TWI242000B - Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use - Google Patents

Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use Download PDF

Info

Publication number
TWI242000B
TWI242000B TW088121325A TW88121325A TWI242000B TW I242000 B TWI242000 B TW I242000B TW 088121325 A TW088121325 A TW 088121325A TW 88121325 A TW88121325 A TW 88121325A TW I242000 B TWI242000 B TW I242000B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
patent application
group
amine
item
Prior art date
Application number
TW088121325A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei-Chiang Shen
Hashem Heiati
Original Assignee
Univ Southern California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Southern California filed Critical Univ Southern California
Application granted granted Critical
Publication of TWI242000B publication Critical patent/TWI242000B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 A/ B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 發明範疇 本發明大體上係有關生物及醫藥之範疇。本發明尤其 有關可於哺乳類體內增進具有胺基之親水性分子的輸送之 化合物、方法及組成物，尤其是胜肽及蛋白質。 相關技藝 生物化學之進步已使得治療活性純蛋白質及胜肽之大 量生產成爲可能。目前，大部分此等藥劑之療效僅可於經 由侵入性路徑諸如注射給藥時達到。因爲大部分蛋白質具 有極短之半衰期，故此等藥劑之有效濃度僅可藉著經常給 藥來保持。 雖然注射給用蛋白質係爲體內輸送之最有效方式，但 患者對於多次注射之容受力極差。此外，藥物注射需要始 終無法傳授予患者之訓練及技巧。若蛋白質藥物具有保全 性命之角色，則患者可接受注射給藥。然而，若蛋白質藥 物僅爲數種可能療法之一，則蛋白質及胜肽之注射無法爲 患者所接受。因此，需發展蛋白質及胜肽輸送之備擇療法 0 該種備擇療法可包括經頰、經鼻、經口、經肺、直腸 及經眼路徑。毫無例外地，此等路徑之效果皆低於非經腸 給藥路徑，但仍遠較非經腸路徑具有吸引力，因爲其給予 患者簡便性及控制性。經口路徑尤其具有吸引力，因其最 爲簡便而最爲患者所接受。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -4 - I" J--Γ τ---------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1242000 ____B7_ 五、發明說明（3 ) 層，對於親水性、具電荷之大分子蛋白質及胜肽不具有親 和性。此外，黏膜細胞可分泌黏液素，可作爲許多大分子 之輸送的障壁（Edwards, P.，British Med.Bull.34:55-56( 1 978 ))。因此，除非蛋白質及胜肽具有特定輸送機制，否則 其跨越黏膜障壁之固有輸送幾乎可忽略。 除於蛋白質及胜肽之輸送上提供緊密物理障壁之外， 黏膜障壁具有酶，可於蛋白質及胜肽通過該黏膜之前、之 後及之間使之降解。此障壁稱爲酶障壁。酶障壁係由肽鏈 內切酶及肽鏈端切酶組成，其於蛋白質及胜肽結構之末端 或內部將其切斷。已對數種黏膜之酶活性進行硏究，結果 證明白兔之頰、鼻、直腸及陰道黏膜存有實質蛋白酶活性 ，而此等活性相當於存在於髂骨者（Le^V.H.L.'nUcal Rev. Ther. Drug. Delivery Sys. 5:69-97(1988))。因此，不 論是否考慮黏膜，存在之酶障壁仍具有使蛋白質及胜肽分 子大幅降解之特色。 胜肽之N及C端具有電荷，具有電荷之側鏈的存在使 得此等大分子具有親水特性。此外，具有電荷之側鏈的存 在意指蛋白質及胜肽具有強氫鍵結能力；此Η —鍵結能力 已被證明於抑制更小之胜肽穿越細胞膜之輸送上扮演著主 要角色（Conradi，R.A.等人，Pharm.Res.8:1453-1460(1991)) 。因此，蛋白質及胜肽之尺寸及親水性結合，而嚴重限制 其穿越黏膜障壁之輸送。 已用以改變黏膜障壁之物性的一項硏究係使用穿透促 進劑。使用穿透促進劑係基於低分子量試劑破壞細胞障壁 本I張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ " - r--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1242000 B7___ 五、發明說明（4 ) ，而使細胞膜流體化（Ka」i，H.等人Life Sci.37: 523-530( 1 985 ))，解開緊密連接（Inagaki，M.等人，Rhinology 23: ir-IL — Ί-------------訂· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 2 1 3 -22 1 ( 1 98 5 ))，而於細胞膜中產生微孔（Gordon，S.，et al.， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:74 1 9-7423( 1 985);Lee,V.H.L.,et al.，Cnt.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.8:91-192(1991))。 使用此等試劑導致障壁完整性的非專一性損失，導致 吸收各種可於體內對細胞產生毒性之大分子。 蛋白酶抑制劑已與蛋白質及胜肽共同給藥，而於促進 此等大分子於體內之吸收上顯示部分有限之活性（Kidron， M.,et al., Life S c ι. 3 1: 2 8 3 7 - 2 8 4 1 ( 1 9 8 2); Takar οι, K., et al., Biochem.Biophys.Res.Comm.l37:682-687(1986)) o 此項硏究之安全性及長期影響尙未完全明瞭。 前驅藥物硏究係基於胜肽之修飾，以保護彼者防止酶 降解及識別。此已藉著使位於胜肽上之脆弱基團經由醯胺 化及醯化進行保護而達成。該前驅藥物硏究因此已證明僅 可使用於具有可輕易確認之活性功能區域的小型胜肽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺寸縮小係爲用以增加蛋白質輸送潛力的另一有效硏 究。然而，蛋白質之活性部位需於嚐試縮小尺寸之前先進 行基因定位。此項硏究通常難以應用於大部分蛋白質。 載體配位體可藉由其性質改變細胞之蛋白質及胜肽攝 取及輸送特性。此項硏究之本質爲將細胞不可滲透性之蛋 白質或胜肽共價鍵結於一個可輕易輸送至細胞中之載體上 。經由該載體配位體變成細胞攝入作用及細胞穿透作用之 機制對於決定用以促進蛋白質及胜肽之輸送的載體適當性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 A7 _ B7 五、發明說明（5 ) 而言極爲重要。大分子載體係爲親水性’而不倂入於該膜 中◦因此，大型聚合物載體細胞攝入作用之輸送係由該載 體對於細胞膜之親和性中介。大分子共軛體之攝入通常係 始自對於細胞膜之鍵結。該載體對於該細胞之鍵結可爲專 一性（例如抗體對於細胞表面抗原之鍵結）、非專一性（ 陽離子性配位體或外源凝集素對於細胞表面糖之鍵結）、 或受體中介（轉移或胰島素對其受體之鍵結）。一旦該載 體鍵結於細胞表面，其被攝入胞囊中。此等胞囊之後分階 處理，而可具有數種路徑。其中一種路徑係該胞囊再循環 回至細胞膜。另一路徑對該共軛體具破壞性，係與溶酶體 融合。另一路徑（導致該共軛體細胞穿透作用）係爲該胞 囊與其所衍生之側邊反側之細胞膜融合。 細胞攝入作用及繞過細胞之過程間的正確平衡決定蛋 白質共軛體到達其標的之輸送。例如，細胞攝入作用可決 定共軛體被標的細胞攝入之程度，但細胞穿透作用則決定 共軛體是否到達其標的（Shen，W.C.等人，Adv.Drug. Deliv. Rev.8:93-in( 1 992))。就經由腸胃道成功地吸收而言，共軛 體需鍵結該腸胃黏膜之尖端膜上，變成內在化於黏膜細胞 內，輸送穿越該細胞，最後自底外側膜釋出。 目前文獻中有許多記載說明非專一性載體諸如聚離胺 酸（Shen，W.C.及 Ryser，H.J.P.，Proc.Natl.Acad.Sci· USA 78: 7589-7593(1981))及外源凝集素（Broadwell，R.D，A，Proc. Natl · Acad· Sci .USA 85 :632-646( 1 98 8))，及專一性載體諸如鐵 傳遞蛋白（Wan，J·等人，J.Biol.Chem. 257:13446-13450(1992)) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- --_---丨 r--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1242000 Β7__ 五、發明說明（7 ) 受腸胃環境影響，而夾帶蛋白質及胜肽穿越該腸胃黏膜而 成爲其吸收之部分（Smith，P.等人，Adv.Drug.Delivery Rev.8: 2 5 3 - 290( 1 992))。後一種機制已經記載，但與目前已知之脂 肪吸收機制不符。 輸送蛋白質及胜肽使其穿越腸胃上皮之更具邏輯的策 略係使用脂肪酸作爲非專一性細胞膜吸附劑。有數項硏究 顯示鍵結於蛋白質之非專一性細胞膜鍵結劑可促進蛋白質 共軛體於體外穿越細胞（WanJ.等人，J.Cell.Physiol.145:9-1 5(1990) ;Taub，M.E.及 Shen，W. C.J.Cell.Physiol. 1 5 0:283-290( 1 992))。亦已證明脂肪酸共軛體可改善大分子攝入而穿越 細胞膜之作用（Letsinger,R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86 :6553-6556(1989));Kabanov，A.等人，Protein Eng.3:39-42 ( 1 9 89))。但是，脂肪酸對胜肽及蛋白質之共軛具有困難，包 括：（1 )脂肪酸於供共軛反應使用之水溶液中缺乏溶解 性；（2 )胜肽及蛋白質於脂肪酸醯化之後喪失生物活性 ;及（3 )脂肪酸-共軛胜肽於水溶液中缺乏溶解性（參 照例如 Hashimoto，M.，et al”Pharm.Res.6:171-176(1989)); Martins,M.B.F.,et al.,Biochimie 72:67 l-675(1990);Muranishi, S.,et al.,Pharm.Res.6*.171-176(1989);Martins,M.B.F.,et al., Biochimie 72:671-675(1990);Muranishi S.,et al.,Pharm.Res. 8:649-652(1991);Robert,S.,et al.,Biochem.Biophys.Res. Commun, 1 96:447-454( 1 993)) ° 一旦輸送至該細胞中，胜肽及蛋白質需自其載體釋出 。公開P C T申請案編號W〇 9 6 / 2 2 7 7 3及W〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - r --------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 Α7 - Β7 i、發明說明（8 ) 9 8 / 1 3 Ο Ο 7揭示該穿透細胞之輸送及含有硫氫基 之胜肽及蛋白質的釋出。含硫氫基之親水性分子的細胞吸 收可藉著經由二硫醚鍵與脂肪酸共軛而增高。不安定之二 硫醚鍵可輕易地還原，先決條件爲於體內進行自脂肪酸部 分釋出親水性化合物之機制。 除二硫醚鍵還原之外，其他用以自載體系統釋出生物 活性親水性化合物之機制係包括水解及光解性斷鏈（參照 例如美國專利第5 ，5 0 5 ，9 3 1號，其中列示之參考 資料）。以水解爲底質之輸送系統係已知，其中生物活性 胺係與有機酸共軛，倂入一單株抗體或其他基質，以針對 專一細胞（參照美國專利第4，7 6 4，3 6 8號、第 4，618，492號、第5，505，931號、及第 5，5 6 3，2 5 0號）。專一性鍵結於該標的細胞之後 ，此等共軛體將活性胺（一般爲胺形式）輸送至細胞內部 ，於此處水解（醯胺）而於細胞內釋出該游離胺。 先前技藝以水解爲底質之輸送系統的成功鼓舞了用以 改善可將生物活性之含胺基之化合物輸送至細胞內部之藥 物-載體共軛體的硏究。現在已發展改良之合成策略及處 理技術。 發明槪述 本發明有關一種新穎之藥物-載體共軛體，及其簡便 之合成方法。是故，本發明有關一種可用於攝入及釋出生 物活性之含胺基化合物的合成方法、中間體及最終產物。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - ----r--------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l242〇〇〇 A7 B7 五、發明說明（9 ) 本發明尤其有關一種通式I之化合物 0
、R4 - R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2係選自氫、鹵基、烷基、或芳基，其中該烷基 或芳基係視情況經一或多個烷氧基、烷氧烷基、烷醯基、 硝基、環烷基、烯基、炔基、烷醯氧基、烷基或鹵原子所 取代； R 3係爲親脂性基團； R 4及R 5中之一係爲生物活性之含胺基之物質，選自 含有胺之藥物、天然或非天然胺基酸、胜肽及蛋白質，而 R1及R5中之另一者係爲OR6，其中R6係爲氫、鹼金屬 或一負電荷； X係爲氧或硫； Y係爲橋聯天然或非天然胺基酸； η係爲零或1 ;且 m係爲由零至1〇之整數。 本發明亦有關一種通式Π之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l242〇〇〇 A7
其中R 係爲氫、鹵基、院基、或芳基，其中該院基及 方基係視情況經一或多個烷氧基、烷氧烷基、烷醯基、硝 基、環院基、烯基、炔基、烷醯氧基、烷基或鹵原子所取 代； R 3係爲親脂性基團； X係爲〇或s ; Υ係爲橋聯天然或非天然胺基酸； η係爲零或1 ;且 m係爲由零至1〇之整數。 本發明亦有關一種通式m之化合物 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
或其藥學上可接受之鹽， 其中R 2係爲氫、鹵基、烷基、或芳基，其中該烷基及 芳基係視情況經一或多個烷氧基、烷氧烷基、烷醯基、硝 本紙張尺度適用’中關家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 A7 ------- ---B7 __ 五、發明說明（11 ) ^、環烷基、烯基、炔基、烷醯氧基、烷基或鹵原子所取 代； R 3係爲親脂性基團； X係爲〇或S ; Y係爲橋聯天然或非天然胺基酸； η係爲零或1 ;且 m係爲由零至1〇之整數。 本發明亦有關一種自通式Π之化合物及生物活性之含 胺基物質形成通式I之共軛體的方法。 本發明亦有關一種自順丁烯二酸衍生物及對應之硫醇 或醇形成通式Π之化合物的方法。 本發明亦有關一種於哺乳類體內增加生物活性之含胺 基物質之吸收或延長其血液及組織保留性之方法，其中通 式I之共軛體係於藥學上可接受之形式給藥於該哺乳類。 本發明亦有關一種將親脂性含胺化合物輸送至具有黏 膜障壁之細胞內部的方法，其中通式I之共軛體係與細胞 接觸，以使該共軛體穿透該細胞之黏膜障壁，並藉醯胺鍵 結之水解而釋出游離胺。 本發明亦有關一種醫藥組成物，包含通式I之化合物 〇 熟習相關技藝者可基於本發明之描述、教示及指導而 明瞭本發明之前述及其他特色、優點、具體實例、態樣及 目的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- ---ΊΙ-ΙΊ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 A7 _ B7 五、發明說明（12 ) 圖式簡單說明 圖1係顯示本發明自脂化載體試劑（R E A L —酪胺 )釋出酪胺之P Η相依性。數據顯示3個實驗之平均値及 S D。 圖2顯示糖尿病老鼠根據本發明於皮下注射5微克/ 公斤A V Ρ (精胺酸後葉加壓素）、棕櫚基一 A V P及 R E A L - A V P之後的累積尿排出。數據顯示3隻老鼠 之測量値的平均値及S D。 圖3顯示糖尿病老鼠根據本發明於皮下注射5微克/ 公斤AVP、棕櫚基—AVP及REAL — AVP之後 2 4小時的累積尿排出。數據顯示3隻老鼠之測量値的平 均値及S D。 圖4顯示禁食之糖尿病老鼠皮下注射0 . 3 5 U / k g胰島素後之血糖濃度變化，與本發明皮下注射 0.35 U/kg REAL—胰島素之情況比較。數 據顯示2隻老鼠之測量値的平均値及S D値。 圖5顯示禁食之糖尿病老鼠皮下注射0.5U/kg 胰島素後之血糖濃度長期效應，與本發明皮下注射0 . 5 U/kg REAL-胰島素之情況比較。數據顯示2隻老 鼠之測量値的平均値及S D値。 圖6顯示禁食之糖尿病老鼠經口給藥1 0 U/k g R E A L -胰島素、胰島素及安慰劑之血糖濃度的短期效 應。數據顯示四隻老鼠之測量値的平均値及S D値。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- ---.---.1--------------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242000 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 ) 發明詳述 根據本發明，將生物活性之含胺化合物（例如胺基酸 、胜肽或蛋白質）經由可逆醯胺鍵結而鍵結於親脂性衍生 物。該共軛體之親脂性基團鍵結於細胞膜之尖端側，而利 於該共軛體輸送穿透該細胞膜。一旦進入該細胞膜內，生 物活性之含胺化合物即因醯胺鍵結之水解而釋入間質流體 中。 根據本發明之一態樣，提出一種通式I之共軛體
其中R2係爲氫、鹵基、烷基、或芳基，其中該烷基或 芳基係視情況經一或多個烷氧基、烷氧烷基、烷醯基、硝 基、環烷基、烯基、炔基、烷醯氧基、烷基或鹵原子所取 代； R 3係爲親脂性基團； R 4及R 5中之一係爲生物活性之含胺基之物質，選自 含有胺之藥物、天然或非天然胺基酸、胜肽及蛋白質，而 R4及R5中之另一者係爲〇r6，其中R6係爲氫、鹼金屬 或一負電荷； X係爲氧或硫； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -16- - r *-------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l242〇〇〇
五、發明說明（Μ ) Y係爲橋聯天然或非天然胺基酸； η係爲零或1 ;且 ni係爲由零至1 〇之整數。 本發明另一態樣提出一種通式Π之化合物 0
其中R 2係爲氫、鹵基、烷基、或芳基，其中該烷基及 方基係視情況經一或多個烷氧基、烷氧烷基、烷醯基、硝 基、运烷基、烯基、炔基、烷醯氧基、烷基或鹵原子所取 代； R 3係爲親脂性基團； X係爲〇或S ; Υ係爲橋聯天然或非天然胺基酸； η係爲零或1 ;且 m係爲由零至1 〇之整數。 本發明另一態樣提出一種通式m之化合物 -I ϋ. I 1 ϋ 1 —ϋ ϋ 1_1 0 ϋ· ϋ_ι Βϋ —Βϋ ^ι_- ^10、i m ^^1 ^^1 -Β-ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- l242〇〇〇 r^A7 -------— _B7 五、發明說明（15 )
一1 η 或其無毒性藥學上可接受之鹽， 其中R2係爲氫、鹵基、烷基、或芳基，其中該烷基及 力* Ϊ係視情況經一或多個烷氧基、烷氧烷基、烷醯基、硝 基、環院基、烯基、炔基、烷醯氧基、烷基或鹵原子所取 代； R 3係爲親脂性基團； X係爲〇或s ; Υ係爲橋聯天然或非天然胺基酸； η係爲零或1 ;且 m係爲由零至1 〇之整數。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — ΙΊΙ-ΙΊ-------------訂· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 一般烷基係包括C i — 6烷基，包括甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、 2 —戊基、3 -戊基、新戊基' 己基、2 —己基、3 —己 基、2 —甲基一1—戊基、3 —甲基一1—戊基、4 —甲 基一 1 一戊基等。 一般烷氧基包括經前述烷基中任一基團取代之氧。 一般烷氧烷基係包括經烷氧基取代之任一前述烷基， 諸如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1242000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) S '己氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊 基、甲氧己基等。 較佳芳基係顧C 6 — 芳基，一般包括苯基、萘基、莽 基、苯並蒽基及蒽基。 一般經院氧基取代之芳基係包括經一或多個前述院氧 s所取代之前述芳基，例如3 -甲氧苯基、2 —乙氧苯基 等。 一般經烷基取代之芳基係包括經任何C i — 6烷基所取 代之任一前述芳基，包括P h ( CH2) η，其中η係爲1 一 6 ，例如甲苯基、鄰一、間一、及對一二甲苯基、乙苯 基、1 一丙基苯基、2 -丙基苯基、1 一丁基苯基、2 -丁基苯基、第二丁基苯基、1 一戊基苯基、2 —戊基苯基 、3 -戊基苯基。 一般烯基係包括C 2 6烯基，例如乙烯基、2 -丙烯 基、異丙烯基、2 — 丁烯基、3 -丁烯基、4 —戊烯基、 3 -戊烯基、2 —戊烯基、5 —己烯基、4 一己烯基、3 一己烯基、及2-己烯基。 一般炔基係包括C 2 - 6炔基，例如乙炔基、2 -丙烯 基、2 -丁炔基、3 -丁炔基、4 一戊炔基、3 -戊炔基 、2〜戊炔基、5 -己炔基、4 一己炔基、3 —己炔基、 及2 -己炔基。 一般經烯基或炔基取代之芳基係包括經任何前述 C 2 6烯基或C 2 6炔基所取代之前述C 6 - i 4芳基，例如 乙烯基苯基、1 一丙烯基苯基、2 -丙烯基苯基、1 一丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- · r--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1242000 五、發明說明（17 ) 烯基苯基、2 - 丁烯基苯基、1—戊烯基苯基、2 —戊嫌 基苯基、3 -戊烯基苯基、1 一己烯基苯基、2 -己烯基 苯基、3 -己烯基苯基、乙炔基苯基、1 一丙炔基苯基、 2〜丙炔基苯基、1 一 丁炔基苯基、2 - 丁炔基苯基、1 —戊炔基苯基、2 -戊炔基苯基、3 -戊炔基苯基、1 一 己炔基苯基、2 -己炔基苯基、3 —己炔基苯基。 —般鹵基係包括氟、氯、溴、及姚。 一般經鹵基取代之烷基係包括經一或多個氟、氯、溴 、或碘原子所取代之C i - 6烷基，例如氟甲基、二氟甲基 、三氟甲基、五氟乙基、1 ， 1一二氟乙基、及三氯甲基 〇 一般烷醯基係包括C i — 5 C (〇）烷醯基，例如乙酿 基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基，或烷基烷醯基， 例如經任何前述芳基所取代之c i — 5 C (〇）烷醯基。 一般環烷基係包括C 3 - 8環烷基，包環丙基、環丁基 、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。 本發明另一態樣係提出一種自通式π之化合物及含胺 基之物質形成通式I之共軛體的方法。 本發明另一態樣係提出一種自順丁烯二酸衍生物及硫 醇及醇形成通式π之化合物的方法。 本發明另一態樣係提出一種增加生物活性含胺基物質 於哺乳類體內之吸收或延長血液及組織保持度的方法，其 中通式I共軛體係給藥於該哺乳類（例如乳液、毫微粒子 (例如固體脂質毫微粒子）、脂質體、中心體、微囊、氣 ---,---7--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 1242000 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 溶膠、經由吸入及經皮劑型）。 本發明另一態樣係提出一種促進親水性含胺基化合物 輸送於具有黏膜障壁之細胞中的方法，其中通式I化合物 ί系與細胞接觸，以使該共軛體穿透該細胞之障壁，而藉著 醯胺鍵結之水解以釋出游離胺。 本發明所使用之 ''親脂性基團〃意指天然脂質本身、 疏水性分枝鏈或非分枝鏈烴，包含約4至約2 6個碳原子 ’以約5至約1 9個碳原子爲佳，其脂肪酸或酯或界面活 性劑。適當之親脂性基團包括但不限於長鏈烷醯基，包括 :棕櫚基（C i 5 Η 3 i )、油基（C i 5 Η 2 9 )、硬脂基（ c 1 7 Η 3 5 )、月桂基（CHH23)、膽基、及肉豆蔻基 (C 1 3 Η 2 7 )。 本發明所使用之 ''天然或非天然胺基酸〃意指2 1個 天然胺基酸中之任一個及D -型胺基酸、經保護之L -及 D -型胺基酸諸如藉醯胺化或醯化而保護者、經取代之胺 基酸（例如經立體受阻烷基或環烷基諸如環丙基或環丁基 取代者），其中該取代係於該胺基酸中導入一構形限制。 本發明中作爲胺基酸或胜肽或丙炔基之成分的較佳天然胺 基酸係爲丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、瓜胺酸 、半胱胺酸、r -穀胺酸、榖胺醯胺、甘胺酸、組織胺酸 、異白胺酸、正白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、鳥 胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸、絲胺酸、蘇胺 酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、r 一羧基榖胺酸、或〇-磷酸絲胺酸。本發明作爲胺基酸或胜肽或蛋白質之成分的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - -------r--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242000 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明〇9 ) 較佳天然胺基酸係爲任何/3 -胺基酸，例如石一丙胺酸、 α -胺基丁酸、r 一胺基丁酸、r 一（胺基苯基）丁酸、 α -胺基異丁酸、ε -胺基己酸、7 -胺基庚酸、胺基苄 酸、胺苯基乙酸、胺苯基丁酸、半胱胺酸（A C Μ )、甲 硫胺酸砸、苯基甘胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、δ -鳥胺酸 、對一硝基一苯基丙胺酸、1 ，2 ，3 ，4 一四氫異喹啉 - 3 -羧酸及硫代脯胺酸。亦例示下式之胺基酸衍生物：
其中Ρ係爲1 — 1 0。 本發明所使用之 > 生物活性含胺基物質〃意指任何在 導入細胞中具有生物活性而結構中包括可經由醯化而形成 醯胺鍵結之一級胺基或二級胺基的物質。不包括一級胺或 二級胺之物質可適當地經衍化，以與通式π或m之化合物 共軛。例如，具有羧基之化合物可與適當之二胺例如C 2 -C :。二胺諸如乙二胺、丙二胺、1，4 一二胺基丁烷、精 胺或亞精胺等於通式Π或m之化合物及水溶性碳化二亞胺 (例如E D C )偶聯劑存在下反應。如此，該二胺作爲經 由醯胺鍵結形成而將不包括一級胺或二級胺之生物活性化 合物偶聯於通式Π或m之化合物的方式。 較佳之含胺藥物係包括但不限於酪胺酸、精胺酸後葉 加壓素 '胰島素（Czech，M.P.,Ann.Rev.Biochem. 46:359( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 22 - » ϋ ϋ n H ϋ ϋ i^i ϋ ϋ ·ϋ I ϋ ϋ I ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242000 A7 ____B7 五、發明說明（2〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1977))、降錦素（8]：〇\^11上]^.及八111^&(：11，0.0.，\^3111.11 orm.3 8 : 236(1980))、去氨加壓素（Vavra等人，J.Pharmacol.Exp.Ther. 188:241(1974))、干擾素、- /3、及-τ (Stiem，E.R.，Ann. Rev.Inter.Med.96:80-93 (1982))、間白素一2、一 3、— 4、— 6 &—ll(Kluth，D.C.andRees,A.J，Semin.Nephrol. 1 6:576-582(1 996);Holyoake,T.L.,Blood Rev. 10:169-200(1996) ),G-CSF(Spiekermann,K.,et al.,Leukemia 1 1:466-47 8( 1 997)), GM-CSF(Jonuleit,H.,et al.,Arch.Dermatol.Res.289:1-8(1996)) 。人類生長激素（Spivak,J.L.，Semin Hematol.30:2- 1 1 ( 1 993) )、後葉加壓素（Schroder，E.及 Lubke,K·，The Peptide 2:336-350(1966))、歐垂汰（octreotide) (Sheppard,M.C.及 Strewart，P. M ., Metabo 1 i sm : C1 inica 1 and Experimental 45:63-64( 1 996)) ' 抑胰肽酶（Harderland，G.及 McConn，R.，Fed.Proc.38:2760-2767 (1979))、催產素（Nachtmann，F.，et al·，in Anal.Prof.Drug Subst.，Vol. 10,Florey，K.,ed.，Academic Press,NewYork,NY( 1981),pp.563 -600),/5 -TGF(Moses,H.L.and Serra,R.,Curr.Opin. Genet.Dev.6:58 1 - 586(1996))，BDNF(Apfel，S.C.and Kessler，J.A .,Baillieres.Clin.Neurol.4:593-606(1995)), β -FGF(Bikfalvi,A., et al.,Endocr.Rev.18:26-45(1997),PDGF(Hughes.A.D.,et al.,
Ge n. Pharmacol. 27:1 07 9- 1 089( 1 996)),TNF(Majno,P.E.,et al., Swiss· Surg.4:1 82- 1 85( 1 995 ))。心鈉素（Nakao，K.，Curr.〇pin. Nephrol.Hypertens.2:45-50( 1 993))、弛緩素（Schwabe，C.等人， R e c e n t P r o g r · Η o r m · R e s. 3 4 :1 2 3 - 2 1 1 ( 1 9 7 8))、香樹素（R i n k，T · J.等人，Trends.Pharmacol.Sci.14:113-118(1993))、脫氧核糖 -23- i JII — Ί-------------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 核酸酶（Laskowaski，The Enzymes,第 2冊，Boyer，P.D.等人， Academic Press,New York,NY( 1 97 1),pp.289-3 1 1 ) ' EGF( Carpenter，G.，Curr.〇pin.Cell.Biol.5:261-264(1993))、水蛭素（ Markwardt，Methods.Enzymol.l9: 924(1970))、新制癌菌素（ Dedon，P.C.及 Goldberg，I.H·，Chem. Res. To xicol.3 1 1 -332(1992) 、血液調節素（Paukovits，W.R.等人，0&1^61：1^311^乂.1 7:347-3 54 ( 1 990))及生長激素釋放抑制因子（Moss，R.L.，Ann.Rev. Physiol.4 1:617(1 979))。 就本發明而言， ''胜肽〃意指天然或非天然胺基酸鏈 ’包含1 0 0個以上之胺基酸。該蛋白質及胜肽可自天然 來源單離或藉技藝界已知方法製備，諸如重組D N A技術 或固態合成法。本發明所使用之胜肽及蛋白質可僅包含天 然L -胺基酸、L 一胺基酸與其他胺基酸（包括D -胺基 酸及經修飾之胺基酸）之組合、或僅包含除L -胺基酸以 外之胺基酸。爲了形成通式I之共軛體，胜肽或蛋白質需 具有至少一個反應性胺基。該反應性胺基可爲胺基酸側鏈 之一部分，或爲該胜肽或蛋白質主鏈之末端胺基酸，或藉 胜肽或蛋白質分子中之官能基的化學修飾而導入。胜肽可 爲同質胜肽或異質胜肽，可包括天然胺基酸、合成胺基酸 、或其任何組合。 本發明範圍亦包括本發明化合物之無毒性藥學上可接 受之鹽。尤其是鹼金屬羧酸鹽，藉已知方法形成，諸如將 鹼金屬鹵化物添加於對應之羧酸中。該鹽類係包括鈉、鉀 、鋰及銨鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - ,---γ--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 A7 _____B7 五、發明說明（22 ) 本發明所使用之 ''負電荷〃意指任何未經溶劑化、經 溶劑化或錯合之未共享電子對，可於羧酸根上提供陰離子 特性。 本發明所使用之 ''鹼金屬〃意指第一族或第Π族金屬 中之任何一種，例如鈉、鉀、鋰、錦、及鎂。 本發明之較佳動物係爲哺乳類。 ''哺乳類〃意指屬於 哺乳類者。本發明尤其可使用於治療人類患者。 ''治療〃意指於患者體內給予脂化共軛體，以包括預 防、舒緩、或治療疾病或症狀。 若同時給藥於患者或若各醫藥給藥時間容許生物活性 重疊，則醫藥被視爲彼此、'組合〃提供。 於一較佳具體實例中，至少一種共軛體存在於一醫藥 組成物中或以一醫藥組成物之一部分的形式給藥。 本發明給藥用之醫藥組成物可包含至少一種處於藥學 上可接受之形式下之本發明共軛體，視情況與藥學上可接 受之載體結合。此等組成物可藉任何可達到其目的之方式 給藥。例如，給藥可經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌內 、腹膜內、經皮、鞘內、顱內或鼻內路徑進行。給藥劑量 可視受藥者之年齡、健康、及體重、共同使用之治療的類 型（若存在）、治療頻率、及所需之藥效性質而定。本發 明給藥劑量及時間表可由一般熟習臨床治療者輕易決定。 給藥形式亦可包括乳液、毫微粒子（例如固體脂質毫 微粒子）、脂質體、中心體、微囊、氣溶膠、吸入、及經 皮劑型。 -------I Μ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- A7
五、發明說明（Z3 ) 1242000 適於非經腸給藥之調配物包括水溶性形式化合物的水 浴液。此外，適當之油性注射懸浮液形式的化合物懸浮液 可用以給藥。適當之親脂性溶劑或媒質係包括脂肪油，例 如芝麻油、或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯。 注射懸浮水溶液可含有增加該懸浮液之黏度的物質，包括 例如殘甲基纖維素鈉、花楸糖醇、及/或葡聚醣。水溶液 及/或懸浮液可視情況亦含有安定劑及/或緩衝劑，諸如 硼酸鹽緩衝劑等。 本發明醫藥配製劑係根據本身已知之方式製造，例如 習用混合、造粒、製造糖衣錠、溶解、或冷凍乾燥方法。 因此’經口使用之醫藥配製劑可藉著結合該活性化合物與 固體賦形劑、視情況硏磨形成之混合物、並於添加適當之 輔劑（若需要或必要）後處理顆粒之混合物以得到錠劑或 糖衣錠核心而製得。 適當之賦形劑有例如塡料諸如醣、乳糖、蔗糖、甘露 糖醇或花楸糖醇；纖維素配製劑及/或磷酸鈣諸如磷酸三 鈣或磷酸氫鈣；及黏合劑諸如澱粉糊，使用例如玉米粉、 小麥粉、米粉、馬鈴薯粉、明膠、t a g a r a n t h、甲基纖維素 、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯基 吡咯啉酮。若需要，則可添加崩解劑，諸如前述澱粉，及 羧甲基澱粉、經交聯聚乙烯基吡咯啉酮、瓊脂或藻酸或其 鹽，諸如藻酸鈉。輔劑尤其有流動調節劑及潤滑劑，例如 :氧化矽、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸 鈣、及/或聚乙二醇。糖衣錠核心具有適當之塗層，其視 - r --------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 1242000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 需要抗胃酸。就此言之，可使用濃醣溶液，其可視情況含 有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、及/ 或二氧化鈦、蟲膠溶液及適當之有機溶劑或溶劑混合物。 爲了製造抗胃液之塗層，使用適當之纖維素配製劑諸如乙 醯基纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素肽酸酯之溶液。塗 層亦可用以保護本發明脂化共軛體，以防止過早曝露於足 以使該活性藥物、胜肽或蛋白質與載體間之醯胺鍵結水解 的酸性環境下。參照美國專利第4，7 8 6 ，5 0 5號及 第4，853，230號，製備具有被保護以防止胃酸之 核心之劑型的方法。該核心以中性或鹼性爲佳。鹼性核心 含有一或多種鹼反應化合物，諸如描述於美國專利第4， 786 ，5〇5號及第4，853 ，230號者。可於該 錠劑或糖衣錠塗層上添加染料或顏料，以供例如辨認，而 確定活性化合物劑量的組合。 其他可使用之醫藥配製劑包括但不限於由明膠製造之 經口推置型（push-fit )膠囊、直腸栓劑、經口及/或經鼻 給藥之吸入調配物、鼻用或直腸用乳霜或軟膏（視情況結 合藥學上可接受之載體）、滲透促進劑、賦形劑、及/或 塡料。適用之滲透促進劑係包括陽離子性、陰離子性、兩 性及中性滲透促進劑，諸如氯化苯甲烴銨、氯丁醇、 A Z ONE及其他技藝界已知者。 例示通式Π化合物之合成係說明於流程圖1及2。溴 甲基順丁烯二酸酐衍生物或其順丁烯二酸鹽通常係與具有 親脂性基團之醇或硫醇反應，以形成具有通式m之醚或硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- · r--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242000 A7 B7 五、發明說明（25 ) 醇醚。具有親脂基之醇或硫醇視情況包括橋聯天然或非天 然胺基酸部分——橋聯於氧原子或硫原子，及鍵結於親脂 基之羰基。該橋聯之天然或非天然胺基酸部分可連接於氧 原子或硫原子或羰基鍵結於位在胺基末端、羰基末端或胺 基酸側鏈之親脂基上。參照流程圖1 ，P a 1 —半胱胺酸 有效地包括鍵結於位在胺基末端之羰基，且經由側鏈鍵結 於硫原子。流程圖2中使用十六烷硫醇表示形成式瓜之化 合物，而不橋聯天然或非天然胺基酸。通式ΠΙ之產物隨後 接受脫水條件，以重組該順丁烯二酸酐，使其經由醚或硫 醚鏈而經親脂基取代，產生通式m之化合物。熟習此技藝 者已知各式各樣可產生所需之化合物的備擇合成流程圖。 - r--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242000 A7 B7 五、發明說明（26 ) 流程圖1 一試劑A之合成
Br-DMMA +
COOH O I! P a Γ —半胱胺酸 pH 2-^ 11
於2 5 °C下1 6 h •仏O
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 HOOC fii * I I CH3—(CH^u—C一NH—C—CH2—S 過濾j · ' 水相m it I w白色沉澱 1酸萃取1醚蒸發 高度真空1 微棕色固體 於無水T H F中： 使用D C C脫水ν '二噁烷溶液 。Η」；I! 1 , I CH3—(CH^u一C—NH一C—CH2—S 試齊ί! A
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- ---_--f Ί---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I 1242000 A7 B7 五、發明說明（27 ) 辦程圖2 —試劑B乏合成 〇
—-—^------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 過濾H F蒸發 殘留物 州11 |過濾 濾液
乙醚洗滌I 沉澱
於無水T H F中 使用D C C脫_水7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二噁烷溶液
試齊ί Β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 1242000 A7 B7 五、發明說明（28 ) 流程圖3 - 5係說明本發明例示p Η敏感性脂化共車尼 體之合成。含胺之藥物、胺基酸、胜肽、或蛋白質通常係 與式Π化合物反應而形成式I之醯胺。該醯胺鍵結係於驗 條件下形成，以於經緩衝水溶液中爲佳。於低ρ Η下，包 括一般存在於體內之ρ Η，該醯胺鍵結被水解，而釋出游 離胺及式ΙΠ之化合物。可逆之醯胺鍵結形成提供一種使親 水性胺與脂化試劑於一 ρ Η下共軛之機制，而於低ρ Η下 自該脂化試劑釋出胺。 --·---7--------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242000 A7 B7 五、發明說明（3〇 ,流程圖4 — A r g ·後葉加壓素之脂化
試劑A π HOOC CH3一-——C一NH一C—C Ho ρ ( °c劑 4衝 於緩
CH2 nh2 - ch2 - c=o Try Phe Gin Asn Cys Pro Arg Gly NH2 Arg.後葉加壓素 Ο
-------^--------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v
Arg
Gly NH2 於3 7 °C體內，P H 7 · 4 永解卜
Pro
Arg
Gly NH2
AVP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 1242000 A7 B7 五、發明說明（31 ) 流程圖5 :胰島素之脂化（REAL-胰島素）
G iy
0 HOOC II . I ^ 十 CHj'—C—NH—〇 一CH2 —S
Phe ThrLys- 胰島素 硼酸鹽緩衝劑（pH 10,0/1M)
試劑A
於4 °C下1 6 h O
-Asn 0=C I (CH2)14—CH3 ---,---7---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於體內 3 7 °C. pH 7.4 o 水解h ’ + Gly
十
X x
Phe ThrLys- 胰島素 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242000 A7 B7 五、發明說明（32 ) 實施例 實施例1 · 3 - S -（ N -棕櫚基半胱胺醯）甲基， 2 -甲基順丁烯二酸酐，試劑a (流程圖1 ) 藉已知方法製得N -棕櫚基半胱胺酸之吡啶二硫醚衍 生物（P a 1 — C P D ) 。P a 1 — C P D 係根據 Ekrami 等人，FEBS Letters 37 1:283-286( 1 995 )之方法合成。p a 1 一 CPD (〇· 7克，〇·〇〇15莫耳）溶於1〇毫升 pHll之氫氧化鈉中。二硫蘇糖醇（DTT) (〇.9 克，0 · 006莫耳）溶於5毫升水中。Pa 1 CPD溶 液於室溫下於連續攪拌下逐滴添加於該D T T溶液。2小 時之後，反應終止。混合物之p Η使用〇 · 〇 1 N鹽酸調 至3 ，其中產生白色沉澱物（P a 1 —半胱胺酸）。沉澱 物使用稀鹽酸洗滌5次，以去除過量二硫蘇糖醇（D T 丁 )° 藉著將一當量溴基加成於1 ，3 -二甲基順丁烯二酸 酐（DMMA)上而製得起始物質3 —溴甲基，2 —甲基 順丁烯二酸酐（B r - D Μ Μ A )。是故，D Μ Μ A ( 1.5克，〇·〇12莫耳）、NBS(2·3克， 〇· 013莫耳）、過氧化苯甲醯（0· 3克， 〇·〇012毫莫耳）及氧化鎂（〇 ·〇2克， 〇· 0 0 0 5莫耳）於4 0毫升氯仿中於回流下加熱4小 時。混合物經過濾，於減壓下蒸發氯仿。於棕色殘留物中 添加4 0毫升四氯化碳並過濾。收集濾液，於減壓下去除 溶劑。得到具有淡綠色之透明油，於4 °C下儲存時固化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1242000 A7 B7 五、發明說明（33 ) 參照流程圖1 ，B r — D Μ Μ A與P a 1 —半胱胺酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應，產生式m之P a 1 —半胱胺酸硫醇醚，其中R 1係 爲氫，R2係爲甲基，R3係爲棕櫚基（Cl 5H3 1) ’ X係爲硫，Y係爲甘胺酸基N H C H ( C〇2 ) ，η = 1且m = 1。該反應係藉著於室溫下將B r — D Μ M A ( 0 · 3克，Ο · 0014莫耳）直接添加於Pa 1 -半腕 月安酸於3 0毫升稀鹽酸中之懸浮液中而進行。混合物之 P Η係使用1 n氫氧化鈉緩緩調至7、9及最後之1 1。 混合物之Ρ Η係於2小時之後安定於ρ Η 1 1。於2 5 °C 攪拌1 6小時之後，過濾混合物，濾液使用1 N鹽酸酸化 。產生白色沉澱物，以乙醚萃取。於減壓下蒸發乙醚。殘 留偏綠色之油係於高度真空下乾燥。得到3 — S —（ N -棕櫚基半胱胺醯）甲基，2 -甲基順丁烯二酸（4 2 0毫 克，0.84毫莫耳），熔點60 - 63 t：。莫耳產率係 爲5 6百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 - S -（ N -棕櫚基半胱胺醯）甲基，2 —甲基順 丁烯二酸（420毫克，0 · 84毫莫耳）溶於5毫升無 水四氫呋喃中。N，N —二環己基碳化二亞胺（DCC) (692毫克，3 · 36毫莫耳）溶於1毫升無水四氫呋 喃中，並添加於位在冰浴中之前述溶液中。反應於冰浴中 攪拌5小時，之後過濾。收集濾液，於減壓下去除四氫呋 喃。殘留物（帶棕色之固體）溶於1 . 5毫升無水二噁烷 中並過濾。濾液添加於3 0毫升無水冷己烷中，保持於4 °C歷經1 6小時。所得之沉澱物使用無水冷己烷洗滌，施 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242000 A7 B7 五、發明說明（34 ) 加高度真空，以去除溶劑。得到淡棕色產物（試劑A )， 溶點46 - 49 t：。莫耳產率爲54百分比。 實施例2 · 3 S -（十六院基）甲基2 —甲基順丁烯 二酸酐，試劑B (流程圖2 ) 參照流程圖2 ，B r - D Μ Μ A與十六烷硫醇反應， 產生式m之硫醇醚，其中R 2係爲甲基，R 3係爲十六烷 (C 1 6 Η 3 3 ) ，η = 0且m = 0 ◦於脫水條件下，得 到式Π之酐試劑B，其中R 2、R 3、η及m係如前定義 0 是故，如流程圖2所示，B r — D Μ Μ A ( 〇 · 5克 ’〇· 0025莫耳）係於10毫升水中於PH8下水解 ，添加於0 . 6 3克溶於5 0毫升四氫呋喃中之十六烷硫 醇（0 · 0 0 2 5莫耳）中。添加三乙胺（1毫升）於混 合物，於室溫下攪拌1 6小時。過濾反應混合物，濾液於 減壓下蒸發。所得之殘留物溶於稀氫氧化鈉溶液（p Η 1 1 )中，使用乙醚（3 X 2 0毫升）洗滌。濾液使用1 Ν鹽酸調至ρ Η 2，得到白色沉澱物。該沉澱物萃取於乙 醚中，於減壓下去除乙醚。最終產物3 -（十六烷硫基） 甲基2 -甲基順丁烯二酸於高度真空下乾燥。 3 -(十六烷硫基）甲基2 —甲基順丁烯二酸使用與 試劑Α相同之方法脫水產生試劑Β。試劑Β溶於熱二甲基 甲醯胺中，於4 °C下保持1 6小時。產生白色沉澱物，使 用冷二甲基甲醯胺洗滌。於高度真空下去除溶劑。得到白 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1242000 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35 ) 色粉末（73毫克），莫耳產率16百分比。 實施例3 ·使用試劑A製備可逆之經脂化酪胺（ R E A L -酪胺）（流程圖3 ) 試劑A (2毫克，〇 . 00426毫莫耳）溶於60 微升無水二甲基甲醯胺中，添加於位在冰浴中而於2〇0 微升硼酸鹽緩衝劑U S P ( ρ Η 1 〇，〇 · 1 Μ )中之 〇· 2毫克（0 · 00146毫莫耳）酪胺中。反應於冰 浴中進行4小時，而於4 °C下歷經1 6小時。 實施例4 · R E A L -酪胺之p Η敏感性的測定 醯胺鍵結形成之ρ Η相依性係藉著偵測游離酪胺之濃 度而決定。製備Ρ Η 6、7及8之磷酸鹽緩衝劑。 R E A L -酪胺使用此等緩衝劑稀釋。酪胺之儲液亦稀釋 成具有相同R E A L -酪胺濃度，而作爲對照組。試樣係 於3 7 °C下培育。於不同時間點使用螢光胺反應測定由 R E A L -酪胺釋出之游離酪胺的螢光。 酪胺脂化後，游離酪胺之濃度降低原始濃度之1 5百 分比。R E A L -酪胺於低ρ Η下培育，導致游離酪胺濃 度增加，顯示醯胺鍵結斷裂。醯胺鍵結之水解速率與ρ Η 有關（pH6>pH7>pH8) °REAL —酪胺於 ρ Η 6下培育1小時後，醯胺鍵結幾乎完全水解，而於 ρΗ7下約4 5百分比，於ΡΗ8下僅有7百分比之 R E A L -酪胺之醯胺鍵結被水解（圖1 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- - Ί-------------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1242000 B7 _-_ 五、發明說明（36 ) 實施例5 ·使用試劑A製備可逆經脂化A V P ( REAL — AVP)(流程圖 4) 精胺酸後葉加壓素（A V P ) ( 〇 · 5毫克）溶於1 毫升硼酸鹽緩衝劑（Ρ Η 1 0 ，0 · 1)中。〇 · 5毫 升（0 · 2 5毫克，0 · 2 0 7微莫耳）該溶液於冰浴中 與1毫克（2 . 1微莫耳）溶於5 0微升無水二甲基甲醯 胺（D M F )中之試劑A反應。混合物於4 °C下攪拌1 6 小時。R E A L - A V P之最終濃度係爲0 · 4 5 5毫克 /毫升。 實施例6 · REAL — AVP於後葉加壓素缺乏之 Brattleboro鼠體內之體內效果 將REAL - AVP皮下注射於動物（5微克/公斤 )體內，於不同時間點收集尿液。圖2顯示於注射後之前 8小時的尿液累積體積。A V P及P a 1 — A V P具有相 同效果，尿液排出延遲4小時。注射R E A L - A V P發 現尿液排出延遲較久，長達6小時。A V P直接脂化於棕 櫚酸，Pa 1 - AVP無法如同REAL — AVP。尿液 排出量回至注射？31-人¥?及厶¥?後之前24小時 。然而，REAL — AVP之藥效維持3日（圖3)。 結論是A V P之p Η敏感性脂化延長A V P之生物活 性。 實施例7 ·使用試劑A製備可逆經脂化胰島素（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----7--------------訂----- (請先閱讀背面之注音9事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242000 A7 -- ^^______B7___ 五、發明說明（37 ) R E A L —胰島素）（流程圖5 ) 月夷島素（2毫克）溶於2毫升硼酸鹽緩衝劑（p η 1〇 ’〇1Μ)中。試劑A (1毫克，2 · 1微莫耳）溶 於1 〇 〇微升二甲基甲醯胺中，與於冰浴中之1毫升（1 4克’約〇 · 1 4微莫耳）反應。反應混合物於4 °C下攪 梓2 4小時，之後於4 °C下相對於5 0 0毫升硼酸鹽緩衝 劑（Ρ Η 1 〇，〇 · 〇 1 Μ )透析2 4小時。經透析之 REAL -胰島素的體積使用硼酸鹽緩衝劑（ΡΗ1 〇， 0 · 1M)調整至2毫升，產生0 · 5毫克/毫升之 REaT -胰島素濃度。胰島素儲液之體積（1毫升）亦 調整至2毫升，以產生0 · 5毫克/毫升之濃度。 實施例8 · R E A L -胰島素於高血糖老鼠體內之效 果 使用靜脈內注射6 〇毫克/公斤鏈脲菌素而於Sprague Dawley老鼠體內誘發糖尿病。製備〇 · 5單元/毫升胰島 素或R E A L -胰島素於硼酸鹽緩衝劑（ρ Η 1 〇， 〇 · 1 Μ )中之溶液。老鼠於實驗之前禁食1 6小時，皮 下注射0 . 5單元/公斤之胰島素或REAL —胰島素。 之後，餵食，於餵食1 5小時後測量血糖濃度。老鼠再度 禁食，於1 6小時後測量血糖濃度。禁食及餵食周期持續 3曰。 誘發糖尿病以一週，老鼠之血糖濃度自平均1 0 0毫 克/分升至4 2 0毫克/分升（未禁食老鼠）。經胰島素 ,---Γ--------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 1242000 A7 __ _B7 五、發明說明（38 ) 治療之老鼠體內，發現血糖濃度於第一個小時內大幅降低 。然而，於經R E A L —胰島素治療之老鼠體內，血糖濃 度於第一個小時內不變，而於注射後之首2小時發現血糖 大幅降低（圖4)。此可能因爲REAL —胰島素需要時 間水解以釋出胰島素。注射胰島素後，老鼠之禁食血糖濃 度回復至2 4小時內之原始値。然而，若爲經R E A L — 胰島素治療之老鼠，則藥物對於禁食血糖濃度之影響持續 3曰（圖5 )。經禁食之糖尿病老鼠亦經口給藥1 0單元 /公斤之胰島素、R E A L —胰島素及安慰劑。老鼠於經 U給藥之前禁食1 6小時。使用水/油微乳液作爲藥物載 體。圖6顯示在經口細用胰島素或安慰劑之後，發現血糖 濃度未明顯降低。然而，於經R E A L —胰島素治療之老 鼠體內，發現血糖濃度於9小時內降低2 8百分比。 結論是使用R E A L -胰島素，可延長胰島素之生物 活性。使用適當之調配物，可經口給予R E A L -胰島素 ---,---Γ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寬 用 使 可 知 已 者 藝 技 此 習 熟 明 發 本 。 述 度描 濃全 糖完 血已 低在 降現 以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調任力 、 其及 件或ίι 條圍以 之範皆 圍明告 範發公 等本及 同響利 且影專 幅不有 而所 ’ 之 明示 發列 本所 行明 進發 數本 參 。 他例 其實 及體 物具 配何 明 發 本 入 倂 全 完 式 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1242000附件四A:第88121325號修正後無劃線之 --- ^ 中文申請專利範圍替換本 民國93年7月^日呈 公 J-
利範圍 種通式I之化合物 .c II ^~(Y)r R4 R5 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 Ο 再 f 本 頁 其中R 2係選自氫與C!— C6烷基； R 3係爲含約4至26個碳原子之疏水性分支;^ p 基團； R 4及R 5中之一係爲生物活性之含胺基物貲，選自酷 胺及胜肽，而R4及R5中之另一者係爲OR6，其中尺”系 爲氣、驗金屬或一*負電何， X係爲硫； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γ 係爲—NH— CH ( C〇〇H) - CH2-； η係爲零或1 ;且 m係爲零或1。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2 %胃^ 基 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 〇， m = 〇且R3係爲具有4至2 6個碳原子之直鏈或分枝鍵炉 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX29<7公釐） 、^〜- 1242000 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 Ο 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中該直鏈或 分枝鏈烴係具有5至1 9個碳原子。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中該直鏈或 分枝鏈烴與羰基合倂係選自棕櫚基、油基、硬脂基、月桂 基、肉豆蔻基、膽酸根及脫氧膽酸根。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該含胺基 物質係爲酪胺。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該胜肽係 選自精胺酸·後葉加壓素及胰島素。 8 · —種通式π之化合物， (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2係選自氫與C: — C6烷基； R 3係爲含約4至26個碳原子之疏水性分支或未分支烴 基團； X係爲硫； Ύ 係爲一NH — CH ( C〇〇H ) - CH2 -; η係爲零或1 ;且 m係爲零或1。 I紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4祕（210X297公着) "" ~ ~ -2- 1242000 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中R 2係爲甲 基。 1 0 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中η = 〇 ’ m = 〇 ’且R3係爲具有4至2 6個碳原子之直鏈或分枝 鏈烴。 1 1 ·如申g靑專利範圍第1 〇項之化合物，其中該直 鏈或分枝鏈烴係具有5至19個碳原子。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中該直 鏈或分枝鏈烴與相鄰羰基合倂係選自棕櫚基、油基、硬脂 基、月桂基、肉豆蔻基、膽酸根及脫氧贍酸根。 1 3 . —種通式m之化合物， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽， 其中R 2係選自氫與c6烷基； R 3係爲含約4至26個碳原子之疏水性分支或未分支，煙 基團； X係爲硫； Y 係爲一NH— CH ( C〇〇H) — CH2—; 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -3- 1242000 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 η係爲零或1 ;且 m係爲零或1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R 2係 爲甲基。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中η二 0，m=〇，且R3係爲具有4至2 6個碳原子之直鏈或分 枝鏈烴。 1 6 .如申請專利軔圍第1 5項之化合物，其中該直 鏈或分枝鏈烴係具有5至19個碳原子。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中該直 鏈或分枝鏈烴與相鄰羰基合併係選自棕櫚基、油基、硬脂 基、月桂基、肉豆蔻基、膽酸根及脫氧膽酸根。 1 8 · —種增加含胺物質的細胞吸收性的方法，該含 胺物質係選自酪胺及胜肽，包括將如申請專利範圍第1項 之化合物給予該細胞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 · 一種於哺乳類體內延長生物活性之含胺化合物 的血液及組織保持性的方法，該含胺化合物係選自酪胺及 胜肽，包括與如申請專利範圍第8項之化合物形成該生物 活性之含胺化合物的共軛體。 2 0 . —種形成如申請專利範圍第1項之化合物之方 法’包括使選自酪胺及胜肽之生物活性含胺物質與如申請 專利IS圍第8項之化合物於經緩衝水溶液中，鹼性pH値下 反應。 2 1 · —種將生物活性含胺基物質輸送至細胞內部之 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1242000 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 方法，該含胺基物質係選自酪胺及胜肽，該方法包括 使該細胞曝露於如申請專利範圍第1項之化合物，使 該化合物被該細胞吸收，並於該細胞中曝露至足以使醯胺 鍵結水解之低p Η，而釋出該生物活性含胺基物質。 2 2 · —種用於增加生物活性含胺基物質的細胞吸.收 性之醫藥組成物，該含胺基物質係選自酪胺及胜肽，包含 (a )有效量之如申請專利範圍第1項之化合物；及 (b )藥學上可接受之載體。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之醫藥組成物，其中 該組成物係包括一腸衣，保護該化合物以防止醯胺鍵結水 解，而在該腸衣去除或溶解前防止該生物活性含胺基物質 釋出。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5-
TW088121325A 1998-12-10 1999-12-06 Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use TWI242000B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11178498P 1998-12-10 1998-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI242000B true TWI242000B (en) 2005-10-21

Family

ID=22340445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088121325A TWI242000B (en) 1998-12-10 1999-12-06 Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6590071B1 (zh)
EP (1) EP1137631B1 (zh)
JP (1) JP4637362B2 (zh)
KR (1) KR100676419B1 (zh)
CN (1) CN1168711C (zh)
AR (1) AR021604A1 (zh)
AT (1) ATE265429T1 (zh)
AU (1) AU764035B2 (zh)
CA (1) CA2354142A1 (zh)
DE (1) DE69916885T2 (zh)
EA (1) EA200100652A1 (zh)
ES (1) ES2220141T3 (zh)
HK (1) HK1045681B (zh)
IL (2) IL143578A0 (zh)
TW (1) TWI242000B (zh)
WO (1) WO2000034236A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8541548B2 (en) * 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
US7019113B2 (en) * 1999-06-07 2006-03-28 Mirus Bio Corporation Reversible modification of membrane interaction
US7442764B2 (en) * 1999-06-07 2008-10-28 Mirns Bio Corporation Reversible modification of amine-containing compounds
IL160983A0 (en) 2001-09-24 2004-08-31 Imp College Innovations Ltd Use of pyy for preparation of a medicament for modification of feeding behavior
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
US8138383B2 (en) * 2002-03-11 2012-03-20 Arrowhead Madison Inc. Membrane active heteropolymers
US8008355B2 (en) * 2002-03-11 2011-08-30 Roche Madison Inc. Endosomolytic poly(vinyl ether) polymers
JP2006507122A (ja) * 2002-11-22 2006-03-02 カーネギー−メロン　ユニバーシティ 生体分子の可逆的捕捉のための組成物と方法
US20040151766A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-05 Monahan Sean D. Protein and peptide delivery to mammalian cells in vitro
US20050054612A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Monahan Sean D. Delivery by labile hydrophobic modification of drugs
US20090074885A1 (en) * 2003-09-08 2009-03-19 Roche Madison Inc. Reversible Hydrophobic Modification of Drugs for Improved Delivery to Cells
FR2880627B1 (fr) * 2005-01-07 2007-05-18 Silab Sa Procede d'obtention d'un principe actif pour l'eclat du teint, principe actif obtenu et compositions associees
KR100726281B1 (ko) * 2006-07-31 2007-06-11 (주)아모레퍼시픽 신규 지방산 에스테르 화합물 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨 및 비만치료용 조성물
WO2008022309A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
WO2008057298A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Wei-Chiang Shen Lipidized interferon and uses thereof
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
WO2009059984A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Reversible hydrophobization of antitumor drugs for enhanced first-pass drug uptake

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2962504A (en) * 1960-11-29 Production of maleic anhydride
US5144011A (en) * 1981-06-26 1992-09-01 Boston University Acidity-sensitive spacer molecule to control the release of pharmaceuticals from molecular carriers
US4631190A (en) 1981-06-26 1986-12-23 Shen Wei C Acidity-sensitive spacer molecule to control the release of pharmaceuticals from molecular carriers
US4480106A (en) * 1981-10-28 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of asymmetrically substituted maleic anhydrides, and asymmetrically substituted maleic anhydrides
US4764368A (en) 1984-08-29 1988-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US4542225A (en) * 1984-08-29 1985-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
GB8430252D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4751286A (en) 1985-11-19 1988-06-14 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
US4889916A (en) 1985-11-19 1989-12-26 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4997913A (en) 1986-06-30 1991-03-05 Oncogen pH-sensitive immunoconjugates and methods for their use in tumor therapy
US5563250A (en) 1987-12-02 1996-10-08 Neorx Corporation Cleavable conjugates for the delivery and release of agents in native form
US5017693A (en) 1987-12-02 1991-05-21 Neorx Corporation Methods for introducing a sulfhydryl amino or hydroxyl groups to a compound
US5066490A (en) 1988-06-01 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles
US5140013A (en) * 1989-11-28 1992-08-18 Universite Laval Maleic anhydride derivatives used as conjugation agents of anti-tumor agents on desired carriers
JPH04334377A (ja) * 1990-12-31 1992-11-20 Akzo Nv 酸−不安定性リンカー分子
US5505931A (en) * 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
DE69629210T2 (de) * 1995-03-17 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Insulinabkömmlinge
US5869602A (en) * 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5907530A (en) 1995-08-30 1999-05-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Optical pickup device
CA2267179A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 The University Of Southern California Methods and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US6093692A (en) 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules

Also Published As

Publication number Publication date
CN1168711C (zh) 2004-09-29
KR100676419B1 (ko) 2007-02-05
KR20010080749A (ko) 2001-08-22
AU764035B2 (en) 2003-08-07
JP4637362B2 (ja) 2011-02-23
DE69916885D1 (de) 2004-06-03
HK1045681B (zh) 2005-05-20
EA200100652A1 (ru) 2001-12-24
ES2220141T3 (es) 2004-12-01
CN1350519A (zh) 2002-05-22
IL143578A (en) 2006-07-05
EP1137631A1 (en) 2001-10-04
CA2354142A1 (en) 2000-06-15
HK1045681A1 (en) 2002-12-06
AR021604A1 (es) 2002-07-31
US6590071B1 (en) 2003-07-08
DE69916885T2 (de) 2005-04-07
IL143578A0 (en) 2002-04-21
WO2000034236A1 (en) 2000-06-15
AU2355600A (en) 2000-06-26
JP2002531543A (ja) 2002-09-24
ATE265429T1 (de) 2004-05-15
EP1137631B1 (en) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI242000B (en) Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
US20230131121A1 (en) Branched discrete peg constructs
RU2676324C2 (ru) Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер
EP1401473B1 (en) Transporters comprising spaced arginine moieties
JP4878732B2 (ja) 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
US10513539B2 (en) Hydrophobic modified peptides and their use for liver specific targeting
AU2002306500A1 (en) Transporters comprising spaced arginine moieties
US7304037B2 (en) Cytostatic conjugates with integrin ligands
RU2798085C9 (ru) Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер
RU2798085C2 (ru) Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер
MXPA01005746A (en) REVERSIBLE AQUEOUS pH SENSITIVE LIPIDIZING REAGENTS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
Gershonov Novel strategy for preparation of long-acting drugs: Studies on insulin
US20050118101A1 (en) Beta-homolysine conjugates and their use as transport enhancer