黃酿基、苯石黃酿基、 2,4,6-三甲基苯基-磺醯基、2-氯小乙基磺醯基、異 15 丙基磺醯基、異丁基磺醯基、1-丁磺醯基、4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2，1，3-苯並畤二唑基）磺醯基、4-(2-氯-4-硝苯氧 基)-3,5-二氯苯磺醯基、4-溴苯磺醯基、乙磺醯 基、8-喳啉基磺醯基、3,5-二甲基-4-異畤唑基磺醯 基、4-(2，1，3-苯並噻二唑基）磺醯基、1-丙基磺醯 20 基、4-甲緣胺基-苯基-瑣酿基、4-乙酿胺基苯續酿 基與4-硝苯基磺酿基； 但其限制條件為當R1為氫時，則R2不為甲羰基、 或苯甲基； 且其限制條件為當R1為氫時，則R2不為異丙磺醯 -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中 R1係為氫； R2係選自下列各物組成之群中：羥基、甲氧基、燁 丙基、1-(3-甲氧基羰基）-正丙基、1-(2-溴）-乙基、 1-(2-乙氧羰基）乙基、甲氧羰甲基、第三丁氧幾 基、苯曱氧基羰基、甲羰基、乙羰基、三苯矽烧 基、三苯矽烷氧羰基、及三氟甲磺醯基； 且其限制條件為當R1為氫時，則R2不為甲羰基； 或其醫藥上可接受之鹽。 13. —種用於治療癲癇之醫藥組合物，其包含根據申請專 利範圍第1項之化合物為活性成分。 14. 一種用於治療癲癇之醫藥組合物，其包括醫療有效量 之根據申請專利範圍第1項之化合物。 15. —種製備式(XX)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方 法， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

   〇 !1 〇-S一NH2 It 0 (XX) 其中 X係選自（:氏或0 ; R3、R4、R5與R6分另丨J獨立選自：氫或低碳數烷基 -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 且當X為CH2時，R5與R6可為結合形成苯環之 烯基，且當X為0時，R3與R4與/或R5與R6可 共同形成如下式之亞甲二氧基： 10 其中R7與R8相同或相異，且為氫、低碳數烷基 或為烷基並結合形成環戊基或環己基環； 其包括由式(Ij)化合物 15

   S R1a \ N、R2a / (Ij) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Rla係為氳； R2a係選自下列各物組成之群中：-C(0)_R9及苯氧 基魏基； 其中各R9為經Cm烷氧基羰基取代之苯基；或 者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成-N=C(R14)2 ; 其中各R14分別獨立選自：氫或苯基； R3與R4與R5與R6可共同形成如下式之亞甲二氧基： -126 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   5 其中R7與R8相同且為Q_6烷基； 或其醫藥上可接受之鹽； 於脫除保護基之條件下反應。 16.根據申請專利範圍第15項之方法，其中該脫除保護基 之條件為催化性還原反應。 10 17.根據申請專利範圍第15項之方法，其中該脫除保護基 之條件為酸性裂解反應。 18. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該脫除保護基 之條件為鹼性裂解反應。 19. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中由式(Ij)化合 15 物與肼、甲基胖或苯基肼反應。 20. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中式(XX)化合 物為式(XXa)化合物。

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21.根據申請專利範圍第15項之方法，其係用於製備式 -127 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (XXa)化合物

   其中式(Ij)化合物為式(Ik)化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該脫除保護基 15 之條件為催化性還原反應。 23. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該脫除保護基 之條件為酸性裂解反應。 24. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該脫除保護基 之條件為鹼性裂解反應。 20 25.根據申請專利範圍第21項之方法，其中由式(Ik)化合 物與胼、甲肼或苯基肼反應。 26.根據申請專利範圍第1項化合物，其係如式(Ij) -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15

   RVn 1a ,2a （工:i) 其中 X 係為Ο ; Rla係為氫； R2a係選自下列各物組成之群中：-C(0)-R9、及苯氧基 娑山甘·歹厌暴， 其中各R9為經烷氧基羰基取代之苯基； 或者，Rla與R2a與其所附接氮原子共同形成-N=C(R14)2 ； 其中各R14分別獨立選自：氳或苯基； R3與R4與R5與R6可共同形成如下式之亞甲二氧基： R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ；κ：ί 20 其中R7與R8相同且為Cm烷基； 但其限制條件為當R1為氫時，則R2不為甲羰 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 27.根據申請專利範圍第26項之化合物，其係如式(Ik) 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281472 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）