TWI232216B - Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors - Google Patents

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TWI232216B
TWI232216B TW087113837A TW87113837A TWI232216B TW I232216 B TWI232216 B TW I232216B TW 087113837 A TW087113837 A TW 087113837A TW 87113837 A TW87113837 A TW 87113837A TW I232216 B TWI232216 B TW I232216B
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Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael E Kort
Huaqing Liu
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Description

1232216 五、發明說明α) ^—-一一 __ 技術範疇 本發明係關於在治療環氧 嗒畊酮化合物。更特定而一、媒，丨之疾病上有用之新穎 生合成之方法，尤其是：：：本發明係關於抑制前列腺素 Η合成酶⑽S-2，環氧酶—誘生之=氧化物 發明之背景 ⑶Χ-2)蛋白質之方法。 前列為極強效之物質，其常在毫微克( . 負=1 產产廣泛種類之生物作用。前列腺 。成酶之二形式（即異構酶pGHS1及％ = ::生：浠酸氧化而導致前列腺素之生合成)之發2現：催 ，研九方向，以闡明該二異構酶在生理及病理上\ ^此等異構酶已顯示具有不同的基因調節作用以：： 合成途徑。ρ，在大部分= ::管止血之緊急事件以及在維持正常胃及腎臟功：：； 角色。PGHS-2途徑涉及誘生機制，其與發炎、突 作用及排卵現象有關。 謂 前列腺素抑制劑提供疼痛、發燒及發炎之治療，以及例 如，類風濕性關節炎及骨關節炎之治療上有用。非類固醇 消^藥物（NSAIDs)諸如異丁苯丙酸（ibuprofen)、甲氧蔡 夂（naproxen)及滅酸（fenamate)抑制二異構酶。結構性 酶PGHS-1之抑制造成胃腸道副作用，其包括潰瘍及出血， 以及長期治療會出現腎之問題。被誘生酶PGHS_2之抑制劑 提供消炎活性，但沒有PGHS -1抑制劑之副作用。
C：\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 6 1232216
五、發明說明（2) NSAID投藥所引起之副作用問題在過去從未被解決。曾 嘗試使用腸衣錠及與mi soprosto 1 (—種前列腺素衍生物曰） 一起服用’以圖使胃部毒性減至最小。若能提供被誘生之 異構酶PGHS- 2之選擇性抑制劑化合物將有利。 本發明因此揭示一種PGHS-2之選擇性抑制劑之新賴化合 物。 、 發明之概要 本發明揭示嗒畊酮化合物，其為環氧酶-2(c〇X-2)之選 擇性抑制劑。本發明之化合物具有式1 : '
式中： X選自0，S，NR4，N-〇Ra及N-NRbRe所組成之族群， (其中R選自烧基、烯基、環烧基、環烯基、環烧基烧 基、環烯基烷基、芳基、雜環基、雜環烷基及芳烷基所組 成之族群；以及Ra，Rb及Re各獨立選自烷基、環烧基、環 烧基烧基、芳基及芳烧基所組成之族群）； R選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷 基、烧磺醯芳烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、敌烷基、 氰烧基、齒代烧基、齒代烯基、齒代炔基'羥垸基、環烧 基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、 芳嫦基、芳炔基、芳基烷氧基、芳基齒代烷基、芳基羥基
1232216
烧基、芳氧基、芳氧基羥基烷基、芳氧基齒代烷基、芳緩 基烧基、函代烷氧基羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環 基烷氧基、雜環基氧 ' -C(〇)R5、—（CH2)nC(〇)R5、_R6 —R7、 -(CH2)nCH(OH)R5、—(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、 ~(CH2)nC(NRd)R5 > -(CH2)nCH(NORd)R5 —(CH2)nCH-(NRdRe)R5 > -(CH2)nC =C-R7 ^ -(CH2)n[CH(CX, 3)]m-(CH2)n —CX’3、-(CH2)n(CX，2)m-(CH2)n-CX，3、 -(CH2)n[CH(CX’3)]m一(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX，2)m-(CH2)nR8、 —(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-CX，3、_(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-R8、以 及-（CH2)n-R20， (其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、i代烷基、齒代烯基、齒代炔基、雜環基及 雜環基烷基組成之族群， R6為伸烷基、伸烯基、函代伸烷基或齒代伸烯基， R7及R8各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、齒代烷基、 環烧基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， 20 R選自烷基、烯基、自代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群，
Rd及Re各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、函代烷基、 環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， X’為鹵原子， η為0至約1〇，以及m為〇至約5);
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第8頁 Ϊ232216
五、發明說明（4) ^ ’ R2及R3中至少有一為
r選 NHNH
烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基
-N二CH(NR10RU 胺基 访 、二烷胺基、烷氧基、硫醇基、烷 -基、保護基及藉伸烧基連接至X1之保護基所組成之族 ， 選自氫、i原子、烷基、烯基及炔基所組成之族群， / ，R11，R12及R13各獨立選自氫、烷基及環烷基所組成之 、群’或者R12及R13可與彼等所連接之氮原子共同形成具有 d至6個原子之雜環）； ^ R及R之其餘一基各獨立選自氫、羥基、經烧基、 鹵原子、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烯氧基、烷硫基、 燒&垸氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷胺基 '烷氧 烷氧基、醯胺基、胺烷基、i代烷基、έ代烯氧基、齒代 烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、環 缔基烷氧基、環烷基烷氧基、環烷基烷胺基、環烷胺基、 環烧氧基、亞環烷基烷基、胺基、胺羰基、胺烷氧基、胺 幾烷基、烧胺芳氧基、二烧胺基、二烧胺芳氧基、芳胺 基、芳烷胺基、二芳基胺基、芳基、芳烷基、芳烷硫基、
第9頁 C:\Program Files\Patent\54513.ptd 1232216 五、發明說明（5) 芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、芳氧基、雜環基、雜環基烷 基、雜環（烷基）胺基、雜環基烷氧基、雜環基胺基、雜環 基氧、雜環基硫、羥基、羥烷基、羥烷胺基、羥烷硫基、 羥烷氧基、硫醇烷氧基、氧基烷氧基、氰基、硝基及 ^ 1 4 -Y-R 所組成之族群，（其中Y選自-〇-、-S_、 -C(R16)(R17)-、-C(0)NR21R22、-c(0)-、-c(0)0-、-NH-、 -NC(O)-、-N = C R21R22、N-R21R22 及-NR19-所組成之族群， R14選自氫、_原子、烷基、烷氧烷基、烷硫烷基、烯基、 炔基、羥基、環烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烯 基、胺基、氰基、芳基、芳烷基、雜環基、及雜環基烷基 所組成之族群， R16，R17及R19各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯 基、烧氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基 所組成之族群，以及 R及R各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所组 成之族群）]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 本發明之詳細說明 所有本說明書所引證之專利，專利申請案及參考 全文被列為本文參考文獻。在不一致之場合， 示文（包括定義）。 队“、、+揭 本發明揭示嗒哄酮化合物，其為環氧酶（c〇x)之 劑，以及為環氧酶-2(C0X-2)之抑制劑。c〇x —2為與發炎有
C:\PrograniFiles\Patent\545l3.ptd 第 10 頁 1232216
關之可誘生異構形式；而結構性 啊丨王吳構形式，即環惫_ 一】 ⑽二在許多组織(包括胃腸道及腎中:？酶1 1官豕」酶。 在一實施例中，本發明之化合物具有式i : R:
[式中： | X選自0，S，NR4，N-0Ra &N —NRbRC所組成之族群， (其中R4選自烧基、烯基、環烧基、環烤基、環院基烷 基、環烯基烷基、芳基、雜環基、雜環烷基及芳烷基所組 成之族群，以及R ，Rb及Re各獨立選自烷基、環烷基、環 烧基烧基、芳基及芳烧基所組成之族群）； R選自氫、烧基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷 基、烧續酿芳烧基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、 氰烧基、鹵代烷基、函代烯基、函代炔基、羥烷基、環烷 基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳基函代烷基、芳基羥基 烧基、方氧基、方氧基楚基烧基、芳氧基鹵代烧基、芳魏 基烷基、鹵代烷氧基羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環 基烷氧基、雜環基氧、-C(0)R5、-(CH2)nC(0)R5、-R6-R7、 -(CH2)nCH(OH)R5、- (CH2)nCH(ORd)R5、一 (CH2)nC(NORd)R5、 -(CH2)nC(NRd)R5、-（CH2)nCH(NORd)R5、-（CH2)nCH-
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第11頁 1232216 五、發明說明（7) (NRdRe)R5、-(CH2)nC=c_R7、一（CH2)n[CH(cx，3)]m — (CH2)n一CX，3、-(CH2)n(CX，2)m_(CH2)n-CX，3、 — (CH2)n[CH(CX，3)]m-(CH2)n-R8、-（CH2)n(CX，2)m-(CH2)nR8、 -(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-CX，3 '-(CHJnaHX’X-aUR8、以 及-（CH2)n-R20， (其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基' 環烯基、芳 基、芳烧基、齒代烧基、函代豨基、齒代炔基、雜環基及 雜環基烷基組成之族群， R6為伸烷基、伸烯基、函代伸烷基或函代伸烯基， R及R各獨立選自氫、烧基、烯基、炔基、齒代烧基、 環烧基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， 20 R選自烧基、烯基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群， R及Re各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、 環烧基、環烯基、芳基、芳烷基 '雜環基及雜環基烷基組 成之族群， X’為豳原子，
η為0至約1〇，以及m為〇至約5); ，R2及R3中至少有一為：
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第12頁 I232216 五'發明說明（8) 〜及〜PO(NR12R13)-所組成之族群， F選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、 ’ΙίΝΗ2、ΚίΚΝνΥ1)、二烷胺基、烷氧基、硫醇基、烷 破哼基、保護基及藉伸烷基連接至X 1之保護基所組成之族 群， ' χ2選自氫、函原子、烷基、烯基及炔基所組成之族群， R1Q，R11，R12及R13各獨立選自氫、烷基及環烷基所組成之 族群，或者R12及R13可與彼等所連接之氮原子共同形成具有 3至6個原子之雜環）； R1，R2及R3之其餘二基各獨立選自氫、羥基、羥烷基、 _原子、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烯氧基 '烷硫基、 垸硫烧氧基、烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基烧胺基、烧氧 燒氧基、醯胺基、胺烷基、鹵代烷基、齒代烯氧基、函代 垸氧基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、環 烯基烧氧基 '環烧基烧氧基、環烧基烧胺基、環院胺基、 環烷氧基、亞環烷基烷基、胺基、胺羰基、胺烷氧基、胺 羰烷基、烷胺芳氧基、二烷胺基、二烷胺芳氧基 '芳胺 基、芳烷胺基、二芳基胺基、芳基、芳烷基、芳烷硫基、 芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、芳氧基、雜環基、雜環基烧 基、雜環（烷基）胺基、雜環基烷氧基、雜環基胺基、雜環 基氧、雜環基硫、羥基、羥烧基、經烧胺基、幾燒硫基、 羥烷氧基、硫醇烷氧基、氧基烷氧基、氰基、硝基及 - Y-R14所組成之族群，（其中Y選自-0-、-S-、 -c(r16)(r17)-、-c(o)nr21r22、-c(o)-、-c(o)o-、—NH—、
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第13頁 1232216 五、發明說明（9) 〜NC(0)-、 選自氫、鹵原 基、羥基、環 胺基、氰基、 成之族群， Rl6，R17 及1^ 基、烷氧基、 所組成之族群 R21及R22各獨 垸氧基、芳基 成之族群）]; C R21R22、N-R21R22 及-NR19 -所組成之族群，R14 子、烷基、烷氡烷基、烷硫烷基 '烯基、炔 烧基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烯基、 芳基、芳烧基、雜環基、及雜環基烷基所組 各獨立選自氫、烷基'烯基、環烷基、環烯 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基 ，以及 立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 、芳烧基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥 在另一實施例中，太發明夕#
[式中Z為具有下式之基：
X1—R9
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第14頁 1232216 五、發明說明（10) 群，R9選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、 -NHNH2、二烷胺基、烷氧基、硫醇基、烷硫醇基、保護基 及藉伸烷基連接至X1之保護基所組成之族群， R1()選自氫 '烷基及環烷基所組成之族群， X選自風、齒原子、烧基、稀基及快基所組成之族 群）； R選自鼠、烧基、稀基、快基、烧叛烧基、烧確酿烧 基、烷續醯芳烧基、烧氧基、烷氧烷基、綾基、致烧基、 氰烧基、鹵代烧基、函代烯基、豳代快基、經烧基、環烧 基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烧基、 芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳基齒代烷基、芳基經基 烧基、方氧基、芳氧基經烧基、芳氧基函代烧基、芳幾基 烷基、函代烷氧基羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基 烷氧基、雜環基氧、-C(0)R5、-(CH2)nC(0)R5、-R6-R7、 -(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、 -(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH-(NRdRe)R5 —(CH2)nC =C-R7 —(CH2)n[CH(CX, 3) ]m-(CH2)n-CX，3、-(CH2)n(Cr2)m-(CH2)n-CX，3、 -(CH2)n[CH(CX，3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX，2)m - (CH2)nR8、 -（CH2)n(CHX，）„-(CH2)n-CX，3、_(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-R8、以 及-(CH2)n-R20， (其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、齒代烷基、齒代烯基、函代炔基、雜環基及 雜環基烷基組成之族群，
1232216 五、發明說明（11) R為7烷基、伸烯基、i代伸烷基或齒代伸烯基， R7及R8各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、_代烷基、 環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， 20 R選自烷基、烯基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烧基組成之族群，
Rd &Re各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、齒代烷基、 環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， X 為_原子， η為0至約1〇，以及m為〇至約5); R及R各獨立選自氫、羧基、經燒基、齒原子、烧基、 烯基、炔基、烷胺基、烯氧基、烷硫基、烷硫烷氧基、烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷胺基、烷氧烷氧基、醯胺 基、胺烷基、鹵代烷基、齒代烯氧基、鹵代烷氧基、環烷 基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、環烯基烷氧基、 環烷基烷氧基、環烷基烷胺基、環烷胺基、環烷氧基、胺 基、胺羰基、胺烷氧基、胺羰烷基、烷胺芳氧基、二烷胺 基、二烷胺芳氧基、芳胺基、芳烷胺基、二芳基胺基、芳 基、芳烷基、芳烷硫基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、芳 氧基、雜環基、雜環基烧基、雜壞（烧基）胺基、雜環基统 氧基、雜環基胺基、雜環基氧、雜環基硫、經基、經燒 基、羥烷胺基、羥烷氧基、硫醇烷氧基、氧基烷氧基、氰 基、硝基及-Y-R14所組成之族群，（其中Y選自-0-、-S-、
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd ——~~~.j 第16頁 1232216
-c(r16)(r17)-、~c(0 -NC(O)-、-N = C 選自氫、i原子、爲 基、羥基、環烷基、 胺基、氰基、芳暮、 丨）-、-c(0)0-、—NH-、 19 R -所組成之族群， 、烧硫烧基、烯基、你 環烯基烷基、環烯基、 C(〇)NR21R22-、一C(0)-R21R22、N-R21R22 及-NR19 、烧基、烧氧烧基、 基、環烷基烷基、環 胺土、氰基、芳基、芳烷基、雜環基、及雜環基烷基所組 成之族群， R ’R及1^ 9各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烧氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群，以及 21 22 R及R各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烧氧基、芳基、芳烷基、雜環基 '雜環基烷基及氰基所組 成之族群）]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在又一實施例中，本發明化合物具有式丨Π :
[式中X，X1，X2，R，R1，R3及R9如在式I中所定義];或其 醫藥上允許之鹽、酯或原藥。 在本發明之一較佳實施例中，本發明之化合物具有式 III，其中：X1 選自-S02-、-SO-、Se02-及-SO(NR10) -所組
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 17 頁 1232216 五、發明說明（13) 成之族群，及R9選自烷基、烯基、炔基 '環烷基、環烯 基、胺基、烷胺基及二烷胺基所組成之族群； X選自氫及鹵原子所組成之族群； X選^ 0，S，NR4，N-Of及N-卯^所組成之族群， (其中f選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、環烷基烷 基、環烯基烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基及芳烷基所 組成之族群，以及Ra，Rb及各獨立選自烷基、環烷基、 環烧基烷基、芳基及芳烷基所組成之族群）； R選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷 基、烷磺醯芳烷基、羧烷基、氰烷基、齒代烷基、羥烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烯基、芳炔基、雜環 基、雜環基烷基、芳烷基、-（CH2)nC(0)R5、-（CH2)nC = C-R7、—（CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)n-R8 以及-(CH2)n-R2:， (其中R5選自烷基、烯基、炔基 '環烷基、環烯基、芳 基、务烧基、齒代烧基、雜環基及雜環基烧基組成之族 群， R及R各獨立選自鼠、烧基 '稀基、快基、環烧基、環 烯基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， ,20 選自烷基、烯基、ώ代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群， X’為齒原子， η為0至約10，以及m為0至約5); R1及R3各獨立選自氫、羥基、羥烷基、鹵原子、烷基、
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第18頁 1232216 五、發明說明（14) 烯基、炔基 '烷氧基、烯氧基、烷氧基烷基、醯胺基、胺 烧基、南代烧基、環烧基、環烧基烧基、環烯基、環烯基 烧基、胺基、胺羰基、胺羰烷基、烷胺基、二烷胺基、芳 胺基、芳烷胺基、二芳基胺基、芳基、芳氧基、雜環基、 雜環基烷基、氰基、硝基及-Y-R14所組成之族群，（其中γ 選自—〇-、-S-、-c(r16)(r17)-、-c(o)nr21r22-、_c(0)一、 -c(0)0-、—Μ-、—NC(0)_、-N = c R21R22、N-R21r22 及 _NR19—所 組成之族群，R14選自氫、鹵原子、烷基、烷氧烷基、烷硫 烷基、烯基、炔基、羥基、環烷基、環烷基烷基、環烯基 烷環烯基、胺基、氰基、芳基、芳烷基、雜環基、及 雜環基燒基所組成之族群， R ，R 7及以9各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群，以及 R21及R22各獨立選自氫、烧基、烯基、環统基、環稀基、 ，氧$、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基 成之族群）]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 ⑴在本Λ明之Λ:較佳實施例中，本發明之化合物具有式 :之族：.丄”，2_、|、Se〇「及-議所組 選自烧基、稀基、快基、環烧 基;…⑨胺基及二院胺基所叙成之族群； 入t自氫及齒原子所組成之族群· x選自0，s，nr4，n贺勝咐所組成之族群，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第19胃 1232216 五、發明說明（15) (其中R4選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、環烷基烷 基、烧基環烯基、方基、雜環基及芳烧基所組成之族群， 以及Ra，Rb及Re各獨立選自烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基及芳烷基所組成之族群）； R選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷 基、烷磺醯芳烷基、羧烷基、氰烷基、鹵代烷基、羥燒 基、％烧基、J衣烧基燒基、芳基、芳稀基、芳快基、雜環 基、雜環基烷基、芳烷基、-（CH2)nC(0)R5以及-（CH2)n-R20 所組成之族群， (其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、i代烷基、雜環基及雜環基烷基組成之族 群， R2G選自烷基、烯基、齒代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群， η為0至約1 0 ); R1及R3各獨立選自氫、羥基、羥烷基、函原子' 烷基、 烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧烷 基、芳硫烷基、醯胺基、醯胺烷基、齒代烷基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、胺基、胺羰基、胺羰 烷基、烷胺基、烷胺烷基、二烷胺基、芳胺基、芳烷胺 基、二芳基胺基、芳基、雜環基、雜環基烷基、氰基、硝 基及-Y-R14所組成之族群，（其中Υ選自-0-、-S-、 -C(R16)(R17)-、-C(0)NR21R22-、-C(0)-、-C(0)0- ΝΗ-、 -NC(0)-及-NR19-所組成之族群，R14選自氫、齒原子、烷
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第20頁 1232216 五、發明說明（16) 基、烧氧烧基、统硫烧基、烯基、炔基、經基、環烧基、 環烷基烷基、環烯基烷基、環烯基、胺基 '氰基、芳基、 芳烷基、雜環基、及雜環基烷基所組成之族群， R ’ R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群，以及 R及R各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群）]; ' 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之又一較佳實施例中，本發明之化合物具有式 III，其中：X1 選自-S02-、-SO-、Se02-及-SOUR10)二所組工 成之族群，及R9選自烷基、烯基、炔基、環烷基 '環烯 基、胺基、烷胺基及二烷胺基所組成之族群； X選自氫及鹵原子所組成之族群； X選自0，S，NR4，N-〇Ra及N-NRbRe所組成之族群， (其中R4選自烧基、烯基、環烧基、環烯基、環燒基燒 基、烧基環烯基、芳基、雜環基及芳烷基所組成之族群， 以及Ra，Rb及Re各獨立選自烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基及芳烷基所組成之族群）； R選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷 基、烷磺醯芳烷基、羧烷基、氰烷基、鹵代烷基、羥^ 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烯基、芳炔基、=产 基、雜環基烷基、芳烷基以及—（CH2)nC(0)R5所組成之族衣
c：\Program Fi1es\Patent\54513.ptd
1232216 五、發明說明（17) 群， (其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、i代烷基、雜環基及雜環基烷基組成之族 群， η為0至約1 0 ); R1及R各獨立選自氫、經基、羥烧基、函原子、燒基、 烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧烷 基、芳硫烷基、醯胺基、醯胺烷基 '鹵代烷基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、胺基、胺羰基、胺叛 烷基、烷胺基、烷胺烷基、二烷胺基、芳胺基、芳燒胺 基、二芳基胺基、芳基、雜環基、雜環基烷基、氰基、硝 基及-Υ-R14所組成之族群，（其中γ選自一 〇-、—S-、-C(Ri6) (R17)-、-C(0)NR21R22-、-C(0)-、~C(〇)〇-、-NH- NC(0) - 及-NR -所組成之族群，R14選自氫、鹵原子、烷基 '烧氧 烧基、烧硫烷基、烯基、炔基、羥基、環烷基'環烷基烧 基、環烯基烷基、環烯基、胺基、氰基、芳基、芳烧基、 雜環基、及雜環基烷基所組成之族群， & R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群’以及 R及R各獨立選自氫、烧基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群）]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第22頁 1232216 五、發明說明（18) ' —- 在本發明之再一較佳實施例中，本發明之化合物具有式 ΠΙ，其中：X1 選自—S〇2—、_s〇—、Se〇2 及一s〇(NRl0) —所组 成之族群，及R9選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、胺基、烷胺基及二烷胺基所組成之族群； X選自氫及i原子所組成之族群； * X選自0，S，NR4，N_0Ra及N —NRbRC所組成之族群，（其中 R4選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、烷基 環烯基、芳基、雜環基及芳烷基所組成之族群，以及 Ra ’Rb及Re各獨立選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基 及方烧基所組成之族群）； R選自烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基以 及-(CH2)n-R2G所組成之族群，（其中r2q為經取代及未經取代 之芳基，該經取代之芳基為用ώ原子取代， η為0至約1 〇 ); R1選自烷氧基、烯氧基、羥烷氧基、芳氧基、芳基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基及-Υ-R14，（其中γ選自-〇一、 、-C(R16)(R17)-、-C(0)-、-C(0)0-、-ΝΗ-、-NC(O)-及 -NR19-所組成之族群，R14選自氫、鹵原子、烷基、烯基、 炔基、羥基、環烷基、環烯基、胺基、氰基、芳基、芳烷 基、雜環基、及雜環基烷基所組成之族群， R3為氫， R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群’以及
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 23 頁 1232216
五、發明說明（19) 烯基、環烷基、環烯基、 、雜環基烷基及氰基所組 R21及R22各獨立選自氫、烷基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基 成之族群）]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之再一較佳實施例中， 111，其中·· X1選自-S02-、— SO-及本發，之化合物具有式 群，及R9選自烷基、烯基、炔基-所組成之族 基、烷胺基及二烷胺基所組成之族％燒基、環烯基、胺 X2選自氫及鹵原子所組成之族群，’
X 選自 0，S，NR4，N-〇Ra 及N-NRbRc 所 選自烷基、烯基、環烷基、環烯基 組成之族群，（其中 ‘環烷基烷基、烷基 環烯基、芳基、雜環基及芳烷基所組成之族群，以及 R ’R及R各獨立選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基 及芳烷基所組成之族群）； R選自烷基、函代烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基以 及-（CH2)n-R20所組成之族群，（其中R2G為經取代及未經取代 之芳基，該經取代之芳基為用齒原子取代， η為0至約1 〇 ); R1選自烷氧基、烯氧基、羥烷氧基、芳氧基、芳基、芳 烷基、雜環基及雜環基烷基所組成之族群； R為負* ]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之再一較佳實施例中，本發明之化合物具有式 III，其中：X1為-so厂，及R9選自烷基、烯基 '炔基、環
1232216 五、發明說明（20) 一'"~~~ 烷予、環烯基、胺基'烷胺基及二烷胺基所組成之族群； X選自氫及ώ原子所組成之族群· 4Χ選自0，S，NR4，N-0Ra及N —NRbRC所組成之族群，（其中 R選自烷基、烯基、環烷基、環烯基 '環烷基烷基、烷基 環烯基、芳基、雜環基及芳烷基所絚成之族群，以及 R ，R及R各獨立選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基 及芳烷基所組成之族群）； R選自，。代&基 '芳基、雜環基、雜環基烧基以及 -αΗΛ-R所組成之族群，（其中尸為經取代及未經取代之 芳基’該經取代之芳基為用齒原子取代， η為0至約1 0 ); R1為未取代芳基或被一、二或三個選自氟或氣之取代基 取代之芳基，其非限定性地包括對—氣笨基、對—I笨基、 3，4 -二氯苯基及3-氣-4-氟苯基等；以及 R3為氫]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之^再一較佳實施例中，本發明《化合*具有式 III ’其中：X為—S02- ’及^選自烷基及胺基所 之族 群； X2選自氫及画原子所組成之族群； X為氧； ’ R選自烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、芳基及芳烷基所 組成之族群； R選自烧氧基、芳基、烯氧基、羥烧氧基、函代烧氧
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 25 頁 !232216
組成之族群；以及 五、發明說明（21) 基、芳烷基' R3為氫]; 烧基及芳氧基所 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之再一較佳實施例中， III，其中：X1為-s〇2-，選自卜本發明之化合物具有式 群； '現基及胺基所組成之族 X選自氫及氟原子所組成之族群； R選自ώ代烧基、芳基及烧基所組成之族群； η為0至約1 〇 ; 、 ’ R1選自異丁氧基、異戊氧基、1—(3-甲基-3 - 丁烯基） 氣、2 -經基-2-甲基-丙氧基、3 -羧基-3-甲基-丁氧基、新 戍氧基、異戍基、方氧基（包括4_氣本乳基）、未經取代之 芳基及被一、二或三個選自氟或氯之取代基取代之芳基 (包括4-氟苯基、4 -氣苯基、4_氯氟笨基及3 -氣-4-氟 笨基等）所組成之族群；以及 R3為氫]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之再一較佳實施例中，本發明之化合物具有式 11 I，其中：X1選自-S02 -及-SO(NR10) -所組成之族群，及R9 為烧基； X2選自氫及氟原子所組成之族群； X為0 ; R選自烧基、烯基、炔基、i代统基、芳基及芳烧基所 組成之族群；
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烯氧基、、 '幾烷氧基、烷基及芳氧 五'發明說明（22) R1選自烷氧基、芳基、 基所組成之族群；以及 R3為氫]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之再一較佳實施例中 ΠΙ，其中：X1為-so厂，及R9為队’本發明之化合物具有式 X選自氫及氟原子所組成之族 .’ X 為 0 ; 、 ，· R選自烷基、烯基、炔基、豳专_ 組成之族群； 燒基、芳基及芳烷基所 R1選自烷氧基、芳基、烯氧烏 、 基所組成之族群；以及 、羥烷氧基、烷基及芳氧 R為氮]; 或者其醫藥允許鹽 '酯或原藥。 發明之化合物具有式 在本發明之再一較佳實施例中，I III，其中：X1為-so2-;及R9為甲基； X為氮； X為0， R選自第三丁基、3-氣苯基、3,[二氟苯基、4—氟苯 基、4-氣-3-氟笨基及CFJH2-所組成之族群； R選自芳氧基（包括4-氟笨氧基）、異丁氧基、異戊氧 基、1-(3-甲基-3- 丁烯基）氧、2一羥基一2_甲基-丙氧基、 3 -羥基-3-甲基-丁氧基、新戊氧基、異戊基、4氟苯基、 4-氯苯基、4 -氣-3-氟苯基及3—氯_4-氟苯基所組成之族
1232216 五、發明說明（23) 群；以及 R3為氫]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 在本發明之再一較佳實施例中，本發明之化合物具有式 111，其中：X1為-S02-;及R9為胺基； x2為氫； X為0 ; R選自第三丁基、3 -氯苯基、3, 4-二氟苯基、4-氟苯 基、4-氯-3-氟苯基、3-氣_4-氟苯基及CF3CH2_所組成之族 群； R1選自芳氧基（包括4-氟苯氧基）、異丁氧基、異戊氧 基、1-(3-曱基-3- 丁稀基）氧、2 -經基-2-甲基-丙氧基、 3- 經基甲基-丁氧基、新戊氧基、異戊基、4 -氟苯基、 4- 氯苯基、4 -氣氟苯基及3-氯-4-氟苯基所組成之族 群；以及 R3為氫]; 或者其醫藥允許鹽、酯或原藥。 術語之定義 如在本說明書及待審之申請專利範圍中所用者，下列術 語具有特定之意義。 術語「保護基」包括「羧基保護基」及「N-保護基」。 本文所用之「羧基保護基」係指當進行之反應涉及化合物 之羧酸官能以外之其他官能部位時，被用於封阻或保護羧 酸官能之羧酸保護酯基。羧酸保護基被揭示於G r e e n e，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 28 頁 1232216 五、發明說明 ’’Protective Groups in Organic Synthesis" ppl52_186(1981) ’其被列為本文參考文獻。此外，羧基 保護基可被用做原藥，藉此羧基保護基在活體中，例如藉 著酶水解’而易被斷裂，以釋出具生物活性之母化合物。 T· Higuchi及V. Stella在”做為新穎藥物輸送系統之原藥 π(美國化學協會，A.C，S·論叢之第14卷（1975))中提供原 藥觀念之通盤討論’該文被列為本文考文獻。該羧基保護 基為熟悉本技藝人士所熟知，在青黴素及頭孢菌素領域曾 被廣泛用於保護羧基，如美國專利第3, 84〇, 5 5 6號及第 3，719，667號所述’該等專利被列為本文參考文獻。在做 為含魏基化合物之原藥上有用之酯之例子可參考紐約E , B. Roche， Pergamon出版公司出版之”藥物設計中之生物可逆 性載劑·理論及應用之第1 4 - 2 1頁，該文被列為本文參考 文獻。代表性羧基保護基之例子為q至c8烷基（例如曱基、 乙基及第三丁基等）’齒代烷基，烯基，環烷基及其經取 代之衍生物諸如環己基及環戊基等，環烷基烷基及其經取 代之衍生物，如環己基甲基及環戊基甲基等，芳烷基（例 如苯乙基及$基）及其經取代之衍生物（諸如烷氧苄基及硝 基等基等）’芳烯基（例如苯乙烯基等），芳基及其經取代 之衍生物（例如5 -氫茚基等），二烷胺烷基（例如二甲胺乙 基等）’烧醯氧烧基（諸如乙醯氧甲基、丁醯氧甲基、戊醯 氧甲基、異丁醯氧曱基 '異戊醯氧甲基、1_(丙醯氧 基）-1-乙基、1-(三甲基乙醯基）—；[-乙基、卜甲基一卜（丙 醯氧基）-1-乙基、三甲基乙醯基甲基、及丙醯氧基曱基
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第29頁 1232216 五、發明說明（25) 等），環烷醯氧基烷基（諸如環丙羰氧基甲基 '環丁羰氧基 甲基、環戊羰氧基甲基及環己羰氧基甲基等），芳醯氧烷 基（諸如冬醯氧·甲基及芊醯氧乙基等），芳烷羰氧基烷基 (諸如斗羰氧甲基及2-士羰氧乙基等），烷氧羰基烷基（諸 如甲氧羰基甲基、環己氧羰基甲基及1-甲氧羰基-1-乙基 等），烷氧羰氧基烷基（諸如曱氧羰氧基甲基、第三丁氧羰 氧基甲基、1_乙氧幾氧基-1-乙基及1-環己氧幾氧基—1一乙 基等），烧氧$厌Sic基烧基（諸如第三丁氧艘胺基甲基等）， 烷胺羰基胺烷基（諸如曱胺羰基胺甲基等），烷醯胺基烷基 (諸如乙醯胺基甲基），雜環基羰氧烷基（諸如4-甲基六氫 吡畊基羰氧甲基等），二烷胺羰基烷基（諸如二甲胺羰基甲 基及二乙胺羰基曱基等），（5-(低碳烷基）-2 -氧基-1，3 -二 氧戊烯-4 -基）烷基[諸如（5-第三丁基-2 -氧基-1，3 -二氧戊 烯-4-基）甲基等]，以及（5-苯基-2-氧基-1，3 -二氧戊烯 -4 -基）烧基[諸如（5 -苯基-2-氧基-1,3 -二氧戊烯-4 -基）甲 基等]。 在本文中術語「N-保護基」或「N-被保護」係指在合成 步驟期間，意欲保護胺基酸或肽之N -端或保護胺基，以免 發生不期望反應之基團。通常使用之N-保護基被揭示於 Greene所著之π有機合成中之保護基”（John Wi ley & Sons, New York (1981))中，其被列為本文參考文獻。N- 保護基包含醯基（諸如甲醯基、乙酿基、丙醯基、戊醯 基、第三丁基乙醯基、2 -氣乙醯基、2 -溴乙醯基、三氟乙 醯基、三氣乙醯基、酞基、鄰-硝基苯氧基乙醯基、α-氣
C:\Program Files\Patent\54513·ptd 第 30 頁 1232216 五、發明說明（26) 丁醯基、，醯基、4—氣韦醯基、I溴冬醯基及4—硝基斗醯 基等），磺醯基（諸如笨磺醯基及對_甲苯磺醯基等），胺甲 ，酯形成基（諸如 '氧羰基、對_氯岑氧羰基、對—甲氧基 冬氧羰基、對硝基冬氧羰基、2_硝基彳氧羰基、對溴芩 氧羰基、3,4-二甲氧基本氧羰基、3, 5一二甲氧基年氧羰 基、2, 4-二曱氧基布氧羰基、4_甲氧基车氧羰基、2一硝基 —4,5一二甲氧&氧羰基、3,4,5-三甲氧斗氧羰基、1-(對— 聯苯基卜卜甲基乙氧羰基、α，α —二甲基—3,5 —二曱氧布 氧幾基、二笨甲基羥基羰基、第三丁氧羰基、二異丙基曱 氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰 基、2, 2, 2-三氣乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、 苐基-9 -甲氧羰基、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧 羰基及苯硫羰基等），烷基（諸如冷基、三笨曱基及手、氧曱 基等），以及矽烷基（諸如三甲矽烷基等）。較佳之Ν _保護 基為曱醯基、乙醯基、年醯基、戊醯基、第三丁基乙醯 基、苯磺醯基、斗'基、第三丁氧羰基（t_B〇c)及夺氧羰基 (Cbz ) 〇 本文所用之術語「烧酿基」係指前文定義之烷基經由羰 基（-C(O)-)被附接至母分子部分者。烷醯基之例子包括 乙醯基及丙醯基等。 本文所用術語「烷醯胺基」係指如前文定義之烷醯基附 接於胺基者。烷醯胺基之例子包括乙醯胺基及丙醢胺基 本文所用之術語「烯基」 係指含有2至1 5個碳原子且含
1232216 五、發明說明（27) 有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分枝鏈烴基。烯基例如包 括乙烯基、烯丙基（丙烯基）、丁烯基及卜甲基_2_ 丁烯-卜 基等。 術語「伸烯基」係指衍生自含有2至1 5個碳原子且含有 至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分枝鏈烴基之二價基。伸烯 基之例子包括- CH = CH-，-CH2CH = CH-，-C(CH3)=CH -及 -CH2CH = CHCH2-等。 本文所用之術語「烯氧基」係指前文定義之烯基經由氧 (-0 -)鍵結與母分子部分連接者。烯氧基之例子包括異丙 烯氧基及丁烯氧基等。 本文所用之術語「烧氧基」係指R41〇—，其中R41為如前文 定義之低碳烷基。烷氧基之例非限定性地包括乙氧基、異 丁氧基、異戊氧基及第三丁氧基等。 本文所用之術語「烷氧烷胺基」係指本文定義之烷氧基 經由本文定義之统胺基附接至母分子部分者。烷氧烷胺基 之例子非限定性地包括乙氧甲胺基及異丁氧乙胺基等。 本文所用之術語「烧氧烧氧基」係指，其中R8〇 為剞文定義之低碳烧基及RS1為伸烧基。燒氧烧氧基之例子 包括曱氧甲氧基、乙氧甲氧基及第三丁氧甲氧基$。 本文所用之術語「烧氧幾基」係指先前定義之烷氧基經 由Μ基附接於母分子部分者。烷氧羰基之例子包括甲氧幾 基、乙氧羰基及異丙氧羰基等。 本文所用之術語「烧氧幾基烯基」係指先前定義之烧氧 幾基經由伸烤基附接於母分子部分者。烷氧羰基烯基Ζ例
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 32 頁 1232216 五 '發明說明（28) 子包括甲氧羰基伸乙烯基及乙氧羰基伸丙烯基等。 斤本文所用之術語「烷氧烷氧基烷基」係指先前定義之烷 氧烷氧基附接於烷基者。烷氧烷氧基烷基之代表例包括甲 氧乙氧基乙基及甲氧甲氧基甲基等。 本文所用之術語「烷氧烷氧基烯基」係指先前定義之烷 氧烷氧基附接於烯基者。烷氧烷氧基烯基之代表例包括甲 氧乙氧基乙烯基及甲氧甲氧基甲烯基等。 本文所用之術語「烷氧基烷基」係指先前定義之烷氧基 附接於先前定義之烷基者。烷氧基烷基之例子非限定性二 包括甲氧基甲基、甲氧基乙基及異丙氧基甲基等。 本文所用之術語「（烷氧羰基）硫代烷氧基」係指先前定 義之烧氧Ik基附接於硫代烧氧基者。（烧氧幾基）硫代烧氧 基之例子包括曱氧艘基硫代曱氧基及乙氧幾基硫代曱氧某 等。 " 本文所用之術語「烷基」及「低碳烷基」係指含有1至 1 5個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，其非限定性地包括甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2, 2 -二甲基丁 基、2-甲基戊基、2, 2 -二甲基丙基及正-己基等。 本文所用之術語「烷胺基」係指R5lNH-，其中L為低碳 烷基，例如乙胺基及丁胺基等。 本文所用之術語「烷胺烷基」係指烷胺基被附接於低碳 烧基者。 本文所用之術語「烷胺羰基」係指先前定義之烷胺基經
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 33 頁 1232216 五、發明說明（29) 由幾基（_C(0)-)鍵附接於母分子部分者。炫胺幾基之例子 包括甲胺羰基、乙胺羰基及異丙胺羰基等。 本文所用之術語「烷胺羰基烯基」係指附接有烷胺羰基 之烯基。 本文所用之術語「烷羰基烷基」係指r4q-C(〇)-r41-，其 中R40為烷基及R41為伸烷基。 術語「伸烷基」係指自含有1至1 5個碳原子之直鏈或分 枝鏈烴基移去二氫原子而衍生之二價基，例如-(；h2 -、 -CH2CH2-，-ch(ch3)-、-CH2CH2CH2-及-ch2c(ch3)2ch2-等。 本文所用之術語「烧續酿基」係指先前定義之烧基經由 磺醯基（-S(O)2-)而附接於母分子部分者。烷續醯基之例 子包括甲石黃醯基、乙石黃醯基及異丙石黃醯基等。 本文所用之術語「烷磺醯基烷基」係指先前定義之烧基 經由石頁酿基烧基（-s(o)2-r-)而附接於母分子部分者。烧 磺醯基烷基之例子包括甲磺醯基甲基、乙確酿基甲基及異 丙磺醯基乙基等。 本文所用之術語「烷磺醯基胺基」係指先前定義之烧基 經由磺醯胺基（-S(0)2-NH-)而附接於母分子部分者。烧橫 酿胺基之例子包括甲橫酿胺基、乙磺酿胺基及異丙續醯胺 基等。 、、 本文所用之術語「烷磺醯基芳烷基」係指先前定義之疒 基經由磺醯基芳烷基（-s(o)2_R45R33-)(其中r45為芳某兀 為伸烧基）而附接於母分子部分者。烧確酿二二3 ， S職基方烷基之例 子包括甲增酿基苯甲基、乙績酿基笨甲基及異丙續醯基笨
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第34頁 1232216 五、發明說明（30) 乙基等。 本文所用之術語「烷硫基」係指R53S—，其中為烷基。 本文所用之術語「烷硫烷基」係指先前定義之烷硫基經 由伸烷基而附接於母分子部分者。 本文所1之術語「烧硫烷氧基」係指本文定義之烷硫基 經由本文定義之烷氧基而附接於母分子部分者。 術浯「炔基」係指含有2至1 5個碳原子且含有至少一個 碳-碳參鍵之直鏈或分枝鏈烴基。炔基之例子包括_c三 C-H，H-C=C-CH2 -及H-CeC-CH(CH3) -等。 本文所用之術語「醯胺基」係指Rs4 —c(〇)一NH—，其中心 為烷基。 本文所用之術語「醯胺基烷基」係指c(〇) NHR^一， 其中R34為烧基以及R35為伸烧基。 本文所用之術語「胺基」係指—Nh2。 本文所用之術語「胺烷氧基」係指胺基經由本文定義之 烷氧基附接於母分子部分者。 本文所用之術語「胺羰基」係指H2N_c(〇)_。 本文所用之術語「胺羰基烷基」係指前文所述之胺羰基 經由伸烧基附接於母分子部分者。 本文所用之術語「胺羰基烯基」係指附接有胺羰基 (NH2C(0)-)之烯基。 士文=用之術語「胺羰基烷氧基」係指H2NC(0)-被附接 於則文定義之烷氧基者。胺羰基烷氧基之例子包括胺羰基 甲氧基及胺幾基乙氧基等。
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 35 頁 1232216 五、發明說明（31) 本文所用之術語「芳醯氧烷基」係指R32_C(〇)_〇_R33一， 其中R32，芳基及R33伸烧基。芳醯氧烷基之例子包括车醯氧 甲基及多醯氧乙基等。 本文所用之術語「芳基」係指具有一或二個芳族環之單 環或雙環碳環系統，其非限定性地包括苯基、萘基、四氫 萘基、氫茚基及茚基等。芳基可未經取代或被一、二或三 個取代基取代，該取代基獨立選自低碳烷基、齒原子、齒 代烷基:鹵代烷氧基、羥基、氧基、羥烷基 '烯氧 e :烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰烯基、（烷 ^炭基）硫代烧氧基、硫代烧氧基、燒亞胺基（仏，其中 R為低碳烷基）、胺基、烷胺基、燒磺醯基、二烷胺基、 酿胺基、芳基、芳烧基'芳烧氧 ‘ λ方心美：錄：其氣基H m基、曱路基 '叛醯 胺基、ί衣烧基、竣烤基 '轉炫童真 λ ^ ^ Α ςΛ Η羧沉乳基、烷磺醯胺基、氰烷氧 I 雜％烧氧基、-S03H、麵掠惫| x 0 . . . . ^ _鮏沉乳基、苯基及四唑烷氧 η函原子之情況’方基具有至多5㈣原子取代基。 广取二：基之例子=3〜氣笨基、3—氟苯基、4—氣笨基、 4鼠本基、3，4- 一氯本基、3 -翕1 〇 苯基及五氣苯基等。 鼠-苯基、4-甲確醯基 =所=術語「芳埽基」係指附接有芳基之稀基， 如笨乙烯基等 例 本文所用之術語「芳炔基i係於糾社士# 如笨乙快基等。 土」係和附接有芳基之炔基，例 本文所用之術語「芳垸氧某仫4t 乳暴」係指R42〇-(其中r42為芳 烷
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 1232216 五、發明說明（32) 基）例如苄氧基等。 本文所用之術語「芳烷氧基烷基」係指附接有芳烷氧基 之低碳烧基，例如^氧甲基等。 本文所用之術語「芳烷基」係指前文定義之芳基附接於 低碳烷基者，例如斗、基等。 本文所用之術語「芳烷胺基」係指前文定義之芳烷基經 由胺基附接於母分子部分者。 本文所用之術語「芳烷硫基」係指前文定義之芳烷基經 由硫醇基附接於母分子部分者。 本文所用之術語「芳胺基」係指R45NH2，其中R45為芳 基。 本文所用之術語「芳羰基烷基」係指r45c(o)r33-，其中 R45為芳基及r33為伸烷基。 本文所用之術語「芳基i代烷基」係指前文定義之芳基 經由本文定義之鹵代烷基附接於母分子部分者。芳基鹵代 统基之例子包括苯基-2-氟丙基等。 本文所用之術語「芳基羥烷基」係指前文定義之芳基經 由本文定義之羥烷基附接於母分子部分者。芳基羥烷基之 例子包括苯基-2 -經丙基等。 本文所用之術語「芳氧基」係指R450 (其中R45為芳基）， 例如苯氧基等。 本文所用之術語「芳氧烷基」係指前文定義之芳氧基附 接於烷基者。芳氧烷基之例子包括苯氧甲基及2-苯氧乙基等0
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第37頁 1232216 五、發明說明（33) '——- 本文所用之術語「芳氧基函代烷基」係指前 氧基經由本文定義之由代烷基附接於母分子部分 基鹵代烷基之例子包括苯氧基_2_氟丙基等。刀。方軋 本文所用之術語「芳氧基羥烷基」係指前文定義之 基經由本文定義之羥烷基附接於母分子部分者。芳氧基羥 烷基之例子包括笨氧基—2 -羥丙基等。 土 本文所用之術語「羧膝基」係指甲齡基，_ C ( 〇 ) η。 本文所用之術語「羧醯胺基」係指—C ( 〇 ) ν η2。 本文所用之術語「羧基」係指羧酸基，_c(〇)〇H。 本文所用之術語「羧烷基」係指前文定義之羧基附接於 别文定義之烧基者。羧烷基之例子包括2_羧乙基及3_羧基 -1 -丙基等。 本文所用之術語「羧烯基」係指前文定義之羧基附接於 如文定義之烯基者。羧烯基之例子包括2_羧乙烯基及3 —羧 基-1-乙彿基等。 本文所用之術語「羧烷氧基」係指前文定義之羧基附接 於前文定義之烷氧基者。羧烷氧基之例子包括羧基曱氧基 及羧基乙氧基等。 本文所用術語「氰基」係指（-CN)基。 本文所用之術語「氰烷基」係指前文定義之烷基附接有 氰基者。氰烷基之例子包括3-氰基丙基及4-氰基丁基等。 本文所用之術語「氰基烷氧基」係指氰基經由烷氧基附 接於母分子部分者。氰基烷氧基之例子包括3 —氰基丙氧基 及4-氰基丁氧基等。
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第38頁 1232216 五、發明說明（34) 本文所用之術語「環烷醯氧基烷基」係指附接有環烷醯 氧基之低碳烧基者（即R6q- C(0)-0-，其中R6Q為環烧基）。 本文所用之術語「環烷基」係指具有3至1 0個碳原子及1 至3個環之脂族環系統，其非限定性地包括環丙基、環戊 基及環己基等。環烷基可未被取代或被一、二或三個取代 基取代，該取代基各獨立選自羥基、鹵原子、氧基（=0)、 烷亞胺基（R$N=，其中f為低碳烷基）' 胺基、烷胺基、二 烷胺基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧羰基、硫代烷氧基、 鹵代烷氧基、硫醇基、羧基、甲醛基、羧醯胺基、環烷 基、芳基、芳烧基、-S03H、硝基、氰基及低碳烧基。 本文所用之術語「環烯基」係指具有3至1 0個碳原子及1 至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族環系統。 環烯基可未被取代或被一、二或三個取代基取代，該取代 基各獨立選自羥基、鹵原子、氧基（=〇)、烷亞胺基 ，其中為低碳烷基）、胺基、烷胺基、二烷胺基、 烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧羰基、硫代烷氧基、i代烷氧 基、硫醇基、羧基、甲醛基、羧醯胺基、環烷基、芳基、 芳烧基、-S03H、石肖基、氰基及低碳烧基。 本文所用之術語「環烷基烷基」係指環烷基附接於低碳 烷基者，其非限定性地包括環己基甲基。 本文所用之術語「環烷基烷氧基」係指環烷基附接於前 文定義之烷氧基者，其非限定性地包括環己基甲氧基。 本文所用之術語「壞烧基胺基」係指環烧基經由本文定 義之胺基附接於母分子部分者，其非限定性包括環己胺基
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 39 頁 1232216 五、發明說明（35) 等。 本文所用之術語「環烷基烷胺基」係指環烷基經由本文 定義之烷胺基附接於母分子部分者，其非限定性包括環己 基甲胺基等。 本文所用之術語「亞環烷基烧基」係指環烷基經由連接 至伸烧基之雙鍵（ = (CH2)n-)而附接於母分子部分者。其例 子有亞環丙基乙基及亞環丁基丙基等。 本文所用之術語「環烷基氧基」係指環烷基經由本文定 義之氧原子附接於母分子部分者，其非限定性包括環己氧 基等。 本文所用之術語「環烯基烷基」係指環烯基附接於低碳 烷基者，其非限定性包括環己烯基甲基等。 本文所用之術語「環烯基烷氧基」係指環烯基附接於本 文定義之烧氧基，其非限定性包括環己烯基甲夤美 本文所用之術語「二燒胺基」係指忒;_(甲：中基二^ 各獨立選自低碳烷基），例如二乙胺基及曱基丙基胺某 等。 " 本文所用之術語「二烷胺基芳氧基」係指本文定義之二 烷胺基經由本文定義之芳氧基附接於母分子部分者。 本文所用之術語「二芳基胺基」係指（R45)(R46)N (其中 Is及he各獨立為芳基，例如二笨基胺基等。 本文所用之術語「二烷胺基烷基」係指附接有二烷胺基 之低碳烧基。 本文所用之術語「二烷胺基羰基」係指前文定義之二烷
C:\PrograinFiles\Patent\54513.ptd 第 40 頁 1232216 五、發明說明（36) 胺基經由幾基（-c(o)-)鍵結附接於母分子部分者。二烷胺 基羰基之例子包括二甲胺基羰基及二乙胺基幾基等。 本文所用之術語「二烷胺羰基烯基」係指附接有二烷羰 胺基之烯基。 本文所用之術語「二烷胺羰基烷基」係指 R50-C(〇)-R51-，其中R50為二烷胺基及R51為伸烷基。 本文所用之術語「i代」 或F 0 本文所用之術語「齒代烧 取代基之如前文定義之烷基 曱基或五氟乙基及2, 3-二氣 本文所用之術語「i代烤 取代基之烯基，例如氣甲烯 五亂乙稀基及2，3 -二氟戊烯 本文所用之術語「南代稀 基經由氧原子附接於母分子 本文所用之術語「豳代块 取代基之炔基者，例如氣甲 或五氟乙炔基及2, 3 -二氟戊 本文所用之術語「函代燒 子取代基之如前文定義之燒 2-三氟乙氧基、三氟甲氧基 等。 本文所用之術語「_代燒 或「鹵原子」係指I、B r、C1 基」係指具有至少一個鹵原子 ’例如氣甲基、氟乙基、三氟 戊基等。 基」係指具有至少一個鹵原子 基、氟乙烯基、三氟甲烯基或 基等。 氧基」係指本文定義之函代烯 部分者。 基」係指具有至少一個鹵原子 炔基、氟乙炔基、三氟甲炔基 块基等。 氧基」係指具有至少一個鹵原 氧基，例如2-氟乙氧基、2, 2, 以及2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基 氧基烷基」係指附接有鹵代烷
C:\Program Files\Patent\54513. ptd ‘ 41頁 1232216 五、發明説明（37) 氧基之低碳烷基。 本文所用之術語「i代烷氧基羥烷基」係指前文定義之 鹵代炫氧基經由本文定義之羥烷基附接於母分子部分者。 本文所用之術語「雜環」係指任何含有、 之雜原，之3-或4-員環，·或者含有一、二或三：氮 或一個氧原子，或一個硫原子，或一個氮原子及一個硫原 子，或一個氮原子及一個氧原子，或在非相鄰位置之二個 氧原子’或在非相鄰位置之一個氧原子及一個硫原子，或 在非相鄰位置之二個硫原子之5-，6-或7-員環。雜環之例 子非限疋性地包括噻吩、D比洛及咲喃。5 -員環具有〇 _ 2個 雙鍵以及6 -及7-員環具有0-3個雙鍵。氮雜原子可被選擇 性地四級化。術語「雜環」亦包括雙環基，其中任何上述 雜環與苯環或環烷環或另一雜環（例如吲哚基、二氫卩引口朵 基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十 氫喹啉基、十氫異喹啉基、笨并咲喃基、二氫笨并咲择基 及苯并噻吩基等）稠合。雜環包括：吖丙啶基、P丫丁咬 基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啉基、 吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、六氣 吡啶基、高碳六氫吡啶基、吡哄基、六氫吡畊基、嘧咬 基、嗒哄基、噚唑基、噚唑啶基、異噚唑基、異噚唑啶 基、嗎福啉 基、硫代嗎福啉基、噻唑基、噻唑啶基、異 噻唑基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、笨并 咪唑基、苯并噻唑基、笨并噚唑基、氧雜環丁基、呋嗔 基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑啶基、異噻唑基、三唾
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 42 頁 1232216 五、發明說明（38) 基、四唑基、異噚唑基、噚二唑基 '噻二唑基、吡咯基 哺唆基及笨并噻吩基。雜環基亦包括具下式之化合物：
(其中X 為-CH2-或-0-及 Y* 為-c(0)-或[一c(r”）2—]，其中R” 為氫或Ci-q烷基及V為1，2或3，諸如1，3-笨并二V氧戍'環某 及1，4-二氧六環基等。雜環亦包括雙環諸如奎寧環等 雜環可未被取代或被一、二或三個取代基取&衣此等取 代*基各獨立選自羥基、函原子、氧基（=〇)、燒亞胺基 (R、=，其中R*為低碳烷基）、胺基、烷胺基、二烷^基、 烧氧基、烧氧烧氧基、烧氧羰基、硫代烷氧基、函代1氧 基、硫醇基、魏基、曱搭基、魏酿胺基、環燒義、芳某、 ¾烧基、-S0sH、瑞基、氰基及低碳烧基。此外，含氣雜 環可被N -保護。 3 ” 本文所用之術語「雜環基烷氧基」係指前文定義之雜環 基附接於前文定義之烷氧基者。雜環基（烷氧基）之例子包 括4-吡啶基甲氧基及2-吡啶基曱氧基等。 本文所用之術語「雜環基胺基」係指前文定義之雜環基 附接於前文定義之胺基者。雜環基胺基之例子包括4—卩比$ 基胺基及2-吡啶基胺基等。 本文所用之術语「雜ί哀乳基」係指前文定義之雜環基經 由氧附接於母分子部分者。雜環氧基之例子包括4_吼&氧 基及2 -吡啶氧基等。
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 43 頁 1232216 五'發明說明（39) 本文所用之術語「雜環基烷基」係指前文定義之雜環基 附接於前文定義之低碳烷基者。 本文所用之術語「雜環基烷胺基」係指前文定義之雜環 基附接於前文定義之烷胺基者。 本文所用之術語「雜環基羰氧烷基」係指 c(o)-〇-Re—，其中I6為雜環基及k為伸烷基。 本文所用之術語「雜環硫基」係指前文定義之雜環基經 由硫醇附接於母分子部分者。雜環硫基之例子包括4_吡啶 疏基及2 - D比咬硫基等。 本文所用之術語「羥基」係指—0H。 本文所用之術語「羥烯基」係指附接有羥基之烯基者。 羥烯基之例子包括3-羥基丙烯基及3, 4—二羥基丁烯基等。 本文所用之術語「羥烷氧基」係指附接有羥基（_〇H)之 如刖文定義之烷氧基者。羥烷氧基之例子包括3 _羥基丙氧 基及4-羥基丁氧基等。 本文所用之術語「經烧基」係指附接有經基之低碳烧基 者。羥烷基之例子包括卜經基丙基、4_羥基丁基及—二 羥基異戊基等。 本文所用之術語「經烧胺基」係指經烧基經由胺基附接 於母分子部分者。㈣胺基之例子經基丙胺基、4一 羥基丁胺基及1，3 -二羥基異戊胺基等。 本文所用n吾「經烧硫基」烧基經由疏醇 於母分子部分者。經烧胺基之例子包括卜經基丙硫基、[ 經基丁硫基及1，3 -二經基異戊硫基等。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 44 頁 1232216 五、發明說明（40) 本文所用之術語「硫醇基」係指-S Η。 本文所用之術語「硝基」係指-Ν02。 術語「羰基烷氧基」係指羰基經由烷氧基附接於母分子 部分者。 本文所用之術語「硫醇烷氧基」或「硫代烷氧基」係指 R7〇S-(其中％為烷氧基）。硫代烷氧基之例子非限定性地包 括甲硫基及乙硫基等。 本文所用之術語「四唑基」係指具有下列結構式之基或 其互變異構物： Η Ν-Ν
aV 本文所用之術語「四唑基烷氧基」係指如前文定義之四 唑基附接於如前文定義之烷氧基。四唑烷氧基之例子包括 四唑甲氧基及四唑以氧基等。 本文所用之術語「硫代烷氧基烷氧基」係指R8qS_R8i〇一， 其中U為如前文定義之低碳烷基及R81為伸烷基。烷氧烷氧 基之代表例包括CH3SCH20-、EtSCH20-及t-BuSCH20-等。 本文所用之術語「硫代烷氧基烷氧基烷基」係指硫代烷 氧基烧氧基附接於烷基者。硫代烷氧基烷氧基烷基之代表 例包括CH3SCH2CH2OCH2CH2-及ch3sch2och2-等。 本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽形式使 用。此等鹽非限定性地包括：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸 鹽、檸檬酸鹽、精胺酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、亞硫酸
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 45 頁 1232216 五、發明說明（41) 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊 烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘 油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2 -羥基-乙磺酸鹽、乳酸 鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2 -萘磺酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠醋酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙 酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。再者，鹼性 含氮基可用下列試劑四級化：低碳烷基函化物諸如甲基、 乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯 諸如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯；長鏈齒化物 諸如癸基、月桂基、肉笪蔻基及硬脂基氣化物、溴化物及 碘化物；芳烷基i化物諸如采基及苯乙基溴化物及其他。 藉此得到水溶性或油溶性或可分散性產物。 可用於形成醫藥上允許之酸加成鹽之酸之例子包括無機 酸諸如鹽酸、硫酸及磷酸，以及有機酸諸如草酸、順丁烯 二酸、丁二酸及檸檬酸。 鹼性加成鹽可於式（I)化合物之最終單離及純化期間在 原處被製備或者另外藉羧酸官能與適當鹼（諸如醫藥上允 許之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或氨或 有機一級、二級或三級胺反應而製備。此等醫藥上允許之 鹽非限定性地包括鹼金屬及鹼土金屬陽離子（諸如鈉、 鋰、鉀、鈣、鎂、及鋁鹽等）；以及無毒銨、四級銨及胺 陽離子（非限定性地包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 46 頁 1232216 五、發明說明（42) 曱胺、三曱胺、三乙胺及乙胺等）。形成鹼加成鹽之其他 代表性有機胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺及 六氳卩比哄等。 在本文中術語「醫藥上允許之酯」係指在活體中會水解 之酯以及包括在人體中易斷裂而釋出母化合物或其鹽者。 適當的酯基例如包括衍生自醫藥允許脂族羧酸者，尤其是 衍生自烷酸、烯酸、環烷酸及環烷二酸者，其中各烷基或 烯基部分以具有不超過6個碳原子為宜。特定酯之例子包 括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及丁二酸 乙酯。 在本文中術語「醫藥上允許之原藥」係指醫藥評價良 好，適用於與人類及較低等動物之組織接觸而不會產生過 度的毒性、刺激及過敏反應等，具合理之利/弊比及對意 欲使用之用途有效之本發明化合物之原藥，以及如果可 能，本發明化合物之兩性離子形式。術語「原藥」係指在 活體中被迅速轉化（例如在血中藉水解而轉化），以提供具 有上式之母化合物。關於此，在T. Higuchi及V. Stel la 所著之做為新穎藥物輸送系統之原藥（A. c, s•論叢之第14 卷（1975))以及Edward B· Roche, ed.所著之藥物設計中 之生物可逆轉載體（美國藥學協會，pergam〇n press， 1 9 8 7 )中有通盤討論，此二者被列為本文考文獻。 在本說明書全文及隨附之申請專利範圍中，術語「可藉 代謝斷裂之基團」係指在活體中易自攜帶其之化合物斷裂 之部分，該化合物於斷裂後仍保有或變為具藥理活性。可
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 1232216 五、發明說明（43) 藉2 :斷Ϊ之基團為一類與本發明化合物之羧基具反應性 之Γ # μ 為熟悉本技藝人士所熟知。其非限定性地包括 例σ、元土 ，諸如乙醯基、丙醯基、及丁醯基等；未經取 醯基諸如年醢基及被取代之冬酿基；烷氧 =二产美·^焱基；三烷矽烷基諸如三甲基矽烷基及三乙 i於明彳t厶舲—兀酸形成之單酯，諸如琥珀醯基等。由於 本毛月化口物之可藉代謝斷裂之基 所以攜帶此等基團之化合物可 ’ 制μ之原樂。攜帶可藉代謝斷裂之基團之乂 ^ 利用性改善之優點，此由於可藉代謝斷裂之：： 與母化合物增加之溶解度及/或吸收' 土存在賦 本發明之化合物中可能存在不由、 種立體異構物及其混合物。本發明：：：：：發明涵蓋各 物從含有不對稱中心之原料合成，匕5物之個別立體異構 之混合物繼而分離（例如轉換成非或者藉製備對掌異構物 繼而藉再結晶或層析技術而分離，、、異，構物之混合物， 在不對稱層析管柱中直接分離）而3 i者將光^對掌異構物 學之原料化合物不是在市面上有售1 /、 +特殊立體化 方法製造及藉有機化學技藝熟知就疋可藉下文詳述之 較佳實施例 之技術解析。 限定性地包括 基）~~5-[4-(胺 磺醯基）笨 在實施本發明上有用之化合物非 2-（2, 2, 2-三氟乙基）-4-(4-氣笨 基]-3(2H) -塔哄酮； 2-(4-氟苯基）-4-(3-氟苯基
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 甲續醯基）笨基] -3
1232216 五、發明說明（44) (2H)-嗒哄酮； 2-(3 -氯苯基）-4-(3-甲基-3 - 丁烯氧基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮； 2 -（2，2，2 -三氟乙基）-4-(4-氯-3 -氟苯基）-5-[4-(胺續醢 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮； 2 -（4-氟苯基）-4-(4-氟苯基）-5_[4-(胺石黃醯基）苯基]- 3 (2H)-嗒哄酮； 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(3 -氟苯基）-5-[4-（甲績醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3, 4 -二氟苯基）-4-(2 -羥基-2-甲基-1-丙氧基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]嗒畊酮； 2-(4-氟笨基）-4-(3 -羥基-3 -甲基-1- 丁氧基）-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮； 2-（第三丁基）-4-(3-曱基-1_ 丁氧基）-5-[4-(胺續醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(第三丁基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-（2，2，2-三氟乙基）-4-(2，2-二甲基丙氧基）-5-[4-(胺續 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮； 2-(2，2，2-三氟乙基）-4_(2-甲基丙氧基）-5-[4-(胺續醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(3 -甲基-1- 丁氧基）-5_[4-(胺續醢 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(4 -氟苯基）-4-(3-甲基丁基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基]
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 49 頁 1232216 五、發明說明（45) -3(2H)-嗒畊 _ ; 2-(3 -氯笨基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-（胺績醢基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(4-氟苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[ 4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3 -氯苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-(甲績醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3，4 -二氟笨基）-4-(2-甲基丙氧基）-5-[4-(胺績醯基） 苯基]-3(2H) -嗒哄酮； 2-(3 -氯苯基）-4 -（2-甲基丙氧基）-5-[4-(胺確醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(4-氟苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-(胺磺醯基）笨 基]-3(2H)-嗒畊酮； 2 -（4-氟苯基）-4-（2_甲基丙氧基）-5-[4-(胺續醢基）苯 基]-3(2H)-嗒畊 _ ; 2-(4-氟笨基）- 4-（2-甲基丙氧基）-5-[4-（曱續醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3, 4 -二氟苯基）-4-(2 -甲基丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-（3，4 -二氟苯基）-4-(4 -氟苯氧基）-5-[4-(胺確醢基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(3 -甲基-1- 丁氧基）-5-[4-(甲橫醯 基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(4- II苯基）-4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(胺續醯基）苯基] C:\PrograniFiles\Patent\54513.ptd 第 50 頁 I·· 1232216 五、發明說明（46) -3(2H)-嗒哄酮； 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-（2，2-二甲基丙氧基）_5-[4-(曱石黃 酿基）笨基]-3(2H) -塔哄嗣； 2-(4-氯-3 - II笨基）-4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(4 -氟苯氧基）-5-[ 4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3，4 -二氟苯基）-5-[4-(胺石黃醯基）苯基]-4-(4-氟苯基） -3 ( 2 Η)-嗒哄酮； 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(4-氟苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5 - [4-(甲橫醢基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2, 4-貳（4-氟苯基）-5-(4 -甲磺醯基苯基）-3(2H) -嗒畊酮； 2-(4-氟苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲績醯基）苯 基]_3(2H)_塔哄嗣；以及 2-(3, 4 氟笨基）-4-(2 -羥基-2 -甲基丙氧基）-5-[ 4-(胺 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮； 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(2 -氧基丙氧基）-5-[4-（甲績醯基） 苯基]-3(2H)-嗒啡酮； 2-(3，4_二氟苯基）-4-(2 -甲氧基-亞胺基-丙氧基）-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮； (R)-2-(3，4-二氟苯基）-4-(3 -經基-2-甲基丙氧基）-5-[4 (甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮；
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 51 頁 1232216 五、發明說明（47) (S)-2-(3，4-二氟苯基）-4-(3 -經基-2-甲基丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H)-嗒畊酮； (R) -2-(3, 4-二氟苯基）-4-（ 3 -羥基-2-甲基丙氧基）-5-[4-(胺磺醯基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮； (S) -2-(3, 4-二氟苯基）-4-( 3 -羥基-2 -甲基丙氧基）-5-[4-(胺磺醯基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(3 -氧基-丁氧基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -塔哄酮； 2-(4-氟苯基）-4-(3 -氧基-丁氧基）-5-[ 4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮；以及 4-貳（4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊 酮； 或其醫藥上允許之鹽、酯或原藥。 本發明之更佳化合物非限定性地包括： 2-笨基-4-(4 -氟苯基）-5-(4 -甲磺醯基苯基）-3(M) -嗒畊 酮； 2-(2，2，2-三氟乙基）-4-(4-氟苯基）-5-(4-甲石黃酿基苯基） -3 ( 2 Η)-嗒哄酮； 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(4-氣苯基）-5-(4-甲橫酿基苯基） -3 ( 2 Η)-嗒畊酮； 2-(4-氟苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5 - [4-（甲確醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮； 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(2 -甲基丙氧基）-5-[4-（胺磺醯基） 苯基]-3(2H) -嗒畊酮；
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 52 頁 1232216 五、發明說明（48) 2,4-貳（4-氟苯基）-5-(4-甲磺醯基笨基）—3(21〇—嗒畊酮； 或其醫藥上允許之鹽、酯或原藥 本發明化合物之製備 本發明化合物可藉各種合成途徑製備。代表性步驟被列 於下文反應式1-3。 式11 I中塔哄酮環之5 -位芳基被續醯基取代之本發明化 合物之通用合成途徑被述於下文反應式1中。將二氯 - 3(2H) -嗒畊酮與}基氣及碳酸鉀在甲醇中反應。然後將 2-布基-4-乳-5-甲氧基- 3(2H)~塔哄酮用亞棚酸諸如氟 苯亞硼酸（被示出）及飽觸媒處理。將甲氧基用48%氫溴酸 水解，以提供5-羥基嗒畊酮化合物。將5—羥基嗒畊酮產物 用三氟乙酸酐處理，繼而在嗒哄酮環上用4-甲基硫代苯亞 硼酸取代。將如此得到之甲基硫醚化合物與過乙酸在乙酸 及二氯甲烷中反應，以得到甲楓。$基用溴化鋁或另一適 當路易士酸移除。藉著用適當烷化劑及鹼進行取代而可以 加入R基。 反應式1
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 53 頁 1232216 五、發明說明（49)
吡啶，0°C至室溫，24h 48% HBr
AcOH，回流，7 h (CF3S02)2〇 .
Hill C:\PrograinFiles\Patent\54513.ptd 第 54 頁 1232216 五、發明說明（50)
K2C〇3, RX 無水.DMF 具有式III之本發明化合物之另一合成途徑被述於下文 反應式2中。將4 -溴硫代苯甲醚或其他適當硫代醚與硼酸 三烷酯（諸如硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯）反應，以將其轉 變成4-(甲硫基）笨亞硼酸。將該亞硼酸與2-等基-4, 5 -二 溴- 3(2H) -嗒啡酮用肆（三苯膦）鈀（0)在二甲氧乙烷中反 應。然後將該產物與第二亞硼酸（諸如4-氟苯亞硼酸及鈀 觸媒）偶合，以得到硫代醚。將如此得到之甲基硫醚化合 物與間-氣過氧苯曱酸（MCPBA)在二氣甲烷中反應，以得到 甲楓。1基用溴化鋁或另一適當路易士酸移除。藉著用適 當烧化劑及驗進行取代而可以加入R基。 反應式2 κι 1)n-BuLi, (ΜθΟ)3Β-, THF, -78° C , rV(0H)2 2)1〇%Na〇H,水 r THF, RT CHasJJ κι XX K2C〇3, RfX • XI Br DMF Br
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第55頁 1232216 五、發明說明（51)
Pd(PPh3)4, Na2C03 DME, EtOH, H20 +
ch3s
0
Ki
F 於 下 文 醛 單 甲 基 亞 烯 _ 縮
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 56 頁 硫代縮
1232216
五、發明說明（52) 被 冰铋將哈 醛烯酮用肼及鹽直接環化成未經取代之嗒哄酮。然俠途徑 畊酮用過氧乙酸氧化，以提供磺醯基嗒畊酮。在另/ I、/得到面曰一 (反應式3-A)中，硫代縮醛醯酮用過氣酸處理，以 理， 醛，其為非對映異構物之混合物。將氧化產物用讲處/氮 然後用過氧乙酸氧化，以得到磺醯基二氫嗒畊_。該—& 嗒畊酮用試劑諸如溴在乙酸中處理而被脫氫，以形成塔哄 酮。R基藉著用適當烷化劑及鹼進行取代而可被加入。
CT，S、
反應式3 S\ NaOH, 70 °C
NaHMDS,ff°C ~THF "
NH2NH2· HCI 8:2 DMS〇/H2〇
NH N
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 57 頁 1232216 五、發明說明（53)
反應式3A
ί〇2〇Η3 hci〇4
ch3cn, o °c 56%
γ X,
，C〇2CH3 NH2NH2(5 eg.) CH〇 EtOH,回流，18^ 53%
Y X，
CH3CO3H CH2CI2
Br2 r
AcOH, 95 °C
ψ K2C〇3, RX
NR DMF, RT5 -羥基-2( 5H) -呋喃酮之製備可藉應用各種文獻所發表 之方法達成’此等文獻包括J. Med· Chem.， 1987， 30， C:\PrograniFiles\Patent\54513.ptd 第 58 頁 1232216 五、發明說明（54) 該 23 9-24 9及W0 96 /3 6 623，其全文被列為本文參考文獻 製備法被示於反應式4中。 反應式4
方法IV
F-
Me〇2S 式m中«_環之5—位芳基被相基取代之本發明化 合物之通用合成途线述於下文反應式5中。將黏_酸（例 如黏溴酸或黏氣酸）與具有期望肼反應，以得到二鹵代 嗒哄酮化合物5A。=函代化合物於存在鹼（諸如氳化鈉或 鉀>下用醇處理’將得到燒氧化物⑽。（若烧氧基稍後欲被 移除，則甲醇為較佳之醇）。烷氧基—齒化物與甲基硫代笨 亞硼酸之反應將提供烷氧基—嗒哄酮5C。烷氧基藉著用格 里鈉試劑處理被轉變成烴基，以提供硫醚5D。該硫醚用氧 化劑（諸如過乙酸及間-氣過氧笨甲酸等）氧化，以形成亞 磺醯化合物5G或甲楓化合物5E。亞磺醯化合物％之重排及 水解提供硫代酚。然後將硫代酚氧化、活化及胺化，以將
C:\Program Files\Patent\54513. ptd
__ 第59頁 1232216 五、發明說明（55) 其轉變成胺基-磺醯基化合物5H。另一選擇為甲磺醯基化 合物5E可藉下法轉變成胺磺醯基化合物5H :將甲磺醯基化 合物用重氮羧酸酯（例如DBAD、DIAD及DEAD等）及二矽氮烷 陰離子（例如鋰HMDS等）處理，繼而用乙酸鈉及羥基胺-〇-磺酸在水中處理，以得到胺磺醯基化合物5H。 反應式5
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第60頁 1232216 五、發明說明（56)
另外，如反應式5A所示，烷氧基-嗒畊酮5C可被氧化。 第一步驟為使用氧化劑，例如過乙酸及間-氣過氧苯甲酸 等，以形成亞磺醯基化合物5G，或甲基楓化合物5E’ 。亞磺 醯基化合物之重排及水解提供硫代酚。然後將硫代酚氧 化、活化及胺基化，以將其轉變成胺基-磺醯基化合物5 Η ’ 最後甲基磺醯基化合物可藉下法轉變成胺磺醯基化合物 5Η’ ：將甲磺醯基化合物5Ε’用重氮羧酸酯（例如DBAD、 DI AD及DEAD等）及二矽氮烷陰離子（例如鋰HMDS等）處理， 繼而用乙酸鈉及羥胺-0-磺酸在水中處理，以得到胺續醜 基化合物5H’ 。
1232216 五、發明說明（57)
反應式5 A 〇
[〇x] ο
,R
N
Ο ,.R
r\
,R 5H·
O
.R 1_ DBAD/HMDS .2, NaOH ' 5E，
O
N
.R 式III中塔明：酮環之4 —位基團被烷基或烯基取代之本發 明化合物之製備被述於下文反應式6A中。硫醚5E(其中R96 為烷基，如所示之甲基）用鹵化試劑（例如NBS及過氧化物） 鹵化，以提供溴化合物6A。該溴化合物可與醇及弱鹼（例 如碳酸鈉或鉀）反應，以得到4 -烧基醚6 B。將溴化合物與 硫代化合物於存在鹼（例如碳酸銀）下反應，以提供4 -烷基
C:\ProgramFiles\PatenlA54513.ptd 第 62 頁 1232216 五、發明說明（58) 硫醚6C。該溴化合物與胺及弱鹼（例如碳酸鈉或鉀）反應 以提供4 -烧胺基-烧基化合物6D。 反應式6 〇
5A 0
R
5C
5A
5D
5A
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第63頁 1232216 五、發明說明（59) 式11 I中嗒畊酮環之4 -位基團易被取代之本發明化合物 之通用合成途控被述於上文反應式6中。合成以垸氧化物 5E (其中R為甲基）開始。甲氧基化合物用驗（例如氫氧化 鈉或鉀）處理，以提供4-羥基-嗒哄酮6A。將該醇用對-甲 笨磺醯氣處理，以提供甲苯磺醯氧基化合物6B。甲苯磺醯 氧基化合物易用化合物R92Z，取代（進行sN2反應）。此等化 合物之例子為醇、硫醇、胺或烴基陰離子等化合物。
反應式6A
如本說明書全文及隨附之申請專利範圍所用者，下列簡 寫被使用：ACD為檸檬酸葡萄糖，CAP為鹿角菜膠誘生之氣 囊前列腺素，CIP為鼠鹿角菜膠胸膜炎模型，C0X-2為環氧 酶-2，CPE為在鼠體内鹿角菜膠誘生之爪水腫，])BAD為二 -(第三丁基）偶氮二羧酸酯，DEAD為偶氮二羧酸二乙酯， DIAD為偶氮二羧酸二異丙酯，DMAP為4-(二甲胺基）吡啶，
DME為1，2 -二甲氧基乙烷，DMF為N，N -二甲基甲醯胺，DMSO
1232216 五、發明說明（60)
為二甲基亞楓，EDTA為乙二胺四乙酸，EIA為酶免疫測 定，FAB為快速原子撞擊，GI為胃腸道，HMDS鋰或Li HMDS 為1，1，1，3, 3, 3-六甲基二矽氮化物，HWPX為人類全血小板 環氧酶-1，MCPBA為間-氯過氧苯甲酸，NSAIDs為非固醇類 消炎藥’PEG 400為聚乙二醇，PGE2為前列腺素E2，PGHS 為前列腺素内過氧化物Η合成酶，R H U C X1為重組人類環氧 酶-1，RHUCX2為重組人類環氧酶-2，r-hu COX1為重組人 類COX-1，TEA為三乙胺，TFA為三氟乙酸以及THF為四氫呋 喃及WI S Η為人類羊膜全細胞環氧酶-2。下列實例係用於說 明本發明而非設限。 本發明之化合物包括，但非限於下列實例： 實例1 4-(甲硫基）苯亞硼酸 將4-溴硫代笨甲醚（5· 〇公克，〇· 0 246莫耳）溶於無水四 氫呋喃（THF)之攪拌溶液於氮蒙氣下急冷至—78 °c。將正_ 丁基链（12毫升，〇· 〇30莫耳）溶於己烷之2· 5M溶液逐滴加 到該被急冷之溶液中。當添加完成時，將反應混合物於 -78°C攪拌約45分鐘。將硼酸三甲酯（8·5毫升，〇·〇748莫 耳）經由注射器引進。然後讓反應混合物溫熱至室溫整 夜。將該室溫溶液用1 〇%氫氧化鈉水溶液（5 〇毫升）及水 (33· 5毫升）接續清洗並在室溫攪拌1小時。將反應混合物 之pH值用10%檸檬酸水溶液降低至約4-5以及於減壓下移除 THF °將殘餘物水液用氣化鈉飽和及用乙酸乙酯萃取。將 有機萃取液經MgS〇4乾燥及過濾。將濾液減壓濃縮，得到
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 65 頁 1232216 五、發明說明（61) 白色固體，將該固體用己烷清洗’得到為白色固體之產物 (產量：1· 5 公克；36%)。熔點：170 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, MSO-d6)(52.47(s，3H)，7.20(d，J:8Hz，2H)，7,71(d，J = 8 Hz，2H)，7, 96(br s，2H)。 實例2 2 -;基-4, 5 -二溴-3( 2H) -嗒畊酮 將采基溴（0, 59毫升，0. 0 05莫耳）加到4, 5 -二溴-3(2H)_ 嗒畊酮（1 · 2 7公克，0 · 0 0 5莫耳）及碳酸鉀（〇 · 7 6公克， 0.0055莫耳）溶於20毫升無水二甲基甲醯胺（DMF )之授拌溶 液中。將該溶液於室溫下攪拌整夜，然後在檸檬酸水溶液 與乙酸乙酯間分溶。將水層用乙酸乙酯萃取二次。將合併 之有機萃取液用鹽水清洗，經MgS〇4乾燥及過濾。將濾液 減壓濃縮，得到原色固體，將該固體藉管柱層析（石夕膠， 9 : 1之己烷/乙酸乙酯）純化。得到為白色固體之產物（產 量：1· 32 公克；76· 7%)。熔點·· 9 5 — 9 6 t。4 nmr(300 MHz,CDC13) 55.31(s, 2H), 7. 29 -7. 3 7 (m, 3H), 7.41- 7.47(m， 2H)， 7,79(s， 1H) QMS(DC1-NH3) m/z 345(M+H) + 。 IR(KBr) 1645 cm1 。 實例3 2_斗基溴-5-[4-（曱硫基）苯基]-3(2H) -塔哄酮 製備按照實例1之方法製得之亞硼酸（〇 · 3 1 8公克， 0 · 0 0 1 8 8 9莫耳），按照實例2之方法製得之二溴嗒哄酮 (0.975公克，0.002834莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(〇16公 克，0·0142莫耳）溶於二甲氧乙烷（3〇毫升）之溶液。將碳
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第66頁 1232216 五、發明說明（62) 酸納之2M水溶液（2· 83毫升，0· 0 0 5 6 6 8莫耳）加到該二甲氧 乙炫洛液中並將該混合物回流加熱。1 6小時後。層析 (TLC)檢查（9 : 1之己烷/乙酸乙酯）顯示二原料仍然存在， 於是加入新鮮之鈀觸媒。將反應混合物於回流下再攪拌5 小時’讓其冷卻至室溫並靜置整個週末。揮發性物質於減 壓下移除並將殘餘物在水及乙酸乙酯間分溶。將水層用乙 酸乙醋萃取。將合併之有機萃取液用鹽水清洗，經MgS04 乾燥及過渡。將濾液減壓濃縮而得到油，該油藉管柱層析 (石夕膠’ 9 5 : 5之己烷/乙酸乙酯）純化。將含有期望產物之 溶析伤合併及於減壓下濃縮。將該物質再層析（矽膠， 9 5 : 5之己烧/乙酸乙酯），得到〇 · 2 〇 〇公克原色固體。將該 固體從乙醚/己烷中結晶，得到白色結晶（產量：11 0毫 克；15°/〇。熔點：18 t。1H NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ 2.53(s, 3H), 5.40(s, 2H), 7. 30-7.42(m, 7H), 7·49-7·54(πι，2H), 7.65(s，1H) °MS(Dn-NH3) m/z 387(M+H)+ 。 實例4 2-年基-4-(4 -氟笨基）—5-[4-(曱硫基）苯基]-3(2H) -塔哄 將實例3製備之產物（〇· 100公克，〇· 0 0 0 258莫耳），4 —氣 苯亞硼酸（0.072公克，〇·〇〇〇516莫耳），肆（三笨膦）把（〇) (0·015公克，〇·〇〇〇〇ΐ3莫耳）及碳酸鈉之2M水溶液（〇64毫 升，0.001291莫耳）在30毫升二甲氧乙烷（DME)中之溶液於 回流下攪拌1 6小時。加入一份新鮮之鈀觸媒以及另1當量
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第67頁 1232216 五、發明說明（63) 之亞硼酸。將該反應混合物維持回流歷2 4小時。將揮發性 物質於減壓下移除並將殘餘物在水及乙酸乙酯間分溶。將 水層用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層液用鹽水清 洗，經MgS〇4乾燥及過濾。濾液被吸附於矽膠上。將矽膠/ 產物置於矽膠管柱之頂部並將產物用93 : 7己烷/乙酸乙酉旨 溶析。將含有產物之溶析份合併及於減壓下濃縮。殘餘物 藉第二管柱層析（矽膠，95 :5之己烷/乙酸乙酯）進一步純 化。將含有產物之溶析份於減壓下濃縮，得到粘稠油（產 量：0· 0 28 公克；27%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 2· 46 (s， 3H)， 5.39(s， 2H)， 6.95(t， J:9Hz， 2H)， 6.99(d， J二9 Hz， 2H)， 7.11(d， J=9 Hz， 2H)， 7.16-7.23(m， 2H), 7. 3 0 -7.40 (m, 3H), 7. 52- 7. 5 7 (m, 2H), 7.86(s, 1H)。MS(DH-NH3) m/z 4 0 3 (M + H)+。 ’ 實例5 2-年、基- 4- (4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]_3(2h) —嗜； 哄酮 將間-氣過氧气酸（MPCBA)(0,039公克，000Q13莫耳）、、容 於二氯甲烷（5毫升）之溶液，逐滴加到按照實例4之方法製 備之硫化物（0, 0 2 7公克，0, 0 0 0 0 6 7莫耳）溶於被急冷（〇 /) 之二氣甲烷（10毫升）之攪拌溶液中。5分鐘後，TLC(1 :1 己烷/乙酸乙酯）顯示原料硫化物已被消耗。將該反應混合 物用亞硫酸納水溶液停止反應。將有機層用氫氧化納水溶 液清洗二次及用鹽水洗一次。將一氣甲烷溶液經M g s 〇4乾 燥及過慮。濾、液於減壓下濃縮。殘餘物藉管柱声析純化
1232216 五、發明說明（64) (石夕膠’ 7 . 3己烧/乙酸乙輯），得到期望之楓產物。用 100%乙酸乙醋進一步溶析，以自管柱移出亞楓。將 物再與MCPM氧化劑（0.04公克，丨小時，〇。〇反應及如上產 述處理、。將”，殘餘物與來自第一管柱溶析份之碉合併 並將该混合物藉官柱層析（矽膠，7 : 3己烷/乙酸乙酯）純 化。將含有產物之溶析份合併及於減壓下濃縮。將殘餘物 自乙醚/己烷中結晶，得到為白色結晶之產物（產量：i 3亳 克；44· 6%)。熔點：ι〇ι_1〇3 它。iH NMR(3〇〇 MHz， 53.05(s, 3H), 5.40(s, 2H), 6.95(t, J-9 Hz, 2H), 7·12-7.20(m，2H)，7·28-7·41(πι，3H)，7,31(d，J:9 Hz， 2H)， 7.58-7.53(m， 2H)， 7.84(s， 1H)， 7.87(d， J二9 Hz， 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 435(M+H)+ 〇MS(FAB，高 解析）計算值·· m/z 435· 1179(M + H)+，實測值：m/z 435· 1184(M + H)+ 〇 實例6 2- $基-4- (4 -氟苯基）-5 -甲氧基-3(2H) -塔哄酮 於2- $基-5-甲氧基-4 -漠- 3(2H) -塔卩井酮（2.94公克， 10 毫莫耳）[按照 S· Cho 等人在 J· Het· Chem.， 1 9 9 6， 33, 1 5 7 9 - 1 5 8 2中所述之方法製得]，4-氟笨亞硼酸（l, 54公 克；11毫莫耳）及CsF(3. 04公克；22毫莫耳）在25毫升無水 DME中之混合物内，於氮氣下，加入Pd(Ph3-P)4 ( 3 47毫克， 0 · 3毫莫耳）。添加後，將該混合物於1 0 〇 t回流加熱1 8小 時。將該混合物在真空中濃縮並將殘餘物在乙酸乙酯與水 間分溶。將乙酸乙酯層用鹽水清洗，經MgS04乾燥及真空
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd
1232216 五、發明說明（65) 濃縮。將固體殘餘物懸浮於乙醚/己烷及過濾，得到固體 產物（產量：3· 1公克；約1〇〇% ;純度>95%)。ijj NMR(300 MHz，CDC13)(53,9〇(s， 3H)， 5,36(s，2H)， 7.09(t， J 二9
Hz， 2H)， 7,31(m， 3H)， 7.5〇(m， 4H)， 791(s， ih)。 MS(DC1-NH3) m/z 311(M + H) +，3 2 8 (M + NH4)+。 實例7 2- %基-4-(4 -氟笨基）_5_羥基_3(2H) -嗒哄酮 將按照實例6之方法製得之產物（丨· 24公克；4毫莫耳）在 20毫升乙酸中之混合物用48% HBr水溶液（25毫升）處理。 將該混合物於回流下加熱約5至約8小時（TLC分析）。將該 混合物在真空中濃縮。將所得產物溶於乙酸乙酯，用丨〇% 碳酸氫鈉及鹽水接續清洗並真空濃縮。將殘餘物用乙醚— 己烷（2 : 1)處理並將固體過濾，得到幾乎純之產物（產 量：1. 16 公克；98%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 6 5·24(2Η)，7,21(m，2H)，7·30(ιη，5H)，7.55(m，2H)， 7.85(3，11〇，11.31(寬3，11〇。》18(0(：卜關3)111/2 296 (M + H) +，314(M + NH4)+。 實例8 2-年基-4-(4 -氟笨基）-5-(三氟甲磺醯氧基）-3(2H) -塔畊 酮 按照實例7之方法製得之產物（8 9毫克，0. 3毫莫耳）溶於 2 · 5毫升無水吡啶之溶液於氮蒙氣下製備並維持〇 °c。將三 氟曱磺酸酸酐（T f 20 ; 0 · 0 6毫升；0 · 3 2毫莫耳）逐滴加到該 溶液中。將生成之混合物於0 °C攪拌5分鐘並於室溫授拌1 6
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第70頁 1232216 五、發明說明（66) 小時。（為了得到好結果，吡啶及Tf20應純。偶而需要加 入額外量之T f20以強迫反應完成。）。然後將混合物倒入 檸檬酸之冷溶液中並用乙酸乙酯萃取，得到幾乎純之產物 (產量：127 毫克，約99%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) (5 5,34(s，2H)，7·35(ιη，7H)，7.60(m，2H)，8.48(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 29 (M + H) +，446 (M + NH4)+。 實例9 2_耳、基- (4 -氟苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -塔哄 酮 將按照實例8之方法製得之產物（1 5 4毫克，〇 · 3 6毫莫 耳），4-(甲硫基）苯亞硼酸（67毫克，0,4毫莫耳），'
Et3N(0· 11 毫克；〇· 8 毫莫耳）及Pd(Ph3P)4(30 毫克，〇, 〇25 毫莫耳）在1 5毫升甲苯中之混合物於回流下（約丨〇 〇 ^ )力口 約45分鐘。將該混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉管=熱 析純化（己烷-乙酸乙酯3 ·· 1 )，得到標題化合物（本t主層 ! v 座 ΐ ·· 9 8 毫克，68%)。H NMR(300 MHz，CDC13)62.47(s，3η) 5.38(s, 2H)，6·98(πι，4H)，7.12(m，2H)，7.2〇(m ’ 2H)， 7.35(m， 3H)， 7.54(m， 2H)， 7.86(s， 1H)。 ’ MS(Dn-NH3) m/z 4 0 3 (M + H) +，42 0 (M + NH4)+。 實例1 0 2-卞基- 4- (4 -氟笨基）-5-[4-(曱石黃醯基）苯基] 哄酮 嗒 在按照實例9之方法製得之產物（140毫克，348毫$ 耳）溶於10毫升CH'l2之溶液中，於0 °C加入過乙酸 、
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五、發明說明（67) (C H3 C Ο Ο Ο Η ; 〇 · 5毫升；3 0 %)。將該混合物於〇 °c攪掉％八 鐘。然後將二氯甲烷在真空中移除。將殘餘物溶於 77 、g酸, 酯，以10% NaHC〇3及鹽水清洗。將乙酸乙酯於減壓下 「移 除。將殘餘物層析（矽膠，ClCl2-乙醚19 : 1)，得到標題 化合物（產量：130 毫克，86%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ 3 · 0 4 ( s，3 Η)，5 · 4 0 ( s，2 Η)，6 · 9 5 (m，2 Η)，7 · 1 6 (m， 2H)， 7,33(m， 5H)， 7.55(m， 2H)， 7.86(m， 3H)。 MS(DC1-NH3) m/z 434 (M + H) +，452 (M + NH4)+。 實例11 4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯基]-3(2H)-塔哄酮 將按照實例10之方法製得之產物（37毫克，〇· 〇85毫莫 耳）及AlBqOO毫克，0· 26毫莫耳）在1〇亳升甲笨中之混合 物於約8 0 °C回流加熱約1 5分鐘並冷卻至〇 °c。將冷卻之混 合物用IN HC1處理並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙醋層用水 及鹽水清洗並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上純化 (用乙酸乙酯作為溶析劑），得到標題化合物（產量：2 2毫 克，76%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ 3· 07(s，3H)， 7.00(t，J = 9 Hz, 2Η)，7·20(πι，2Η)，7.56(d，J:"z， 2H)， 7,86(s， 1H)， 7.91(d， J:9 Hz， 2H)， 1〇·94(寬 s， 1H) QMS(DC1-NH3) m/z 3 45 (M + H) +，3 6 2 (M + NH4)+。 實例1 2 2-苯基-4- (4 -氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）笨基]—3(2h) —塔 哄酮 12A. 2 -苯基-4-氯-5 -甲氧基-3(2H) -嗒哄酮
1232216 五、發明說明（68) 2 -苯基-4-氯-5-曱氧基-3 (2H) -嗒哄酮，用N—笨基-二氯 嗒哄酮作原料，按照S, Cho等人在J. Het· Chem.， 1996'， 33， 1579-1582中所述之方法製備。將2—笨基—4，5 -二氯 -3 ( 2 Η) - %哄酮（1公克’ 4 · 1毫莫耳）及細粉狀無水 、 K2C〇3 ( 5 8 0毫克，4·2毫莫耳）在50毫升曱醇中之混合物於回 流下加熱5小時及在真空中濃縮。將殘餘物在水及乙酸乙 酯間分溶。將乙酸乙酯層用水及鹽水清洗，得到2 _苯基 - 4-氯-5-甲氧基- 3(2Η) -塔哄酮（產量：920毫克，95%)。 ^ NMR( 3 0 0 MHz, DMS0-d6) 54.15(s, 3H), 7.50(m, 5H), 8.43(s，1H) 。MS (DC 1 - NH3) m/z 2 3 7 (M + H ) +，2 5 4 (M + NH4)+。 12B· 2 -苯基- 4- (4 -氟笨基）-5-甲氧基- 3(2H)-塔哄酮 將2-苯基-4-氯-5-甲氧基- 3(2H) -嗒哄酮產物與按照實 例6之方法製得之4 -氟笨基亞硼酸偶合，得到2 -苯基 - 4-(4-氟苯基）-5-甲氧基-3(2H)-嗒啡酮（產量：1,1公 克；96%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 6 4· 0 0(s, 3H)， 7.10(t，J二 9 Hz，2H)，7.45(m，3H)，7·60(ηι，4H)， 8.06(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 2 97 (M + H)+。 12C· 2 -苯基- 4- (4 -氟苯基）-5 -經基- 3(2H) -塔哄酮 將2-笨基-4-(4-氟笨基）-5-曱氧基-3(2H) -嗒畊酮產物 按照實例7之方法，用4 8 % Η B r處理，得到2 -苯基-4 - ( 4 -氟 苯基）-5 -羥基-3 (2H) -嗒哄酮（產量：9 5 7毫克，92%)。MS (DC1-ΝΗ3)πι/ζ 2 83 (M + H)+，3 0 0 (M + NH4)+。 12D, 2 -苯基-4-(4 -氟苯基）-5 -三氟甲磺醯氧基-3(2H) -嗒
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 73 頁 1232216 五、發明說明（69) 畊_ 將2-苯基- 4- (4-氟苯基）-5 -經基- 3(2H) -塔哄酮產物按 照實例8之方法靖醯化，得到2 -笨基-4- (4-氟笨基）-5 -三 氟甲磺醯氧基-3(2 H)-嗒畊酮（產量：1· 35公克；96%)。MS (DCl-NH3)m/z 415(M + H)+，432 (M + NH4)+。 12Ε· 2 -苯基-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2 Η)-嗒哄酮 將2-苯基- 4- (4-氟苯基）-5-三氟甲磺醯氧基-3(2Η) -嗒 哄酮與按照實例9之方法製得之4 -(甲硫基）苯基亞硼酸偶 合，得到2-苯基-4-(4-氟笨基）_5_[4-（甲硫基）笨基]-3 (2 Η)-嗒哄酮（產量：9 1 5亳克，9 2 % )，其立即如實例9所述 用過乙酸氧化，管柱層析（矽膠，1 : 1己烷—乙酸乙酯）及 自乙醚-己烧結晶後’得到標題化合物（產量：2 8 8毫克， 69%)。熔點：2 1 9 - 2 2 0 °CNMR(3〇〇 MHz， DMS〇_d6) 5 3,25(s，3H)，7.15(1:，J = 9 Hz，2H)，7,30(m，2H)， 7.46(m, 1H), 7.56(m, 4H), 7.64(m, 2H), 7.90(d, J-9
Hz，2H)，8.24(s，1H) QMS(DC1-NH3) m/z 421(M + H) +， 438 (M + NH4)+。 實例13 4-氟苯乙酸甲酯 將催化量（Ο，5宅升）之濃硫酸加到4 _氟苯乙酸（3 〇，8公 克，0·20莫耳）溶於500毫升甲醇之溶液中。將該溶液於回 流下攪拌4小時。揮發性物質於減壓下移除，得到無色 油’將該油溶於乙醚/乙酸乙酯並用2N Na2C〇3水溶液及鹽
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd g 74 胃
1232216 五、發明說明（70) 水清洗，經MgS04乾燥及過濾。將濾液減壓濃縮，得到 油，將该油於南度真空下乾燦整仪（產量：3 3. 6公克； gs^^iNMRUOOMHz，CDCl3)d3.59(s，2H)，3.65(s， 3H)，7.01(t，J = 9 Hz，2H)，7·20-7·28(ιη，2H)。 MS(DC1_NH3) m/z 186(M + NH4)+。 實例1 4 [4 -(曱硫基）笨基]二甲基硫代稀酮縮膝，單s -氧化物 將甲基（曱基亞磺醯基曱基）硫化物（5 0公克，0 · 4 0莫耳） 及細粉狀氫氧化納（3 · 1 2公克，〇 · 〇 7 8莫耳）於7 0 °C攪拌4小 時。然後將4-(甲硫基）等醛（27.4毫升，0.195莫耳）一次 加入並將反應混合物於7 0 °C再攪拌4小時。將混合物冷卻 至室溫並在1 0°/◦檸檬酸水溶液與二氯甲烷間分溶。將有機 層經MgS04乾燥及過濾。將濾液減壓濃縮，得到褐色油。 將該油藉管柱層析（7 : 3之己烷/乙酸乙酯）純化，得到固 體。將該固體自乙醚/己烷中結晶（產量：24. 7公克； 72%)。熔點：52 -5 3 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 6 2· 33 (s， 3H)， 2.53(s， 3H)， 2,77(s， 3H)， 7-17(d， J=9Hz， 2H)，7,57(s，1H)，7.86(d，J:9Hz，2HhMS(DCl-NH3) m/z 2 5 9 (M + H)+及m/Z 2 7 6 (M + NH4)+。 實例1 5 2-(4 -氟苯基）-3-[4-(甲硫基）苯基]-4-曱硫基-4—甲基亞 磺醯基-正丁酸甲酯 將按照實例1 3之方法製備之酯產物（1 6· 24公克，〇 〇 96^ 莫耳）溶於5 0毫升THF之溶液，於維持0 °C及於乾燥氣^杜斤 /、氮冡氣
1232216 五、發明說明（71) 下逐滴加到1 · Ο Μ六甲基二矽氮化鈉溶於T H F之攪拌溶液 (9 6 · 6亳升，〇 · 〇 9 6 6莫耳）中。3 0分鐘後，將按照實例1 4之 方法製備之烯酮硫代乙縮醛（2 0 . 8公克，0 · 0 8 0 5莫耳）溶於 5 0毫升THF之溶液逐滴加到維持在〇 °C之反應混合物中。4 小時後，將反應混合物用1 〇 %檸檬酸水溶液酸化。將水層 用乙酸乙酯清洗二次。將有機萃取液合併，用鹽水清洗， 經MgS〇4乾燥及過濾。將濾液減壓濃縮，得到褐色油，該 油藉管柱層析（85 :15至1 :1之二氯甲烷/乙酸乙酯梯度） 純化。單離得數個具有不同Rf值及NMR光譜之產物。此等 化合物具有相同的質譜。該化合物之混合物被用於進行下 列反應（產量：22· 4 公克；65%)。MS (DCl-NH3)m/z 444 (M + NH4)+。 實例1 6 2-(4-氣苯基）-3-[4-(甲硫基）笨基]一3—甲醯基—正丙酸甲 酯 將實例1 7製備之化合物混合物（9 · 〇公克，〇. 〇 2丨莫耳）溶 於乙腈（80毫升）並冷卻至οπ。將過氣酸（6〇%，1〇6公 克，0 · 0 0 6莫耳）加到攪拌溶液中。將該反應混合物於〇 擾摔8小時’以及用2N Na/Os水溶液停止反應。乙腈於減 壓下移除並將生成之水性混合物用乙酸乙酯萃取。將有機 洛液經MgS〇4乾燥及過濾。將濾液減壓濃縮而得到黃色 油，該油藉管柱層析（矽膠，7 : 3之己烷/乙酸乙酯）純 化。將含有來自產物混合物之最高&非對映異構物之溶析 份於真空中濃縮並將殘餘物自甲醇中結晶，得到為白色結
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd
1232216 五、發明說明（72) 晶之標題醛-酯化合物（產量：〇. 27公克；4· 0%)。熔點： 112-113°CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13)52.49(s，3H)， 2.46(s， 3H)， 4.39(s， 2H)， 7.03(t， J=9 Hz， 1H)， 7,21(d，J=9Hz，lH)，7.25(d，J=9Hz，2H)，7.40- 7.47(m，2H) 〇MS(Dn-NH3) m/z 333 (M + H)+及m/z 35〇 (M + NH4)+。含有來自產物混合物之較低非對映異構物之 溶析份在真空中濃縮以及殘餘物被鑑定為醛—酯之水合物 (產量：2· 6 公克；35· 2%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 2.44 & 2.46 (2 s, 3H), 3.56 &3.48(2 s, 3H), 3.55 & 3.76(2 dd， J:6 Hz， J=6 Hz, 1H)， 3·98 & 4.26(2 d， J = 12 Hz, 1H), 5.41 & 5.47(2 d, J-6 Hz, 1H), 6.96 & 7.00(t，J = 9 H，2H)，7·11-7·26(ιη，6H) °MS(DC1-NH3) m/z 3 3 3 (M + H)+及m/z 35 0 (M + NH4)+。 最低Rf化合物被鑑定為經基内酯，其當水合物中之經基 置換酯中之甲氧基時形成（產量：1· 1公克；16. 4%)。ιΗ NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) (5 2 . 45 ( s, 3H), 3.54-3.71(m,
1H)， 3.98-4.21(m， 1H)， 4.61(寬s， 1H)， 5.85-6.01(m， 1H)，6.98(t，J-9 Hz，2H)，7·12-7.27(m，6H) °MS (DC1-NH3) m/z 33 6 (M + NH4)+。 實例1 7 4-(4-氟苯基）-5-[4-(曱硫基）笨基]_4,5 -二氫-3(2H) -嗒 畊酮 將按照實例1 6之方法製得之酸-酯，水合物及經基内酯 (〇·1〇公克，3毫莫耳）溶於1〇〇毫升乙醇中。將該溶液用肼
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 77 頁 1232216 五、發明說明（73) 處理及將生成之溶液在含 流下攪拌。1 8小時後，將 於減壓下移除。將殘餘物 5將水層用乙酸乙酯清洗 水清洗二次，經MgS04乾 餘物藉管柱層析（4 : 1己 合物（產量：5 0毫克， 占 2· 46(s, 3H)，3· 75(d， z，1H)，6· 93-7· 08(m， 7l(s，（宽），1H)。MS 332(M+NH4)+ 。 單水合物（0.15毫升，30毫莫耳） 有分子篩之Soxhelet裝置中於回 反應混合物冷卻並將揮發性物質 在乙酸乙酯與HC 1水溶液間分溶 二次。將合併之有機萃取液用鹽 燥及過濾。將濾液減壓濃縮，殘 烧/乙酸乙)純化，得到標題化 53%) NMR(300 MHz， CDC13) J二 12 Hz，1H)，3. 87(d，J:12 Η 6H)， 7.16(d， J=9 Hz， 2H)， 8. (DC1-NH3) m/z 315(M+H)+及m/z 實例1 8 4-(4 -氟笨基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-4,5_二氫一3(2ί〇-嗒哄酮 將過乙酸3 2%之乙酸溶液（〇, 4毫升，i. 6毫莫耳），於維 持0 °C下，加到按照實例1 7之方法製得之硫化物（0 · 0 5 0公 克，0 · 1 6毫莫耳）溶於二氯甲烷之攪拌溶液中。將該反應 混合物於0 t攪拌5小時，然後用水稀釋。將有機層經 MgS04乾燥及過濾。將濾液減壓濃縮，得到油，該油與乙 醚一起研磨時固化（產量：47毫克，85°/。）。Μ NMR(3〇〇 MHz，CDC13)53.05(s，3H)，3.77(d，J = 12Hz，1H)， 4.05(d，J = 12Hz，1H)，6·95-7·08(ιη，4H)，7.28(d， J二9 Hz， 2H)， 7· 90(d， J=9 Hz， 2H)， 8·75(s，寬， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 3 64 (M + NH4)+。
1232216
五、發明說明（74) 實例1 9 4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒畊_ 將按照實例1 8之方法製得之二氫嗒哄酮產物（4 7毫克， 0.136¾莫耳）溶於乙酸（25毫升）。將溴（〇，〇25毫升，〇i6 毫莫耳）加到溶液中並將反應混合物於9 5 °C攪拌2 0分鐘。 將反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯與水間 分溶。將有機層用鹽水清洗，經MgS04乾燥及過濾。將渡 液減壓濃縮，得到固體，該固體用乙酸乙酯經由矽膠之短 填塞物溶析。將標題化合物從乙酸乙酯/己烷結晶（產量： 35 毫克，75%)。熔點：2 55- 25 6 °C。NMR( 3 0 0 MHz， CDC13) 53. 07(s, 3H), 6.98(t, J=9Hz, 2H), 7.16- 7.23(m，2H)，7.35(d，J:9Hz, 2H)，7.86(s，1H)， 7,91(d，J:9 Hz，2H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 34 5 (M + H).及 m/z 3 62 (M + NH4)+。 實例2 0 2-（4-氟冬基）-4-(4-氟笨基）-5-[4一（甲磺醯基）苯基]_3 (2H)-嗒畊酮 將按照實例1 9之方法製得之氮—未被取代之嗒哄酮產物 (160毫克，0.465毫莫耳），k2C〇3(193毫克，1, 4毫莫耳）， 4-氟$基溴（0. 09毫升，〇· 7毫莫耳）及NaI(催化劑）溶於10 毫升無水N，N -二曱基甲醯胺（DMF)之溶液於室溫攪拌18小 時。將該反應混合物用2N HC1停止反應，用乙酸乙酯萃取 (2x20毫升），用鹽水及水清洗，經MgS〇4乾燥，過濾及在 真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析純化（2 : 2 : 6乙酸乙酯
C:\Program Files\Patent\54513.ptd
第79頁 1232216 五、發明說明（75) /二氯甲烷/戊烷）。從乙醚/戊烷結晶，得到白色結晶（產 量：11 0 毫克，52%)。熔點：1 53 - 1 5 4 °C。4 NMR(CDC13， 3 0 0 MHz) 53. 06(s，3H)，5. 36(s, 2H)，6. 96(t, J = 8.4
Hz, 2H)， 7. 04(t, J = 8, 7 Hz， 2H)， 7 · 1 6 (dd， J = 9 , 1 Hz， J=5.4 Hz， 2H)， 7.31(d， J二8.5 Hz， 2H)， 7.54(dd， J二8.8 Hz，5.5 Hz，2H)，7. 84(s, 1H), 7. 87(d, J = 8.8
Hz, 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 53 (M + H)+。 實例2 1 2-(苯基快丙基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲石黃酿基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用苯基丙炔溴 取代4-氟条基溴。熔點：1 0 0 - 1 0 3 °C。NMR(CDC13，300 MHz) 5 3. 06(s, 3H)，5.26(s，2H), 6. 97(t, J = 9 Hz, 2H)， 7.20(dd, J=9 Hz, J二6 Hz, 2H), 7.31(m， 3H)， 7.34(d， J=9 Hz， 2H)， 7.48(m， 2H)， 7,89(d， J=9 Hz, 2H)，7.9(s，1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 45 9 (M + H)+。 實例2 2 2-(2，4 -二氟每基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)_塔啡酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2，4-二氟芊 基溴取代4-氟七基溴。熔點：1 7 9 - 1 8 2 °C。'H NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz) δ 3. 06(s, 3H), 5.45(s, 2H), 6.87(m, 2H)， 6.96(t， J二9 Hz， 2H), 7.17(dd， J=9 Hz, J=6 Hz， 2H)， 7,32(d， J=9 Hz， 2H)， 7,54(m， 1H)，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 80 頁 1232216 五、發明說明（76) 7.86(s， 1H)， 7.88(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 471(M + H)+。 實例23 2-(甲基-2 -丙烯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用3 -氯-2-甲 基丙烯取代4 -氟多基溴。熔點：1 40 - 1 42 t。'H NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz) ά 1 . 86(s, 3H), 3.08(s, 3H), 4.83 (s， 2H)， 4,94(t， J=1 Hz, 1H)， 5.05(t， J=1 Hz， 1H)， 6. 98(t, J = 9 Hz，2H), 7· 2 1 (dd，J = 9 Hz，J = 6 Hz，2H)， 7.37(d， J=9 Hz， 2H)， 7.89(s， 1H)， 7.91(d， J=9 Hz， 2H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 399(M+H)+ 。 實例24 2-(3 -甲基-2 - 丁稀基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲石黃酿基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 期望之化合物按照實例20之方法製備，不過用4-溴-2-甲基-2 - 丁烯取代4-氟$基溴。熔點：1 6 9 - 1 7 2 °C。4 NMR(CDC 13, 3 0 0 MHz)51.78(s, 3H), 1.85(s, 3H), 3.06(s，3H)，4· 86(d，J = 7, 5 Hz，2H)，5· 47(t，J = 7· 5 Hz, 1H), 6.96(t, J=9 Hz, 2H), 7.18(dd, J=9 Hz, J=6
Hz， 2H)， 7.33(d， J:9 Hz， 2H)， 7.84(s， 1H)， 7.88(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 413(M+H)+ 。 實例2 5 2-(2 -三敗甲基果基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 81 頁 1232216 五、發明說明（77) 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(三氟曱 基）$基溴取代4-氟冬基溴。熔點：8 7 - 9 0。(：。4 NMR(CDC13， 3 0 0 MHz) 5 3, 07(s， 3H)， 5.66(s， 2H)，6.97 (t, J-9 Hz, 2H), 7.21(dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7.26(d， J=7.7 Hz， 1H)， 7.37(d， J=9 Hz， 2H)， 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(d, J=7,7 Hz， 1H)， 7.9(s， 1H)， 7,91(d， J=9 Hz， 2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 5 0 3 (M + H)+。 實例2 6 2-(環丙基甲基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(曱石黃酿基）苯基]-3 (2 Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(溴甲基） 環丙烷取代4-氟$基溴。熔點：118-121°CNMR (CDC 13, 3 0 0 MHz) 5 0. 45 - 0. 5 2 (m, 2H), 0.5 4- 0.6 3 (m, 2H)， 1.40-1.52(m， 1H)， 3.07(s， 3H)， 4.07(d， J=7 Hz, 2H)，6. 97(t, J = 9 Hz，2H)，8· 1 9 (dd，J = 9 Hz，J = 6 Hz， 2H)， 7.35(d， J=9 Hz， 2H)， 7.83(s， 1H)， 7.88(d， J = 9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 3 9 9 (M + H)+及m/z 416 (M + NH4)+。 實例2 7 2-(2-¾唆甲基）-4-(4-氟苯基）_5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(溴甲基）
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 82 頁 1232216 五、發明說明（78) 口比咬取代4 -氟方、基漠、。溶點：1 8 2 - 1 8 4 °C。1Η N M R ( C D C 13， 3 0 0 MHz)53.〇7(s，3Η)，5,56(s，2Η)，6·95(ιη，2Η)， 7.17(m， 2H)， 7.26(m， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.46(m， 1H)， 7.71(m， 1H)， 7,90(m， 3H)， 8.63(m， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 436 (M + H)+。 實例28 2-(4-吡啶甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備’不過用4 -(溴甲基） 啶取代4-氟束基溴。熔點：1 5 3- 1 5 6 °C。4 NMR (CDC13, 3 0 0 MHz) δ 3. 〇7(s, 3H), 5.40(s, 2H), 6.97(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.90(m, 3H)， 8,63(m， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 436(M+H)+ 。 實例2 9 2-(3 -吡啶甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用3 -(溴甲基） 啶取代4-氟斗基溴。熔點：160-1 61 °C。4 NMR (CDC13, 300 MHz) d3. 07(s, 3H), 5.43(s, 2H), 6.97(m, 2H), 7.15(m， 2H)， 7.34(m， 4H)， 7.35(m， 2H)， 7.87(m，
2H)， 7.97(s, 1H)， 8,60(m， 1H)， 8,81(m， 1H)〇MS (DC1-NH3) m/z 436(M+H)+ 。 實例3 0 2 -（6 -氟喹啉-2-基甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 83 頁 1232216 五、發明說明（79) 苯基]-3(2H)_嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(氯曱基） -6-氟喹啉溴取代4 -氟$基溴。熔點：116-119 °C。4 NMR (CDC 1 3, 3 0 0 MHz) (5 3. 07(s, 3H), 5.73(s, 2H), 6.96 (m， 2H)， 7，18(m， 2H)， 7.34(m， 4H)， 7.35(m， 2H)， 7.46(m, 2H), 7.58(m? 3H), 7.90(m, 3H), 8.12(m, 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 504(M+H)+ 。 實例3 1 2-（喹啉-2 -基甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]_3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(氯甲基） -喹啉取代4-氟斗基溴。熔點：97-1 0(TC。4 NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz) 5 3. 06(s, 3H), 5.75(s, 2H), 6.95 (m，2H)，7.19(m，2H)，7.35(m，2H)，7·55(ιη，2H)， 7.73(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.90(m, 3H), 8.15(m, 2H) 。 MS(DC1-NH3) m/z 386(M+H)+ 。 實例3 2 2 - $基-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒 畊硫酮 將按照實例5之方法製備之2- $基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]—3(2H)_嗒哄酮（1〇9毫克，〇·25毫莫 耳）與勞威森氏（Lawesson，s)試劑（2 0 2毫克，0· 5毫莫耳） 在1 5毫升甲笨中之混合物於回流下攪拌48小時。將混合物 在真空中濃縮並將殘餘物層析（矽膠，乙酸乙酯），得到標
C：\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第 84 頁 1232216 五、發明說明（80) 題化合物（產量：1 00毫克，88%)。熔點：8 8- 9 0 °c。1 NMR ( 3 0 0 MHz，CDC13)(53,04(s，3H)，6.05(s，2h) • 3 7 (m! 13(S， 6. 96 (m，2H)，7· 08(m，2H)，7. 26(m，2H)，7 3H), 7.61(m, 2H), 7.84(d, J-9 Hz, 2H), 8. 1H) 〇MS (DC1-NH3) m/z 451(M + H)+。 實例3 3 嗒 2-苄基-4-(4-氟笨基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基]〜3(211) 哄酮 33Α· 2 -节基- 4- (4 -氟笨基）-5-[4-(胺石黃醯基）笨& j (Μ)-嗒哄酮之製備 & 將按照實例4之方法製備之2-车基-4-(4-氟笨基）〜5 (甲硫基）苯基]-3(2Η) -嗒哄酮（ 4 5 0毫克，1· 12毫^ iV、4〜 於C H2C 12 (1 0毫升）之溶液逐滴加到經基（甲笨石黃急
、 乳暴）A 代苯（ 439毫克，1· 12毫莫耳）懸浮於CH2C12(15毫升、 、 厂J之縣、、全
液中，並將該混合物攪拌，直至得到澄清溶液（約丨小〜子 時）。然後將反應混合物用水清洗及用MgS04乾燥。收 在真空中移除，得到對應之亞楓（產量：485亳克，約 W 100%)。!11 NMR ( 3 0 0 MHz，CDC13) (52.72(s，3H)，5 4〇 (s，2H)，6.90(m，2H)，7.15(m，3H)，7·33(ιη，3H) 7,57(m，3H)，7·71(ιη，1H)，7.86(s，lHhMS(DCl-NH3) m/z 419(M + H)' 436 (M + NH4)+。 3 33B， 2 -$基- 4- (4 -氟苯基）-5-(乙醯氧甲石黃醯基苯基）—3 (2H)-嗒哄酮之製備 按照M. De Vleeschauwer 及J，V· Gauthier在Syn，
C:\Program Files\Patent:\54513· ptd
1232216 五、發明說明（81) ~--
Lett·， 1 9 9 7，3 75所述之方法，將亞楓轉變為磺醯胺，惟 進行下列修改： 將按照實例3 3 A之方法製得之亞楓（4 8 5毫克，1 1 2毫莫 耳）及AcONa( 1 · 4公克）懸浮於1 5毫升AhO懸浮液於回流下、 攪拌2小時及於真空濃縮。將殘餘物與甲笨一起蒸館1 次，溶於25毫升CH2C12，冷卻至(TC，及用CH3C03H(1毫升） 處理。1小時後，將混合物用飽和NaHC〇3溶液及鹽水接續 清洗。將溶劑在真空中移除。將殘餘物層析（石夕膠，1 : 1 己烷-乙酸乙酯），得到期望產物，2-年基-4-(4 -氟苯 基）_5-(乙酿氧甲石黃酿基苯基）_3(2Η)_咯哄嗣（產量：15〇 毫克，27%) 。 MS (DCl-NH3)m/z 493(Μ+Η)+ 。 33C· 2 -冬基-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(亞磺酸鈉）苯基]-3 (2Η)-嗒哄酮之製備 在按照實例3 3 Β之方法製備之乙醯氧甲基楓溶於1 0毫升 THF及5毫升甲醇之溶液中，於〇 °C加入IN NaOH(0· 3 0 5毫 升，0 · 3 0 5毫莫耳）。將該混合物於0 °C攪拌1小時。將混合 物在真空中濃縮，將殘餘之水經由EtOH/甲笨共沸繼而與 甲苯共沸而移除。將殘餘物於高度真空下乾燥4 8小時’得 到亞磺酸鈉（產量：140毫克，96%)。MS (Dcl—NH3)m/z 443(M+H)+ 。 3 3D· 2-今基-4-(4 -氟苯基）-5_[ 4-(氯磺醯基）苯基]一3 (2H)-嗒哄酮之製備 將在CH2C12(10毫升）中之亞磺酸鈉（約〇.31毫莫耳）’於 0 °C用SOC12(0· 0 3 3毫升，0. 4毫莫耳）處理2小時。將混合
ΙΗΓΙ 第86頁 C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 1232216 五、發明說明（82) 物用鹽水清洗，用MgSO4乾燥及在真空中濃縮，得到粗製 之石黃醯氯（產量：145毫克，約1〇〇%) (DCl-NH3)m/z 455 (M + H)+ 〇 3 3Ε· 2-_基-4-(4 -氟笨基）—5_[4_(胺磺醯基）苯基]_3 (2Η)-嗒哄酮之製備 將按照實例3 3 D之方法製備之粗製氣化物（在丨〇毫升τ η ρ 中），於維持0°C下，加到50% ΝΗ40Η溶於10毫升THF之溶液 中。讓混合物經3· 5小時溫熱至室溫。將THF在真空中移除 並將產物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯在真空中移除並將 殘餘物用乙醚-己烷2 : 1處理，得到磺醯胺（產量：丨丨3毫 克，84%)。熔點：188-1 91 °C。4 NMR ( 3 0 0 ΜΗζ， DMS〇-d6) 52. 70(dd, J=15 Hz, 2H), 5.36(s, 2H),7.13 (t， J=9 Hz， 2H)， 7.22(m， 2H)，7.40(m， 7H)， 7.73(d， J=9 Hz， 2H)， 8.11(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 436(M+H) + o 實例3 4 2-(2,2，2 -三氟乙基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醢基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -碘 -1，1，1-三氟乙烷取代4-氟节基溴。熔點：1 7 7- 1 7 9 °C。4 NMR (CDC13，3 0 0 MHz) ά 3. 06(s, 3H)，4.88(q，J = 9 Hz， 2H)， 6,98(t， J=9 Hz, 2H), 7.18(dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H)， 7.35(d， J:9 Hz， 2H)， 7.89(s， 1H)， 7.91(d， J= 9Hz， 2H)。MS(DC1-NH3) m/z 427 (M + H)+及m/z 444
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 87 頁 1232216 五、發明說明（83) (M + NH4)+。 實例35 2-(3, 3 -二氯-2-丙烯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用1，1，3 -三氯 丙烯取代4 -氟爷、基溴。熔點：1 50 - 1 52 °C。4 NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz)53.06(s, 3H), 4.98(d, J = 7 Hz, 2H)， 6,25(t, J=7 Hz， 1H)， 6.98(t， J=9 Hz， 2H)， 7.18(dd, J-9 Hz, J-6 Hz, 2H), 7.33(d, J=9 Hz, 2H), 7,85(s， 1H)， 7.89(d， J:9 Hz， 2H) 0MS(DC1-NH3) m/z 453 (M + H)+及m/z 470 (M + NH4)+。 實例3 6 2-(3 -笨基-2-丙烯基）- 4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用月桂醯基溴 取代4-氟：％基溴。熔點：1 6 5 - 1 6 7 °C。4 NMR (CDC13，300 MHz) (5 3. 06(s, 3H)， 5· 01(d， J = 7 Hz，2H)，6. 48 (dt， J=15 Hz， 7 Hz， 1H)， 6,79(d， J=15 Hz， 1H)， 6.97(t， J=9Hz，2H)，7.19(dd，J=9Hz，J:6Hz，2H)，7,25-7.44(m，5H)，7.37(d，J二 9 Hz，2H)，7.86(s，1H)， 7.89(d，J = 9 Hz，2H) aMS(DCl-NH3) m/z 461(M + H)+及m/z 4 7 8 (M + NH4)+。 實例3 7 2 -（4 -叛基苯曱醯曱基）-4-(4-氟苯基）_5-[4-(甲石黃醯基）
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 88 頁 1232216 五、發明說明（84) 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用4 -(溴甲基） 酸曱酯取代4-氟|基溴以及水解生成之酯。熔點： 239-24 1 °C 〇lH NMR (CDC13，3 0 0 MHz)63.06(s，3H)， 5.46(s， 2H)， 6.96(t， J=9 Hz， 2H)， 7,17(dd， J=9 Hz， 6 Hz，2H)，7.33(d，J:9 Hz，2H)，7.63(d，J = 9 Hz， 2H)，7.87(s，1H)，7,89(d，J = 9 Hz，2H)，8,08(d， J二9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 47 9 (M + H)+及m/z 4 9 6 (M + NH4)+。 實例3 8 2-（5_曱基嚷唾-2 -基甲基）_4-(4 -氟苯基）-5-[4-（甲石黃酿 基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(溴甲基） -5-甲基噻唑取代4 -氟苄基溴。熔點：114-116 °C。4 NMR (d6-DMSO，3 0 0 MHz)52,64(s，3H)，3,23(s，2H)， 5.37(s, 2H), 7.13(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.47(d, J=8 Hz, 2H), 7.87(d, J=8 Hz, 2H), 8.10(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 356 (M + H)+。 實例3 9 2-(5 -氯噻唑-2-基甲基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-（甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(溴甲基） -5 -氯噻唑取代4 -氟韦基溴。熔點：1 8 5 - 1 8 6 °C。4 NMR (d6-DMSO, 3 0 0 MHz) 5 2. 32(s, 3H), 5.50(s, 2H), 7.15
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第89頁 1232216 五、發明說明（85) (m， 2H)， 7.24(m， 2H)， 7.47(m， 2H)， 7.87(m， 3H)， 8.14(s， 1Η) 〇MS(DC1-ΝΗ3) m/z 476 (Μ + Η)+及m/z 493 (m+nh4)+。 實例40 2-（2, 3, 3, 4, 4, 4 -六氟-正-丁烯-1-基）-4-(4-氟笨基）-5 一[ 4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄_ 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用2, 2, 3, 3, 4, 4，4 - ^t氟-I-破丁烧取代4-氟$基溴。於烧化條件下，去 除HF而得到不飽和產物。熔點：1 6 7 - 1 6 9 °C。4 NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz)53.07(s, 3H), 7.00(t, J = 9 Hz, 2H), 7.17(dd, J-9 Hz, 6Hz, 2H), 7.33(d, J-g Hz, 2H), 7.68(d， J=24 Hz, 1H)， 7.93(d， J=9 Hz， 2H), 8.01(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 5 0 7 (M + H).及m/z 524 (M + NH4).。 實例41 2-(2，4-二氟苯甲醯甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -氯 -2’，4’ -二氟乙醯苯取代4-氟苄基溴。熔點：191-1 92 °C。 !H NMR (CDC 1 3, 3 0 0 MHz)53.08(s, 3H), 5.57(d, J = 3 Hz， 2H), 6.94-7.07(m， 2H)， 6,96(t， J=9Hz， 2H)， 7.39(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.91(d, J:9 Hz， 2H)， 8.03-8.12(m， 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 499 (M + H)+ 及m/z 51 6(M + NH4)+。
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第90頁 1232216 五、發明說明（86) 實例42 2-(5 -氯噻吩-2-基甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用2-(溴甲基） -氯嚷吩取代4 -氣今基 >臭。溶點· 139-141 C。H NMR (d6-DMSO，3 0 0 MHz)63,23(s，3Η)，5.43(s，2Η)，7,03 (d，J = 4 Hz，1H)，7·09-7·29(ηι，5H)，7.47(d，J:8 Hz， 2H)， 7.87(d， J:8 Hz， 3H)， 8，13(s， 1H)〇MS(DC1-NH3) m/z 474(M + H)+及m/z 492 (M + NH4)+。 實例43 2-(5-甲基噻吩-2 -基甲基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(溴曱基） -5-甲基噻吩取代4-氟ή：基溴。熔點：1 72- 1 75 °C。4 NMR (d6-DMSO, 3 0 0 MHz) 53.22(s, 3H), 5.49(s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7. 14(m, 2H), 7.23(m, 3H), 7.48(m, 3H), 7.86(m，2H), 8.11(s, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 441(M + H) + 及m/z 458 (M + NH4)+。 實例44 2-(4 -二乙胺基苯甲醯甲基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲磺醯 基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用2 -氣_4，-二 乙胺基乙醯酮取代4-氣 基漠。溶點：105-108 °C q1H NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz)51.23(t, J = 7 Hz, 3H), 3.07(s,
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第91頁 1232216 五、發明說明（87) 3H), 3.44(q, J.7 Hz, 2H), 5.61(s, 2H), 6.66(d, J=9
Hz， 2H)， 6.94(t， J=9 Hz， 2H)， 7.21(dd， J=9 Hz， 6
Hz, 2H), 7.38(d, J=9 Hz, 2H), 7.87-7.94(m, 4H), 7.90(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 534(m + h)+。 實例45 2-(2,3,4,5, 6 -五氟布基）—4-(4—氟苯基5 —[4_(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實=20之方法製備，不過用23,4,5,6_ 五ll基臭取代4 —氟年基溴。熔點：11 5- 11 6 °C。1Η NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz)3.06(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.96(t, J-9 Hz, 2H), 7.17(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.33(d, J=9 Hz， 2H)， 7,82(s， 1H)， 7.89(d， J=9 Hz， 2H)。 MS(DC1 -NH3) m/z 525(M + H)+及m/z 542(M + NH4)+。 實例46 2-（苯甲醯甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -溴乙醯苯 酮取代4-氟冬基溴。熔點：228 -23 0 t。NMR (CDC13， 300 MHz) 53. 07(s, 3H), 5.68(s, 2H), 6.95(t, J=9
Hz，2H)，7.20(dd，J = 9 Hz，6 Hz，2H)，7.38(d，J=9 Hz， 2H)， 7,53(t， J=7 Hz， 2H)， 7.65(t， J=7 Hz， 1H)， 7.90(d， J:9 Hz， 2H)， 7.91(s， 1H)， 8.04(d， J=7 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 63 (M + H)+及m/z 4 8 0 (M + NH4)+。 實例47
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第92頁 1232216 五、發明說明（88) 2-(4-氯苯甲醯甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用2-溴-4’ -氯 乙醯苯酮取代4-氟斤、基溴。熔點：1 8 6- 1 88 t。'H NMR (CDC 13, 3 0 0 MHz)53.07(s, 3H), 5.63(s, 2H), 6.95 (t,J=9 Hz, 2H), 7.19(dd, J-9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9 Hz, 2H), 7.51(d, J=9 Hz, 2H), 7.65(t, J=7
Hz, 1H), 7.90(d, J=9 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.98(d, J二 9 Hz，2H) 〇MS(Dn-NH3) m/z 497 (M + H)+及 m/z 514 (M + NH4).。 實例48 2-（丙炔基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用丙炔溴取代 4-氟果基溴。熔點·· 1 9 6 - 1 9 8 °C。NMR (CDC13，300 MHz)2.42(t， J=3 Hz， 1H)， 3.06(s， 3H)， 5.Q4(d， J=3
Hz， 2H)， 6.97(t， J=9 Hz， 2H)， 7.19(dd， J=9 Hz， 6
Hz， 2H)， 7,34(d， J二9 Hz， 2H)， 7.90(s， 1H)， 7.91 (d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(DC 卜NH3) m/z 383 (M + H)+及m/z 400 (M + NH4)+。 實例49 2-(4 -氰基苯甲醯甲基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -溴-4’ -氰
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 93 頁 1232216 五、發明說明（89) 基乙醯苯酮取代4-氟$基溴。熔點：1 88- 1 8 9 °C。4 NMR (CDC13，3 0 0 MHz)3.08(s，3H)，5.64(s，2H)，6.96(t， J=9 Hz， 2H)， 7.19(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.38(d， J=9 Hz， 2H)， 7.84(d， J=9 Hz， 2H)， 7,91(d， J=9 Hz， 2H)， 7,93(s， 1H)， 8.14(d， J:9 Hz， 2H) eMS(DCl-NH3) m/z 488(M+H)+ 。 實例5 0 2-(«-甲基-4-氟年基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(曱磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用α -甲基-4-氟斗、基溴取代4-氟 基溴。熔點：1 62- 1 64 °C。NMR (CDC13，3 0 0 MHz)3.06(s，3Η)，6.40(t，J二 9 Ηζ，2Η)， 6.95(t，J = 9 Ηζ，2Η)，7.05(t，J:9 Hz，2H>，7，15(dd， J=9 Hz 及6 Hz， 2H)， 7.31(d， J=9 Hz， 2H)， 7.53(dd， J=9 Hz 及6 Hz， 2H)， 7.87(d， J:9 Hz， 2H)， 7.88(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 6 7 (M + H)+及m/z 484(M + NH4)+。 實例5 1 2-(苯乙基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用（2 -溴乙基） 笨取代4-氟 $ 基溴。熔點：170-171 °C。4 NMR(CDC13， 300 MHz)3.07(s， 3H)， 3,20(t， J=9 Hz， 2H)， 4.28(t， J二9 Hz， 2H)， 6.98(t， J=9 Hz， 2H)， 7.18(dd， J=9 Hz 及6 Hz， 2H)， 7,22-37(m， 5H)， 7,34(d， J=9 Hz， 2H)，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 94 頁 1232216 五、發明說明（90) 7.83(s， 1H)， 7.89(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 499 (M + H)+及ni/z 46 6 (M + NH4)+。 實例5 2 2- $基(3 -氯-4-氟苯基）-5_[4-(甲石黃醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 - 1 0所述之方法製備，不過用3 -氯 -4-氟苯亞硼酸取代實例6中之4-氟苯亞硼酸。熔點： 1 34- 1 3 6 °C NMR(CDC13，3 0 0 MHz)3.06(s，2H)，5·41 (s，2Η)，6.9 6 - 7.0 2 (m，2Η)，7·29-7·41(ιη，3Η)， 7.33(d， J:9Hz， 2Η)， 7.51-7.56(m， 2Η)， 7.85(s， 1H)， 7.91(d， J=9 Hz， 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 469(M+H)+ 及m/z 466 (M + NH4)+。 實例5 3 2- &基_4-(4 -氯苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒 畊酮 標題化合物按照實例6 - 1 0所述之方法製備，不過用4 -氯 笨亞硼酸取代實例6中之4 -氟笨亞硼酸。熔點：1 5 7 - 1 5 9 〇C 〇1H NMR(CDC13，3 0 0 MHz)3,05(s，3H)，5.40(s，2H)， 7.11(d，J:9Hz，2H)，7.24(d，J=9Hz，2H)，7.28-7,40(m，2H)，7.31(d，J = 9 Hz，2H)，7·5 卜 7.57 (m，
2H)， 7.84(s， 2H)， 7,88(d， J=9Hz， 2H)〇MS (Dn-NH3) m/z 451(M + H)+及m/z 468 (M + NH4)+。 實例5 4 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(3-氣-4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第95頁 1232216 五、發明說明(91) 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 1之方法，將實例52製得之產物N-脫$基化，繼而按照實例2 〇之方法用2 -破-1，1，1 -三氟乙 烷將其烷化而製備。熔點：1 6 5 - 1 6 6 °c。1h NMR(CDC13， 300MHz)3.07(s，3H)，4.89(q，J=9Hz，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7·31-7·35(ιη，1H)，7,37(d，J=9 Hz， 2H)， 7.90(s， 1H)， 7.94(d， J=9Hz， 2H)QMS(DC1-NH3) m/z 461(M + H)+及m/z 478 (M + NH4)+。 實例5 5 2-(4 -三氟甲氧基苯甲醯甲基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2H)-嗒啡酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用2-溴-4’ -三 氟甲氧乙醯苯酮取代4 -氟$基溴。溶點：1 6 0 -1 6 1 °C。1Η NMR(CDC 13, 3 0 0 MHz)3.08(s, 3H), 5.65(s, 2H), 6.96 (t，J = 9 Hz，2H)，7,20(dd，J = 9 Hz，6 Hz，2H)，7.37 (d， J=9 Hz， 2H)， 7.91(d， J:9 Hz， 2H)， 7.93(s， 1H)， 8.11(d，J = 9 Hz，2H) QMS(DC1-NH3) m/z 54 7 (M + H)+及m/z 5 64 (M + NH4)+。 實例5 6 2-(4 -三氟甲基苯曱醯甲基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -溴-4’ -三 氟甲基乙醯苯酮取代4-氟+基溴。熔點：2 0 5-2 0 6 °C。4 NMR(CDC 1 3, 3 0 0 MHz)3.07(s, 3H), 5.66(s, 2H),
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 96 頁 1232216 五、發明說明（92) 6.96(t， J=9 Hz， 2H)， 7.20(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.38(d， J=9 Hz， 2H)， 7.80(d， J=9 Hz， 2H)， 7.91(d， J二9 Hz， 2H)， 7.92(s， 1H)， 8.15(d， J=9 Hz， 2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 531(M + H)+及m/z 548 (M + NH4)+。 實例5 7 2-[2-(笨并[b]噻吩-3 -基）-2 -氧基乙基]-4-(4-氟苯基） -5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用3 -氯乙醯基 苯并[b ]噻吩取代4 -氟年基溴。熔點：1 8 3 - 1 8 4 °C。1Η NMR(CDC 1 3, 3 0 0 MHz)3. 08(s, 3H), 5.68(s, 2H), 6.96 (t,J=9 Hz, 2H), 7.21(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (d，J = 9 Hz，2H)，7·42-7·54(ιη，2H)，7,91(d，J:9 Hz, 2H)， 7.91(d，卜7 Hz， 1H)， 7.94(s， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.72(d， J=7 Hz， 1H) aMS(DC卜NH3) m/z 519(M+H) + o 實例5 8 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(4-氯苯基）-5-[4 —(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 2之方法，將實例5 4製得之產物 N -脫年基化，繼而按照實例2 0之方法用2 -碘-1，1，1 -三氟 乙烷將其烷化而製備。熔點：55 -57 。(：。4 NMR(CDC13， 300 MHz)3.07(s， 3H)， 4.88(q， J:9 Hz， 2H)， 7·13 (d， J=9 Hz， 2H)， 7,26(d， J:9 Hz， 2H)， 7.36(d， J=9 Hz， 2H)，7,89(s，1H)，7.92(d，J:9HZ，2HhMS(DCl-NH3)
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 97 頁 1232216 五、發明說明（93) m/z 43 3 (M + H)+及m/z 46 0 (M + NH4)+。 實例5 9 2 — (3,3-二甲基-2-氧基丁基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(曱磺 醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用1 -溴-3，3 -二甲基-2 - 丁酮取代4-氟寻、基溴。熔點：1 6 8- 1 7 0 °C。4 NMR(CDC 13, 3 0 0 MHz)1.31(s, 9H), 3.06(s, 3H), 5.21 (s, 2H)， 6.95(t， J=9 Hz， 2H)， 7.17(dd， J二9 Hz, 6
Hz， 2H)， 7.35(d， J=7 Hz， 2H)， 7.86(s， 1H)， 7.89(d， J = 9 Hz，2H) QMS(DC1-NH3) m/z 443 (M + H)+及m/z 460 (M + NH4)+。 實例6 0 2-(3 -噻吩基甲基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用3 -(氯甲基） 噻吩取代4-氟$基溴。熔點：1 6 9- 1 72 °C。4 NMR(300 MHz, DMSO d(i) (5 3. 22(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.18(m, 5H)，7,51(m，4H)，7.88(M，2H); 8.08(s，1H) °MS (DC1-NH3) m/z 441(M + H)+及m/z 458 (M + NH4)+。 實例6 1 2-(2 -笨并[b]噻吩基曱基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用2 -(氯甲基） 苯并[b]噻吩取代4 -氟丰基溴。熔點：93- 9 6 °C。4
C：\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第 98 頁 1232216 五、發明說明（94) N M R ( 3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) 5 3，0 5 ( s，3 Η)，5 · 6 4 ( s，2 Η )， 6·97(πι，2Η)，7·18(ιη，2Η)，7.33(m，5Η)，7.78(m， 2Η)，7·86(ιη，3Η) °MS(DC1-NH3) m/z 491(Μ + Η)+及m/z 5 0 8 (M + NH4)+。 實例6 2 2, 4 -貳（4-氟苯基）-5 - [4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒哄酮 將按照實例10之方法製備之4-(4-氟苯基）-5-[ 4-(甲確 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（172毫克，0· 5毫莫耳），Cu粉 末（32毫克），無水K2C03 (207毫克，1.5毫莫耳）與4-氟破代 苯（0 · 1 2毫升，1毫莫耳）之混合物在2 0毫升吡啶中製備。 將該溶液於回流下攪拌1 4小時。然後將混合物冷卻至室溫 並將其在水與乙酸乙酯間分溶。將乙酸乙酯層用1 〇 %檸樣 酸’水及鹽水清洗並在真空中濃縮。藉管柱層析分離（石夕 膠’CH2C12-乙醚15 :1)，得到190毫克粗製產物。從 CH/丨2-乙醚-己烷結晶得到標題化合物（產量：1 7 5毫克， 79.9%)。熔點：1 6 8- 1 69 ¾NMR( 3 0 0 MHz，CDC13)占 3.07(s， 3H)， 6.98(t， J=9 Hz， 2H)， 7，20(m， 4H)， 7.40(d， J=9 Hz， 2H)， 7,69(m， 2H)， 7,92(d， J:9 Hz 2H)， 7.98(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 439(M+H)' 456 ’ (M + NH4)+。C23H16F2N203S · 0. 25 H20 之元素分析計算值： C，62.64; H，3.75; Ν，6·32。實測值：C，62.33; Η，3,55· Ν，6· 26。 ’ 實例6 3 4-(4 -氟笨基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]- 6-曱基—3(2Η)〜唔:
1232216 五、發明說明（95) 哄酮 將經由上述方法製備之5 -羥基-5-甲基-2 (5H) -呋喃酮 (454毫克，1.25毫莫耳）溶於正-丁醇（10毫升）並用肤水合 物（0 · 3毫升，6. 2毫莫耳）處理及於回流下攪拌1 8小時。冷 卻後，得到白色結晶（ 22 4毫克，50%)。熔點：2 9 0 °C (分 解）。4 NMR( 3 0 0 MHz, d6 - DMS Ο) 51. 9 9 ( s，3H)，3.10 (s，3H)， 7. 05(t, J = 9 Hz， 2H), 7. 15(dd, J=6 Hz, J二9 Hz， 2H)， 7.48(d， J=9 Hz， 2H)， 7.85(d， J=9 Hz， 2H)， 13,10(br s，lH)aMS(DCl/NH3 ) 3 7 6 (M + NH4)+°C18H15N2FS03 0. 2 5 H20之元素分析計算值：C，5 9. 9 7; H，4. 30; N，7, 71。實測值：C，59· 28 ; H，4. 39 ; N，8. 39。 實例6 4 2-(2,2，2 -三氟乙基）-4-(4-氣苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯 基]-6-甲基-3(2H)-嗒畊酮 將實例63之產物（100毫克，0. 28毫莫耳）溶於無水DMF (3 毫升），並於存在無水碳酸鈉（130毫克，1.2毫莫耳）及於 50-60 C下，用1，1，1-三氟-2-破乙烧（27. 5宅升’ 280¾莫 耳）處理2小時。將反應混合物在水與乙酸乙酯間分溶，而 得到為不定形固體之期望化合物（60毫克，48%)。4 NMR ( 3 0 0 MHz，CDC13) 52. 10(s，3H)，3. 10(s, 3H), 4.85 (q， J=9 Hz， 2H)， 6.90(m， 2H)， 7.10(dd， J=6 Hz， J=9 Hz， 2H)， 7.25(m， 2H)， 7.95(d， J=9 Hz， 2H) 〇MS (DC1/NH3) 4 5 8 (M + NH4)+。C2GH16N2F4S03 之元素分析計算值： C，54.54; Η，3·66; Ν，6·36。實測值：C，54.41; Η，3·56;
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 100 頁 1232216 五、發明說明（96) N，6· 35。 實例6 5 $基-4-(3, 4-二氯苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]_3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例6之方法，藉3, 4-二氯笨亞硼酸與 2 -务基-4-溴-5-甲氧基-3(21〇嗒畊_偶合而製備（】· Het· Chem·’ 1996，33， 1579-1582)。產物按照實例7之方法被 轉變為5 -羥基衍生物。5 -羥基化合物按照實例8之方法被 轉變為5 -三氟甲橫醯氧基-衍生物。按照實例9之方法，將 4-(甲硫基）苯亞硼酸與三氟甲磺酸酯偶合而得到5 — [4_ (甲 硫基）苯基]中間物，其根據實例1 0之方法被氧化成最終 產物（產量：780毫克，84%)。熔點：161 — i63°C。〜NMR ( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 53. 22(s，3H)，5.35(s，2H)，7,08 (dd, J = 9 Hz, 3Hz, 1H), 7. 32 - 7.44(m, 5H), 7.47(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 3H), 7.48(d, J-3 Hz, 1H), 7.9〇(d, J=9 Hz， 2H)， 8.13(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 485 (M + H) °C24H18C12N203S 之元素分析計算值：C，59.38; Η，3·73; N，5.77。實測值：C，59.28; Η，3·92; n，5.42。 實例6 6 2-(2，2，2-三氟乙基）-4-(4 -正丙基苯基）-5-[4-(甲石黃醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6之方法，將4 -(正-丙基）苯基亞硼 酸與2- $基-4-溴-5-甲氧基-3(2H) -嗒哄酮偶合而製備（厂 Het，Chem.， 1996，33， 1579-1582)。該產物按照實例7
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 101 頁 1232216 五、發明說明（97) 之方法被轉變成5—羥基化合物。將所得產物按照海 方法轉變為5 -三氟甲基磺醯氧基-衍生物。然後按%^例j之 之方法’將4_(甲硫基）笨基亞硼酸與三氟甲磺酸妒、、、實例9 得到5-[4-(甲硫基）苯基]—中間物，其按照實例1〇\偶合而 被氧化以提供終產物（產量：2 2 0毫克，70%)。炫點·方法 64- 6 6 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)50.91(t，J:7 5 H 3H)，U(h，J 二 7.5 Hz，2H)，2.55(q，J:7.5 HZ，’ 2H^’ 3·〇5(s， 3H)， 4.88(q， J=9 Hz， 2H)， 7· 08(s， 4H)， ’ 7.35(d，J:9 HZ，2H)，7.86(d，J = 9 Hz，2H)，7.8’7(s 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 451(M + H)+ QC22H21F3N203S 之元素 ^ 析计异值：C，5 8 · 6 5 ; H，4 · 6 9 ; N，6 · 2 1。實測值： C，58· 71 ; H，4· 72 ; N，6· 20。 實例6 7 2 (2，2，2〜三氟乙基）—4-(4-氯-3 -氟苯基）-5-[4-（甲石黃醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6之方法，首先將3-氟-4-氯苯基亞 爛酸與2—七基-4-氣-5-曱氧基-3 (2H)-嗒哄酮偶合而製 備。該產物按照實例7之方法被轉變成5 -羥基化合物。該 5 -經基化合物按照實例8之方法被轉變成5 -三氟甲磺醯氧 基-衍生物。按照實例9之方法，將4 -(甲硫基）苯基亞硼酸 與三氟曱磺酸酯偶合，以提供5-[4-(甲硫基）苯基]-中間 物’然後將其根據實例1 〇之方法氧化以提供終產物（產 量：Π0 毫克，84%)。熔點：1 74 - 1 7 5 °C。4 NMR(300 MHz, CDC13) (5 3. 09(s, 3H), 4.89(q, J-9Hz, 2H),
1232216 五、發明說明（98) 6.87(dm, J=9 Hz, 1H), 7.09(dd, J-9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.30(t，J = 9 Hz， 1H)，7.39(d，J:9 Hz，2H)，7,91(s， +1H)，7.95(d，J:9 Hz，2H) 〇MS(DC 卜 NH3) m/z 461(M + H) 。C19H13C 1 F4N203S 之元素分析計算值：c，49 , 52 ; H，2 , 8 4 ; N，6· 07。實測值：c，49. 6 6 ; H，2, 70 ; N，5. 96。 實例6 8 2-(2,2,2 -三氟乙基）—4—(4_氟苯基）_5—[4 —(胺磺醯基）苯 基]_3(2H)-嗒畊酮 將2(2,2，2-二氟乙基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲亞磺醯 基）笨基]-3(2H) -嗒啡酮（6 8 0毫克，丨· 53毫莫耳）溶於三氟 乙酸酐（30亳升）之溶液於室溫下攪拌i小時。將過多溶劑 在真空中蒸發及將殘餘物於〇它用甲醇— Na〇H之1N除 處理（50毫升，4 :1)。將該溶液於室溫授拌2小時並用稀 HC1溶液停止反應直至溶液為酸性。將所形成之白色懸浮 :Ϊ真ί中濃縮’ “蒸發甲醇。將THF加到生成之懸浮液 中f至得到澄清之溶液。將氣氣緩慢地成 維持01。i 0分鐘後，將氮氣成泡通入溶液中數分合^，中以並 置換，餘之氯氣。將氫氧化銨溶液（3〇%，5至1〇毫升）於〇 C緩，加到㈣中（以消耗所有原料確酿氯）並於 乙酸Μ間分溶。將有機層^ μ ,吉=ί = 月洗’以及經MgS〇4乾燥及過渡。將 縮。將殘餘物在石夕膠上藉層析純化(4〇 : •知^、元，以提供標題化合物（產量：5 0 0毫克， 75/〇)en 1 9 3- 1 95 ilHNMR(3〇〇MHzcDci3)5
1232216 五、發明說明（99) 4,82(s， 2H)， 4.88(q， J=9 Hz， 2H)， 6.98(t， J=9 Hz， 2H)， 7，19(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.30(d， J:9 Hz， 2H)，7,88(d，J:9 Hz，2H)，7,90(s，ih) QMS(DC 卜 NH3) m/z 42 8 (M + H)+。C18H13F4N2 03S 之元素分析計算值：c，50· 58 ; H，3.06; Ν，9·83。實測值：C，5l.〇4; Η，3·26; Ν，9·63。 實例6 9 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(4-氣苯基）_5-[4-(胺磺醯基）笨 基]-3(2Η)-嗒畊酮 69Α 2-¾基-4-氯-5-[4-(曱硫基）苯基]_3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例7 7之方法製備。將產物按照實例6 之方法與4 -氯苯基亞棚酸偶合。然後將產物按照實例丨丨之 方法Ν -去气基化，以及按照實例2 〇之方法用2 -碘-1，1，1 _ 三氟乙烧予以Ν -烧基化，以提供硫化物。 69Β 2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基亞磺醯基）笨基]—3(2Η)塔 哄酮 將硫化物用1當量之間-氯過氧$酸氧化成對應亞楓，以 提供對應的甲基亞楓’將其按照實例68之方法轉變成確醯 胺終產物（產量：5 40毫克，70%)。熔點：154〜156。'1}1 NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) (5 4 . 86 ( s, 2H), 4.87(q, j,9Hz, 2H)， 7.14(d， J=9 Hz， 2H)， 7,29(d， J=9 Hz， 2H) 7,31(d，J二9 Hz，2H)，7,89(d，J = 9 Hz，2H)，8 0 0 (s 1H) 〇MS(Dn-NH3) m/z 444(M + H). cCl8H13ClF3N3〇3s之元素， 分析計算值：C，4 8 . 7 1 ; Η，2 . 9 5 ; N，9 · 4 6。實測值：c 、 49· 05 ; Η，3· 01 ; Ν，9· 15。 ’
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 104 頁 1232216 五、發明說明（100) 實例7 0 2 (2，2，2二氣乙基）-4-(2-丙氧基）-5-[4-(胺石黃酿基）苯 基]-3(2H)-嗒D井酮 將實例8 3製備之甲基硫化物中間物用1當量間-氯過氧苯 酸氧化，以提供甲基亞楓，然後將其按照實例6 8之方法轉 變成磺醯胺終產物（產量：3 9 6毫克，6 0 %)。熔點： 1 58- 1 6 0 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)61.21(d，J = 6 Hz， 6H), 4.83(q, J=7.5Hz, 2H), 4.86(s, 2H), 5.46(p, J=6 Hz， 1H)， 7.72(d， J=9 Hz， 2H)， 7.82(s， 1H)， 8.03(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 392(M+H)+ 。 C15H16F3N304S 之元素分析計算值：C，46,03; H，4.12; N， 10. 73。實測值：C，46, 0 8; H，4. 22; N，10. 52。 實例7 1 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(胺確醯基） 苯基]-3(2H) -嗒哄酮 將實例7 6之甲基硫化物中間物用1當量間氯過氧苯甲酸 氧化，以提供甲基亞楓，然後將其按照實例6 8之方法轉變 成磺醯胺終產物（產量：180毫克，37%)。熔點：150-152 4.72(s, 2H), 6.88(dd, J=9 Hz, 4.5 Hz, 2H)? 7.0(t, J:9 Hz，， 2H)， 7.73(d， J=9 Hz, 2H)， 7.98(s， 1H)， 8.05(d， J=9 Hz， 2H) 。 MS(DC1-NH3) m/z 444(M+H)+ 。 C18Hi3F3N304S之元素分析計算值：C，48.76; H，2,95; N，9.47。實測值：C，48.49; Η，2·8; N，8,95。
C:\PrograinFiles\Paterit\54513.ptd 第 105 頁 1232216 五、發明說明（101) ~ 一' 實例7 2 2,4-貳-(4-氟笨基）-5—[3_氟_4-(胺磺醯基）笨基]_3(211)— 嗒畊酮 72A 1 2-鼠硫代笨曱謎 將2_氟硫代酚（1 〇公克，78毫莫耳）溶於無水DMF( 10毫 升）之除氧溶液用碘代曱烷（4· 9毫升，78毫莫耳）及碳酸鉀 (1 0. 8 a克，7 8 t莫耳）處理。將反應混合物於室溫擾拌1 小時。薄層層析（丨00%，己烷）樣品顯示反應不完全，所以 加入，外當量之鹼及碘代甲烷，並將反應混合物於室溫攪 拌整仪。將反應混合物用1 〇 %擰檬酸水溶液酸化及用己烧 (2x125毫升）萃取。將合併之有機萃取液用鹽水清洗，經 MgS04乾燥及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以提供為淡黃 色油之期望化合物（產量：6. 68公克；60%)。 、 72A-2 2-氟硫代笨甲醚 製備2 —氟硫代笨甲醚之另一方法為將1，2 -二氟苯（〇· 79 毫升’ 8毫莫耳）溶於無水DMF( 50毫升）之溶液用硫代甲氧 化鈉處理（〇· 59公克，8毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪 拌6小時，以及在己烷與水間分溶。將有機層用鹽水清 洗’經MgS〇4乾燥及過濾。將該濾液於減壓下濃縮得到所 期望之化合物u· 1公克，100%)，其被1，2-貳（甲硫基）苯 (一種較低Rf物質）略微污染，該污染物用100%己烷層析而 移除（〇· 9 公克，80%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 2. 46(s， 3H)， 6·98-7.19(m， 3H) ，2.26(dt， J二9 Hz， 3Hz， 1H)。 7 2 B. 4 -溴-2 -氟硫代苯甲醚
1232216 五、發明說明（102) 將2-氟硫代笨甲醚（1· 42公克，1〇毫莫耳）及鐵粉（〇· 〇3 么克’ 0.5¾莫耳）在二氯甲烧（2〇毫升）中之溶液驟冷至〇 C並藉逐滴加入溴（〇 · 5毫升，1 〇毫莫耳）而處理。溴處理 完成後，將反應混合物取樣，以進行TLC (1 0 0%己烷）。存 在一種新穎、較高Rf之物質，但反應不完全，所以加入另 1當量之溴以及催化量之氯化鋁。將反應混合物於室溫攪 拌整夜。將亞硫酸鈉水溶液加到反應混合物中並將有機層 單離，經MgS〇4乾燥及過濾。將濾液經矽膠墊過濾以移除 顏色，然後於減壓下濃縮，以提供為澄清、無色油之產物 (產量：1· 3 公克；60%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 6 2.48(s, 3H), 7.31(t, J=9 Hz, 1H), 7.43(dd, J-9 Hz, 3 Hz， 1H), 7· 54(dd， J = 9 Hz， 3 Hz， 1H)。 72C· 3 -氟-4-(甲硫基）苯亞硼酸 將4-溴-2-氟硫代苯甲醚（〇· 5公克，22· 6毫莫耳）溶於無 水THF(2 0毫升）之溶液於氮蒙氣下被驟冷至-78 t。將該反 應混合物用1.6M正-丁基锂溶於己烷（1·7毫升，27,1毫莫 耳）之浴液處理’並將該混合物溫熱至-4 0 C並維持〇 , 5小 時。然後將反應混合物驟冷至-7 8 °C並加入三當量硼酸三 異丙酯（1.56毫升，67,8毫莫耳）。讓反應混合物溫熱至室 溫並攪拌1 · 5小時。此時，加入1 0% KOH水溶液（2 0 0毫升， 3 6 0毫莫耳）並將混合物於室溫攪拌整夜。然後將反應混合 物倒入冰/濃H C 1混合物中旅授掉’以得到白色沉激物。將 該固體中在真空爐中乾燥整夜（65 °C ，29 in Hg)，以提供 標題化合物（產量：〇, 22公克；5 2· 4%)。4 NMR( 3 0 0 MHz,
C:\Program Files\Patent\54513. ptd $ 抓頁 1232216 五、發明說明（103) DMS〇-d6) 52. 48(s, 3H), 7.31(t, J-9Hz, 1H), 7.49 (dd, J=12 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.54(dd, J=9 Hz, 1.5 Hz, 1H)。 72D. 2,4 -貳-（4_氟笨基）-5-[3-氟-4-(胺續醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 將2_年基-4-氯-5-甲氧基- 3(2H) -塔哄酮（j Het·
Chem.， 1 9 9 6， 33， 1 5 7 9 - 1 5 82 )，按照實例7之方法轉變為 5 -羥基類似物，然後按照實例8之方法轉變為5 -三氟甲磺 醯氧基-類似物。繼而按照實例9之方法偶合至3-氟-4-(甲 硫基）苯基亞哪酸’以挺供基-4-氣-5-[3_氟_4_(甲硫 基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮。將該中間物按照實例6之方法， 在4-位置與4-氟苯基亞硼酸偶合。然後將產物按照實例11 之方法予以N -去年基化，以及按照實例62之方法用4-氟碘 代苯予以N-芳基化。將生成之硫化物用1當量間-氯過氧+ 酸氧化，以提供甲基亞楓，將其按照實例6 8之方法轉變成 磺醯胺終產物（產量：500毫克，75%)。熔點：222-224 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (5 5. 0 6(s，2H)，7· 01(t， J=9 Hz， 2H)， 7.06(d， J=9 Hz， 2H)， 7.10(d， J=9 Hz， 2H)， 7.18(t， J=9 Hz， 2H)， 7.69(dd， J=9 Hz, 3 Hz， 2H)，7.88(t，J = 9 Hz，1H)，7.95(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 45 8(M + H)+。C22H14F3N3S 之元素分析計算值：C，57· 76; H，3· 08; N，9· 18。實測值：C，57· 5; H，3· 15; N，8· 8。 實例7 3 2-(2，2，2 -三 乙基）- 4-(3_ 4 -氯苯基）—5- [4-(胺石黃醯
1232216 五、發明說明（104) ^--- 基）笨基]-3(2H)-嗒哄_ 田’將：曰例6 7 ?付,3基硫化物中間物按照實例6 8之方法， 田ϊ間-氯過氧卞酸氧化，以提供甲基亞楓。將該甲基 ®按。照實例6 8之方法轉變成磺醯胺終產物（產量··丨.5公 ，3%)。熔點：180—ι83 亡。iH NMR(3〇〇 MHz， DMSO-d6)55.09(q，J = 9 Hz，2H)，7’01(dd，J = 9 Hz， 3H， 1H)， 7，15(dd， J:9 hz， 3H， 1H)， 7.39(dd， J:9 Hz, 3Hz, 1H), 7.47(dd, J.g Hz, 3Hz, 1H), 7.55(t? J二9 Hz， 1H)， 7.71(t， J二9 HZ， 1H)， 7.78(s， 2H)， 8.37(s，1H) aMS(DCl-NH3) m/z 48 0 (M + H)+。
CisHhCIFsNAS 之元素分析計算值：c，45· 〇5; H，2. 31 ; N，8. 75。實測值：c，46, 19; H，3. 02; N，7. 43。 實例7 4 2-卞基-4 -（2 -丙氧基）-5 —[4-(甲磺醯基）苯基卜3(2H) -嗒 啡酮 將2- $基-4-氯-5-甲氧基-3(2 H)-嗒哄酮（J. Het.
Chem·， 1 9 96， 33， 1 5 7 9 - 1 5 82 )，按照實例7之方法轉變為 5 -羥基類似物，然後按照實例8之方法轉變為5 -三氟甲磺 醯氧基-類似物。繼而按照實例9之方法偶合至4-(甲硫基） 苯基亞硼酸，提供2 - +基-4-氣-5-[4-(曱硫基）苯 基]-3 (2H) -嗒哄酮。將如此製得之4-氯-中間物用2_丙醇 (20毫升，261毫莫耳）及第三丁氧化鉀（11〇毫克，0.98毫 莫耳）於回流下處理45分鐘，得到2 -布基-4-(2-丙氧 基）-5-[4-(甲硫基）戊基]—3 (2H) -嗒畊酮。該甲基硫化物
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 109 頁 1232216 五、發明說明（105) ^---- 按照實例10之方法氧化，得釗4 ^ ΟΛη/λ ^ ^ 1 行到榡題化合物（產量：1 8 0毫 克，〇)。熔點：109-111°C o1}} NMR(300 MHz， CDC13)5 1.18(d, J=6 Hz, 6H), 3.12(S, 3H), 5.36(s, 2H), 5,49(h ，J=6 Hz， 1H)， 7.35(m， 3H)， 7.47(dd， J=9 Hz， 3 Hz, 2H), 7.74(d, J = 9 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 8,03(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 399(M+H)+ 。 C21H22N2 04S 之元素分析計算值：c，63· 29; H，5· 56 ; N，7· 03。實測值：c，63. 17; h，5· 57 ; N，6. 95。 實例7 5 2-苄基-4-(4·'氟苯氧基）一5一[4一（甲石黃醯基）苯基]- 3(2H)_ 嗒畊酮 標題化合物按照實例7 4之方法製備，不過用4 -氟酚取代 2 -丙醇（產量：1 8 〇 毫克，9 9 %)。熔點：1 8 8 - 1 9 0 °C。1Η NMRC 3 0 0 MHz, CDC13) 53.12(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.86(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 6.99(t, J=9 Hz, 2H), 7.34(m, 3H), 7.46(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.72(d, J二9 Hz， 2H)， 7,92(s， 1H)， 8.02(d， J=9 Hz， 2H)。 MS(DC1 -NH3) m/z 451 (M + H)+。C24H19FN204S 之元素分析計算 值：C，63,98; Η，4·25; Ν，6·21。實測值：C，63.74; H，4. 2; N，6· 12。 實例7 6 2-(2,2,2-三氟乙基）—4- (4—氟苯氧基）-5-[4-(甲石黃醯基） 笨基]-3(2H) -塔啡酮 將標題化合物按照實例7 5之方法製備，不過用2 - ( 2，2，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 110 頁 1232216 發明說明（106) 2-三氟$基）-4-氯-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 取代2-卞基-4-氯-5-[4-(甲磺醯基）笨基]—3(2H) -嗒哄酮 (產量：180 毫克，63%)。熔點：161-164 °C。4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 3. 〇9(s, 3H), 4.81(q, J = 9 Hz, 2H), 6.88(dd， J:9 Hz， 4·5 Hz， 2H)， 7.0(t， J=9 Hz， 2H)， 7.78(d，J:9 Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.06(d，J=9 Hz， 2H) :MS(DC1-NH3) m/z 443 (M + H)+ QC19H14F4N204S2元素分 析計算值：C，51· 58; H，3, 18; N，6· 33。實測值：（：，518· H，3· 3; N，6. 22。 ’ ’ 實例7 7 2-(2, 2, 2-三氟乙基）一4_(4_氯苯基）—5 —[4 —(曱亞磺醯基） 苯基]-3(2H) -塔哄_ 將2-吖基-4-氯-5-甲氧基-3(2H) -嗒畊酮（j· Het·
Chem·， 1 9 96， 33， 1 5 7 9 - 1 5 82 )，按照實例7之方法轉變為 5-羥基類似物，然後按照實例8之方法轉變為5三氟甲磺 醯氧基_類似物。繼而按照實例9之方法偶合至4-(甲硫基） 苯基亞硼酸，以提供2一$基—4_氯一5-[4 —(甲硫基）苯”土 基]-3(2H) -嗒哄酮。將該中間物按照實例6之方法與4_氣 ^基亞硼酸偶合。然後將產物按照實例丨丨之方法予以N去 冬基化，以及按照實例2 0之方法用2 -碘—1，丨，J —三氟乙烷 予以N-烷基化。將生成之硫化物按照實例5之方^，用 量間-氯過氧斗酸氧化成對應亞楓，以提供標題化合物（】 量：130 毫克，70%)。熔點：1 54-1 5 5 t。4 NMR(300 MHz, CDCI3) ^2. 74(s, 3H), 4. 88(q, J = 9 Hz 2H)
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第111頁 1232216 五、發明說明（107) 7.14(d, J=9 Hz, 2H), 7.26(d, J=9 Hz, 2H), 7.31(d, J=9 Hz, 2H)， 7.61(d， J=9 Hz， 2H)， 7.82(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 427 (M + H)+aC19H14ClF3N202S之元素分析計 算值：C，5 3.46; H，3.3; Ν，6·56。實測值：C，5 3.5 8; H，3· 34 ; Ν，6· 42。' 實例7 8 2- $基-4-氯-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊酮 標題化合物按照實例1 0之方法，藉氧化2 -斗基-4-氯 -5-[ 4-(甲硫基）笨基]-3(2Η) -嗒畊酮（實例77之中間物）而 製備（產量：180 毫克，83%)。熔點：1 6 6 - 1 6 7 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz，CDC13)53，12(s，3H)，5,41(s，2H)，7,37 (m， 3H)， 7.53(dd, J=9 Hz， 3 Hz， 2H)， 7.68(d， J=9 Hz，2H)， 7.74(s， 1H)， 8.08(d， J=9Hz， 2H)qMS (DH-NH3) m/z 3 7 5 (M + H)+°C18H15C1N203S 之元素分析計算 值：C，5 7. 6 7 ; H，4. 03 ; N，7. 47。實測值：C，5 7. 43 ; H， 4. 06 ; N，7· 35。 實例7 9 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(4-甲基苯基）-5-[4-(甲石黃醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 將2-冬基-4 -溴-5-甲氧基-3(2 H)-嗒畊酮（J. He t· Chem·， 1 9 9 6， 33， 1 5 7 9 - 1 5 8 2 )，按照實例7之方法轉變為 5 -羥基類似物，然後按照實例8之方法轉變為5 -(三氟甲 基）磺醯氧基-類似物。繼而按照實例9之方法偶合至4 -(甲 硫基）苯基亞爛酸，以提供2-韦基-4-漠-5- [4-(甲硫基）苯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 112 頁 1232216 五、發明說明（108) 基]-3 (2H) -塔哄酮。將該中間物按照實例6之方法與4_甲 基苯基亞删酸偶合。然後將產物按照實例11之方法予以N -去斤基化，以及按照實例2〇之方法用2破一丨，1，1—三氟乙 烷予以N-烧基化。將生成之硫化物按照實例丨〇之方法，氧 化成標題化合物（產量：210毫克，98%)。熔點：154-156 °C。"H NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) d 2· 33(s，3H)，3· 0 7(s， 3H)， 4.89(q， J=9 Hz， 2H)， 7.〇8(s， 4H)， 7.37(d， J=9 Hz，2H)， 7.88(s， 1H)， 7.89(d， j=9Hz， 2H)°MS (DC1-NH3) m/z 423 (M + H)+aC2GH17N2F3N203S 之元素分析計算 值：C，5 6.8 6; Η，4·〇5; Ν，6·63。實測值：C，5 6.5 9; H， 4, 11 ; N，6· 53。 實例8 0 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4—(4_氣_3_ i笨基胺石黃酿 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 ' 將2-$基-4-氯-5-甲氧基-3(2H) -嗒哄酮（J· Het，
Chem·， 1 9 9 6’ 33， 1 5 79 - 1 5 82 )，按照實例7之方法轉變為 5-羥基類似物，然後按照實例8之方法轉變為5_(三氟甲# 基）磺醯氧基-類似物。繼而按照實例9之方法偶合至4 (甲 硫基）苯基亞硼酸’以提供2- $基-4-氯—5—[4-(甲硫基）笨 基]-3 ( 2 H)-嗒哄酮。將該中間物按照實例6之方法與4 -3-氟苯基亞硼酸偶合。然後將產物按照實例丨丨之方法^ 去斗基化，以及按照實例2 0之方法用2 -蛾—1，1，1 —三氟 烷予以N-烷基化。將生成之硫化物用1當量間_氯過氧笨乙 酸氧化成對應亞楓，以提供曱基亞楓，將該甲基亞=甲 照
C:\Program Files\Patent\54513.ptd
第113頁 1232216 五、發明說明（109) 實例68之方法轉變成續醯胺終產物（產量：500毫克， 75%)。熔點：214-215°CNMR( 3 0 0 MHz， CDC13) 5 4.82(s， 2H)， 4.88(q， J=9 Hz， 2H)， 6.88(m， 1H)， 7.09(dd， J:9 Hz， 3 Hz， 1H)， 7.31(d， J:9 Hz， 1H)， 7,32(d， J=9 Hz， 2H)， 7.90(s， 1H)， 7.92(d， J:9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 62(M + H)+ °C18H12F4C1N303S 之元素 分析計算值：C，46.81; Η，2·61; N，9.09。實測值：C， 46· 79; H，2· 59; N，8· 86。 實例8 1 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-（3,4-二氣苯基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 將實例6 5所述之產物按照實例11之方法，予以Ν -去$基 化。將中間物按照實例2 0之方法Ν -烷基化，不過用2 -碘 -1，1，1 -三氟乙烷取代4-氟车基溴，以提供標題化合物（產 量·· 165 毫克，55%)。熔點：1 97 - 1 9 8 °C。j NMR(300 MHz, CDC13) 53. 09(s, 3H), 4.88(q, J=9 Hz, 2H), 6.98(dd， J=9 Hz， 3 Hz， 1H)， 7,37(d， J=9 Hz， 4H)， 7.91(s， 1H)， 7.95(d， J=9 Hz， 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 477(M + H)+。（：191113?3(^121〇38之元素分析計算值：（：，47.81; H，2.74; N，5.86。實測值：C，47.94; Η，2·87; Ν，5·83。 實例8 2 2- Τ基- 4- (2 -丙胺基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯基]-3(2Η) -塔畊酮 將2-卞基- 4，5-二漠- 3(2Η) -塔哄酮（2公克，6毫莫耳）與
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 114 頁 1232216 五、發明說明（110) 2-胺基丙+烧（2毫升，23·5亳莫耳）及第三丁氧化鉀（91〇毫 克，6.6¾莫耳）在甲苯（4〇毫升）中，於回流下反應18小 時，官柱層析後（矽膠，9 2 : 8己烷/乙酸乙酯），提供 4 -（ 2 -丙胺基）-衍生物。將中間物按照實例6之方法，在5 _ 位與4 -(曱硫基）苯基亞硼酸偶合。將甲基硫化物按照實例 10之方法氧化，以提供標題化合物（產量：12〇毫克， 48%)。熔點：1 4 6- 1 47 °CNMR(3〇〇 MHz，CDC13) (50.92 (d，6Hz，6H)，3·11(ιη，1H)，3.13(s，3H)，5,34(s， 2H), 5.59(m, 1H), 7.33(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.48 (dd，J二9 Hz， 3 Hz， 2H)， 7.56(d， J=9 Hz， 2H), 8.00 (d， J=9 Hz， 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 399(m+H)+ 。 C2iH23N303S 之元素分析計算值：c，63.45; H，5.83; N，10· 57。實測值：C，63. 31 ; H，5. 87 ; N，10. 44。 實例8 3 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(2-丙氧基）—5—[4 —(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 83Α· 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4,5 -二溴-3(2H)-嗒哄酮 製備黏溴酸（1 0公克，3 8 · 8毫莫耳）及三氟乙基肤（7 〇 %水 溶液，4.88毫升，38.8毫莫耳）溶於1〇〇毫升曱醇之溶液， 並將其於回流加熱3小時。將反應混合物在真空中濃縮以 及在乙酸乙酯與水間分溶。將乙酸乙酯層經MgS〇4乾燥， 過濾，通過矽膠填塞物以及在真空中濃縮。產物以黃色固 體之形式得到（產量：8· 8公克，68%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，
CDC13) 64,78(q，J = 9 Hz，2H)，7.87(s，1H) °MS
C:\ProgramFiles\PatenlA54513.ptd 第 115 頁 1232216 五、發明說明（111) (DC1-NH3) m/z 33 7 (M + H)+。 83B· 2-(2, 2，2 -三氟乙基）-4-(2 -丙氧基）-5 -溴- 3(2H) -塔 畊酮 將2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4, 5 -二溴-3(2H) -嗒哄酮（2公 克，6毫莫耳）、異丙醇（3毫升）及氫化鈉（60%分散於油 中，290毫克，7.2毫莫耳）溶於甲苯（40毫升）之溶液於回 流加熱5小時。將該反應混合物在乙酸乙酯與水間分溶。 將乙酸乙酯層過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉層析（9 5 : 5 己烷/乙酸乙酯）純化，得到為綠色油之產物（產量：1, 2 2
公克，65%)NMR(300 MHz, CDCl3)51.46(d，J=7.5 Hz， 6H)， 5,48(h， J=6 Hz， 1H)， 7.87(s， 1H) °MS (DC1_NH3) m/z 316(M + H)+。 83C. 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4~~(2_ 丙氧基）-5 - [4-(甲硫基） 笨基]-3(2H) -嗒哄酮 將2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(2-丙氧基）-5 -溴- 3(2H) -嗒 畊酮（1.2公克，3.8毫莫耳），4-(甲硫基）苯基亞硼酸（704 毫克，4.19毫莫耳），肆（三笨膦）鈀（0)(22〇毫克，5%毫莫 耳）及碳酸鉋（2·72公克，8.3毫莫耳）溶於2 0毫升乙二醇二 甲醚之溶液回流加熱5小時。將該混合物在乙酸乙酯與水 間分溶，然後將乙酸乙酯層用水及鹽水清洗，經MgS〇4乾 燥及在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上藉層析純化（9 4 : 6己 烷/乙酸乙醋）。產物以綠色固體之形式得到（產量：1. 1公 克，81%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) ά 1· 19(d，J = 7· 5 Hz， 6H)， 2,55(s， 3H)， 4,83(q， J=9 Hz， 2H)， 5.28(h，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 116 胃 1232216 五、發明說明（112) J二6 Hz， 1H)， 7.32(d， J=9 Hz， 2H)， 7.52(d， J:9 Hz， 2H)， 7.85(s， 1H) cMS(DCl) m/z 359(M+H)+ 。 83D. 2-(2,2，2 -三氟乙基）-4-(2 -丙氧基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 〇之方法製備，不過用2_(2, 2, 2-三氟乙基）-4-(2 -丙氧基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒 哄酮取代4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒哄 酮（產量：22 0 毫克，1〇〇%)。熔點：1 5 2- 1 5 3 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) (5 1 . 2(d, J = 6 Hz, 6H), 3.13(s, 3H), 4.84(q, J = 9 Hz，2H)，5·49(ρ，J = 6 Hz, 1H)，7.78 (d， J二9 Hz， 2H)， 7.82(s， 1H)， 8.05(d， J=9 Hz， 2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 391(M + H)、C16HnF3N204S 之元素分析計算 值：C，49.22; Η，4·38; Ν，7·17。實測值：C，49.34; H，4. 25; N， 7. 01 。 實例8 4 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4 -環己氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例8 3之方法製備，不過用環己醇取代 2-丙醇（產量：2 5 0 毫克，52%)。熔點：1 2 9 - 1 3 0 °C。4 NMRC 3 0 0 MHz, CDC13) 51.1-1.6(m, 8H), 1.84(m, 2H), 3.12(s, 3H), 4.83(q, J=9 Hz, 2H), 5.21(h, J=4.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H0, 7.80(d, J=9Hz, 2H), 8.06(d, J二9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 431(M + H)+ 〇C19H21F3N203S 之元素分析計算值：C，53. 01 ; H，4. 91 ; N，6. 50。實測
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五、發明說明（113) 值：C，52· 96 ; H，4. 84; N，6·45。 實例8 5 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-環戊氧基-5- [4-(甲石黃醯基 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例8 3之方法製備，不過用環戊醆& 2 - 丙醇（產量：2 5 0 毫克，52%)。熔點：1 48- 1 50 °C。^ NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (n.35- 1.5 5 (m，4H)，1.68〜1·75 (m， 4Η)， 3.12(s， 3Η)， 4,83(q， J=9Hz， 2Η)， 5.89(h J = 4. 5 Hz，1H)，7· 75(d，J = 9 Hz，2H)，7· 83(s，iH) ’ 8.04(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 417(M+H).。’ C18H19F3N204S之元素分析計算值：C，51.91; Η，4·59; N，6· 72。實測值：C，52. 04; H，4· 50 ; N，6, 65。 實例8 6 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4-(2-丙胺基）-5-[4_(甲石黃醜基）苯 基]-3(2H)-嗒啡酮 86A 2-(2，2，2 -二氣乙基）-4-(2_ 丙胺基）-5_ >臭 _3(2H) -嗜 哄酮 標題化合物按照實例8 3B之方法製備，不過用2-丙胺取 代2-丙醇（產量：70%)。MS(DC1-NH3) m/z 31 5(M + H)+。 8 6B 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(2-丙胺基）-5 - [4_(甲硫基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例83C之方法製備，不過用2 — (2, 2, 2一 三氟乙基）-4-(2 -丙胺基）-5 -溴-3(2H) -嗒畊酮取代2— (2, 2,2-三氟乙基）-4-異丙氧基-5-溴-3(2H)-嗒畊酮（產率：
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 118 頁 1232216 五、發明說明（114) 80%) °MS(DC1-NH3) m/z 35 8 (M + H)+。 86C. 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4-（2 -丙胺基）~5-[4-(甲績醯 基）苯基]-3(2H)_嗜哄_ 標題化合物按照實例1 〇之方法製備，不過用2 - ( 2，2，2 -三氟乙基）-4-(2 -丙胺基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒 哄酮取代4-(4-氟苯基）-5[4-(甲硫基）苯基]-3(21〇-嗒哄 酮（產量：180 毫克，83%)。熔點：1 73- 1 74 °C。4 NMR (300 MHz, CDC13) 50. 95(d, J-6 Hz, 6H), 3.13(s, 3H)， 4.81(q， J:9 Hz， 2H)， 5.97(s， 1H)， 7,45(s， 1H)， 7.59(d， Hz， 2H)， 8,03(d， Hz， 2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 340 (M + H)+°C16H18F3N3O4S之元素分析計算 值：C，49.35; H，4.65; Ν，10·79。實測值：C，4 9.2 9; Η，4· 52 ; N，1 0· 65。 實例8 7 2-年基-4-(4 -嗎福啉基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)- 嗒畊酮 將按照實例2之方法製得之2 -斗基-4, 5 -二氣-3(2 H)-塔 哄酮與嗎福啉按照實例8 6之方法反應，以提供4 -嗎福啉衍 生物。將嗎福啉中間物按照實例6之方法，在5-位與4-(甲 硫基）苯基亞硼酸偶合。將生成之甲基硫化物按照實例1 0 之方法氧化成標題化合物（產量：1 5 0毫克，6 9%)。熔點： 1 5 8 - 1 6 0 〇CNMR( 3 0 0 MHz, CDCl3)63.06(t，J二4·5 Hz，3H)，3，12(s，3Η)，3.69(t，J = 4.5Hz，3Η)，5·33 (s，2H)，7.35(m，3H)，7·5(Μ，4H)，7.58(s，1H)，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 119 頁 1232216 五、發明說明（115) 8.05(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(Dn-NH3) m/z 42 6 (M + H)+。 C22H23N304S 之元素分析計算值：c，62. 1 〇 ; H，5, 44 ; Ν，9. 87。實測值：C，61. 74; Η，5. 47 ; Ν，9, 59。 實例8 8 2_(2,3,3 -三氟-2-丙烯-1—基）一4 —(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2Η) -嗒哄酮 88Α· 1-甲基磺醯氧基-2, 3, 3 -三氟-2-丙烯 2,3,3-三氣-2-丙烯-1—醇按照1,〇1^ (：116111.，1989， 54，56 40-56 42所報告者製備。甲磺酸酯藉2 3 3 一三氟_2_ 丙烯-1- g手與甲磺醯氣在乙醚中反應而得到。藉標準處理 得到產物，其於未純化下使用。 88B f—iU，3 —二氣―2—丙烯—^ 基）-4 — (4_ 氟苯基）—5-[4 -(甲硫基）苯基]-3(2H)-塔口井_| 4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石六盆、 ，9分甘· _ > T爪基）笨基]-3 (2H) -嗒哄酮以實 例9之2 - $基嗒哄酮為原料開 、 方法將所得化合物去$基化。Q1備，以及按照實例11之 將4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲访| λ ( 2 5 0毫克，〇·8毫莫耳），CsTr=基）笨基]-3(210-嗒哄酮 曱基磺醯氧基-1，1,2 -三氟^〆650毫克，2毫莫耳）及3-1.19毫莫耳）在乙酸乙_ (3〇 *稀（甲磺酸醋，250毫克， 1. 5小時。將該混合物在乙宅升）中之混合物於55 °C攪拌 用鹽水清洗，經MgSO4乾燥及 過濾 ^乙_與水間分溶。將有機層 。將濾液在真空中濃 析）純化，得到為綠色油之㈡竹k用1 5 %乙酸乙酯/己烧溶 〜T基 縮 。殘餘物在石夕膠上藉管挺；* 石泉化物，即2 - ( 2，3，3 -三氟
1232216 五、發明說明（116) -2-丙烯-1—基）一 4—(4_氟笨基）_5 [4 —(甲硫基）苯基]一3 (2H)-嗒哄酮（產量：175毫克，53%)。 88C. 2-(2,3,3-三氟-2-丙烯 — ;l_基）_4_(4_氟苯基）一5-[4- (甲確醯基）笨基]一3(2H)-喀啡酮 將上述製得之曱基硫化物按照實例丨〇之方法氧化成標題 化合物（產量：1 2 5毫克，6 8 %)。熔點：1 5 4 - 1 5 6 °C。1Η NMR(3HMHz，CDC13W3,G7(S，3Η)，5.1(ddd，卜 21 Hz， 3 Hz， 1·5 Hz， 2H)， 6,98(t， J:9 Hz， 2H)， 7·19 (dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.35(d， J=9 Hz， 2H)， 7·89 (s， 1H)， 7,9(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 439 (M + H)+。C2GH14F4N203S 之元素分析計算值：C，54. 7 9; Η，3·21; Ν，6·38。實測值：C，54.52; Η，3·15; Ν，6·21。 實例8 9 2,4-貳（4-氟苯基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊酮 標題化合物按照實例68之方法製備，不過用2, 4-貳（4_ 氟苯基）-5-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒啡酮取代 2-(2,2,2 -三氟乙基）_4 -（4-氟苯基）-5-[4-(甲亞磺醯基） 苯基]-3(2Η) -嗒哄酮（產量：118毫克，43%)。熔點： 213-216°C。]11 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO_d6)(57,15(t，2Η)， 7·27(ιη，2H)，7.4(m，6H)，7-7(dd，2H)，7.76(d，J = 9 Hz, 2H)，8.2(s，1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 44 0 (M + H) +， 43 9· 44(M + NH4)+。C21H15FN203S 之元素分析計算值：C，60· 13; Η，3·44; N，9,56。實測值：C，5 9.94; Η，3·37; N，9.46。 實例9 0
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 121 頁 1232216 五、發明說明（117) 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-環丙基曱氧基-5 - [4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -塔哄酮 90A· 2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-甲氧基-5 -溴-3(2H) -嗒哄酮 將標題化合物按照實例8 3 B之方法製備，不過用甲醇取 代異丙醇（產率：78%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ 4. 3(s， 3Η)， 4.76(q， J=9 Ηζ， 2Η)， 7,85(s， 1Η) °MS(DC1-ΝΗ3) m/z 288(M+H).。 90B· 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-甲氧基-5- [4-(甲硫基）笨 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例83C之方法製備，不過用2 — (2, 2, 2-三氟乙基）-4 -甲氧基-5 -溴-3(2H) -嗒畊酮取代2 —(2,2,2-三氟乙基）-4-(2 -丙氧基）-5 -溴-3(2H) -嗒畊酮（產率： 80%)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (52.54(s，3H)，4，ll(s， 3H), 4.82(q, J=9 Hz, 2H), 7.33(d, J-9 Hz, 2H), 7.48(d, J = 9 Hz, 2H)，7,84(s，1H) °MS(DC1 -NH3) m/z 331(M+H)+ 。 9 0C, 2-( 2, 2, 2 -三氟乙基）-4 -羥基-5 [4 -（甲硫基）笨 基]-3(2H)-嗒畊酮 將2-(2,2,2-三氟乙基）-4-甲氧基-5[4-(甲硫基）苯基 -3 (2H) -嗒哄酮（2公克，6. 1毫莫耳）及氫溴酸（4 0%水溶 液，2 0毫升）溶於乙酸（4 0毫升）之溶液回流加熱3小時。將 該反應混合物冷卻至室溫及加入水（5 0毫升）°將形成之結 晶過濾，用水及5%乙酸乙酯/己烷清洗，並乾燥至怪重。
得到為白色固體之產物（產量：1 , 75公克，91%) ° ^ NMR
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd $ 122 頁 1232216 五、發明說明（118) ( 3 0 0 MHz, CDC13)62.54(s，3H)，4.82(q，J:9 Hz， 2H)， 7.47(d， J:9 Hz， 2H)， 7.65(d， J=9 Hz， 2H)， 7.73(br s，1H)，8·〇〇(\ 1H) °MS(DC1) m/z 317(M + H) + 〇 90D, 2-(2,2,2 -三氟乙基）—4 —環丙基甲氧基-5[4-(曱硫 基）苯基]-3(2H) -嗒畊_ 製備2-(2,2,2-三氟乙基）—4 —羥基—5-[4-(甲硫基）苯基 -3(2H) -嗒哄酮（150毫克，0·47毫莫耳），環丙基甲醇（43 亳升，〇·52毫莫耳）及三苯膦（124毫克，0.47毫莫耳）溶於 新鮮蒸餾之THF之溶液，並將其於〇 °C逐滴加到偶氮二叛酸 二乙酯（75毫升，0,52毫莫耳）中。讓該混合物溫熱至室 溫，攪拌5小時及在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上藉管柱 層析純化（95 : 5己烷/乙酸乙酯），得到為無色油之產物 (產量：140 毫克，8Γ/〇)。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 〇.22(m，2H)，0.48(m，2H)，1·6(ιη，1H)，2.53(s，3H) 4.26(d， J二7.5 Hz， 2H)， 4.72(q， J:9 Hz， 2H)， 7·32 ’ (d，J = 9 Hz，2H)，7,55(d，J = 9 Hz，2H)，7.87(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 371(M+H)+ 。 90E· 2-(2，2，2 -三氟乙基）_4 -壞丙基甲氧基— 5[4-(甲續酿 基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮 、 標題化合物按照實例1 0之方法製備，不過用2 - ( 2，2，2 — 二氟乙基）-4 -環丙基曱氧基-5[4-(甲硫基）苯基]— 嗒哄酮取代4-(4 -氟苯基）-5[4-(甲硫基）苯基]-3(2H)—塔 畊酮（產量：130 毫克，85%)。熔點：1 33- 1 35 t。
1232216 五、發明說明（119) ( 3 0 0 MHz, CDC13) 50.22(m, 2H), 0.5(m, 2H), 1.07(m, 1H)， 3.12(s， 3H)， 4.4(d， J=9 Hz， 2H)， 4.83(q， J=9
Hz， 2H)， 7.79(s， 1H)， 7.83(d， J:9 Hz， 2H)， 8.07(d， J二9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 403 (M + H)+ qC17H17F3N204S 之元素分析計算值：C，5 0. 7 4; H，4. 25; N，6. 96。實測 值：C，50· 56 ; H，4· 09; N，6· 88。 實例9 1 2 -（2, 2, 2-三氟乙基）-4-(3-丙烯-1-氧基）-5 [4-(甲磺醯 基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例9 0之方法製備，不過用2 -丙烯-1 -醇取代環丙基甲醇（產量：1 2 0毫克，7 7%)。熔點：121- J二 12 Hz，2H)，5,07(d，J = 6 Hz, 2H)，5.21(dd，J = 13.5 Hz, 1 Hz, 1H), 5.27(dd, J = 15 Hz, 1 Hz, 1H), 5.85 (m， 1H)， 7.25(d， J=9 H， 2H)， 7.83(s， 1H)， 8,06(d， J二9 Hz，2H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 38 9 (M + H)+ dC16H15F3N204S 之元素分析計算值·· C，4 9. 4 8; H，3. 89; N，7. 21。實測 值：C，49· 24; Η, 3. 77; N，7· 16。 實例9 2 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(4-氟-α -甲基+氧基）-5 [4-(甲 石買酿基）本基]-3(2H)_塔哄嗣 標題化合物按照實例9 0之方法製備，不過用4 -氟-α -甲 基等醇取代環丙基甲醇（產量：155毫克，76%)。熔點： 1 33- 1 3 5 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)61.57(d，J = 6 Ηζ，
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 124 頁 1232216 五、發明說明（120) 3H)， 3.13(s， 3H)， 4,75(q， J=7.5 Hz， 1H)， 4.87(q， J=7.5 Hz， 1H)， 6,34(q， J=6 Hz， 1H)， 6.83(t， J=9 Hz， 2H)， 6.98(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.59(d， J=9 Hz)， 7.70(s， 1H)， 8.03(d， J=9 Hz， 2H) aMS(DCl-NH3) m/z 471(M + H)+。C21H18F4N204S 之元素分析計算值·· C，53. 61 ; Η，3·85; N，5.95 。實測值：C，53,54; H，3.73; N，5.86 。 實例9 3 2-[ 4-(甲硫基）苯基]-4-(4-氟苯基）-5 [4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄_ 將來自實例11之產物[4-(4-氟笨基）-5-[4-（甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -嗒畊酮（344毫克，1.0毫莫耳），4 -溴硫代苯 甲醚（812毫克，4.0毫莫耳）及銅（70毫克，1.1毫莫耳）溶 於2 0毫升吡啶之溶液於回流及於氮蒙氣下攪拌1 8小時。冷 卻至室溫後，將反應混合物用水與乙酸乙酯之混合物稀 釋。將此二層經矽藻土過濾及分離。將有機層用1 0 %檸檬 酸水溶液及鹽水清洗，經M g S 04乾燥及過濾、。將濾、液在真 空中濃縮，殘餘物藉管柱層析（矽膠，9 3 : 7二氯曱烷/乙 酸乙酯）純化，得到為泡沫體之標題化合物（產量：3 8 0毫 克，81. 5%)。NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 2· 55(s，3H)， 3.05(s，3H)，6,98(t，J二9 Hz，2H)，7· 22(dd，J = 9 Hz， 6 Hz, 2H), 7.38(dd， J二8 Hz, 2 Hz, 4H)， 7.64(d， J=9 Hz, 2H)， 7,91(d， J二9 Hz， 2H)， 7. 98(s, 1H) °MS (DC1-NH3) m/z 467 (M + H)+°C24H19FN2O3S2.0.5 H20之元素分 析計算值：C，60 · 63; H，4. 21 ; N，5. 90。實測值：
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第125頁 1232216 五、發明説明（121) C，6〇.72; Η，3·96; N，5.70。 實例9 4 2，5-采[4-(甲石黃醯基）笨基]-4-(4-氟苯基）-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例1 0之方法，藉氧化實例9 3之產物而 製備（產量：156 毫克，78%)。NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 3 10(s, 3H), 3.12(s, 3H), 7.02(m, 2H)? 7.24(m, 2H), 7.42(br d, J=9 Hz, 2H), 7.94(dd, J=9 Hz, 2
Hz, 2H)， 8.02(dd， J=9 Hz， 2 Hz， 2H)， 8,10(m， 3H)。 MS(DC1 -NH3) m/z 499 (M + H) +，516(M + NH4)+ 〇C24H19FN205S2 · 0. 5 H20 之元素分析計算值：C，5 6. 8 0; H，3. 94; N，5. 53。 實測值：C，56,50; H，3.88; N，5.38。 實例9 5 2-(3 -甲基-2_噻吩基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例9 3製備，不過用2 -溴-3 -甲基噻吩 取代4 -溴硫代苯甲醚（產量：1 9 0毫克，4 3 %)。熔點： 215-217〇C。】11 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13)62.21(s，3H)， 3.08(s， 3H)， 6,90(d， J=9 Hz， 1H)， 6.98(t， J二9 Hz, 2H)， 7,24(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 3H)， 7.41(d， J=9 Hz， 2H)， 7.94(d， J=9 Hz， 2H)， 7,98(s， 1H)0MS(DC1-NH3) m/z 441(M + H) +，458 (M + NH4)+〇c22H17FN203S2.0.5 H20 之元 素分析計算值：C，58· 80 ; H，4· 0 1 ; N，6. 244。實測值：C， 58·85; H，3· 78; N，5, 99。 實例9 6
C:\ProgramFiles\Paterrt\54513.ptd 第 126 頁 1232216 五、發明說明（122) 2_(2—三氟甲基—5—硝基笨基）-4-(4-氟苯基）-5-[4—(甲石黃 醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄_ ' 標題化合物按照實例93製備，不過用2_漠_5—硝基苯基 三氟化物取代4-溴硫代笨甲醚（產量：39〇毫克，73%)。 NMR(3GG MHz，CDC13) (53，G8(S，3H)，6.98(t，J = 9 Hz， 2H)， 7.21(dd， J:9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.43(d， J:9 Hz， 2H)， 7.80(d， J=9 Hz， 1H)， 7 96(d， J=9 Hz， 2H)， 8.02(s，1H)，8.61(dd，J:9 Hz，3 Hz，⑻，8 7 5 (d， J = 3 Hz，1H) qMS(DC1-NH3) m/z 534(M + H) +，551(m + NH4) +。C24H15F4N305S ·0·75 H20 之元素分析計算值：C527〇; Η，3·02; N，7,69。實測值：c，52 42; H 3 〇4; N 6 82。 實例9 7 2-[3-(甲硫基）苯基）-4 -（4-氟笨基）_5一[4一（甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例9 3製備，不過用3 -溴硫代苯甲醚取 代4 -溴硫代苯甲醚（產量：3 5 5毫克，7 6 %)。熔點：1 9 6 3H), 6.99(t, J-9 Hz, 2H), 7.23(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.37-7.49(m, 2H), 7.40(d, J-9 Hz, 2H), 7.58(m, 1H), 7.92(d, J-9 Hz, 2H), 7.99(m，1H) 0MS(DC1-NH3) m/z 467 (m + H) +，484 (M + NH4) +。C24H19FN203S2 之元素分析計算值：c，61·80; H，4.08; N， 6.01 。實測值：C，61,56; H， 3,93; N， 5.86 。 實例9 8
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 127 頁 1232216 五、發明說明（123) 2一[3-(甲磺醯基）苯基）味（4^苯 笨基]-3(2H)_嗒畊酮 標題化合物按照實例1 〇之古、土 坊〜# 製備(產量：98毫克，65二、法"糟氧化實例97之產物而 衣角 · b /°)。熔點：1 41 - 1 4 2 °C。1Η NMR( 3 0 0 MHz，MS〇-d6) , 3 2 5 (s， 7.18(t，J = : :Z’ W，7.叫 dd, “9Hz，6 Hz，A 7.52(d，J = "z，2H)，7.83(t，J= d J=9 Hz, 2H), 8.05(,, 1H)； 8 25( · d' 8.33(s，1H) °MS(DC1，）m/z 516(m+H4):。 H)’ c24h19fn2o5s2 . H20之兀素分析計算值 Ν，5·43。實測值：C，56.24; H 4 2 9; N，51〇。， 實例9 9 2-(4- =基 H-(4-氣笨基)、5_[4 (2H) -嗒畊酮 土/个|」0 4-(4-氯苯基）-5-[4-（甲###、^4+ 實例53之2-年基塔哄酮做為 =:ί"(2Η)，哄酮以 之方法將該化合物去布基：原枓開始裝備以及按照實例11 標通化合物按照實例9 3之方法製備，不過用4 _( 4 —氯苯 基）-5-[4-(甲石頁醯基）本基]-3(2Η) -嗜〇井_取代4-(4-氟苯 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮做為原料，以 及用1-氟-4 -碘代苯取代4-溴硫代苯甲醚（產量：245毫 克，54%)。熔點：1 9 5 - 1 9 7 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) δ 3.08(s，3H)，7·19(ιη，4H)，7.25(m，2H)，7.41(d，J二 9 Hz，2H)，7·70(ιη，2H)，7.95(d，J = 9Hz，2H)，8,01(s，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd
第128頁 1232216
五、發明說明（124) 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 455 (M + H) +，472 (M + NH4)+。 C23H16C1FN203S 之元素分析計算值：C，60.78; H，3,52; 6· 17。實測值：C，60. 81 ; H，3· 53; N，5· 93。 實例1 0 0 2-(5 -氯-2 -噻吩基）-4-(4-氯苯基）-5 - [4-（甲續峨基）笨 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例9 3之方法製備，不過用4〜（4、氣笨 基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮取代4〜 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮，以及用臭I -5 -氯噻吩取代4 -溴硫代苯甲醚（產量：150毫克，45%) 7 熔點：249-2 5 1 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13)(53,〇5(s， 3H)， 6,92(d， J:9 Hz， 1H)， 7.18(d， J:9 Hz， 2H)，’ 7.31(d，J = 9 Hz，2H)，7.39(d，J = 9 Hz，2H)，7.58(d， J=6 Hz， 1H), 7.94(d， J:9 Hz， 2 Hz， 2H)， 8.〇4(s， ’ 1H) °MS(DC1_NH3) m/z 4 77(M + H) +，494(M + NH4).。 C2iHi4Cl2N203S2 ·Η20之元素分析計算值：c，50.9; H，3.03; N，5· 60。實測值：C，50, 5 ; H，2. 79 ; N，5, 26。 實例1 0 1 2-(3 -三氟甲基苯基）-4-(4-氣苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例93製備，不過用4-(4-氣苯 基）- 5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2h)-嗒哄酮取代4-(4-氟苯 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]—3(2h) -嗒哄酮，以及用3-碘 代苯基三氟化物取代4 -溴硫代苯甲醚（產量：2 1 〇毫克，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 129 頁 1232216 五、發明說明（125) 59· 5%)。熔點：1 0 3- 1 0 5 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 3.08(s， 3H)， 7.18(d， J=9 Hz， 2H)， 7.28(d， J=9 Hz， 2H)，7.41(d，J = 9 Hz，2H)，7.56(M，2H)，7.95(m， 3H)，8.04(m，2H) dMS(DC1-NH3) m/z 5 0 5 (M + H) +，525 (M + NH4)+。C24H16C1F3N203S 之元素分析計算值：C，57. 14; 3. 17; N，5. 56。實測值：C，55. 61 ; H，3. 28; N，5. 38 ° 實例1 0 2 2-（3-氯-4-氟苯基）-4-（4-氯苯基）-5-[4-(甲磺醯基）笨 基]-3(2H) -塔啡酮 標題化合物按照實例9 3之方法製備，不過用4 - (4 -氯笨 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2 H)-嗒畊酮（實例99所述 者）取代4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H)-塔 哄酮，以及用1-溴-3-氯-4-氟笨取代4_溴硫代苯甲醚（產 量：3 3 0 毫克，58· 8%)。熔點：2 0 5 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 53.10(s, 3H), 7.17(d, J=9Hz, 2H), 7.23- 7.3KM, 1H), 7.28(d, J = 9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 9 Hz, 2H), 7.65(ddd, J-9 Hz, 3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.85(dd, J-9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.93(d, J = 9 Hz, 2H), 8.01(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 489(M+H)' 508(M+NH4)+ 。 C23H15C12N203S 之元素分析計算值：C，56,44; Η，3·17; N，5. 73。實測值：C，56· 37; H，3· 19; N，5· 64。 實例1 0 3 2-(3 -氟苯基）-4 -（4-氟苯基5-[4-(甲磺醯基）苯基]―3 (2H)-嗒畊嗣
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 1232216 五、發明說明（126) 標題化合物按照實例9 3製備，不過用1 -氟—3 -碘苯取代 4 -漠硫代苯甲醚（產量：3 1 0毫克，7 0. 8 %)。熔點： 245-24 7 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13)63.08(s，3H)， 6.98(t， J:9 Hz， 2H)， 7.l4(m， 1H)， 7,24(dd， J:9 Hz， 6 Hz，2H)，7·40(ηι，2H)，7.52(m，3H)，7.92(d，J = 9 Hz，2H)，8.01(s，1H) GMS(DC1-NH3) m/z 4 39 (M + H) +， 45 6 (M + NH4)+。C23H16F2N203S · 〇. 2 5 H20 之元素分析計算值： C，62.34; Η，3·67; Ν，6·38。實測值：C，6 2.3 3; H，3.68; N，6· 22。 實例1 04 2-[2-(甲硫基）苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]-3(2Η) -塔哄_ 標題化合物按照實例9 3製備，不過用2 -溴硫代苯甲醚取 代4 -溴硫代笨甲醚（產量：2 8 0毫克，6 0 %)。熔點：2 0 6 -ZOStajNMRUOOMHz，CDC13)52,49(s，3Η)，3.08 (s，， 3H)， 6.95(t， J=9 Hz， 2H)， 7,25(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)，7.29-7,51(m， 4H)， 7.43(d， J=9 Hz， 2H)， 7.92 (d， J二9 Hz， 3H)， 8.01(s， 1H)， 7.98(s， 1H) °MS (DC1-NH3) m/z 46 7 (M + H) +，484(M + NH4). 〇C24H19FN203S2 ·Η20 之元素分析計算值：C，59· 50 ; H，4.13 ; N，5. 79。實測 值：C，59· 62; H，4. 15; N，5,52。 實例1 0 5 2-(5 -硝基-2-噻吩基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-（曱石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第 131 頁 1232216 五、發明說明（127) 標題化合物按照實例9 3製備，不過用2 -溴-5 -硝基噻吩 取代4 -溴硫代苯甲醚（產量：3 3 0毫克，7 0 %)。熔點： 252-25 3 °C。111 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13)(53.06(s，3H)， 7.05(t， J=9 Hz， 2H)， 7.25(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.40(d,J-9 Hz, 2H), 7.71(d, J-6 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H)， 8,14(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 472(M+H)' 489 (M + NH4) 。C21H14FN305S2 · 0· 5 H2〇 之元素分析計算值：c， 52· 50; H，3· 02; N，8. 75。實測值：c，52· 79; H，3. 18; N， 8· 74 〇 實例1 0 6 2-(3,4-二氟苯基）-4-(4-氣笨基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例93製備，不過用4-(4_氯苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒哄酮取代4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮，以及用1-溴-3,4-二 氟苯取代4 -溴硫代苯甲醚（產量：31 0毫克，65. 7%)。熔 點·· 1 8 7 - 1 88 °CNMR( 3 0 0 MHz， CDC13) (?3,09(s， 3H)， 7.18(d，J = 9 Hz, 2H)，7.29(m，3H), 7.41(d，J = 9 Hz, 2H)， 7.52(m， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.92(d， J=9 Hz， 2H)，8.01(s，1H) aMS(DCl-NH3) m/z 473 (M + H) +，490 (M + NH4)+。C23H15C1F2N305S · 0. 5 H20 之元素分析計算值： C，5 7. 3 8; H，3· 33; N，5· 82。實測值：C，57· 44; H，3· 38; Ν， 5· 52 。 實例1 0 7
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 132 頁 1232216 五、發明説明（128) 2 一（3 -苯并噻吩基）-4-(4 -氟笨基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例9 3製備，不過用3 -溴苯并噻吩取代 4 -溴硫代苯甲醚（產量：1 8 5毫克，4 1 %)。熔點：2 6 5 - 2 6 7 〇c。'H NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 3· 09(s，3H)，7. 0(t，J二9 Hz, 2H)，7.27(dd，J = 9 Hz, 6 Hz，2H)，7·39-7·47(πι， 2H),7.44(d, J = 9 Hz, 2H), 7. 7 5-7. 82 (m, 1H), 7.87- 7·94(Μ， 2H)， 7.94(d， J=9 Hz， 2H)， 8,05(s， 1H)。 MS(DC1_NH3) m/z 47 7 (M + H) +，494(M + NH4)、C25H17FN203S2i 元素分析計算值：C，63. 03; H，3. 57 ; N，5· 88。實測值： C，62· 89 ; H，3· 55 ; N，5· 71。 實例1 0 8 2-(4-氟苯基）-4-(4-氟笨氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 108A· 4-(4-氟苯氧基）-5 - [4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒 畊酮 標題化合物按照實例1 1之方法，藉用A1 Br3在甲苯中處 理2- f基-4 -（4-氟笨氧基）- 5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（實例75)而製備（產量：1· 8公克，95%)。 108Β·2-(4-氟苯基）-4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(甲石黃醯基）笨 基]-3(2Η)-嗒畊酮 1 標題化合物按照實例93製備，不過用4-(4-氟笨氧基） -5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮做為原料，1及用 1-氟-4-蛾代苯取代4 -溴硫代苯甲醚（產量：6〇毫克，
1232216 五、發明說明（129) 53%)。熔點：83 -8 5 t。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 3· 10 (s，3Η)，6·89-7·03(ιη，4H)，7,15(t，J = 9Hz，2H)， 7,65(dd，J = 9 Hz，6 Hz，2H)，7,83(d，J = 6 Hz，2H)， 807(d， J=9 Hz， 2H)， 8.08(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 455 (M + H) +，4 72 (M + NH4)+。 實例1 0 9 2-(3, 4 -二氟苯基）-4-(4 -氟笨氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例93製備，不過用卜溴-3, 4-二氟苯 取代4-溴硫代苯甲醚，以及用4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（實例ι〇8Α)取代4-(4-氟苯 基）-5 - [4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒哄酮（產量：185毫 克，39%)。熔點：178-180 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz， CDC13) δ 3.11(s, 3Η), 6.89-7.04(m, 4H), 7. 45-7. 52( m, 1H), 7,45 - 7.52 (m，1H)，7.61(dt，J = 6 Hz，3 Hz，1H)， 7.82(d， J=9 Hz， 2H)， 8,〇7(d， J=9 Hz， 2H)， 8.08 (s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 73 (M + H) +， 490 (M + NH4).。 C23H15F3N204S · 0· 5 H20 之元素分析計算值：c，57· 38; H，3. 33; N，5·83 。實測值：c，57.17; H，3.13; N，5· 62 。 實例1 1 〇 2-(3 -溴苯基）-4-(4-氟苯氧基）_5_[4一（甲磺醯基）苯基]_3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例9 3製備，不過用丨，3 _二溴苯取代4 -溴硫代苯甲醚，以及用4-(4 -氟笨氧基）-5-[4-(甲磺醯基）
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 134 頁 1232216 五、發明說明（130) 苯基]-3(2H) -塔哄酮（實例108A)取代4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄_(產量：260毫克， 50.5%)。熔點：208-210 °CNMR(300 MHz，CDC13)5 3.09(s，3H)，6.8 9- 7.0 4 (m，4H)，7.34(t，J=9 Hz， 1H)， 7,53(br d， J:9 Hz， 1H)， 7,64(br d， J=9 Hz， 1H), 7.82(d, J=9 Hz, 2H), 7.87(t, J=1.5 Hz, 1H), 8.08(d， J=9 Hz， 2H)， 8.09(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 517(M + H) +，5 34 (M + NH4)+。C23H16BrFN204S 之元素分析計算 值：C，53. 7; H，3· 11 ; N，5· 45。實測值：C，53. 46; H，2, 88 ; N，5· 18。 實例111 2-(3,5-二氟苯基）-4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔卩井酮 標題化合物按照實例93製備，不過用卜漠-3, 4-二氟苯 取代4-溴硫代笨甲醚，以及用4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(21〇-嗒畊酮（實例108八）取代4-(4-氟苯 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]- 3(2H) -嗒哄酮（產量：175毫 克，37%)。熔點：2 0 9-2 1 1 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 3.10(s，3H)，6,85(tt，J=9Hz，3Hz，lH)，6.90-7·04(ιη，4H)，7.38(dd，J = 9 Hz，3 Hz，2H)，7.81(d， J=9 Hz， 2H)， 8,07(d， J=9 Hz， 2H)， 8.10(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 473 (M + H) +，49 0 (M + NH4)+ °C23H15F3N204S · H20之元素分析計算值：C，58. 74; H，3. 18; N，5. 94。實測 值：C，58, 31 ; H，3, 15; N，5. 82。
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第135頁 1232216 五'發明說明（131) 實例1 1 2 2-(3 -氯笨基）-4-(4-氟笨氧基）_5_[4_(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例93製備，不過用卜溴_3_氯苯取代 4-演硫代苯甲_，以及用4—(4_氟苯氧基）_5—[4_(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄_(實例1〇8A)取代4_(4_氟苯 基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基卜3(2H)_嗒畊酮（產量：25毫 克 ’5,3%)。熔點：21 卜 213°CNMR( 3 0 0 MHz， DMSO-d6)53.30(s，3H)，7，15(d，J:9Hz, 4H)， 7.51-7.64 (m, 3H), 7. 7 1 - 7. 75(m, 1H), 7.91(d,J = 9 H z，2 H)，8 · 0 6 ( d，J = 9 H z，2 H)，8 · 41 (s，1 H)。M S (DC1-NH3) m/z 471(M + H) +，48 8 (M + NH4)+ °C23H16C1FN204S · 0.5 H20 之元素分析計算值：C5762; H，344; ν，5·85。 實測值：C，5 7. 6 2 ; Η，3. 52 ; Ν，5. 48。 實例1 1 3 2-(4 -硝基$基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲續醯基）苯基]- 3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用4 -硝基布基 溴化物取代4-氟$基溴化物（產量：164毫克，58. 9%)。熔 點：1 83- 1 84 °CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 63,05(s， 3H)， 5.47(s，2H)，6·96(1:，J = 9 Hz，2H)，7.16(dd，J = 9 Hz， 3 Hz，2H)，7,32(d，J = 9 Hz，2H)，7.70(d，J = 9 Hz， 2H)，7.87(s，1H)，7.88(d，J = 9Hz，2H)，8.22(d，J二9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 80 (M + H) +，487(M + NH4)+。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 136 頁 1232216 五、發明說明（132) C24H18FN305S 之元素分析計算值：C，60· 12; H，3. 78; Ν，8·76。實測值：C，5 9.8 9; Η，3·88; Ν，8·61。 實例1 1 4 2-(4-乙烯氧基$基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用乙酸[4-(氯 甲基）苯基]酯取代4-氟各基溴化物（產量：22 0毫克， 76.9%)。熔點：1 7 2- 1 74 °CNMR( 3 0 0 MHz， CDC13) ά 2.30(s, 3Η), 3.05(s, 3H), 5.38(s, 2H), 6.95(t, J=9
Hz, 2H), 7.06(d， J=9 Hz， 2H)， 7,16(dd， J=9 Hz， 5 Hz， 2H)， 7,31(d， J=9 Hz， 2H)， 7.60(d， J=9 Hz， 2H)， 7.81(s， 1H)， 7.87(d， J:9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 510(M + NH4)+。C26H21FN205S 之元素分析計算值：C，63. 40 ; H， 4.30; N，5.69。實測值：C，63.28; H，4.41; N，5.39。 實例11 5 2 -（4 -羥基冬基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒哄 _ 將2-(4-乙烯氧基斗、基）-4 - U-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯 基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（0. 2公克，4. 06毫莫耳）（實例 114)溶於THF (20毫升）之溶液用氫氧化鋰單水合物（〇· 〇5公 克，1. 22毫莫耳）溶於水（5毫升）之溶液處理。加入甲醇（2 毫升）以提供均質溶液，然後將該溶液於室溫攪拌整夜。 然後將反應混合物用1 0 %檸檬酸水溶液酸化及用乙酸乙醋 萃取。乙酸乙酯層經MgS〇4乾燥及過濾。將濾液在真空中
C: \Prograin Fi 1 es\Patent\54513. ptd 第137頁 1232216 五、發明說明（133) 中濃 濃縮，得到泡沫體，該泡沫體藉管柱層析純化（你 65 :35己烧/乙酸乙酯）。將產物溶析份合併及在真& 縮。殘餘物自乙酸乙酯/己烷結晶（產量：1 95毫克 '，上 70%)。熔點：2 2 5 - 22 6 °C a1!! NMR( 3 0 0 MHz，CDC1 ) 5 3.05(s，3H)，4.86(s，1H)，5.33(s，2H)，6.8〇3(d， J = 8. 5 Hz, 2H), 6.95(t, J = 9 Hz, 2H), 7.15(dd, J = 9 H z，5 H z，2 H)， 7 · 3 0 (d，J = 8 · 5 H z，2 H)，7 · 4 6 (d，J = 8·5 Hz， 2H)， 7.83(s， 1H)， 7.87(d， J=8.5 Hz， 2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 451 (M + H)+。C24H19FN204S 之元素分析計算 值：C，6 3.9 9; Η，4·25; Ν，6·22。實測值：C，63,73; H， 4. 16 ; N，6· 1 1。 實例1 1 6 2 -（3 -硝基辛基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用3 -硝基1:基 溴化物取代4 -氟斤基溴化物（產量：195毫克，70%)。 溶點：156_157°C 〇1H NMR(300 MHz, CDC13) (53· 05(s， 3H)， 5.48(s, 2H)， 6.96(t， J=9Hz， 2H)， 7.16(dd， J=9 Hz, 5 Hz, 2H), 7.33(d, J-8.5 Hz, 2H), 7.54 (dt， J=7 Hz， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7-90(d， J=8,5 Hz， 2H), 8.19(br d, J=7 Hz, 1H), 8.37(t, J-1.7 Hz, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 4 8 0 (M + H).，m/z 49 7 (M+NH4)+。 C24H18FN305S 之元素分析計算值：C，60· 12; H，3. 78; N，8. 76。實測值：C，59· 98; H，3· 73; N，8· 67。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd
1232216 五、發明說明（134) 實例1 1 7 2-（3,4,4-三氟-3-丁烯基）-4-（4-氟笨基）-5-[4-(曱磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用4 -溴 -1，1,2 -三氟-1- 丁烯取代4-氟年基溴化物（產量：38毫 克，14, 5%)。熔點·· 131-132 °C。j NMR( 3 0 0 MHz， CDC13) (52.92(br d, J-21.7 Hz, 2H), 3.06(s, 3H), 4.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.98(t, J=9 Hz, 2H), 7.17(dd, J=9
Hz, 5 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85(s, 1H), 7.89(d，J = 8.5 Hz，2H) 0MS(DC1-NH3) m/z 453 (M + H) + , 470 (M + NH4)+。C21H16F4N203S 之元素分析計算值：C，55· 75; H，3· 56; N，6· 19。實測值：C，55· 63; H，3· 62; N，6· 10。 實例1 1 8 2-(2_己炔基）-4-(4- 苯基）-5-[4-(甲橫醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例20之方法製備，不過用1-氣_2-己 炔取代4-氟年基溴化物（產量：170毫克，69°/。）。熔點： 7 9 - 8 0 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)60.99(t，J:7.5 Hz， 3H)， 1.56(h， J=7.5Hz， 2H)， 2.21(m， 2H)， 3.06(s， 3H)， 5,01(t， J=3 Hz， 2H)， 6.96(t， J=9 Hz， 2H)， 7.18(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.34(d, J=9 Hz, 2H), 7.88(s，1H)，7.89(d，J = 9 Hz, 2H) °MS(Dn-NH3) m/z 42 5 (M + H)+。C23H21FN203S 之元素分析計算值：C，65· 07 ; Η，4·98; Ν，6·59。實測值：C，64.8 7; Η，4·90; Ν，6·58。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 139 頁 1232216 五、發明說明（135) 實例1 1 9 2-(3,3 -二氣-2-丙烯基）-4-(4-氟笨基）—5-[4-(胺磺醯基） 苯基]-3(2H)_塔D井酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用1，1，3 -三氯 丙烯取代4-氟$基溴化物（產量：1 · 1 5公克，68%)。熔 點：1 8 4- 1 85 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) (5 4. 39(d， J二7,5 Hz，2H)，6.43(t，J = 7,5 Hz，1H)，7.14(t，J = 9 Hz， 2H)， 7,23(dd， J:9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.38(d， J=9 Hz， 2H)， 7,43(s， 2H)， 7,73(d， J=9Hz， 2H)， 8.11(s， 1H) dMS(DC1-NH3) m/z 454(M + H)+ cC19H14C12F4N305S 之元素 分析計算值：C，50· 23; H，3. 1 ; N，9. 24。實測值： C，50· 28 ; H，3· 29 ; N, 9· 19。 實例1 2 0 2 -環己基-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用環己基溴化 物取代4 -氟$基溴化物（產量：1 6 3毫克，7 6 %)。熔點： 169-171Ϊ。】11 NMR(DMSO-d6，3 0 0 MHz)cn,23(m，1Η)， 1.41(m，2H)，1·71(ιη，3H)，1.87(m，4H)，3.23(s， 3H)， 4.85(m， 1H)， 7.11(m， 2H)， 7.22(m， 2H)， 7.46(d，J:9 Hz，2H)，7.85(d，J = 9 Hz，2H)，8.11(s， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 427(M + H)+及m/z 444(M + NH4)+。 C23H23FN203S · 0. 5 H20 之元素分析計算值：C，6 3. 42; Η，5·55; Ν，6·43。實測值：C，63.25; Η，5·28; Ν，6·28。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第140頁 1232216 五、發明說明（136) 實例1 2 1 2 -環戊基-4-(4—氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用環戊基溴化 物取代4- ll千、基溴化物（產量：1 65公克，8〇%)。熔點： 19 卜 193°CNMR(DMSO-d6，3 0 0 MHz”1.67(m，2Η)， 1.85(m， 4H)， 2.05(m， 2H)， .323(s， 3H)， 5.36(m， 1H)， 7.12(t， j=9 Hz， 2H)， 7.22(m， 2H)， 7.45(d， J=9 Hz， 2H)， 7.85(d， J=9 Hz， 2H)， 8.13(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 413(M + H)+及m/z 430 (M + NH4)+。 C22H21FN203S · 〇, 5 h20 之元素分析計算值：C，6 2. 6 9; H，5.26; Ν，6·57。實測值：C，6 2.5 3; Η，4·93; N，6.50。 實例1 2 2 2 -環丁基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 0之方法製備，不過用環丁基溴化 物取代4-氟+基溴化物（產量：2 7 0公克，68%)。熔點： 2 0 2- 2 0 3 °CNMR(DMS〇-d6,3 0 0 ΜΗζ)δ1·85(ιη，2H)， 2·32(ίη，2Η)，2·50(ιη，2Η)，5.40(四峰，J = 7 Ηζ，1Η)， 7.11(t，J = 9 Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.47(d，J二 9 Hz， 2H)， 7,86(d， J=9 Hz， 2H)， 8.16(s， 1H) cMS(DC1-NH3) m/z 3 9 9 (M + H)+及m/z 416(M + NH4)+°C21H19FN2O3S.0.75 H20 之元素分析計算值：C，61. 22; H，5· 01 ; N，6. 80。實測 值：C，61· 19; H，4. 62; N，6· 73。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 141 頁 1232216
實例1 2 3 -5- [ 3-氟-4-(胺磺醯 2-(3-甲基-2 - 丁烯基）—4-(4-氧笨美） 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 1 按照實例68之方法製得之2—斗基_4_(4_氟苯基）_5_[3一 氟-4-(胺磺f基）苯基]_3(2 H)—嗒畊酮，按照實例n之方 法予以N-去冬基化。該中間物按照實例2〇之方法被N―烷基 化，用卜溴-3-甲基-2 - 丁烯取代4—氟$基溴化物，得到標 題化合物（產量·50毫克，30%)。熔點：134-136 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 51.79(s, 3H), 1.86(s, 3H), 4.78(s, 2H), 4.85(d, J=7.5 Hz, 2H), 5.48(t, J=6
Hz, 1H), 6.96(t, J=9 Hz, 2H), 7.18(dd, J-9 Hz, 6
Hz， 2H)， 7.28(d， J:9 Hz， 2H), 7.83(s， 1H)， 7.85(d， J = 9 Hz，2H) 〇MS(Dn-NH3) m/z 414(M + H)+ aC21H2()FN3〇3S 之 元素分析計算值：C，61; Η，4·87; Ν，10·16。實測值： C，6 0. 9 8; Η，4· 66; Ν，89· 95 〇 實例124 2-(2，4 -二氟$基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(胺橫醯基）笨 基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例123之方法製備，不過用2, 4-二氟 1基溴化物取代卜溴-3-曱基-2- 丁烯（產量：65毫克，24 %)。熔點：2 36- 23 8 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 4· 78 (s，2H)，5,43(s，2H)，6·88(ιη，2H)，6,97(t，J = 9 Hz， 2H)， 7.18(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.38(d， J:9 Hz， 2H)，7.55(m, 1H)，7.85(s，1H)，7.86(d，J = 9Hz，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第142頁 1232216 五、發明說明（138) 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 72 (M + H)+ aC23H16F3N303S 之元素分 析計算值：C，58, 5 9; H，3. 42; N，8. 91。實測值： C，58· 44; H，3· 47; N，8· 72。 實例1 2 5 2_(五氟冬基）-4-(4_氟苯基）-5-[4-(胺石黃醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 3之方法製備，不過用 2，3，4，5，6 -五氟年基漠化物取代1-漠-3-甲基-2- 丁烯（產 量：105 毫克，35%)。熔點：2(H- 2 0 3 °C。4 NMR(300 MHz, CDC13) 54. 8(s，2H)，5.5(s，2H)，6. 98(t, J-9 Hz, 2H)， 7.18(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.28(d， J=9 Hz，2H)， 7.32(s， 1H)， 7.37(d， J=9Hz， 2H)°MS (DC1-NH3) m/z 52 6 (M + H)+aC23H13F6N303S之元素分析計算 值：C，52.57; Η，2·49; Ν，7·99。實測值：C，52.66; Η, 2· 68 ; Ν，7. 8。 實例1 2 6 2-(3-環己稀基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺石黃酿基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 2 3之方法製備，不過用3 -溴環己 稀取代1-溴-3_甲基-2_ 丁稀（產量：30毫克，10%)。 熔點：2 0 6-2 0 8 t。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (51· 75-1· 85 (m，3H)，2.1-2·3(ιη，3H)，4.8(s，2H)，5.75(m，2H)， 6.1(m， 1H) 6.97(t， J:9 Hz， 2H)， 7.20(dd， J:9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7,28(d， J=9 Hz， 2H)， 7.86(d， J=9 Hz， 2H)，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第143頁 1232216 五、發明說明（139) 7,90(s，1H) CMS(DC1_NH3) m/z 42 6 (M + H)、C22H2()FN303S2 之元素分析計算值：C，62· 10; H，4· 73; N，9· 87。實測 值：C，61. 27 ; Η，4· 75 ; Ν，9· 56。 實例1 2 7 2-(3,4 -二氟：基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 3之方法製備，不過用3，4 -二氟 布基漠化物取代1-溴-3_甲基- 2_ 丁烯，以及反應在DMSO中 而非在DMF中進行，以防副產物產生（產量：210毫克， 62%)。熔點：25 3- 25 5 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) (5 5.33(s， 2H)， 7.13(t， J=9 Hz， 2H)， 7.22(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)，7.28(m， 1H)， 7.39(d， J=9 Hz， 2H)， 7.42 (s， 2H)， 7.47(m， 2H)， 7.73(d， J=9Hz， 2H)， 8,12(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 72 (M + H)+ °C23H16F3N303S之元素分 析計算值：C，58. 5 9; H，3· 42; N，8· 91。實測值： C，58· 05 ; Η, 3· 55 ; N，8· 49。 實例1 28 2-(2,3 -二氫-1Η -茚-2 -基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 製備4-(4-氟苯基）-5- [4-(甲磺醯基）苯基]—Μ〗!!）-嗒畊 酮（172毫克，0· 5毫莫耳）（由實例11製得），2 -氫茚醇（67 毫克，0.5毫莫耳）及Ph3P(262毫克，1毫莫耳）溶於甲苯 (2 0毫升）及乙酸乙酯（5毫升）之溶液，並將其逐滴加入 DIAD (0. 2毫升，1毫莫耳）溶於甲苯（10毫升）之溶液。將
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 144 頁 1232216 五、發明說明（140) 該混合物於室溫攪拌6小時並在真空中濃縮。將殘餘物層 析（矽膠’19:1(^2〔12_乙酸乙酯），以提供2 0 0毫克產物 (被還原之D IAD污染）。第二管柱層析（己烷-乙酸乙酯1 : 1)提供標題產物（產量：170毫克，74%)。熔點：97-100 。。NMR(DMSO-d6，3 0 0 MHz)63.22(s，3H)，3.32(m， 2H)，3.44(dd，J=9 Hz 及 15 Hz，2H)，5·83(ιη，1H), 7.25(m, 4H), 7.34(m, 4H), 7.46(d, J=9 Hz, 2H), 7.85(d， J二9 Hz， 2H), 8.06(s, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 461(M + H)+及 m/z 478 (M + NH4)+。 實例1 2 9 2-(2，3-二氫_111-印-1_基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 8之方法製備，不過用卜氫茚醇 取代2-氫茚醇（產量：11 〇毫克，48%)。熔點：1 28 - 130 °CNMR(DMS〇-d6,3 0 0 MHz) (52.40(m， 1H)， 2.60(m， 1H), 3.00(m， 1H)， 3.22(s+m， 4H)， 6.60(dd， J=9Hz, 6 Hz, 1H), 7.16(m, 4H), 7.27(m, 4H), 7.47(d, J = 9
Hz， 2H), 7,85(d, J=9 Hz, 2H), 8,02(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 461(M + H)+及 m/z 478(M + NH4)+。 實例1 3 0 2 -（4 -四氮- 2H - D比喃-4 -基）-4-(4_氟苯基）-5-[4-(甲崎酿 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 8之方法製備，不過用4 -四氫 喃醇取代2 -氫茚醇（產量：1 4 0公克，6 5 %)。熔點：23 0 -
C：\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 145 頁 1232216 五、發明說明（141) (m， 2H)， 3.14(s， 3H)， 3.46(m， 2H)， 3.93(m， 2H)， 5.02(m, 1H), 7.05(t, J=9 Hz, 2H), 7.15(m, 2H), 7.40(d, J=9 Hz， 2H)， 7.80(d， J=9 Hz， 2H)， 8.08(s， 1H) 〇MS(APCl-) m/z 428(M-H)_及 m/z 463(M+C1)-。 C22H21FN204S · 1· 25 H20 之元素分析計算值：C，58· 59 ; H， 5· 25; N，6. 21。實測值：C，58. 31 ; H，4. 75; N，6· 05。 實例1 3 1 2-(2-甲基環戊基）-4 -（4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 2 8之方法製備，不過用2 -曱基環 戊醇取代2 -氫茚醇（產量：2 3 0公克，86%)。熔點：180-181°CNMR( 30 0 MHz，DMS〇-d6)60,75(d，J:7 Hz, 3H),1.60(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.23(s, 3H), 5.37(q, J-7 Hz, 1H)， 7.12(t， J=9 Hz， 2H)， 7.21(m， 2H)， 7.47(d, J=9 Hz， 2H)， 7.86(d， J=9 Hz， 2H)， 8,ll(s， 1H) cMS (APC1 + ) m/z 42 7 (M + H)+及（APC1-) m/z 461(M-C1)_。 C23H23FN203S 之元素分析計算值：C，64. 77; H，5. 43; N，6· 56。實測值：C，64, 71 ; H，5· 43 ; N，6. 28。 實例132 2 -（2 -金剛烷基）-4-(4-氟苯基）-5-[4_(甲磺醯基）苯基]-3 (2 Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 28之方法製備，不過用2-金剛醇
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 146 頁 1232216 五、發明說明（142) 取代2-氫茚醇（產量：75公克，25%)。熔點：1 9 5 - 1 9 7 °C。 jH NMRC 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 51.60(M, 2Η), 1.77(m, 2Η), 1.94(m， 6Η)， 2.35(m， 4Η)， 3.23(s， 3Η)， 4.83(m， 1H)， 7,ll(t， J=9 Hz， 2H)， 7,22(m， 2H)， 7.47(d， J=9 Hz，2H)，7.87(d，J = 9Hz，2H)，8.11(s，1H)°MS (APC1 + ) m/z 47 9 (M + H)+及（APC1-) m/z 478 (M-H)-，m/z 513(M + C1)_。C27H27FN203S · 0· 25 H20 之元素分析計算值：C， 67, 13; H，5· 73; N，5· 79。實測值：C，67· 06; H，5· 76; N， 5· 06。 實例133 2-(3 -甲基環戊基）-4-(4 -氟苯基）-5-[ 4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 2 8之方法製備，不過用3 -甲基環 戊醇取代2 -氫茚醇（產量：155公克，73%)。熔點： 16 9-171 °C。]Η NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) (51· 05(dd，2 : 1， 3H)， 1.24(M， 1H)， 1·63(Μ， 1H)， 2.00(m， 3H)， 2.22(m，2H)，3.23(s，3H)，5·43(πι，1H)，7.1(t，J 二9 Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.46(d，J = 9Hz，2H)，7.86(d， J=9 Hz， 2H)， 8.12(two s， 2 : 1， 1H) 〇MS(APC1+) m/z 27(M + H)+及（APC1-) m/z 426 (M-H)，m/z 461(M-C1)-。 C27H27FN203S · 0. 25 H20 之元素分析計算值：C，64· 09 ; H， 5· 49; N，6· 49。實測值：C，64. 2 7; H，5. 62; N，6. 46。 實例1 34 2-(1-甲基環戊基）-4-(4 -氟苯基）-5-[ 4-(甲磺醯基）苯
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第147頁 1232216 五、發明說明（143) 基]-3(2H) -塔D井酮 製備4-(4-氟笨基[4_(甲磺醯基）苯基]_3(2H)_嗒哄 嗣（ 2 0 6毫克’ 〇· 6毫莫耳）（由實例丨丨製得），卜甲基+環 戊醇（60毫克，〇.6毫莫耳），DMAp(u毫克，〇12毫莫耳） 及PhsP( 2 6 2毫克’1毫莫耳）溶於甲苯（30毫升）及乙酸乙酯 (5毫升）之溶液，並將其逐滴加入MAD (〇, 2毫升，1毫莫 耳）溶於1 0毫升甲笨之溶液。將該混合物於室溫攪拌6小 時’然後在真空中濃縮。將殘餘物層析（矽膠，1 9 : 1 CH2Cl2—乙酸乙_)，以提供80毫克產物（被還原之DIAD污 染）°第二管柱層析（己烷-乙酸乙酯1 : 1)提供標題產物 (產量：50 毫克，ι9%)。熔點：ι〇7—11〇 它。iH MR (DMS〇-d6? 3 0 0 MHz) (5 1. 55(s, 3H), 1.70(M, 4H), 2.08(m, 2H), 2.32(m, 2H), 3.22(s, 3H), 7.10(t, J=9
Hz， 2H)， 7.20(m， 2H)， 7.45(d， J=9Hz， 2H), 7,86(d， J=9 Hz， 2H)， 8.03(s， 1H) 〇MS(APCl+) m/z 427(M+H)+ 及（APC1-) m/z 42 6 (M-H)-，m/z 461(M + C1)_。 實例135 2 -（3, 4 -二氟苯基）-4-(4 -氟-3-乙烯基苯基）-5-[4-(曱磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒卩井_ 135A. 5 -溴-2-氟苯乙烯 將甲基三笨鱗溴化物（2.14公克，6毫莫耳）及第三丁氧 化鉀（672毫克，6毫莫耳）在50毫升THF中之混合物於N2下 回流3 0分鐘，然後冷卻至室溫。加入5 -溴-2 -氟辛醛（1 · 0 2 公克，5毫莫耳）並將生成之混合物回流2小時（直至TLC顯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 148 頁 1232216 五、發明說明（144) 示原料醛消失）。將該反應混合物在真空中濃縮並在水與 乙酸乙酯間分溶。將乙酸乙酯層用水及鹽水清洗。該溶液 經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。殘餘物藉層析純化（矽膠’ 15 : 1己烷-乙醚），得到9〇〇毫克（9〇 _ 135Β· 2-(3,4-二氣笨基）_4_(4_氣_3_ 乙烯基笨 (甲硫基）苯基]-3(2H)-嗒啡_ 將上文製得之溴-笨乙烯溶於丨〇毫升THF之溶液逐滴加到 在THF( 20宅升）中之鎂切屑（120毫克，5毫莫耳）與數滴 1，2 -二溴甲烷之混合物内，添加速率為能維持溫和回流 者。將該混合物再回流3 0分鐘並冷卻至室溫。將格里納試 劑溶液冷卻至-78°C，並逐滴加到2-(3,4-二氟苯基）-4-甲 氧基-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -塔哄酮（540毫克，1,5 4莫耳）溶於THF (20毫升）之溶液。讓反應混合物溫熱至室 溫歷1 2小時。之後，加入NH4C 1之飽和溶液並將混合物用 乙酸乙酯萃取，得到3 2 0毫克粗製硫化物。 135C. 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(4-氟-3-乙稀基苯 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 將上文製得之硫化物溶於二氯甲烷（2 0毫升）並於0 °C用 3 0% CH3C03H溶於CH3C02H之溶液（〇, 5毫升）處理。將萃取 液在真空中濃縮以及殘餘物藉層析純化（產量：2 7 0毫克， 37%)NMR(DMS〇-d6，3 0 0 MHz) (?3.22(s，3H)，5·37 (d， J二12 Ηζ， 1Η)， 5.65(d， J=18 Ηζ， 1Η)， 6.77(dd， J = 12 Hz 及 18 Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.57(m，5H)， 7·90(Μ， 3H)， 8.28(s， 1H) MS(APC1+) m/z 483(M+H)+及
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 149 頁 1232216
五'發明說明（145) (APC1-) m· z 51 7(M + Cir。c9, 析計算值：C，61. 09; H，3, 69; C，61· 04; H，3. 71 ; N, 5· 34。
HuF3N2〇3S . 0.5 Η』之元素分 N，5 · 6 9。實測值： 實例1 3 6 醯 2-(3,4-二氟苯基）-4-(6-甲基庚烯基）_5 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 (甲& 將格里納試劑[按照實例135製備，不過用 」，3-二氧六圜（ 58 6毫克，3毫莫耳）取代―氣臭乙基） 烯]，於-7 8X：，加到2-(3,4_二氟笨基）—4_甲 氣本乙 -5-[4-（甲硫基）苯基]-3(2H)—嗒哄酮（72〇亳克，土 溶於THF(30毫升）之溶液中。讓反應混合物保、 小時，用腿4^之飽和溶液停止反應並將混合物乙皿3 4 酯萃取，得到9 0 0毫克粗製硫化物。 ^。 將中間物硫化物產物溶於二氯甲烷（2〇毫升）並於〇它 CH3C03H溶於CH3C02H之3 3%溶液（〇· 7毫升）處理i小時。將混 合物在真空中濃縮以及將殘餘物在飽和NaHC〇3盥乙酸乙酽 間分溶。將乙酸醋層經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮，得到曰 9 5 0毫克粗製磺醯衍生物。 將上文製得之磺醯化合物溶於丙酮毫升）並用2N HC1 (10毫升）處理。將生成之混合物回流16小時並在真空 中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯萃取，得到9 〇 〇毫克2 _ ( 3，4 一 二氟苯基）-4-(2 -甲醯基乙基）—5_[4 —(甲磺醯基）苯基]3 (2H)-嗒哄酮（粗製醛，被—些未反應之原料二氧六圜衍生 物污染）。
1232216 五、發明說明（146) 將異戊基三苯鱗漠化物（414毫克，1毫莫耳）及第三丁氧 化鉀（112毫克，1毫莫耳）在甲苯（25毫升）中之混合物回流 3 0分鐘’然後冷卻至室溫。加入粗製酸並將混合物回流1 4 小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮。將 殘餘物溶於乙酸乙酯並用水，1 〇 %檸檬酸及鹽水清洗，經 MgS〇4乾燥及真空濃縮。藉管柱層析純化（矽膠，1 : 1己烷 -乙酸乙酯），提供為油之標題化合物（產量：12〇毫克， 13%)NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) d0.74(d，J = 7 Hz，6H)，1.44(m，1H)，1.70(t，J = 7Hz，2H)，2·22(ιη， 2Η)，2·54(Μ， 2H)， 3.30(s， 3H)， 5.29(m， 2H)， 7.51 (m, 1H), 7. 63(m, 1H), 7.74(d, J-9 Hz, 2H), 7.82(m, 1H)， 8.02(s， 1H)， 8.10(d， J=9Hz， 2H)QMS(APC1+) m/z 47 3 (M + H)+及（APC 卜）m/z 471(M-H) —，m/z 5 07 (M + C1) +。C25H26F2N203S 之元素分析計算值：C，63.54; H，5.54; N，5· 92。實測值：C，63· 74; H，5. 67 ; N，5· 58。 實例1 3 7 2-(3，4-二氟苯基）-4-(3-亞環丙基丙基）-5-[4-(甲石黃醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 3 6之方法製備，不過用環丙基三 笨鱗溴化物取代異戊基三苯鱗溴化物（產量：55毫克， 12%)。熔點：1 2 8- 1 2 9 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 0.81(m， 2H)， 0.97(m， 2H)， 2.34(m， 2H)， 2,65(m， 2H)， 3.32(s， 3H)， 5.64(m， 1H)， 7.52(m， lH)，7.63(m， 1H), 7,73(d， J = 9 Hz， M)， 7.81(m， 1H)， 8.02(s，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 151 頁 1232216 五'發明說明（147) 1H)，8.10(d，J = 9 Hz，2H) °MS(APC1 + ) m/z 443 (M + H) + 及（APC1-) m/z 441(M-H)_，44KM-H) —，m/z 477 (M + C1) °C23H2QF2N2O3S.0.5 H20 之元素分析計算值：C，61.18; H， 4. 68; N，6. 20。實測值：C，61, 48; H，4, 60; N，6. 02。 實例138 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(5 -甲基-3 -己烯基）-5-[4-（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物（一種油）按照實例1 36之方法製備，不過用 異丁基三苯鱗溴化物取代異戊基三苯鱗溴化物（產量：170 毫克，74°/。）。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 6 0· 75(d，J二7 Hz， 6H)， 2.22(m， 3H)， 2.54(m， 2H)， 3.32(s， 3H)， 5,12(m， 2H)， 7,52(m， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7,72(d， J=9 Hz， 2H)， 7.80(m， 1H)， 8.02(s， 1H)， 8.10(d， J=9 Hz， 2H) °MS(APC1 + ) m/z 45 9(M + H)+及（APC1-) m/z 457 (M-H)_，m/z 49 3 (M + C1)、C24H24F2N203S 之元素分析計算 值：C，6 2.8 6; H，5.27; N，6.10。實測值：C，62.5 7; H， 5· 32 ; N，5· 81。 實例1 3 9 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(5 -甲基己基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物（一種油）按照實例1 3 5 B之方法製備，不過用 5 _甲基己基鎮演化物取代3 _敗_ 4 _乙稀基苯基鎖漠化物（產 量·· 28 毫克，10%)。°C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 5 0.77(d, ]=Ί Hz, 6Hz), 0.88(m, 1Η), 1.03(m, 2H),
C:\Program Files\Patent\54513·ptd 第 152 頁 1232216 五、發明說明（148) 1.20(m, 1H), 1.46(m, 5 H), 3.32(s, 3H), 7.52(m, 1H)? 7.62(m, 2H), 7.75(d, J=9Hz, 2H), 7.82(m,lH), 8,02(s, 1H), 8.11(d， J=9 Hz， 2H) °MS(APC1+) m/z 461(M + H)+及（APC1-) m/z 45 9 (M-H)-，m/z 49 5 (M+C1)-。 實例140 2-(3 -氯-1-甲基- 2E-丙烯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺石黃 醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 樣題化合物按照實例127之方法製備，不過用1，3-二氯 -1- 丁烯取代3, 4 -二氟年基溴化物（產量：55毫克，30%)。 處理 1 5 2- 1 54 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 64·71 (dt， J=15 Hz, 7.5 Hz, 2H), 2.28(d, J=1.5 Hz, 3H), 4.8(s, 2H), 4.99(d, J-l Hz, 1H), 5. 02(d, J = 1 Hz, 1H)， 5.85(td， J=4 Hz, 1 Hz, 1H)， 6.98(t， J=9 Hz， 2H)， 7.19(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.28(d， J=9 Hz， 2H), 7.86(s，1H)，7.87(d，J = 9Hz，2H)QMS(DC1-NH3) m/z 434(M + H)+ 〇C2()H17C1FN303S之元素分析計算值： C，55.3 6; Η，3·94; Ν，9·68。實測值：C，54.99; Η，3·83; Ν，9. 34 〇 實例1 41 2-(2，3，3 -三 II-2-丙浠-1-基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(胺石黃 醯基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 7之方法製備，不過用1〜甲確醢 氧基-2，2，3-三氟-1-丙烯（甲石黃酸酯）（由實例88製得）取代 3,4-二氟布基溴化物（產量：1〇毫克，4%)。熔點：173-
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 153 頁 1232216 五、發明說明（149) 175 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) (5 4. 3 9 ( s，2H)，5. 09 (ddd， J=26 Hz， J=3 Hz， J=1 Hz， 2H)， 6,98(t， J=9 Hz, 2H)，7. 19(dd, J = 9 Hz，J = 6 Hz，2H)，7.29(d，J = 9 Hz，2H)， 7.78(s， 1H)， 7.78(d， J=9Hz， 2H)〇MS (DC1-NH3) m/z 430 (M + H) +，MS(FAB，高解析）m/z 誤差。 C19H14F4N303S 之計算值：440· 0 6 9 2 (M + H)+。實測值： 440· 0695 (M+H)+C， （0· 7 ppm 誤差）。 實例142 2-(1，1，2 -三氣-2-丙稀基）-4-（4 -氟苯基）-5_[4-（胺石黃酿 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物自被用於製備2-(2，3，3 -三氟丙烯-1-基） -4-(4-氟苯基）-5 - [4-(胺磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮之 相同反應混合物（實例141)單離。（標題產物為31^2’攻擊之 結果）（產量：50 毫克，20%)。熔點：23 0 -232 t。4 NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) δ A. 7(s, 2H)，5· 28(dd，J = 15 Hz， 4·5 Hz， 1H)， 5.39(dd， J=45 Hz， 4.5 Hz， lH)，6.98(t， J=9 Hz， 2H)， 7.19(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.31(d， J=9 HZ, 2H), 7.9(d， J=9 Hz， 2H)， 7.92(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 440 (M + H)+°C19H13F4N3O3S 之元素分析計算 值：C，51.93; Η，2·98; Ν，9·56。實測值：C，51.88; H， 3· 01 ; N，9· 15。 實例143 2-(3，3 -二氟-2-丙稀基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺績醢基） 苯基]_3(2Η) -塔卩井酮
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第154頁 1232216 五、發明說明（150) 標題化合物按照實例1 2 7之方法製備，不過用1，3 -二溴 -1，1-二氟丙烷取代3, 4-二氟今基溴化物以及使用5當量碳 酸鉀（產量：220毫克，65%)。熔點：19卜194 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) ά 4. 77(d, J-7.5 Hz, 2H), 4.95 (dtd，J = 24 Hz，7.5 Hz，1 Hz，1H)，7·12“，J二 9 Hz， 2H)， 7,23(dd， J:9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7.49(d， J:9 Hz， 2H)， 7.50(s， 2H)， 7.74(d， J=9Hz， 2H)， 8,l(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 22(M + H). 0C19H14F3N3O3S之元素分 析計算值·· C，54. 15; H，3. 34; N，9. 97。實測值： C，53· 88; H，3· 42; N，9- 76。 實例144 2-（ α -甲基-3-氟布基）- 4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺石黃醢基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用3-氟-α -甲基布基氯化物取代3, 4-二氟车基溴化物（產量：22〇毫 克，65%)。溶點：192-194 C 。 H NMR(300 MHz， DMSO-d6) (51.76(d， 6 Hz， 3H)， 6.27(q， J = 7 Hz， 1H)， 7.1(t， J=9 Hz， 2H)， 7.22(dd， J=9 Hz， 6 Hz, 2H)， 7.49(d， J=9 Hz, 2H), 7.51(s, 2H), 7.72(d, J=9 Hz, 2H), 8.18(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 468(M + H)、C24H19F2N303S 之元素分析計算值：C，61.66; H，4，09; N，8.98。實測 值：C，61. 36 ; H，3. 96; N，8. 86。 實例145 2-(1-環己烯基甲基）- 4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺續醯基）苯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 155 頁 1232216 五、發明說明（151) 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 7之方法製備，不過用卜溴曱基 環己烯取代3, 4_二氟年基溴化物（產量：70毫克，28 %)。 熔點：1 92 - 1 93 °C。NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 61· 55 (m， 4H), 1.98(m, 4H), 4.64(s, 2H), 5.53(s, 1H), 7.12 (t, J-9 Hz, 2H), 7.22(dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9 Hz， 2H)， 7.39(s， 2H)， 7.72(d， J:9 Hz， 2H)， 8.07(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 440 (M + H)、C23H22FN3O3S 之 元素分析計算值：C，62. 85; H，5. 04; N，9. 56。實測值： C，62. 4 7; H，5. 23; N，9· 14。 實例146 2-( α -甲基-2，3，4 -三氟斗：基）-4-(4 -氣苯基）-5-[4-(胺石黃 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用2, 3, 4-三 氟-α -曱基卞基氣化物取代3,4 -二氟年基溴化物（產量： 70 毫克，50%)。熔點：1 92- 1 94 °C。4 NMR( 3 0 0 ΜΗζ， CDC13) 5 1 . 84(d, J-6 Hz, 3H), 4.8(s, 2H), 6.54(q, J=7 Hz, 1H), 6.96(t, J=9 Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 7.18(dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.2(m, 1H), 7.38(d, J=9 Hz， 2H)， 7.86(d， J=9 Hz， 2H)， 7,88(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 504 (M + H)+°C24H17F4N3O3S 之元素分析計算 值：C，5 7. 25 ; H，3· 4; N，8. 34。實測值：C，56· 84; Η，3· 52 ; Ν，7· 91。 實例147
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第156頁 1232216 五、發明說明（152) 2-（ α -甲基-3, 5 -二氟爷、基）-4-（4_氟苯基）-5_[4-（胺磺醯 基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用3, 5 -二氟-α -甲基号基氯化物取代3，4 -二氟年基溴化物（產量：8〇毫 克，45%)。熔點：139-141 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ 1.83(d， J=6 Ηζ， 3Η)， 4,79(s， 2Η)， 6,32(q， J=7 Ηζ， 1H)， 6,84(m， 1H)， 6.97(t， J=9Hz， 2H)， 7,02(dd， J二6 Hz， 1·5 Hz， 2H)， 7,18(dd， J二9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7,28(d， J=9 Hz， 2H)， 7.85(s， 1H), 7.9(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 86 (M + H)+ 0C24H18F3N3O3S之元素分 析計算值：C，59. 3 7; H，3. 73; N，8. 65。實測值： C，59· 00 ; H，3· 70 ; N，8· 35。 實例148 2-（《-甲基-3,4-二氟+基）-4-(4-氟苯基）-5_[4-（胺磺醯 基）笨基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用3, 4-二氟-α-曱基等基氣化物取代3, 4 -二氟斗基溴化物（產量：200 毫克，58%)。熔點：214-215 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 51.82(d，J = 6 Hz，3H)，4.7(s，2H)，6,35(q，J = 7 Hz， 1H)，6.96(1:，J = 9 Hz，2H)，7.16(m，4H)，7.28(d，J = 9 Hz, 2H), 7.37(m, 1H), 7.84(d, J=9Hz, 2H), 7.90(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 486(M + H) °C24H18F3N303S 之元素分析 計算值：C，59.37; Η，3·73; N，8.65。實測值：C，59.13; H，3. 73 ; N，8· 54。
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第157頁 1232216 五、發明說明（153) 實例149 2-(3-氟苄基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺石黃醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用3-氟$基 溴化物取代3，4 -二氟午基溴化物（產量：1 6 0毫克，6 1 % )。 熔點：2 2 0 - 2 22 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 6 5· 3 7 (s， 2H)，7.12(t，J:9 Hz，2H)，7·22(ιη，5H)，7.39(m， 5H)， 7.73(d， J:9 Hz， 2H)， 8.11(s， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 454(M + H) 。C23H17F2N303S 之元素分析計算值：c，6 0. 92; Η，3·77; Ν，9·26。實測值：C，61.06; H，4.22; N，8.88。 實例1 5 0 2-(4 -氟年、基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用4-氟岑基 溴化物取代3，4 -二氟年基溴化物（產量：8 5毫克，3 4 %)。 熔點：23 7-2 39 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 5. 32(s， 2H), 7.12(t, J-9 Hz, 2H), 7.22(m, 4H), 7.38(m, 4H), 7.47(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.72(d, J=9 Hz, 2H), 8.10(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 454(M+H).。 C23H17F2N303S之元素分析計算值：c，6 0,92; H，3.77; N，9. 26。實測值：C，60. 61 ; H，3. 96; N，8. 74。 實例1 5 1 2-(2,4,6 -三氟手基）-4-(4-氟苯基）-5_[4-(胺續醯基）苯 基]-3(2H)_嗒哄酮
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 158 頁 1232216 五、發明說明（154) 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用2, 4, 6 -三 氟开、基溴化物取代3, 4 -二氟冬基溴化物（產量：255毫克， 730/〇)。熔點：2(H- 2 0 3 °C NMR( 3 0 0 MHz， DMS〇-d6)占 5-38(s， 2H)， 7.13(t， J=9 Hz， 2H)， 7.23(m， 4H)， 7,38(d，J二9 Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.70(d，J=9 Hz， 2H)， 8.08(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 49Q(M+H)+。 C23H15F4N303S之元素分析計算值：C，56·44; H，3.08; N，8· 58。實測值：C，56. 31 ; H，3· 09 ; N，8· 40。 實例1 5 2 2 (2，4，5 -三氟冬基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺橫醯基）苯 基]-3(2H) -嗜哄酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用2, 4, 5 -三 I $基溴化物取代3, 4-二氟斗基溴化物（產量：180毫克， 49〇/〇)。熔點：23 6- 23 8 °CNMR( 3 0 0 MHz， DMS〇-d6) 5 5.35(s, 2H), 7.13(t, J=9 Hz, 2H), 7.23(dd, J=9 Hz, 6 Hz，2H)，7.39(d，J = 9 Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.6(m， 2H)， 7.72(d， J=9 Hz, 2H)， 8，ll(s， 1H) 〇MS (DC1-NH3)m/z 4 9 0 (M + H)+。C23H15F4N303S 之元素分析計算 值：C，56.44; Η，3·08; N，8.58。實測值：C，56.38; H， 3. 28 ; N，8. 41。 實例1 5 3 2-(2,3,4 -三氟斗、基）-4-(4-氣笨基）-5-[4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例127之方法製備，不過用2, 3, 4-三
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 159 頁 1232216 五、發明說明（155) 氣今、基溴化物取代3, 4—二氟寄、基溴化物（產量：22〇毫克， 63%)。熔點：218_ 22 0 °CNMR( 3 0 0 MHz， DMS〇-d6) 5 5 4〇(s，2H)，7.13(1:，J:9 Hz，2H)，7.22(dd，J = 9 Hz， 6 Hz, 2H), 7.34(m, 2H), 7.39(d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (s，2H)， 7.73(d，J=9Hz， 2H)， 8.12(s， lH)aMS (DC1-NH3) m/z 49 0 (M + H)、C23H15F4N3O3S 之元素分析計算 值：C，56.44; Η，3·08; Ν，8·58。實測值：C，5 6.3 2; Η, 3· 24 ; N，8· 3 1。 實例1 5 4 2-（4,4,4-三氟-3-曱基-2£-丁烯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 (2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 2 3之方法製備，不過用卜溴-3 -甲 基-4, 4, 4-三氟-2- 丁烯取代卜溴-3-曱基-2 - 丁烯（產量： 160 毫克，48%)。熔點：1 5 5 - 1 5 7 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) ^2. 00(s, 3H), 4.8(s, 2H), 4.96(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.33(m, 1H), 6.99(t, J=9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.29(d, J=9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)， 7.97(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 468 (M + H)+。C21H17F4N303S 之元素分析計算值：C，53. 9 6; Η,3·66; Ν，8·98。實測值：C，53.84; Η，3·51; N，8,77。 實例1 5 5 2-(4 -聯笨基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄_ 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 -溴聯苯取
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 160 頁 1232216 五、發明說明（156) 代4-碘-1-氟苯（產量：〇· 27 5公克，100%)。熔點：24 9 -25KCNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 63.24(s，3H)，7·16 (m，2H)，7.30(m，2H)，7.42(m，1H)，7,48-7.58 (m， 4H)， 7.75(m， 4H)， 7.84(m， 2H)， 7.91(m， 2H)， 8.27 (s，1H) °MS(DC 卜NH3) m/z 4 97(M + H) +，514(M + NH4)+。 C23H21FN203S 之元素分析計算值：C，70.15; Η，4·26; N，5· 64。實測值：C，69, 81 ; H，4· 42 ; N，5· 41。 實例1 5 6 2-（4-溴苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3 (2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1，4-二溴苯 取代4-碘-1-氟笨（產量：33 7公克，93%)。4 NMR (300 MHz, DMSO d(j)53.24(s, 3H), 7.14(m, 2H), 7.28 (m, 2H)， 7.64(m， 2H)， 7.75(m， 2H)， 7.90(m， 2H)， 8,25(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 449(M + H) +，518(M + NH4) +。C23H16BrFN203S · 0, 7 5 H20 之元素分析計算值：C，53· 86; H，3. 43; N，5· 46。實測值：C，53· 92; H，3· 16; N，5· 34。 實例1 5 7 2-(4 -石肖基苯基）_4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲績醯基）苯 基]-3(2H)_嗒哄_ 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1 -埃-4 -硝 基笨取代4 -碘-1-氟苯（產量：0.45公克，100%)。熔點： 110-116。。NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6”3.24(s，3H)， 7.17(m， 2H)， 7.32(m， 2H)， 7.53(m， 2H)， 7.91 (m，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 161 頁 1232216 五、發明說明（157) 2H)，8,03(m，2H)，8.34(s，1H)，8·40(ιη，2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 46 6 (M + H) +，483(M + NH4)、C23H16FN305S 之 元素分析計算值：C，5 9. 35 ; H，3. 46 ; N，9. 03。實測值： C，59· 02 ; Η，3· 62 ; Ν，8· 82。 實例158 2-( 4-苯氧基苯基）-4 -（4-氟苯基）-5-[ 4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮
標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 -溴二苯醚 取代4 -碘-1-氟苯（產量：〇. 6 6 7公克，22%)。熔點：118-125°CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)63.24(s，3H)，7.12 (m，5H)，7·15-7.33(,m，4H)，7.46(m，2H)，7·52(ιη， 2H)， 765(m， 2H)， 7.90(m， 2H)， 8.23(s， lH)〇MS (DC1-NH3) m/z 513(M + H)+0C25H21FN2O4S.O,75H2O之元素 分析計算值：C，66,21; H，4.31; N，5.32。實測值：C， 65· 98; H，4· 25; N，5.27。 實例1 5 9 2-(4-第三丁基苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(曱磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊_ 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用1 -溴-4-第 三丁基苯取代4 -破-1 -氟笨。沒有觀察到產物。將該溶液 在真空中濃縮。將生成之固體溶於DMF( 5毫升）及加入 Cu I (1 3 · 3毫克，0 . 0 7毫莫耳）。讓溶液回流整夜。完成 後，將混合物倒入1 0 %擰檬酸中並用乙酸乙酯萃取。將有 機層用水清洗，經MgS04乾燥及在真空中濃縮。將粗製固
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第162頁 1232216 五、發明說明（158) 體用急速層析純化（Si〇2)，用5%乙醚/CH2C12溶析，得到期 望之產物（產量：0.292公克，84%)。熔點：132-136 °C。 !H NMRC 3 0 0 MHz, DDMSO d6)51.34(s? 9H), 3.24(s, 3H), 7.14(M, 2H), 7.29(m, 2H), 7.54(m, 6H), 7.90(m， 2H)， 8.23(s， 1H) GMS(DC1-NH3) m/z 477(M+H) +，4 94(M + NH4)+。C27H25FN203S 之元素分析計算值：C，6 8. 0 5 ; Η，5·29; N，5.88。實測值：C，6 7.94; Η，5·31; N，5.67。 實例1 6 0 2-(4 -氯苯基）-4-(4-氟苯基）-5 - [4-(甲石黃醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊_ 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 -溴-1 -氯 苯取代4 -碘-1-氟苯（產量：〇· 25 4公克，83. 5%)。熔點： 214-216°C。]11 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 53.24(s，3H)， 7.16(m， 2H)， 7.29(m， 2H)， 7.52(m， 2H)， 7.61(m， 2H)， 7.71(m， 2H)， 7,91(m， 2H)， 8.26(s, lH)〇MS (DC1-NH3) m/z 455 (M + H) +，47 2 (M + NH4)、C23H16C1FN203S 之 元素分析計算值：C，60· 73; H，3· 55 ; N，6. 16。實測值： C，6 0. 4 5; H，3· 41 ; N，6· 05。 實例1 6 1 2-（3-甲基苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基] -3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3 -溴甲苯取 代4-碘-1-氟笨（產量：〇· 26 2公克，83%)。熔點：213-216 °C。！11 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)(52,39(s，3H)，3·24 (s，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 163 頁 1232216 五、發明說明（159) 3H)，7.14(m，2H), 7·28(πι，3H)，7.43(m，3H)，7.53 (m，2H)，7·80(πι，2H)，8.22(s，1H) aMS(DCl-NH3) m/z 435 (M + H) +，4 52 (M + NH4)+ °C24H19FN203S之元素分析計算值： C, 6 6.3 5; Η, 4. 41 ; N，6.45。實測值：C, 6 6. 0 0 ; H，4.16; N，6· 23。 實例1 6 2 2-(3_乙稀基苯基）-4-（4_氟笨基）_5-[4-(甲石黃酿基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3 -溴苯乙烯 取代4 -碘-卜氟苯（產量：0· 2 0 2公克，62%)。熔點：182-183 °CNMRC 3 0 0 MHz, DMSO d6) 53.25(s，3H)，5.35 (d，J = 12 Hz，1H)，5.92(d，J = 15 Hz，1H)，6.82 (m， 1H), 7.15(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7. 5 0 - 7. 6 0 (m, 4H), 7·74(Μ， 1H)， 7.91(m， 2H)， 8.24(s， 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 44 7 (M + H).， 464(M + NH4)、C25H19FN203S.0.50 H20 之元 素分析計算值：C，65. 92 ; H，4, 42; N，6. 14。實測值： C，6 5. 8 6 ; H，4· 40 ; N，6· 07。 實例1 6 3 2 — (2—甲醯基苯基）—4 — (4 —氟苯基）一 5_[4 -（甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用2 -溴窄醛取 代4 -碘-1-氟苯（產量：0. 196公克，60%)。熔點：2 34- 23 6 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 53.24(s，3H)，7·15 (m， 2H)， 7.27(m， 2H)， 7.54(m， 2H)， 7.64-7.75(m， 2H)，
C:\PrograniFiles\Patent\54513.ptd 第 164 頁 1232216
五、發明說明（160) 7. 8 6 - 7. 95 (m, 3H), 8.01(m, 1H), 8.29(s, 1H), 10.02 (s，1H)。MS(DU-NH3) m/z 449(M + H).。C24H17FN204S · 0· 50 H20之元素分析計算值：c，63. 01 ; H，3, 96; N，6· 12。實測 值：C，63· 04 ; H，3. 82 ; N，5. 88。 實例1 6 4 2-(2 -硝基苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1 -溴-2 -硝 基苯取代4 -碘-1-氟苯（產量：〇·307公克，90.8%)。熔 點：23 6-2 3 9 t。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6 3· 24(s， 3H), 7.12-7.27(m, 4H), 7.56(m, 2H), 7.7-8.01(m, 5H)，8·18(ιη，1H)，8,35(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 46 6 (M + H) +，4 83 (M + NH4)+。C23H16FN305S · 0· 25 H20 之元素分 析計算值：C，58, 7 8; H，3. 53; N，8, 94。實測值： C, 5 8. 6 3; H，3· 54; N，8· 88。 實例1 6 5 2-(3 -氯苯基）- 4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1 -溴-3 -氯 苯取代4-碘-1-氟笨（產量：0· 2 5 5公克，77%)。熔點： 232- 23 5 °C。NMR( 3 0 0 MHz, DM SO d6) d 3 · 2 3 ( s，3H)， 7.14(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7. 49 - 7. 58 (m, 4H), 7.66 (m，1H)，7.79(m，1H)，7.90(m，2H)，8.25(s，1H)。 MS(DC1_NH3) m/z 455 (M + H) +，472 (M + NH4)、C23H16C1FN203S
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第165頁 1232216 五、發明說明（161) 之元素分析計算值：C，60· 73; H，3. 55; N，6. 16。實測 值：C，60· 40 ; H，3. 43 ; N，5. 98。 實例1 6 6 2-(3 -溴苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1，3 -二溴苯 取代4 -埃-I-氟苯（產量：0.216公克，60%)。溶點：210-212°C 〇1H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 5 3. 23(s, 3H)，7. 15 (m， 2H)， 7.29(m， 2H)， 7,48-7,55(m， 3H)， 7,69(m， 2H)， 7.90(m， 3H)， 8.26(s， 1H) dMS(DC1-NH3) m/z 49 9 (M + H) +，5 19(M + NH4)+。C23H16BrFN203S 之元素分析計算 值：C，55. 32 ; H，3. 23 ; N，5· 61。實測值·· C，55· 12 ; H， 3. 12 ; Ν，5. 51。 實例1 6 7 2-(4 -氰基苯基）-4-(4-氟苯基）-5_[4-(甲石黃醯基）苯基] -3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 -溴苯甲腈 取代4 -碘-1-氟笨（產量：0. 349公克，100%)。熔點： 2 73 - 2 7 8 t。NMR( 3 0 0 MHz，DM SO d6) (5 3 · 2 4 ( s，3H), 7.11-7.21(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.8 8 - 7.9 6 (m，4H)，8·04(ιη，2H)，8.31(s，1H)〇MS (Dn-NH3) m/z 445 (M + H)+°C24H16FN303S之元素分析計算 值：C，64,71; H，3.62; Ν，9·43。實測值：C，64.5 0; H， 3· 53 ; N，9· 35。
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第166頁 1232216 五、發明說明（16 2) 實例1 6 8 2-(5-甲基-2 -噻吩基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用2 -溴-5-甲 基噻吩取代4 -碘-1-氟苯（產量：0.200公克，62%)。熔 點：2 1 9-2 24 °C。j NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6 2· 45(s， 3H), 3.23(s, 3H)? 6.80(m, 1H), 7.17(m, 2H), 7.29 (m，2H)，7,52(m，3H)，7.89(m，2H)，8.33(s，1H)。 MS(DC1_NH3) m/z 441(M + H) +，458 (M + NH4)+qC22H17FN203S22 元素分析計算值：C，5 9. 9 9 ; H，3. 89 ; N，6. 36。實測值： C，59· 90 ; H，3· 91 ; N，6· 26。 實例1 6 9 2-(3 -聯苯基）-4-(4- 苯基）-5-[4 -（曱石黃醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3 -溴聯苯取 代4_碘-1-氟苯（產量：0, 28公克，78%)。熔點：126-134 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 53.24(s，3H)，7.15 (m， 2H)， 7.31(m， 2H)， 7.37-7,45(m， 1H)， 7,51(m， 4H)， 7.64(m，2H)，7·68-7·79(ιη，3H)，7.92(m，3H)，8,27 (s，1H) 〇MS(DC 卜NH3) m/z 4 97 (M + H) +，514(M + NH4)+。 C29H21FN203S 之元素分析計算值：C，70. 15; H，4· 26; N，5· 64。實測值：C，69. 91 ; H，4· 33 ; N，5. 74。 實例1 7 0 2-(3，5 -二甲基苯基）-4-(4-氣苯基）-5-[4-(曱確醢基）苯
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 167 頁 1232216 五、發明說明（163) 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用5 -溴-間-二 甲苯取代4-碘-1 -氟苯（產量：〇· 152公克，46. 5%)。熔 點：1 3 0- 1 34 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 5 2. 34(s， 6H)， 3.23(s， 3H)， 7·07-7·12(Μ， 2H)， 7.15(m， 1H)， 7·21-7,32(m， 4H)， 7.52(m， 2H)， 7,90(m， 2H)， 8,29(s，1H) qMS(DC1-NH3) m/z 449 (M + H) +，446 (M + NH4) +。C25H21FN203S 之元素分析計算值：C，6 6. 95 ; H，4, 72; N，6· 25。實測值：C，66· 81 ; H，4· 57 ; N，6. 07。 實例1 71 2-（3,4-二氟苯基）-4-(4-氟斗、基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)_嗒哄酮 4-(4-氟苯基甲基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊 _按照實例1 1之方法製備，不過用2-车基-4-(4-氟苯基甲 基h5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮取代2-节基 -4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]一 3(2H) -嗒畊_(產 量：0· 3319 公克，83%)。 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 - (4 -氟苯 基甲基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]—3(2H) -嗒畊酮取代4一（4一 氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮以及用卜 溴-3，4二氟笨取代4-碘-1-氟笨（產量：0,〇85公克， 54〇/〇)。熔點：1 5 7 - 1 5 9 °CNMR( 30 0 MHz, DMSO d6) 5 3.30(s, 3H), 3.88(bs, 2H), 7.04(m, 4H), 7.49-7.66 (m， 2H)， 7·70(Μ， 2H), 7.81(m, 1H)， 8.12(s， 1H)。
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第168頁 1232216 五、發明說明（164) MS(DH-NH3) m/z 471(M + H).，488 (M + NH4)+ °C24H17F3N203S · 0. 2 5 H20之元素分析計算值：c，6 0. 6 9; H，3. 17; N，5· 84。實測值：c，6. 39; H，3. 76; N，5. 81。 實例1 7 2 2-(3 -氣-4-氟苯基）-4-(4-氟ί、基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用4-(4-氟苯 基甲基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮取代4-（4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮以及用4-溴-2 -氯-1-氟苯取代4 -碘-1-氟苯（產量：0.110公克， 74%)。熔點：1 5 3- 1 5 6 °CNMR( 30 0 MHz, DMSO d6) 5 3.30(s, 3H), 3.89(bs, 2H), 7. 0 2 -7. 0 7 (m, 4H), 7.59 (m, 1H)? 7.65-7.72(m, 4H), 8.07(m, 2H), 8.12(s, 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 487(M + H) +，504(M + NH4)+。 C24H17C1F2N203S · 0· 25 H20 之元素分析計算值：C，58· 65 ; H， 3. 58 ; N，5. 64。實測值：C，58· 41 ; H，3. 56 ; N，5· 36。 實例1 73 2-(2 -噻吩基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊_ 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用2 -溴噻吩取 代1-溴-4-氟笨（產量：98毫克，40%)。熔點：215-217 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 53.25(s，3H)，7·18(πι， J = 9Hz，3H)，7·29(ιη，2H)，7.42(d，2H)，7.75(d, 1H), 7.93(d， J = 9 Hz)， 8.4(s, lH)〇MS(Dn-NH3) m/z
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第169頁 1232216 五、發明說明（165) 427 (M + H) +，444 (M + NH4)+。C21H15FN203S2 之元素分析計算值： C，59· 14; H，3· 54; N，6, 57。 實例174 2-(4-三氟曱基苯基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1 -溴-4 -三 氟甲基苯取代1-溴-4-氟苯（產量：185毫克，64%)。熔 點：17卜173 °C。NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) δ 3. 25(s, 3H), 7.18(t, 2H), 7.29(m, 2H), 7.52(d, J-9Hz, 2H), 7.91((1, J-9 Hz, 2H), 7.93(s, 4H), 8.32(s, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 489(M + H) + , 5 0 6 (M + NH4)+。 C24H16F4N203S之元素分析計算值：C，59,02; H，3.3; N，5. 74。實測值：C，58, 75; H，3· 35 ; N，5· 69。 實例1 7 5 2 - [4-(1-吼洛基）苯基]-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲續醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用卜（4 -碘苯 基）吡咯取代1-溴-4-氟苯（產量：140毫克，50°/〇。熔點： 2 2 9- 23 1。(：NMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)53.25(s，3H)， 6.3(t, 2H), 7.18(t, 2H), 7.29(m, 2H), 7.46(t, 2H), 7.53(d，J = 9 Hz, 2H)，7,75(s，4H)，7.91(d，J=9 Hz, 2H)，8.27(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 486 (M + H) +，504 (M + NH4)+。C27H2GFN303S · 0· 5 H20 之元素分析計算值·· C， 66· 79 ; H，4· 15 ; N，8. 65。實測值：C，65. 21 ; H，4. 29 ; N，
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 170 頁 1232216 五、發明說明（166) 8· 12 〇 實例1 7 6 2-(5 -氯-2-噻吩基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 ' 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用1 —溴_ 5 -氯 噻吩取代1-溴-4-氟苯（產量：22 5毫克，93%)。熔點： 1 9 0- 1 9 2。。NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6)(52.38(s，3H)， 53.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，4H)，7.5(D， 4H)， 7.91(d， J:9 Hz， 2H)， 8.21(s， ih) 〇MS(DCl-NH3) m/z 43 5 (M + H) +， 452 (M + NH4)、C24H19FN2〇3S2元素分析計算 值：C，66· 35 ; H，4· 41 ; N，6· 45。實測值：c，66, 15 ; H， 4· 37 ; N，6. 3。 實例177 2-(4-甲基苯基）-4-(4-氟苯基）—5-[4-(甲磺醯基）苯基]—3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用卜溴_4—曱 基苯取代1 -漠-4 -氟苯（產量：79毫克，3 1 %)。熔點： 1 9 0 - 1 9 2 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0 —d6)(5 2 3 8 (s，3H)， 3.25(s, 3H), 7.15(t, 2H), 7.29(m, 4H), 7.5(D, 4H), 7,91(d， J=9 Hz， 2H)， 8,21(s， 1H) qMS(dc1—Nh3) m/z 435 (M + H) +，4 52 (M + NH4)+ cC24Hi9FN203S 之元素分析計算值： C，6 6, 3 5; H，4· 41 ; N，6. 45。實測值：c，66. 15; η，4 3 7; N, 6. 3。 實例178
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 171 頁 1232216 五、發明說明（167) 2 -（4-氟苯基）-4-(2-乙基-1-己氧基）-5-[4-(甲續醯基）苯 基]-3(2H)-嗒啡酮 在2-乙基-1-己醇（65毫克，0.5毫莫耳）溶於thf(15毫 升）之溶液中，於室溫加入N a Η ( 6 0 %油懸浮液）（2 〇毫克， 0·5毫莫耳）’ 1〇分鐘後加入2-(4 -氟苯基）-4-曱苯確醯氧 基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒D井酮（193毫克，0.5 毫莫耳）。將生成之混合物於室溫再攪拌2小時。將該混合 物用10%檸檬酸停止反應並用乙酸乙酯萃取。將萃取液用 水及鹽水清洗，經MgS04乾燥及藉層析純化（矽膠，2 : 1己 烷-乙酸乙酯），得到期望之產物（產量：1 4 0毫克，6 0 % )。 熔點·· 1 20- 1 22 °C。NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 5 0· 75(m, 6 H )，1 · 1 ( m，6 H ) , 1 · 2 0 ( q u i n t e t，J 二 7 H z, 2 H)，1 · 4 4 (m， 1H)， 3.27(s， 3H)， 4.30(d， J=6Hz， 2H)， 7.37(t， J=9 Hz, 2H), 7.65(m, 2H), 7.89(d, J=9 Hz, 2H), 8.06(d， J=9 Hz， 2H)， 8.18(s， 1H) aMS(APCl+) m/z 473 (M + H)+; (APC1-) m/z 5 0 7 (M + C1)、C25H29FN204S.0.5 H20之元素分析計算值：C，6 2. 35; H，6· 27; N，5. 87。實測 值：C, 62· 22; H， 6.14; N， 6·22 。 實例179 2-(3-噻吩基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3 -溴噻吩取 代卜溴-4-氟苯（產量：2 25毫克，93%)。熔點：2 0 0 - 2 0 2 〇CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 53.25(s, 3H)，7.15(1:，
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 172 頁 1232216
五、發明說明（168) 2H)，7.29(m，2H)，7.5(d，J = 9 Hz，2H)，7,6(M，1H)， 7.66(dd， 1H)， 7.91(d， J=9Hz， 2H)， 8.13(dd， 1H)， 8.25(s，1H) QMS(DC1-NH3) m/z 427(M + H) +，444 (M + NH4) +。C21H15FN203S2 之元素分析計算值：C，55, 0 7; H，4· 07; Ν，6·11。實測值：c，54.63; Η，3·47; N，6,01。 實例1 8 0 2-(3，5 -二氟笨基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3，5二氟溴 苯取代1-溴-4-氟苯（產量：25 0毫克，96%)。熔點： 1 66- 1 6 8 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 63.25(s，3H), 7.15(t, 2H), 7.27(m, 2H), 7. 4(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.51(d， J=9 Hz， 4H)， 7.9(d， J=9 Hz, 2H), 8.3(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 5 7 (M + H) +，474(M+NH4)+。 C23H15F3N203S 之元素分析計算值：C，60, 13; H，3, 31 ; N，6. 14。實測值：c，60. 49; H，3· 31 ; N，6. 03。 實例1 8 1 2 -（2，4 --一氟笨基）-4-(4 -氟苯基）-5 - [4 -（甲石黃酿基）苯 基]-3(2H) -塔D井酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用2，4二氟溴 苯取代1-溴-4-氟苯（產量：40毫克，15%)。熔點：245 -247 t。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) δ 3· 23(s，3H)， ά 7.15(t, 2Η), 7.3(t, 2H), 7.54(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.75(m， 1H)， 7.9(d， J=9 Hz， 2H)， 8.27(s， lH)〇MS
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第173頁 1232216 五、發明說明（169) (DC1-NH3) m/z 457 (M + H).，47 4(M + NH4)+ °C28H15F3N203S 之元 素分析計算值：C，6 0. 52 ; H，3. 31 ; N，6· 03。 實例1 8 2 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲石黃醢基）笨 基]-3(2H)_嗒畊_ 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3，4二氟漠 苯取代1-溴-4-氟苯（產量：170毫克，70%)。熔點：1〇9一 110 °C。4 NMR( 30 0 MHz, DMS〇-d6) 5 3· 23(s，3H)， 5 7.15(t, 2H), 7.3(t, 2H), 7.25(m, 2H), 7.59(m, 4H), 7·83(πι，1H)，7.9(d，J = 9 Hz，2H)，8.27(s，1H)。 MS(DC1_NH3) m/z 457 (M + H) +，474(M + NH4)、C23H15F3N303S 之 元素分析計算值：C，60· 52; H，3· 31 ; N，6. 14。實測值： C，6 0. 6 0 ; H，3· 48 ; N，5· 89。 實例1 8 3 2-(3 -呋喃基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]一3 (2H)-嗒畊_ 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3 -溴呋喃取 代卜溴-4-氟苯（產量：1 75毫克，73%)。熔點：239 -24 2 〇CNMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 63.25(s，3H)，7.09 (d， 1H), 7.15(t, 2H), 7.29(m, 2H), 7.5(d, J-9 Hz, 2H), 7.8(t, 1H), 7.91(d, J-9 Hz, 2H), 8.3(s, 1H), 8.58 (s，1H) QMS(DCM-NH3) m/z 411(M + H) +，428 (M + NH4)+。 C21H15FN204S · 0· 5 H20之元素分析計算值：C，61. 46; H，3,68; Ν，6·83。實測值：C，59.91; Η，3·54; Ν，6·54。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 174 頁 1232216 五、發明說明（170) 實例1 84 2-(3-氟-4-曱氧基苯基）-4-(4-氟苯基）-5_[4-（甲石黃醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用3 -氟-4-曱 氧基溴苯取代卜溴-4-氟苯（產量：2 3 0毫克，85%)。熔 點：9 7 -1 0 1 °C。NMRC 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 3. 25(s, 3H)， 3.9(s， 3H)， 7.16(d， 1H)， 7.29(m， 3H)， 7.5(m， 4H)， 7.91(d， J:9 Hz， 2H)， 8.23(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 46 9 (M + H).，491(M + NH4).aC24H18F2N204S ·0·5 H20 之元 素分析計算值：C，61. 53 ; H，3. 87; N，5. 98。實測值： C，61· 18; H，4· 01 ; N，5· 58。 實例185 2-(2 -氟苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用2 -氟溴苯取 代卜溴-4-氟苯（產量·· 195毫克，75%)。熔點：96-103 °C 〇1H NMRC 3 0 0 MHz, DMSO —d6) δ 3. 23(s， 3H)， 5 7.15 (t， 2H)， 7.3(m， 3H)， 7.55(m， 5H)， 7.9(d， J=9 Hz， 2H)， 8.27(s， 1H) 〇MS(ESI) m/z 437(M-H)+)。 C23H16F2N203S 之元素分析計算值：C，63 · 0 1 ; H，3. 68 ; N，6. 39。實測值·· C，62· 91 ; H，4. 06 ; N，5· 99。 實例1 8 6 2-[4-(胺石黃酿基）苯基]- 4- (4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃酿基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 175 頁 1232216 五、發明說明（171) 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 -胺續醯基 -1-溴苯取代卜溴-4-氟苯。熔點：213-216 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 3. 25(s, 3H), 7.15(t, 2H), 7.29 (m，2H)，7.53(s，2H)，7.55(s，1H)，7.7(dd，2H)， 7.91(t， 4H)， 7.98(d， 2H)， 8.3(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 49 9(M + H) +， 517(M + NH4)+°C23H18FN3O5S2.0.5 H20 之元 素分析計算值：C，55. 30 ; H，3. 63; N，8. 41。實測值： C，54, 4 ; H，3.79 ; N，7, 78。 實例1 8 7 2 -（3 -氯-4-氣苯基）- 4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲續醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用3-氯-4-氟 -1-溴苯取代卜溴-4-氟苯（產量：32 0毫克，78%)。熔點： 1 5 5 - 1 5 7 °C。NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 5 3. 23(s, 3H)， ά7.15(ΐ, 2H), 7.3(t, 2H), 7.25(m, 2H), 7.53(d, J=9Hz， 2H)， 7.59(T， 1H)， 7.73(m， 1H)， 7,9(d， J二9
Hz， 2H)， 7.96(M， 1H)， 8.27(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 47 3 (M + H) +，4 9 0 (M + NH4)+。C23H15C1F2N203S 之元素分析計算 值：C，58· 42; H，3· 2; N，5. 92。實測值：C，58· 23; Η，2· 87 ; Ν，5· 70。 實例188 2-(3，5 -二氣苯基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-（曱確酿基）本 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用3，5二氯苯
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd
第176頁 1232216 五、發明說明（172) 取代1-溴-4-氟苯（產量：3 6 0毫克，78%)。熔點：2 89- 294 〇C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 3· 25(s，3H)， 5 7.15(t，2H)，7·27(πι，2H)，7.51(d，J = 9Hz，4H)， 7.75(t， 1H)， 7.83(d， 2H)， 7.9(d， J=9Hz， 2H)， 8· 3(s，1H)。MS(Dn-NH3) m/z 4 90(M + H) +，5 0 7 (M + NH4)+。 C23H15C12F2N203S · 0. 5 H20 之元素分析計算值：C，56· 45; H， 3· 09 ; N，5. 72。實測值：C，55. 3 6 ; H，3. 00 ; N，5· 50。 實例1 8 9 2-(4-氣-3-甲基苯基）-4-(4 -氟苯基）-5 - [4-(甲石黃醢基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用1 -溴-4-氟 -3-甲基苯取代1-溴-4-氟苯（產量：2 7 5毫克，71%)。熔 點：1 6 8- 1 7 0 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) ά 2· 3(s, 3H), 53.25(s, 3H), 7.15(t, 2H), 7.3(m, 3H), 7.56(m， 4H)， 7.9(d， 2H), 8.23(s， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 45 3 (M + H) +， 471(M + NH4)+ °C24H18F2N203S 之元素分析計算 值：C，63. 71 ; H，4· 01 ; N，6· 01。實測值：C，63· 53 ; H， 4· 06 ·’ N，5. 92。 實例1 9 0 2-(4 -氯-3-氟苯基）-4 -（4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例6 2之方法製備，不過用4 -漠-1 -氯 -2-氟苯取代1-溴-4-氟苯（產量：22 0毫克，80%)。熔點： 102- 110〇C。】11 NMR( 3 0 0 MHz, DMS0-d6)53.23(s，3H)，
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第177頁 1232216 五、發明說明（173) 7. 11-7. 19(m, 2H), 7. 2 5- 7. 32 (Μ, 2Η), 7. 51(d, J = 5. 6 Hz, 2H), 7. 58- 7. 64 (m, 1H), 7.7 5 - 7.8 7 (m, 2H), 7.91(d， J=5.6 Hz， 2H), 8,28(s， 1H) aMS(APCl+) m/z 473(M+H)+ 。 實例1 9 1 2-(4-氯氟苯基）-4-（4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃酿基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例62之方法製備，不過用1-溴-4-氯 -2-氟溴苯取代1-溴-4-氟苯（產量：65毫克，24%)。熔 點：25 0 -2 6 (TC。NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 3· 21(s， 3H), 7. 12-7. 19(m, 2H), 7. 25- 7. 32 (m, 2H), 7.49- 7.58(M, 3H), 7.68-7.78(M, 2H), 7.91(d, J-8.7 Hz, 2H)， 8.29(s， 1H) 〇MS(APCl+) m/z 473(M+H)+ 。 C23H15C1F2N203S 之元素分析計算值：C，58· 41 ; H，3, 19; N，5. 92。實測值：C，58, 69; H, 3. 45; N，5, 78。 實例192 2-(1-金剛烷氧羰基）-4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄_ 製備4-(4-氟苯基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(21〇-嗒畊 酮（按照實例11之步驟製備）（ 2 0 0毫克，0. 58毫莫耳）溶於 CH2C12之溶液並攪拌。加入氟代曱酸（1-金剛烷）酯（172毫 克，0.87毫莫耳），二甲胺基吡啶（14毫克，〇·〇11毫莫耳） 及三乙胺（0 · 1 2毫升，0 · 8 7毫莫耳）。將該反應混合物於室 溫攪拌整夜。將該反應混合物用CH2C12(50毫升）稀釋以及
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第178頁 1232216 五'發明說明（174) 用10%擰檬酸（50毫升）及鹽水（50毫升）沖洗，經MgS〇4乾燥 及在真空中濃縮。生成之粗製殘餘物用急速層析（矽膠， 用1 5 · 1 CIC I :乙鱗溶析）純化，得到期望之產物（產 量：55 毫克，18%)NMR(300 MHz，DMSO-d6)(51.66 (bs，6H), 2,25(bd，10H)，3.21(s，3H)，7.15(t，2H)， 7.24(m， 2H)， .76(dd， 2H)， 7.88(d， J=9 Hz， 2H)， 8，15(s，1H) °MS(ESI) m/z 531(M-H)+ 〇C21H15FN203S2 之元 素分析計算值：C，64. 35 ; H，5. 20 ; N，5. 36。 實例193 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(4-氣+基）-5 - [4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 193A· 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4,5 -二氯-3(2H) -嗒 D井酮 將2，2，2 -三氟乙肼（70%水溶液，35.0公克，〇,307莫耳） 用粘氯酸（51· 88公克，0· 30 7莫耳）在乙醇（3 0 0毫升）中處 理並回流5小時。將溶劑在真空中濃縮。將得到之結晶用 水清洗及楓乾（產量：50公克；67· 5%)。NMR( 3 0 0 MHz，
CDC13) d 4.8(q， J=9 Hz， 2H), 、85(s， 1H) °MS (DC1-NH3) m/z 264 (M + NH4)+。 193B· 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-氣-5 -經基- 3(2H) -塔哄酮 將2-(2,2,2-三氟乙基）-4,5-二氣-3(21〇-嗒畊酮（15.0 毫克’60.7毫莫耳）及碳酸鉀（10公克，72.4毫莫耳）與水 (5 0 0毫升）混合以及於回流下攪拌6小時。tlc ( 1 : 1 : 2 ClCl2/己烷/乙酸乙酯）顯示所有原料皆已被消耗。將反應 此合物冷卻至室溫。將反應混合物之p Η值用鹽酸（1 5 % )調
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 179 頁 1232216 五、發明說明（175) 整至約4。將產物用乙酸乙酯（7〇〇毫升）萃取。將有機相用 鹽水清洗’經無水硫酸鎂乾燥及過濾。將濾液於減壓下濃 縮。得到經基化合物，其為淡褐色固體（產量：1 3. 1公 克，94%)NMR(300 MHz， DMS〇-d6) (54,92(q， J = 9 Hz， 2H)，7.9(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 22 9 (M + H)+。 193C· 2-（ 2,2,2-三氟乙基）—4-氯—5 —(三氟甲磺醯氧基） -3(2H)-嗒畊酮 將無水Na2C03 (9.04毫克，85.32毫莫耳）置於500毫升圓 底燒瓶中並加入無水CH2C12(200毫升）。將反應混合物於\ 下冷卻至0 °C。將實例19 3B製備之鹵代羥基嗒畊酮溶於 CHgC 1〆1 00毫升）並將其緩慢加到燒瓶中及攪拌整夜。將反 應混合物緩慢溫熱至室溫。（TLC (2:1己烷/乙酸乙酯）顯 示反應完全）。該反應用停止。將含有產物之有機相分 離’用鹽水沖洗及經硫酸鎂乾燥。將生成之濾液於減壓下 濃縮。單離粗製產物，其為深紅褐色殘餘物。用矽膠管柱 (3 0 ·· 7 0乙酸乙酯/戊烷）純化，得到為暗紅色殘餘物之標 題化合物（14·3 毫克，70%)NMR(300 MHz, CDC13)(5 4.85(q， J=9 Hz, 2H)， 7.9(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 3 78 (M + NH4)+。 193D· 2-( 2，2，2 -二氟乙基）-4—氣—5—[4_(甲硫基）苯基] -3(2H)_ 塔哄 _ 將實例193製得之三氟甲磺酸酯（1· 56公克，4· 3毫莫 耳），4-(甲硫基）苯基亞硼酸（870毫克，5.16毫莫耳），肆 (三苯膦）鈀（0)(250毫克，5 %毫莫耳）及三乙胺（1,44毫
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 180 頁 1232216 五、發明說明（Π6) 升，10,32毫莫耳）在甲苯（3〇毫升）中之溶液於回流下加熱 1小時。將該混合物在水及乙酸乙酯間分溶。將乙酸乙酯 層用水及鹽水接續清洗，繼而經MgS〇4乾燥及過濾。將濾 液在真空中/辰縮。殘餘物藉管柱層析（矽膠，92 己烧/ 乙酸乙醋）純化，得到為淡黃綠色固體之被偶合中間物（產 量.500¾ 克，35%)。熔點：130-139 °CNMR( 300 MHz，CDC13)52.55(s，3H)，4.87(q，J:9Hz，2H)， 7.37(d，J = 9 Hz，2H)，7.48(d，J = 9 Hz，2H)，7.82(s， 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 335(M+H).。 193E· 2-( 2, 2, 2-三氟乙基）-4 一氣-5 — [4 —(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例1 〇之方法製備，不過用實例1 9 3 D製 得之被偶合中間物取代2 -韦基-4 - (4 -氟笨基）-5 - [ 4 -(甲硫 基）苯基]-3(2H) -塔哄酮（產量：440毫克，81%)。熔點： 22 1 - 22 2 C NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) (53.33(s，3H)， 5.10(q， J:9 Hz， 2H)， 7.90(d， J=9 Hz， 2H)， 8，12(d， J=9 Hz， 2H)， 8.20(s， 1H) °MS(DC1〜NH3) m/z 367(M+H) + 〇 193F· 2-(2，2,2- 三氟乙基）-4-(4-氟，基）-5—[4 —(甲確醯 基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮 將鎂屑（500毫克）置於無水250毫升圓底燒瓶中。將無水 乙_(2 0毫升）於化及室溫下加入，然後加入氟禾基溴化物 (3毫升）並攪拌。將該反應混合物於4 〇它加熱2小時。所有 鎂被消耗而形成淡黃褐色溶液。將實例1 9 3 E製得之2 -
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 181 頁 1232216 五、發明說明（177) 2 -三氟乙基）-4-氯-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)_嗒畊 酮溶於無水THF ( 2 5毫升）中並將其移入格里納溶液。將該 混合物加熱3小時。TLC( 2 ·· 1己烧/乙酸乙酯）顯示〇答哄酮 原料已被消耗。將反應混合物冷卻至室溫，然後用飽和 NH4C1溶液停止反應。將產物用乙酸乙酯（250毫升）萃取， 以及將有機層用飽和NH4C1溶液及鹽水清洗。將乙酸乙酯 溶液經硫酸鎂乾燥及過濾。將濾液於減壓下濃縮。單離產 物，其為橙色殘餘物。用矽膠管柱純化（20 :80乙酸乙酯/ 戊烷），得到為淡黃色粉末之標題化合物（產量：1 4 0毫 克，ΖδΟ/Οο^ΝΜΓίΟΟΟΜΗζ，CDC13)53.13(s，3H)，4.85 (m， 2H)， 6.93(m， 4H)， 7.49(d， J=9 Hz, 2H)， 7.72(s， 1H)， 8v08(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 441(M+H)。C2〇H16F4N203S · 0· 5 H20 之元素分析計算值：c，53. 45 ; H， 3,81; N，6.23。實測值：C，53,45; H，3.81; N，6,23。 實例194 2-(4-氟苯基）-4-(4-氟苯氧甲基）-5-[4-（甲續醯基）苯 基]-3(2H)-d答畊酮 194A· 2-(4-氟苯基）-4, 5 -二溴-3(2H) - u答哄酮 將黏溴酸（5·0公克，19·4毫莫耳）溶於乙酸（11〇毫升）並 用4 -氟苯基肼· H C1處理’然後將該不均質混合物在11 5 °c 之浴溫下回流1 5小時。在反應過程，混合物變為均質深紅 色溶液’以及於冷卻至2 3 C時形成結晶性沉丨殿。將溶液倒 入冰水（1 0 0 0毫升）中並攪拌20分鐘。濾出黃/褐色結晶， 用額外之冷水清洗及在真空中乾餘’得到5 · 8公克（8 6 %)產
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第182頁 1232216 五、發明說明（178) 物 。(J· Het· Chem …，1993， 30， 1501; Heterocycles 1 985，23，260 3 )NMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6) (57.31-7.41 (m， 2H)， 7.57-7.64(m， 2H)， 8.29(s， 1H)°MS(DC1+) m/z 347 (Br79Br79M + H).，m/z 349 (Br79Br81M + H)+，m/z 364(Br79Br79M + NH4)+及m/z 366 (Br79Br81M + NH4)+。 19 46.2_(4-氟苯基）-4-甲氧基-5-溴-3(21〇-嗒畊酮 將上文製備之2-(4-氟苯基）-4, 5 -二溴-3 (2H)-嗒畊酮 (7· 18公克，20. 6毫莫耳）溶於四氫呋喃（ 322毫升）之23 °C 均質溶液用甲醇（0·843毫升，20·8毫莫耳）處理，5分鐘後 用NaH(0· 833公克，20· 8毫莫耳，60%油性分散體）處理。 反應放熱歷數分鐘，然後於23 °C繼續進行8小時（註：此時 數個反應已進行完全）。反應未達完全，所以將溫度提高 至回流並進行4小時以上。反應仍未完全。在一分開之燒 瓶中，如上述製備另外0· 1當量之NaOMe溶液，其中使用32 毫升四氫呋喃’0.084毫升甲醇以及83毫克60 % NaH油性分 散體。該NaOMe溶液經由注射筒加到被冷卻至23 °C之反應 混合物中，然後將溫度升至回流歷4小時。反應仍未完 全，所以製備另外0· 1當量NaOMe溶液並加入，然後如上述 使反應混合物回流。4小時後，反應完全。將混合物冷卻 至23 °C並用水稀釋至2000毫升。將形成之黃色/白色沉殿 濾出，用另外之水清洗及在真空中濃縮，得到5 · 3 9公克 (88%)產物。（J· Het. Chem·， 1988， 25， 1757) NMR( 3 0 0 MHz, DMS0-de) (5 4. 1 3( s, 3H), 7.30-7.4〇(m, 2H)，7.56-7·62(πι，2H)，8.22(s，1H) °MS(APC1 + ) m/z
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd
第183頁 1232216 五、發明說明（179) ~ 一 299(Br79 M + H)' 及m/z 301(Br81 M + H).。 19 4C.2-(4 -氟苯基）-4-甲氧基一 5-[4-(甲硫基）苯基]一3 (2H)-嗒哄嗣 標題化合物按照實例6之方法製備，不過用2 _(4 —氣笨 基h4-甲氧基- 5-溴-3(2}^ -嗒哄酮代替2一千、基一[溴―5一甲 氧基-3(2H) -嗒哄酮做為原料，以及用4-(甲硫基）_苯亞删 酸取代4-氟笨亞硼酸（產量：7〇毫克，61%) ο、NMR(500 MHz, DMSO-d6) 52. 54(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.35(dd, J-9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61(d J=8. 5 Hz, 2H), 7.65(dd, J=9.0, 5.0 Hz, 2H), 8.14(s， 1H) 〇MS(APCl+) m/z 343(M+H)+ 。 194D· 2-(4-氟笨基）-4-甲基-5-[4-(甲硫基）笨基]—3(2h) -塔哄酮 標題化合物按照實例2 2 8之方法製備，不過用甲基鎂溴 化物取代環己基鎂氯化物（產量··〇· 83公克，87%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) ά 2. 25(s , 3H), 2.55(s, 3H), 7.17(dd, J:8.8, 8.8 Hz, 2H)，7.31(d，J = 8.7 Hz， 2H)， 7,38(d， J二8.7 Hz, 2H) 7.6卜7.68(m， 2H)， 7.82(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 327(M+H)+ 。 19 4E. 2-(4 -氟苯基）-4-曱基-5-[4-(甲磺醯基）笨基]一3 (2H)-嗒啡酮 標題化合物按照實例10之方法製備，不過用2-(4 -氟笨 基）-4-甲基—5- [4-(甲硫基）笨基]-3(2H) -塔哄酮代替2—$ 基—4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -塔哄_做
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 184 頁 1232216 五、發明說明（180) 為原料（產量：4 73 毫克，86%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 52,24(s，3H)，3.14(s，3H), 7.19(dd，J = 8.8，8·8 Hz，2H)，7.61(d，J = 8.4Hz，2H)，7.63- 7. 6 9 (m，2H)， 7.80(s，1H)，8,12(d，J二8·4 Hz，2H) °MS(APC1 + ) m/z 35 9 (M + H)+ 及 m/z 37 6 (M + NH4)+。19 4F· 2-(4-氟苯基）-4-溴曱基-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 在2-(4-氟苯基）-4-甲基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（590毫克，1·65毫莫耳）及四氣化碳（24毫升）之不 均質回流溶液中，迅速加入Ν-溴琥珀醯亞胺（產量：3 〇 8毫 克’1·73毫莫耳），繼而加入冬醯過氧化物（12毫克，〇〇5 毫莫耳）。1小時後，反應只完成約5 〇 %。加入另外之等醯 過氧化物（12毫克，〇· 〇5毫莫耳），1小時後再檢查反應。 該反應仍未完全，所以加入更多的夺醯過氧化物（4毫克， 0 · 0 1 7毫莫耳）。3 0分鐘後反應完全。將混合物冷卻至2 3 °c 並用乙酸乙酯稀釋。將乙酸酯溶液用飽和NaHC〇s溶液，水 及鹽水清洗。將該溶液經硫酸鎂乾燥、過渡及在真空中濃 ^。將殘餘物急速層析（石夕膠；乙酸乙醋/己烧；^度，1 ·· 1至4 ·· 1)，得到產物（產量：5 3 0毫克，74%)。4 NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) 53. 16(s, 3H), 4.34(s, 2H)? 7.20 (dd，J:8.8，8·8 Hz，2H)，7·67-7·74(ιη，2H)，7.82(d， J-8.7 Hz， 2H)， 7，86(s， 1H)， 8，17(d， J:8.7 Hz， 2H) °MS(APC1+) m/z 437(M+H)+ 。 194G. 2 (4氟本基）-4-(4-氣苯氧甲基(甲續醯
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第185頁 1232216 五、發明說明（181) — --- 基）苯基]-3(2H) -塔哄酮 在上文製得之2-(4-氟苯基）-4 -溴甲基—5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（1〇7毫克，0.246毫莫耳）及4—氟 酚（30.3毫克，0·270毫莫耳）溶於丙酮（4毫升）之均質溶液 中，加入ICO3粉末（37·3毫克，0·2 70毫莫耳）。將混合物 於2 3 °C攪拌2小時，經矽藻土床過濾以及在真空中濃縮。 將殘餘物急速層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷3 : 2 )，得到產 物（產量：83 毫克，72%)。熔點：65-80 °CNMR(300 MHz, CDC13) 5 3. 12(s, 3H), 4.94(s, 2H), 6. 78 - 6.8 6 (m, 2H), 6. 9 1 - 7 . 00(m, 2H), 7. 15-7. 2 4(m, 2H), 7.65-7.72(m, 2H), 7.74(d, J-8.7 Hz, 2H), 7.93(s， 1H)， 8.08(d， J=8.7 Hz， 2H) 〇MS(APCl+) m/z 46 9 (M + H)+。C24H18F2N204S 之元素分析計算值：C，61. 53; H，3· 87; N，5· 97。實測值：C，61· 22; H，3· 63; N，5, 64。 實例195 2-(4-氟苯基）-4-(3-氟苯氧甲基）-5 - [4-(曱磺醯基）笨 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 94G之方法製備，不過用3-氟酚取 代4-氟酚（產量：94毫克，88°/。）。熔點：1 42-1 44 °C。4 NMRC 3 0 0 MHz, CDC13) 53.12(s, 3H), 4.98(s, 2H), 6·49-6·56(m, 1H)， 6.60-6.73(m， 2H)， 7.15-7·25(m， 3H)， 7,65-7,75(m， 4H)， 7.93(s， 1H)， 8.07(d， J=8.7
Hz，2H) 〇MS(APCl+) m/z 4 69 (M + H)+ 〇C24H18F2N204S之元素 分析計算值：C，61. 53; H，3, 87; N，5, 97。實測值：C，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 186 頁 1232216 五、發明說明（182) 61·20; Η，3·92; ν，5·86。 實例1 9 6 2 一（4-氟苯基）-4 -笨氧甲基—5 一 [4-(甲磺醯基）苯基]- 3(2Η) -嗒哄酮 標題化合物按照實例1 94G之方法製備，不過用酚取代4-氟酴（產量：67 公克，93%)。熔點·· 42-75。(：。4 NMR(300 MHz, DMS〇-d6) δ 3.28(s, 3H), 4.92(s, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H),6.91-6.99(m, 1H), 7. 22-7.30(m, 2H), 7.35-7·44(m， 2H)， 7·66-7·73(m， 2H)， 7·81-7·88(m， 2H), 8.02-8.08(m， 2H)， 8.21(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 451 (M + H)+。 實例1 9 7 2-（4-氟苯基）-4-(第三丁硫基曱基）_5-[4-(甲磺醯基）苯 基]_3(2H) -塔哄酮 將實例194F製得之2-(4-氟苯基）-4-溴甲基-5 -[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（92. 5毫克，0.212毫莫耳）溶於 丙酮（2·5毫升）之〇t溶液用Nal (35毫克，0.233毫莫耳） 處理’ 5分鐘後，移去冷卻浴並將反應混合物溫熱至2 3 °C。30分鐘後，完全轉變成2-(4-氟苯基）-4-碘甲基—5一 [4-(甲石黃醯基）笨基]—3(2H) -塔畊酮（薄層層析，乙酸乙醋 /己烧4 : 1)。將N a B r及殘餘N a I經由石夕藻土塾濾。加入額 外之丙酮（2毫升）及2-曱基-2 -丙硫醇（20·5毫克，〇·227毫 莫耳）。在加入Ag2C03( 63毫克，0.227毫莫耳）之前，先將 溶液冷卻至0 °C。5分鐘後，移除冷卻浴並將溶液溫熱至2 3
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第187頁 1232216 五、發明說明（183) 一 °C歷5小時。將反應混合物經矽藻土過濾及在真空中濃 縮。將殘餘物急速層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷，梯度1 : i 至3 : 2)，得到產物（產量：57毫克，6〇%)。熔點：5〇 7() oC^iNMfKSOOMHz，CDCl3)(n.34(s，9H)，3.14(s， 3H)，3· 65(s，2H)，7· 13-7·21(m，2H)，7· 63- 7. 7 0 (m， 2Η)， 7,79(s， 1Η)， 7.84(d， J=8,7Hz， 2Η)， 8,13(d， J二8.7 Hz，2H) 〇MS(APCl + ) m/z 44 7(M + H)、C22H23FN203S2 之元素分析計算值：C，59. 17; H，5· 19; N，6· 27。實測 值：C，59· 48 ; H，5· 36 ; N，5· 90。 實例1 98 2-(4-氟苯基）-4-(2-甲基丙硫基甲基）-5-[4-(.甲磺醯基） 苯基]-3(2Η)-嗒哄_ 標題化合物按照實例1 9 7之方法製備，不過用2 -甲基-1 -丙硫醇取代2-甲基-2 -丙硫醇（產量：66毫克，70%)。 熔點：45- 6 0 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 0· 95(d，J = 6.6 Hz, 6H), 1. 67-1.82(m, 1H), 2.62(d, J=6.6 Hz, 2H)， 3.15(s, 3H)， 3.61(s， 2H)， 7.19(dd， J=8.2， 8·2 Hz, 2H), 7. 62-7. 71(m, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 2H)? 7.79(s， 1H)， 8，13(d， J=8.4 Hz， 2H) 〇MS(APCl+) m/z 447 (M + H)+。C22H23FN203S2 之元素分析計算值：C59· 17 ; H， 5· 19 ; N，6. 27。實測值：C，5 9. 3 5 ; H，5· 25 ; N，6· 05。 實例199 2-(4-氟苯基）-4-(2-丙氧基）-5-[ 4-（甲硫基）苯基]-3(2Η) -塔哄酮
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 188 頁 1232216 五、發明說明（184) 標題化合物藉下列序列之反應製備。將黏溴酸與4-氟苯 基肤鹽酸鹽按照實例194A之步驟反應，得到2-(4-氟苯基） _4, 5 -二溴-3(2H) -嗒畊酮。二溴-中間物按照實例1 94B所 述之步驟反應，不過用異丙醇取代甲醇以在4 -位選擇性反 應，得到2-(4-氟苯基）-4-(2-丙氧基）-5-溴-3(2H)-嗒畊 酮0 5 -溴-化合物與4 -(甲硫基）苯基亞硼酸按照實例6之方法 偶合，得到標題化合物（產量：4 3 5毫克，5 3, 9 % )。熔點： 1 35- 1 3 7 °C。j NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 6 1· 21(d， J = 6 Hz, 6H), 2.55(s, 3H), 5.26(sept, J = 6 Hz, 1H), 7.17(t, J=9 Hz， 2H), 7.34(d， J:9 Hz， 2H)， 7.57(d， J=9 Hz， 2H)，7·58-7·66(ιη，2H)，7.95(s，1H) °MS(CD1-NH3) m/z 37 1 (M + H)+ 〇 實例2 0 0 2_(4-氟苯基）-4 -（2-丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 將實例1 9 9製備之甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化， 得到標題化合物（產量：240毫克，92%)。熔點：160-1 62 3.41(s, 3H), 5.41(m, 1H), 7.48(t, J = 9Hz, 2H), 7.77(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H)? 8.05(d, J=9 Hz, 2H), 8.19(d， J=9 Hz， 2H), 8.31(s, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 40 3 (M + H) +，4 2 0 (M + NH4)+ 〇C2()H19FN204S之元素分析計算值： C，5 9.7 0; H，4.73; N，6.97。實測值：C，5 9.40; Η，4·86;
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第189頁 1232216 五、發明說明（185) N，6. 69。 實例2 0 1 2-(3 -氯苯基 (2H)-嗒哄酮 丙氧基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]一3 將2-(3 -氯笨基）_4 — (2_而童其）r , 卄扣 丙基）一5 一 [4〜（甲硫基）苯基] -3 ( 2 Η)-嗒哄酮按照實例1 q 〇 «Τ ^ A 具例1 9 9之方法製備，不過在第一步驟 用<3虱本基肤鹽酸鹽取代4_氟苯基肼鹽酸趟。 基硫化物按照實例1 〇之方法童介窃孤 曰· 9Rn古土貝1之方法乳化，侍到標題化合物（產 置 ^ ’ 8〇%)。熔點：1 34 — 1 3 6 °c。4 NMR(300 MHz, CDC13) 51. 24(d, J = 6 Hz, 6H), 3.13(s, 3H), 5.48(sept, J，6 Hz, 1H), 7. 3 7 - 7. 48 (m, 2H), 7.59(dt, ^ Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.84(d, J = 9
Hz， 2H)， 7,93(s， ih)， 8 〇6(d， J=9 HZ， 2H)。 MS(DCl-NH3)jn/z 419(m + h) +，436 (M + NH4)+ t)C2i^9CiN2〇4S2 兀素分析計算值：C，57· 42; H，4· 55 ; N，6· 70。實測值： C，57· 08 ; H，4· 59 ; N，6· 44。 、 · 實例2 0 2 2-(3 -氟笨基）-4-（2-丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）笨其τ Q (2H)-嗒哄酮 本基]—3 甲基硫化物中間物按照實例！ 9 9之方法製備， 一步驟用3-氯笨基肼鹽酸鹽取代4_氟苯基肼鹽酸鹽。弟 成之甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化，得到榡題4將生 (產量：2 9 0毫克，72%)。熔點：110-112 °C。NMr匕合物 MHz，CDCl3)(H.31(d，J = 6 Hz，6 H)，3.11(s， 300
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第190頁 1232216 五、發明說明（186) 5.47(sept, J = 6 Hz, iH), 7.09-7.18(m, 1H), 7.41-7.52(m, 3H), 7.83(d, J = 9Hz, 2H), 7.93(s, +1H)，8，G8(d，+J = 9 Hz，2H) aMS(DCl-NH3) m/z 4Q3(M + H) ，447(M + NH4)+。C2〇H19FN204S 之元素分析計算值：C，5 9. 7 0 ; Η，4·73; Ν，6·97。實測值：c 59 54; η，4·87; Ν，6·70。 ^ 實例2 0 3 2-(3- >臭笨基）-4-(2〜丙氧基）—5_[4-(甲磺醯基）苯基]一 3 (2H)-嗒畊酮 甲基硫化物中間物按照實例1 9 9之方法製備，不過在第 一步驟用3-演笨基肼鹽酸鹽取代4_氟苯基肼鹽酸鹽。將生 成之胃甲基硫j匕物按照實例1〇之方法氧化，得到標題化合物 (產量· 75 毫克，77· 6%)。熔點：1 3 0- 1 32 °C。NMR(300 MHz，CDCl3)51.23(d，j:6Hz，6H)，3.15(s，3H)， 5.48(sept, J = 6 Hz, ih), 7.38(t, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (br d，J:7 Hz, 1H)，7 6 5 (br d，J= 7 Hz，1H), 7.79-7.87(m，1H)，7,83(d, J:9 Hz, 2H)，8.13(s，IH), 8.06(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 46 5 (M + H) +， 48 0 (M + NH4)+。C2QH19BrN2〇4S 之元素分析計算值：C，51· 84; Η，4·10; Ν，6·05。實測值：C 5195; Η，4·ΐ8; Ν，5·74。 實例2 04 2-(2,5-二氟笨基）一4 — (2-丙氧基）一5一[4 —(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒卩井酮 將2-(2,5-二氟笨基）-4_(2-丙氧基）_5-[4-(甲硫基）笨 基]-3(2Η)-嗒哄酮按照實例199之方法製備，不過用2, 5一
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 191 頁 1232216 五、發明說明（187) 二氟苯基肼鹽酸鹽取代4 -氟苯基肼鹽酸鹽。 將生成之甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化，得到样θ 化合物（產量：3 9 0毫克，9 0 °/〇)。熔點：1 6 1 - 1 6 4 °c。1Η題 N M R ( 3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) 6 1 · 2 3 ( d，J = 6 H z，6 Η )，3. 1 2 ( s 3Η)，5· 55(sept，J = 6 Ηζ，1Η)，7· 12-7·29(m，3Η)， ’ 7.82(d，J:9 Hz，2H)，7-92(s, 1H)，8,07(d，J:9 Hz 2H)。MS(DC1-NH3) m/z 421(M + H) + , 438 (M + NH4)+。 ’ C20H18F2N2O4S · 0· 5 H20 之元素分析計算值：c，55. 94; Η，4·31; Ν，6·53。實測值：C，55.86; H，4.19; N，6,38。 實例2 Ο 5 2-(3 -氯-4-氟苯基）-4-(2-甲基丙氧基）-5-[3-氟-4~(甲續 醯基）苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 $ 標題化合物藉下列序列之反應製備。將黏溴酸與3 -氯 -4-氟苯基肼鹽酸鹽按照實例194A之方法反應，得到2-(3一 氯-4 -氟苯基）-4，5 -二溴- 3(2H) -塔D井酮。中間物在4 -位與 異丁醇及鹼按照實例194B之方法選擇性反應，得到2-(4-氟苯基）-4-[1-(2-曱基丙氧基）]-5 -溴- 3(2H)-塔哄_。將 5 -溴-化合物與實例194C製得之3 -氟-4-(甲硫基）苯基亞硼 酸按照實例6之方法偶合，得到中間物甲基硫化物。硫化 物按照實例1 0之方法被氧化成標題甲基楓（產量：8 1 0毫 克，83.8%)。熔點：1 4 2- 1 44 °CNMR( 30 0 MHz， CDCl3)(50.90(d，J = 6 Hz，6H)，1.95(sept，J:6 Hz， 1H)，3,30(s，3H)，4,37(d，J=6Hz，2H)，7.26(t，J二 9 Hz， 1H)， 7.52-7.61(m， 3H)， 7.75(dd， J=9Hz， 3Hz，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 192 頁 1232216 五、發明說明（189)
NaHS〇3之溶液停止反應並攪拌數分鐘。將二氯甲烷層分離 出並將水相用額外之二氯甲烧萃取。將合併之二氯甲烷溶 液經MgS〇4乾燥、過濾及在真空中濃縮。將生成之油急速 層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷，1 : 4 9 )，得到產物（產量： 0· 74 公克，96%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ 2. 30(s， 3H), 2.45(s, 3H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7·27-7·33(m， 2H)。 206C. 3-甲基-4-（曱硫基）苯亞硼酸 3-甲基-4-(甲硫基）苯亞硼酸按照實例1之方法製備，不 過用4-溴-2-(甲硫基）苯甲醚取代4-溴硫代苯甲醚（產量： 5· 3 公克，67%)。熔點：2 0 8 -2 1 0 °C。4 NMR 2. 28(s， 3H)，2.46(s，3H)，7.20(d，J:8.4Hz，1H)，7.62(s， 1H), 7·70(d， J=8 Hz， 1H)。 206D· 2-(3,4 -二氟苯基）-4,5 -二溴-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例1 94A之方法製備，不過用3, 4-二氟 苯基肼·Κ1取代4-氟苯基肼.HC1(產量：39公克， 78%)NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) δ7,45(ηι，1Η)，7.61 (m，1Η)，7·75(ιη，1Η)，8.30(s，1Η) 〇MS(DCl-NH3) m/z 382 (M + NH4)+。 206E· 2-(3,4-二氟苯基）-4-甲氧基-5-溴-3(21〇-嗒哄酮 標題化合物按照實例194B之方法製備，不過用2-( 3, 4 — 二氟苯基）-4,5 -二溴-3(2H) -嗒哄酮取代2-(4-氟笨基）-4, 5 -二溴-3(2H) -塔哄酮（產量：15 毫克，88%) q1H NMR(300 MHz, DMS〇-d6) ά4. 14(s, 3H), 7.45(m, 1H), 7.60(m,
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第194頁 1232216 五、發明說明（190) 1H)，7.74(m，1H)，8.24(s，1H) 〇MS(DH-NH3) m/z 317(M + H)+及 m/z 334 (M + NH4)+。 206F. 2-(3, 4 -二氟苯基）-4-甲氧基-5—[3一甲基(甲硫 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 & 標題化合物按照實例6之方法製備，不過用2 — (3,4_二 氟苯基）-4-甲氧基-5 -溴-3 (2H) -嗒畊酮代替2—节基’_4—漠 -5-甲氧基-3(2H) -塔哄酮做為原料，以及用3—甲基一4一（'甲 硫基）苯亞硼酸取代4-氟苯亞硼酸（產量：2·〇公克， 85%)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 62.39(s，3Η)，4 ll(s 3H)，7.22-7.32 (m，2H)，7.34(s，1H)，7.42:7.5〇(m，’ 2H)， 7.55-7.64(m， 1H)， 7.92(s， 1H) QMS(APC1+) m/z 375(M+H)+ 。 206G· 2-(3，4 -二氟苯基）-4 -（4-氟苯基）—5 一 [3—甲基—4 一 (甲硫基）苯基]-3(2H)_嗒哄酮 1 2-（3,4-二氟苯基）-4-(4-氟笨基）-5〜[3-甲基一4-(甲硫 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮按照實例22 8之方法製備，不過^ 2-（3，4 -二氟苯基）- 4-曱氧基-5-[3-甲基—4-（甲硫基）苯 基]-3(2H)-塔哄酮取代2-(4 -氟苯基）-4〜甲氧基—5一[4-(甲 硫基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮做為原料，以及用4—氣苯基鎮 溴化物取代環己基鎂氯化物（產量：3 3 0毫克，56%)。^、 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (52.24(s，3H)，2,47(s，3H)， 6.9 0 -7. 0 3 (m，6H)，7,22-7. 31(m，2H)，749 — 7 5 4(m， 1H)，7·60-7·68(πι，1H)，8.02(s，lH)eMS(APC1〇m)z 439(M+H)+ 〇
C:\Program Files\Patent\54513.ptd
第195頁 1232216 五、發明說明（191) 206H, 2-(3,4-二氟苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[3-甲基-4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例1 0之方法製備，不過用2-(3，4-二 氟苯基）-4-(氟苯基）-5-[3-甲基_4一（甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮取代2- $基-4-(4-氟笨基）_5一 [4_(甲硫基）苯 基]-3(2H)_嗒哄酮（產量：251毫克，82%)。熔點：80-100 °CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6)(52,59(s，3H)，3.25(s， 3H)， 7.13-7.34(m， 5H)， 7.45(s， 1H)， 7·52-7.69(m， 2H)， 7.81(d， J=8.4Hz， 1H)， 7·8卜7.9〇(m， 1H)， 8.27(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 471(m+H)+及 m/z 488 (M + NH4)+。C24H17F3N203S 之元素分析計算值：c，61.27; H， 3.64; N，5.95。實測值：C，61.53; H，3.92; N，5. 67。 實例2 0 7 2-(3 -氯苯基）-4-(4-氟苯氧甲基）—5 一 [4 一（甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 207A· 2-(3-氣苯基）-4，5 -二溴- 3(2H) -嗜哄酮 標題化合物按照實例194A之方法製備，不過用氯苯基 肼· HC1取代4-氟苯基肼· HC1(產量：24· 8公克，88%)。 H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 57 , 53 - 7.57(m, 3H), 7 6 7- 7.70(m， 1H)， 8.29(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 365(M+H)+ 及m/z 382 (M + NH4+)+。 207B, 2-（3-氣苯基）-4-甲氧基一5 -溴- 3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例194B之方法製備，不過用2-(3 一氯 苯基）-4,5_二溴- 3(2H) -塔哄酮取代2-(4-氟笨基）-4,5 -二
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 196 頁 1232216 五、發明說明（192) ~~〜- 溴- 3(2H) -塔哄酮（產量^! 、置· 12· 4 公克，95%)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ A 21 (s qηλ ^ r 6 、S， 3H)， 7·58-7· 62(m， 3H)， 7· 73-7· 76(M，1H)，8 2 8 (9 1u、 ， 、 , 1H)。MS(DC1-NH3) m/z 317(M + H)及m/z 334(M + NH4+)+。 ϊ〇κ. 氣笨基卜4'曱氧基—5—[[(甲硫基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化，物按照實例6之方法製備，不過用2-(3-氯苯 基）-4-曱氧基-5-溴-3(2H) -嗒畊酮代替2一巧基—4_溴_5—曱 氧基-3(210-嗒哄_做為原料，以及用4_(甲硫基）苯亞硼 酸取代4-氟苯亞硼酸（產量：3·3公克，68%)。〜NMR(3〇〇 MHz，DMSO-d6)62,54(s，3H)，4,〇3(s，3H), 7.40(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7. 5 0 -7. 64 (m, 5H), 7. 73-7.7 7 (m, 1H), 8.18(s, 1H) 0MS(DC1-NH3) m/z 359(M+H).。 207D· 2-(3-氣苯基）-4-甲基—5一 [3_甲基_4_(甲硫基）苯 基]-3(2H) -塔哄嗣 2-(3 -氯苯基）-4-（4-氟笨基）一5-[3-甲基-4-(甲硫基） 苯基]-3(2H) -嗒哄酮按照實例228之方法製備，不過用 2-（3-氯苯基）-4-甲氧基-5-[3-曱基-4-(甲硫基）苯基] -3(2H) -嗒哄酮取代2-（4 -氟笨基）—4 -甲氧基-5-[4-(甲硫 基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮做為原料，以及用4-氟苯基鎂溴 化物取代環己基鎂氯化物（產量：18〇毫克，94%)。j NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 52.25(s, 3H), 2.56(s, 3H), 7·28-7·45(m， 6H)， 7.58-7,63(m， 1H)， 7· 7卜7, 74(m， lH)，7，82(s，1H) oMS(APCl+) m/z 343(M + H)+及m/z
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 197 頁 1232216 五、發明說明（193) 3 6 0 (M + NH4)+。 20 7E. 2-(3-氯苯基）-4-甲基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例1 0之方法製備，不過用2 - ( 3 -氯苯 基）-4-甲基-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮取代2-$ 基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒畊_(產 量：125 毫克，67%)。熔點：1 64 - 1 6 8 t。 NMR(300 MHz, CDC13) 52.23(s, 3H), 3.13(s, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.61(m, 3H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.81(s, 1H)， 8.13(d， J二8·7 Hz， 2H) 0MS(APC1+) m/z 343(M+H) + 及m/z 3 6 0 (M + NH4)+。 20 7F. 2-(3-氯笨基）-4-溴甲基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 2-(3 -氯苯基）-4 -溴甲基-5-[4-（曱磺醯基）苯基]-3( 2H) -嗒哄酮按照實例1 94F之方法製備，不過用2-(3-氣苯 基）-4-甲基-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮取代 2-（4-氟苯基）-4-甲基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(21〇-嗒 哄酮（產量：90 毫克，99%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 3,13(s，3H)，4.33(s，2H)，7·40-7·47(πι，2H)，7,66 (ddd，J = 2.4，2·4，7·2 Hz，1H)，7.76-7·78(Μ，1H)， 7,81(d， J=8.7 Hz， 2H)， 7.86(s， 1H)， 8.17(d， J:8.7
Hz，2H) °MS(APC1+) m/z 4 53 (M + H)+及m/z 4 70 (M + NH4)+。 2 0 7G. 2-(3-氣苯基）-4-( 4-氟苯氧甲基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H) -塔哄酮
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 198 頁 1232216 五、發明說明（194) 標題化合物按照實例194G之方法製備，不過用2-(3-氯 苯基）-4-溴甲基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒啡酮取 代2-(4 -氟苯基）-4 -溴甲基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H) -嗒哄酮（產量：30毫克，31%)。熔點：5 0 - 8 0 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) ά3. ll(s, 3H), 4.94(s, 2H), 6,78-6,85(m， 2H)， 6,9卜6,99(M， 2H)， 7.39-7.48(m， 2H)，7.64(ddd，J = 7.5，1·9，1·9Ηζ，1H)，7,71-7,77 (m， 3H)， 7,93(s， 1H)， 8.08(d， J:8.7Hz， 2H)〇MS (APC1+) m/z 485(M+H)+ 。 實例2 0 8 2-(3 -氯苯基）-4-(七醯氧甲基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 0 7之方法製備，不過用苯甲酸取 代4-氟酚（產量：33毫克，34%)。熔點：5 0 -70 °C。4 NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 5 3 . 0 0 ( s, 3H), 5.36(s, 2H), 7. 36-7. 48 (m, 4H), 7.5 2-7. 59 (m, 1H), 7.61-7.68(m, 3H), 7. 75 -7. 7 8 (m, 1H), 7.83 - 7.8 8 (m, 2H), 7.89(s, 1H)， 8.02(d， J=8.7 Hz, 2H) °MS(APC1+) m/z 495 (M + H)+。 實例2 0 9 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4—(3—曱基丁基）— 5-[ 4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例1 93之方法製備，不過用卜溴-4-甲 基戊烧取代4 -氟茱基溴化物（產量：80毫克，19%)。4
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 199 頁 1232216 五、發明說明（195) NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 50.81(d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.3- 1.6(m，3H)，2.52(m，2H)，3·14(3Η，s)，4.85(q，J = 9 Hz， 2H)， 7.55(d， J:9 Hz， 2H)， 7.67(s， 1H)， 8.19d， J = 9 Hz，2H) 〇MS(CDl-NH3) m/z 403 (M + H)+。 C18H21F3N203S · 0· 25 H20 之元素分析計算值：C，53. 12 ; H， 5· 32; N，6· 88。實測值：C，52· 90; H，5· 14; N，6. 43。 實例2 1 0 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4—(4—氟_3_甲基苯基）—5—[4_(甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 210A·亞硼酸之製備 將2-氟甲笨-5 -溴（6公克，31. 7毫莫耳）溶於無水THF (50 亳升）並於N2下冷卻至-78 °C。用乾燥注射器緩慢加入正丁 基經（14毫升，2·5Μ THF溶液）。出現霧狀物。將反應混合 物於-78 °C攪拌40分鐘。緩慢加入硼酸三異丙酯（22毫升， 9 5毫莫耳）並攪拌。讓反應混合物溫熱至室溫。再繼續攪 拌2小時。形成淡黃色霧狀溶液。[TLC(1 : 2乙酸乙酯/己 烧）顯示原料消失]。該反應藉加入1 〇% NaOH水溶液（2 0 0毫 升）而停止。攪拌4 5分鐘後，加入1 〇 %擰檬酸溶液（3 〇 〇毫 升），直至pH為約5.0。將產物用乙酸乙酯（5〇〇毫升）萃 取。將有機相用鹽水清洗以及經MgS〇4乾燥及過濾。將濾 液於減壓下濃縮，得到灰白色固體（產量：4· 1公克， 84%) 〇 210B· Suzuki 偶合 將實例210A製得之亞硼酸（231毫克，1· 5毫莫耳），
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 200 頁 1232216 五、發明說明（196) 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-氯-5-[4-(甲磺醯基）苯基]_3(21〇 -塔哄酿1(500毫克’1.36毫莫耳）’肆（三苯膦）鈀（〇)(47毫 克，0.041毫莫耳）及CsF(413毫克，2.72毫莫耳）在DME(2〇 毫升）中’於回流及N2下授拌5小時。[TLC(1 : 1己烷/乙酸 乙酯）顯示所有原料已被消耗]。將揮發物在真空中移除。 殘餘物在水及乙酸乙醋間分溶。將有機層用鹽水清洗，經 MgS〇4乾燥及過濾。將濾液在真空中濃縮。得到灰白色粉 末（產 ϊ .275¾:克 ’46%)。溶點：88-91°CNMR(300 MHz，CDC13，旋轉異構物之混合物）$ 2. 2，2. 25(2d， J:1.5 Hz， 3H)， 3.05， 3.09(2 s， 3H)， 4.78-4,92(m， 2H)， 6·6卜6·8(Μ， 1H)， 6,82-6,98(m， 1H)， 735(d， J=9 Hz, 1H), 7.78(d, J=9 Hz, 1H), 7.86-8.09(m, 4H)。MS(DC1-NH3) m/z 441(M + H)+。C20H16F4N2O3S · 0· 5 H20 之元素分析計算值：C，53· 45 ; H，3, 81 ; n，6· 23。實測 值：C, 53. 17; H，3· 65; N，5·88。 實例2 11 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(3，5_二氣笨基）—5- [4-（甲續醯 基）苯基]-3(2Η)-嗒畊_ 將3-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4 -氯_5-[4-(甲磺醯基）苯基] -3(2H) -嗒哄酮（150毫克，0· 40 9毫莫耳）（實例193E)溶於 無水DME(8毫升），並於存在CsF( 150毫克，〇· 98毫莫耳）及 肆（三苯膦）鈀（0)(17, 38毫克，0.015毫莫耳）下，與3, 5一 二甲基苯亞硼酸一起加熱至回流歷6小時。冷卻至室溫 後，將反應混合物用水稀釋及用乙酸乙酯（1 0 0毫升）萃
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第201頁 1232216 五、發明說明（197) - 取。將有機層用鹽水清浹，姆扯 ^ β ^ ^ “ + Mg 〇4乾燥及在真空中蒸 發。該化合物精在矽膠簪缸μ ffiQn〇 、★、+， 7膠&柱上用30/〇乙酸乙酯溶於戊烷之 溶液》合析而純化’得至1丨择日首乂μ人^^ , , u 付巧铩碭化合物（產量：110毫克， 58%) 〇 H NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 53.〇8(s, 3H), 4.88(q, J-9 Hz，2H)，7,06(d，J = 15 Hz，9 Hz，2H)，7.31(t， J二 1·5 Hz，1H)，7.36(d，J:9 Hz，2H)，7,94(s，1H)， 7.96(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 49 6(M + NH4)+。 C19H13C12F3N203S 之元素分析計算值：c，47,81; H，2.75; N，5. 87。實測值：c，47. 77; H，2. 75 ; N，5. 65。 實例2 1 2 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4-(3-乙氧基苯基）-5-[4 -（甲續醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用3 -乙氧基 苯亞硼酸取代3, 5 -二甲基苯亞硼酸（產量：155毫克， 86%)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (H，42(t，J = 7.5 Hz， 3H)， 3.06(s， 3H)， 3.90(q， J=7,5 Hz， 2H)， 4.88(q， J二 9 Hz，2H)，6.65(d，J = 7.5Hz，1H)，6.75(t，J二 1.5 Hz, 1H)， 6.85(dd， J=1.5 Hz， 9 Hz， 1H)， 7.15(t， J=9
Hz， 1H)， 7.38(d， J=9 Hz， 2H)， 7,88(d, J二9 Hz, 2H)， 7.90(s，1H) aMS(DCl-NH3) m/z 470 (M + NH4)+。 C2iHi9Cl2F3N2〇4S 之元素分析計鼻值· C，55· 75; H，4· 23’ N，6· 19。實測值：C，5 5. 6 2 ; H，4· 30 ; N，5· 99。 實例2 1 3 2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-(4-三氟甲基苯基）-5-[ 4-(甲磺醯
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 202 頁 1232216 五、發明說明（198) 基）苯基]-3(2H)_嗒啡酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用4-(三氟甲 基）苯亞硼酸取代3, 4 -二甲基苯亞硼酸（產量：85毫克， 44%)NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 6 3. 0 8 ( s，3H)，4.90(q， J=9 Hz， 2H)， 7.35(t， J=9 Hz， 4H)， 7,58(d， J=9 Hz， 2H)， 7.90(d， J=9 Hz， 3H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 94(M + NH4)+。C2GH14F6N203S 之元素分析計算值：C，50· 42; Η，2·96; Ν，5·88 。實測值：C，50.20; H，3.02; N，5.70 。 實例2 1 4 2-(2，2，2-三氟乙基）-4 -（3_石肖基苯基）_5-[4-（甲績酿基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用3-硝基苯 亞硼酸取代3, 4-二甲基苯亞硼酸（產量：40毫克，22%)。 !H NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) 5 3 . 0 5 ( s, 3H), 4.92(q, J = 9 Hz， 2H)， 7.36(d， J=9 Hz， 2H)， 7.45-7.60(m， 2H)， 7.91(d, J=9 Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 8.05(m, 1H), 8.15-8.21(m，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 471(M+NH4)+。 C19H14C12F3N305S · 0. 5 EtOAc 之元素分析計算值·· C，50· 70 ; Η，3·64; Ν，8·44。實測值：C，50,61; H，3.58; N，8.53。 實例2 1 5 2-(2，2，2-三氟乙基）-4-(2-甲基苯基）-5_[4-(甲確醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用2-曱基苯 亞硼酸取代3, 4-二甲基苯亞硼酸（產量·· 45毫克，27%)。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 203 頁 1232216 五、發明說明（199) !H NMRC 3 0 0 MHz, CDC13) 52.05, 2.12(2s, 3H), 3.01(s, 3H), 4. 75-5. 05(m, 2H), 6.88(d, J=9Hz, 1H), 7.0 3- 7.25 (m, 3H), 7.31(d, J = 9Hz, 2H), 7.85(d, J-9
Hz，2H)，7.95(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 440 (M + NH4)+。 C20HnF3N2O3S之元素分析計算值：C，55.10; H，4.27; N，6. 42。實測值：C，55. 17 ; H，4· 18 ; N，6. 10。 實例2 1 6 2-(2，2，2_三氟乙基）-4-(4_乙稀基苯基）-5_[4-(甲石黃酿 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用4-乙烯基 苯亞硼酸取代3, 4-二甲基苯亞硼酸（產量：56毫克， 32%)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 63.06，3.08(2s，3H)， 4.78-4·95(Μ， 2H)， 5.30(t， J=6Hz， 1H)， 5.65， 5.75(2d， J=18 Hz， 1H)， 6·58-6·92(Μ， 1H)， 7·；1-7·4(Μ，6H)，7.75- 8. 0 8 (m，3H) eMS(DH-NH3) m/z 45 2 (M + NH4)+。C21H17F3N203S 之元素分析計算值：C，58. 0 6; Η，3·94; Ν，6·45。實測值：C，57,82; Η，4·01; Ν，6·09。 實例2 1 7 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2Η) -嗒哄酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用3-三氟甲 基苯亞硼酸取代3, 4-二甲基笨亞硼酸（產量：120毫克， 63%)。'11 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 53.03，3.08(2s，3Η)， 4.75-4·98(ιη，2H)，7.30-7·60(Μ，6H)，7·75_8·10(πι，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 204 頁 1232216 五、發明説明（200) 3H) cMS(DC1-NH3) m/z 4 94(M + NH4)+ DC2QH14F6N203S之元素分 析計算值：C，5 0 · 4 2 ; Η，2 · 9 6 ; N，5 · 8 8。實測值： c，50· 38; H，2, 97; N，5· 74。 實例2 1 8 2 -（2，2，2-三氟乙基）-4-(3-氟-4 -甲氧基苯基）—5-[4 -（甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例211之方法製備，不過用3-氟-4-甲 氧基苯亞硼酸取代3, 4-二甲基苯亞硼酸（產量：32毫克， 18%)NMR(300 MHz, CDC13)5。3.05，3.09(2s，3H)， 3· 85，3. 8 7(2s，3H)，4. 78 -4. 9 0 (M，2H)，6· 6 0-7· 10(M， 3Η)， 7.30-8,15(Μ， 5Η) 。 MS(DC1-NH3) m/z 474(Μ+ΝΗ4) +。· 0· 5 H20 之元素分析計算值：C，51, 61 ; H， 3,68; Ν，6·01。實測值：C，51.52; H，3.65; N，5,93。 實例2 1 9 2-(2，2，2-三氟乙基）-4-（3-氟-4-甲基苯基）-5-[4-(甲石黃 醯基）苯基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例211之方法製備，不過用3-氟-4-甲 基苯亞硼酸取代3, 4 -二甲基苯亞硼酸（產量：58毫克， 33%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 2.21, 2,25(2d，J = 1.5 Hz, 3H), 3.50, 3.55(2s, 3H), 4.75-4.95(M, 2H), 6·56-7·15(ιη，3H)，7.30-8·10(Μ，5H) 0MS(DC1-NH3) m/z 45 8 (M + NH4)+。C2QH16F4N203S · 0. 5 H20 之元素分析計算 值：C，53.45; Η，3·81; Ν，6·23。實測值：C，53.14; H， 3· 80 ; N，5. 97。
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 205 頁 1232216 五、發明說明（201) 實例2 2 0 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(3，5 -二氟-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]- 3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例2 11之方法製備，不過用3，5 -二氟 -4-甲氧基苯亞硼酸取代3, 4 -二甲基苯亞硼酸。1H NMR ( 3 0 0 MHz，CDC13)(52,9，3.1(2s，3Η), 3·92，4,01(2s， 3H)，4.78-4. 95(m，2H)，6·25-6·80(ιη，1H)，7.30-7.5 (m，2H)，7·7-8，15(m，4H) °MS(DC1-NH3) m/z 492 (M + NH4)+。C2GH15F5N204S 之元素分析計算值：c，50. 64 ; H, 3. 19; N，5· 90。實測值：C，50· 5 42; H，3. 41 ; N，5. 67。 實例221 2 -（2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(1，3 -二氫-1-氧基-5 -異苯并呋喃 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]—3(2H)-嗒哄酮 將6-/臭本并D夫喃_(3〇〇毫克，140毫莫耳，Teppema et al Reel· Trav’ Chim. Pays-Bays， 1923， 42， 47)及六 甲基二錫（326微升’1.55毫莫耳）溶於甲苯（5毫升），用氮 氣流除氣5分鐘，用（Ph/hPd (79毫克）處理及於回流下 加熱1小時。將反應混合物冷卻並在Biotage 40S管柱上藉 層析而直接純化（用己烧-TEA 40 0 : 1預處理，然後用己烷 清洗），其中使用4:1己烷-乙酸乙酯溶析。將產物溶析 份合併並蒸發，得到中間物，6一（三甲基錫）笨并呋喃酮 (產量：362毫克，87%)。 將上段製得之錫試劑（1 8 〇毫克，〇 · 6丨毫莫耳）及實例 193£製得之2-(2,2,2-三氟乙基）_4-氯_5_[4 —(甲磺醯基）
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 206 1232216 五、發明說明（202) —- 苯基]-3(2H) -嗒哄酮（ 22 3亳克，〇· 61毫莫耳）溶於無水甲 苯（ίο毫升）中，用氮氣流除氣5分鐘，用（外31))41^'(34毫 克）處理及於回流下加熱1日。將反應混合物冷卻並在 Biotage 40S管柱上藉層析而直接純化，其中使用$ 己 烷-乙酸乙酯溶析。將產物溶析份合併並蒸發，得到標 化合物以及4-(1，3 -二氩-1〜氧基_6_異苯并呋喃基）—異 物（比例為9 : 1 )。企圖移除少量異構物之進一步處理（即 層析，自乙酸乙酯-己烷再結晶）失敗（產量：丨7 6毫克，. 62%)。熔點：23 7- 23 9 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 3. 07(s，3)’ 4. 91 (q，J = 8 Hz，2H)，5·30(s，2H，主要 異構物），5· 33(s， 2H，次要異構物），7. 20(dd，J = 1 7 Hz，1H)，7· 36(d，J:8 Hz，2H)，7· 52(s，1H)， ’ 7.79(d， J=7 Hz， 1H)， 7,92(d， J=8 Hz， 2H)， 7.96(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 482(M + NH4)+ °C21H15F3N205S之元素分 析計算值：C，5 4 · 3 1 ; Η，3 · 2 6 ; N，6 · 0 3。實測值： C，54· 15; H，3· 12; N，5, 76。 實例222 2-(2，2，2_三氟乙基）-4-（2-丙烯基）-5 - [4_(甲石黃酿基）笨 基]-3(2H)-嗒哄_ 將按照實例193E之方法製備之2-(2, 2, 2 -三氟乙基4、 氯-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（200毫克， 〇· 546毫莫耳）懸浮於THF(27毫升）之懸浮液冷卻至-78 °c。 加入異丙烯-鎂溴化物之溶液（2· 8毫升，0· 5M THF溶液， Aldrich)。將反應溫熱至室溫並攪拌30分鐘。該反應混合
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd
1232216 五、發明說明（203) 物於0 C精加入飽和乳化錢溶液而停止，然後在乙酸乙酉旨 與額外之氯化銨溶液間分溶。將有機層用鹽水清洗，經硫 酸鈉乾燥’過遽及於減壓下濃縮，得到紅褐色固體。將粗 製物質溶於二氯甲烷並吸附於矽膠（2公克）上。將溶劑於 減壓下移除，將吸附有粗製物質之矽膠層置於
Extract-Clean Cartridge® (Alltech，填充物：5 公克石夕 膠）中並將該筒用己烧/丙酮梯度溶析，即溶析液由4〇毫升 下列混合物組成：己烷；己烷/丙酮8 :1，4 :1，2 :1及 1 : 1。將含有期望產物之溶析份合併，濃縮及用HPLC (Technikrom Kromasil 60_5sil 管柱，20mm X 25cm)進一 步純化。將管柱用由30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯組 成之線性梯度，以1 0毫升/分鐘之速度溶析5 0分鐘。將含 有標題產物之溶析份合併及於減壓下濃縮，得到淡黃色固 體（產量·· 99· 3 毫克，49%)。熔點：1 92- 1 95 °C。NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 8. 03(d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76(s, 1H)，7.55(d，2H, J = 17.4 Hz)，5.23(br s，1H)， 4,84(m，3H)，3.11(s，3H)，1.98(s，3H) °MS(DC1-NH3) m/z 3 7 3 (M + N).，m/z 3 9 0 (M + NH4)+dC16H15F3N2O3S 之元素分析 計算值：C，51. 61 ; H，4. 06; N，7· 52。實測值：C，51· 72; H，4· 24 ; N，7· 35。 實例223 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(2-丁烯-2-基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2Η)-嗒畊_ 產物按照實例22 2之方法製備，不過用卜甲基-1-丙烯基
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 208 頁 1232216 五、發明說明（204) 鎂溴化物取代異丙烯基鎂溴化物，得到幾何異構物之混合 物（約3 :1)，其為灰白色固體（產量：44.8毫克，21%)。 熔點：1 75- 1 8 0 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 8· 〇3(d， J二 18·0 Hz，1.5H)，8,01(d，J=18.0 Hz，〇·5Η)，7.29 (s，0,75H)，7,28(s，0.25H)，7.56(d，J = 17,4Hz， l,5H)，7,51(d，J = 17.4Hz，0,5H)，5.55(M，0.75H)， 5.33(m, 0.25H), 5.86(q, J=17.4Hz, 2H), 3.12(s, 2.25H), 3.11(s, 0.75H), 2.88(m, 2H), 2.85(m, 1H), l,27(m，3H) eMS(DCl-NH3) m/z 38 7 (M + H) +，m/z 404 (M + NH4).，m/z 421(M+2NH4-H)+ dC17H17F3N203S之元素分析計 算值：C，52· 85; H，4· 43; N，7· 25。實測值：C，53. 16; H， 4· 68 ; N，6, 92。 實例224 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(3-氟斗、基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 224Α· 3-氟布基鎂溴化物 將3-氟斗基鎂溴化物（613微升，5毫莫耳）及二漠乙烷 (10微升）接續逐滴加到含有小片鎂帶（134毫克，5. 5毫莫 耳）及乙醚（1 2毫升）之烘乾燒瓶中。觀察到氣體冒出繼而 溫和回流醚。將反應混合物攪拌直至氣體冒出停止以及大 部分鎂已經溶解。生成之3-氟辛基鎂溴化物之淡黃色溶液 被直接用於下列反應。 224Β. 2-（2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(3-氟辛基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2Η) -嗒畊酮
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第209頁 1232216 五、發明說明（205) 將按照實例193E之方法製備之2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-氯-5 - [4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（200毫克， 0.546毫莫耳）懸浮於THF(10毫升）之懸浮液冷卻至fc。加 入剞文製備之3 -氟辛基鎮溴化物之溶液（4 · 〇毫升，約 0. 42M乙醚溶液）。將反應混合物於〇它攪拌3小時，藉加 入飽和氯化銨溶液而停止，然後在乙酸乙酯與額外之氯化 銨溶液間分溶。將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過 濾及於減壓下濃縮，得到黃色油。將粗製物質溶於二氯甲 烧並吸附於石夕膠（2公克）上。將溶劑於減壓下移除，將吸 附有產物之矽膠層置於Extract-Clean Cartridge® (Alltech，填充物：1〇公克矽膠）中並將該筒用己烷/丙酮 梯度溶析，即溶析液由各6 0毫升之下列混合物組成：己 烧，己烧/丙酮8 :1，4 :1，2 :1及1 :1。將含有期望產 物之溶析份合併，濃縮及用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5sil管柱，20mm x 25cm)進一步純化。將管柱用由30% 乙酸乙酯/己烷至1 〇 〇 %乙酸乙酯組成之線性梯度液，以1 〇 毫升/分鐘之速度溶析5 0分鐘。將含有標題產物之溶析份 合併及於減壓下濃縮，得到淡黃色固體（產量：1 3 0 , 9毫 克，54°/〇)。熔點：58-62 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 8.07(d，J:18.0Hz，2H)，7.73(s，lH)，7.47(d，J=17· 4 Hz, 2H), 7.18(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.76(br d, J=15.6 Hz, 1H), 6.68(br d, J=18.6 Hz, 1H), 4.86(q, J=17.4Hz， 2H)， 3.93(s， 2H)， 3.12(s， 3H)。 MS(DC1-NH3) m/z 441(M + H) +，m/z 458(M + NH4) +，m/z
C:\ProgramFiles\PatenlA54513.ptd 第 210 頁 1232216 五、發明說明（206) 475(M+2NH4-H) C ‘
HieFJ^S之元素分析計算值： C，54,5 4; Η，3·66; ν，6·36。實測值：C 54 52; H 3 Ν，6· 17。 ，· 1， 實例225 2-(2, 2, 2_三氟乙基）—4一（1_環己烯基）_5一[4 —(甲磺醯 苯基]-3(2Η)-嗒哄，！ ' "； 2 25Α·三氟甲基磺酸u-環己烯基）g§ 將正丁基鋰（2. 5M己烷溶液，2.20毫升，5 50毫 於，加到二異丙胺（0,77毫升，5.^毫莫耳^2)， THF( 20¾升）之溶液。將生成之淡黃色溶液溫熱至〇1得 分鐘，然後冷部至-7 8 °C。加入環己酮（〇 · 5 2毫升，5, 〇臺 莫耳）以及將幾乎無色之溶液溫熱至〇它歷丨小時。加 固體之N-笨基二氟甲磺醯亞胺（179公克，5·5毫莫耳: 將该溶液於室溫攪拌1 2施小時。然後將反應混合物在乙 與飽和碳酸氫鈉溶液間分溶。將乙醚層用水及鹽水接浐& 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。粗製物=^ 速層析純化（己烷/乙酸乙酯2〇 :丨），得到為淡黃色 : 氟甲磺酸酯（產量：〇. 73公克，64%)。 ' ~ mB.卜環己烯基三甲基^ 按照實例2 25A之方法製備之三氟甲確 (412毫克，"9毫莫耳)及LlC1 (38〇毫克，二己5=)醋 ，於THF(9毫升)之溶液藉將氮氣流成泡通過溶液：莫耳) 加入六甲基二錫（ 3 39毫克，161毫莫耳）及 膦 (〇)““毫克’0.36毫莫耳)並將反應混合物上；；：)下把加
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd
第211頁 1232216 五、發明說明（207) 熱1 2小時。讓反應混合物冷卻至室溫以及在乙醚與飽和碳 酸氫鈉溶液間分溶。將乙醚層用水及鹽水清洗，經硫酸鈉 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製物質溶於己烷（1毫 升）以及載於已用10%二乙胺/己烧潤濕之Extract-Clean Cartridge® (A1 1 tech，填塞物：10公克矽膠）上。將該筒 用己烷溶析以及將含有三氟甲磺酸酯之溶析份合併及於減 壓下濃縮，得到為澄清油之1 -環己烯三甲基錫（產量：1 5 〇 毫克，34%)。 225C· 2-(2，2，2-三氟乙基）- 4-(1-環己烯基）-5-[4-(甲石黃 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 將按照實例22 5B之方法製備之卜環己烯基三甲基錫（150 亳克，0.61毫莫耳）及按照實例193E之方法製備之2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-氯-5_[4-(甲磺醯基）苯基]一 3(2H)-嗒哄酮 (172毫克，0.47毫莫耳）溶於無水N-甲基吡咯啶酮（1毫升） 之溶液用氮氣除氧。加入二氣貳（三苯膦）鈀（11)(6.6毫 克’0.009毫莫耳）及[1，Γ -貳（二苯膦）二茂鐵]二氣鈀 (Π) (7.7毫克，0.009毫莫耳）並將該反應混合物於8〇它 加熱1 6小時。將該反應混合物冷卻至室溫以及在乙醚與水 間分溶。將乙醚用另外兩份水及鹽水接續清洗，經硫酸鈉 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製物質溶於丙酮及吸附 於矽膠（1公克）上。將溶劑於減壓下移除，將吸附有粗製 物質之碎膠層置於Extract-Clean Cartridge⑧（Α1 1 tech， 填充物：1 0公克矽膠）中並將該筒用己烷/丙酮梯度溶析， 溶析液由下列混合物組成：己烷（6 0毫升）；8 : 1己燒/丙
c：\Program Files\Patent\54513.ptd 第 212 頁 1232216 五、發明說明（208) 酮（80毫升），4 :1己烷/丙酮（150毫升）。將含有期望產物 之溶析份合併，濃縮及用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5sil石夕膠管柱，20mm x 25cm)進一步純化。將管柱用 由3 0 %乙酸乙酯/己烷至1 〇 〇 %乙酸乙酯組成之線性梯度溶析 用液，以10毫升/分鐘之速度溶析50分鐘。將含有標題產 物之溶析份合併及於減壓下濃縮，得到淡黃色泡珠體（產 量：95. 0 毫克，49%)。熔點：75-81 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz， CDC13) 5 8. 02(d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.55 (d, J-17.4 Hz, 2H), 5.51(br s, 1H), 4.83(br q, J=16.2Hz， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2,18(br， 2H)， 1.96 (br， 2H)， 1·70-1·50(Μ， 4H) °MS(DC1-NH3) m/z 413 (M + H) +，m/z 43 0 (M + NH4) +，m/z 447(M + 2NH4-H)+。 C19H19F3N203S之元素分析計算值：C，55.33; Η，4· 64; N，6. 79。實測值：C，55· 53; H，4· 71 ; N，6· 55。 實例226 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-（3-甲基丁基）-5-[3-氟-4-(胺磺 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 226A. 3_氟- 4-（甲硫基）苯亞刪酸 3 -氟-4-(甲硫基）苯亞硼酸按照實例1之方法製備，不過 用4 -溴-3-氟硫代苯曱醚取代4 -溴硫代苯曱醚。 22 6B· 2-乇基-4-甲氧基-5-溴-3(2H) -嗒畊酮 2-千基-甲氧基-5-演- 3(2H)-塔哄_按照實例83B之方 法製備，不過用2-布基-4,5-二溴-3(2H)-嗒畊酮取代 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4,5 -二溴-3(2H) -嗒畊酮以及用甲醇
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 213 頁 1232216 五、發明說明（209) 取代異丙醇。 226C· 2- %基-4 -甲氧基-5-[3-氟-4-(甲硫基）笨基]一3 (2H)-嗒哄_ 將3-氟-4-(甲硫基）苯亞硼酸與2_年基一 4_甲氧基—5溴 -3 ( 2 -塔哄酮按照實例§ 3 C之方法偶合，得到為黃色固體 之2- +基-4-甲氧基一5一[3—氟—4_(甲硫基）苯基]—3(2}〇_嗒 哄酮（產量：4· 98 公克，91%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 6 7,76(s，lH)， 7,47(m， 2H)， 7.39-7.21(m， 7H)， 5·34 (s， 2H)， 4.13(S， 3H)， 2.51(s， 3H)〇MS(DCl-NH3)m/z 35 7 (M + H) +，m/z 374(M + NH4)+。 226D· 3-曱基丁基錤溴化物 在含有小片錤帶（134毫克，5. 5毫莫耳）之烘乾燒瓶中裝 入乙醚（12毫升）。逐滴加入卜溴—3_甲基丁烷（6〇〇微升，5 毫莫耳），繼而加入二溴乙烷（丨〇微升）。在觀察到氣體冒 出之前’該反應物需要於溫和回流下加熱。將反應物回流 3小時並冷卻至室溫。3 -甲基丁基鎂溴化物之淡灰色溶液 被用於下一反應。 226E. 2-车基-4-(3-曱基丁基）一 5- [3-氟-4-(甲硫基）苯 基]-3(2H)-嗒畊_ 將按照實例226C之方法製備之2-味基—4-甲氧基- 5- [3-氟-4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（5〇〇毫克，1.40毫莫 耳）溶於THF ( 2 0毫升）之溶液冷卻至—78充。逐滴加入按照 實例22 6D製備之3-甲基丁基鎂溴化物（5毫升，丨· 96毫莫 耳）。加入完成後將反應混合物置於冰浴中。2. 5小時後，
C:\Program Files\Patent\54513·ptd 第 214 頁 1232216 五、發明說明（210) 反應藉加入飽和氣化銨溶液終止。將粗製反應混合物在乙 酸乙酯與另外之氣化銨溶液間分溶。有機層用鹽水清洗， 經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到黃色油（產 量：5 5 0 毫克，99%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 7· 67(s， 1H), 7.49(m, 2H), 7. 3 9 - 7. 25 (m, 4H), 7. 02(m, 2H), 5.35(s,2H), 2.57-2.49(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.62- 1,36(M， 3H), 0.83(d, J=6H, J:12.0 Hz) 0MS(DC1-NH3) m/z 39 7 (M + H) +，m/z 414(M + NH4)、MS(CD1-NH3) m/z 397 (M + H).，m/z 414(M + NH4)+。 226F. 4-(3-甲基丁基）-5-[3-氟-4-(甲硫基）苯基]-3( 2H) -嗒畊酮 將實例22 6 E製得之2-巧基-4-( 3-甲基丁基）-5-[3 -氟 -4-(曱硫基）苯基]- 3(2H) -嗒畊酮按照實例11之方法去车 基，得到為淡黃色固體之4-(3-甲基丁基）-5-[3_氟- 4- (甲 硫基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（產量：3 75毫克，88%)。4 NMRC 3 0 0 MHz, CDC13) ^7.65(s, 1H), 7.34(dd, 1H, J = 16.2, 16.2 Hz), 7.11-6.98(m, 2H), 2. 6 0 - 2. 5 0 (m, 2H), 2.54(s, 3H), 1. 6 5- 1.37 (m, 3H), 0.83(d, J-6 Hz, J=12,0 Hz) 〇MS(DCM-NH3) m/z 30 7 (M + H) +，m/z 324(M + NH4)+ MS(CD1-NH3) m/z 3 0 7 (M + H) + , m/z 324 (M + NH4)+。 226G· 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(3-甲基丁基）-5-[3-氟 -4-(胺磺醯基）苯基]-3(2H)_嗒畊酮 將實例226F製得之4 -（3-甲基丁基）-5-[3-氟-4-(甲硫
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 215 頁 1232216 五、發明說明（211) 基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（375毫克，1·23毫莫耳）按照實例 20之方法烷基化，得到為澄清油之2 —(2, 2, 2-三氟乙 基）-4-(3-甲基丁基）-5-[3-氟-4-（胺磺醯基）苯基]—3(2Η) -嗒畊酮（產量：331 毫克，69%)。4 NMR( 3 0 0 MHz， CDC13) 57,67(s, 1H)， 7.34(dd， 1H， J二 16·8， 16·8 Hz)， 7.11-6.98(m，2H)，4.82(dd，2H，J = 17,4，17·4 Hz)， 2.60-2.51(m, 2H), 2.53(s, 3H), 1.61-1.32(m, 3H), 0.85(d，6H，J = 12.0 Hz) 〇MS(DCl-NH3) m/z 38 9 (M + H).， m/z 40 6 (M + NH4)+。MS(CD1-NH3) m/z 38 9 (M + H) +，m/z 40 6 (M + NH4)+。 226H· 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(3-甲基丁基）-5-[3 -氟 -4-（甲亞磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊_ 將實例226 G製得之2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(3 -甲基丁 基）-5-[3-氟-4-(甲硫基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（331毫克， 0· 85毫莫耳）按照實例5之方法用1當量MCPBA氧化，得到為 灰白色固體之2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(3-甲基丁基）-5-[ 3-氟-4_(甲亞石黃酿基）苯基]-3(2H)-塔哄_(產量：240毫 克，69%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 8· 0 2(dd，1H， J=15.0, 15.0 Hz), 7.67(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J = 17.4，3.0 Hz)，7.11(dd，1H，J = 18.6，3.0 Hz)， 4.84(dd,2H, J = 17.4, 17.4 Hz), 2.91(s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.60-1.35(M, 3H), 0.57(d, 6H, J=12.0
Hz) 〇MS(DCl-NH3) m/z 4 05 (M + H) +，m/z 4 22(M + NH4)+。 MS(CD1-NH3) m/z 405 (M + H) +，m/z 422(M+NH4)+。
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第216頁 1232216 五、發明說明（212) 2261· 2-(2，2，2-三氟乙基）-4-(3-甲基丁基）—5- [3-氟 -4-(胺磺醯基）笨基]—3(2H)-嗒畊酮 將實例22 6 H製得之2-（2, 2, 2-三氟乙基）-4-(3 -甲基丁 基）-5-[3-氟-4-(甲基亞磺醯基）苯基]- 3(2H)〜嗜哄酮（240 毫克，0· 5 94毫莫耳）按照實例68之方法轉變為磧醯胺，得 到為白色固體之標題化合物（產量：109毫克，44%)。熔 點：1 5 3- 1 5 6 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) d 8· 〇7(dd， J=15.0， 15.0Hz， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.27-7,19(m， 2H)， 5.14(br s， 2H), 4.83(q， J=18.0 Hz， 2H)， 2.52(m，2H)，1.55(m，1H)，1.41(m，2H)， J=12.6 Hz， 6H) 〇MS(ESl(-)) m/z 420(M-Η)~ 。 C17H19F4N303S 之元素分析計算值：c，48. 45 ; H，4_ 54 · N，9· 97。實測值：C，48· 24; H，4· 56 ; N，9, 80。 ’ 實例227 2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-斗、基-5-[4-(甲磺醯基）笨芙 (2H)-嗒畊酮 &」d 標題化合物按照下法製備：將丨.^斗基鎂氣化 醚（0.53毫升，〇· 53毫莫耳）之溶液，於〇t，加到按昭於每乙 例193£之方法製得之2-（2,2,2-三氟乙基）—4一氣—5 <、、、貝 磺醯基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮（150毫克，〇· 41毫莫H (甲 THF( 2 0毫升）溶液，然後讓該混合物溫熱至室溫斤2之 水性處理後，粗製產物藉管柱層析純化（矽膠時。 烷/乙酸乙酯）以及自乙酸乙酯/己烷中結晶，得到白 = 晶產物（產量：74毫克，43%)。熔點：112-114π 結
1232216 五、發明說明（213) NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 53.12(s, 3H), 3.94(s? 2H), 4,85(q，J = 12 Hz， 2H)， 6.99(dd， >7.5 Hz， 3 Hz， 2H)，7.2(m，3H)，7.48(d，J = 9 Hz，2H)，7.72(s，1H)， 8.06(d， J=9 Hz， 2H) aMS(DCl-NH3) m/z 423(M+H)+ 。 C2〇Hi7F3N203S 之元素分析計算值：c，56,86; H，4.05; N，6. 63。實測值：C，56· 60 ; H，4· 13 ; N，6. 57。 實例228 2-(4-氟苯基）-4-環己基一 5 一 [4-(甲磺醯基）苯基]_3(2H) 一 嗒畊酮 將實例194C製得之2 -（4-氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫 基）笨基]-3 (2H) -嗒畊酮溶於THF (8毫升）之溶液冷卻至-78 C以及用$衣己基鎮氣化物之2M乙峻溶液（〇·31毫升，〇 7毫 莫耳）處理。將反應混合物於-7 8 °C攪拌2小時，然後藉移 除冷卻浴而溫熱至室溫。於室溫攪拌2小時，然後在反應 混合物中加入水（5 0毫升）並用乙酸乙酯（5 〇毫升）萃取。將 有機層經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。生成之甲基硫化物 藉急速層析純化（S i 〇2，用己烷：乙酸乙酯9 : 1溶折），得 到期望之產物（產量：128毫克，69%)。MS(DC1-NH )m/z于 3 95 (M + H)+，412(M + NH4)+。 3 將上文製備之甲基硫化物（122毫克，〇·3毫莫耳）在 CH2C12中’於0 C下用CH3CO3H(0. 3毫升，1毫莫耳）處理。反 應在2小時内完成。將反應混合物用稀釋以及約口
NaHC〇3及鹽水分別清洗。生成之粗製產物藉急速層 (矽膠，用1 : 1己烷：乙酸乙酯溶析），得到期 … 王 < 產物
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1232216 五、發明說明（214) (產量：110 毫克，93%)。熔點：23 1 - 233 °C。4 NMR(300 MHz, DMS〇-d6) 5 1. l(m, 3H), 1.6(m, 6H), 2.15(m, 2H), 7.35(t, 2H), 7.65(m, 2H), 7.73(dd, 2H), 7,93(s，1H)，8.1(d，2H) eMS(DCl-NH3) m/z 427(M + H) + , 444(M + NH4)+。C23H23FN203S · 0· 75 H20 之元素分析計算值： C，64,7 7; Η，5·44; Ν，6·57。實測值：C，6 2.8 6; Η，5·53; Ν， 5. 78 。 實例2 2 9 2 -（4 -氟苯基）-4-(4-甲基苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄®標題化合物按照實例2 28之方法製備，不過用對-甲苯基 鎂溴化物取代環己基鎂氣化物（產量：90毫克，39%)。 熔點：242-2 44 °C。'H NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 6 2· 25(s， 3H)， 53.25(s, 3H), 7.1(t, 4H), 7.35(t, 2H), 7.5 (d, J=9 Hz, 2H), 7.7(dd, 2H), 7.9(d, J=9 Hz, 2H), 8.2(s，1H) eMS(DCl-NH3) m/z 435(M + H) +，452 (M + NH4)+。C24H19FN203S · 0· 5 H20 之元素分析計算值：C，66· 34; Η，4·41; Ν，6·45。實測值：C，64.61; Η，4·57; N，6.10。 實例2 3 02-(4-氟苯基）-4- $基-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒 哄酮標題化合物按照實例2 2 8之方法製備，不過用味基鎂溴 化物取代環己基鎂氯化物（產量：1 7 9毫克，8 1 % )。熔點：1 8 0 - 1 8 2 〇C。]11 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6)63,3(s，3H)，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第219頁 1232216 五、發明說明（215) 7.0(d，2H)，7.2(m，3H)，7.35(t，2H)，7·65(πι，2H)， 7.72(d， 2Η)， 8.05(m， 3Η) 〇MS(DC1-NH3) m/z 435(Μ+Η) +，45UM + NH4)+。C24H19FN203S · 0· 5 H20 之元素分析計算值： C，66,34; Η，4·41; Ν，6·45。實測值：C，66,48; Η，4·17; Ν, 6, 36 〇 實例231 2-(4- 苯基）_4-(苯基乙炔基）-5-[4-(甲石黃醯基）笨基] -3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例228之方法製備，不過用苯基乙炔 鎂溴化物取代環己基鎂氯化物（產量：150毫克，55· 5%)。 熔點：2 0 3-2 04 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 3. 3(s， 3H)，7.4(m，8H)，7.7(m，2H)，8·16(ιη，4H)，8,35(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 35 (M + H) +，452 (M + NH4)+。 C25H17FN203S 之元素分析計算值：C，6 7. 5 6; H，3. 86; N，6· 30。實測值：C，6 7. 6 3; H，3. 86; N，6, 30。 實例232 2 -（3，4 -二氣苯基）-4 -環己基-5-[4-(甲確醯基）苯基]- 3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 28之方法製備，不過用2-(3, 4-二 氣苯基）-4-甲氧基-5- [4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -塔畊酮取 代2-(4-氟苯基）-4 -甲氧基-5-[4-(曱磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒哄酮而做為原料（產量：245毫克，80%)。熔點：80-83 °CNMR( 3 0 0 MHz, DMS0-d6) (H.Km，3H)，1·6(Μ， 6Η), 2.15(m, 2Η), 7.5(m, 1H), 7.6(m, 2H), 7.7(d,
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 220 頁 1232216 五、發明說明（216)
2H)， 7.78(m， 2H)， 7,93(s， 1H)， 8.1(d， 2H)°MS (DC1 -NH3) m/z 445 (M + H) +， 46 2(M + NH4)+ °C23H22F2N203S 之元 素分析計算值·· C，62· 15 ; H，4· 99; N，6· 30。實測值： C，62.65; Η，5·25; Ν，5·97。 實例2 3 3 2-（3,4-二氟苯基）-4-今基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(21〇 一嗒畊酮 標題化合物按照實例2 2 8之方法製備，不過用2 - ( 3，4 -二 氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊酮 取代2 -（3，4-二氟苯基）-4-甲氧基-5- [4-(甲硫基）苯 基]-3(2H) -嗒畊酮而做為原料，以及用年基鎂溴化物取代 環己基鎂氯化物（產量：20 6毫克，66%)。熔點：166-1 68 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)63,3(s，3H)，3.9(s，
2H)，7.0(d，2H)，7,2(m，3H)，7.6(m，2H)，7.72(d， 2H)， 7.8(d， 1H)， 8.05(d， 2H)， 8.12(s， 1H)°MS (DC1-NH3) m/z 453 (M + H) +， 47 0 (M + NH4)+dC24H19F2N2O3S 之元 素分析計算值：C，63. 71 ; H，4. 01 ; N，6. 19。實測值： C，63· 53; Η, 4· 33; N，5· 76。 實例234 2-（3,4-二氟笨基）-4-(甲基苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 28之方法製備，不過用2-(3, 4-二 氟笨基）-4-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3(2Η)-嗒哄酮 取代2-(3, 4-二氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）笨
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 221 頁 1232216 五、發明說明（217) 基]-3(2H) -嗒畊酮而做為原料，以及用環己基鎂氣化物取 代對-甲苯基鎂溴化物（產量·· 140毫克，56%)。熔點： 190_192t：NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)(52.28(s，2H)， 53.25(s，3H)， 7.1(s，4H)，7.5(M，4H)，7,89(m， 3H)， 8.05(d， 2H)， 8.23(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 45 3 (M + H) +，4 70 (M + NH4)+。C24F2H18N203S 之元素分析計算值： C，63· 71 ; H，4· 01 ; N，6· 19。實測值：C，63· 69; H，4· 29; N，5· 96。 實例2 3 5 2-(3，4 -二氣苯基）-4-(4-氟-3-甲基苯基）-5-[4-(甲績醢 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例228之方法製備，不過用2-(3，4 -二 氟苯基）-4-甲氧基-5- [4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -塔畊酮 取代2-(4-氟笨基）-4-曱氧基-5-[4-（甲硫基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮而做為原料，以及用4-氟-3 -甲基笨鎂漠化物取代 環己基鎂氣化物（產量：180毫克，72.5%)。溶點：166- 168 °C。"H NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 6 2· 15(S，3H)， 5 3.25(s，3H)，7·01(πι，2H)，7.25(d，1H)，u(m，4H)， 7,9(m，3H)，8.26(s，2H) 〇MS(DCl - NH3) m/z 471(M + H) +， 488 (M + NH4)+。C24F3HnN203S 之元素分析計算值：c，61· 27; H，3.64; N，5.95。實測值：C，61.47 ; H，3.84; N，5. 67。 實例2 3 6 2-(3,4 -二氟苯基）-5-[4-(曱續醯基）笨基]—4—乙晞基 -3(2H)-嗒哄 _
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 222 頁 1232216 五、發明說明（218) 標題化合物按照實例228之方法製備，不過用2-(3, 4 -二 氟苯基）-4-甲氧基-5- [4-(甲石黃醯基）苯基]-3(2H) -塔啡酮 取代2-(4-氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(曱硫基）苯基]—3(2h) -塔哄_而做為原料’以及用乙烯基鎮溴化物取代環己基 鎂氯化物（產量：85毫克，31.8%)NMR(300 MHz， DMS〇-d6) 62. 15(s, 3H), 53,3(s, 3H), 5.7(dd, 1H), 6.4(dd, 1H), 6.7(dd, 1H), 7.01(m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.65(m，1H)，7.8(m，3H)，8.1(s，3H)〇MS(DCl-NH3) m/z 38 9 (M + H) +，40 6 (M + NH4)+。 實例237 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(2 -噻吩基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 28之方法製備，不過用2-( 3, 4-二 氟苯基）-4-甲氧基-5 - [4-(甲確醯基）苯基]—3(2H) -塔哄酮 取代2-(4-氟苯基）-4-甲氧基-5- [4-（甲硫基）笨基]—3(2H) -嗒哄酮而做為原料，以及用2-噻吩基鎂溴化物取代環己 基鎂氣化物（產量：66毫克，28%)。熔點：189-191 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 53.3(s, 3H), 6.95(m, 2H), 7.55(m， 1H), 7,7(m, 5H), 7.85(m， 1H)， 8.03(d， J=9 Hz，2H)，8. 13(s，1H)。MS(DC1-NH3) m/z 445(M + H) +， 46 2 (M + NH4)+。C21H14F2N203S 之元素分析計算值：c，5 6. 7 5 ; H，3. 17 ; N，6· 30。實測值：C，5 6. 92 ; H，3. 92 ; N，5, 79。 實例238 2-(3，4-二氟4苯基）-4-（1-丙炔基）-5-[4-（甲石黃醯基）笨
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第223頁 1232216 五、發明說明（219) 基]-3(2H)_塔哄酮 標題化合物按照實例228之方法製備，不過用2-(3, 4 -二 氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 取代2-(4-氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯基]-3 (2H) -嗒哄酮而做為原料，以及用甲基乙烯基鎂溴化物取代環 己基鎂氯化物（產量：65毫克，24%)。熔點：1 4 9- 1 5 0 t。 !H NMRC 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 52.1(s, 3H), 3.3(s, 3H), 7.51(m， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.8(m， 1H)， 8,l(m， 4H)， 8.3(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 4 63 (M + H) +，4 8 0 (M + NH4)+。 C20H14F2N2O3S · 0. 25 H20 之元素分析計算值：C，59. 94; H， 3· 52 ; N，7. 00。實測值：C，5 9. 4 9 ; H，3. 63 ; N，6· 34。 實例2 3 9 2-(3，4 -二氟苯基）-4 -第三丁基-5-[ 4-(甲磺醯基）笨基]一3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 28之方法製備，不過用2-(3, 4-二 氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒ti井酮 取代2-(4-氟笨基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）笨基]-3(21〇 -嗒哄酮而做為原料，以及用第三丁基鎂溴化物取代環己 基鎂氣化物（產量：60毫克，24%)。熔點：158-161 °C。j NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 51.21(s, 9H), 3.3(s, 3H), 7.51(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.75(m, 4H), 8.02(d, j,9
Hz, 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 419(M + H) + , 4 36 (M + NH4)+。 C21H2QF2N203S之元素分析計算值：C，6 0,2 7; H，4.82; N，6. 69。實測值：C，60· 15; H，5· 10 ; N，6, 39。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 224 頁 1232216 五、發明說明（220) 實例240 2-（2，2，2**二亂乙基）-4-環己基-5_[4-（甲石黃酿基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 28之方法製備，不過用實例1 9 3E 製備之2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-氣-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -嗒哄酮取代2-(4-氟苯基）-4-甲氧基-5 - [4-(甲 硫基）苯基]-3 (2H) -嗒哄酮而做為原料（產量：120毫克， 53%)。熔點·· 215-218°CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13) (H.1 (tt, J-9 Hz, J=4.5 Hz, 2H), 1.25(tt, J=9 Hz, 4.5
Hz, 1H), 1.49(d, J-12 Hz, 2H), 1.63(d, J-12 Hz, 1H)， 1.75(dt， J=12 Hz， 3 Hz， 2H)， 2,21(qd， J=9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 2.51(tt, J=12 Hz, 3 Hz, 1H), 3.17(s, 3H), 4.83(q, J=12 Hz, 2H), 7.49(d, J=9 Hz, 2H), 7.6(s，1H)，8,09(d，J = 9 Hz，M) °MS(DC1-NH3) m/z 415(M + H)+。C19H21F3N203S 之元素分析計算值：C，5 5, 0 6; H，5· 1 ; N，6· 75。實測值：C，55· 08; Η, 5· 10; N，6· 70。 實例241 2-(3 -氯苯基）-4-(3-氟呼、基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]一3 (2Η)-嗒畊酮 2-（3-氯笨基）-4-(3-氟冬基）-5-[4-(甲硫基）苯基] -3(2Η) -嗒畊酮按照實例228之方法製備，不過用實例331 製付之2-(3-氣笨基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯基] -3 ( 2 Η)-嗒畊酮做為原料，以及用3 -氟千基鎂氣化物取代 環己基鎂氣化物，得到甲基硫化物。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 225 頁 1232216 五'發明說明（221) ---—— 甲基硫化物按照實例丨〇之方法氧化，得到標題化合物 (產量：180 毫克，55%)。熔點：142_143t qih nmr^㈣ MHz, CDC13) 53. 14(S? 3H), 3.98(s, 2H), 6.75(brd J二9 Hz， 1H)， 6.82(br d， J:9 Hz， 1H)， 6.88(br t，， J二 9 Hz，1H)，7·15-7.23(πι，1H)，7.3 7- 7.47 (m，2I〇， 7.54(d， J=9 Hz， 2H)， 7,63(dt， J=9Hz， 2 Hz， 1H)，’ 7.75(t, J = 2 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 8.1〇(d, J,9 hz? 2H)。MS(DC1-NH3) m/z 4 69(M + H)' 486(M + NH4)+。 ’ C24H18C 1 F2N203S · 〇 · 5 jj2〇 之元素分析計算值：C，6 0 , 3 8 ; H，3.88; Ν，5·87。實測值：c，6 0.6 2; H，3.89; N，5,82。 實例242 2-(4_氟苯基4-(3—氟年基）一5—[4—(甲磺醯基）笨基]一 3 (2H)-嗒畊酮 2-(4 -氟苯基）—4 -（3-氟耳：基）-5-[4-(甲硫基）苯基] -3 (2H) -嗒畊酮按照實例228之方法製備，不過用實例194C 製備之2-(4-氟笨基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯基] -3(2H) -塔哄酮做為原料，以及用3-氟年基鎂氯化物取代 環己基鎂氯化物，得到甲基硫化物。 甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化，得到標題化合 物）（產量：4 50 毫克，66. 8%)。熔點：176-Π8 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz, CDCI3) ά3. 14(s, 3H), 3.95(s? 2H), 6.75 (br d，J = 9 Hz，1H)，6.82(br d，J = 9 Hz，1H)，6·88 (br t, J-9 Hz, 1H), 7. 1 4 - 7. 23 (m, 3H), 7.54(d, J = 9
Hz, 2H), 7.67(dd，J = 9 Hz，6 Hz, 2H)，7.81(s，1H)，
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 226 頁 1232216 五、發明說明（222) 8」〇(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 516(M + NH4)+。 C24H19F2N205S · H2〇 之元素分析計算值：c，61 28; η，4· 〇4; N，5· 96。實測值：C，61, 24; H，4. 〇9 ; N，5, 77。 實例243 2-(3, 4-二氟苯基）一4 —(3 —氟+基）_5_[4一（甲磺醯基）笨 基]-3(2H)-嗒哄酮 2 — (3,4 -二氟苯基）-4-（3_氟年基）-5-[4-（甲硫基）笨 基]-3(2H)-嗒畊酮按照實例228之方法製備，不過用實例 2j6E製備之2 —(3, 4 —二氟苯基）-4 -甲氧基-5-[4-(甲硫基） 苯基]-3 (2H) -嗒哄酮做為原料，以及用3—氟千基鎂氣化物 取代環己基鎂氣化物，得到甲基硫化物。 甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化，得到標題化合物 (產量：3 9 0 毫克，68°/。）。熔點：161 -163 °C。j NMR(300 MHz, CDC13) 5 3. 14(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.74(brd, J二9 Hz， 1H)， 6.82(br d， J=9 Hz， 1H)， 6.89(br t， J二 9 Hz，1H)，7.15-7.33(m，2H)，7·48-7.5 7 (m，1H)， 7.53(d，J = 9Hz，2H)，7·59-7·67(ιη，1H)，7,83(s， +1H)，8.10(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(DC 卜NH3) m/z 471(M + H) +，488 (M + NH4)+。C24H17F3N203S · 0· 5 H20 之元素分析計算 值：C，60.13; H，3.65; Ν，5·85。實測值：C，6 0.0 8; H， 3· 81 ; Ν，5· 54。 實例244 2-(3 -氯苯基）-4-(4-氟-3-甲基苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊_
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 227 頁 1232216 五、發明說明（223) — ^--------------—_ 2 (3 -虱笨基）—4 —(4_氟_3_甲基苯基）_5〜[4 基]-3 (2H)-嗒明：酮按照實例228之方法製 ^二 2,製備之(3—氯笨基)_4_甲氧基+[ 二二例 -3(2H)-嗒哄酮做A 本基」 物取W Λ / 氣甲基苯基鎂氯化 物取代衣己基鎂氯化物，得到甲基硫化物。 甲曰基硫化物按照實例10之方法氧化’得到標題化合物 UU Μ6 2 0 毫克，57%)。熔點：228 _23〇〇C 〇1H NMR(300 MHz，CDC13) 2.20(s，3H)，3.06(s，3H)，6.83-6.93 (πι, 2H), 7. 19(br d, J = 9 Hz, 1H), 7.37^7.47(m, 2H), 7·40((1，J:9 Hz，2H)，7 65(dt，J = 7 hz，3 Hz，η)， 7.68(t, J=3 Hz, 1H), 7.91(d, J=9 Hz, 2H), 7.98(s, 1Η)δ GMS(DC1-NH3) m/z 469 (M + H) +，486 (M + NH4)+。 C24H18C1FN203S之元素分析計算值：c，61.54; h，3 85·，N， 5·99。實測值：c，6i,39 ·，H，3,84; n，5.82。 實例245 2-(4-氟笨基）一4一（4—氟—3-甲基苯基）一5_[4_(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 2 -（4-氟笨基）-4-(4-氟-3 -甲基笨基）-5-[4-(甲硫基）苯 基]-3 ( 2 Η)-嗒哄酮按照實例2 2 8之方法製備，不過用實例 194C製備之2-(4 -氟苯基）-4 -甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯 基]-3(2H) -嗒哄酮做為原料，以及用4_氟一3-甲基笨基鎂 溴化物取代環己基鎂氯化物，得到甲基硫化物。
甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化，得到標題化合物 (產量：5 9 0 毫克，74. 4%)。熔點：2 45-247 °C。4 NMR
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第228頁 1232216 五、發明說明（224) ( 3 0 0 MHz, CDC13) 52. 01 (s, 3H), 3.07(s, 3H), 6.87 (m， 2H)， 7.21(m， 3H)， 7.41(d， J二9Hz， 2H)， 7.68(m， 2H)， 7.92(d， J=9 Hz, 2H)， 7.97(s， lH)aMS(DCl-NH3) m/z 45 3 (M + H) +， 470 (M + NH4)+°C24H18F2N2O3S ·0·5 H20 之元 素分析計算值：C，62. 47; H，3. 90; N，6. 08。實測值： C，62· 1 1 ; H，4· 1 1 ; N，5· 81。 實例246 2-(3 -氣-4-氟笨基）-4-環己基-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 246A.2-(3 -氯-4 -氟苯基）-4,5_ 二溴-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例1 94A之方法製備，不過用3-氯-4-氟苯基肼.HC1取代4-氟苯基肼.HC1(產量：9·1公克， 9%)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (57.22(d，J = 9 Ηζ，1Η)， 7.53-7.58(m, 1H), 7.73(dd, J-9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.94 (s，1H) aMS(DCl-NH3) m/z 3 83 (M + H) +，4 0 0 (M + NH4)+。 24 6B, 2-(3-氯-4-氟笨基）-4-甲氧基-5 -溴-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例1 94B之方法製備，不過用2-(3-氯 -4-氟苯基）-4, 5 -二溴-3 (2H) -嗒畊酮取代2-(4-氟笨基） -4,5-二溴-3(2H)-嗒畊酮（產量：5·6 公克，8U)NMR ( 3 0 0 MHz, CDCI3) 54. 32(s, 3H), 7. 2 2 - 7. 3 0 (m, 1H), 7.45-7.55(m， 1H)， 7.64-7.74(m， 1H)， 7.94(d， J=9 Hz，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 3 35 (M + H) +，3 52 (M + NH4)+。 246C. 2-(3-氯-4-氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第229頁 1232216 五、發明說明（225) 標題化合物按照實例6之方法製備，不過用2 —(3_氯一4一 氟苯基）- 4-甲氧基-5 -漠_3(2H)-d答哄酮代替2- 基-5-甲 氧基-4-溴-3(2H)-d答哄酮做為原料，以及用3—甲基—4_(甲 硫基）苯亞硼酸取代4-氟苯亞硼酸（產量：3·2公克， θβΟ/Οα^ΝΜίίΟΟΟΜΗζ，CDC13)52,53(s，3Η)，4.13(s， 3H), 7.25(t, J=9 Hz, 1H), 7.35(d, J=9 Hz, 2H), 7.52(d，J:9 Hz，2H)，7·55-7,64 (m，2H)，7 78 (dd， J二9 Hz， 3 Hz， 1H)， 7.93(s， 2H) eMS(DCl-NH3) m/z 3 7 7 (M + H) +，394(M + NH4)+。 3 246D. 2-（3 -氣-4-氟苯基）-4 -環己基-5-[4 —(甲硫基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物用2-(3 -氯-4-氟苯基）-4-甲氧基一5-[4_(甲 硫基）苯基]- 3(2H)-u答D井酮取代2-(4-氟笨基）—4-曱氧基 -5 - [ 4 -(甲硫基）苯基]-3 ( 2 Η) - D答哄酮做為原料，以及按照 實例228之方法用環己基鎂氯化物處理甲氧基硫化物而製 備，得到環己基硫化物。 246Ε. 2 -（3-氣-4-氟苯基）-4-環己基一5 - [4 -（甲績醯基）苯 基]-3(2H)-d答畊酮 甲基硫化物按照實例1 0之方法氧化，得到標題化合物 (產量：150 毫克，53%)。熔點：180-181 °cN MR (3 0 0 MHz, CDC13) 5 1. 02- 1. 36 (m, 2H), 1.49-1.68(m, 4H), 1 · 7 5 (b r d，J = 1 2 Η z，2 Η)，2 · 2 8 ( d q，J ：= 1 2 Η z，3 Η z， 2H)，2.57(tt，J = 12 Hz，3 Hz, 1H)，3·17(8，3H)， 7,25(t， J:9 Hz， 1H)， 7.53(d， J=9 Hz， 1H)， 7,53-
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第230頁 1232216 五、發明說明（226) 7·61 (m，2H)，7.9(s，1H)，7,78(dd，j = 9 jjz，3 Hz， 1H)， 8.12(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 461 (M + H) , 4 7 8 ( M + NH4) 。C23H22C 1 F N203S 之元素分析計算值： C，60. 01 ; H，4· 78; N，6· 09。實測值：C，5 9 85; H，4 9 7; N，5· 79。 ’ ’ 實例247 2-(3 -氯-4 -氟苯基）-4-（4-氟-3-甲基笨基）—5一 [4_(甲橫醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 ' 2-(3_氯-4 -氟本基）-4-(4 -氟-3-甲基笨基）一 5 — [4一（甲硫 基）苯基]-3(2H)-塔哄酮按照實例22 8之方法製備，不過用 實例246D製備之2-(3 -氯-4-氟笨基）-4-甲氧美—5_[4_(甲 硫基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮做為原料，以及用氣_3_甲基 苯基鑛溴化物取代環己基鎖氣化物，得到甲基辟l化物。 甲基硫化物按照實例1 0之方法氧化，得到標題化合物 (產量：11 8 毫克，5 3 · 7 % )。熔點：2 〇 7 - 2 0 8 °c。1Η NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) 52.21(br s, 3H), 3.〇8(s, 3H), 6·8 卜 6·93(πι，2H)，7.15-7.30(m，2H), 7.41(d，J = 9 Hz，2H)， 7·60-7.68(m， 1H)， 7.85(dd， J=9 Hz， 3 Hz， 1H)， 7.93(d， J:9 Hz， 2H)， 7,99(s， 1H) 〇ms(DC1-NH3) m/z 48 7 (M + H) +， 5 04 (M + NH4)、C24H17C1F2N203S.〇,25 H20 之 元素分析计鼻值·0，58.75; Η，3·52; Ν，5·72。實測值： C，58. 7 4 ; Η，3· 60 ; Ν，5· 32。 實例248 2-(3 -氣-4-氟苯基）-4-年基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]一3
1232216 五、發明說明（227) (2H)-嗒畊酮 2-(3 -氯-4 -氟苯基）-4-卞基-5〜[4-(甲硫基）苯某]—3 (2H)-塔哄酬按照實例22 8之方法製備，不過用^ 備之2-(3-氯-4-氟苯基）-4-甲氧基一 5一[4 —(甲 衣 - 3(21〇-塔哄_做為原料，以及用年基鎖氣化物‘ t基] 基鎂氯化物，得到曱基硫化物。 八％己 甲基硫化物按照實例10之方法氧化，得到標題化人 (產量：110 亳克，38· 4%)。熔點：1 64- 1 66 °C。j (300 MHz，CDC13)53.11(s，3H)，3.99(s，2H) 7 〇i 7.06(m，2H)，7·17-7·28(ιη，4H)，7,53(d，J = 9 Hz 1 2H), 7.59-7.66(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.82(dd, j=6
Hz， 3 Hz， 1H)， 8,09(d， J=9 Hz， 2H) 〇MS (DC1-NH) m/z 47 3 (M + H) +， 490 (M + NH4)+ QC24H18C1FN203S 之元素分3析 算值：C，61· 54; H，3· 85 ; N，5· 99。實測值：C，61. 4〇 · ^ 3. 82 ; N，5· 54。 ’ ， 實例249 2-(3 -氯-4-氟苯基）-4-(3-氟今基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 2-(3 -氣-4 -氟苯基）-4-(3 -氟等基）_5-[4-（甲硫基）笨 基]-3 (2Η)-嗒哄酮按照實例228之方法製備，不過用實例 24 6D製備之2-(3 -氣-4-氟笨基）—4-甲氧基-5 - [4-(甲硫基） 笨基]-3(2Η)-嗒哄酮做為原料，以及用3-氟采基鎂氣化物 取代環己基鎂氯化物，得到甲基硫化物。 甲基硫化物按照實例1 〇之方法氧化，得到構題化合物
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd
第232頁 1232216 五、發明說明（228) (產量：33 毫克，1 5%)。熔點：1 01 - 1 03 °C。4 NMR( 300 MHz，CDC13)53,15(s，3H)，3.95(s，2H)，6.73(brd， J二9 Hz，1H)，6.81(br d，J = 9 Hz，1H)，6.88(bi* t， J二9 Hz，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.51(d，J=9 Hz， 2H)， 7.53(ddd， J:9 Hz， 3 Hz， 1·5 Hz， 1H)， 7.83(dd， J二6 Hz，3 Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.10(d，J = 9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 487(M + H) +，504(M + NH4)+。 C24H17C1F2N203S之元素分析計算值：C，5 8.75; H，3,52; N，5· 62。實測值：C，5 8. 5 0 ; H，3. 65 ; N，5. 29。 實例2 5 0 2 (4氟本基）-4-(3-氟-4_甲基苯基）-5 - [4-(甲石黃酿基）苯 基]-3(2H) -塔哄_ 2-(4 -氟笨基）-4-(3-氟-4-甲基笨基）-5-[4-(甲硫基）苯 基]-3 ( 2 Η)-嗒畊酮按照實例2 2 8之方法製備，不過用實例 194C製備之2-(4 -氟苯基）-4 -甲氧基- 5- [4-(甲硫基）苯 基]-3(2Η)-塔畊酮做為原料，以及用3 -氟-4-曱基苯基鎂 溴化物取代環己基鎂氯化物，得到甲基硫化物。 甲基硫化物按照實例1 0之方法氧化，得到標題化合物 (產量：540 毫克，73%)。熔點：245-248。(：。丨11 NMR(300 MHz, CDC13) 52. 22(br s, 3H), 3.05(s, 3H), 6.83(dd, J=9 Hz， 1，5 Hz， 1H)， 6.96(dd， J:9 Hz， 1·5 Hz， 1H)， 7.〇6(t， J:9 Hz, 1H)， 7.18(t， J=9 Hz， 2H)， 7,41(d， J:9 Hz， 2H)， 7.65-7.72(m， 2H)， 7.91(d， J=9 Hz， 2H)， 7.95(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 452(m+h)'
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第233頁 1232216 五、發明說明（229) 47 0 (M + NH4)+。C24H18F2N203S 之元素分析計算值：C，63· 86 ; Η，3.99; Ν，6·21。實測值：C，63.49; Η，4.13; Ν，5·98。 實例2 5 1 2-(3-氣-4-氟苯基）-4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 2-(4 -氯-4 -氟苯基）-4-(3，5 -二氟-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮按照實例228之方法製 備，不過用實例246D製備之2-(3 -氯-4-氟苯基）-4-曱氧基 -5-[4-(甲硫基）本基]-3(2H)-塔哄酮做為原料，以及用3, 5-二氟-4-甲氧基苯基鎂溴化物取代環己基鎂氣化物，得 到甲基硫化物。 甲基硫化物按照實例1 0之方法氧化，得到標題化合物 (產量：590 毫克，65· 7%)。熔點：1 95 — 1 97 它。iH n^r ( 3 0 0 MHz, CDC13) 53.10(s，3H)，4.12(s，3H)，6 81 (br d， J-9 Hz， 2H)， 7.27(t， J=9 Hz， 1H)， 7,43(4 J二 9 Hz，2H)，7.6 0-7,6 7 (m，1H)，7,83(br d，卜 g Hz 1H)， 7.98(d， J:9 Hz， 2H)， 798(s， 1H) °MS (DC1-NH3) m/z 487 (M + H) +，5 0 4(M + NH4)、C24H16C1F3N203S· 0, 5 H20 之元素分析計算值：c，54, 44; H，3. 12; M，。 實測值：C，5 4 · 0 4 ; H，3. 1 2 ; N，5，1 5。 實例252 2-(3-氯-4-氟苯基）-4-( 3-甲基丁基）—5—[3-氟—4_(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊_ ' 2-(3 -氣-4 -氟苯基）-4-(3 -甲基苯基）-5-[4-（甲硫基）苯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 234 頁 1232216 五、發明說明（230) 基]3 ( 2 Η )-嗒哄酮按照實例2 2 8之方法製備，不過用實例 2j6D製備之2 —(3 —氯-4—氟笨基）_4—甲氧基一5_[4_(甲硫基） 笨基]-3(2H)-嗒畊酮做為原料，以及用卜（3甲基丁基）鎂 漠：：取代環己基鎮氣化物，得到甲基硫化物。 曰土硫化，按照實例1 0之方法氧化，得到標題化合物 (產量· 425 毫克，54· 4%)。熔點：i 〇2 —1〇4 r。1H NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) 50. 85(d, J = g Hz, 6H), 1.41-1.62 (m, 1H), 2. 5 0 - 2. 63 (ra, 2H), 3.30(s, 3H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.57-7.64(M, 1H), 7.72(brs, 1H), 7.80(br d，J = 6 Hz， 1H)， 8，15(t， J=：9 Hz， 1H) eMS(DCl-NH3) m/z 46 7 (M + H) +，484(M + NH4)+ Q(：22H21C1F2N203S之元素分析計 算值：C，56· 65; H，4· 51 ; N，6· 〇i。實測值：c，56· 25; H， 4· 49 ; N，6· 06。 實例253 2-(4-氟苯基）-4-(3-氟$基）-5~[4-(胺磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 按照實例6 9B之方法，用1當量之間-氣過氧苯甲酸 將來自實例2 4 2之甲基硫化物中間物氧化成甲基亞楓，得 到亞磺醯基化合物。 將亞楓按照實例6 8之方法轉變成標題磺醯胺（產量：1 2 〇 毫克，31%)。熔點：1 99 -20 2 °C。j NMR( 3 0 0 MHz, DDM〇-d6) 5 3. 92(s, 2H), 6.85(br t, J-9 Hz, 2H), 6.99(br t， J二 9 Hz， 1H)， 7.26(q， J = 7 Hz， 1H)， 7·35 (t，J = 9Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.62-7. 71(m，4H)，7·
C:\Pr〇gram Files\Patent\54513· ptd 第 235 頁 1232216 五、發明說明（231) 95(d， J=9 Hz， 2H)， 8.11(s， 1H) 〇MS(DC卜NH3) m/z 454(M + H) +，4 71 (M + NH4)+。C23H17F2N303S 之元素分析計算值： C，6(K86; Η，3·75; Ν，9·27。實測值：C，6 0.99; Η，3·76; Ν，9· 02 〇 實例254 2-(3,4-二氟苯基）-4-(苯基乙炔基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例232之方法製備，不過用苯基乙炔 基鎂溴化物取代氯化物（產量：1 95毫克，61%)。熔點： 21 卜213°CNMR( 3 0 0 MHz，DMDO-d6)(57.46(m，5H)，7· 65(m，2H)，8.18(t，4H)，8.4(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 46 3 (M + H) +，480 (M + NH4)+。C25H16F2N203S 之元素分析計算 值：C，64.5 6; Η，3·49; Ν，6·06。實測值：c，64.49; H，3, 6 8 ; N，5 . 8 6。 實例255 2-(3,4-二氟苯基）-4-(3,4-二氟今基）一5-[4-(甲續醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 ' 將3, 4-二氟味基溴（0· 1毫升，〇· 8亳莫耳）溶於乙醚（1〇 毫升）之溶液用鎮屑（19· 4亳克，〇·81毫莫耳）處理以及將 該反應混合物回流1小時。將反應混合物冷卻，以及將其 於-78 °C加到2-(3, 4-二氟笨基）_ 4—曱氧基—[4_(甲硫基） 苯基]-3(2H) -嗒哄酮（0· 25公克，〇· 7毫莫耳）溶於THF(1〇 耄升）之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌丨8小時。將水 (50毫升）加到反應混合物中並用乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第236頁 1232216 五、發明說明（232) 將^機層經硫酸鎮乾燥及在真空中濃縮。生成之粗製殘餘 物藉急速層析（矽膠，用9 :丨己烷：乙酸乙酯溶析）純 化’得到120毫克期望產物及一些原料。 將上面得到之甲硫基化合物（丨2 〇毫克，〇 · 3毫莫耳）在 CH2Cl2(l〇毫升）中，於〇 下，用CH3C〇3H (〇 3毫升，i毫莫 耳）處理。反應在2小時後完全。將該反應混合物用CH2Cl2 稀釋以及用飽和NaHC03溶液及鹽水分別清洗。生成之粗製 殘餘物藉急速層析純化（矽膠，用1 : 1己烷/乙酸乙酯溶 析）’得到期望產物（產量：44毫克，13%)。熔點：177 -179°CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6)(53.3(s，3H)，3.9(s， 2H), 6.85(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7. 25(m, 2H), 7.6(m, 7H)，8.15(m，3H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 489(M + H) +，506 (M + NH4)+。C24H16F4N203S · 0· 25 H20 之元素分析計算值： C，59· 01; H，3· 30; N，5. 74。實測值：C，58· 16; H，3· 56; Ν， 4· 51 。 實例256 2 -（3，4 - 一氣笨基）-4-(3 -甲基丁基）-5_[4-（甲石黃酿基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 33之方法製備，不過用2-(3, 4-二 氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 取代2-(3, 4-二氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯基] -3(2Η) -塔哄酮而做為原料，以及用1-溴-3-甲基丁烧取代 3, 4 -二氟今基溴（產量：198毫克，48%)。熔點：55-58 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6)(50.75(d，6Η)，1.4(m，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 237 頁 1232216 五、發明說明（233) 3H), 2.48(m, 2H), 3.3(s, 3H), 7.51(m, 1H), 7.65(m, 1H)， 7.75(d， J=9 Hz， 2H)， 7,81(m， 1H)， 8.05(s， 1H)， 8.12(d， J=9 Hz， 2H) 〇MS(DC卜NH3) m/z 433(M+H) +，4 5 0 (M + NH4)+。C22H22F2N203S · 0· 25 H20 之元素分析計算 值：C，61.10; Η, 5. 13 ; Ν, 6. 48。實測值：C, 61. 09; Η, 5. 23; N， 6·36 。 實例2 5 7 2 -（3 -氯-4-氟苯基）-4-(3-甲基丁基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 33之方法製備，不過用2-(3, 4-二 氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 取代2-(3 -氯-4-氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(曱硫基）苯 基]-3(2H) -嗒畊酮而做為原料，以及用卜溴-3-甲基丁烷 取代3, 4 -二氟$基溴（產量：25 6毫克，88%)。熔點： 5 5 - 5 8 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6)60.75(d，6H)， 1.4，（m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.62(m，2H)， 7.75(d, 2H), 7.93(dd, 1H), 8.05(s, 1H), 8.12(d, J = 9 Hz, 2H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 449 (M + H) +，46 6 (M + NH4) +。C22H22FN203SC1 · 0· 25 H20 之元素分析計算值：C，5 8, 8 6 ; Η，4·94; N，6,24。實測值：C，5 9.23; Η，5·12; N，6.00。 實例2 5 8 2-（3，4-二氟苯基）-4-(3 -甲基丁基）-5-[3-氟- 4- (甲績醯 基）笨基]-3(2H)-嗒畊_ 標題化合物按照實例2 33之方法製備，不過用2-( 3, 4-二
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第238頁 1232216 五、發明說明（234) 氟苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲石黃醯基）笨基]-3(2H) -塔哄酮 取代2-(3 -氯-4-氟苯基）-4-甲氧基-5~[3-氟-4-(甲硫基） 笨基]-3(2H)_嗒畊酮而做為原料，以及用1-溴-3-甲基丁 烷取代3，4 -二氟布基溴（產量：1 0 0毫克，2 〇 %)。熔點： 119-121°CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6)(50.75(d，6H)， 1·4，（πι，3H)，2,48(m，2H)，3.4(s，3H)，7.51(m，1H)， 7,8(m，2H)，7.81(m，2H) QMS(DC1-NH3) m/z 451 (M + H) +，4 68 (M + NH4)+。C22H21F3N203S 之元素分析計算值：c，58. 6 6 ; H， 4· 7; N， 6· 22 〇 實例259 2-[4-氟-3-（甲硫基）苯基]-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯 基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 在2-(3,4-二氟苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2Η) -塔哄酮（315毫克，0.69毫莫耳）溶於DMF(10 毫升）之攪拌溶液中於室溫用硫代甲氧化鈉（51毫克，〇·7 耄莫耳）處理。將反應混合物於室溫授拌3. 1 5小時。將反 應物倒入水（75毫升）中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽 水清洗二次，經硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。生成之粗製 殘餘物用急速層析純化（矽膠，用15 : 1 CH2C12 :乙醚溶 析），得到期望之產物（產量：30毫克，8%)。熔點： 3.23(s，3H)， 5 7. 15(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7. 55(m, 5H)， 7.9(d， 2H)， 8.25(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 485(M + H) +，5 02 (M + NH4)+。C24H18F2N203S2 之元素分析計算
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 239 頁 1232216 五、發明說明（235) 值：C，5 9. 49 ; H，3· 74; N，5· 78。 實例260 2-今基-4 -（4 -氟苯基[4-(三氟甲續醯基）苯基]一3(2 -塔哄調 260A· 2-1基-4 -（4-氟笨基）一 5一 [4-（曱亞磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒畊嗣 ^ 標題化合物用2_ 1基-4-(4-氟苯基）_5—[4_(甲硫基）本 基]-3 (2H) -嗒畊酮做為原料以及按照實例69B之方法氧化 硫化物而製備。 # 2 6 0B.武（4-(5-(2-今基—4-(4-氟苯基）-3(2H)-嗒畊銅）苯 基）二硫化物 將2-冷基-4 -（4-氟笨基）一5-[4-（甲基亞石頁酿基）本基] -3(2H)_嗒畊酮（1·0公克，2.39毫莫耳）在三氟乙酸肝（1〇 毫升，70· 8毫莫耳）中之不均質溶液於回流下迅速授掉2小 時，且浴溫為40 -43 °C。將反應溶液冷卻至23 °c，在真空 中濃縮以及與甲苯共沸（2 X 5-7毫升）。將生成之黃色/检 色油冷卻至0 °C，以及將甲醇/三乙胺（1 : 1 · 6毫升）沿著反 應槽之内壁緩慢加入並迅速攪拌。將亮紅色-橙色溶液於0 。(：攪拌1 0分鐘，移除冷卻浴，以及將反應混合物再攪拌1 · 5小時並溫熱至2 3 °C。將該混合物冷卻回〇 °C，然後缓慢加 入飽和NH4C1溶液（ 2 0 0毫升），繼而加入足夠之1M HC1水 液，以將溶液調整至pH 1 -2。移除冷卻浴並將溶液攪拌整 夜。將混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用水及鹽 水清洗及在真空中濃縮。生成之黃色/褐色油（0 · 8 9公克）
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 240 頁 1232216 五'發明說明（236) 主要為單-硫化物及期望之二硫化物之混合物。將一部份 粗製反應混合物（ 3 6 0毫克）在苯（1〇〇毫升）中與碘（ 6 48毫 克，2· 55毫莫耳）於23 °C迅速攪拌30分鐘，以使單-硫化物 完全轉變成二硫化物。（Chem. Pharm. Bull. 1992，40， 2 8 42 )。將混合物用〇· 1M Na2S203溶液處理，以消耗過多的 12。將該溶液用乙酸乙酯萃取，以及將乙酸乙酯層經硫酸 鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2C12/己烷 以及在真空中濃縮，得到產物（產量：3 4 7毫克，9 0 %部分 轉換）。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) δ5· 38(s，4H)，6. 91 (dd， J=8.8， 8.8 Ηζ， 4Η)， 7.02(d， J=8.7 Ηζ， 4Η)， 7·Π-7· 20(m，4H)，7.28-7.39( m，10H)，7.54( dd，J = 6. 9，1，5 Hz，4H)，7· 83(s，2H)。 2 6 0C· 2-峰基-4-(4-氟苯基）- 5-[4-(三氟甲硫基）苯基] -3(2H)-嗒哄 _ 將貳[4-{5-[2 -斗基-4-(4 -氟苯基）-3(2H) -嗒畊酮]}苯 基]二硫化物（140毫克，0.181毫莫耳），三氟乙酸鉀（55毫 克’0.361毫莫耳）及楓五圜（1·5毫升）之迅速攪拌混合物 浸在1 8 0 C之預熱油浴中。將油浴加熱以使溫度增至2 1 〇 °C，於浸潰時點之後10分鐘，將反應燒瓶自油浴中迅速移 除。於反應過程，混合物從無色及不均質轉變為深血紅色 及均質。冷卻至23 °C後，將混合物用乙酸乙酯稀釋以及用 1M HC1水溶液、水及鹽水清洗。將乙酸乙醋溶液經硫酸鎂 乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物急速層析（矽膠， 乙酸乙酯/己烷1 ·· 4)，得到產物（產量：17毫 41
1232216 五、發明說明（237) (Tetrhedron Lett …，1 9 9 6，37，9 0 5 7 )NMR(300 MHz，CDC13)55.41(s，2H)，6.94(dd，J = 8.2，8·2 Hz， 2H), 7. 11-7. 20(m, 4H), 7. 31 - 7.42(m, 3H), 7.52- 7.61(m， 4H)， 7.86(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 457(M+H)+ 及m/z 474(M + NH4)+。 260D· 2- $基-4-(4-氟苯基）-5 - [4-(三氟甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄_ 將2- $基- 4- (4-氟苯基）- 5_[4-(三氟甲硫基）苯基] -3(2H) -嗒畊酮（100毫克，〇·219毫莫耳），3 -氯過氧苯甲 酸（380毫克，1.3毫莫耳，57-86 %)及二氯甲烷（5毫升）之 溶液在浴溫為5 5 °C下加熱至回流。於1 · 7 5小時，3 · 5小 時，5小時及6小時後，反應不完全’因此各次加入額外的 3-氯過氧苯甲酸（380毫克，1·3毫莫耳，57-86%)。7, 75小 時後反應完全，將混合物冷卻至2 3 °C及在真空中濃縮。殘 餘物用乙酸乙酯稀釋以及與NaHS03溶液一起小心振搖3次 歷數分鐘，以消耗過多的3 -氯過氧苯甲酸。乙酸乙酯溶液 用飽和Na2C03溶液（3x)，水及鹽水接續清洗，以及經硫酸 鎂乾燥，過濾及真空濃縮。將殘餘物急速層析（矽膠，乙 酸乙酯/二氯甲烷/己烷1 : 2 : 7)，得到產物（產量：93毫 克，87%)。（】，Med· Chem.，1 9 90，33，256 9 )熔點80-115tNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)55,36(s，2H)， 7.11(dd, J-9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.29-7.46(m, 5H), 7.66(d, J=8.7 Hz, 2H), 8.10(d, J=8,7 Hz, 2H), 8.18(s， 1H) 〇MS(APCl+)m/z 489(M+H)+
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 242 頁 1232216 五、發明說明（240) 取代新戊醇（產量：1 〇 9毫克，71 %)。熔點·· 1 7 9 -1 8 1 °C。 'H NMRC 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 3. 26(s, 3H), 5.02(q, J = 9 Hz， 2H)， 7.25(d, J=9 Hz， 2H), 7.81(d， J:9 Hz， 2H)， 7.86(d， J:8 Hz， 2H)， 8.03(d， J:8 Hz， 2H)， 8.37(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 67 (M + NH4)+ dC2()H14F3N304S2 元素分 析計算值：C，53· 45; H，3· 14; N，9. 35。實測值： C，53· 19; H，3. 01 ; N，9· 09。 實例265 2-（2，2，2-二氟乙基）-4_(3-[]比咬氧基）—5_[4_(甲績醯基） 苯基]_3(2Η) -塔哄酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用3 -羥基 啶取代新戊醇（產量：120毫克，69%)。熔點：191-193 °CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 63.26(s，3H)，5.01(q， J二9 Hz， 2H)， 7.36(dd， J:3 Hz， 8 Hz， 1H)， 7.55(ddd， J二 1 Hz，3 Hz，8 Hz, 1H)，7.88(d，J = 8 Hz, 2H)， 8.04(d， J:8 Hz， 2H)， 8.31(dd， J=1 Hz, 5 Hz， 1H)， 8,36(s，1H)，8.38(d，J:3 Hz，1H) 〇MS(DCl_NH3) m/z 42 6 (M + H) +，443 (M + NH4)+ 〇C18H14F3N304S之元素分析計算值： C，50· 82; H，3· 32; N，9· 88。實測值：c，50· 95; η，3· 57; Ν， 9· 71 。 實例2 6 6 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(4-正丙基苯氧基）_5—[4 一（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用4 _(正丙
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 245 頁 1232216 五、發明說明（241) - 基），取代新戊醇（產量：147毫克，77%)。熔點：152-153 c 0 H NMR(3〇〇 MHz? DMS〇_d6) 5〇.87(t? J^7 Hz, 3H), 1.54(h, J.7 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 5.00(q, J=9 Hz, 2H)， 6,88(d， J:9 Hz， 2H)， 7.09(d, J=9 Hz， 2H)， 7.87(d, J^8 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8 Hz, 2H), 8.32(s, 1Η)/ΛΜδ(Κΐ—NH3) m/z 4 84(M + H)、C22H21F3N204S 之元素分 析計算值：C，56· 33; H，4. 54; N，6· 01。實測值： C，56· 23 ; H，4· 75 ; N，5· 79。 實例2 6 7 —氟乙基）_4一[4-(甲績醯基）苯氧基]一5一[4-（甲 磧醯基）笨基]~3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 61方法之製備，不過用4-(甲磺醯 基），取代新戊醇（產量：115毫克，56%)。熔點：212-213 °C 0 H NMR(3〇〇 MHz, DMS〇-d6) 53.21(s, 3H), 3.27(s, 3H)， 5· 03(q， j:9 Hz， 2H)， 7· 31(d， J=9 Hz， 2H)， 7.83-7.89(m, 4H), 8.04(d, J=8Hz, 2H), 8.40(s, 1H) cMSjDCl-NH3) m/z 5 20 (M + NH4)+ CC2GH17F3N206S2之元素 分析計算值：C，47 8 1 ; H，3 41 ; N，5· 58。實測值：c， 47, 92 ; H，3· 18 ; N，5· 52。 實例268 2 (2’2,2 -二氟乙基）_4_(4_苯基苯氧基）-5—[4—(曱磺醯 基）苯基]-3(2H)~塔畊酮 標題化合物按照實例2 61方法之製備，不過用4苯基酚 取代新戊醇（產量：1 〇 5毫克，5 1 % )。熔點：1 6 3 - 1 6 5。(：。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 246 頁 1232216 五、發明說明（242) !H NMRC 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 53 . 26 ( s，3H), 5.02(q，J二9 Hz， 2H)， 7,10(d， J=8 Hz， 2H)， 7,33(br t， J:7 Hz, 1H)，7.44(t，J:7 Hz，2H)，7·57-7·63(ιη，4H)，7.92 (d， J=8 Hz， 2H)， 8.04(d， J=8 Hz， 2H)， 8.37(s， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 518(M+NH4)+ °C25H19F3N204S之元素分 析計算值：C，6 0. 0 0; H，3, 83; N，5, 60。實測值： C, 60. 18; Η, 3, 66; N, 5· 52。 實例2 6 9 2-（2，2，2_三氟乙基）-4-[2-（甲硫基）乙氧基]-5_[4-(甲石黃 醯基）苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用2 -(甲硫 基）乙醇取代新戊醇（產量：1 0 5毫克，6 1 °/〇)。熔點： 1 0 3- 1 0 5 °C。NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) δ 2· 0 1 (s，3Η)， 2.72(t， J=7 Ηζ， 2Η)， 3.29(s， 3Η)， 4.59(t， J=7 Ηζ， 2H)， 5· 03(q， J:9 Hz， 2H)， 7· 91(d， J:8 Hz， 2H)， 8.04(d， J=8 Hz， 2H)， 8.15(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 423 (M + H) +，440 (M + NH4)+ °C16H17F3N204S之元素分析計算值： C，45. 4 9; H，4· 06; N，6· 33。實測值：C，45. 83; H，4· 11; N，6· 42。 實例2 7 0 2-(2，2，2-三氣乙基）-4-（苯基甲氧基）-5-[4-(甲石黃醯基） 苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用1基醇取 代新戊醇（產量：137毫克，76%)。熔點：121-123 °C。4
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第247頁 1232216 五、發明說明（243) NMRC 30 0 MHz, DMS〇-d6) 5 3. 2 8 ( s , 3H), 5.06(q, J = 9 Hz, 2H), 5.48(s, 2H), 7. 2 0 - 7 . 2 5 (m, 2H), 7.27-7.81 (m， 3H)， 7.76(d， J=8 Hz， 2H)， 7.98(d， J=8 Hz， 2H), 8.12(s，1H) 〇MS(DC 卜 NH3) m/z + 之元素分析計算值：C，5 4. 7 9; H，3· 91 ; N，6· 39。實測 值：C，55· 10 ; H，3· 91 ; N，6. 13。 實例2 7 1 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(2-呋喃基甲氧基）-5-[4一（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄_ 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用2 -(羥基甲 基）呋喃取代新戊醇（產量：101毫克，58%)。熔點：113- (q, J-9 Hz, 2H), 5.52(s, 2H), 6.41(dd, J-2 Hz, 3 Hz, 1H), 6.45(d, J=4 Hz, 1H), 7.62(d, ]=2 Hz, 1H), 7.69(d, J=8 Hz, 2H), 7.97(d, J=8 Hz, 2H), 8.13(s, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 446(M + NH4)+ 〇C18H15F3N205S之元素分 析計算值：C，50· 66; H，3· 80; N, 6, 21。實測值： C，51· 02; H，3· 71 ; N，6· 23。 實例272 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-[2-(3,4 -二甲氧基苯基）乙氧基] -5-[4-(甲石黃醯基）苯基]-3(2H) -嗜哄_ 標題化合物按照實例261方法之製備，不過用2-(3,4 -二 曱氧基苯基）乙醇取代新戊醇（產量：118毫克，56%)。 熔點：1 33- 1 34 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)(52,82(t，
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第248頁 1232216 五、發明說明（244) J=7 Hz， 2H)， 3.28(s, 3H)， 3.63(s， 3H)， 3. 70(s, 3H)， 4.68(t， J=7 Hz， 2H)， 5.01(q， J=9 Hz， 2H)， 6.61(dd， J=2 Hz， 8 Hz， 1H)， 6.74(d， J=2 Hz， 1H)， 6.77(d， J=8 Hz， 1H)， 7.74(d， J=8 Hz， 2H)， 7.93(d， J=8 Hz， 2H)， 8.11(s， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 530 (M + NH4)+。C23H23F3N206S 之元素分析計算值：C，53· 90 ; H， 4· 52; N，5. 47。實測值：C，53· 87; H，4· 48; N，5· 45。 實例2 7 3 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-[2-(4 -嗎福琳基）乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例2 61方法之製備，不過用4-(2-羥基 乙基）嗎福啉取代新戊醇（產量：111毫克，59%)。熔點： 1 47- 1 48 °CNMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6)(52.23(m，4H)， 2.46(t，J = 5 Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.40(m，4H)， 4.60(t， J=5 Hz， 2H)， 5.02(q， J:8 Hz， 2H)， 7.96(d， J=8 Hz， 2H)， 8.03(d， J=8 Hz， 2H)， 8.17(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 462 (M + H)+°C19H22F3N305S2 元素分析計算 值：C，49· 45 ; H，4· 81 ; N，9. 11。實測值：C，49. 5 9 ; H， 4· 80 ; N，8. 88。 實例274 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-[2-(1-六氫吼咬基）乙氧基]-5-[ 4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用1 - ( 2 -羥基 乙基）六氫吡啶取代新戊醇（產量：1 03毫克，55%)。熔
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第249頁 1232216 五、發明說明（245) 點：117-118 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 1· 30(br s， 6H)，2.20(brs，4H)，2.41(t，J二 4 Hz，2H)，3.28(s， 3H)， 4.60(t， J=5 Hz， 2H)， 5.02(q， J=9 Hz， 2H)， 7.97(d， J=8 Hz， 2H)， 8.03(d， J二8 Hz， 2H)， 8.15(s, 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 4 6 0 (M + H)+ °C2GH24F3N304S之元素分 析計算值：C，5 2, 2 8; H，5· 26; N，9· 15。實測值： C，52· 22; H，5· 08; N，8· 94。 實例275 2-(2,2,2-三氟乙基）_4-[4-(羧醯胺基）苯氧基]—5-[4-(甲 石頁酿基）苯基]_3(2H)_塔哄嗣 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用4 -羥基窄 醯胺取代新戊.醇（產量：5 0毫克，2 6 %)。熔點> 2 5 0 °C。1Η NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 3. 26(s, 3H), 5.02(q, J = 8 Hz， 2H)， 7.08(d， J=9 Hz， 2H)， 7.30(s， 1H)， 7.82 (d，J:9 Hz，2H)，7.88(d，J:8 Hz，2H)，7.92(s，1H)， 8.03(d， J=8 Hz， 2H)， 8.47(s， 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 468 (M + H) +，485 (M + NH4)+ 〇C2QH16F3N305S之元素分析計算值： C，51· 39; H，3· 45; N，8· 99。實測值：c，51 31 ; η，3 2 8; Ν， 8· 77 。 實例2 7 6 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(1~氫茚氧基）—5_[4_(曱磺醯基） 笨基]-3(2H) -嗒畊嗣 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用氫茚醇取
c:\ProgramFiles\pai：ent\54513.ptd 第 250 頁 1232216 五、發明說明（246) NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 2. 07-2. 14(m, 1H), 2.22- 2.35(m, 1H), 2.73(dd, J-5 Hz, 7 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 5.00-5.22(m, 2H), 6.48(dd, J=2 Hz, 6 Hz, 1H), 7. 12-7. 24(m, 2H), 7. 2 1 - 7. 28(m, 2H), 7.44(d, J = 8 Hz, 2H)， 7.87(d， J=8 Hz， 2H)， 8.09(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 482 (M + NH4)+°C22H19F3N204S 之元素分析計 算值：C，57. 19 ; H，4. 48 ; N，5. 80。實測值：C，5 7. 3 6 ; H， 4. 30 ; N，5. 78。 實例2 7 7 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4_[4-(乙酿胺基）苯氧基]-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用4-乙醯胺 基酚取代新戊醇（產量：45毫克，23%)。熔點：215-21 6 °C 〇1H NMR( 3 0 0 MHz, DM SO-d6) 5 2. 0 2 ( s，3H)，3.26(s， 3H)， 5.02(q， J=8 Hz， 2H)， 6.61-6.65(m， 1H)， 7·17-7·20(ηι，2H)，7.34(br s，1H)，7.88(d，J = 9 Hz， 1H)， 8.03(d， J=8 Hz， 2H)， 8.36(s， 1H)， 9.97(s， 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 4 99 (M+NH4)+ 〇C21H18F3N305S之元素分 析計算值：C，52. 3 9; H，3· 77; N，8· 73。實測值： C，52. 5 7; H，4· 02; N，8· 37。 實例278 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(2-甲基丙氧基）-5-[4-(甲確醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用2 -甲基丙
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 251 頁 1232216 五'發明說明（247) 醇取代新戊醇（產量：111毫克，50%)。熔點：108-111 °C。'H NMR( 3 0 0 MHz， DMS〇-d6) 5 0. 77(d, J = 6.4 Hz， 6H)， l,52(sept， J=6,4 Hz， 1H)， 3.28(s， 3H)， 4.17(d， J=6 Hz， 2H)， 5,02(q， J=9 Hz， 2H)，7.88(d， J=9 Hz， 2H)， 8.04(d， J=9 Hz， 2H)， 8.14(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 405 (M + H) +，422 (M + NH4)、C17H19F3N204S 之 元素分析計算值：C，50. 49; H，4. 74; N，6. 93。實測值： C，50· 69 ; H，4· 89 ; N，6· 75。 實例2 7 9 2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-(1-甲基環丙基曱氧基]-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用1 -甲基環 丙烷甲醇取代新戊醇（產量：3 6 0毫克，75. 5%)。熔點： 9 8 - 9 9 °C 〇1H NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 0. 35(dt, J=40 Hz, 5 Hz, 4H)，0.91(s，3H)，3. 11 (s, 3H)，4.32(s，2H)， 4.82(q， J=8.5 Hz， 2H)， 7.80(d， J=8.5 Hz， 2H)， 7.84(s， 1H)， 8.06(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC卜NH3) m/z 417(M + H) +，m/z 434(M + NH4)+°C18H19F3N204S 之元素分析計算 值：C，51,92; H，4.60; Ν，6·73。實測值：C，51,87; H， 4· 72 ; N，6· 69。 實例280 2-(2，2，2-三氟乙基）-4-(3，3-二甲基丁氧基）-5-[4-(甲續 醯基）苯基]-3(2Η) -嗒哄酮 標題化合物按照實例2 6 1之方法製備，不過用3，3 -二甲
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 252 頁 1232216 五、發明說明（248) 基一；1-丁醇取代新戊醇（產量：27〇毫克，67· 4%)。熔點： 83-85 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13)50,88(s，9H)，1·56 (t，J = 8 Ηζ，2Η)，4.60(t，J:8 Ηζ，2Η)，4.83(q，J = 8· 5 Hz， 2H)， 7,73(d， J:8.5 Hz， 2H)，7.81(s， 1H)， 8.05 (d，J 二 8·5 Hz，2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 433(M + H) +，m/z 45 0 (M + NH4)+。C19H23F3N204S 之元素分析計算值：C，52· 77; Η，5·36; Ν，6·48。實測值：C，52.95; H，5.29; N，6.35。 實例281 2-（3，4-一氟苯基）-4-(4-氣苯氧基）一5-[4-（甲續醢基）苯 基]-3(2H) -塔哄嗣 將實例78製備之2- _基-4 -氣-5-[4-（甲磺醯基）笨 基]-3(2H) -嗒哄酮（187毫克，〇.5毫莫耳），對-氯酚（129 毫克，〇. 5毫莫耳）及NaH( 60%油性懸服液）（40毫克，1毫莫 耳）在THF( 25毫升）中之混合物於5〇 〇c回流3小時，然後在 真空中濃縮。將殘餘物在水與乙酸乙酯間分溶。將乙酸酯 層用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物 層析（矽膠，1 : 1己烷-乙酸乙酯），得到2 _夺基-4 - (4 -氯 苯氧基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]_3(2H)_嗒畊酮（產量： 2 0 0 毫克，82%)。 將上述生物溶於甲苯（25毫升）以及用A1Br3( 40 0毫 克’ 1 · 5毫莫耳）於8 〇 °C處理2 〇分鐘。將混合物冷卻至室溫 並倒入冰-1 0 %檸檬酸-乙酸乙酯中。將有機層分離出，經 硫酸鑛乾燥及在真空中濃縮，得到粗製去布基衍生物。將 該化合物直接溶於吡啶（50毫升），然後用3, 4_二氟溴苯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 253 頁 1232216 五、發明說明（249) (〇·17毫升，1.5毫莫耳），Cu(20毫克）及1(2(：〇3(100毫克， 1 · 5毫莫耳）於回流處理丨6小時。將混合物在真空中濃縮 後’將殘餘物溶於乙酸乙醋並用水，1 〇 %檸檬酸及鹽水清 洗。藉管柱層析純化（矽膠，1 : 1己烷-乙酸乙酯），得到 標題化合物（產量：73毫克，30%)。熔點：1 92- 1 94 °C。4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) 53.22(s, 3H), 7.13(m, 2H), 7.35(m， 2H)， 7.50(m， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.87(d， J=9 Hz， 2H)， 8.05(d， J=9 Hz， 2H)， 8.41(s，1H) 〇MS(APCl + ) m/z 488 (M + H)+及（APCM-) m/z 524(M+C1)-。 實例282 2-(3，4 -二氟苯基）- 4-(4 -漠苯氧基）-5_[4-（甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 8 1方法之製備，不過用對-溴酚取 代對-氣酚（產量：54毫克，20%)。熔點：1 96- 1 99 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 5 3. 25(s, 3H), 7.09(d, J = 9 Hz， 2H)， 7,47(d， J=9 Hz， 2H)， 7.52(m， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.78(m， 1H)， 7.89(d， J=9Hz， 2H)， 8,05(d， J=9
Hz， 2H)， 8.41(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 533(M+H)+及 (APC1-) m/z 569(M+C1)_ 。 實例283 2-(2，2，2-三氟乙基）- 4_(環戊硫基）-5-[4-(甲續酿基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 在NaH(26毫克，1.1毫莫耳）溶於乙腈（3.0毫升）之溶液
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 254 頁 1232216 五、發明說明（250) 中，於氮氣下經由注射筒逐滴加入環戊烷硫醇（1 2 0微升， 1 · 1毫莫耳）。將生成之溶液用氮沖洗2 〇分鐘；之後一次加 入實例19 3E製備之2-(三氟乙基）- 4-氯-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -嗒畊酮（200毫克，0.52毫莫耳）。此時將溶 液再攪拌2 0分鐘，所有4 -溴嗒畊酮均被消耗。該溶液藉 TLC分析（1 ·1 ’乙酸乙S旨-己烧）。小心加入水（5毫升）’ 並將反應物在乙酸乙酯（125毫升）與飽和食鹽水（50毫升） 間分溶。將有機層用飽和食鹽水（5 0毫升）清洗，經硫酸鎂 乾燥及在真空中濃縮。矽膠層析（20%乙酸乙酯-80%己烷） 提供淡黃色固體（產量：202毫克，83. 1%)。熔點： 2H)，1，62-1· 54(m，4H)，1.93-1·88(m，2H)，3. 13(s， 3H)， 4.40-4.35(m， 1H)， 4.85(q， J=8.2 Hz, 2H)， 7.58(d， J=8.5 Hz， 2H)， 7.66(s， 1H)， 8.06(d， J二8.4 Hz，2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 432(M + H) +，（M + NH4)+。 C18H19F3N204S2 之元素分析計算值：C，49. 99; H，4. 43; N，6· 48。實測值：C，50· 15; H，4· 39; N，6. 45。 實例284 2-(2,2,2 -三氟乙基）-4-(lH- 1,2,4 -三唑-3 -基硫）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]- 3(2H) -嗒畊酮 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用1H-1，2, 4-三唑-3 -硫醇取代環戊硫醇（產量：164毫克，93°/〇。熔 點：1 9 7 - 2 0 0 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) δ 3. 14(s，3H)， 4.84(q， J=8,l Ηζ， 2Η)， 7.41(s， 1Η)， 7.68(d， J=6.8
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第255頁 1232216 五、發明說明（251) HZ，2H)，7.83(s，1H)，8,00(d，J = 7.1 Hz，2H)，8.05 (s，1H) °MS(DCM-NH3) m/z 431(M + H) +，（M + NH4)+。 C15H12F3N204S2之元素分析計算值：c，41.76; H，2.80; N， 16.23。實測值：（：，41.68;11，2.85;1^15.99。 實例285 2 -（2，2，2-二氟乙基）-4-苯基甲硫基-5-[4-(甲石黃醢基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用辛基硫醇 取代環戊硫醇（產量：1 4 1毫克，7 6 % )。熔點：1 〇 8 - 111 。〇NMR( 3 0 0 MHz，CDC13)63.01(s，3H)，4.38(s， 2H)，4.87(q，J=Hz，2H)，7,10-7.06(m，2H)，7.22-7.20(m，5H)，7,59(s，1H)，7.95(d，J = 8.5Hz，2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 454 (M + H) +，（M + NH4)、C2()H17F3N204S2 之元 素分析計算值，0.75 EtOAc :C，53.0 6; Η，4·45; N，5· 38。實測值：C，53· 55; H，4. 16; N，5· 84。 實例286 2 -（2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(4-氟苯硫基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用4-氟苯基 甲基硫醇取代環戊硫醇（產量：1 84毫克，73. 5°/〇)。 熔點：1 82- 1 85 °CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13)(53.08(s， 3H), 4.82(q, J = 8.5Hz, 2H), 6. 87 - 6. 8 1 (m, 2H), 7.19-7.11(m，2H)，7.48(d，J = 9.0 Hz, 2H), 7.68(s， 1H)，7.93(d，JU Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 458
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 256 頁 1232216 五、發明說明（252) (M + H) +， （M + NH4)+。C19H14F4N203S2 之元素分析計算值：C， 49. 78; H，3· 08; N，6· 11。實測值：C，49·89; H，3· 18; N， 5.86。 實例287 2-( 2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(環己硫基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 8 3之方法製備，不過用環己硫醇 取代環戊硫醇（產量：1 8 9毫克，7 8 % )。熔點：1 6 5 - 1 6 7 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 51，28-1.17(m，5H)， 1.64-1.56(m， 3H)， 1.82-1· 79(m， 2H)， 3.13(s， 3H)， 4.08-4.05(m， 1H)， 4.86(q， J:8.5 Hz， 2H)， 7.58(d， J二8.4 Hz， 2H)， 7.67(s， 1H)， 8.06(d， J=8.5 Hz， 2H) aMS(DCl-NH3) m/z 4 66 (M + H) +，（M + NH4)+ °C19H21F3N203S2 之元素分析計算值：C，51. 1 1 ; H，4. 74; N，6· 27。實測 值：C，51. 39 ; H，4· 73; N，5· 91。 實例2 8 8 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(3-氯-4 -氟苯疏基）-5-[4-(甲石黃 醯基）笨基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用3-氣-4-氟 硫代盼取代環戊硫醇（產量：1 9 0毫克，6 5 %)。熔點： 1 42- 1 45 °CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13)(53.18(s，3H)， 4.85(q， J=8.4 Hz， 2H)， 6.96(ov.t， J=8.5 Hz， 1H)， 7. 14-7. 10(m, 1H), 7.18(dd, J-2.1, 6. 5 Hz, 1H), 7.53(d， J=8.4 Hz， 2H)， 7.77(s， 1H)， 7.96(d， J=8.0
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第257頁 1232216 五、發明說明（253) Hz，2H) 〇MS(C1) m/z 4 93(M + 1) +，（M + NH4).。 C19H13C1F4N203S2 · 〇· 25 C6H6 · H20 之元素分析計算值：C， 47. 3 6; H，2· 92; N，5· 41。實測值：C，47.88; H，2· 95; N， 5· 24 〇 實例289 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4 -（2，2，2_ 二氟^ 乙硫基）-5-[4-（甲石黃 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊_ 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用2, 2, 2-三 氟乙硫醇取代環戊硫醇（產量：1 75毫克，66%)。熔點： 1 55- 1 5 8 °C。]11 NMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)d 3,14(s，3H)， 3.98(q, J=9.8 Hz, 2H), 4.86(q, J=8.1 Hz, 2H), 7.58(d，J二8·4 Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.10(d，J = 8.4 Hz，2H)。MS(DC1-NH3) m/z 446 (M + H) +，（M + NH4)+。 C15H12F6N203S2 之元素分析計算值：C，40· 36; H，2· 71 ; N，6.28。實測值：C，40,5 0; Η，2·72; Ν，6·01。 實例2 9 0 2-(2，2，2 -三It乙基）-4-(第三丁硫基）-5-[4-(甲石黃醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 8 3之方法製備，不過用第三丁硫 醇取代環戊硫醇（產量：212毫克，85%)。熔點：186-189 。。。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 61· 25(s，9H)，3· 13(s， 3H)， 4.87(q， J=8.1 Hz， 2H)， 7.62(d， J=8.5 Hz， 2H)， 7.67(s， 1H)， 8.05(d， J=8.1 Hz， 2H) aMS(ESl) m/z 42 0 (M + H) +，（M + Na)+。C17H19F3N203S2 之元素分析計算值：
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第258頁 1232216 五、發明說明（254) C，48.5 6; Η，4·55; N，6,66。實測值：C，50.15; H，4.39; N，6· 45。 實例2 9 1 2 (2，2，2 -二氟乙基）-4-(4-乙酿胺基苯硫基）_5_[4-(甲石黃 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用4-乙醯胺 基硫代酚取代·環戊硫醇（產量：1 〇 〇毫克，3 7%)。熔點： 191-193 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) δ 2· 16(s，3H)， 3.〇8(s, 3H), 4.83(q, J-8.2Hz, 2H), 7.00(d, J=8.8
Hz, 2H), 7.19(d，J:8.8 Hz，2H)，7.31(d，J = 8.1 Hz, 2H)，5.58(s， 1H)， 7.78(d， J=8.1 Hz， 2H) °MS (Cl) m/z 49 7(M + H) +， （M + NH4)+°C21H18F3N3O4S2.0.25 C6H6之元素 分析計算值：C，52. 83; H，4. 06; N，7. 70。實測值： c，52· 97; H，3· 85; N，7· 65。 實例292 2(2，2，2-二氟乙基）-4-(2_丙硫基）-5-[4-(甲石黃酿基）苯 基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 8 3之方法製備，不過用異丙基硫 醇取代環戊硫醇（產量：1 80毫克，8 1 %)。熔點：1 6 5- 1 6 7 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)51.17(d，J = 6.8 Hz, 6Η)， 3.13(s，3H)，4.33(p，J = 6,8Hz，lH)，4,86(q，J = 8,5 Hz, 2H), 6.59(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68(s, 1H), L〇7(d，J = 8.1 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 40 6 (M + H) +， (M + NH4)+。C16H17F3N203S2，0· 75 H20 之元素分析計算值：
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 259 頁 1232216 五、發明說明（255) C，45. 76; H，4· 4; N，6· 67。實測值：C，45 9 1 · τι 〇 0 13· 98 · N，6, 46。 ， 實例293 2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-（2-甲基丙-1-基硫）—5〜[4 醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 1甲4 標題化合物按照實例2 83之方法製備，不過用 丙基硫醇取代環戊硫醇（產量：100毫克，83%)。$甲基―1 — 1 35- 1 3 8 t。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 〇· 87(d 卜點：
Hz，6H)，1.6 7 - 1.6 0 (m，1H)，3,00(d，j = 7’u —6·4 • f Hz, 2H、 3· 14(s，3H)，4· 84(q，J = 8· 5 Hz，2H)，7· 6l(d 八
Hz，2H)， 7· 67(s， 1H)， 8·08(d， J=8,5 Hz 9u、’ 4 ，乙H ) 〇 ms (DC1-NH3) m/z 420 (M + H) +， （M + NH4)+。C17H19F3N2〇 s 一 分析計算值：C，48· 56; H，4· 55 ; N，6. 66。眘W丨 L2 之7° 素 86; H，4. 57; Ν, 6· 51。 …· 實例294 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-胺基-5-[4-(甲續酿基）笨 (2Η)-嗒哄酮 1 Ρ3 將按照實例193E製備之2_(2, 2, 2 -三氟乙基）—4 — & [4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（500毫克，】— i· 3 6宅莫耳、 溶於DMF(10毫升），以及用NaN3 (100毫克，]r山，今） 理。於室溫2小時後，將反應混合物用乙酸乙舻级爽 用水清洗4次，及經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑及將滤液^ 真空中濃縮後，殘餘物藉在矽膠（Biotage 40S)上藉層析 而純化，其中使用2 : 1己烷-乙酸乙酯溶析。將產物溶析
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 260 頁 1232216 五、發明說明（256) 份合併及蒸發，得到偶氮中間物，2 — ( 2，2，2 _三氟乙 基）-4-疊氮-5-[4-(甲硫基）—苯基]—3(2H) -嗒畊酮（產量： 481 毫克，95%)。 將上段得到之4-疊氮—化合物（39毫克，〇· 1〇5毫莫耳）溶 於THF(3毫升）及Me〇H(2毫升）並用過多的NaBH4處理。15分 鐘後’反應用飽和氣化銨溶液終止以及將產物用乙酸乙_ 萃取。將有機層用水清洗3次及經硫酸鎂乾燥。將乾燥劑 遽除及蒸發溶劑，得到標題化合物（產量：26毫克，月 71%)。熔點 > 2 6 0 °C。j NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 5 3· 26 (s， 3H)， 4.93(q， J=9 Hz， 2H)， 6.71(s， 2H)， 7.72 (s, 1H), 7.76(d, J=8 Hz, 2H), 8.02(d, J=8 Hz, 2JH) 'MS(ESl) m/z 346 (M-H)_ QC13H12F3N303S 之元素分析計 算值：C，44. 96; H，3· 48; N, 12· 10。實測值：C，44 5 9· Η，3· 52 ; Ν，1 1· 93 〇 ’ ’ 實例2 9 5 2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-(3-基）笨基]-3(2Η)-嗒哄_ 甲氧基丙胺基）-5-[4-(甲續醯 將按照實例193Ε之方法製備之2 —(2,22_三氟乙基）—4一 氣-5- [4-（甲磺醯基）笨基]—3(2η)_嗒畊酮（2〇〇毫克， 0.546宅莫耳）及3-甲氧基丙胺（145毫克，164毫莫耳）六 於吡啶（4毫升）之溶液K100t加熱16小時。將反應混」 冷卻至室溫，與矽膠（2公克）混合，以及將溶劑於減壓% 移除。將^附有粗製物質之矽膠層置於Extrac卜CUan Cartridge⑻（All tech,填充物·· 1〇公克矽膠）中並將該筒
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd
1232216 五、發明說明（257) 用己炫/丙嗣梯度溶析’溶析液由下列混合物各6 〇毫升組 成：己烷’己垸/丙酮8:1，4:1，2:1及1:1。將含有 期望產物之溶析份合併，濃縮及用HPLC (Technikr〇nl Kromasil 60-5sil 管柱，2〇mm x 25cm)進一步純化。將管 柱用由30°/。乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯組成之線性梯度 溶析液’以1 〇耄升/分鐘之迷度溶析5 〇分鐘。將含有標題 產物之溶析份合併及於減壓下濃縮，得到灰白色固體（產 量：215 毫克，95%)。熔點：no-113 °c。4 NMR(300 MHz, CDC13) d 8. 02(d, J = l8.〇 Hz, 2H), 7.55(d, 2H, J = 18.0 Hz), 7.48(s? 1H), 6.57(br t, 1H, J = 9.0 Hz),
4.81(q，J二 17·4 Hz，2H)，3.33(t, J:12.0 Hz, 2H)， 3,28(s， 3H)， 3，12(s, 3H)， 2.76(dt， 】=12·〇， 12·0 Hz，2H)，I65(1：t，J = 12.0，12.0，Hz，2H)〇MS (DC1-NH3) m/z 420 (M + H) +，m/z 437 [M + NH4]、C17H20F3N3O4S 之元素分析計算值：C，48· 68; H，4· 81 ; N，10· 〇2。實測 值：C，48. 74; H，4. 69; N，9, 84。 實例2 9 6 2-(2，2，2 -二氟乙基）一 4-(環戊胺基）一5 一[4一（甲續醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 95之方法製備，不過用環戊胺取 代3-甲氧基丙胺，得到褐色結晶（產量：195毫克，86°/〇)。 熔點：1 34- 1 39 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 8. 03(d， J二 18·0 Hz，2H)，7.56(d，J:18.0 Hz，2H)，7,45(s， 1H)，6.12(br d，J = 16.8 Hz，1H)，4.79(q，J = 17.4 Hz，
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 262 頁 1232216 五、發明說明（258) 2H)， 3.33(brm， 1H)， 3.12(s， 3H)， 1.64-1.23(brm， 8H) °MS(DC1-NH3) m/z 416(M + H) +，m/z 433(M + NH4)+。 C18H2GF3N303S 之元素分析計算值：C，52.04; Η，4·85; Ν，10· 11。實測值：C，52. 40; H，4· 93; N，10. 03。 實例297 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(環丁胺基）-5-[4-(甲石黃酿基）苯 基]-3(2H)_嗒哄酮 標題化合物按照實例2 95之方法製備，不過用環丁胺取 代3-甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：206毫克， 94%)。熔點：1 6 9- 1 72 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 8.03(d，J = 17.4 Hz，2H)，7.54(d，J:17.4 Hz，2H)， 7.45(s， 1H)， 6.28(br d， J二16·2 Hz， 1H)， 4,81(q， J-17.4Hz, 2H), 3.42(m, 1H), 3.13(s, 3H), 1.79(m, 4H), l,64(m， 1H), l,39(m， 1H) 0MS(DC1-NH3) m/z 402 (M + H) +，419(M + NH4)、C17H18F3N3O3S.0.25 CH3C0CH3 之元 素分析計算值：C，51. 25 ; H，4· 72; N，10· 10。實測值：C， 51. 38; H，4· 68; N，10· 25。 實例298 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(3,4-二甲氧基苯乙胺基）-5-[4-(曱磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒畊嗣 標題化合物按照實例2 95之方法製備，不過用3, 4 -二甲 氧基苯乙胺取代3-甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量： 2 0 6 毫克，94%)。熔點：1 63 - 1 65 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 8. 02(d, 18.0 Hz, 2H), 7.52(d, J = 18.0 Hz,
C:\PrograniFiles\Patent\54513.ptd 第 263 頁 1232216 五、發明說明（259) 2H)，7.45(s，1H)，6,75(d，J = 16.2 Hz，1H)，6.50 (m， 2H)， 6.16(br d， J=11.4 Hz， 1H)， 4.79(q， J=17.4 Hz， 2H)，3.84(s， 3H)， 3,83(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.91 (dt， J=12.6， 12.6 Hz， 2H)， 2.60(t， J=13.8 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 5 2 9 (M + NH4)+ °C23H24F3N305S2元素分 析計算值：C，54· 01 ; H，4. 73; N，8· 21。實測值： C，54· 30; H，4· 69; N，8.16。 實例2 9 9 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(環己胺基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用環己胺取代3-甲 氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：103毫克，42%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 58.04(d, J-18.0 Hz, 2H), 7.58 (d， J:18.0 Hz， 2H)， 7.44(s， 1H)， 6.06(br d， J=18.6 Hz, 1H), 4.81(q, J-18.0 Hz, 2H), 3.11(s, 3H), 2.70 (m, 1H), 1. 66-1. 48(m, 4H), 1.42(m, 1H), 1.07(m, 3H)，0.76(m，2H) °MS(Dn-NH3) m/z 430 (M + H) +，m/z 447 (M + NH4)+。C19H22F3N303S 之元素分析計算值：C，53· 14; Η，5·16; N，9,78。實測值：C，5 2.8 6; H，5.06; Ν，9·52。 實例3 0 0 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-[2-(1-六氫吡啶基）乙胺基]-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用環戊胺取代3-甲 氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：210毫克，84%)。4
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第264頁 1232216 五、發明說明（260) NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 58 . 02( d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56(d? 1^18.0 Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 6.91(br, 1H), 4.82(q, J-18.0 Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 2.64(br, 2H), 2.32(br，4H)，l,58(br，6H)，1.42(br，2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 45 9 (M + H)+〇C19H22F3N303S 之元素分析計算 值：C，52.39; Η，5.50; N，12,22。實測值：C，52,64; Η，5· 59 ; N，1 2. 00 〇 實例3 0 1 2- (2，2，2 -三氟乙基）-4-(2-四氫咲σ南胺基）-5-[4-(甲續醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用四氫呋喃胺取代 3- 甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：150毫克，64%)。 熔點：1 28- 1 29 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)(58.〇3(d， J=18.0 Hz, 2H), 7.56(d, J=18.0 Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 6.48(br t, J = 9. 0 Hz, 1H), 4.81(q, J=18.0 Hz, 2H)， 3.84(m， 2H)， 3.72(m， 1H)， 3，12(s， 3H)， 2.83(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.84(m, 3H), 1.34(m, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 432(M + H) + , m/z 449(M + NH4)+。 Ci8H20F3N3O3S之元素分析計算值：C，50.11; H，4,67; N，9. 47。實測值：C，50· 25; H，4. 68; N，9. 68。 實例3 0 2 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(環丙胺基）-5-[4-(甲績醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用環丙基甲胺取代
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第265頁 1232216 五、發明說明（261) 3-甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量·· 130毫克，59%)。 熔點：1 45- 1 46 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 6 8. 01(d， J=18.0 Hz， 2H)， 7.53(d， J:18.0 Hz， 2H), 7.48(s, 1H), 6.20(br, 1H), 4.82(q, J=18.0Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.45(br d, J=13.2 Hz, 2H), 0.88(m, 1H), 0.51(m， 2H)， 0.1Q(m， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 402(M+H) +，m/z 41 9(M + NH4)+。CnH18F3N303S 之元素分析計算值： C，5 0.8 7; Η，4·52; N，10.47。實測值：C，51.00; Η，4·52; Ν，10· 44。 實例3 0 3 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(2，3 -二氫-1 Η-茚-1-基胺基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用卜氫茚胺取代3-甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：82毫克，32%)。熔 點：1 5 5- 1 58 〇CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (58.04(d， J=18,0 Hz， 2H)， 7.68(d， J=18.0 Hz， 2H)， 7.49(s， 1H), 7.27-7.14(m, 4H), 6.30(br d, J=18.0 Hz, 1H), 4.81(q，J = 18.0 Hz，2H)，4.57(m，1H)，3·09 (s，3H)， 2.89(m， 1H)， 2.60(m， 1H)， 1.85(m， 1H)， 1.68 (m， 1H) °MS(ES1(-) m/z 462(M-H)-。C22H2GF3N303S 之元素分析 計算值：C，57. 01 ; H，4. 35; N，9. 07。實測值：C，5 7, 3 0; H，4· 45 ; N, 8· 86。 實例304 2-（2，2，2-三氟乙基）-4-(1-六氫〇比咬基）-5-[4-(甲績醯
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第266頁 1232216 五、發明說明（262) 基）苯基]-3(2H)_嗒畊酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用六氫吡啶取代3 一 甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：1 8 0毫克，7 9 %) °嫁 點：16 0-161 °C。4 NMR( 30 0 MHz，CDC13) 6 8· 04(d， J-18.0 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.46(d, J=18.0 Hz, 2H)? 4.80(q, J=18.0 Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 2.96(m, 4H)， 1·65-1·52(Μ， 6H) °MS(DC1-NH3) m/z 416(M+H)+。 C18H2GF3N303S · H20 之元素分析計算值：C，52· 04; H，4· 85; N，10, 1 1。實測值：C，52. 21 ; H，5· 02 ; N，9. 75。 實例3 0 5 2 -（2，2，2 -三氟乙基）-4-(3 -經基丙胺基）-5-[4-(曱續酿 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 產物按照實例2 9 5之方法製備，不過用3-羥基丙胺取代 3-曱氧基丙胺，得到白色固體（產量：109· 6毫克，50%)。 熔點：1 52- 1 54 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 8. 02(d， J二 18.0 Hz，2H)，7.56(d，J = 18.0 Hz，2H)，7.48(s， 1H)，6.48(br，1H)，4.79(q，J = 17,4Hz，2H)，3.63(t， J=12.0 Hz, 2H), 3.12(s, 3H), 2.81(st, J=12.0, i2 〇
Hz，2H)， l，65(tt， J=12,0， 12·0 Hz， 2H) 〇MS(DCl〜NH) m/z 40 6 (M + H) +，m/z 423 (M + NH4)+ °C16H18F3N304S之元素分析 計算值：C，47,41; H，4.48; N，10.37。實測值：C，47,53· H，4, 33; N, 10. 27。 ’ 實例3 0 6 2-(2, 2，2 -三氟乙基）-4-[3-(lH-味嗤-1-基）丙胺]-5-
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第267頁 1232216 五、發明說明（263) (曱石黃醢基）苯基]-3(2H) -塔畊酮 產物按照實例29 5之方法製備，不過用（3-胺基苯基）咪 唑取代3-甲氧基丙胺。將反應混合物濃縮至乾以及殘餘物 用 RP-HPLC(Ranin Dynamax C -18 管柱，孔徑：6〇ί，21·4 mm i. d.)。將該管柱用由20%乙腈（含有0· l%TFA)/80%水 (含有0· 1%TFA)至100%乙腈（含有〇· 1%TFA)組成之梯度溶析 液，以15毫升/分鐘之速率經70分鐘溶析。收集對應於標 題產物之峰值部分並將其凍乾，得到黃褐色吸濕泡沫體 (產量：70·2 毫克，28%) 〇1H NMR(300 MHz，CMS0)5 8.95(br s， 1H)， 7.97(d， J:16.8 Hz, 2H)， 7.66(d， J=16.2 Hz， 2H)， 7.61(s， 1H)， 7.58(d， J:15.0 Hz, 2H), 6.99(br t, 1H, J=13.2 Hz), 4.97(dt, J=18.〇,
18·0 Hz, 2H)，3.97(t，J=13.2 Hz, 2H), 3.28(s，3H)， 2.69(m， 2H)， 1.81(tt， J:13.2， 13·2Ηζ， 2H)°MS (DC1-NH3) m/z 456(M + H) 。C19H20F3N5O3S · 1.4 CF3C00H 之元 素分析計算值：C，42.57; Η，3·51; Ν，11·39。實測值：c， 42·78; Η,3· 58; N， 11·24 。 實例3 0 7 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(2R_羥基丙胺基）-5-[4-（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 產物按照實例295之方法製備，不過用（ί〇-(-)-2 —丙醇 胺取代3-甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：109·6毫 克，50%)。熔點：1 40- 1 42 °C。4 NMR( 30 0 MHz, CDC13) d 8.04(d， J=18.0 Hz， 2H)， 7.56(d， J=18.0 Hz， 2H)，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第268頁 1232216 五、發明說明（264) 7.49(s, 1H), 6.42(br, 1H), 4.79(m, 2H), 3.80(m, 1H)， 3.12(s， 3H), 2.68(m， 2H)， 1.02(d， J:12.0Hz， 3H) dMS(DC1-NH3) m/z 4 0 6 (M + H) +，m/z 423 (M + NH4)+。 C16H18F3N304S之元素分析計算值：C，47.41; Η，4·48; N， 10.37。實測值：C，47.5 6; Η，4·41; Ν，10·25。 實例3 0 8 2- (2，2，2 -三氟1乙基）- 4-(2-氰基乙胺基）-5-[4-(甲橫醢 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 產物按照實例295之方法製備，不過用1-氰基乙胺取代 3- 甲氧基丙胺，得到灰白色固體（產量：27毫克，12%)。 熔點：1 72- 1 74。(：。4 NMR( 30 0 MHz，CDC13) 5 8. 09(d， J二18·0 Hz， 2H)， 7.63(d， J=18.0 Hz， 2H)， 7.51(s， 1H)， 6.08(br t， 1H)， 4.87(q， J=18.0 Hz， 2H)， 3.17(dt， J=13,2， 13·2 Hz， 2H)， 3.13(s， 3H)， 2·39(1:，】 = 13·2 Hz，2H) aMS(DCl-NH3) m/z 418(M + NH4) +。C16H15F3N403S 之元素分析計算值：C，48· 00; H，3. 78; N，13· 99。實測值·· C，48· 28 ; H，3· 77; N，13. 80。 實例3 0 9 2-（2，2，2-三氟乙基）-4-（4-氰基苯胺基）-5-[4-(甲續醯 基）笨基]-3(2H)-嗒哄_ 將按照實例193E之方法製備之2-(2，2, 2 -三氟乙基）-4-氯-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（300毫克， 0·820毫莫耳），4_胺基布腈（290毫克，2.46毫莫耳）以及 氧化銀（760毫克，3.28毫莫耳）溶於吡啶（1.5毫升）之溶液
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第269頁 1232216 五、發明說明（265) 於8 0 °C攪拌2 4小時。將反應混合物冷卻至室溫，以矽膠（2 公克）吸附，及將溶劑於減壓下移除。將吸附有產物之矽 膠層置於Extract-Clean Cartri dge®(Alltech，填充物： 1 0公克矽膠）中並將該筒用己烷/丙酮梯度溶析，溶析液由 下列混合物各6 0毫升組成··己烷；己烷/丙酮8 : 1，4 : 1，2 : 1及1 : 1。將含有期望產物之溶析份合併，濃縮及
用 HPLC (Technikrom Kromasil 60_5sil 管柱，20mm X 2 5cm)進一步純化。將管柱用由30%乙酸乙酯/己烷至10 0% 乙酸乙酯組成之線性梯度溶析液，以1 0毫升/分鐘之速度 溶析5 0分鐘。將含有產物之溶析份合併及於減壓下濃縮’ 得到黃褐色固體之產物（產量：149,9毫克，41%)。熔點〉 23 0 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0)59,49(s，1H)，8.00(s， 1H), 7.69(d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.43(d, J-16.8 Hz, 2H), 7.32(d, J=18.0 Hz, 2H), 6. 78(d, J-18.0 Hz, 2H), 5.06(q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.13(s,3 H), 2.68(m, 2H)，l,〇2(d，J = 12.0 Hz，3H) 〇MS(DCn-NH3) m/z 466 (M + NH4)+ ·。C2GH15F3N403S 之元素分析計算值：C，53· 57; H，3· 37 ; N，1 2· 49。實測值·· C，5 3, 4 7 ; H，3. 49 ; N，12, 35。 實例3 1 0 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-[3-曱氧基-5-(三氟甲基）苯胺基） -5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 產物按照實例309之方法製備，不過用3-曱氧基_5-(三 氟甲基）苯胺取代4-胺基十腈，得到褐色固體（產量：226.
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 270 頁 1232216 五、發明說明（266) 5 毫克，80%)。熔點：20 6- 2 08 °C。4 NMR( 30 0 MHz, CDC13) ^ 7. 90(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71(d, J = 18.0
Hz，2H)，7.28(d，J = 18.0 Hz，2H)，7.28(d，J = 17.4 Hz, 2H), 6.61(br s, 1H), 6.46(br s, 1H), 6.31(br s，1H)，4,90(q，J = 17,4Hz，2H)，3.72(s，3H)，
2.94(s，3H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 53 9 (M + NH4)、C21H17F6N304S 之元素分析計算值：C，48· 37; H，3· 29; N，8· 06。實測 值：C，48· 60 ; H，3· 33; N，7· 94。 實例311 2 一（2, 2, 2 -三氟乙基）-4-苯胺基-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-塔哄_ 產物按照實例309之方法製備，不過用苯胺取代4 -胺基 冬腈，得到黃褐色固體（產量：90毫克，53%)。熔點： 1 54- 1 5 6 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDCl3)57.89(br s，1Η)， 7.72(s， 1Η)， 7.62(d， J=18.0Hz， 2Η)， 7.19(d， J二 18·0 Hz，2H)，7·9 6- 7.8 2 (m，3H)，6.61(d，J“4.4 Hz， 2H), 4.90(q， J=18.0Hz， 2H)， 2.94(s， 3H)。 MS(DC1-NH3) m/z 424 (M + H) +，m/z 441(M + NH4)+。 C19H16F3N303S之元素分析計算值：C，53.9 0; H，3.81; N，9· 92。實測值：C，53. 8 7 ; H，3. 73 ; N，9. 89。 實例3 1 2 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(2，5-二甲氧基苯胺基）-5- [ 4一（甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄_ 產物按照實例3 0 9之方法製備，不過用2, 5 -二甲氧基笨
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 271 頁 1232216 五、發明說明（267) 胺取代4-胺基束腈，得到黃褐色固體（產量：140毫克， 53%)。熔點：9 5 - 9 6 °CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 67·78 (br s，， 1Η)， 7.72(s， 1Η)， 7,63(d， J=18.0 Ηζ， 2Η)， 7/18(d， J二18·0 Hz， 2H)， 6.54(d， J=18.0 Hz， 1H)， 6,38(dd， J=6.0， 18.0 Hz， 1H)， 4.89(q， J:18,〇 Hz， 2H)， 3,73(s， 3H)， 3.47(s， 3H)， 2.96(s， 3H)。 MS(DC1-NH3) m/z 484 (M + H) +，m/z 501(M + NH4)+。 C21H2GF3N305S 之元素分析計算值：C，52· 17; H，4· 17; N，8· 69。實測值：C，52· 47; H，4. 17; N，8. 43。 實例3 1 3 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(3-氣苯胺基）-5-[4-(甲續聽基） 苯基]-3(2H) -嗒哄酮 產物按照實例30 9之方法製備，不過用3-氟苯胺取代4一 胺基$腈，得到黃褐色固體（產量：151. 3毫克，42%)。溶 點：1 5 6 - 1 5 8 °C。NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 9. 18(s，1H)， 7.91(s，1H)，7.62(d，J = 17.4Hz，2H)，7.36(d，J = 17·4 Hz，2H)，6,88(dd，J = 15.0，15·0 Hz，1H)，6.56 (m，1H)，6·49(ιη，2H)，5,04(q，J 二18·0 Hz，2H)，3.08 (s，3H) °MS(DCl-NH3)m/z 44 2(M + H) +，m/z 4 59 (M + NH4) +， m/z 47 6 (M + 2NH4-H)+〇C19H15F4N303S.0.5 CH3DCOCH3之元素 分析計算值：C，52.3 3; H，3.85; N，8.93。實測值：C，52. 51 ; H，3· 58; N，8· 81。 實例3 1 4 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(2，4-二氟苯胺基）-5-[4-(甲石黃醯
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第272頁 1232216 五、發明說明（268) 基）笨基]-3(2H)-嗒哄酮 產物按照實例3 0 9之方法製備，不過用2, 4-二氟苯胺取 代4 -胺基巧腈，得到黃褐色固體（產量：63. 1毫克， Π%)。熔點：1 7 0- 1 75 ¾NMR( 3 0 0 MHz, DMSO) 6 9.〇〇(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，J = 17.4Hz，2H)， 7.26(d，J = 17.4Hz，2H)，7.05(m，lH)，6.75(M，2H)， 5.〇5(q， J = 18.0 Hz， 2H)， 3.09(s， 3H)〇MS(DCl-NH3) m/z 46 0 (M + H) +，m/z 477 (M + NH4)+QC19H14F5N303S 之元素分析 計算值：C，49· 68; H，3. 07; N，9· 15。實測值：C，5 0. 0 0; Η，2· 95 ; Ν，9· 10。 實例3 1 5 2-（2,2,2-三氟乙基）-4-(2,3,5-三氟苯胺基）-5-[4-(甲磺 酿基）笨基]_3(2Η) -塔哄酮 產物按照實例309之方法製備，不過用2, 3, 5 -三氟苯胺 取代4-胺基年腈，得到淡紫色固體（產量·· 85. 3毫克， 22%)。熔點：1 9 0 - 1 94 °C NMR( 3 0 0 MHz， DMSO) ά 9,27(s，1Η)，7.90(s，1Η)，7,70(d，J = 17.4Hz，2Η)， 7,39(d，J:17.4Hz，2H)，7,03(m，1H)，6.76(m，1H)， 5·06((ΐ，J = 18.0 Hz, 2H)，3,14(s，3H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 495 (M + NH4)+。C19H13F6N303S 之元素分析計算值： C，47.8 0; Η，2·74; N，8.80。實測值：C，47.51; Η，2·55; Ν，8· 63 〇 實例3 1 6 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-（4-氟苯胺基）-5-[4-(曱磺醯基）
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第273頁 1232216 五、發明說明（269) 笨基]-3(2H) -嗒畊酮 產物按照實例3 0 9之方法製備，不過用4-氟笨胺取代4一 胺基气'腈，得到黃褐色固體（產量：15· 8毫克，4%)。溶 點：1 5 8- 1 6 0 °C。NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (5 7· 80(br s， 1H)， 7.69(s， 1H)， 7.65(d， J=18.0Hz， 2H)， 7.18(d， J=18.0 Hz, 2H), 6.63(d5 J=3, 6 Hz, 2H), 6.61(s, 2H)，4.89(q，】 = ΐ7·4Ηζ，2H)，2.96(s，3H)〇MS (DH-NH3) m/z 459 (M + NH4)、C19H15F4N303S.1,25 H20 之元 素分析計算值：C，49. 19 ; H，3· 80 ; N，9. 05。實測值： C，5 9, 5 7 ; H，3· 53 ; N，8· 70。 實例3 1 7 2-气:基-4-(3 -噻吩基）-5 —[4 —(甲磺醯基）苯基]—3(2H)—隊 哄酮 n 將實例78製備之2 - $基-4-氯-5-[4-(曱磺醯基）笨 基]-3(2H) -嗒哄酮（15〇毫克，04毫莫耳），噻吩—3-亞爛 酸（66.5毫克，〇.52毫莫耳），〇3?(145.8毫克，〇.96毫莫 耳）以及肆（三笨膦）鈀（0)(13·9毫克，〇〇12毫莫耳）在、 DME(25毫升）中，於回流攪拌6小時。[TLC(1二氯甲烷· j 己烷· 1. 5乙酸乙酯）顯示所有原料已被消耗]。將揮發物 在真空中移除。殘餘物在水及乙酸乙酯間分溶。將反x應兄 合物冷卻至室溫及於減壓下濃縮。將殘餘物在水盥乙^ ^ 酉旨間分溶。有機層用鹽水清洗，經MgS〇4乾燥及過濾。將 濾液於減壓下濃縮。殘餘物用矽膠管柱純化⑼，5 : 2 $ · 〇·5 CLCl2/己烷/乙酸乙酯）。得到黃色粉末（產量· 5〇毫
1232216 五、發明說明（270) 克，31%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 6 3· 0 9(s，3H)， 5.41(s，2H)， 6,72(dd， J = 1.5Hz， 9 Hz， 1H)， 7·13 (dd，J 二3 Hz，3 Hz，1H)，7,3-7·45(ιη，5H)，7.5-7.6 (m，3H)，7.78(s，1H)，7.92(d，9 Hz，2HhMS (DC1-NH3) m/z 423 (M + H)、C22H18N303S22.0.5 H20元素分 析計算值：C，6· 23 ; H，4. 43 ; N，6· 49。實測值：C，61. 29; H，4. 40 ; N，6· 16。 實例3 1 8 2- $基-4-(2 -苯并咲喃基）-5-[4-(甲確醯基）笨基]一 3(2I〇 -塔哄酮 產物按照實例3 1 7之方法製備，不過用2-苯并呋喃亞爛 酸取代3 -噻吩亞侧酸（產量：46毫克，25%)。4 NMR( 300 MHz, CDC13) 5 3. 13(s, 3H), 5.5(s, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H)，7·15 - 7.25(m，3H)，7.3 - 7.42(m，3H)，7.45 -7.7(m，5H)，7.79(s，1H)，8.0(d，J = 9Hz，2H)，8.08 (s，1H^MS(DC 卜NH3) m/z 4 5 7(M + H)、C26H20N2O4S.H2O 之 元素分析計算值：C，65.80; Η，4·67; Ν，5·90。實測值： C，65· 44; Η，4· 42; Ν，6· 14。 實例3 1 9 2-年基-4- (1，3-二氫-1-氧基-5-異苯并呋喃基）—5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物物按照實例22 1之方法製備，不過用實例78 製備之2-乐基-4_氣一5 — [4一（甲磺醯基）笨基]一 3(2h)-嗒哄 酮取代2-(2，2, 2 -三氟乙基）-4-氯-5-[4-（甲續醯基）苯
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 275 頁 1232216 五、發明說明（271) 基]^3(211) -嗒哄酮（產量：112毫克，44%)。熔點>25〇 C。H NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6)53.20(s，3H)，5.34(s， 2H)，5,36(s，2H)，7·3 0-7.44(m，6H)，7.48(d，J二8
Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.73(d, J=8Hz, 1H), 7.85(d, J = 8 Hz，2H)，8,17(s，1H) 〇MS(DCl-NH3)m/z 4 73 (M + H) +， m/z 49 0 (M + NH4)+。C26H2GN205S 之元素分析計算值：c，6546; H，4.33; Ν，5·87。實測值：C，65.56; H，4.48; Ν，5·75。 實例3 2 0 基-4-(5 -氯-2 -噻吩基）-5-[4 -（甲磺醯基）苯基]-3 (2Η)-嗒畊酮 標題化合物物按照實例317之方法製備，不過用4 -氯-2-噻吩亞硼酸取代3 -噻吩亞硼酸（產量：21毫克，17%)。4 NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 5 3 . 1 5 ( s, 3H), 5.45(s, 2H), 6,51(d， J=4.5 Hz， 1H)， 6.7(d， J=4.5 Hz， 1H)， 7.3-7.4(m，3H)，7,5-7·6(Μ，4H)，7.6(s，ih)， 8.05(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 457(M+H)+ 。 C18H15C 1 N203S 之元素分析計算值：c，57 n H，4. 03 ; N，7· 47。實測值：C，57· 61 ; H，3. 84; N，7. 14。 實例321 2- $基-4-(3 -硝基苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]_3(2H)- 嗒畊酮 標題化合物物按照實例31 7之方法製備，不過用3 _硝基 苯亞蝴酸取代3 -噻吩亞爛酸（產量：2〇毫克，11%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) 53.0 (s, 3H), 5.93(s, 2H),
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 276 頁 1232216 五、發明說明（272) 7 6-7. 8(m, 9H), 7.8(t, J-4.5 Hz, 3H)? 8.04(s, 1H)? 8 15(m, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 462 (M + H)+ 〇C24H19N305S · 0,75 H2〇之元素分析計算值：c，60.68; H，4. 35; Ν，8·84。實測值：C，60.99; H，3.97; N，8.35。 實例322 2-年基-4-(4-乙烯基苯基）—5-[4〜（甲磺醯基）苯基]_3(2H) -嗒哄酮 標題化合物物按照實例3 1 7之方法製備，不過用4 -乙烯 基苯亞硼酸取代3 -噻吩亞硼酸（產量毫克，23%)。4 NMRC 3 0 0 MHz, CDC13) 53.05(s, 3H), 5.28(d, J = 12 Hz, 1H)， 5.41(s， 2H)， 5.74(d， Hz， 1H)， 6,65(dd， J二 12 Hz，18 Hz，1H)，7.1-7,6(m，11H)，7.83(d，J 二3 Hz，2H)，7.85(s，1H) 〇MS(DCl 一 NH3) m/z 443 (M + H)+。 C26H22N203S 之元素分析計算值：C，7 0. 5 7 ; H，5, 01 ; N，6.33。實測值：C，70,34; H，4.67; N，5.97。 實例323 2- $基- 4- (4-三氟曱基笨基）-5-[4—(甲磺醯基）苯基]一3 (2H)-嗒哄酮 標題化合物物按照實例3 1 7之方法製備，不過用4 -(三氟 甲基）笨亞硼酸取代3 -噻吩亞硼酸（產量：i〇i毫克， 5 20/〇)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (53.05(s，3H)，5.42(s， 2H)， 7·3-7·5(Μ， 8H)， 7.55-7,6(m， 3H)， 7.86(s， 2H)， 7,9(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 485 (M + H)+ eC25H19F3N203S · 0.25 H20之元素分析計算值：C，61.40; H，4. 01;
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 277 頁 1232216 五、發明說明（273) N，5 · 7 2。實測值 C, 61.26; H,4. 〇!. 實例324 N，5. 35。 甲磺醯基）苯基]-3(2H) 2-斗、基-4- (2 -甲氧基苯基）—5-[4〜（ -塔哄酮 標題化合物物按照實例317之方法製備，不過用2甲氧 基苯亞硼酸取代3 -噻吩亞硼酸（產量：75毫克，42%)。1{1 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 53.01(s, 3H), 3.5(s/3H), 5.40 (dd, J=12 Hz, 18 Hz, 2H), 6.76(d, j.g Hz, 1H), 6.85-6. 95(m,1H), 7.09(dd, J=1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.26-7.41(m, 6H)，7.55(dd，J:i,5 {jz，9 Hz，2H)， 7.82(d， J=9 Hz， 3H) 〇MS(DCl~NH3) m/z 447(m+H)+ 。 C25H22N2O4S · 〇· 5 H20 之元素分析計算值：c，β5 9i ; Η，5·08; Ν，6·14。實測值：C，6 5.8 6; Η，5·08; N，5.58。 實例325 2-斗基-4-(3,4-二甲基苯基：)一 5—[4—(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 將實例78製備之2-斗基-4 -氣-5-[4-(甲磺醯基）笨基] -3(2H) -嗒哄酮（150毫克，0· 4毫莫耳）溶於無水DME(1〇毫 升）中以及於存在CsF(146毫克，〇·96毫莫耳）以及肆（：朴 膦）ί巴（0)(14毫克，0.012毫莫耳）下，與3, 4 -二甲芙笨本 -亞硼酸一起回流加熱6小時。冷卻至室溫後，將反應化人 物用水稀釋及用乙酸乙酯（100毫升）萃取。將有機層用 水清洗’經硫酸鎮乾燥及在真空中蒸發。將化合物在^ 管柱上純化’用3 0 %乙酸乙酯/戊烷溶析，得到期望之化二
1232216 五、發明說明（274) 物（產量：100 毫克，56%)。4 NMR( 30 0 MHz, CDC13) 5 2.15， 2,20(2s， 3H)， 2.25， 2.30(2s， 3H)， 3.05， 3.08(2s，3H)，5·35，54〇(2s，2H)，6·60-7·1(Μ，3H)， 7.30-7.40(m, 4H), 7.42-7. 60(m, 2H), 7.70-8.02(M, 4H)° MS(DC1-NH3) m/z 4 45(M + H)+。C26H24N203S · H20 之元素 分析計算值：C，67.51; H，5.66; Ν，6·05。實測值：C， 67· 45 ; H，5. 56 ; N，5· 85。 實例3 2 6 2- ¥基-4-(3 -氟—4-曱氧基苯基5-[4-（甲磺醯基）苯基] -3(2Η) -塔哄酮 標題化合物物按照實例32 5之方法製備，不過用3-氟-4-甲氧基苯亞碉酸取代3, 4_二甲基苯亞硼酸（產量：35毫 克 ’ 19%)NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 53.05(s，3Η)， 3.85(s，3H)，5.3，5.4(2s，2H)，6.75-7.03 (m，3H)， 7·3-7·40(Μ，5H)，7.4-7.55(dd，J = 1.5 Hz，7.5 Hz， M)，7·8-7.95(m，3H) °MS(Dn-NH3) m/z 4 65 (M + H)+。 C25H2〗N204S · 0· 2 5 H20之元素分析計算值：C，6 4. 0 2 ; Η，4·62; Ν，5·97。實測值：C，63.93; Η，4·54; Ν，5·43。 實例327 2-斗基-4_[3-(2-甲氧基吡啶基）-5-[4-(曱磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物物按照實例3 2 5之方法製備，不過用2 -甲氧 基-3 -吡啶基亞硼酸取代3, 4 -二甲基笨亞硼酸（產量：35毫 克，19%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 3. 0 5(s，3Η)，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 1232216 五、發明說明（275) 3.58(s, 3H), 5.4(dd? J=15 Hz, 18 Hz, 2H), 6.88(m, 1H)，7.28- 7. 40 (m，5H)，7.5-7.6(dd，J = l. 5 Hz，7·5 Hz， 3H)， 7.82(s， 1H)， 7.85(d， J=18Hz， 2H)， 8.15(br s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 448 (M + H)、C24H21N304S 之元素分析計算值：C，64· 42; H，4. 73; N，9. 39。實測 值：C，64· 17 ; H，5· 11 ; N，9. 04。 實例3 2 8 2-冬基_4 - (3 -乙氧基苯基）-5-[4_(甲石黃酿基）苯基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物物按照實例3 2 5之方法製備，不過用3 -乙氧 基苯亞硼酸取代3, 4 -二甲基苯亞硼酸（產量：115毫克， 67%)。NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 1 ·3 1 (t，J二7.5 Hz， 3H)， 3.05(s， 3H)， 3.89(q， J:7.5 Hz， 2H)， 5.14(s， 2H)， 6.65(d， J=9 Hz， 1H)， 6.72(t， J=1.5 Hz， 1H)， 6.8(dd, J=1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.15(t, J=9 Hz, 1H), 7·3-7·4(Μ， 5H)， 7·5-7.6(M， 2H)， 7.85(d， J=9 Hz， 3H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 461(M + H)+。C26H24N204S · 0· 5 H20 之 元素分析計算值：C，6 6. 5 0 ; H，5. 36 ; N，5. 96。實測值： C，6 6. 3 9; H，5, 02; N，5, 77。 實例3 2 9 2-今基-4-(4-氟木基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒 哄酮 3 2 9A. 2-年基-4, 5 -二溴-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例1 94A之方法製備，不過用^基肼·
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 280 頁 1232216 五、發明說明（276) HC1取代4-氟苯基肼· HC1(產量·· 7. 86公克，60%)。4 NMRC 3 0 0 MHz, DMSO d6)55.27(s, 2H), 7.26-7.41(m, 5H)，8.19(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 345 (M + H) +，362 (M + H)+。 32 9B. 2-今、基-5 -溴-4-甲氧基-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例1 9 4 B之方法製備，不過用2 -车基 -4, 5 -二溴-3(2H) -嗒哄酮取代2-(4-氟苯基）-4, 5 -二溴 -3(2H) -嗒畊酮（產量：2, 8 7 7 公克，85%)。4 NMRC300 MHz，DMSO-d6)54.14(s，3H)，5.23(s，2H)，7.26-7.38(m，5H)，8.11(s，1H) 〇MS(DCl-NH3)m/z 295(M + H) +， 312(M + NH4)+。 32 9C· 2 -斗、基-4-曱氧基-5-[4-(曱硫基）苯基]-3(2H) -嗒 畊酮 標題化合物按照實例6之方法製備，不過用2 -斗基-4 -甲 氧基-5 -溴-3(2H) -嗒畊酮代替2-年基-4-甲氧基-5-溴 -3(2H)-嗒哄酮（產量：3.7 0 5 公克）NMR( 3 0 0 MHz， DMS0-d6)52.52(s，3H)，3.99(s，3H)，5.28(s，2H)， 7·26-7·41(ιη，7H)，7,55(m，2H)，8.02(s，1H)°MS (DC1-NH3) m/z 339 (M + H) +，35 6 (M + NH4)+。 32 90.2-$基-4-(4-氟今基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]_3 (2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例233之方法製備，不過用4 -氟年基 鎂氯化物取代環己基鎂氣化物以及用2-巧基-4-甲氧基 -5-[4-（甲硫基）苯基]—3(2H) -嗒畊酮取代2-(4-氟苯基）
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第 281 頁 1232216 五、發明說明（277) -4-甲氧基-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 3 2 9E· 2- $基-4 -甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3(2H)- 嗒畊酮 硫化合物（實例3 2 9 D )按照實例1 〇之方法被氧化成甲基磺 醯化合物。熔點：1 86- 1 89 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 53.27(s，3H)，3,83(s，2H)，5,31(s，2H)，6.94-7.05(m，4H)，7·2 7- 7,4 0 (m，5H)，7.67(m，2H)，7.94 (s，1H)，8.03(m, 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 449(M + H) +， 46 6 (M + NH4)+。C25H21FN203S 之元素分析計算值：c，6 6, 95 ; H， 4·72; N，6.25。實測值：c，66.68; H，4.75; N，6.14。 實例3 3 0 2-(第三丁基）-4-(3-甲基丁氧基）-5_[4一（甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 330A· 2-(第三丁基）—4,5 -二溴-3(2H) -嗒畊酮 將黏漠酸（33. 8公克，200毫莫耳）與第三丁基肼鹽酸鹽 (24·9公克’ 200毫莫耳）溶於甲醇（4〇〇毫升）之溶液於回流 下授拌整夜。甲醇在真空中移除並將殘餘物在乙醚與水間 分溶。將有機層經硫酸鎂乾燥及過濾。將濾液在真空中濃 縮以及殘餘物藉管柱層析純化（石夕膠，1⑽％己院）。將含有 產物之溶析份合併並將標題化合物自乙醚/己烷中結晶（產 量：10· 0 公克，22· 6%)。熔點：63-64 °C。NMR(300 MHz，CDC13) 51.65(s，9H)，7.73(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 221(M + H)' 238 (M + NH4)+。 330B· 2-第三丁基-4 —(3 一曱基丁氧基）—5 -氣一 3(2H)_嗒畊
1232216 五、發明說明（278) 酮 將3-甲基-1- 丁醇（〇·5毫升，4.52毫莫耳）溶於四氫呋喃 (1 0宅升）之攪拌溶液在室溫下用氫化鈉之6 〇 %油性懸浮液 (0·24公克，5·88毫莫耳）處理。5分鐘後，氫氣釋出停止 因此加入取自實例330Α之二氯-中間物（1,〇公克，4·52毫 莫耳）並將該反應混合物於室溫攪拌2〇小時。該反應用1〇0/〇 檸檬酸水溶液停止反應並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽 水沖洗經硫酸鎂乾燥及過濾。將濾液在真空中濃縮以及殘 餘物藉管柱層析純化（矽膠，1 〇 〇 %己烷），得到為淡黃色油 之標題化合物（產量：〇· 7公克，56· 7%)。4 NMR(300 MHz, CDC13) 50. 95(d, J = 6 Hz, 6H), 1.63(s, 9H), 1.64(q， J=6Hz， 2H), 1.85(nonet， J:6 Hz， 1H)， 4.49(t，J = 6 Hz，2H)，7.6 4(s，1H) oMS(DCl-NH3) m/z 372 (M + H).，2 90 (M + NH4)+。 330C. 2-(第三丁基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-（甲硫基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 將取自實例3 3 0B之中間物（ 7 0 0毫克，2· 57亳莫耳）， 4-(甲硫基）苯亞硼酸（560毫克，3.34毫莫耳），碳酸鉋（2· 17公克，6. 67毫莫耳）以及肆（三苯膦）鈀（0)(210毫克，〇· 18毫莫耳）在二甲氧基乙烷（40毫升）中，於回流加熱5小 時。然後移除熱源並將反應混合物於室溫攪拌6 4小時。將 反應混合物過濾並將濾液於真空中濃縮，得到褐色油。該 油藉管柱層析二次而純化（矽膠，97 : 3己烷/乙酸乙酯， 然後9 6 : 4己烷/乙酸乙酯），得到半固體產物（產量·· 2 7 0
C:\ProgramFiies\Patent\54513.ptd 第 283 頁 1232216 五、發明說明（279)毫克，29.2%)。111關1?( 3 0 0 丛112，〇0(：13)(50.81((1，1二6 Hz， 6H)， 1.49(q， J=6 Hz， 2H)， 1.63(nonet， J:6 Hz， 1H)，1.69(s，9H)，2,52(s，3H)，7.32(d，J=9Hz， 2H)， 7.50(d， J=9 Hz， 2H)， 7.73(s， 1H) °MS(DC1) m/z 361(M+H)+ 。 330D· 2-(第三丁基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊_ 標題化合物按照實例1 〇之方法製備，不過用2 -(第三丁 基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-（甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒哄 酮取代4-(4-氟笨基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒啡酮 (產量：188 毫克，63,9%)。熔點：138-139 °C。4 NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) 50. 81 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.48(q, J-6 Hz， 2H)， 1.48-1.68(m， 1H)， 1.69(s， 9H)， 3.1〇(s， 3H)， 4.38(t， J=6 Hz， 2H)， 7.71(s， 1H)， 7.74(d， J=9 Hz，2H)，8.03(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(Dn-NH3) m/z 3 93 (M + H)+。C2QH28N204S 之元素分析計算值：C，61· 20 ; H， 7· 19; N，7. 14。實測值：C，61· 13; H，7· 23; N，6. 89。 實例331 2-C3 -氣苯基）-4 -甲氧基- 5- [4-(甲石黃醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄嗣 標題化合物按照實例1 〇之方法製備，不過用2 - ( 3 -氣苯 基）-4-曱氧基-5-[4-（甲硫基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（實例 2〇7〇取代2-十、基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲硫基）苯 基]-3 (2H) -嗒哄酮（產量：3· 31公克，96%)。熔點1 12-114
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 284 頁 1232216 五、發明說明（280) ΌNMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) d3e31(m， 3H)， 4 1() (m， 3 Η)，7 · 5 2 - 7 · 6 5 ( m，3 Η )，7 · 7 5 ( m，1 η )，7 9 〇 ( m，2 Η)， 8.07(m，2Η)，8.21(s，1Η) °MS〇)C 卜 ΝΗ3) m/z 391 (M + H) +，4 08(M + NH4)+。C18H15C1N2〇4s · 〇 h2〇 之元素分析 计鼻值.C，54.68; Η，3·95; N，7，〇8。實測值：c 54 59· Η，3· 65 ; Ν，98。 ’ ' 實例332 2-(3 -氯苯基）-4-經基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]—3(2Η) —塔 畊酮 "" 將2-(3 -氯苯基）-4-(甲氧基）-5〜[4-(甲確醯基）笨 基]-3(2H)-嗒畊酮（6· 26克，16亳莫耳）在5%{^〇11(54毫升） 二氧六圜（39· 4亳升）中之懸浮液回流加埶 時。隨著反應進行，溶液變為撥色並均·句m冷 卻’並於連續授摔下倒入1N HC丨中。將所產生白色固體過 渡，以水清洗，放置整夜使乾燥。將大致乾燥之產物取出 放入CH/i2中，並與甲苯共沸，除去任何殘存之h2〇，得到 所需要之白色固體產物（產量6.79克，>100%)。1111^別 ( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 52. 27(s, 3H), 7. 5 1-7 . 62 (m, 2H) 7.68(m， 1H)， 7.79(m， 1H)， 8.03(m， 4H)， 8,24(s 1H)。MS(DC1-NH3) m/z 3 77 (M + H) +，3 9 6 (M + NH4)+。 ’ 實例333 2-(3 -氯苯基）-4-甲苯石黃醯氧基-5-[4 —(甲石黃醯基）笨 基]-3(2H)-嗒畊酮 1 在實施例3 32所製備之2-(3-氯苯基）-4-羥基—5 —[4一（甲
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 285 頁 1232216 五、發明說明（281) 磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（6·79克，16毫莫耳）溶於 啶（160毫升）之0 °C溶液中，加入對甲笨磺醯氣（3· 〇6克， 1 6毫莫耳）。將此溶液在氮氣下連續攪拌，並讓其緩慢溫 熱至室溫。2 · 5小時後，將此混合物於連續攪拌丁倒入h2〇 中。將所產生之灰白色固體過濾、以水清洗並乾燥，得2到 期望產物（產量：6.26公克’79%)。熔點198 - 2〇〇°c。〜 NMRC 3 0 0 MHz, DMSO d6)52,35(s5 3H), 3.28(s, 3H), 7.20(m，2H)，7·52-7·64(Μ，5H)，7·70(ιη，3H)，7.89 (m，2Η)，8.32(s，1Η) 〇MS APC1+ 531(Μ + Η) +，548 (M + H20) +，APC 1 49 3 (M + 35)_ °C24H19C1N206S2之元素分析計 算值：C，54· 29; H，3. 61 ; N，5· 28。實測值：C，54. 55; H，3· 46 ; Ν，5· 57。 ’ 實例334 2-(3 -氣苯基）-4-氯-5 - [4-（甲磺醯基）苯基]-3 (2Η)-塔哄 酮 將實施例332所製備之2-(3 -氣苯基）-4-羥基-5-[4-（甲 磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮溶於P〇Cl3之溶液，在氮氣及 攪拌下，回流加熱3小時。將所產生之白色固體以乙酸乙 酯萃取。將合併之有機層以水清洗，並用MgS〇4乾燥，再 濃縮至成為固體。將粗製產物使用急速層析法（S i 〇2，以 1 : 1乙酸乙酯/己烷溶析）純化，得到所需要之產物（產 量：0.151.公克，29%)。熔點 2 0 3 -2 04。(：。111關1?(300 MHz，DMSO 〇63·29-3·36(3Η，被 H20 阻礙），7.60(m， 3H), 7. 76(m, 1H), 7.92(m, 2H), 8.14(m, 2H), 8.25
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 286 頁 1232216 五、發明說明（282) (s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 3 95 (M + H) +，412(M + NH4)+。 C17H12C12N203S 之元素分析計算值：c，51.66; Η，3·06; N， 7.09。實測值：C，51. 67; Η，3,03; N，6.93。 實例335 2 -（3 -氯苯基）-4-(2-曱丙氧基）—5 一 [4-(甲磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒畊酮 將實施例333所製備之2-(3 -氣苯基）_4_甲苯磺醯氧基 -5-[4-(甲磺醯基）笨基]一 3(2H) -嗒畊酮（0.175克，0.33毫 莫耳）懸浮於THF (3· 3毫升）之懸浮液中，於攪拌下加入異 丁醇（0·03毫升’0.33毫莫耳）及NaH (0.0132公克，0.33毫 莫耳）。將所得溶液在氮氣下攪拌1小時。將此反應物倒入 水中並以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以MgS04乾燥， 並真空濃縮。將粗製產物使用急速層析法（Si 〇2，2 : 1己 烷：乙酸乙酯）純化，得到期望產物（產量：〇 · 1 〇 8 8公克， 76%)。熔點：1 6 6 - 1 6 9 °C NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 5 〇.78(d，J=6 Hz， 6H)， l,84(m， 1H)， 3.29(s， 3H)， 4,20 (d, J-6 Hz, 2H), 7.51-7. 63(m, 3H), 7.76(m, 1H), 7·92(πι，2H), 8.07(m，2H), 8.21(s，1H) 〇MS(DC 卜 NH3) m/z 43 3 (M + H) +， 45 0 (M + NH4)+ aC21H21ClN204S之元素分析計 算值：C，57· 07; H，5· 01 ; N，6, 33。實測值：C，57· 06; H， 4· 78; Ν，6· 13。 實例336 2 -（3 -氯苯基）-4-(第三丁氧基）-5-[4-(甲續醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒畊酮
C:\Program Files\Patent\54513·ptd 第 287 頁 1232216 五、發明說明（283) 標題化合物按照實例3 3 5之方法製備，不過用第三丁醇 取代異丁醇（產量：〇. 0 9 3公克，66%)。熔點：23 2-2 35 °C。 !H NMRC 30 0 MHz, DMSO d6) 51.18(s, 9H), 3.30(s, 3H), 7.52-7.64(m， 3H)， 7.74(m， 1H)， 7.92(m， 2H)， 8.08(m， 2H)， 8.20(s， 1H) eMS(DCl-NH3) m/z 433(M+H) +，450 (M + NH4)+。C21H21C1N204S 之元素分析計算值： C，58. 2 6; H，4· 89; N，6· 47。實測值：C，58. 21 ; H，4· 88; N， 6· 28 〇 實例337 2-(3 -氣苯基）-4-(環己氧基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄_ 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用環己醇取 代異丁醇（產量：0. 139公克，92%)。半固體。1H NMR( 3 00 MHz, CDC13) δ 1. 0 9- 1. 5 0 (m, 6Η), 1.57(m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.13(s, 3H), 5.19(m, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.83(m, 2H), 7.92 (s，1H0，8.07(m，2H) °MS APC 1+ 459(M + H) +，476 (M + H20) +，ΑΡ(：Γ458 (Μ)_，493(M + 35)_。C23H23C1N204S · 〇· 25 H20之元素分析計算值：c，5 9. 6 0; H，5, 11 ; N，6. 04。實測 值：C，59· 48; H，4·86 ; N，5,88。 實例3 3 8 2-(3 -氯苯基）-4-(2，2 -二甲基丙氧基）-5-[4-(曱磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒啡_ 標題化合物按照實例3 3 5之方法製備，不過用新戊醇取
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第288頁 1232216
五、發明說明（284) 代異丁醇（產量：0. 109公克，74%)。熔點：151-153 °C。 !H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) (50.78(s, 9H), 3.29(s, 3H), 4.10(s,2H), 7. 52-7.64(m, 3H), 7.76(m, 1H), 7.92 (m， 2H)， 8.07(m， 2H)， 8.20(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 44 7 (M + H) +，4 64 (M + NH4)+。C22H23C1N204S 之元素分析計算 值：C，59.12; H，5.19; Ν，6·27。實測值：C，59.40; H， 5· 31 ; Ν，5· 99 〇 實例3 3 9 2-（3_氯苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-（甲確酿基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用3-甲基 -1- 丁醇取代異丁醇（產量：〇· 22 9公克，80· 5%)。熔點： 1 34- 1 3 5。。。丨11 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 60.79(d，J = 6 Hz，6H)，1.42- 1.64(m，3H)，3.30(s，3H)，4.43(t， J-6 Hz, 2H), 7. 5 2- 7. 6 5 (m, 3H), 7.76(m, 1H), 7.90 (m， 2H)， 8.07(m， 2H), 8,21(s， 1H) °MS(DC1_NH3) m/z 447 (M + H) +，4 64 (M + NH4)+。C22H23C1N204S 之元素分析計算 值：C，59.12; Η，5·19; Ν，6·27。實測值：C，58.91; Η，5· 12; Ν， ， 6· 01 。 實例340 2-(3 -氯笨基）-4-(3 -辛炔-1-基氧）-5_[ 4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用3-辛炔 -1-醇取代異丁醇（產量：〇. 128公克，77%)。油。1H NMR
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第289頁 1232216 五、發明說明（285) ( 3 0 0 MHz, CDC13) 50. 88(m, 3H), 1.25- 1.44(M, 4H), 2.05(m, 2H), 2.52(m, 2H), 4.68(t, J-6 Hz, 2H), 7.43(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.86(M, 2H)， 7.92(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 485(M+H)+。 C25H25C1N204S 之元素分析計算值：c，61.94; H，5.20; N，5, 78。實測值：c，61，82 ; H，4. 99 ; N，5, 57。 實例341 2-(3 -氯苯基）- 4-[2-（二甲胺基）乙氧基]-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用N, N-(二 甲基）乙醇胺取代異丁醇（產量：〇. 1 11公克，75%)。熔 點：110-113 〇C。NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6 2. 29(bs， 6H)， 2.68(bs， 2H)， 4.68(t， J=5 Hz, 2H)， 7.38-7.48 (m， 2H)， 7.57(m， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.89(m， 2H)， 8· 〇7(m，2H) QMS(DC1-NH3) m/z 448(M + H)+ 0C21H22C1N3O4S · 0. 5 0 H20之元素分析計算值：c，55, 19; H，5· 07; N，9· 19。實測值：C，55. 24; H，4. 97 ; N，9. 07。 實例342 2-（3-氣苯基）-4-[2-甲基-1-(卜甲基乙基）丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物按照實例33 5之方法製備，不過用2, 4-二甲 基-3 -戊醇取代異丁醇（產量：〇·〇75公克，48%)。半固 體。1H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 6 0. 79(m，12Η)，1. 78-1·92(Μ，J二6 Hz，2H)，3.29(s，3H)，5.40(t， J = 6 Hz，
·· C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第290頁 1232216 五、發明說明（286) 1H), 7.57(m, 3H), 7.72(m, 1H), 7.91(m, 2H), 8.07 (m，2H)，8·17(ιη，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 75 (M + H) +， 492 (M + NH4)+。C24H27C1N204S(0. 75 H20)之元素分析計算值： C，5 9. 0 0; H，5· 88; N，5· 78。實測值：C，58. 83; H，5· 74; N，5· 52。 實例343 2-(3-氯苯基）-4-(苯氧基）-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊嗣 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用酚取代異 丁醇（產量：〇· 0 53 公克，35%)。熔點：205-20 7 °C。4 NMRC 3 0 0 MHz, DMSO d6)53.28(s, 3H), 7.08(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7. 5 0 -7. 6 4 (m, 3H), 7.73(m, 1H), 7.90(m， 2H)， 8.05(m， 2H)， 8.40(s， 1H) 0MS(DC1-NH3) m/z 45 3 (M + H) +，47 0 (M + NH4)+ °C23H17C1N204S之元素分析計 算值：C，6 0. 9 9; H，3· 78; N，6· 19。實測值：C，60· 79; H， 3· 65 ; Ν，5· 87。 實例344 2-(3 -氯苯基）-4-[3-（二甲胺基）苯基]- 5_[4-（甲續醯基） 苯基]-3(2H)_嗒畊酮 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用3-(二曱 胺基）酚取代異丁醇（產量：〇. 0 5 7公克，60%)。熔點： 191-193〇C 〇1H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 62.85(s，6H)， 3.27(s, 3H), 6.36(m, 3H), 7.05(m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.72(m, 1H), 7.90(m, 2H), 8.05(m, 2H),
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第291頁 1232216 五、發明說明（287) 8.39(s，1H)APC 1+ 495 (M + H) +，APC1_，4 95 (M)-，590 (M + 3 5)_。C25H22C1N304S 之元素分析計算值：C，6 0. 54 ; H， 4. 47; N，8. 47。實測值：C，6 0. 0 4; H，4. 49; N，8. 26。 實例345 2-(3_氯苯基）-4 -（4-甲氧基苯氧基）-5 - [4-(甲磺醢基）苯 基]-3(2H)-嗒哄_ 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用4-甲氧基 酚取代異丁醇（產量：0· 0 8 0公克，69%)。熔點：182-184 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6)53.27(s，3H)，3.70 (s， 3H), 6.84(m, 2H), 7.00(m? 2H), 7.56(m, 3H), 7.72 (m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(m，2H)，8,38(s，1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 483 (M + H) +，5 0 0 (M + NH4)+aC24H19ClN205S 之 元素分析計算值：C，59. 64; H，3, 97 ; N，5. 80。實測值： C, 59· 86 ; H，3· 94; N，5· 62。 實例346 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(2 -曱基丙氧基）-5-[ 4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例335之方法製備，不過用2-(3, 4-二氟苯基）-4 -甲苯確酿氧基-5- [4-(甲績酿基）苯基]- 3 (2H) -嗒畊酮取代2-(3 -氣苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：150毫克，61 % )。 熔點：116-117X：NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 60.78(d， 6H)，1.84(m，1H)，3.3(s，3H)，4,2(d，2H)，7,54(m， 1H), 7.6(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.91(d, 2H), 8.07(d,
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第292頁 1232216 五、發明說明（288) 2H)，8.21(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 435 (M + H) +，452 (M + NH4)+。C21F2H2QN204S 之元素分析計算值：C，58· 06 ; H， 4. 64 ; N，6. 45 o 實例347 2 -（3, 4 -二氟苯基）-4 -（3 -甲基-1-丁氧基）-5 - [4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例346之方法製備，不過用3-甲基 -1- 丁醇取代異丁醇（產量·· 63毫克，23%)。熔點： 12 卜 123°CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)50.78(d，6H)， 1.48(m，3H)，3.3s(，3H)，4.43(t，2H)，7.54(m，1H)， 7.6(m，1H)，7·82(ιη，1H)，7.91(d，J = 9Hz，2H)， 8.07(d， J=9 Hz， 2H)， 8.2(s， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 449 (M + H) +，4 6 6 (M + NH4)+ 〇C22H22F2N204S之元素分析計算值： C，5 8.9 2; Η，4·94; Ν，6·25。實測值：C，5 9,22; H，4.97; N，6· 07 〇 實例348 2-(3，4 - ^一氟本基）-4-(4_氟苯氧基）-5-[3_氟- 4-（甲石黃酿 基）苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例346之方法製備，不過用2-(3, 4-二氟苯基）-4 -甲苯橫醯氧基-5-[3-氟-4-(甲續醯基）笨 基]-3(2H) -嗒畊酮取代(3 -二氟笨基）-4-曱苯磺醯氧基 -5-[4-(甲磺醯基）苯基]—3(2H) -嗒哄酮以及用4 -氟酚取代 異丁醇。熔點：1 6 8 - 1 7 0。(：。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 3,39(s， 3H)， 7，15(d， 4H)， 7.51(m， 1H)， 7·6(Μ， 1H)，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 293 頁 1232216 五、發明說明（289) 7,75(m， 3H)， 7.97(t， 1H); 8.4(s， 1H)0MS(DC1-NH3) m/z 491(M + H)+， 5 0 8 (M + NH4)+。C23H14F4N204S 之元素分析計算 值：C，56· 33 ; H，2. 88 ; N，5· 71。實測值：C，5 6. 0 7 ; H， 2. 94; Ν，5· 33。 實例349 2-(3,4-二氟苯基）-4-(2,2-二甲基丙氧基）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2Η)-嗒畊_ 標題化合物按照實例346之方法製備，不過用新戊醇取 代異丁醇（產量·· 1 · 18公克，94%)。熔點1 26- 1 2 8 °C。4 NMRC 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) δ 0. 78(s, 9H), 3.3(s, 3H), 4.1(s, 2H), 7.51(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.91(d, J-9 Hz, 2H), 8.07(d, J = 9 Hz, 2H), 8.21(s, 1H) dMS(DC1-NH3) m/z 449 (M + H) +，466 (M + NH4)+。 C22H22F2N204S之元素分析計算值：C，58.92; Η，4·94; N，6· 25。實測值：C，59· 03; H，5· 03; N，6· 18。 實例3 5 0 2-(3,4-二氟苯基）-4-[2-(異丙氧基）乙氧基]-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊酮 標題化合物按照實例346之方法製備，不過用2-(異丙 氧基）乙醇取代異丁醇（產量：43 2毫克，72%)。熔點 1 0 5 - 1 0 7 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6)60.95(d，6Η)， 3.3(s，3H)，3.43(m，1H)，3.54(m，2H)，4.63(m，2H)， 7.54(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.8(m, 1H), 8.01(m, 4H)，8.2(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 465 (M + H) +，482
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 294 頁 1232216 五、發明說明（290) (M + NH4)+。C22H22F2N205S 之元素分析計算值：C，56. 89 ; H， 4· 77; N，6. 03。實測值：C，5 7. 0 3; H，4· 65; N，5. 83。 實例351 2_(3,4-二氟苯基）-4-(3-甲基戊氧基）-5-[4-(曱磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄_ 標題化合物按照實例346之方法製備，不過用3-甲基戊 -1-醇取代異丁醇（產量：4 0 0毫克，80%)。熔點1〇〇-102 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 50·75(ιη，6H)，1·〇5 (m， 1Η), 1.28(m, 3H), 1.6(m, 1H), 3.3(s, 3H), 4.45(m, 2H)，7,5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7,9(d， J二9 Hz， 2H)， 8.05(d， J=9 Hz， 2H)， 8.2(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 463 (M + H) +，480 (M + NH4)、C23H24F2N204S 之 元素分析計算值：C，59. 73; H，5. 23 ; N，6, 06。實測值： C, 59· 78 ; H，5. 31 ; N, 6· 00。 實例3 5 2 2-（3,4-二氟苯基）-4-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3( 2Η) -嗒哄酮 標題化合物按照實例3 46之方法製備，不過用4-甲基-3-戊烯-1-醇取代異丁醇（產量：40 5毫克，67. 8%)。熔點 88-9 0 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)61,5(d，6H)，2.27 (m, 2H), 3.3(s, 3H), 4.43(t, 2H), 4.95(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.9(d, 2H), 8,06(d，2H)，8,2(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 461(M + H) +， 478 (M + NH4)+。C23H22F2N204S 之元素分析計算值：C，5 9, 9 9;
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第295頁 1232216 五、發明說明（291) Η，4.82; Ν，6·08。實測值：c，59·88; Η，4·76; Ν，5·84。 實例3 5 3 2-(3, 4 -二氟苯基）-4_[(3-甲氧基）丁氧基]-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例3 4 6之方法製備，不過用3 -甲氧基 丁— I—醇取代異丁醇（產量：350毫克，68%)。熔點99-101 2H), 3.05(s? 3H), 3.2(m, 1H), 3.3(s, 3H), 4.45(m, 2H)， 7.54(m, 1H), 7.6(m， 1H)， 7.8(m， 1H), 7.9(d， J二9 Hz， 2H)， 8,01(d， J=9 Hz， 2H)， 8.2(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 465 (M + H) +，482 (M + NH4)、C22H22F2N205Si 元素分析計算值：C，56· 89; H，4· 77 ; N，6· 03。實測值： C, 5 6. 6 0; H，4· 83; N，5· 96。 實例354 2-(3 -氣苯基）-4(N-甲布胺基）一 5-[(4 一甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 將n-BuLi溶液（〇. 2 35毫升，59毫莫耳，2· 5M己烷溶 液）於0 °C逐滴緩慢加入N-甲基年胺（67· 5毫克，〇· 56毫莫 耳）與四氫呋喃（3. 7毫升）之快速攪拌混合物中。將此反應 混合物在0 °C攪拌1 0分鐘及於23 °C攪拌1小時。將此溶液 冷卻至-78°C ，並將2-(3-氯苯基）一4-甲氧基—5_[(4_曱硫 基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（200毫克，〇·56毫莫耳）之四氫咲 喃（1 0 - 1 5毫升）溶液沿著反應槽内壁緩慢加入。將此反應 混合物攪拌整夜，當冷卻浴蒸發時，緩慢加溫至23 t。用
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 296 頁 1232216 五、發明說明（292) 水使反應中止，並以大量之過量乙酸乙酯稀釋。將各層分 離，並將乙酸乙S旨層以另外之水及食鹽水清洗，及經 MgS04乾燥，並真空濃縮。將殘餘物急速層析（矽膠，乙酸 乙酷/己烷1 :9)，得到2-(3~氯苯基）-4-(N-甲基味胺 基）-5-[(4-甲硫基）苯基]-3(2H) -塔哄酮（產量：145毫 克，58%)。 標題化合物按照實例1 0之方法製備，不過用2 - (3 -氯苯 基）-4(N-甲基冬胺基）-5-[(4~甲硫基）苯基]-3(2H)-塔哄 酮取代2-气：基(4_氟苯基）-5-[(4-甲硫基）苯基]_3(2H) -嗒哄酮（產量：143毫克，95%)。熔點：60-85 °C。4 NMR (300 MHz, CDC13) 52.46(s, 3H), 3.09(s, 3H), 4.63 (s，2H)，7.19(d，J = 8,7 Hz，2H)，7.24- 7.2 9 (m，2H)， 7·32-7·48(πι，5H)，7-60(ddd，J:7-2，1·8，1·8 Hz， 1H), 7.67(s，1H)，7-70(dd，J = 1.8，1·8Ηζ，1H)， 7.91(d， J:8.7 Hz， 2H)， 。MS(APCl+) m/z 480(M+H)+。 實例355 2-(4-氟苯基）-4 -（1-六氫吡啶基）-5-[(4-甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄_ 將n-BuLi溶液（0.235毫升，0.59毫莫耳，2·5Μ己院溶 液）逐滴緩慢加入被冷卻至-78 °C之六氫吡啶（99· 7毫克， 1· 17毫莫耳）與甲苯（8毫升）之略微不均質溶液中。在 °C攪拌1 0分鐘後將冷卻浴移開，將此混合物在2 3 t再播、， 1小時。將2-(4-氟苯基）- 4-甲氧基-5-[4 -（甲疏基）笨掉
基]-3(2H) -嗒畊酮（ 40 0毫克，1. 17毫莫耳）分抵藉I 符熱搶溶
1232216 五、發明說明（293) 解於甲苯（3 X 6 - 7毫升）中並冷卻至0 °C，然後經由注射器 轉移至胺化鋰溶液（冷卻至_ 78 °c )。此溶液係沿著反應槽 内壁緩慢加入。將此反應混合物攪拌整夜，隨著冷卻浴蒸 發緩慢加溫至2 3 °C。用水使反應中止，並以大量之過量乙 酸乙酯稀釋。將各層分離，並將乙酸乙酯層以另外之水及 食鹽水清洗，及經MgS04乾燥並真空濃縮。將殘餘物急速 層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷1 ·· 2)，得到440毫克（95%)之 2-(4-氟苯基）-5 - [(4-曱硫基）苯基]-4-六氫吡啶基- 3(2H) -塔哄酮。 標題化合物按照實例丨0之方法製備，不過用2 - ( 4 -氟笨 基）-5-[4-(甲硫基）苯基]—4 -六氫吡啶基-3(2H) -嗒畊酿|取 代2- |基-4-(4-氟笨基）一5-[4-（甲硫基）苯基]-3(2H)〜嗜 啡酮（產量：165 毫克，98%)。熔點：80- 1 0 0 °C。4 NMR (3 0 0 Μ H z，C D C 13) (H . 5 9 (b r s，6 Η)，2 · 5 9 ( b r s，4 Η)， 3.14(s，3H)，7.17(dd，J = 8.7，8.7 Hz，2H)，7,51(d， J-8.7 Hz, 2H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.68(s, 1H), 8.06(d, J=8.7 Hz， 2H) °MS(APC1+) m/z 428(M+H)+， Powdered out in CH2C12/C6H14 QC22H22FN303S ·0·25(：6Η14 之 元素分析計算值：C，62· 85; H，5. 72 ; N，9. 35。實測值： C，62· 46; H，5· 77; N，9· 13。 實例3 5 6 2-(4-氟苯基）- 4 -（1-吡咯啶基）-5-[(4-甲磺醯基）笨基] (2Η) -塔哄_ 標題化合物按照實例3 55之方法製備，不過用吡咯啶取
1232216 五、發明說明（294) 代六氫吡啶（產量：1 〇 7毫克，8 2 % )。熔點：1 9 2 - 1 9 5。(：。 !H NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 5 1. 7 11. 8 0 (m, 4H), 3.13(s, 3H), 3.40-3.49(m, 4H), 7.16(dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H)， 7·47-7·60(Μ， 5H)， 7.99(d， J=8.7 Hz， 2H)。 MS(APC1 + ) m/z 414(M + H)、C21H2GFN303S 之元素分析計算 值：C，61. 00 ; H，4, 87 ; N，1 0· 16。實測值：c，60· 95 ; H，4· 94 ; N，1 0· 07。 實例357 2-(3 -氯苯基）-4-(4-甲苯硫基）-5 - [4-(甲磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒畊 _ 在貝例333所製備之2-(3_氯苯基）-4-甲苯績酿氧基 -5-[4-(甲磺醯基）笨基]—3(2H) -嗒哄酮（0.0802公克， 0 · 1 5毫莫耳）懸浮於乙醇（1 · 5毫升）之懸浮液中，於攪拌下 加入硫甲酚（0·019公克，〇·15毫莫耳）及1(2(：03(0· 0 2 0 3公 克，0 · 1 5毫莫耳）。將此懸浮液加熱至5 〇 °c，同時攪拌2. 5 小時。將此混合物於攪拌下倒入水中。·將所產生之沉澱物 過濾、以水清洗及乾燥，得到期望產物（產量：〇，〇 6 〇公 克，83%)。熔點 1 7 8- 1 78。(：。111關1{( 3 0 0 »*112，0%50(16)(5 2.19(s, 3H), 3.23(s, 3H), 6.95(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.52-7.66(m, 3H), 7.72(m, 1H), 7.88(m, 2H), 8,08(s, 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 483 (M + H) +，5 0 0 (M + NH4) +。C24H19C1N203S2 · 0· 75 H20 之元素分析計算值：C，5 8. 0 5; H，4.16; Ν，5·64。實測值：C，5 7.99; H，3.69; N，5.76。 實例358
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第299頁 1232216 五、發明說明（295) 2-(3 -氯苯基）- 4-(2 -吡啶硫基）-5-[4-(甲磺醯基）笨基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例3 5 7之方法製備，不過用2 -硫醇基 吡啶取代硫甲酚（產量：0 · 0 61公克，39%)。熔點：110- 114°CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)(53.28(s，3H)，7·16 (m, 1Η)? 7.37(m, 1Η), 7.51-7.71(m, 5H), 7.81 (m, 2H)， 8.03(m， 2H)， 8.27(s， 1H)， 8.34(m， 1H)°MS (DC1-NH3) m/z 470 (M + H)、C22H16C1N303S2 .0.50 H20 之元素 分析計算值：C，55· 16; H，3· 57; N，8· 77。實測值：C， 54.88; Η, 3· 19; N，8.59。 實例359 2-(3 -氯本基）-4-(苯甲硫基）-5-[4-(甲石黃醢基）笨基]- 3 (2H)-嗒畊酮 在實例333所製備之2-(3-氣苯基）-4-甲苯磺醯氧基 -5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（〇·175公克，0.33 毫莫耳）懸浮於THF (3· 3毫升）之懸浮液中，於攪拌下加入 斗硫醇（0·04毫升，〇·33毫莫耳）及TEA (0.046毫升，〇·33 毫莫耳）。將所得到之溶液在室溫及氮氣下攪拌丨小時。將 此混合物倒入水中，再以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層 經MgS〇4乾燥，並真空濃縮。將所產生之粗製產物用急速曰 層析法（S i 〇2，2 : 1己烷：乙酸乙酯）純化，得到期望產 (產量·· 0· 136 公克，85%)。熔點：U2-145。(：。4 ( 3 0 0 MHz, DMSO d6)53.31(s, 3H), 4.36(s, 2H), 7·17(ιη，2Η)，7·21-7·33(ιη，3H), 7.51( m，2H)，7.57、
1232216 五、發明說明（296) 7.64(m， 3H)， 7.74(m， 1H)， 8.01(m， 2H) °MS(DC1-NH3) in/z 48 4(M + H)+，5 0 0 (M + NH4)+ 〇C24H19C1N203S2之元素分析計 算值：C，5 9. 68 ; H，3· 96 ; N，5. 80。實測值：C，59· 40 ; H， 4. 11 ; N，5· 71。 實例3 6 0 2-(3 -氯苯基）-4-(2 -口夫喃甲硫基）-5-[4 -（甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例3 5 9之方法製備，不過用呋喃硫醇 取代斗硫醇（產量：0· 162公克，100%)。熔點：140-149 V 〇1H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 53. 31(s, 3H), 4. 46(s, 2H)， 6.20(m， 1H)， 6,37(m， 1H)， 7,50-7.67(m， 6H)， 7.77(m， 1H)， 8.03(m， 2H)， 8.08(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 47 3 (M + H) +，490 (M + NH4)+ °C22H17C1N204S2 之元素分析計 算值：C，5 5. 8 7 ; H，3· 62 ; N，5. 92。實測值：C，55· 83 ; H， 3· 61 ; N，5· 82。 實例3 6 1 2-（3 -氣苯基）- 4-[2-(甲丙基）硫基]-5 - [4-（甲石黃醢基）苯 基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物按照實例3 5 9之方法製備，不過用2 -甲基-：1 -丙硫醇取代苄硫醇（產量：〇. 134公克，91°/〇)。油。1H NMR ( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 5 0. 61(d, J = 6 Hz, 6H), 1 . 54-1. 69 m，lH)，2.91(d，J=6Hz，2H)，3,33(s，3H)，7.52-7,64(m， 3H)， 7.74(m， 1H)， 7,79(m， 2H)， 8.04(m， 3H) aMS(DCl-NH3) m/z 449 (M + H) +，466 (M + NH4)+。
第301頁 C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 1232216 五、發明說明（298) ^-'--- 標題化合物（-種油）按照實例362之方法製備，不過用 異丁基鎂氣化物取代環己基鎂氯化物（產量··〇· 132公克， 96%) ^ H NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 50.77(d, J,6 Hz, 6H), 2.08(m, 1H), 2.54(d, J,7 Hz, 2H), 7.36-7. 46?(m, 2H)，7.56(m，2H)，7,62(m，1H)，7.73(m，2H)，8.11 (m，2H) aMS(DCl-NH3) m/z 4i7(M + H) +，4 34(M + NH4)+。 C21H21C1 N203S · 0 · 50 H2〇 之元素分析計算值：c，μ 2 1 ; Η，5·20; N，6.57。實測值：c，59.27; Η，5.40; N，6,12。 實例364 2-(3 -氯苯基）-4-（環己甲基）—5一 [4_(甲磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒哄酮 標題化合物（一種油）按照實例3 6 2之方法製備，不過用 環己曱基鎮溴化物取代環戊基鎂氯化物（產量：〇. 〇 5 7 9公 克，38%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6 0, 66(m，2H)，1· 03(m，3H)，1.50(m，6H)，1.61(m，1H)，2.46(m，1H)， 3· 27-3. 42 ( 3H，被1120 阻礙），7· 50-7· 66(m，3H)，7· 75 (m， 3H)， 7.99(s， 1H)， 8.10(m， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 45 7 (M + H) +，4 74 (M + NH4)+。C24H25C1N203S 之元素分析計算 值：C，63.08; Η，5·51; Ν，6·13。實測值：C，6 3.0 8; Η，5· 47; Ν， 6·04 。 實例365 2-(3 -氣苯基）-4-(環己基乙基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例3 6 2之方法製備，不過用環己基乙
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 303 頁 1232216 五、發明說明（299) 基鎮〉臭化物取代環戊基鎮氯化物（產量：〇,165公克， 94%)NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 50.76(111，3H)， 0.99-1.21(m, 5H), 1.31-. 162( m, 8H), 2.42-2.56(lH, 被 DMSO 阻礙），3.25-3. 34(2H，被112〇 阻礙），7.48-7.65 (m，3H)，7,48- 7.65 (m，3H)，7·76(πι，3H)，8,01(s， 1H)，8·10(ιη，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 471(M + H) +，488 (M + NH4)+。C25H27C1N203S 之元素分析計算值：c，63. 75 ; H， 5·78; N，5,95。實測值：C，63.48; H，5.70; N，5. 67。 實例3 6 6 2 -（3 -氯苯基）-4-(3-甲丁基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例362之方法製備，不過用3-甲基丁 基鎂溴化物取代環己基鎂氣化物（產量：〇, 022 1公克，16%)。熔點：6 0 - 6 5 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 5 0.75(d，J = 7 Hz，6H)，1·32-1·52(Μ，3H)，3.31(s，3H)， 7.50-7,65(m， 3H)， 7.77(m， 3H)， 8,03(s， 1H)， 8.11(m，2H) 〇MS(DC卜NH3) m/z 431(M + H) +，448 (M + NH4) 。C22H23C1 N203S · 0 · 2 5 H20 之元素分析計算值：C，6 0 · 6 8 ; Η，5·43; Ν，6·43。實測值：C，6 0.2 9; Η，5·60; Ν，6·17。 實例367 2-(3 -氣笨基）-4-^基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3( 2 Η) -嗒 哄_ 標題化合物按照實例3 62之方法製備，不過用斗基鎂氣 化物取代環己基鎂氣化物。熔點·· 1 74- 1 77 °C (產量：25, 9
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第304頁 1232216 五、發明說明（300) 公克，57%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) (5 3. 30(s，3H)， 3.91(bs， 2H)， 7.02(m， 2H)， 7.12-7,25(m， 3H)， 7·5卜7-64(m， 3H)， 7.72(m， 3H)， 8.07(m， 2H)， 8·12 (s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 451(M + H) +，4 68 (M + NH4)+。 C24H19C1N203S 之元素分析計算值：C，63.92; Η，4·25; N，6, 21。實測值：C，63. 6 9 ; H，4. 28 ; N，6· 02。 實例368 2-(3 -氯苯基）-4-環己基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒哄酮 標題化合物按照實例3 6 2之方法製備，不過用環己基鎂 氯化物取代環戊基鎂氣化物（產量：0, 0 9 9公克，68%)。熔 點：85 -90 〇C。4 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 6 1· 01-1. 30(m， 3H)，1·48-1·69(ιη，3H)，1.75(m，2H)，2.28(m，2H)， 2.57(m，1H)，3.16(s，3H)，7,35-7·46(ιη，2H), 7·50-7·62(ιη，3H), 7.68(m，2H)，8.11(m，2H)。 MS(DC1-NH3) m/z 443 (M + H) +，46 0 (M + NH4)+。 C23H23C1N203S(1.25 H20)之元素分析計算值：C，59.34; Η，5·52; N，6,01。實測值：C，5 9.0 2; H，5.24; Ν，5·65。 實例3 6 9 2-(3 -氣苯基）-4-(4-氟苄基）-5 - [4-（甲續酿基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物按照實例2 2 8之方法製備，不過用4 -氟冬基 鎂氣化物取代環戊基鎂氯化物（產量：〇· 1895公克， 41%)。熔點：1 8 3- 1 8 5 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) (5
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 305 頁 1232216 五、發明說明（301) 3·25-3·36(3Η，被1120 阻礙），3,89(bs，2H)，6·97-7·09 (m，4Η)，7·50-7·64(ιη，3Η)，7.71(m，3Η)，8·06(ιη， 2Η)，8,ll(s，1Η) 〇MS(DCl-NH3) m/z 469 (Μ + Η) +， 48 6 (M + NH4)+。C24H18C1FN203S 之元素分析計算值：C，61. 47; Η，3·87; Ν，5·97。實測值：C，61.23; H，3.84; Ν，5·77。 實例3 7 0 2-(3 -氯苯基）-4-(4-甲基苯基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例3 6 2之方法製備，不過用對曱苯基 鎂溴化物取代環戊基鎂氣化物（產量：65毫克，40. 9%)。 熔點：222-2 24 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 6 2. 2 8(s， 3H), 3.25(s, 3H), 7.12(t, 4H), 7.6(m, 5H), 7.79(t, 1H)， 7.9(d, J=9 Hz， 2H)， 8.22(s, 1H) 〇MS(DC1-NH3) m/z 451(M + H) +，468 (M + NH4)+ 〇C24H19C1N203S · 〇·25 H20 之元 素分析計算值：C，63· 92 ; H，4· 25 ; N，6· 21。實測值： C，62. 9 9; H，4· 28; N，5· 85。 實例3 7 1 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(3 -氟-4—甲基苯基）-5 一 [4_(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒卩井酮 ' 2 -（3, 4-二氟笨基）-4-(3-氟一 4 -甲基苯基）—5—[4_(甲硫 基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮係按照實例362之方法由2_(3, 4一 二氟苯基）-4 -曱苯磺醯氧基〜5-[4-(甲磺醯基）苯基]_3 (2H)-嗒哄酮開始製備，不過用3—氟_4_曱基笨基鎮溴化物 取代環己基鎖氣化物’得到甲基硫化合物。
C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第306頁 1232216 五、發明說明（302) 將該甲基硫化物按照實例1 0之方法氧化，得到標題化合 物（產量·· 2 6 5 毫克，85. 4%)。熔點：204-2 0 6 t。4 NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) 52. 25(br s, 3H), 3.08(s, 3H), 6.83(dd， J=9 Hz， 1.5 Hz， 1H)， 6,96(dd， J=9 Hz， l·5 Hz，1H)，7.08(t，J = 9 Hz，1H)，7·23-7·33(ιη，1H)， 7,41(d，J = 9Hz，2H)，7.4 9-7.5 6 (m，1Η)，7·6 卜7,69(m, 1H)， 7.93(d， J:9Hz， 2H)， 7.99(s， 1H)〇MS(DC卜NH3) m/z 471(M + H) +，488 (M + NH4)+ °C24H17F3N203S 之元素分析計算 值：C，61.28; Η，3·62; Ν，5·96。實測值：C，61.07; H， 3· 95 ; N，5· 56 〇 實例372 2 -（3 -氯苯基）-4-（苯乙基）-5-[4-(甲橫醢基）苯基]_3(2Η) -嗒哄酮 ·· 標題化合物係按照實例22 8之方法用2-(3 -氯苯基）-4-甲 氧基-5-[4 -（甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒哄酮取代2-(4-氟 苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊_做 為原料開始製備，以及用苯乙基鎂氯化物取代環己基鎂氯 化物，繼而按照實例1 〇之方法氧化（產量：0. 1 〇 〇公克， 39%)。熔點：1 4 2- 1 45 °CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 6 2.80(m, 4H), 3.30(s, 3H), 7.01(m, 2H), 7.21(m, 3H), 7.51-7.60(m, 4H), 7.63(m, 1H), 7.78(m, 1H), 8.〇3(m，3H) 〇MS(DCl-NH3)m/z 4 65(M + H) +，482(M + NH4)+。 C25H21C1N203S 之元素分析計算值：C，64,58; Η，4·55; N，6· 02。實測值：c，64. 24; H，4· 50 ; N，5· 90。
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 307 頁 1232216 五、發明說明（303) 實例3 7 3 2-(3 -氯苯基）-4-(2-甲基丙氧基）-5 - [3-氟-4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)_嗒畊酮 37 3A, 2-(3-氣苯基）- 4-(2-甲基丙氧基）_5 -溴-3(2H) -嗒 畊酮 標題化合物係按照實例194B之方法，由2-(3-氯苯基） -4, 5 -二溴-3(2H) -嗒哄酮（實例2 0 7A)取代2-(4-氟苯基） -4,5 -二溴-3(2H)-嗒畊酮開始製備，此外用2-甲基-1-丙 醇取代甲醇。 37 3B · 2-(3-氣苯基）-4-(2-甲基丙氧基）-5 - [3-氟-4-(甲 硫基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物係按照實例6之方法，由2 - ( 3 -氣苯基）-4 -(2-甲基丙氧基）-5-溴-3 (2H) -嗒畊酮取代2- $基-4 -溴-5-甲氧基-3(2H)-嗒畊酮開始製備，此外用3-氟-4-(甲硫基） 苯亞硼酸（實例72C)取代4-氟笨亞硼酸。 37 3C· 2-(3-氣苯基）-4-(2-甲基丙氧基）-5-[3-氟-4-(甲 磺醯基）笨基]-3(2H)_嗒哄酮 將此甲基硫化合物按照實例1 〇之方法氧化，得到標題化 合物（產量：0. 73 公克，100%)。熔點：1 80- 1 83 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)(50.82(d, J-6 Hz, 2H), 3.30- • 39(3H，被}120 阻礙）4.25(d，J = 6 Hz，2H)，7.57(m， 3H)， 7.75(m， 1H)， 7.85(M， 1H)， 8.00(m， lH)，8.23(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 451(M + H) +，468(M + NH4)+。 C21H2GC1FN204S 之元素分析計算值：C，5 5.9 4; Η，4·47; N，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 308 頁 1232216 五、發明說明（304) 6, 21。實測值：C，55. 73 ; H，4. 58; N，6. 〇1。 實例374 2-（3-氣苯基）-4-（卞氧基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]_3(211) -嗒畊酮 在2-（3 -氣苯基）-4 -羥基-5-[4-(甲磺醯基）笨基]_3(2H) _塔哄酮（實例332)(0.100克，〇.28毫莫耳）溶於|))^(2 8毫 升）之攪拌溶液中，加入千基氯（0.32毫升，〇·28毫莫 耳）。將所得到之溶液在攪拌下熱至60 °c整夜。將溶劑在 真空中除去，並將產生之殘餘物在乙酸乙酯與1〇 %擰檬酸 之間分溶。在用乙酸乙酯萃取後，將合併之有機層經 MgS〇4乾燥’並真空濃縮。將所產生之粗製產物用急速層 析法（Si 02，1 ·· 1乙酸乙酯：己烷）純化，得到期望產物 (產量：0· 0 9 6 公克，76%)。熔點110-113 °C。4 NMR(300 MHz, DMSO d6) 53. 39(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.29(m, 4H), 7.59-7. 71(m, 3H), 7.76(m, 3H), 8.〇〇(m, 2H), 8,21(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 467 (M + H).，484 (M + NH4) +。C24H19C1N204S 之元素分析計算值：C，61.73; H，4, 10; N， 6. 00。實測值：C，62· 00 ; H，4· 18; N，5· 93。 實例375 2-(4-氟苯基）-4 -（3-甲基丁氧基）-5-[(4-甲石黃醯基）苯 基]-3(2H)_嗒畊_ 按照實例1 94C之方法將2-(4-氟笨基）-4-甲氧基—5一溴 -3(2H)-嗒畊酮（實例194B)轉化為2-(4-氟苯基）- 4-甲氧基 -5-[ (4-曱磺醯基）苯基]_3 (2H)-嗒哄酮，繼而按照實例10
_ IHH
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 309 頁 1232216 五、發明說明（305) 一- 之方法氧化。將此甲氧化合物按照實例M2之步驟藉η 處理轉化為2 — (3 —氯苯基）-4-羥基-5-[(4-甲磺醯基）苯 1-3(2JH):嗒哄酮。將此羥基化合物按照實例3 3 3之步驟 藉對^甲苯磺醯氣處理，得到2-(4 -氟苯基）-5-[(4-甲磺醯 基）苯基]- 4-甲笨磺醯氧基_3(2h) —嗒哄酮。 ·· 標題=合物係按照實例33 5之方法由2-(4_氟苯基）_5-[4-(甲磺醯基）笨基]一4_甲苯磺醯氧基_3(2H)_嗒畊酮取代 2-（3 -氯苯基）—5 —[4一（甲磺醯基）笨基]一4_甲苯磺醯氧基 -3 ( 2 Η)-塔哄酮做為原料開始製備，此外用3 —甲基_丨_ 丁醇 1取代異丁醇（產量：〇· 3 9 32公克，94%)。熔點ιη_12〇。(；。 !H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 50.79(d, J = 6 Hz, 6H), 1.41-1.59(m, 3H), 3.30(s, 3H), 4.42(d, J=5 Hz, 2H), 7. 36(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.90(m, 2H), 8.06 (m，2H)，8.18(S，ih)〇MS(DC1-NH3)m/Z431(M + H) + , 448(M + NH4)+。C22H23FN204S 之元素分析計算值：C，61· 38 ; H， 5· 39; N，6· 51。實測值：C，6ΐ· 42; h，5. 30; N，6. 40。 實例3 7 6 ·· 2_(4-氟苯基）—4 —(2—甲基丙氧基）-5 一 [(4_甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物係按照實例33 5之方法製備，不過用2-(4-氟 苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-4 -甲苯磺醯氧基-3(2H)-嗒 哄酮（如實例3 75中間物之製備）取代2-(3 -氣笨基）_5-[ 4-(甲磺醯基）笨基]一 4-甲苯磺醯氧基-3(2H) -嗒哄酮。（產 量：〇· 486 公克，1〇〇%)。熔點12 卜128 °C。NMR(300
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第 310 頁 1232216 五、發明說明（306) 1~ MHz，DMSOd6)50,78(d，J = 7Hz，6H)，1.84(m，ιΗ) 3,30(s，3H)，4,20(d，J = 6Hz，2H)，7.37(m，2H), ’ 7.66(m， 2H)， 7,92(m， 2H)， 8.07(m， 2H)， 8,19(s， 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 417(M + H) +，434(M + NH4)+。 C2iH2iFN204S · 〇· 5〇 jj20 之元素分析計算值：C，5 9, 28 ; u 5· 21 ; N，6· 58。實測值：c，59· 49; H，4· 97 ; N，6. 34。’ 實例377 2-(4-氟苯基）-4-(4-氟茶基）一5一[(4一甲磺醯基）笨基]—3 (2H)-嗒畊嗣 標題化合物係按照實例2 2 8之方法，用4 _(4 -氟笨甲 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮做為原料，與 卜碘-4-氟苯反應而製備（產量：〇. 〇881公克，78%)。溶、 點：1 7 5- 1 77。(：。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO 〇 6 3· 27-3· 3 6(3H，被112〇 阻礙），3· 88(bs，2H)，6, 98-7. 〇9(m， 4H)，7,34(m， 2H)， 7.65(m， 2H)， 7.71(m， 2H)， 8.06 (m，3H)。MS(D(n-NH3) m/z 4 53(M + H) +，4 70 (M + NH4)+。 C24Hi8F2N203S 之元素分析計算值：c，63. 71 H，4. 01 ; N，6· 19。實測值：c，63. 61 ; H，4. 26 ; N，6. 03。 實例378 2-(4-氟苯基）-4 -（3-甲基丁基）-5-[(4-甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例2 2 8之方法製備，不過用3 -甲基 丁基鎂溴化物取代環己基鎂氣化物（產量：0 · 3 2 5公克， 69%)。熔點 151-154°CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 5
C:\ProgramFiles\Patent\545l3.ptd 第 311 頁 1232216 五、發明說明（307) 0.75(d, J-7 Hz, 6H), 1. 32-1. 51(m, 3H), 3.31(s, 3H)，7·37(ιη，2H)，7·66(ιη，2H)，7·77(ιη，2H)，8·〇0 (s，1Η)，8·10(πι，2Η) °MS(DC1-NH3) m/z 415(Μ + Η) +， 43 2 (Μ + ΝΗ4)+。C22H23FN203S · 0· 50 Η20 之元素分析計算值： C，6 2.3 9; Η，5·71; Ν，6·61。實測值：c，62.04; Η，5.78; N，6· 46 〇 實例3 7 9 2-(四氫-2Η-吡喃-2 -基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 在實例11製得之4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲績醯基）苯基] -3(2H) -塔哄酮（172毫克，0.5毫莫耳）及對曱苯績酸水合 物（19毫克，0.1毫莫耳）溶於二氧六圜（1〇毫升）之溶液 中，加入2，3 -二氫吡喃（2毫升）。將此混合物在室溫下攪 拌6小時。繼而將此混合物倒入飽和NaHC03溶液中，再以 乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯真空濃縮，及將殘餘物層析 (矽膠，1 : 1己烷：乙酸乙酯），得到標題化合物（產量： 25 公克，11%)。4 NMR(DMS0 d6，3 0 0 MHz) (51· 54(m， 2H)，1.74(m，2H)，2.00(m，1H)，2·17(ιη，1H)，3,23 (s， 3H)， 3.62(m， 1H)， 4.00(m， 1H)， 5.98(m， 1H)， 7.13(7，J = 9 Hz，2H), 7,23(m，2H)，7.47(d，J=9 Hz m/z 429(M+H). 。 3 實例380 2-(3-(4-氟苯基）苯基）-4 -（4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基）
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第312頁 1232216 五、發明說明（308) 苯基]-3(2H) -塔哄_ 標題化合物係按照實例4之方法製備，不過用2 - ( 3 -溴苯 基）-4-(4-氟苯基）—5 一 [4一（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 (實例166)取代2-年基-4-溴-5-[4-(甲硫基）苯基]_3(2H)-嗒哄酮做為原料，以及用氟化鉋取代碳酸鈉（產量：〇, 6 2 公克，62%)。熔點：222 -22 5 °C。丨11 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)53.24(s, 3H), 7.16(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.53 (m，2H)，7.64(m，2H)，7.73-7.81(m，3H)，7·93(ιη， 3H)，8.27(s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 515(M + H) +，532 (M + NH4)+。C29H2GF2N203S · 0· 25 H20 之元素分析計算值： C，67· 10; H，3· 98; N，5. 35。實測值：C，66· 93; H，3· 99; Ν，5· 17。 實例381 2-(2，2，2 -二氟乙基）-4-(2, 2-二甲基丙氧基）-5-[3 -氟 -4-(胺磺醯基）笨基]-3(2Η)-嗒畊酮 2-(2,2,2-三氟乙基）-4-(2,2-二曱基丙氧基）—5-[3-氟 -4-(甲硫基）苯基]-3(2Η) -塔哄酮係按照實例261之方法製 備，不過用2-(2,2,2-三氟乙基）-4-氣-5 - [3-氟-4-(甲硫 基）苯基]_3(2H) -嗒畊酮取代2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-氣 -5-[3-氟-4-（甲石黃醢基）苯基]-3(2H) -塔哄酮。 將該甲基硫化物以1當量之間氣過氧斗酸氧化，按照實 例1 0之方法，得到甲基硫氧化物。該硫氧化物按照實例6 8 之方法，轉化為標題化合物（產量：196毫克，28%)。熔 點：1 44-1 45 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) (50. 86(s，9H)，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第313頁 1232216 五、發明説明（3⑽） 4 23(s，2H)，4.82U，J = 8 Hz，2H)，5,10(s，2H)， 7 46s, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.79(s, 1H), 8.03(t, j = 8 Hz，1H)。MS(DC1 -NH3) m/z 438 (M + H)。C17H19F3N304S 之元素分析計算值：C，4 6, 6 8; H，4· 38; N，9· 61。實測 值：C，46· 76 ; H，4. 30 ; N，9· 52。 實例3 8 2 2-(2, 2, 2 -三氟乙基）- 4-(2-甲基丙氧基）-5 - [3-氟-4-(胺 磺醯基）苯基]-3(2H)_嗒畊酮 標題化合物係按照實例6 8之方法製備，不過用 2-（2，2，2-三氟乙基）- 4 -（2-甲基丙氧基）-5 - [4-(曱亞續醯 基）苯基]-3 (2H) -嗒畊酮取代2-(2, 2, 2 -三氟乙基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲亞石黃醯基）笨基]-3(2H)-塔哄酮。（產 量：260 毫克，26%)。熔點：1 63 - 1 6 4 °C。4 NMR(300 MHz, CDC13) 50.86(d, J-6.6 Hz, 6H), 1.91(septet, J=6. 6 Hz, 1H), 4.34(d, J=6.6 Hz, 2H), 5.11(br s, 2H), 7.43-7.52(m, 2H), 7.80(s, 1H), 8.02(t, J=8
Hz，1H) QMS(DC1-NH3) m/z 4 24(M + H) +，441(m + NH4)+。 C16H17F4N304S之元素分析計算值：C，45.39; H，4.05; N，9· 92。實測值：c, 5 9, 8 9; H，3· 83; N，8, 61。 ’ 實例383 2-斗'基-4-(4-氟4基）_5-[4-(胺磺醯基）苯基]_3(211)_嗒
哄酮 R 標題化合物係按照實例384之方法製備，不過用2_午基 -4-(4-氟苯甲基）_5—[4_(曱磺醯基）笨基]_3(2h)_嗒啡明
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 314 頁 1232216 五、發明說明（310) 取代2-(3，4-二氟^苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃醯基） 苯基]-3(2H) -嗒畊酮。（產量：〇· 57 23公克，34°/。）。熔 點：1 2 0- 1 23 °C。'H NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6 3· 83(bs， 2H), 5.30(bs, 2H), 6. 95-7. 06( m, 4H), 7. 28-7. 40( m, 5H), 7.48(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.91(m, 2H), 7.95 (s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 4 5 0 (M + H) +，4 67 (M + NH4)+。 C24H2GFN303S 之元素分析計算值：C，64· 13; H，4. 48; N，9· 35。實測值：C，63. 76; H，4. 71 ; N，9, 02。 實例384 2- $基_4_(4 - 苯基）-5-[4-(胺續醯基）笨基]-3(2H) -塔 哄酮 將IN之1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮化鋰（0.9毫升，〇.9 毫莫耳）之THF溶液在-78 °C逐滴加入2 -斗基-4-(4-氟笨 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（130毫克，〇 3 毫莫耳）與偶氮二羧酸二（第三丁基）酯（DBDA)(69毫克，〇 3毫莫耳）之THF溶液（30毫升）中。加入之後，將此反應物’ 在-7 8 °C再攪拌45分鐘（或直到TLC顯示原料消失）。用飽和 NHJ 1溶液使反應中止，並用乙酸乙酯萃取。將乙酸龍萃 取液經MgS〇4乾燥，並真空濃縮，得到220毫克之粗製產 物。 將上述產物溶於THF(3 0毫升）中，並在室溫以1N之 NaOH(3毫升）處理5小時。加入乙酸鈉（NaOAc · 3H2〇，j 公克，10毫莫耳），繼而加入羥胺-〇-磺酸（1· 13公克/ 毫莫耳）及水（3 0毫升）。將所生成混合物在室溫搜拌1 8 ^
1232216 五、發明說明（311) 時，繼而用乙酸乙酯萃取。將萃取液以水 '鹽水清洗，經 MgS〇4乾燥，並真空濃縮。將殘餘物層析（矽膠，丨：1己烧 /乙酸乙醋），得到期望產物（產量：7 〇毫克，5 4 %)。熔點 1 85- 1 8 9 tNMR(DMSO-d6，3 0 0 MHz)65,33(s，2H)， 7.11(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.40(m, 7H), 7.83(d, J=9 Hz，2H)，8. 10(s，ih)。MS(DC1-NH3) m/z 4 36 (M + H)+。 C23Hi8FN304S · 0· 75 H20 之元素分析計算值：c，61. 65 ; H， 4· 26 ; N，9· 04。實測值：c，61· 67; H，4. 61 ; N，8. 66。’ 實例3 8 5 2-(4-氟苯基）-4-(4-氟-苯氧基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒畊酮 土 將實例108之產物按照實例384之方法轉化為標題之確酿
胺（產量：65 毫克，28.8%)。熔點：227-229 °CNMR ( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 5 7. 087. 1 7 (m, 4H), 7.36(t, J = 3 Hz, 2H), 7.47(br s, 2H), 7. 61-7. 69(m, 2H), 7.83(d J=9 Hz， 2H)， 7· 93(d， J=9 Hz， 2H)， 8·40(s， 1H)。 ’ MS(DC1-NH3) m/z 469 (M + H) +，486 (M + NH4)、c24，Hi5F2N〇s之 元素分析計算值：C，5 8. 0 2 ; H，3 · 3 0 ; N，9 · 2 4。實測值4 · C，57, 84; H，3· 34; N，9· 01。 ' * 實例386 2-(3，4 -二氣苯基）-4-(3 -氟-4-甲苯基）-5-[4-(胺確n灵 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 Ια) 將實例371之產物按照實例384之方法轉化為標題之炉 胺（產量：45 毫克，28%)。熔點 1 98- 2 0 0 °c。4 ^^3二酿
1232216 五、發明說明（312) MHz, DMSO-d6) 5 6. 87(dd, J-9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.13 (dt，J:9 Hz，3 Hz，1H)，7 19(t，j:7 hz，ih)，7·46 (d? J-9 Hz, 2H), 7.47(br s, 2H), 7. 52-7. 6 9 (m, 2H), 7.79(d, J-9 Hz, 2H), 7.82-7.89(m, 1H), 8.25(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 472(M + H) +，489(m+Nh4)+。 實例387 2-(4-氟苯基）-4-(3〜氟_4_曱苯基）_5一[4一（胺磺醯基 基]-3(2H)-嗒哄 _ 4
將實曰例25 0之產物按照實例384之方法轉化為標題之確酿 胺（產量：185 毫克，46%)。熔點：187_188 t。 (300 MHz, DMSO-d6) 52. 22(br s, 3H), 6.87(dd, J.g Hz, 3Hz, 1H), 7.16(q5 j,g Hz, 2H), 7.38(t, J^q h 2H)，7.46(br s，2H)，7.47(d，J = 9 Hz，2Η)，’7·67— Z， 7.73(m， 2H)， 7.77(d， J=9Hz， 2H)， 8.22(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 454 (M + H) +，471(M + NH4)+〇C23H17F2N〇s· 0·25 H20之元素分析計算值：c，6〇.36; h，3.87; N，9. 19。實測值：C，6 0. 3 0; H，4. 26; N，8« 83。’ 實例3 8 8 胺磺醯基）笨 2_(3，4 - 一 本基）-4-(4 -氣-笨氧基）—5—[4 —( ·· 基]-3(2H)-嗒畊酮 將實例109之產物按照實例384之方法轉化為標題之硭 胺（產量：110 毫克，45·7%) 〇 熔點 224 - 226 〇C o1}! ( 3 0 0 MHz，CDCl3)54.86(br s，2H)，6·89-7·〇3 (m 4Η)，7.19-7.30(m，1Η)，7.45-7.52(m，1Η) 7 r 〇 n;， （· 56-7· 66
1232216 五'發明說明（313) (m，1H)，7.79(d，>9 Hz，2H)，8.04(d，j = 9 Hz，1H)， 8.08(s，1H) aMS(DC卜NH3)m/z 4 74(M + H) +，491(m + NH4)+。 C22H14F3N304S · 0. 25 H20 之元素分析計算值：C，55, 32 ; H， 2.93; Ν，8·80。實測值：C，55.26; H，3.11; N 8 58。 實例389 ’ 2_(3 -氯-4-氟苯基）-4 -（4-氟-3-曱基本基）〜5-[4 -（胺石黃醢 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮
將實例247之產物按照實例384之方法轉化為標題之績醯 胺（產量：23 0 毫克，38%)。熔點：243-245 t。j NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)52.17(br s，3H)，6·9 4- 7.0 9 (m， 2H)，7.25(dd，J:9Hz，3Hz，1H)，7·41-7.48(m，4H)， 7.60(t, J = 9 Hz, 1H), ^.68-7. 75(m, 1H), 7 77(d j = 9
Hz，2H)，7.95(dd，J = 6 Hz，3 Hz，1H)，8.25(s，1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 469 (M + H)，486 (M + NH4)+。C23H16C1F2N303S 之元素分析計算值：C，5 6·67; H，3.29; N，8· 63^實L/ 3 值：C，56· 81 ; H，3.35; N，8· 95。 實例390 2-(4-氟苯基）-4-( 4-氟-3〜甲基苯基）一5一 [ 4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 將實例245之甲基巧產物按照實例384之方法轉化為標題 之磺醯胺（產量· 7 8毫克，2 8 · 3 % )。熔點：2 0 2 - 2 0 4 °C。1Η NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 62.22(s，3Η)，4.86(s，2Η)， 6·83-6·91(ιη，2H)，7·ΐ4〜7·25(ιη，3H)，7.36(d，J = 9
Hz，2H)，7.6 5 - 7.7 2 (m，2H)，"1(d，J = 9 Hz，’ 2H)，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第318頁 1232216 五、發明說明（314) 8,0(s，1H) 〇MS(DH-NH3) m/z 454(m + H) +，471(M + NH4)+。 C23H17F3N303S · Ο· 25 H20 之元素分析計算值：c，β〇 36 ; H， 3. 77; N，9, 19。實測值：C，6 0. 2 4; H，3. 93; N，9· 25。 實例3 9 1 2 -（3 -氯苯基）-4-(4-氟-曱基苯基）-5-[4 —(胺磺醯基） 基]-3(2H) -塔哄酮 將實例244之甲基楓產物按照實例384之方法轉化為標題 之磺醯胺（產量：125毫克，39%)。熔點1 87-1 88 °C。j下 NMR( 3 0 0 MHz, CDC13) ^2.21(s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.85_6.92(m，2H), 7.21(d，J = 9Hz，1H), 7·32-7·47 (m, 2H)， 7,37(d， J=9 Hz， 2H)， 7.64(dt， J=7 Hz， 3 Hz, 1H)，7.77(br s，1H)，7.91(d，J = 9 Hz，2H)。’ MS(DC1-NH3) m/z 470 (M + H) +，487(M + NH4)+。 C23Hi7ClFN304S .0.25 H20 之元素分析計鼻值·〇，58.32. h 3·65; Ν，8·88。實測值：C，58.27; Η，3·91; Ν，8·62。 ’ 實例3 9 2 2_(3 -氣苯基）-4 -（3-甲基丁基）-5-[4-(胺續酿基）笨基^ -3(2H)-嗒畊 _ 標題化合物係按照實例38 4之方法製備，不過用2 — 、氣 苯基）-4-(3-甲基丁基）- 5-[4-(甲續醯基）苯基]-3(2H)、ps§： 哄酮（實例366)取代2-斤基-氟苯基5-[4~(甲續_ 基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：0· 0 75 6公克，1 6%)。'炫 點：1 6 7- 1 70 〇C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 6 〇· 78(d，
J二6 Hz，6H)， 1,47(5H，被己烷阻礙），7.51-7.65U
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第319頁 1232216 五、發明說明（315) 4H)， 7,68(m， 2H)， 7,75(m， 1H)， 7.98(m， 2H)， 8.03 (s，1H)，8.60(bs，1H) 0MS(DC1-NH3) m/z 432 (M + H) +， 449 (M + NH4)+。C21H22C1N303S(0. 25 H20)之元素分析計算值： C，5 7. 7 9; H，5, 19; N，9· 62。實測值：C，57· 78; H，5· 02; N，9. 40。 實例3 9 3 2-(3 -氯苯基）_4-(苯乙基）-5-[4-(胺石黃醢基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物係按照實例38 4之方法製備，不過用2-(3-氯 笨基）-4-(苯乙基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 (實例3 72 )取代2_采基_4-(4 -氟苯基甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：0.075公克，17%)。半固體。1η NMR(300 MHz, DMS〇-d6) ά2.80(m, 4Η), 3.29-3.42(3Η, 被1120 阻礙），6. 96(m，2H)，7. 14-7· 28(m，3H)，7· 46 -7,68(m， 7H)， 7.78(m， 1H)， 7.92(m， 2H)， 8.01(s， 1H) °MS(DH-NH3) m/z 4 66 (M + H) +，483 (M + NH4)+。 C24H2QC1N203S · 0, 2 5 H20 之元素分析計算值：C，61. 27; H，4.39; N，8.93。實測值：C，61.18; Η，4·68; N，8.58。 實例394 2-(3 -氯苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-(胺確醯基）笨 基]-3(2H)-嗒畊_ 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過用2 - (3 -氯 苯基）-4-(3-曱基丁氧基）-5-[4-（曱磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮（實例33 9 )取代2-斗基-4-(4-氟苯基）-5 - [4-(甲績
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第320頁 1232216 五、發明説明（316) 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（產量：0. 5 75公克，18%)。熔 點 1 3 7- 1 3 9 °C NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6〇e81(d，J二7 HZ，6H)，l,49(m，2H), 1.57(m，1H)，4.42(t，J = 7 Hz， 2H), 7. 44-7. 65 (m, 5H), 7.76(m, 1H), 7.84(m, 2H), 7.94(m， 2H)， 8.20(s， 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 448(M+H) +，4 65 (M + NH4)+。C21H22C1N304S 之元素分析計算值： C，56· 31 ; H，4· 95; N，9. 38。實測值：C，5 6. 0 2; H，4· 82; N， 9· 31 。 實例3 9 5 2-(3 -氯苯基）- 4-(2-甲基丙氧基）-5-[4-(胺石黃醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過用2 - ( 3 -氯 苯基）- 4-(2-甲基丙氧基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]- 3(2H)-塔哄酮（實例335)取代2-峰基- 4- (4-氟苯基）-5-[4-(甲石黃 醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（產量：0·0458公克，25%)。熔 點·· 80 -85 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) ά 0, 80(d，J = 6 Hz， 6H)， 1.74-1.92(m， 3H)， 4.20(d， J=6Hz， 2H)， 7· 49-7.64(m, 5H), 7.76(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8·21(Μ, 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 434(M+H)' 451 (M + NH4)+。C2GH2()C1N304S 之元素分析計算值：C，55· 36 ; H，4· 65; N，9· 68。實測值：C，55· 12; H，4, 58; N，9· 42。 實例3 9 6 2 -（4-氟苯基）-4-(3-甲基丁基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒哄 _
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 321 頁 1232216 五、發明說明（317) 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過由2 - ( 4 -氟 苯基）-4-(3-甲基丁基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(21〇-嗒 畊酮（實例3 7 8 )取代2_ $基-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯 基）笨基]-3(2H) -嗒哄酮（產量：0. 0 9 0公克，21%)。熔 點：1 8 0- 1 83 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6)50,78(d， J=6 Hz, 6H), 1.49(m, 5H), 7.36(m, 2H), 7.53(m, 2H)，7·62-7·73(ιη，4H)，7·98(ιη，3H) °MS(DC1-NH3) m/z 416(M + H) +， 433(M + NH4)+ °C21H22FN303S 之元素分析計算 值：C，60· 71 ; H，5· 34; N，10, 11。實測值：C，60· 37; Η, 5· 36 ; Ν，9· 84 〇 實例397 2-(4-氟笨基）-4-(2-甲基丙氧基）-5-[4-（胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過用2 - (4 -氟 苯基）-4-(2-曱基丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-塔哄酮（實例376)取代2-斗基-4-(4-氟苯基）- 5-[4-(甲石黃 醯基）苯基]-3 (2 Η) -嗒哄酮（產量：〇· 〇24公克，6°/。）。熔 點：1 3 2- 1 36 〇C 〇1H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)60.79(d， J=6 Hz， 6H)， 1.83(m， 1H)， 4,19(d， J=6 Hz， 2H)， 7.36(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.84(m, 2H)，7.95(m, 2H), 8.18(s，lH)〇MS(Dn-NH3) m/z 418(M + H) +，4 35 (M + NH4)+ 〇C2QH2GFN304S之元素分析計算值： C，57.5 4; H，4.83; Ν，10·07。實測值：C，57,26; Η，5·00; Ν， 9· 78 。
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 322 頁 ··
1232216 五、發明說明（318) 實例398 2 一（4-氟苯基）-4-(3-甲基丁氧基）-5-[4-(胺石黃醯基）苯 基卜3(2H)-嗒畊_ 標題化合物係按照實例384之方法製備，不過用2-(4-氟 苯基）- 4 -（3_甲基丁氧基）-5-[4-(甲續醢基）苯基]- 3(2H)-嗒畊酮（實例375)取代2-韦基_4-U-氟苯基）-5 - [4-（甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（產量：〇·〇51公克，18%)。黃 色油。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) (50,80(d， J二 5 Ηζ， 6Η)，1.47(m，3Η)，4.42(t，J = 6Hz，2Η)，7.37(m， 2H), 7.50(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.83(m, 2H), 7.93 (m，2H)，8.18(s，1H)，8.60(bs，lH)〇MS(DCl-NH3) m/z 43 2 (M + H) +， 449 (M + NH4)+ °C21H22FN304S 之元素分析計算 值：C，58.46; Η，5·14; Ν，9·74。實測值：c，58.16 ; H， 5· 21 ; N，9· 5 7 〇 實例3 9 9 2-(第三丁基）-4-(3-甲基-1- 丁氧基）- 5-[4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄 _ ' 將實施例330C製備之2-(第三丁基）-4~-(3-甲基_1_ 丁氧 基）_5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H) -嗒哄_ 當量之間氯過 氧味酸氧化成對應之甲基亞楓。該亞楓按照實例6 8之方 法，轉化為標題之磺醯胺（產量：1· 25公克，54%)。溶 點：1 5 3- 1 55 °CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 5 0 82 (d，J = 6 Ηz，2Η)，1. 48(q，J = 6 Hz，2Η)，1·49、1· 69(m 1H) 1.70(s， 9H)， 4.37(t， J=6 Hz， 2H)， 4.32(s， 2H)，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 323 頁 1232216 五、發明說明（319) 〜^ 7. 70(d，J:9 Hz，2H)，7. 72(s，1H)，8· 〇 2H) °MS(DC1—NH3) m/z 3 94(M + H). 〇c19H2 N〇 d，J=9 Hz， 計算值：C，5 7·99; H，6.91; N，10· 6 7 Vi3、目丨4S之元素分析 H，6· 71 ; N，1〇· 58。 只，、,J 值：C，58· 1 j ; 實例4 0 0 2-(3, 4 -二氟笨基）—5-[4_(胺磺醯基）笨旯 -3(2H)-嗒畊酮 4〜（4〜氟笨基） 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備， 二氟苯基）- 4-(4 -氟苯基）-5- [4-(甲磺醯基)不過用^ — (3, 4- 塔哄酮（實例丨82)取代2_斗基_4—(4—氣笨基）— 醯基）本基]- 3(2H)-塔哄酮（產量：950毫克，54%)。Z尹、 點：177-181 °CNMR( 3 0 0 MHZ，DMS0 —d6) 57°15°(t 2H), 7.29(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.45(bs, 2H), ’ 7.59(m， 2H)， 7,76(d， J=9 Hz， 2H)， 7.85(m， 1H)， 8,27(s，1H) CMS(DC1-NH3) m/z 458 (M + H) +，475 (M + NH4) +。C22H14F3N304S 之元素分析計算值：c，57.77; H，3.08; Ν，9·19。實測值：C，57·22; Η，3·28; N，8.99。 實例401 2-（3 -氯-4-氣苯基）-4-(4-氟苯基）—5-[4-(胺石黃醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄_ 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過用2 - ( 3 -氯 -4-氣本基）- 4 -（4~·氣本基）-5-[4〜（甲續酿基）苯基]- 3(2H) -嗒哄酮取代2- ^基-4-(4-氟苯基）—5_[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：3 8 0毫克，47%)。熔點：208-
C:\Program Files\Patent\545l3. ptd 第 324 頁 1232216 五、發明說明（320) 7·27(ιη，2H)，7.43(s，1H)，7,45(bs，2H)，7,51(d， J = 9Hz，4H)，7.6(t，1H)，7,7(m，1H)，7.75(d，J = 9 Hz，2H)，7.94(dd，1H)，8.25(s，1H)°MS(D(M-NH3) m/z 474(M + H) +， 491(M + NH4)+ 〇C22H14F2C12N303S ·0·5 H20 之 元素分析計算值：C，55, 76; H，2, 98; N，8. 87。實測值： C，56· 05; H，3· 42; N，8· 65。 實例402 2-(3，4 -二氣苯基）-4-(4-氟-3-甲苯基）-5-[4-（胺績醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄_ 標題化合物係按照實例38 4之方法步驟製備，不過由 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(4-氟-3-甲苯基）- 5-[4-(甲續醯基） 苯基]-3(21〇-嗒哄酮取代2-：%基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3 (2H) -嗒畊酮（產量：105毫克，27%)。熔 點：243-245 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)52.2(s, 3H), 7.01(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.6(m, 2H), 7.77(d, J=9Hz, 2H), 7.85(m, 1H)，8.26(s，2H) eMS(DCl-NH3) m/z 472 (M + H) +，489 (M + NH4)+。C24H17F3N204S · 0· 5 H20 之元素分析計算值·· C， 5 8. 5 9; H，3. 42; N，8· 91。實測值：C，57; H，4. 23; N，8. 89。 實例403 2-（3，4 -二氟苯基）- 4-(2 -甲基丙氧基）-5-[4-(胺確醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊_
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第325頁 1232216 五、發明說明（321) 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過用2 - ( 3，4 -二氟苯基）-4-(2 -甲基丙氧基）-5-[4-(甲，磺醯基）苯 基]-3(2H)-塔哄_取代2- $基-4-（4 -氟苯基）-5-[4-(曱石黃 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：35毫克，42%)。熔點： 169-171°CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 60.78(d，6H)， 1.84(m, 1H), 4.2(d, 2H), 7.54(m, 3H), 7.6(m, 1H),
7.82(m， 3H)， 7.91(d， 2H)， 8.21(s， lH)〇MS (DC1-NH3) m/z 436 (M + H) +，45 3 (M + NH4). °C20H19F2N3O4S · 〇· 25 H20之元素分析計算值：C，55· 71 ; H，4. 40 ; N，9.65。實測值：C，54.19; Η，4·25; N，9.35。 實例404 2-（3，4 -二氟苯基）-4-(3 -甲基丁基）-5-[4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例384之方法製備，不過用2-(3, 4-二氟苯基）-4-(3 -甲基丁基）-5-[4-（甲磺醯基）笨基]-3 (2H) -嗒畊酮取代2- $基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：58毫克，52%)。熔點： 17卜 173°CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 60.75(d，6H)， 1.4，（m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)， 7.65(m， 1H)， 7.75(d， J=9 Hz， 2H)， 7.81(m， 1H)， 8.05(s， 1H)， 8.12(d， J=9 Hz, 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 434(M + H) +，451 (M + NH4)+。C21H21F2N303S · 0. 2 5 H20 之元素分 析計算值：C，58. 19; H，4, 88; N，9. 69。實測值： C，57· 69; H，5· 01 ; N，9· 18 〇
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 326 頁 1232216 五、發明說明（322) 實例4 0 5 2-(3-氯-4-氟苯基）-4-(3-甲基丁基）-5-[ 4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-塔哄酮 標題化合物係按照實例3 84之方法製備，不過由2-(3-氯 -4-氟本基）-4-(3•甲基丁基）-5 - [4-（甲石黃酿基）苯基]_3 (2H) -嗒畊酮取代2-斗基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3 (2H) -嗒畊酮（產量：1〇2毫克，61· 8%)。熔點： 1 54- 1 5 6 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)50.75(d，6H)， 1·4，（m，3H)，2.48(m，2H)，7,54(s，2H)，7,6(m， 1H)， 7.69(m， 2H)， 7.93(dd， 1H)， 8.05(m， 2H)〇MS (DC1-NH3) m/z 450 (M + H) +，46 8 (M + NH4)、C22H22FN203SC1 · 0· 25 H20之元素分析計算值：C，58· 86; H，4. 94; N，6. 24。實測值：C，5 9. 23; H，5· 12; N，6. 00。 實例4 0 6 2-(3，4_ ^一氣苯基）-4_(2，2 --一曱基丙氧基）-5 - [4-(胺確酿 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例3 8 4之方法製備，不過由2 - (3，4 -二氟苯基）-4 -（2,2-二曱丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒哄酮取代2_斗基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：310毫克，38%)。熔 點：1 7 3- 1 75 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 6 0, 9(s， 9H), 3.3(s, 3H), 4.1(s, 2H), 7.51(m, 3H), 7.6(m, 1H), 7.85(m, 3H), 7.95(d, J = 9Hz, 2H), 8.21(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 450(M+H)' 467(M+NH4)+ 。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第327頁 1232216 五、發明說明（323) C21H21F2N304S之元素分析計算值：c，56.12; H，4.71; N，9.35。實測值：C，55.83; H，4.73; N，9.08。 實例407 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(4 -氟苯氧基）-5-[ 4-(胺磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例4 0 0之方法製備，不過由2 - ( 3，4 -二 氟苯基）-4-(4-氟苯氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]- 3(2H)-嗒哄酮取代2 -冬基-4-(4 -氟笨基）-5-[3-氟- 4- (甲績醯基） 苯基]-3(2H)_嗒哄酮（產量：125毫克，31%)。熔點： ·· 7.51(m, 1H), 7.6(m, 2H), 7.75(m? 4H), 7.9(t, 1H), 8.4(s，1H) °MS(DC卜NH3) m/z 4 92(M + H) +，5 0 9 (M + NH4)+。 C22H13F4N304S之元素分析計算值：c，53.77; H，2.67; Ν，8·55。實測值：C，53.33; H，2.84; N，8.22。 實例40 8 2-(3,3-二氟-2-丙烯基）-4-(4-氟苯基）-5-[3-氟—4-(胺 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄顯i ·· 將按照實施例72之方法所製備之2_斗基氟苯 基）-5-[3_氟-4-(甲硫基）苯基]—3(2H)_嗒哄酮α1當量之 間氯過氧冷酸氧化成甲基亞楓，其按照實例6 8之方法，轉 化為續醯胺。该靖酿胺物質按照實例1 1之方法進行Ν —去斧 基化，並按照實例127之方法進行Ν—烷基化，不過用丨，3_ 二溴-1，1-二氟-丙烷取代3, 4-二氟布基溴化物，並使用4 當量之碳酸鉀，得到標題化合物（產量：12〇毫克，27%)。
C:\PrograinFiles\Patent\54513.ptd 第 328 頁 1232216 五、發明說明（324) 熔點：1 8 0 - 1 83 °C。NMR( 30 0 MHz, CDC13) 6 4. 71(dt， J二 15 Hz; 7·5 Hz，2H)，4.75(d，J:7.5 Hz，2H)， 5.06(s, 2H), 7.02(m, 2H), 7.19(dd, J-9 Hz, 6 Hz, 2H)， 7.81(s， 1H)， 7.87(t， J=7.5Hz， 2H)〇MS (DC1-NH3) m/z 440 (M + H)+°C19H13F4N3O3S 之元素分析計算 值：C，51· 93 ; H，2, 98; N，9. 56。實測值：C，51. 71 ; H， 3· 15 ; N，9. 28。 實例409 2-(3,4 -二氟笨基）-4-[2-(2 -丙氧基）乙氧基]-5-[4-(胺磺 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例38 4之方法製備，不過由2-(3, 4-二氟苯基）-4-[2-(2 -丙氧基）乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H)-塔哄_取代2-夺:基-4-(4-氟苯基）-5-[4 -（甲石黃 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：110毫克，34%)。熔 點：54-56 t。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 51, 0(d，6H)， 3.43(m, 1H), 3.54(m, 2H), 4.63(m, 2H), 7.5(m, 3H), 7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.95(m, 4H)，8.2(s，1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 46 6 (M + H) +，483(M + NH4)、C21H21F2N305S 之 元素分析計算值：C，54. 19; H，4· 55; N，9, 03。實測值： C，54· 29; H，4· 67; N，8· 95。 實例4 1 0 2-(3,4-二氟苯基）-4-(4-甲基-3-戊烯氧基）一5-[4-(胺磺 醯基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮 ' 標題化合物係按照實例38 4之方法製備，不過用2_(3, 4一
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第329頁 1232216 五、發明說明（325) 二氟苯基）-4 -（4 -甲基-3 -戊烯氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2H) -嗒哄酮取代2- $基-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮。熔點：70-73 °CNMR(300 MHz, DMS〇-d6) 51. 5(d, 6H), 2.27(m, 2H), 4.43(t, 2H)，4.5(M，1H)，7.5(m，2H)，7,6(m, 1H0，7.8(m， 2H)， 7.92(d， J二2 Hz， 2H)， 8.2(s， 1H)°MS(DC1-NH3) m/z 46 2(M + H).，479 (M + NH4)+。C22H21F2N304S 之元素分析計算 值：C，5 7. 26; H，4. 59; N，9. 11。實測值：c，59· 96; H， 4· 70 ; N，9· 01 〇 實例411 2-(3 -氯苯基）-4-(3-氟苯氧基）-5 - [4-(甲續酸基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過由3 -氟酚 取代異丁醇（產量：〇·〇34公克，22%)。熔點178-180 °C。 !H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6)53.27(s, 3H), 6 . 8 8 - 7. 0 0 (m? 2H), 7.10(M, 1H), 7.36(m, 1H), 7. 59(m, 3H), 7.74 (m，1H)，7.90(m，2H)，8.06(m，2H)，8,43(s，1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 488 (M + H)+aC23H16ClFN204SU5 H20 之 元素分析計算值：C，58.10; Η，3·49; Ν，5·89。實測值： C, 58. 0 4 ; Η，3· 59 ; Ν，5· 80。 實例41 2 2-（3 -氯苯基）- 4-(2-甲基丙氧基）—5-[3-氟-4-(胺磺醯基） 苯基]-3(2H) -塔哄酮 標題化合物係按照實例384之方法製備，不過用2_(3_氣
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 330 頁 1232216 五、發明說明（326) 苯基）-4-(2-甲基丙氧基）-5-[3-氟-4-(甲磺醯基）苯基] _3(2H) -嗒畊酮取代2-斗、基-4-（4 -氟苯基）-5-[4-(甲磺醯 基）笨基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：〇· 019公克，10%)。熔 點：1 5 7- 1 59 〇C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 5 0· 81(d， J=6 Hz， 6H)， l，86(m， 1H)， 4.24(d， J=6 Hz， 2H)， 7 · 7 5 (m，3 H)，7 . 6 6 ( m，1 H)，7 · 7 3 (m，2 H)，7 · 8 3 ( m， 2H)，7.91(m， 1H)， 8.23(s， 1H) 〇C21H19C1FN304S 之元素分 析計算值：C，53. 16; H，4· 24; N，9· 30。實測值： C，53· 02; H，4· 43; N，9· 10。 實例41 3 2-(3 -氯苯基）- 4-(4_甲基戊氧基）- 5-[4〜（曱續醢基）苯 基]-3(2H)-嗒畊 _ ' 標題化合物係按照實例33 5之方法製備，不過用4—甲基 -1-戊醇取代異丁醇（產量：〇· 137公克，9〇%)。炼點： 139-14(TC。j NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 5 〇. 74(d，卜6
Hz, 6H), l.〇3(m, 2H), 1.39(m, 1H), l,54(m, 2H), 3.29(s, 3H), 4.40(t, J = 5 Hz, 2H), 7. 51 - 7. 6 0 (m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.90(m, 2H), 8.〇7(m, 2H), 8.20 (s，1H) aMS(DCl-NH3) m/z 461(M + H) +，4 78(m + NH4)+。 C23H25C1N204S之元素分析計算值：C，5 9.95; H，5. 97; N，6· 08。實測值：C，5 9, 62; H，5, 63; N，5, 86。 實例41 4 2-(4-氟苯基）-4-(4-甲基戊氧基）—5 一 [4 —(甲續醯基）苯 基]-3(2H) -塔哄酮
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第331頁 1232216 五、發明說明（327) 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用2 - ( 4 -氣 苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(210-8^ 哄酮取代2-(3 -氯苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-(甲磺醢 基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮做為原料，並用4-甲基-1-戊酵取 代異丁醇（產量：〇· 128公克，85%)。熔點：1 23 - 1 2 5 °C ° 'H NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) J0.74(d, J = 6 Hz, 6H), l.〇3(M, 2H), 1.39(m, 1H), 1.54(m, 2H), 3.28(s, 3H), 4.39(t, J=6 Hz, 2H), 7.37(m, 2H), 7.66(ra,
2H)， 7.91(m， 2H), 8.07(m， 2H)， 8,18(s， lH)〇MS (DC1-NH3) m/z 445 (M + H)+。C23H25FN204S 之元素分析計算 值：C，62.14; Η，5·67; Ν，6·30。實測值：C，62.28; H， 5· 59 ; N，6· 25。 實例41 5 2-(4-氟苯基）_4-經基-5 - [4-（甲續酿基）苯基]- 3(2Η)-塔 畊酮 標題化合物係按照實例3 3 2之方法製備，不過用2 - ( 4 -氣 苯基）-4-甲氧基-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊_取 代2-(3 -氯苯基）-4 -甲氧基-5-[4 -（甲磺醯基）苯基]- 3(210 -嗒畊酮（產量：2· 0 2 2 公克，97%)。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) (5 3. 28(s, 3H), 7.38(m, 2H), 7.70(m, 2H), 8.03(m， 4H)， 8.22(s， 1H) °MS(APC1-+Q1MS) 361(M+H) +，（-Q1MS) 3 5 9 (M-H)_。 實例41 6 2-(4-氟苯基）-4 -環丙基曱氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 332 頁 1232216
五'發明說明（328) -3(2H)_嗒哄酮 標題化合物係按照實例33 5之方法製備’不過用2_(4_氟 % ^ I k「4-(曱磺醯基）笨基]-3(2H)-嗒 苯基）-4_甲苯磺醯氧基一5 L4 V T a F 「 哄銅取代2-(3-氣苯基）一 4-甲苯磺醢氧基—5 — [4—(甲磺醯 基)苯基]-3⑽-塔哄銅，並用環@甲醇取代異丁醇（產 量：0,U7 公克，83 幻。溶點：1 66— 1 67 C ° H NMR(3〇〇 MHz, DMSO d6) (5 0. 22(m, 2H), 0.46(m, 2H), 1.10(m, 1H), 3.31(s, 3H), 4.3〇(d, J = 7 Hz, 2H), 7.36(m, 432 (M + NH4) H，4· 62; N， 2H), 7.66(m, 2H), 7.96(m, 2H), 8.07(m, 2H), 8.20(s, 1H) °MS(DC卜NH3) m/z 415(M + H) +， +。C23H25C1N204S之元素分析計算值：C，60· 86 6. 76。實測值：C，60. 76 ; H，4· 72; N，6, 61。 實例41 7 2-(4-氟苯基）-4-( 2-環丙基―1—乙氧基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮
標題化合物係按照實例33 5之方法製備，不過用2-(4一氟 苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5 一 [4一（甲磺醯基）苯基]_3(2H)-嗒 哄酮取代2-（3_氯苯基）一4甲本石黃酿氧基一 5_[4_(甲績醯 基）苯基]-3(2H) -嗒畊_ ’並用2〜環丙基乙醇取代異丁醇 (產量：0· 1 4 72 公克，1〇〇%)。熔點：1U-117 t。iH NMR ( 3 0 0 MHz，DMSOd6)(5 - 〇·〇1(πι，2H)，0·31(Π1，2H)， 0· 60(m，1H)，1. 49(q，J = 6 Hz，2h) . , 3H^ 4.48(t，J = 6 Hz，2H)，7.37(m，2H)，7:65(m: 2H): 7.91U，2H)，8.06(m，2H)，8.17(S，1H) 〇MS(Dn_NH3)
1232216 五、發明說明（329) m/z 42 9(M + H) +， 446 (M + NH4)+ 0C22H21FN2O4S 之元素分析計算 值：C，61· 67 ; H，4. 94; N，6· 54。實測值：C，61 . 59 ; Η, 5, 02 ; N，6. 45 〇 實例41 8 2-(3 -氯苯基）-4 -環丙基甲氧基-5-[4-(甲磺醯基）笨基] -3(2H)-嗒哄酮 ·· 標題化合物係按照實例33 5之方法製備，不過由環丙基 甲醇取代異丁醇（產量：0. 0917公克，64%)。熔點： 158-161 〇C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 5 〇· 22(m，2H)， 0.46(m, 2H), 1.13(m, 1H), 3.31(s, 3H), 4.31(d, J=7
Hz， 2H)， 7.57(m， 3H)， 7.75(m， 1H)， 7.96(m， 2H)， 8.08(m，2H)，8.23(s，1H) °MS(DC1 -NH3) m/z 431 (M + H) +，448 (M + NH4)+。C21H19C1N204S · 0· 25 H20 之元素分析 計算值：C，57· 92; H，4· 51 ; N，6. 43。實測值：C，5 7. 8 6; Η，4· 35 ; Ν，6· 27。 實例41 9 2-(3 -氯苯基）-4-(2 -環丙基-1-乙氧基）-5 - [4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -塔哄酮
標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用2 -環丙 基乙醇取代異丁醇（產量：〇· 114公克，78%)。熔點： 1 24- 1 28 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) (50.00(m，2H)， 0.32(m, 2H), 0.61(m, 1H), 1.49(q, J=6Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 4.50(t, J = 6 Hz, 2H), 7.58(m, 3H), 7.76(m, 1H), 7.91(m, 2H), 8.07(m, 2H), 8.21(s,
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 334 頁 1232216 五、發明說明（330) 1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 445(M + H) +，462(M + NH4)+。 C22H21C1N204S 之元素分析計算值：C，5 9,39; Η，4·76; Ν，6· 30。實測值：c，58. 92; Η，4. 94 ; Ν，6. 15。 實例420 2-(4-氟本基）- 4 -（4-甲基戊基）- 5 -[4-（甲碰酿基）苯 基]-3(2H) -塔D并酮 標題化合物係按照實例3 6 2之方法製備，不過用2 - (4 -氟 笨基）-4-甲苯磺醯氧基一5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒 畊酮取代2-(3 -氣苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮，並以4-曱基戊烷-1-鎂溴化物取 代環丙基鎂氣化物（產量：〇· 165公克，99%)。熔點： 112-115°CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 50.75(d，J = 7 Hz, 6H), 1.07(q, J = 7 Hz, 2H), 1.32- 1. 53 (m, 3H), 2.45(t, 2H), 3.31(s, 3H), 7.37(m, 2H), 7.66(m, 2H)， 7.76(m， 2H)， 8.00(s， 1H)， 8.10(m， 2H)〇MS (DC1-NH3) m/z 429 (M + H).，44 6 (M + NH4)+°C23H25FN203S 之元 素分析計算值·· C，64· 47 ; H，5· 88; N，6· 54。實測值： C，64· 44; H，5· 90 ; N，6· 49。 實例421 2-(3 -氣苯基）-4-(4-甲基戊基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基] -3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例3 6 2之方法製備，不過用4 -甲基 戊烷-1-鎂溴化物取代環丙基鎂氣化物（產量：165毫克， 98%)。油類。NMR(300 MHz，DMSO d6)6〇,76(d，J = 6
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1232216 五、發明說明（331) Hz，6H)，1.07(m，2H)，1.33- 1.55 (m，3H)，2.45(m， 2H), 3.32(s， 3H)， 7.51-7. 65(m, 4H)， 7.76(m， 2H)， 8.03(s， 1H)， 8.11(m， 2H) aMS(DCl-NH3) m/z 445(M+H) +，4 62 (M + NH4)+。C23H25C1N203S 之元素分析計算值： C? 6 2. 0 6; Η, 5. 66 ; N, 6. 30。實測值：C, 61. 86; Η, 5. 64; Ν，6· 18。 實例422 2-(4-氟苯基）-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）- 5-[4_(曱石黃醢基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用2 - (4 -氟 苯基）-4-曱苯磺醯氧基-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒 哄酮取代2-（3_氯苯基）-4-甲苯石黃酿氧基-5-[4-(甲續酿 基）苯基]-3(2H)_嗒哄酮，並用3-甲基-2- 丁烯-1-醇取代 異丁醇（產量：0· 1 284 公克，88%)。熔點：1 28- 1 32 °C。4 NMRC 3 0 0 MHz, DMSO d6) 51.58(s，3H)，1. 67(s, 3H)， 3.30(s, 3H), 4.95(d, J=7 Hz, 2H), 5.31(m, 1H), 7.38(m， 2H)， 7.65(m， 2H)， 7.89(m， 2H)， 8.06(m， 2H)，8.18(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 429 (M + H) +，446 (M + NH4)+。C22H21FN204S 之元素分析計算值：C，61. 67; Η，4·94; Ν，6·54。實測值：C，61.41; Η，4·95; Ν，6·47。 實例423 2-(3 -氯苯基）-4-（3_甲基-2_ 丁稀氧基）-5-[4-(甲續酿基） 苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用3 -曱基
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 336 頁 ··
1232216 五、發明說明（332) -2 -丁烯-1-醇取代異丁醇（產量：0.119公克，81%)。熔 點·· 113-115 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) δ 1· 58(s， 3Η)，1.67(s，3Η)，3.31(s，3Η)，4·96(ιη，2Η)，5.32 (m，1H)，7.58(m，3H)，7·75(πι，1H)，7·89(πι，2H)， 8.07(m，2H)，8.21(s，1H) QMS(APC1+Q1MS) 445(M + H) +， (ΑΡΠ-QIMS) 47 9 (M + 35)_。C22H21C1N204S 之元素分析計算 值·· C，59· 39; H，4· 76; N，6· 30。實測值·· C，59, 14; H，4. 66; N， 6·16 。 實例424 2 -（4-氟苯基）-4-( 4_甲基-3 -戊烯氧基）-5-[ 4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用2 - (4 -氟 苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒 哄酮取代2-（3_氣苯基）- 4-甲苯橫醢氧基-5-[4-(甲續醢 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮，並用4-甲基-2-戊烯-1-醇取代 異丁醇（產量：〇· 1165公克，77%)。熔點：11卜114 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO de)51.46(s, 3H), 1.56(s, 3H), 2·26(πι，2H)，3.30(s，1H)，4,43(t，J = 7Hz，2H)， 4.96(m， 1H)， 7.37(m， 2H)， 7.65(m， 2H)， 7,91(m， 2H)， 8.06(m， 2H)， 8.18(s， 1H) aMS(DCl-NH3) m/z 443 (M + H) +，4 6 0 (M + NH4)+ dC23H23FN204S之元素分析計算值： C，62· 43; H，5· 24; N，6· 33。實測值：C，62· 32; H，5. 30; N， 6· 25 。 實例425
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 337 頁 1232216 五、發明說明（333) 2-(4-氟苯基）-4-(3-甲基-3- 丁烯氧 r 「 / ^ “π、_ 基）〜5—[4-(曱磺醯基） 本基]-3(2Η) -塔哄_ 標題化合物係按照實例335之方法製備，不過由2(4氟 苯基）-4-曱笨石黃酿氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]一3(21〇_嗒 哄酮取代2-(3-氯苯基）-4-曱苯磺醯氧基—5一[4一（甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮，並用3-甲基—3— 丁烯_卜醇取代 異丁醇（產 ϊ： · 0.1327 公克 ’91%)。炼點 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 6 1. 6 1 ( s，3H)，2 3 2 (t J = 7 Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.56(t，j = 7 jjz，2H)，’ 4·63 (bs，1H)，4.68(bs，1H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)， 7·90(ηι，2H)，8.05(m，2H)，8.19(s，1H)cMS(DC1-NH3) m/z 42 9(M + H) +， 446(M + NH4)+。C22H21FN2〇4S 之元素分析計算 值：C，61.67; Η，4·94; Ν，6·54。實測值：c，6i.5〇; h， 5· 00 ; N，6· 45。 實例426 2-(3 -氣苯基）-4 -（4-曱基-3 -戊烯氧基）-5-[4-(曱績醯基） 苯基]-3(2Η)-嗒哄_ 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用4 -甲基 -3 -戊烯-1-醇取代異丁醇（產量：0.1149公克，76%)。熔 點：110 —111 t 。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO d6) 51· 47(s， 3H), 1.55(s, 3H), 2.27(m, 2H), 3.30(s, 3H), 4.44 (t, J=6 Hz, 2H), 4.96(m, 1H), 7.52-7.64(m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.91(M, 2H), 8.06(m? 2H), 8.21(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 4 5 9 (M + H) +，476 (M + NH4)+。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd S 338 頁 1232216 五、發明說明（334) C23H23C1N204S 之元素分析計算值：c，6〇19; H5 〇5; N，6. 1〇。實測值：C，6 0, 0 6; H，4. 90 ; N，5· 96。 實例427 2 -（3 -氯苯基）-4 -（3-甲基-3 - 丁烯氧基）一 5-[4-(甲磺醯基） 苯基]_3(2H) -嗜哄酮 標題化合物係按照實例3 3 5之方法製備，不過用3 -曱基 一 3-丁烯-I -醇取代異丁醇（產量：〇.1159公克，79%)。熔 點：110-112°CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO d6) 5 1. 62(s， 3H), 2.32(t, J^7 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 4.57(t, J=6
Hz, 2H), 4.63(bs, 1H), 4.68(bs, 1H)? 7.51-7.64 (m, 3H)， 7.76(m， 1H)， 7.90(m， 2H)， 8.05(m， 2H)， 8.21 (s，1H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 445(M + H) +，4 62 (M + NH4)+。 C22H21C1N204S 之元素分析計算值：c，5 9.3 9; H，4.76; N，6. 30。實測值：C，5 9, 2 7; H，4. 68; N，6. 18。 實例428 2 -（4-氟苯基）-4-(1, 5-己二烯基-3-氧）-5-[4-(甲績醯基） 苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用1，5 -己 二烯-3-醇取代2 -乙基-1-己醇（產量：150毫克，85%)。熔 點：1 0 4- 1 0 5 °C q1H NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)52.42(m， 2H), 3.30(s, 3H), 5.00(m, 2H), 5.17(m, 2H), 5.64(m, 2H), 7.36(t, J = 9Hz, 2H), 7. 64(m, 2H), 7.92(d, J-9 Hz, 2H), 8.06(d, J=9 Hz, 2H), 8.19(s, 1H) °MS(APC1 + ) m/z 441(M + H)+; (ΑΡΠ-）m/z 475
C:\ProgramFiles\PatenlA54513.ptd 第 339 頁 1232216 五、發明說明（335) (M + Cl) ° C23H21FN2〇4S 之元素分析計算值：C，62. 71 ; Η,4·80; N，6,35。實測值：c，62,96; Η，4,93; Ν，5·85。 實例429 2 -（4-氟苯基）-4-(5-甲基-2 -己氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒啡酮 標題化合物係按照實例丨7 8之方法製備，不過用5 -甲基 一 2-己醇取代2~乙基-1-己醇（產量：150毫克，8 2%)。熔 點：1 0 2- 1 0 3。。NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)60.73(d， j二7 Hz， 6H)， l.〇4(m， 2H)， 1.14(d， J=7 Hz， 3H)， 1.40(m, 3H), 3.29(s, 3H), 5.12(m, 1H), 7.36(t, J-9 Hz, 2H), 7.66(m, 2H), 7.92(d, J=9Hz, 2H), 8.07(d, j二9 Hz， 2H)， 8.19(s， 1H) 〇MS(APCl+) m/z 459(M+H) + · (APC1-) m/z 493 (M + C1)-。C24h27FN2〇4S 之元素分析計算 值：C，6 3.8 6; H，5,93; Ν，6·10。實測值：C，62.83; H， 5,99; Ν，6·07。 實例430 2 -（4-氟笨基）-4-(2-乙基-1- 丁氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯 基]-3(2Η)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用2 -乙基 -1-丁醇取代2-乙基-1—己醇（產量：140毫克，80%)。熔 點：1 0 7 - 1 0 8 °C。j NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 0· 73(t， J = 7 Hz, 6H), 1. 20(quintet, J-7 Hz, 4H), 1.40(M, 1H)，3.29(s，3H)，4.29(d，J = 7Hz，2H)，7.37(t，J = 9 Hz， 2H)， 7,66(m， 2H)， 7.90(d， J=9Hz， 2H)， 8.07(d，
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 340 頁 1232216 五、發明說明（336) J=9 Hz， 2H)， 8.19(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 445(M+H)+; (APC1-) m/z 4 7 9(M + C1)-。C23H25FN204S 之元素分析計算 值：C，62.14; H，5,66; Ν，6·30。實測值：C，6 2.0 5; H，5, 86; Ν， 6·30 〇 實例432 2-(4-氟本基）-4-(2 -硫異丙基-1_乙氧基）-5_[4-(甲確酿 基）苯基]-3(2Η) -塔哄酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用2 -(異丙 硫基）乙醇取代2 -乙基-1-己醇（產量：138毫克，74%)。熔 點：1 3 7- 1 3 9 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)(H.13(d， J - 7 Η z，6 Η )，2 · 7 7 (t，J = 7 Η z，2 Η )，2. 8 8 ( q u i n t e t， J二7 Hz， 1H)， 3.29(s， 3H)， 4.58(t， J=7 Hz， 2H)， 7.37(t，J = 9 Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J=9 Hz， 2H)， 8.06(d， J=9 Hz， 2H)， 8.18(s， lH)〇MS(APCl+) m/z 46 4(M + H)+。C22H23FN204S2 之元素分析計算值：c，57. 12; Η，5·01; Ν，6·05。實測值：C，56,82; H，4.91; N，5.99。 實例433 2-(4-氟苯基）-4 -（3-甲硫基-1-己氧基）一5 一 [4_(甲磺醯基） 苯基]-3(2H) -嗜哄_ 標題化合物係按照實例178之方法製備，不過用3_(甲硫 基）-1-己醇取代2-乙基-1-己醇（產量：；155毫克，79g/g)。 熔〜點·· 9 0 - 9 2 °C。j NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 5 0· 78(t， J=7 Hz, 3H), 1.30(m, 4H), 1.76(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.38(m, 1H), 3.29(s, 3H), 4.55(m, 2H),
C:\Pr〇graniFiles\Patent\54513.ptd 第 341 頁 1232216 五、發明說明（337) 7.37(t, J = 9 Hz, 2H), 7.66(m, 2H), 7.92(d, J=9 Hz, 2H)， 8,〇6(d， J=9Hz， 2H)， 8.18(s， 1H)°MS(APC1+) m/z 491(M + H)+; (APC1-) m/z 52 5 (M + C1)'C24H27FN204S 之 元素分析計算值：C，58, 75; H，5, 54; N，5, 70。實測值： C，58· 66; H，5· 54; N，5· 66。 實例434 2-(4-氟苯基）-4-(2-甲基-4 -戊烯基-1-氧）-5-[4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用2 -曱基 -4-戊烯-1-醇取代2-乙基-1-己醇（產量：135毫克， 76%)。熔點：1 0 6 - 1 0 7 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) δ 〇.76(d， J=7 Ηζ， 3Η)， 1.78(m， 2Η)， 2.00(m， 1Η)， 3.29(s, 3H), 4.25(m, 2H), 4.90(m, 2H), 5.67(m, 1H), 7.37(t, J=9 Hz, 2H), 7.66(m, 2H), 7.92(d, J=9 Hz， 2H)， 8.06(d， J=9 Hz， 2H)， 8.18(s， 1H) 〇MS (APC1+) m/z 443(M+H)+; (APC1-) m/z 477(M+C1)-。 C23H23FN204S 之元素分析計算值：C，62. 42; H，5. 23; N，6· 33。實測值：C，62· 13; H，5, 12; N，6. 22。 實例435 2-(3, 4 -二氟苯基）-4-(3 -三氟甲基-1- 丁氧基）-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒啡酮 在2-(3, 4-二氟苯基）- 4-羥基-5-[4-(曱磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮（189毫克，0.5毫莫耳）、Ph3P( 2 6 2毫 克，1毫莫耳）及3 -三氟甲基-1- 丁醇（66毫克，1毫莫耳）之
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第342頁 1232216 五、發明說明（338) THF(25毫升）溶液中，逐滴加入DIAD(0· 2毫升，i毫莫耳） 之THF( 5毫升）溶液，並將所得混合物在室溫下授掉8小 時。將此混合物真空濃縮，殘餘物藉層析法（石夕膠，丨：i 己烷：乙酸乙酯），得到所需產物（產量：1 8 〇亳克， 71%)。熔點：126-128°CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 5 0. 96(d, J = 7 Hz, 3H), 1.55(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3. 29(s, 3H), 4.46(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.90(d, J=9Hz, 2H)， 8.08(d， J=9Hz， 2H)， 8,22(s， 1H)QMS(APC1+) m/z 50 3 (M + H)+; (APC1-) m/z 53 7 (M + C1)、C22H19F5N204S2 元素分析計算值：C，52· 59; H，3· 81 ; N，5· 57。實測值： C，52· 70; H，3· 73; N，5. 63。 實例436 2-(3，4 -二氟苯基）-4_乙氧基-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例178之方法製備，不過用2-(3, 4-二氟苯基）-4 -甲苯磺醯氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒畊酮取代2-(4-氟苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮開始製備，並用乙醇取代 2-乙基-1-己醇（產量：25毫克，12%)。熔點12卜123 °C。 !H NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) dl.23(t, J = 7 Hz, 3H), 3.30(s， 3H)， 4.51(q， J二7 Hz， 2H)， 7.52(m， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7,81(m， 1H)， 7.90(d， J=9Hz, 2H)， 8.08(d， J:9 Hz， 2H)， 8.22(s， 1H) eMS(APCl+) m/z
C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第343頁 1232216 五、發明說明（339) 40 7 (Μ + Η)+; (ΑΡΠ-) m/z 441(M + C1)'C H H20之元素分析計算值：C，55.53; H，4.〇41 · 0,25 實測 值：C，55. 58 ; H，4. 21 ; N，6, 61。 ’ ，6· 81 實例437 [4〜（ 甲磺醯 2-（3, 4 -一氟本基）-4-(4-甲基-1-戊氧基）5 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，、 甲基 溶 J- 二氟苯基）-4 -甲苯磺醯氧基-5-[4-（甲續酸$過+用2〜（3, 4 (2H) -嗒畊酮取代2-(4-氟苯基）-4-甲笨終:）笨基]〜3 (甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮做為原料，=暴〜5〜[4〜 -1-戊醇取代2-乙基-1-己醇（產量：12〇亳克、，\用〇4、 點：98 -99 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)c50 7/()d Hz, 6H), 1.02(m, 2H), 1.29(m, 1H), 1.54(m, 2H) 3.30(s， 3H)， 4.40(t， J=7 Hz， 2H)， 7,52(m，lH)，’ 7.62(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.90(d, J=9 Hz, 2H), 8.08(d， J=9 Hz， 2H)， 8.22(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 463 (M + H)+; (APC1-) m/z 497 (M + C1)、C23H24F2N204S之元素 分析計算值：C，5 9.7 2; H，5.23; N，6.05。實測值：C， 5 9. 5 7 ; H，5· 28 ; N，6. 01。 實例438 2-(3,4-二氟苯基）—4-(4-曱基-2-戊氧基）-5-[4-（甲磺醯 基）笨基]-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用2 - (3，4 -一氟苯基4 -甲苯石黃酿氧基-5- [4-(曱橫酿基）笨基]- 3
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 344 頁 1232216 五、發明說明（340) (21〇-嗒哄酮取代2-(4-氟苯基）—4-甲笨磺醯氧基_5_[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮做為原料，並用4-甲基 -2 -戊醇取代2-乙基-1-己醇（產量：115毫克，50%)。熔點 1 32- 1 3 3 t。'11 NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) (5〇.80(d，J = 7 Hz, 3H), 0.87(d, J=7 Hz, 3H), l.l〇(d, J=7 Hz, 3H), 1.26(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.63(m, 1H), 3.30 (s, 3H)，5.31(m，1H), 7.52(m，1H)，7.62(m，1H)， 7.81(m，1H)，7,90(d，J = 9 Hz，2H)，8.08(d，J = 9 Hz， 2H)， 8,22(s， 1H) 〇MS(APCl+) m/z 463(M+H)+; (APC1-) m/z 49 7 (M + C1)_ °C23H24F2N204S之元素分析計算值： C，5 9,7 2; Η，5·23; Ν，6·05。實測值：C，59.44; Η，5·26; Ν， 5· 99 〇 實例439 2-(3，4 -二氟笨基）-4-(2 -環戊基-1_乙氧基）-5_[4-（甲確 醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例178之方法製備，不過用2-( 3, 4-二氟苯基）-4-甲笨磺醯氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮取代2-(4-氟苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮做為原料，並用2 -環戊基 -1-乙醇取代2-乙基-1-己醇（產量：115毫克，60%)。熔 點·· 10 0-101 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) δ 1· 00(m， 2Η)，1.38(m，2Η)，1.57(m，7Η)，3.30(s，3Η)，4·42 (t， J=7Hz， 2H)， 7.52(m， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.81(m， 1H)， 7,90(d， J=9 Hz， 2H)， 8,08(d， J=9 Hz， 2H)，
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第345頁 1232216 五、發明說明（341) 8.22(s，1H) aMS(APCl + ) m/z 4 75 (M + H)+; (APC 卜）m/z 5 0 9 (M + C1)_。C24H24F2N204S · 0· 25 H20 之元素分析計算值： C，6 0. 17; H，5· 15; N，5· 84。實測值：C，60· 12; H，5· 14; Ν， 5. 76 。 實例440 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(2 -環戊-2-烯基-1-乙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2Η) -嗒畊酮 標題化合物係按照實例178之方法製備，不過用2-(3, 4-二氟苯基）-4 -甲苯磺醯氧基-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2H) -嗒哄酮取代2-(4-氟苯基）-4-甲苯磺醯氧基-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮做為原料，並用2 -環戊 -2 -烯基-1-乙醇取代2-乙基_1-己醇（產量：95毫克， 48%)。熔點：1 2 6- 1 2 7 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) 6 1.30(m， 1H)， 1.57(sextet， J=7 Hz, 1H)， 1·69 (sextet， J=7 Hz， 1H)， 1.87(m， 2H)， 2,57(m， 1H)， 3.30(s, 3H), 4.45(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.68(m, 1H)， 7.52(m， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.81(m， 1H)，7.90 (d， J=9 Hz， 2H)， 8.08(d， J=9 Hz, 2H)， 8.22(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 473(M+H)+; (APC1-) m/z 507 (M + Cl V。C24H22F2N204S 之元素分析計算值：C，61. 00 ; Η，4·69; Ν，5·92。實測值：C，6 0.7 6; H，4,65; N，5.80。 實例441 2-(2 -羥基-2 -苯乙基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-（甲磺醯基）苯 基]_3(2H) -塔哄酮
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第346頁 1232216 五、發明說明（342) 將來自實例46之2-苯甲醯甲基— 4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮（7〇〇毫克，1.5毫莫耳）及硼 氫化鈉（69毫克，1.8毫莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中之混合 物，在4 0 °C攪拌2小時。繼而將此反應混合物真空濃縮， 將殘餘物在乙酸乙酯及2 N鹽酸水溶液之間分溶。將有機層 以鹽水清洗，經MgS04乾燥，並過濾。將濾液真空濃縮， 得到淺黃色固體，將其自乙酸乙酯/己烷中結晶後，得到 白色結晶之標題化合物（產量：5 40毫克，78%)。熔點： 205-20 7。。NMR( 3 0 0 MHz，CDC13)53.07(s，3H)， 3.75(br s, 1H)，4·63-4·47(πι，2H)，5.33(dd，J = 9 Hz， 3 Hz, 1H), 7.00(t, J=9 Hz, 2H), 7.20(dd, J=9 Hz, 3
Hz，2H)，7·30-7·45(πι，5H)，7.52(d, J = 9Hz，2H)， 7.91(s， 1H)， 7.91(d， J=9 Hz, 2H) oMS(DC1-NH3) m/z 464(M + H)+。C25H21FN204S 之元素分析計算值：C，64· 64; Η，4·55; Ν，6·03。實測值：C，64.34; Η，4·66; Ν，5·93。 實例442 2-(2-甲氧基-2-苯乙基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺醯基） 苯基]-3(2Η)-嗒畊_ 將來自實例441之2-(2-羥基-2 -苯乙基）-4-(4 -氟苯 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（210毫克， 〇·45毫莫耳），碘曱烷（56微升，0.90毫莫耳），及氫化鈉 (18毫克，0.59毫莫耳）在無水DMF(1 6毫升）中之8 0%油分散 液之混合物在室溫下攪拌1 8小時。將此反應混合物在乙酸 乙酯及2N鹽酸水溶液之間分溶。將有機層以鹽水清洗，經
C:\PrograniFiles\Patent\54513.ptd 第 347 頁 1232216 五、發明說明（343)
MgS〇4乾燥並過濾。將濾液真空濃縮，得到黃色油，將其 藉管柱層析（矽膠，7 0 : 3 0己烷/乙酸乙酯）純化。將含有 產物之部分合併後真空濃縮，將殘餘物與己烷一起研磨 後’得到標題化合物（產量：7 5毫克，3 4 · 7 %)。溶點： 1 35- 1 3 7 °CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13)63.07(s，3H)， 3.26(s， 3H)， 4.33-4,52(m， 2H)， 4,91(dd， J=9 Hz， 3 Hz， 1H)， 6.99(t， J=9 Hz， 2H)， 7.20(dd， J=9 Hz， 3 Hz，2H)，7.31-7,50(m，7H)，7.87(s，1H)，7.89(d， J = 9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3) m/z 479 (M + H). °C26H23FN204S 之 元素分析計算值：C，65. 25 ; H，4· 84 ; N，5· 85。實測值： C，64· 98; H，4· 83; N，5. 81。 實例443 2 一（2-曱氧亞胺基-2 -苯乙基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲磺 醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 將來自實例46之2 -苯甲醯甲基-4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（220毫克，0.476毫莫耳）、 甲氧胺鹽酸鹽（318毫克，3·8毫莫耳）及乙酸鈉（518毫克， 3 · 8毫莫耳）在甲醇（1 〇 〇毫升）中之混合物，在回流下攪拌 4 8小時。將此反應混合物在真空中濃縮並在乙酸乙酯與飽 和氯化銨水溶液間分溶。將有機層以鹽水清洗，經MgS04 乾燥並過濾。將濾液真空濃縮，得到褐色油，將其藉管柱 層析（矽膠，7 0 : 3 0己烷/乙酸乙酯）純化。將含有產物之 部分合併後真空濃縮。將殘餘物自甲醇/水中結晶後，得 到為E及Z肟之混合物之標題化合物（產量：8 2毫克，
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第348頁 1232216 五、發明說明（344) 35%)。烙點：95 - 9 9 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 63.03 (s， 3H), 4,07(s， 3H)， 5.57(s， 2H)， 6.94(t， J=9 Hz, 2h)，7.07(dd，J = 9 Hz，3Hz，2H)，7.24(d，J = 9 Hz， 2H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.6〇-7.67(m, 2H), 7.74(s, 1H)， 7.83(d， J二9 Hz， 2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 492 (M + IO+。C26H22FN304S 之元素分析計算值：C，63 . 53 ; H，4.51; Ν，8·54。實測值：C，63,40; Η，4·51; Ν，8·31 ° 實例444 2-( 3, 4 -二氟苯基）-4-(4-曱基戊基）-5-[3 -氟-4-(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例2 5 5之方法製備，不過用1 -溴-4 -甲基戊烷取代3, 二氟f基溴化物（產量：145毫克’ 58%)。熔點：I1卜113°CNMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 5 〇.75(d，6H)，1·〇9(πι，2H)，1·4(Μ，3H)，2.48(m，2H)， 3.4(s, 3H), 7.61(m, 2H), 7.75(d, 2H), 7.81(m, 1H), 8.02(s，1H), 8，l(d，2H)°MS(DCl-NH3)m/z 447(M + H) +， 4 6 4 (M + N H4) 。C23 H24F2N2〇3S 之元素分析计鼻值· C，61, 8 7 ; Η，5·42; Ν，6·27。實測值：C，61，76; Η，5·55; Ν，6·11。 實例445 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(3-甲基-1- 丁氧基）-5-[4 -（胺確醢 基）苯基]_3(2H)-嗒畊_ 標題化合物係按照實例384之方法製備，不過用2 —(3, 4-二氟苯基）-4-(3 -甲基-1- 丁氧基）-5-[4-(甲續醯基）苯 基]-3 (2H) -嗒畊酮（實例347 )取代2 - $基-4-(4-氟笨
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 349 頁 1232216 五、發明說明（345) 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：248毫 克，42%)。熔點：149-151 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) d0.8(d，J = 6Hz，6H)，1.48(m，2H)，1.54(m，1H)， 4.4(t，2H)，7.51(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，3H)， 7.95(d，J = 9 Hz，2H)，8,21(s，1H) °MS(DC1-NH3) m/z 450 (M + H) +，4 67 (M + NH4)+ aC21H21F2N304S之元素分析計算值： C，56· 12; H，4· 71 ; N，9. 35。實測值：C，56· 12; H，4. 67; Ν，9· 15。 實例446 2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(2，2-二甲基丙氧基）-5-[4-(胺石黃 醯基）苯基]-3(2H)_嗒哄酮 將按照實例90C之方法製備之中間物2-(2, 2, 2 -三氟乙 基）-4-羥基-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H)_嗒畊酮，按照實 例90D之方法與2, 2 -二甲基丙醇反應，得到2-(2, 2, 2 -三氟 乙基）-4-(2，2 -二甲基丙氧基）-5-[4-（甲硫基）苯基]-3 (2H) -嗒哄酮。將該產物以1當量之間氯過氧％酸氧化，得 到曱基亞楓。將該亞楓按照實例68之方法轉化為標題化合 物，不過用2-(2，2，2 -三氟乙基）-4-(2，2-二甲基丙氧 基）-5-[4-(甲亞橫醯基）苯基]-3(2H)-塔哄酮取代2-(2，2, 2 -三氟乙基）-4-(4 -氟苯基）-5-[4-(甲亞礦醯基）苯基]-3 (2H) -嗒畊酮（產量：125 毫克 ’53%)。熔點：123-124。(：。 jH NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) 5 Ο . 8 2 ( s, 9H), 4.18(s, 2H), 4.82(q, J = 9 Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 7.70(d, J = 9 Hz, 2H)，7.81(s，1H)，8.04(d，J = 9 Hz，2H) °MS(DC1-NH3)
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第350頁 1232216 五、發明說明（346) m/z 420(M + H)+。C17H2GF3N304S 之元素分析計算值：C，48· 68; H，4· 80 ; N，10. 〇1。實測值：c，48 76; H，4· 77; N，9· 94。 實例447 2-(2,2,2 -三氟乙基4 一（3-甲基丁氧基）-5 一 [4_(甲磺醯 基）苯基]-3(2H) -嗒哄_ 標題化合物係按照實例83之方法製備，不過用3-甲基 一工―丁醇取代異丙醇（產量：65毫克，85%)。熔點：111-113°CNMR(3〇〇 MHz, CDC13) (50.84(d，J = 6 Hz，6H)， 1.51(m, 2H)? 1.63(m, 1H), 3.11(s, 3H)? 4.54 (t, J=6 Hz, 2H), 4.83(q, J=9 Hz, 2H), 7.73(d, J=9 Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 8.05(d, J=9 Hz, 2H); MS(DC1-NH3) m/z 419(M + H)+。c18H21F3N204S 之元素分析計算值：C，51· 66; H，5· 05; N，6· 69。實測值：C，51. 91 ; H，5. 06; N，6. 56。 實例448 2-(2,2,2 -三氟乙基）一4_(3_甲基丁氧基）—5_[4_(胺磺醯 基）苯基]-3(2H) -塔哄_ 將按照實例9 0 C之方法製備之中間物2 - ( 2，2，2 -三氣乙 基）-4-經基-5 - [4-（甲硫基）苯基]- 3(2H) -塔哄酮，按照實 例90D之方法與3 -甲基-i_ 丁醇反應，得到2-(2, 2, 2 -三氟 乙基）-4-(3-甲基丁氧基）-5 - [4-（甲硫基）笨基卜3(2H) —嗒 畊酮。將該產物以1當量之間氯過氧斗酸氧化，得到曱基 亞楓。將該楓按照實例6 8之方法，轉化為標題化合物，不 過用2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4-（3-甲基丁氧基）—5 —[口4 —(甲亞 磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮取代2-(2,2,2〜三氟乙基）
1232216 五'發明說明（347) -4-(4-氟苯基）-5-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒啡酮 (產量：65 毫克，50%)。熔點：1 23- 1 24 °C。4 NMR(300 MHz，CDCl3)(50,84(d，J = 6 Hz，6H)，1.52(q，J = 6 Hz， 2H), 1.60(h, J=7.5 Hz, 1H), 4.52(t, J=6 Hz, 2H), 4.83(q，J = 9 Hz，2H)，4,90(s，2H)，7.69(d，J = 9 Hz， 2H)，7.82(s，1H)，8.04(d，J = 9 Hz，2H) 〇MS(DC 卜 NH3) m/z 42 0 (M + H)+。C17H2qF3N304S 之元素分析計算值：C，48, 68; Η，4·80; Ν，10·01。實測值：c 48 86; η，4·83; N，9.92。 實例449 2-(2,2,2 -三氟乙基）—4—(2—甲基丙氧基）一5一 [4一（胺磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒明:酮 將按照實例90C之方法製備之中間物2-(2, 2, 2 -三氟乙 基）-4-羥基-5- [4-(甲硫基）苯基]—3 (2H)-嗒哄酮，按照實 例90D之方法與2-甲基-1 _丙醇反應，得到2 —(2, 2, 2_三氟 乙基）-4-(2-甲基丙氧基）_5_[4-(甲硫基）笨基]_3(2H)_嗒 哄酮。將該產物以1當量之間氣過氧不酸氧化，得到曱基 亞楓。將該亞楓按照實例68之方法轉化為標題化合物，不 過用2-(2,2,2-二氟乙基）_4-(2-曱基丙氧基）—5一[4一（曱亞 磺醯基）苯基]-3 (2H)-嗒哄酮取代2 —( 2, 2, 2—三氟乙基）_4_ (^-氟苯基）-5-[4-(甲亞磺醯基）苯基]_3(2H)-嗒哄二（產 量：120 毫克，40%)。熔點：17〇_172 t。nmr(3㈣ MHz, CDC13) 5 0. 83(d, J = 6 Hz, 6H), 1.9(m, 1H) 4,3(m，2H)，4.82(s，2H)，4.88(m，2H)，7’ 7〇(d j —9
Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 8.〇3(d, J=9 Hz, 2H)； MS
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 352 頁 1232216 五、發明說明（348) (DC1-NH3) m/z 40 6 (M + H)、C16H18F3N3O4S 之元素分析計算 值：C，47· 4; H，4. 47; N，10· 36。實測值：C，47· 48 ; H， 4. 36 ; N，1 0. 25。 實例450 2-(2，3，3 -二氟丙烯基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-(胺橫酿基） 苯基]-3(2H)_嗒啡酮 將實例4之產物2 -冬基-4-(4-氟苯基）—5—[4 —(甲硫基）苯 基卜3 (2H)-嗒畊酮按照實例11之方法N—去布基化，得到 4-（4-氟苯基）-5-[4-(甲硫基）苯基]-3(2H)-塔哄酮。將此 中間物與1當量之卜甲磺醯氧基-2, 3, 3-三氟—2-丙烯（實例 88A)之乙酸乙酯溶液混合，繼而與1當量碳酸铯混合。將 此反應混合物加熱至5 0 °C並持續5小時。水性處理完成 後’進行層析’得到2-(2,3,3 -三氟丙烯基）-4_(4—氟苯 基）-5_[4-(曱硫基）笨基]-3(2H) -塔q井酮（650毫克， 63%)。將該產物用1當量之間氯過氧气酸氧化，得到甲基 亞楓’再將其按照實例68之方法轉化為標題化合物，不過 用2-(2, 3, 3-三氟丙烯基）_4-(4-氟笨基）一5—[4_(甲亞磺醯 基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮取代2-(2, 2, 2-三氣乙基）-4-(4一 氟苯基）-5-[4-(甲亞確醯基）苯基]〜3(2h) -塔哄酮（產量· 65 毫克 ’35%)。溶點：190_193°CΝΜΜ300 MHz， CDC13)(55.07(s，2H)，5.10(dt，j:21 Hz，J = 3 Hz， 2H)， 7·05(m， 4H)， 7·19(dd， J=9 HZ tJr Η/ 2H) 7.84(s, 1H),+ T.87(t, J = 7.5 Hz, iH) 〇MS(DCl-NH3) m/z 456(M-H) 。C19H12F5N303S 之元素分析計算值：c，4989;
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 353 頁 1232216 五、發明說明（349) Η，2·64; Ν，9·18 。實測值：C，49.89; Η，2·73; Ν，9·03 。 實例451 2-(4-氟苯基）-4-(3 -羥基-3 -甲基-1- 丁氧基）-5-[4-（曱磺 醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用3 -甲基 一1，3 - 丁二醇取代2 -乙基-1-己醇（產量：110毫克，61%)。 熔點：1 33-1 34 °C。4 NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 61.0 4 (s， 6H)， l，72(t， J=7 Hz， 2H)， 3.29(s， 3H)， 4,32(s， 1H)， 4.53(t， J:7 Hz， 2H)， 7.37(t， J=9 Hz， 2H)， 7,66(m， 2H)， 7.90(d， J=9 Hz， 2H)， 8.07(d， J二9 Hz， 2H)， 8.19(s， 1H) eMS(APCl+) m/z 447(M+H)+; (APC1-) m/z 481(M + C1)-。C23H23FN205S · 0. 2 5 H20 之元素分析計算 值：C，58. 5 9 ; H，5· 25 ; N，6. 21。實測值：c，58. 42 ; H，5· 00 ; N, 6· 02。 實例452 2-(3，4 -二氟苯基）-4-(2 -經基-2 -甲基—I —丙氧基）_5_[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物係按照實例178之方法製備，不過用2_(3, 4-二氟苯基）-4 -甲苯磺醯氧基-5 - [4-(甲磺醯基）苯基]_3 (211(-塔哄_取代2-（4-氟苯基）-4〜甲笨續醢氧基一5一[4一 (甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮做為原料，並用2-甲基 -1,2 -丙二醇取代2_乙基-1-己醇（產量：55毫克，31%)1!! NMR( 3 0 0 MHz, DMS〇-d6) 5 0. 97(s, 6H), 3.30(s, 3H), 4,20(s，2H)，4,54(s，1H)，7,52(m，a)，7.62(m，
C:\Program Files\Patent\54513· ptd 第 354 頁 1232216 五、發明說明（350) 1H)， 7,81(m， 1H)， 7.98(d， J=9Hz， 2H)， 8,05(d， J=9 Hz， 2H)， 8.21(s， 1H) 〇MS(APC1+) m/z 451(M+H)+; (APC1-) m/z 48 5 (M-C1)、C21H2GF2N205S 之元素分析計算 值：C，55. 9 9 ; H，4. 47 ; N，6. 21。實測值：C，56· 00 ; H， 4· 48 ; N，5· 87。 實例45 3 2-（3,4-二氟苯基）-4-甲氧基-5_[4-(甲磺醯基）苯基]-3 (2Η)-嗒畊_ 標題化合物由實例2 3 3之反應混合物中分離，其係未反 應原料氧化之產物（產量：22毫克，8%)。熔點：113-1 15 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMS0-d6)(^3.3(s，3Η)，4.1(s， 3H), 7.53(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.8(m, 1H), 8.15(d, 2H)，8.2(s，2H) 〇MS(DC 卜 NH3) m/z 393 (M + H) +，410 (M + NH4)+。C18H14F2N204S 之元素分析計算值：C，55. 10 ; H， 3. 60 ; N，7· 14。 實例454 2-(2，3，4，5，6 -五氟 $ 基）-4-(4-氟苯基）-5-[4-[(二甲胺 基）亞甲基]胺磺醯苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物由實例1 25之反應混合物中分離，其係得自 與溶劑N，N-二甲甲醯胺反應之產物（產量：53毫克， 16%)。熔點：1 9 4- 1 96 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 3.05(s， 3H)， 3.17(s， 3H)， 5.49(s， 2H)， 6,97(t， J=9 Hz， 2H)， 7.18(dd， J=9 Hz， 6 Hz， 2H)， 7,20(d， J=9 Hz， 2H)， 7,81(s， 1H)， 7.82(d， J=9Hz， 2H)， 8.14(s，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第355頁 1232216 五、發明說明（351) 1H) GMS(DC1-NH3) m/z 581(M + H)+ °C26H18F6N403S 之元素分 析計算值：C，53. 7 9; H，3, 12; N，9, 65。實測值： C, 53. 5 0; Η，3· 24; N，9. 56。 實例455 2-(2,4-二氟$基）一4-(4-氟苯基）-5-[4-[(二甲胺基）亞甲 基]胺磺醯苯基]-3(2H) -嗒畊酮 標題化合物由實例1 24之反應混合物中分離，其係得自 與溶劑N，N-二甲甲醯胺反應之產物（產量：55毫克， 18%)。熔點：1 9 3- 1 95 °CNMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 5 3.03(s, 3H), 3.16(s, 3H), 5.43(s, 2H), 6.88(m, 2H)， 6.95(t， J二9 Hz， 2H), 7.18(dd， J=9 Hz, 6 Hz， M)，7.20(d，J = 9 Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.81(d，J二9 Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H) °MS(Dn-NH3) m/z 52 7 (M + H)+。C26H21F3N403S 之元素分析計算值：C，59· 30; H，4· 02 ; N，1 〇· 64。實測值：C，5 9. 0 8 ; H，3. 97 ; N，10· 48。 實例4 56 2-(4-氟苯基）-5 一 [4一（甲砸醯基）苯基]一 3(2H)_嗒畊酮 456A· 4-溴硒苯甲醚 將新鮮壓碎鎂屑（6 · 1公克，〇 · 2 5莫耳）懸浮於乙醚（3 6 0 宅升）及1，4-二溴苯（1〇公克，004莫耳）中懸浮並強力攪 拌。將此溶液在未發動反應下回流3 〇分鐘。加入數顆啟動 反應之碘結晶並自行維持回流狀態。保持回流並將剩 1，4-二溴苯（49公克，〇· 21莫耳）徐徐加入。在丨，4—二溴笨
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1232216 五、發明說明（352) 添加完成後，繼續回流反應2小時。當所有鎂屑幾近消耗 殆盡’將此黃/灰色不均質溶液冷至2 3 t，並將硒（丨9公 克’ 〇 · 2 4莫耳）用藥匙以小批加入，藉此維持溫和之回 流。將黏附於燒瓶壁面之硒以更多之乙醚洗入溶液中。添 加之後，將溶液在23 t攪拌20分鐘，繼而冷卻至〇。(：。將 曱基蛾（35.5公克，〇·25莫耳）之乙醚（20毫升）溶液逐滴緩 k加入反應混合物中。添加完成之後，將冷卻浴移開，並 將此溶液在2 3 °C攪拌3小時。將反應液緩慢倒入冰水/ 1 μ HC1中’繼而將此雙相溶液經玻璃纖維塞過濾。將乙醚層 分離’並將水層以乙醚萃取兩次。將合併之乙醚層經 MgS〇4乾燥’過濾及真空濃縮後，得到半粘狀橙色油。在 2 0 C靜置過夜，形成較大之黃色針狀物。將殘油以吸管吸 除’得到17公克（27%)之結晶產物。^·^^^^· 1 983, 48, 4 1 6 9 ) 'H NMR( 3 0 0 MHz, CDC 13) ά 2. 4 6 ( s , 3H)， 7，12(d， J=8.7 Hz， 2H)， 7.39(d， J:8,7 Hz， +2H) °MS(APC1.) m/z 248 (Se76 M + H) +，m/z 25 0 (Se78 M + H) ，m/z 25 2 (Se80 M + H)+ 及m/z 254(Se82 M.H)+。 45 6B· 2,4-貳（4-氟苯基）-5-[4-（甲碼基）苯基]-3(21〇_嗒 畊_ 標題化合物係按照實例22 8之方法製備，不過用2_(4-氟 苯基）-4-曱氧基-5-[4-(甲石西基）苯基]一 3(2H)-嗒畊酮取代 2-(4-氟苯基）-4 -甲氧基-5-[4-(甲硫基）笨基]_3(2H)-嗒 哄酮{其中2-(4-氣苯基）-4-甲氧基-5-[4-(甲砸基）苯 基]-3 (2H)-嗒哄酮係按照實例194C之方法製備，不過用
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 357 頁 1232216 五、發明說明（353) 4-(甲硒基）苯亞硼酸取代4_(甲硫基）苯亞硼酸，該4一（甲 硒基）苯硼酸係按照實例1之方法製備，不過用4 -溴硒苯甲 醚取代4 -溴硫苯甲醚}，以及用4 -氟苯基鎂溴化物取代環 己基鎂氯化物（產量：44毫克，69%)NMR( 3 0 0 MHz， CDC13) 52.37(s, 3H), 6.98(dd, J-8. 8, 8. 8 Hz, 2H), 7,05(d， J=8,7 Hz， 2H)， 7，17(dd， J=8,7， 8·7 Hz，2H)， 7.23-7.31(m， 2H)， 7.32(d， J=8.7 Hz， 2H)， 7.65-7.72(m， 2H)， 8.00(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 455(M+H)+ 。 456C· 2,4 -貳（4 -氟苯基）-5 - [4-（甲碼醯基）苯基]-3(2H)- 嗒畊酮 將2,4-貳（4-氟苯基）-4-(4_氟苯基）-5-[4-(甲砸基）苯 基]-3(2H)_嗒哄酮（40毫克，88·1毫莫耳）溶於二氣甲烷 毫升）之攪拌溶液，在23 °C以3 -氣過氧苄酸（1〇〇毫克，342 毫莫耳，5 7- 8 6%)處理。兩小時後，只有略高於50%之反應 完成。加入另外之3 -氯過氧^酸（80毫克，274毫莫耳， 5 7-8 6%)。在23 °C繼續攪拌1 6小時，使反應進行至完成。 將溶液以乙酸乙酯稀釋，並以NaHS03溶液搖盪（兩次）數分 鐘，以消耗過多之3-氣過氧苄酸。繼而將此乙酸乙酯溶液 以飽和N a2 C 03溶液（兩次）、水及鹽水清洗，經M g 2 S 04乾 燥，過濾、並真空濃縮。將殘餘物急速層析（石夕膠，丙酮/二 氣甲烷/己烷2 : 2 : 1)後，得到產物（產量：40毫克， 93%) 。（[ Chem· Soc·， Chem， Commun·， 1985， 569)· 熔點 110-150°CNMR( 3 0 0 MHz, CDC13) 63,32(s， 3H)，
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 358 頁 1232216 五、發明說明（354) 6.9l(dd，J:8.7，8.7 Hz，2H)，7.14-7. 27(m，4H)， 7 48 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.65-7·73(ιη，2H)，7.97(s， 1H)， 8,〇〇(d， J=8.4 Hz， 2H) qMS(APC1+) m/z 487(M+H) + 及 m/z 5 04(M + NH4)+。C23H16F2N203Se · 0· 5 H20 之元素分析 計算值：C，55，88; Η，3·46; Ν，5·66。實測值：C，55.60; H，3· 61 ; N，5 , 29。 實例457 2-(3,4_二氟苯基）-4-(3 -氟苯基）-5-[4-(曱磺醯基）苯 基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物如實例62所述製備，不過用4-(3-氟苯基） -5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮取代4-(4 -氟苯基） -5-[4-（曱磺醯基）苯基]_3(2H) -嗒畊酮做為原料，並用3, 4 -二氟溴苯取代I -溴氟苯（產量：185毫克，46.5%)。 熔點：1 82- 1 85 °CNMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6)(53,23 (s， 3H)，6.98(d，J = 9 Hz，1H)，7·18(ιη，2H)，7.32(m， 1H)， 7.52(d， J=9 Hz， 2H)， 7.6(m， 2H)， 7,85(m， 1H), 7 · 9 (d，J = 9 H z，2 H)，8 · 3 ( s，1 H )。M S (D C 1 - N H 3) m / z 45 7 (M + H) +，4 74 (M + NH4)+。 3 實例4 5 8 2-(4-氟苯基）-4-(3-氟苯基）-5 - [4-（甲績醜基）苯基]一3 (2H)-嗒哄酮 & 標題化合物如實例62所述製備，不過用4 — (3_氣苯基） -5-[4-（甲續酿基）苯基]-3(2H) -塔畊酮取代4 — (4_氣苯某） -5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（產量：135毫克'
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第359頁 1232216 五、發明說明（355) 34%)。熔點：199-2〇l°C NMR( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 5 3. 2 4 ( s，3 H)，6 · 9 8 (d，J = 9 H z，1 H )，7 · 1 8 (m，2 H )， 7,32(m，1H)，7,39(t，1H)，7.54(d，J = 9 Hz，2H)， 7 71(m， 2H)， 7.91(d， J=9 Hz， 2H)， 8.27(s， 1H)。 MS(DC1-NH3) m/z 439 (M + H) +，456 (M + NH4)+。 實例459 2-(3，4 -二氣苯基）- 4-(2 -羥基-2 -甲基丙氧基）—5 — [4〜（胺 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 按照實例3 84之方法將2-(3, 4-二氟苯基）-4-( 2 -經基 甲基丙氧基）-5-[4-（甲績醯基）苯基]-3(2H) -塔哄酮（實例 452)轉化為標題磺醯胺。 $ 實例460
2_(3,4_二氟苯基）-4-(2 -氧基-1-丙氧基）—5—[4一（甲續 基）苯基]-3(2H)-嗒哄_ I 在2-(3,4-二氟苯基）-4-羥基-5-[4-(甲磺醯基）笨義 -3(2H) -嗒哄酮（378毫克，1毫莫耳）、Ph3p( 5 24毫克^上 莫耳）及丙酮醇（74毫克’1毫莫耳）之THF( 25毫升）溶液t 中，逐滴加入DI AD(0· 4毫升，2毫莫耳）之thf(5毫升）、、容 液。將此混合物在室溫下攪拌6小時，並真空濃縮。將各 餘物層析（矽膠，1 : 1己烷：乙酸乙酯），得到期望產@ (產量·· 20 5 毫克，48%)。熔點：1 6 9 - 1 7 0 °C。j NMR(30〇 MHz，DMS〇-d6”2.08(s, 3H)，3.30(s，3H)，5 3〇(s 2H)，7,48(m，1H)，7.62(q，J=i〇 Hz，iH)，，7·75^’ 1H)，7.94(d，J = 9 Hz，2H)，8,05(d，>9 Hz，2H)"1’
1232216 五、發明說明（356) 8.21(s， 1H) dMS(APC1+) m/z 435(M+H)+， （APC1、） m/z 469 (M + C1)-。C2GH16F2N205S · 0· 75H20 之元素分析計算值：c， 53·62; H，3，93; Ν，6·25。實測值：C，53.26; Η，3·6ΐ· N 6.08。 ’ ’ 實例461 2-（3,4 -二氟苯基）-4-[2-(甲氧亞胺基）丙氧基]—5—[4 — (甲 磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 將得自實例46 0之2-(3, 4-二氟苯基）-4-(2-氧基〜！〜丙氧 基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮（15〇毫克，〇 3 毫莫耳）在水（10毫升）及二氧六圜（20毫升）中之混合物: 以曱氧胺鹽酸鹽（84毫克，1毫莫耳）及乙酸鈉三水合物 (1 3 8毫克，1毫莫耳）處理。將此混合物在室溫下攪掉6小 時。將此反應混合物以乙酸乙酯萃取，並藉管柱層析法 (矽膠，1 : 1己烷：乙酸乙酯）純化，得到標題化合物（產 量：20 毫克，15%)。熔點：1 43- 1 45 °CNMR( 3 0 0 MHz， DMSO-d6) 5 1. 63(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.93(s，2H)，7.54(m, 1H)，7.65(q，J:l〇Hz，1H)，’ 7.82(m， 1H)， 7.92(d， J:9 Hz， 2H)， 8,〇7(d， J=9 Hz， 2H), 8.24(s，1H) °MS(APC1 + ) m/z 464(M + H)+; (APC1-) m/z 49 8 (M + C1)_ °C21H19F2N305S之元素分析計算值： C，54.42; Η，4·13; Ν，9·06。實測值：C，54,33; H，3.93; N， 8· 92 。 實例462 (S)-2-(3，4-二氟苯基）-4-(3 -經基-2-甲基丙氧基）一5_[4 —
C:\Prograni Files\Patent\54513· ptd 第 361 頁 1232216 五、發明說明（357) (甲石黃醢基）苯基]- 3(2H) -塔哄_ 462A. (R)_3_第二丁氧基-2 -甲基-1-丙醇 將3-觀基甲基丙酸（S)-( + )-甲酉旨（1.18公克，1〇毫莫 耳）溶於乙酸第三丁酯（30毫升）之溶液以70% HC104 (0.1毫 升），並將此反應混合物在緊密封閉之燒瓶中在室溫下放 置2 4小時。將此混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中並用乙 醚萃取。將乙醚真空除去，殘餘物溶於THF中（50毫升）。 在所產生之溶液中加入氫硼化鈉（925毫克，25毫莫耳）， 並在5 5 °C逐滴加入甲醇（1 0毫升）。將此反應在5 5 °C繼續進 行1小時，冷卻至室溫，用1 0%檸檬酸酸化至pH 5，並用乙 酸乙酯萃取。將乙酯萃取物用水及鹽水清洗，用MgS04乾 燥，並真空濃縮。將殘餘物層析（矽膠，2 : 1己烷-乙酸乙 酯）後，得到（R)—第三丁氧基-2-甲基-1_丙醇（產量：1 公克，68%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，CDC13) 50. 85(d，J:7 Hz， 3H)， 1.20(s， 9H)， 2.03(m， 1H)， 3.30(t， J=l2 Hz， 1H)，3.53(dd，J=12 Hz，4·5 Hz，1H)，3.7〇(m，2H)。 MS(DH-NH3) m/z 164(M + NH4)+。 4626.(8)-2-(3，4-二氟笨基）—4 — (3-第三丁氧基-2_甲基 丙氧基）-5-[4-(甲確醯基）笨基]—3(2h) -塔哄酮 在2-(3，4_二氟苯基）-4 -經基—5-[4-（甲續酿基）本 基]-3(2H) -嗒哄酮（378毫克，i毫莫耳）、Ph3P(5 24毫克’ 2毫莫耳）及上述醇類-(R)-3 -第三丁氧基-2-甲基丙醇 (146毫克，1毫莫耳）之THF( 25毫升）溶液中，在室溫下逐 滴加入DIAD(0，4宅升，2毫莫耳）之tjjf(5毫升）溶液。繼
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第362頁 1232216 五、發明說明（358) 而將此混合物在室溫下攪拌6小時，並真空濃縮。將殘餘 物經矽膠填塞層（以己烷-乙酸乙酯為溶析劑）'，得到55〇毫 克粗略純化之（S)-2-(3, 4-二氟苯基）—4-(3—第三丁氧基 -2-甲基丙氧基）一5-[4-（甲磺醯基）笨基]一 3(2h) 一嗒畊酮， 其依然受到還原DIAD之污染。MS (APCH) m/z 5 0 7 (M + H) + ;(APC1-) m/z 541 (M+C1)-。 462C. (S)-2-(3, 4 -二氟苯基）-4 -（3 -羥基一 2-甲基丙氧基） -5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒哄酮 將上述產物（100毫克，〜0·2毫莫耳）在tfa(5毫升）中之 混合物，在室溫下攪拌24小時，繼而真空濃縮。將殘餘物 用飽和NaHC〇3中和，並用乙酸乙酯萃取。藉管柱層析（石夕 膠，1 : 2己烷：乙酸乙酯）純化，得到標題化合物（產量： 51 毫克，56%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) (5 0. 75(d，J = 7
Hz， 3H)， 1.81(septet， J=7 Hz， 1H)， 3.21(d， J=6 Hz 2H), 3.30(s, 3H), 4.29(dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H), ’ 4.40(dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.48(br s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.91(d, j.g
Hz， 2H)， 8,07(d， J=9 Hz， 2H)， 8.20(s， 1H)。 MS(APC1 + ) m/z 451(M + H)+; (APC 卜）m/z 48 5 (M + Cl)'。 C21H2GF2N205S之元素分析計算值：C，55.99; H，4.47; Ν，6·21。實測值：C，55.65 ; H，4.65; N，5,92。 實例463 (1〇-2-(3,4-二氟苯基）-4-（3-羥基-2-甲基丙氧基）-5—[4〜 (甲磺醯基）苯基]-3( 2H) -嗒畊_
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第363頁 1232216 五'發明說明（359) 所需物質係按照實例4 6 2之步驟，由（R ) - ( - ) - 3 -經基-2 -甲基丙酸甲酯取代（S)-(-)-3 -羥基-2-甲基丙酸甲酯開始 製備（產量：65 毫克，61%)。4 NMR( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) δ 0.75(d, J=7 Hz, 3H), 1.81(septet, J=7 Hz, 1H), 3.21(t, J=6 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 4.29(dd, J=6 Hz 及12 Hz， 1H)， 4.40(dd，J = 6 Hz及 12 Hz， 1H)，4,49(t， J = 6Hz，1H)，7,52(m，1H)，7·61(πι，1H)，7.80(m， 1H)， 7.91(d， J=9 Hz， 2H)， 8.07(d， J=9 Hz， 2H)， 8,20(s， 1H) °MS(APC1+) m/z 451(M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M + C1)_。C21H2GF2N205S 之元素分析計算值：C，55, 99 ; H， 4· 47 ; N，6. 21。實測值：C，55· 62; H，4. 52; N，6. 06。 實例464 (S)-2 -（3，4- ^一氟本基）-4 -（3 -經基-2-甲基丙氧基）_5-[4 -(胺磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮
在得自實例462之（S)-2-(3,4-二氟苯基）-4-(3-羥基- 2-甲丙氧基）- 5-[4-(甲磺醯基）苯基]一 3(2H) -嗒畊酮（450毫 克’〜0.9宅莫耳）及DBAD(207毫克，〇·9毫莫耳）溶於THF (25毫升）之溶液中，在-78 °C逐滴加入1Μ貳（三甲石夕烧基） 胺化裡之THF溶液（3宅升’3毫莫耳）。將所產生混合物在 -78 °C下攪拌2小時。將此混合物熱至室溫並加入〇 NaOH(5毫升，5毫莫耳）。12小日夺後，在室溫相繼加入乙酸 鈉三水合物（2. 76公克，20毫莫耳），水（1〇毫莫耳）及羥胺 -0-磺酸（2公克，15毫莫耳），並將此混合物在室溫攪拌5 小時。將產物用乙酸乙酯萃取，並藉層析（矽膠，i : 2己
1232216 五、發明說明（360) 烷：乙酸乙酯）純化，得到所需中間物（產量：1 6 〇毫克， 35%) 〇MS(APC + ) m/z 5 0 8 (M + H)+ ; (APC卜）m/z 542 (M+C1)。 將TFA(5毫升）加入上述中間物中，所產生溶液在室溫下 攪拌24小時。將TFA真空除去，殘餘物以飽和NaHC03中 和，並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取液經MgS04乾燥及過 濾。將濾液真空濃縮，殘餘物藉層析法（矽膠，1 : 2己 烷：乙酸乙酯）純化，得到標題化合物（產量：5 〇毫克， 33%)NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 6〇·76((1，J = 7 Hz， 3H)， 1.81(六峯，J=7 Hz， 1H)， 3·22(ΐ， J=6 Ηζ· 2H)， 4.28(dd， J=12 Hz， 6 Hz， 1Hz)， 4.40(dd， J=12 Hz， 6 Hz, 1H), 4.50(t, J=6 Hz, 1H), 7.51(m, 3H), 7.61 (m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7,84(d， J=9Hz， 2H)， 7.95(d， J=9 Hz， 2H)， 8.20(s， 1H) QMS(APC1+) m/z 452(M+H); (APC1-) m/z 486(M+C1)一。 實例465 (R)-2-(3,4-二氟苯基）-4-(3 -羥基-2-曱基丙氧基）-5-[4-(胺磺醯基）笨基]-3(2H) -嗒哄酮 標題化合物係按照實例4 6 4之步驟，由（R) - 2 - ( 3，4 -二氟 苯基）-4-(3 -經基-2-甲基丙氧基）-5-[4-(甲橫酿基）苯 基]-3(2H) -嗒畊酮取代（s)-2-(3,4 -二氟苯基）-4-(3 -羥基 -2-曱基丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮開 始製備（產量：30 毫克，20%)。NMR( 3 0 0 MHz，DMSO-d6) 50.76(d， J = 7 Hz， 3H)， 1.81(六峯（J = 7 Hz， 1H)，
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第 365 頁 1232216 五、發明說明（361) 3.22(t， J=6 Hz， 2H)， 4.28(dd， J=6 Hz 及12 Hz， 1H)， 4.40(dd，J = 6 Hz 及 12 Hz，1H)，4.50(t，J:6 Hz，1H)， 7.51(m， 3H)， 7,61(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.84(d， J=9 Hz，2H)，7.95(d，>9 Hz，2H)，8.20(s，1H) °MS (APC1+) m/z 452(M+H)+; (APC1-) m/z 486(M+C1)-。 C20H19F2N3O5S之元素分析計算值：C，53,21; H，4.24; N，9. 30。實測值：C，53· 45 ; H，5· 53 ; N，9. 50。 實例4 6 6 2-(4-氟苯基）-4-(4 -羥基-3 -曱基丁氧基）—5—[4_(甲磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 標題化合物係按照實例1 7 8之方法製備，不過用2 —甲基 -1，4 - 丁二醇取代2 -乙基-1-己醇，並藉製備用TLC以矽膠 與乙酸乙酯：己烧（4/1)將局部異構產物分離。1η NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) 50.87(d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.48-1.87 (m，4H)，3.13(s，3H)，3,41(dd，>6·3，13.5 Hz， 1H)，3.46(dd，J:6.3，13·5 Hz，1H)，4 48 — 4 63(m， 2H)，7·15-7·24(πι，2H)，7·58-7·66(πι，2H) 7 79(d， J=10.5 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 8.〇7(d, J-l〇 5 Hz, M)。MS(APC1 + ) m/z 44 7(M + H)+。 ’ 實例467 2-(3,4 -二氟苯基）-4-(3 -氧基丁氧基）一 5—[4 — (曱磺醯基） 苯基]_3(2H) -塔哄_ 標題化合物係按照實例46 0之方法製備， 用4_羥基
C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 366 頁 1232216 五、發明說明（362) 1 34- 1 3 5。。NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13”2.06(s，3H)， 2,81(t， J=9 Hz， 2H)， 3,13(s， 3H)， 4.75(t， J=9 Hz， 2H), 7.30(m, ih), 7.45(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.73 (d， J:9 Hz， 2H)， 7,89(s， 1H)， 8.05(d， J=9 Hz， 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 449(M + H) +，466 (M + NH4)+。 c21h18f2n2o5s之元素分析計算值：c，56 25; H 4.〇2; N, 6· 25。實測值：c，55· 97; H，4· 17; N，6. ii。 實例468 2-(4-氟苯基4-(3 -氧基丁氧基）_5_[4_(甲磺醯基）苯 基]_3(2H) -嗜u井酮 標題化合物係按照實例4 6 〇之方法製備，不過用2 — (4 —氟 苯基）-4-經基-5 —[4-(甲磺醯基）苯基]_3(2H)_嗒畊酮取代 2-(3,4 -二氟笨基）一4 一羥基一 5 一 [4 一（甲磺醯基）苯基]_3(2H) -塔哄嗣開始製備，同時用4—羥基_2_ 丁酮取代丙酮醇（產 量：85. 0 毫克，20%)。熔點：133_136 t。ιΗ ΝΜ (3〇〇 MHz, CDC13) 52. 04(s, 3H), 2.80(t, J=9 Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 4.76(t, J = 9 Hz, 2H), 7.20(t, J-9 Hz, 2H)， 7.55(m， 2H), 7.75(d， J:9 Hz， 2H), 7.91(s, +1H)，8,05(d，+ J = 9 Hz，2H) 〇MS(DCl-NH3) m/z 431(M + H) ，448(M + NH4)+。C21H19FN2〇5S 之元素分析計算值：c，58. 6 0 ; Η，4·41; Ν，6·52。實測值：c，58 87; H 4 55; Ν 6·51。 刖列腺素抑制測定 為I口服’在使用當日，用設有鐵膚龍包覆之杵之電動 均質Is (TRI-R儀器，jamaica，Νγ)將試驗化合物懸浮於
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 1232216 五'發明說明（363) 100%聚乙二醇（PEG)中。 為了比較治療組之平均反應，應用差異值之分析。抑制 百分率藉比較個別治療組平均值與對照組之平均值而決 定。 前列腺素之EIA測定 供剷列腺素測定用之E I A試劑購自p e r s e p t i ve Diagnostics (麻薩諸塞州劍橋市）。灌洗液中前列腺素E2 (PGE2)之濃度，在將樣品於氮氣下乾燥及用測定緩衝液重 配後而被測定。在酶測定或細胞培養基中之P(jE2濃度，在 與於相同環境下製備之標準品比對下被測量。按照製造商 所推廣者進行免疫測定。E I A在9 6孔微滴定皿（N u n c Roski lde，丹麥）中進行以及光學密度用微皿讀數器測量 (Vmax， Molecular Devices Corp·， Menlo Park， CA)。 重組人類PGHS-1及PGHS-2酶之測定 在試管中前列腺素生合成之抑制用重組人類c OX - 1 (r-hu Coxl)及Cox-2(r-hu Cox2)酶測定而評估。將溶於 DMSO ( 3. 3% v/v)之代表性化合物，與來自在棒狀病毒 /Sf 9細胞系統中被表現之重組人類PGHS-1或PGHS-2 (Gierse，J.K.，Hauser，S.D·，Creely，D.P·，
Koboldt, C., Rangwala, S.H., Isakson, P.C. and Seibert, K.，環氧酶之結構性及可誘生形式之表現及選 擇性抑制，B i 〇 c h e m J · 1 9 9 5，3 0 5 : 4 7 9 )之微粒體，連 帶輔助因子酚（2 mM)及鐵血紅素（1 //M) —起預培育6〇分 鐘，然後加入1 0 // Μ花生四烯酸。讓該反應於室溫進行2. 5
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 368 頁 1232216 五、發明說明（364) 分鐘’然後用HC 1停止反應以及用Na〇H中和。於存在及缺 乏藥物下PGE2之製造藉η A分析測定。EU在96孔微孤 (Nunc Roski lde，丹麥）中皂行以及光學密度用微皿讀數 器（Vmax，加州門羅公園市分+裝置公司）測量。供前列腺 素測定用之EIA試劑購自Perseptive diagnostics (麻薩 諸塞州劍橋市）。PGE2濃度在與於相同環境下製備之標準 品比對下被測量。免疫測定係接照製造商所推薦者進行。 關於本發明化合物在試管中對於前列腺素生合成之抑制 之數據被示於表1中。化合物藉實例編號命名。第2欄顯示 在特定微莫耳劑量濃度下Cox -1之抑制百分率以及第3攔顯 示在特定毫微莫耳劑量農度下C〇x-2之抑制百分率。括弧 中之Cox-2之抑制度值為ic50值。 表1 i實例1 1 --- PHTJCX1 在射量("M) RHUCX2 在劑量(//Μ) 下之触J% — 10 2 @1〇〇 (0.014) 12 0 <§) 1 〇〇 97 @ 10 77 @1 9 @0.1 20 10 @100 86 @0.1 9 @ 0.01 21 19 @100 (0.92) 22 25 @ 100 91 @ 0.03 35 @ 0.01 23 〇@ 100 68 @ 0.1 27(δ) 〇.〇1 24 60 @ 1 〇〇 0 @10 99 @ 1 61 @ 0.1 45 @ 0.01
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 369 頁 1232216 五、發明說明（365) 表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(//M) 下之_尸/〇 下之_尸/0 25 1 @ 100 93 @1 66 @ 0.1 26 10 @ 100 91 @1 44 @0.1 44 @ 0.01 32 20 @ 100 96 @1 83 @0.1 34 16 @ 100 (0.92) 35 34 @100 (0.017) 36 21 @10 (0.57) 39 0(2) 100 (0.44) 40 76@ 10 69@1f 97 @1 89 @ 0.1 41 13 @ 100 49 @1 17@0.1 •42 0@ 100 99 @ 1 92 @0.1 43 8@ 100 100 @ 1 96 @0.1 45 5@ 100 85 @1 63 @0.1 48 0@ 100 73 @ 1 2 @0.1 第370頁 C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 1232216 實例 PHUCXl RHUCX2 編號在劑量(//Μ)在劑量(//Μ) 下之辦J% 下之辦J% 50 23 @ 100 99 @1 59 @0.1 52 32@ 10 99 @1 83 @ 0.1 53 10 @ 100 99 @1 77 @0.1 54 0@1〇〇 95 @1 58 @0.1 58 . 0@ 100 (0.95) 60 7@ 100 100 @ 1,000 62 6@ 100 (0.624) 64 68 @ 1 i 34@ 1 36@ 0.1 65 13 @100 f 98 @1 65 @0.1 68 32 @ 100 (0.297) 69 2@ 100 88 @1 29 @0.1 30 @ 0.01 72 0@ 100 65 @1 18 @0.1 73 9@ 100 (1.34)
Hllll C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第371頁 1232216 五、發明說明（367) 表 實例 Ρΐίϋόα RHUCX2 編號在劑量(//Μ)在劑量(//Μ) 下之触J% 下之触J% 74 11 @ 100 86 @1 75 @ 0.1 77 35 @ 100 82@ 10 39 @1 80 41 @ 10 37 @1 (0.064) 81 6@ 100 97@1 44 @0.1 84 49 @10 9@1 87 @ 0.3 88 0@ 100 97 @ 1,000 35 @ 0.1 89 62 @30 40@ 10 (0.35) 97 35 @ 100 (0.332) •100 62 @10 65 @ 1 100 @ 10 61 @0.1 105 85 @1 98 @1 52 @ 0.1 106 19 @200 (0.135) 107 88@ 10 50 @ 1 86 @ 1 36 @0.1 108 0@ 100 (0.279) wmm C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第372頁 1232216 五、發明說明（368) 表 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號 在劑量(//M)在劑量(//M) 下之神J% 下之獅J% 109 6@ 100 (0.147) 110 5 @100 93 @1 50 @0.1 111 13 @ 100 (0.052) 112 5@ 100 (0.136) 118 31 @ 100 72 @ 0.1 17 @0.01 119 (0.178) (0.027) 120 15 @ 100 97@1 45 @ 0.1 121 0@ 100 (0.005) 122 1 @ 1〇〇 (0.285) 124 26 @ 100 (0.044) 127 50 @10 30 @1 '74@1 51 @0.1 128 14 @ 100 (0.477) 132 93 @1 88 @1 43 @ 0.1 133 23 @ 100 (0.358) 134 54 @ 100 35@ 10 (0.053) ΗΒΗΙ C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第373頁 1232216 五、發明說明（369)表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號 在劑量(//M)在劑量(从M) 下之触J% 下之淋J% 140 (3.06) (0.022) 141 55 @ 100 62 @10 99 @1 95 @ 0.1 142 80@ 10 53 @ 1 96 @1 45 @0.1 32 @ 0.01 143 62 @ 100 43@10 (0.076) 144 - (0.058) 88 @1 78 @ 0.1 65 @ 0.01 145 (0.238) 86 @0.1 56 @ 0.01 146 ^ ) 82(2)10 53 @1 100 @1 73 @ 0.1 147 (0.067) 100 @1 64 @0.1 0 @ 0.03 149 45@ 10 40 @1 (0.003) 150 56 @ 100 39@ 10 100 @ 0.1 153 54 @ 100 35@ 10 (0.062) ΙΒϋϋΙ C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第374頁 1232216 五、發明說明（370) 表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(//M) 下之触J% 下之_丨尸/〇 154 (0.126) (0.018) 165 0@100 (1.08) 166 3 @100 (0.199) 168 0@ 100 85 @ 1 93 @ 0.1 171 0@ 100 82(2) 10 74@1 61 @0.1 178 6@ 100 92 @ 1,〇〇〇 34@ 10 180 8@ 100 78 @1 48 @ 0.1 182 (5.01 广 (0.07) 183 25 @ 100 97 @1 ,51 @0.1 187 ί 2@ 100 (0.094) 188 18 @ 100 (0.526) 190 (1.88) (0.134) 194 35 @ 100 90@ 10 73(2)1 72 @0.1 198 10 @ 100 68@1 23 @0.1 C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第375頁 1232216 五、發明說明（371) 表 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量("M)在劑量(//M) 下之淋J% 下之柳J% 207 97 @1 81 @0.1 209 0@ 100 79 @1 55 @ 0.1 40 @ 0.01 213 0@100 (0.812) 219 20 @ 100 90@1 75 @ 0.1 220 ，51 @ 100 ’ 38 @1 96 @1 90 @0.1 226 0@100 (1.09) 228 7@ 100 (0.209) 230 4 @100 (0.215) 231 7 @100 90 @1 / 68 @0.1 232 ( 23 @ 100 (0.024) 234 0@ 100 (0.328) 235 22 @ 100 (0.21) 237 54 @ 10 44@ 1 89 @0.1 240 14 @ 100 (0.297) I 241 0@ 100 (0.028)
IHiH C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 376 頁 1232216 五、發明說明（372) 表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量UM)在劑量(//M) 下之触]% 下之辨J% 245 9@ 100 (1.38) 246 0@ 100 (0.054) 247 ；72@ 10 55 @1 99@ 10 71 @1 51 @0.1 248 13 @ 100 (0.08) 249 6@ 100 98 @1 68 @ 0.1 43 @ 0.01 252 0@ 100 87 @0.1 26 @ 0.01 253 77 @ 100 29@ 10 (0.272) 254 7@ 100 84@1 48 @ 0.1 •256 0@ 100 (0.134) 257 0@ 100 (0.04) 260 8@ 100 2@10 261 0@200 (0.161) 262 15 @ 100 (0.432) 263 1 @ 100 85@ 10 76 @1 53 @ 0.1 C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第377頁 1232216 五、發明說明（373) 表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(从M) 下之神J% 下之触f/〇 265 8@ 100 53@ 10 48@1 33 @ 0.1 272 0@100 70 @1 55 @0.1 273 16 @ 100 54@ 10 42 @1 278 36 @ 100 96 @1 91 @0.1 279 0@ 100 60 @1 31 @0.1 281 7@ 100 „ ί 71 @1 52 @0.1 47 @ 0.01 283 0@ 100 90@ 10 71 @1 54 @0.1 287 0@ 100 93 @10 79 @1 25 @ 0.1 314 7@ 100 51 @ 10 4@1 318 23 @ 100 97 @ 1 77 @ 0.1 321 4@ 100 (0.192) mwmi\ C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第378頁 1232216 五、發明說明（374) 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(//M) 下之獅J% 下之触J°/〇 322 39 @ 100 54 @10 (0.058) 323 1 @100 (0.365) 325 (0.199) 330 15 @ 100 85 @1 72 @ 0.03 5 @ 0.01 335 5 @100 (0.001) 338 0@ 100 100 @1 83 @ 0.1 339 2 @100 (0.088) 344 16 @ 100 (0.897) 345 0@ 100 (0.242) 346 14 @ 100 94 @1 76 @0.1 48 @ 0.01 347 11 @ 100 (0.075) 349 0@ 100 (0.086) 351 3(2) 100 91 @ 1 63 @0.1 42 @ 0.01 352 0@ 100 (0.154) C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第379頁 1232216 五、發明說明（375)表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(从M) 下之獅J% 下之獅J% 353 6 @100 (0.826) 354 0@ 100 45(2) 10 45@1 36 @0.1 355 0 @ 100 79 @10 66@1 46 @0.1 358 30, @ 100 (2.45) 361 3@Ί〇0， (0.011) 362 1 @100 84@ 10 49 @1 364 0@100 86 @1 0@0.1 366 . t 0@100 - (0.03) 367 0@ 100 (0.077) •368 t 13 @100 96@1 65 @ 0.1 369 0@ 100 70 @1 48 @ 0.1 370 8@ 100 (0.048) 371 8@ 100 (0.166) mtm\ C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第380頁 1232216 五、發明說明（376)表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(以^) 下之⑲J% 下之#^J°/o 372 0@ 100 94@ 10 88 @1 59 @ 0.1 374 2@ 100 (0.02) 375 46 @ 100 31 @ 10 (0.18) 376 12 @ 100 (0.027) 381 0@ 100 (0.188) 384 82 @ 100 49@ 10 99 @1 78 @ 0.1 386 58 @ 100 47,@1 t 83 @1 63 @ 0.1 58 @ 0.01 387 57@ 10 60 @1 76 @1 65 @ 0.1 ^ 56 @ 0.01 388 74@ 10 36 @1 (0.049) 390 88 @10 45 @1 99@ 10 72 @1 60 @0.1 392 56(2) 100 35@ 10 82 @ 0.1 65 @ 0.01 C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第381頁 1232216 五、發明說明（377)表1 實例 PHUCXl RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(//M) 下之_，]% 下之_丨J% 393 15 @ 100 85 @1 58 @ 0.1 394 86 @ 100 ,38@ 10 94 @1 64 @ 0.1 20 @ 0.01 395 91 @ 100 35@ 10 93 @1 77 @ 0.1 34 @ 0.01 396 22 @ 100 (0.059) 397 25 @ 100 93 @1 58 @ 0.1 39 @ 0.01 398 26 @ 100 (0.202) 400 . f · 27 @ 100 (0.142) 401 (0.753) ! 96 @1 ^ 62 @0.1 48 @ 0.01 402 89 @1 (0.221) 403 (150.76) 92 @1 64 @0.1 36 @ 0.01 404 77 @ 100 47@ 10 92 @0.1 57 @ 0.01
IUMW C:\Prograra Files\Patent\54513.ptd 第382頁 1232216 五、發明說明（378) 表1 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//1VQ在劑量(//M) 下之淋]% 下之獅J% 405 90 @ 100 61 @ 10 (0.198) 406 23 @ 100 100 @1 64 @ 0.1 18 @0.01 407 32 @ 100 (0.17) 408 0@100 (0.279) 410 48 @ 100 1 @10 67 @ 0.035 47 @0.017 411 96 @10 81 @1 (0.009) 412 31 @ 100 (0.002) 413 0@ 100 (0.11) 414 0@ 100 87@1 ,76 @0.1 418 r 33 @ 100 85 @ 1 52 @0.1 53 @ 0.025 419 1 之@ 100 (0.1) 420 29 @ 100 (0.323) 421 (0.269) 92 @1 81 @0.1 38 @ 0.01 iHi C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第 383 頁 1232216 實例 PHUCXl RHUCX2 編號在劑量(//Μ)在劑量(//Μ) 下之触]% 下之淋J% y 422 53 @ 100 82 @ 10 76@1 52 @ 1 37 @0.1 423 0@100 87@1 68 @ 0.1 36 @ 0.01 424 7 @100 75 @1 58 @ 0.1 33 @ 0.01 425 12 @100 69 @ 0.1 31 @ 0.01 426 1 @ 100 (0.057) 434 0@ 100 (0.081) 437 • \ 16 @ 100 (0.124) 438 0@ 100 (0.127) *440 20 @100 84 @1 59 @0.1 22 @ 0.01 442 55 @ 100 90 @0.1 56 @ 0.01 443 35 @ 100 86 @0.1 74 @ 0.01 C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第384頁 1232216 五、發明說明（380)
I 實例 PHUCX1 RHUCX2 編號在劑量(//M)在劑量(//M) 下之_J% 下之辦J% 444 0@ 100 83 @ 1 62 @ 0.1 14@ 10 445 (56.62) (0.069) 446 0@200 (0.373) 447 0@ 100 90 @1 57 @0.1 35 @ 0.01 449 5 @200 (0.129) 450 29 @ 100 87@1 40 @ 0.1 22 @ 0.01 451 10@ 1Q0 43@1 22 @ 0.1 452 14 @ 100 15@1 在WISH細胞中IL-1万誘生之PGE2之製造將人類羊膜WISH細胞在48孔皿中培養至80%匯聚。移除 生長培養基及用格氏平衡鹽溶液清洗二次後，將5 ng IL-l /5 / ml (新澤西州普拉斯德湖市UBI公司），連同或不
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第385頁 1232216
ί ϋ Ϊ 試化合物[在含DMS〇(〇· 〇1% V/V)之Ne⑽an-Tytel 1 :清培養基（新澤西州格蘭島之GIBC〇公司）中]加到細 。培育18小時以允許PGHS-2之誘生達到最大，之後， 移除，件培養基並如上述藉EIA分析測定PGE2含量。 將單核細胞U937 (馬利蘭州洛克斐勒市iATCC)以相同 方式培育成WISH細胞。培育後移除條件培養基並如上述藉 EIA分析測定Cox-Ι含量。 曰 關於本發明化合物在試管中對於前列腺素生合成之抑制 之數據被示於表2中。U937值指示在特定微莫耳劑量濃度 H〇x-1之抑制百分率而括弧中之值為ICm值。wish細胞值 才曰示在特定微莫耳劑量濃度下之抑制百分率而括弧中之值 為IC50值。 人類全部血小板環氧酶-1之測定（HWCX) 將取自正常健康志願者之血液收集入含有做為抗凝血劑 之ACD(擰檬酸葡萄糖）之試管中。將該血液在χ g下離 心’以製備富含血小板之血漿。然後將富含血小板之血漿 於1 0 0 X g離心，以使白血球小丸化，而在上清液中留下 企小板。將該上清液疊層在0· 7毫升含10%牛血清白蛋白之 Tyrodes溶液（新澤西州格蘭島之GIBCO公司）層上，然後於 1 0 0 0 X g離心。移出從該離心得到之上清液並將11毫升 T y r 〇 d e s溶液加到剩餘之血小板丸中。血小板然後取樣1 2 〇 微升並置入96孔皿中。加入實驗化合物並讓其預培育1〇分 鐘。於該預培育期間終結時，加入鈣離子載體A23 1 87並使 終濃度為8 · 8 // Μ以及繼續培育1 0分鐘。該反應藉加入冷6
C: \Program Fi 1 es\Patent\54513. ptd 第386頁 1232216 五、發明說明（382) mM EDT A而終止，然後將該培育混合物於2 2 Ο X g離心，以 及將上清液用C a y m a η化學公司（密蘇里州安阿伯市）出售之 套組分析凝血惡烧胺。 表2 實例 編號h U937 在劑 下之神]% HWPX 在劑贵/zM) 下之辦f/o Wish 在劑 下之神J% 10 (4·1) (0.014) 20 33 @1 (0.001) 24 (0.19) (0.007) 43 86@ 10 9(5)1 (0.008) 53 78 @10 8@1 90 @0.1 44(3)0.01 65 (0.02) 69 (1-14) (0.02) 72 (25) (0.072) 75 84 @10 0@3 (0.001) 77 (8.8) (0.126) 85 (0.47) 86 52 @1 47 @ 0.01 89 P.8) (2-1) (0.05) 100 (〇-13) (0.02) 102 (0.05) 105 丨 62 @ 1 (0.018) 106 (17-5) (0.03) 108 (8) (0.097) 109 ,(2.693) (0.018) 119 (0.076) (0.001) 120 74 @3 58 @ 1 (0.025) 121 (0.041) Η· C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第387頁 1232216 五、發明說明（383) 表2 實例 U937 HWPX Wish 編號在劑量("Μ)在劑在劑 下之械1% 下之_沉下之触J% 123 90 @1 29 @ .1 (0.001) 126 (0.05) 129 (0.04) 132 100 @ 0.1 36 (2> 0.01 140 (0.773) (0.01) 141 56 @ 0.3 (0.004) 142 (7.53) (0.088) 143 (0.007) 145 72 @1 30 @ .3 (0.009) 146 84 @10 46 @3 (0.044) 147 84 @ 0.3 (0.029) 148 51 @ 0.3 (0.042) 149 k 89 @10 34@3 (0.03) 152 (0.029) 153 (2.95) (0.046) 154 81 @.3 48 @ .1 100 @ 0.1 69 @ 0.01 160 (7-2) (0.03) 162 (0.034) 165 (1.9) (0.030) 166 , (9.4) (0.02) 168 47 @1 (0.009) 171 90 @ 1 56 @0.1 187 (12.6) (0.015) 189 31 @ 100 (0.041) ΗϋΚΙ 第388頁 C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 1232216 五、發明說明（384) 實例 U937 HWPX Wish 編號在劑量(βΜ)在劑在劑 下之淋1% 下之下之_抑 190 (9.96) (0.03) 191 (0.06) 194 (28.09) (0.069) 198 (0.184) 203 77@1 23 @ 0.1 207 (0.068) 228 (19.6) (0.086) 241 *·. (0.0474) 243 (0.03) 244 (3.67) (0.019) 245 (0.046) 246 (0.02) 247 (7.76) (0.02) 248 82 @30 17@ 10 (0.005) 252 (0.044) 256 (4.7) (0.028) 261 @4) (0.099) 271 52 @1 15 @0.1 278 (0.07) 279 (0.391) 287 (0.16) 317 (0.027) 320 29 @3 78 @.1 15 @ ".〇1 321 50 @ 0.01 322 (0.026) 323 57 @ 0.01 tmai C:\Program Files\Patent\54513. ptd 第389頁 1232216 五、發明說明（385) 表2 實例 編號 U937 HWPX Wish 在劑量(//Μ)在劑K//M)在劑K//M) 下之_]% 下之触J% 下之鱗尸/〇 324 (0.047) 325 (2.3) (0.04) 326 (0.05) 330 (16.7) (0.005) 335 (0.023) 338 (14.93) (0.004) 339 (0.393) (0.026) 343 (0.191) (0.016) 344 (01) 345 (0.03) 349 34 @100 (0.041) 352 (5.5) (6.048) 358 69 @1 0@0.1 366 (1.615) (0.002) 367 50 @1 8 @.3 (0.018) 368 (13.7) 64 @ 0.03 33 @ 0.01 370 1 (8.4) (0.02) 374 (0.03) 381 31 @ 30 91 @ 100 (0.075) 385 (2.18) (0.023) 388 0@.3 (0.032) 392 (1.95) (0.02) 394 (0.019) 396 (12.7) (0.02) 397 (13.8) (0.04) ηΗΒΙ 第390頁 C:\Program Files\Patent\54513. ptd 1232216 五、發明說明（386) 表2 實例 U937 HWPX Wish 編號在劑量(#M)在劑在劑K//M) 下之#fj% 下之_丨]% 下之⑽J% 399 82 @0.1 39 @ 0.03 400 (0.3) (0.026) 401 (0.32) (0.017) 403 (0.902) (0.018) 404 (0.337) 96 @0.1 58 @ 0.01 406 (1.61) (0.026) 408 (0.029) 410 (0.053) 414 54@1 46 @0.1 418 (14.25) (0.25) 430 34 @10 89 @ 100 (0.054) 442 (0.42) 445 100 @ 100 22@1 0 (0.025) 446 (24.4) (0.02) 449 '(40) (0.089) 450 (0.05) 451 (25.6) (0.15) 452 56 @1 1 @0.1 ΙΗϋΙ C:\Program F i1es\Patent\54513.ptd 第391頁 1232216 五、發明說明（387) 在鼠中鹿角菜膠誘生之爪水腫（CPE) 按照 Winter 等人在 Proc, Soc· Exp· Biol· Med,， 1 9 6 2， 111， 5 4 4中所述誘使雄鼠產生後爪水腫。簡言之， 史布利格-桃莉（Sprague-Dawley)鼠在從足底下注射〇·1毫 升之1 %鹿角菜膠鈉（又-鹿角菜膠，密蘇里州聖路易安那市 西格瑪化學公司）至右後爪之前1小時，經口給予試驗化合 物。在注射鹿角菜膠之後立即用B u X c 〇體積描記器（紐約州 特洛伊市Buxco電子公司）測量右爪體積以做為基礎體積測 量值。注射鹿角菜膠後3小時，再測量右爪以及對於各鼠 藉著從3小時讀數減去0時讀數而計算爪水腫。數據以平均 抑制百分率+ / -SEM報告。結果之統計學顯著性藉Dunne 11 s (都奈特）多重比較試驗分析，其中p < 〇, 〇 5被認為具統計 學上之顯著性。 鼠鹿角菜膠胸膜發炎（CIP)模型 遵循 Vinegar 等人在 Fed. Proc. 1 9 76，35，244 7-2456 中所述之方法，在切除腎上腺之史布利格—桃莉 (Sprague-Dawley)鼠中誘生胸膜炎。在腹膜腔内注射2% λ -鹿角菜膠（密蘇里州聖路易安那市西格瑪化學公司）之前 3 0分鐘，經口給予動物實驗化合物。4小時後，將動物安 樂死並將胸膜腔用冰冷食鹽水灌洗。然後將灌洗液加到二 體積之冰冷甲醇中（甲醇終濃度66%)，以溶解細胞及沉澱 蛋白質。如上述藉Ε IΑ測定花生酸類。 說明本發明化合物在活體中對前列腺素生合成之抑制度 之數據被示於表3中。被報告之數值為在1〇毫克/公斤體重
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 392 頁 1232216 五、發明說明（388) 下之抑制百分率。 鹿角菜膠誘生之氣囊前列腺素生合成模型（CAp) 於第0曰藉著注射20毫升無菌空氣，以在史布利袼桃# (Spragne-Dawley)鼠之背後形成氣囊。三日後，用另二利 毫升無菌空氣將氣囊再充氣。第7曰時，將1毫升含〇 2% 1〇 -鹿角菜膠（西格瑪化學公司）之食鹽水注射入氣囊中，°、λ 誘生發炎反應，該發炎反應以前列腺素之釋出為特徵。Μ 給予鹿角菜膠之前30分鐘，給予0.卜10毫克/公斤之"。在 化合物。注射鹿角菜膠後4小時，灌洗氣囊以及前列^ = 之濃度用市售套組藉酶—免疫測定決定。抑制百 /、 接受溶劑之動物與接受化合物之動稽將 算。括弧内之c〇x-2抑制值表示ed !力乂比較而計 說明本發明化合物在活體中對； 之數據被示於表3中。被報止夕虹士 生口成之抑制縻 饮％告之數值，對CIp ^ 言為在10毫克/公斤體重下y JLiP&CPE喊驗而 I抑制百分率，而饼Γ A P # 言為在3毫克/公斤體重下之抑制百分率。、或驗而
1232216 五、發明說明（389) 表3 | 實例 編號 CIP 在 lOmg/kg CPE 在 lOmg/kg 之抑帝J% CAP 在 3rpg/kg 之抑制％ 10 44 12 42 25 34 36 31 54 31 30 58 - 42 14 67 62 57 21 66 59 7 0 67 40 @ 3npk 、 - 68 64 40.3 69 61 45.5 ED30 = 5.4 87 72 73 46 29 74 46.5 ’18 34 77 51 21 80 60 28.5 91 89 68.3^ ED50 = 3.4 45.5 94 106 47 109 13 71 ' 112 21 42.5 119 82 27 76 120 5 11 121 19 8 123 23 143 59 ΙϋΜΗΙΙ C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 394 頁 1232216 五、發明說明（390) 表3
實例 CIP CPE CAP 編號 在 lOmg/kg 在 10mg/kg 在 3mg/kg 之抑带J% 之抑帝J% 之抑亲 153 51 160 56 35 166 40 59 168 0 6 180 34.5 182 59 27 98 185 59 20 53 187 51 28 30 190 60 28 71 205 54 226 ,21 40.5 243 ' ·/ 7 245. 47 246 48 248 49 256 47 257 _ t 60 261 28 79 330 4.5 335 t 45 339 43 90.5 ED50 = 0.58 346 49.5 ' 347 27 66.5 349 r' 63 351/64 0 352 89 ED50 = 5.0 353/63 0 361 65 ΙΗϋΙ 第395頁 C: \Program Fi 1 es\Patent\54513. ptd 1232216 實例 CIP CPE CAP編號 在 lOmg/kg 在 lOmg^kg 在3mg/kg 之抑帝j% 之抑帝f/〇 之抑帝J% 366 63 ED5〇 = 1.5 367 48 375 47 91 ED50 = 0.30 376 17 77.5 378 59 384/33 51 15 51 385 65 388 28 80 390 60 391 61 392 60 394 70 395 71 396 23 85 397 70 400 65 41 95 403 43 68.5 ED50 = 0.35 405 53 406 23 66.5 407 61 419 48 427 78 445 15 73 446 44 92 ED50 = 0.5 449 23 76 ED50 = 1.8 ΙϋϋΙ C:\Program F i1es\Patent\54513. ptd 第396頁 1232216 五、發明說明（392) 表3 實例 CIP CPE CAP編號 4¾148 4纖 450 86 451 80.5 ED5〇 = 1 452 71 醫藥組合物 本發明尚提供醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥上允 許之無毒性載體配製在一起之本發明之化合物。本發明之 醫藥組合物包含與一或多種醫藥上允許之載體配製在一起 之治療有效量之本發明化合物。本文所用”醫藥上允許之 載體π —詞係指無毒、惰性固體、半固體或液體填料、稀 釋劑、包膠物質或任何形式之配方輔助劑。可作為醫藥上 允許之載體之物質之例子有糖類如乳糖、葡萄糖及蔗糖； 澱粉類如玉米澱粉及馬鈐薯澱粉；纖維素及其衍生物如羧 甲基纖維素鈉鹽、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；西黃蓍膠 粉末；麥芽糖；明膠；滑石粉；賦形劑如可可油脂及栓劑 壤質；油類如花生油、棉籽油 '紅花油、芝麻油、橄欖 油、玉米油及大豆油；二元醇類如丙二醇；酯類如油酸乙 酯及月桂酸乙酯；瓊脂；缓衝劑如氫氧化鎂及氫氧化鋁； 海藻酸；無熱原水；等張生理食鹽水；林格氏液；乙醇， 及磷酸鹽缓衝溶液；以及其他無毒可相容性潤滑劑如月桂 基硫酸納及硬脂酸鎮，此外著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜
C:\Program Fi1es\Patent\54513. ptd 第397頁 1232216 五、發明説明（393) 味劑、調味劑與芳香劑、防腐劑與抗氧化劑也可視熟悉此 技藝者之判斷，用已知步驟加到此組合物中。本發明之醫 藥組合物可經口、直腸、腸道外、腦池内、陰道内、腹膜 腔内、局部（如藉粉末、軟膏、或滴劑）、口頰部，或以口 用或鼻用喷霧劑投與至人及其他動物。 本發明之化合物於治療數種疾病或病態，例如發炎疾 病、經痛、氣喘、早產、粘連（尤其是骨盆腔粘連）、骨質 疏鬆症、及關節性脊椎炎上有潛在用途。Current DruSs Ltd，ID Patent Fast Alert, AG 16，May 9，1 99 7 〇 本發明之化合物於治療癌症，尤其是大腸癌上亦有潛在 用途。Proc· Natl. Acad· Sci·， 94， PP· 3336-3340， 1 9 9 7。 本發明之化合物也藉著提供一種用於抑制前列腺素生合 成之醫藥組合物而有用，該組合物包含治療有效量之式I 化合物或其醫藥上允許之鹽類、酯類或原藥’以及一種醫 藥上允許之載體。 本發明之化合物也藉著提供一種用於抑制前列腺素生合 成之醫藥組合物而有用，該組合物包含治療有效量之式11 化合物或其醫藥上允許之鹽類、酯類或原藥，以及一種醫 藥上允許之載體。 本發明之化合物也包含藉著提供一種用於抑制前列腺素 生合成之醫藥組合物而有用，該組合物包含治療有效量之 式I I I化合物或其醫藥上允許之鹽類、酯類或原藥，以及 一種醫藥上允許之載體。
C:\Program Files\Patent\54513.ptd 第 398 頁 1232216 五、發明說明（394) 再者，本發明之化合 生合成之方法而有用， 合物或其醫藥上允許之 治療之哺乳類。 本發明之化合物也可 合成之方法而有用，該 物或其醫藥上允許之鹽 療之哺乳類。 本發明之化合物也可 合成之方法而有用，該 合物或其醫藥上允許之 治療之哺乳類。 再者，本發明之化合 燒、發炎、風濕性關節 而有用，該法包含將治 種治療之哺乳類動物。 再者，本發明之化合 燒、發炎、風濕性關節 而有用，該法包含將治 種治療之哺乳類動物。 再者，本發明之化合 燒、發炎、風濕性關節 而有用，該法包含將治 此種治療之哺乳類動物 前列腺素 之式I化 需要此種 列腺素生 式I I化合 要此種治 列腺素生 式111化 需要此種 痛、發 症之方法 I需要此 痛、發 症之方法 與需要此 痛、發 症之方法 ί與需要 物 也 可 藉 著 提 供 一種 抑 制 該 方 法 包 含 將 治 療有 效 量 鹽 類 酯 類 或 原 藥投 與 至 藉 著 提 供 種 用 於抑 制 前 發 法 包 含 將 治 療 有效 量 之 類、 酯 類 或 原 藥 投與 至 需 藉 著 提 供 一 種 用 於抑 制 前 方 法 包 含 將 治 療 有效 量 之 鹽 類 Λ 酯 類 或 原 藥投 與 至 物 也 可 藉 提 供 種治 療 疼 炎 骨 關 節 炎 y 粘連 及 癌 療 有 效 量 之 式 1化合物投1 物 也 可 藉 提 供 一 種治 療 疼 炎 骨 關 節 炎 j 糖連 及 癌 療 有 效 量 之 式 II 化合 物 投 物 也 可 藉 提 供 -^ 種治 療 疼 炎 骨 關 節 炎 J 轮連 及 癌 療 有 效 量 之 式 II I化合物1
C:\Program Fi1es\Patent\54513.ptd 第399頁 1232216 五、發明說明（395) 供口服投與之液體劑形包括醫藥上允許之乳化液、微乳 化液、溶液、懸浮液、糖漿及醜劑。除了活性化合物之 外，液體劑形也包含通常使用於此技藝之鈍性稀釋劑，例 如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸 乙酯、乙酸乙酯、$醇、辛酸布酯、丙二醇、1,3- 丁二 醇、二甲甲醯胺、油類（例如棉籽、土豆、玉米、胚芽、 橄欖、篦麻、芝麻油等）、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙烯 醇類，及山梨糖之脂肪酸酯，以及以上之混合物等。除了 惰性稀釋劑之外，口服組合物也可包含佐劑，例如濕潤 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑與芳香劑。 注射製劑例如消毒之注射用水性或油性懸浮液，可按照 已知技藝使用合適之分散或濕潤劑及懸浮劑而調製。消毒 之注射製劑也可為消毒之注射溶液、懸浮液或乳化液，使 用無毒性注射允許之稀釋劑或溶劑，例如1，3 - 丁二醇之溶 液。所使用可允許之賦形劑及溶劑有水、林格氏液、等張 氯化納溶液等。再者，滅菌之固定油類一般使用為溶劑或 懸浮介質。為此目的，任何溫和性固定油類均可使用，就 此目的而言，可以使用任何廠牌之固定油（包括合成、單 或雙甘油酯）。再者，脂肪酸諸如油酸也被用於注射製劑 之製備。 注射配方可藉此技藝中已知之方法滅菌，例如，使用濾 菌器過濾、或納入無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在 使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌注射介質。 為了延長藥效，常期望減緩藥物由皮下或肌内注射部位
C:\ProgramFiles\Patent\54513.ptd 第 400 頁 1232216 五、發明說明（396) 之吸收。此可藉使用水溶解 之液體懸浮液而達成。藥物 解速率，亦即最終取決於結 面，延遲腸道外投與藥物之 在油類賦形劑中而達成。注 解聚合體（如聚丙交酯—聚乙 製成。視藥物對聚合體之比 可以控制藥物之釋放速度。 包括聚（正酯類）及聚（酐類） 包藏在可與身體組織相容之 供直腸或陰道投與之組合 明化合物與合適之無刺激性 等載體例如為可可油脂、聚 為固體’體溫下為液體，因 出活性物質。 供口服投與之固體劑型包 顆粒。在此等固體劑型中， 合：至少一種醫藥上允許之 或構酸二ί弓）及/或3)填料或 糖、葡萄糖、甘露醇、及石夕 素、海藻酸鹽、明膠、聚乙 膠’ C)吸濕劑例如甘油，d) 鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、 溶劑例如石壤，f )吸收促進 ί生車乂差之結晶性或無定形物質 之吸收速率取決於其自身之溶 晶大小及結晶形式。另一方/ 吸收，可藉將藥物溶解或分散 ^劑之儲存形式係藉生物可分 父5旨）形成藥物之包膠基質而 例及所用特殊聚合體之性質， 其他生物可分解聚合體之例子 。儲存注射配方也可藉將藥物 微脂粒或微乳胞中而製備。 物以栓劑為較佳，其可將本發 賦形劑或載體混合而製備，此 乙烯醇或栓劑蠟類，其在室溫 此可在直腸或陰道腔溶解而釋 括膠囊 '錠劑、丸劑、粉末及 活性物質通常與下列物質混 賦形劑或載體（例如檸檬酸鈉 增量劑例如澱粉類、乳糖、蔗 酸，b )粘合劑例如羧甲基纖維 烯吡咯酮、薦糖、及阿拉伯 崩散劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬 特定矽酸鹽、及碳酸鈉，e)止 劑例如四級錢化合物，g)濕潤
C:\ProgramFiles\Patent\545l3.ptd 第 401 頁 1232216 五、發明說明（397) 劑例如十六烧醇、及單硬脂酸甘油醋，h )吸收劑例如高嶺 土及皂土黏土，i )潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸 鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。若在膠 囊、錠劑及丸劑之情況，則劑型中還包含緩衝劑。 相似類型之固體組合物也可做為軟或硬質明膠膠囊之填 料，其使用賦形劑例如乳糖（牛乳中之糖類）及高分子量聚 乙烯醇等。 相似類型之固體組合物也可做為軟或硬質明膠膠囊之填 料，其使用賦形劑例如乳糖（牛乳中之糖類）及高分子量聚 乙烯醇等。 活性化合物也可為微膠囊形式，而具有一或多種上述之 賦形劑。固體劑型之錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒也 可以包衣或皮殼製成，例如在醫藥配方技藝中已熟知之腸 衣錠、釋出控制包衣及其他包衣等。在此等固體劑型中， 活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或澱 粉預先混合。在正常應用上’此等固體劑型也可包含惰性 稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助 劑，例如硬脂酸鎂及微晶形纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑 之情況，則固體劑型中還包含緩衝劑。其可選擇性包含遮 光劑，也可製成只釋出活性成分之組合物，或更佳地，只 選擇性地在腸道之特定部位以遲緩之方式釋出。可用之包 埋組合物之例子包括聚合物質及蠟類。 本發明化合物之局部或穿皮投與劑型包括軟膏、糊劑、 乳膏、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液劑、噴劑、吸入劑或貼
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片。活性物質係在 何所需之防腐劑與 劑、眼用軟膏、粉 内0 無菌條件下與醫藥上 所需之緩衝劑混合。 劑及溶液劑等也可視 可接受之載體及任 眼用配方、耳用滴 為在本發明範圍之 軟膏、糊劑、乳 包含賦形劑，例如 類、澱粉、西黃蓍 類、皂土、>5夕酸、 粉劑及喷霧劑除 如乳糖、滑石、石夕 或此等物質之混合 如氯氟烴類。 膏及凝膠劑除本發 動物及植物脂肪、 膠、纖維素衍生物 滑石及氧化鋅或其 本發明之化合物外 酸、氫氧化鋁、矽 物。贺霧劑可額外 明之活性物質外， 油類、蠟類 '石蠟 聚乙二醇、石夕調 之混合物等。 ’可包含賦形劑， 酸鈣及聚醯胺粉末 包含習用之推進劑 可 例 穿皮貼片具有控制式輸送化合物至 等劑型可藉將此等化合物溶解或分 遐之額外優點。此 備。吸收增強劑也可被使用，二:；適合之介質而製 量。其速率可藉使用速率控制膜， "物通過皮膚之通 體基質或凝膠中而被控制，。 或將化合物分散於聚合 根據本發明之治療方法，痼s γ 两思（人類$ 藉投與該病患治療有效量之本發明人我嘴乳類）之治療係 内，及所需要之時間内，達至，丨二U化合物’而在此劑量之 N所期f 4丄 物之π治療有效量π係指應用於 〜果。本發明化合 /風險比例下，足以提供所需療^眾初/σ療，在合理效益 知本發明化合物或組合物之I 之化合物量。然而，需 合理之醫學判斷範圍内決定。任、:用5必須由看診醫師在 何特定病患之特定治療有
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1232216 五、發明說明（399) ^ 一^------ 效量取決於各種不同 之嚴重性；所用特定物二匕括.破治療之疾病及疾病 病患之年齡、體重=之活性；~用之特定組合物； 時間、投與途徑'及所用特 及飲s s慣，杈與 間；與所用特定化合物併用$ π 1物之排泄速率；治療期 學技藝上已熟知之類似因素。投盘至人=二”醫 本發明化合物之每曰總劑量(-次量或八數二 f，禆在备妥η η η 1 人！ 4分數次ϊ )，舉例而 天〇· /至約1〇〇毫克/*克/公斤體重之量，而以每 毫克/公斤體重之腸；： = ; =與或每天°·01至約10 含此量或其分量而補Λϋ 單劑量組合物可包 併以製造單位劑型之活性成分用量，係取 决於/〇療之病患及特定之投與模式。 01835-9953) 14652-3512) 03087-9977) 伊士曼化學公司（紐約州羅傑斯特 蘭卡斯特合成公司（新罕布什爾州溫德翰 光譜化學品製造公司（詹森化學）（紐澤西州 新布倫斯威克，0 8 90 1 );法茲包爾（康乃狄克州瓦特伯 利，0 6 7 0 8 )。無法自市面得到之化合物可藉化學文獻已知 之方法製備。 ::3:2合物所需之試劑’可購自許多現成之供應 U二公司（美國烕斯康辛州密爾瓦基市）； 西格瑪化干么司（美國密蘇里州聖路易市）及福祿卡化學公 司（美國紐約州龍岡科馬）；阿法愛沙（麻薩諸塞州 Π1 0QC„nnt：O\ · /作· 一/ 1瞧
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Claims (1)

1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 及-（CH2)n-R20， 其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、i代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜環基及 雜環基烷基組成之族群， R6為伸烧基、伸稀基、鹵代伸烧基或鹵代伸稀基9 R7及R8各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、齒代烷基、 環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， R2G選自烷基、烯基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群， Rd及Re各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、 環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群， X ’為鹵原子， η為0至約1 0 ，以及m為0至約5 ; R2為：
S 其中 X1 選自-S02-、-SO (NR10)-、-SO-、Se02-、P0(0Ru )-及 -P0(NR12R13)-所組成之族群，
O:\54\54513-931105.ptc 第408頁 1232216 _案號 87113837_年月日__ 六、申請專利範圍 R9選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、 -NHNH2、-N = CH(NR1GRn)、二烷胺基、烷氧基、硫醇基、烷 硫醇基所組成之族群； X2選自氫、il原子、烷基、烯基及炔基所組成之族群， R1G，R11，R12及R13各獨立選自氫、烷基及環烷基所組成之 族群，或者R12及R13可與彼等所連接之氮原子共同形成具有 3至6個原子之雜環； R1或R3至少一者為選自包括羥烷基、羥烷氧基、硫醇烷 氧基、羥烷硫基及羥烷胺基之群，其中其餘一基團為選自 氫、羥基、羥烷基、鹵原子、烷基、烯基、炔基、烷胺 基、稀氧基、烧硫基、烧硫烧氧基、烧氧基、院氧基院 基、烧氧基烧胺基、烧氧烧氧基、醯胺基、胺烧基、鹵代 烷基、i代烯氧基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 環烯基、環烯基烷基、環烯基烷氧基、環烷基烷氧基、環 烷基烷胺基、環烷胺基、環烷氧基、亞環烷基烷基、胺 基、胺羰基、胺烷氧基、胺羰烷基.、烷胺芳氧基、二烷胺 基、二烷胺芳氧基、芳胺基、芳烷胺基、二芳基胺基、芳 基、芳烷基、芳烷硫基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、芳 氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環（烷基）胺基、雜環基烷 氧基、雜環基胺基、雜環基氧、雜環基硫、羥基、羥烷 基、羥烷胺基、羥烷硫基、羥烷氧基、硫醇烷氧基、氧基 烷氧基、氰基、硝基及-Y-R14所組成之族群，其中Y選自 -0-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(0)NR21R22-、-C(0)-、 -C(0)0-、-NH-、-NC(0)-、-N=CR21R22、N-R21R22 及-NR19-所
O:\54\54513-931105.ptc 第409頁 1232216 _案號 87113837_年月日_«_ 六、申請專利範圍 組成之族群， R14選自氫、i原子、烷基、烷氧烷基、烷硫烷基、烯基、 炔基、羥基、環烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烯 基、胺基、氰基、芳基、芳烷基、雜環基、及雜環基烷基 所組成之族群， R16，R17及R19各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯 基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基 所組成之族群，以及 R21及R22各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群； 其中烷基係指CV15烷基；烷氧基係指Ci_15烷氧基；烯基係 指C2_15烯基；炔基係指C2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3-或 4- 員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5- ，6-或7-員環； 或者其醫藥可接受之鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式I I :
O:\54\54513-931105.ptc 第410頁 1232216 修正 案號 87113837 六、申請專利範圍 式中：Ζ為具有下式之基：
X1—R9 或
其中X1選自-SO, SO-、SeO厂及-S0(NR1G)-所組成之族 群，R9選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、 -Ν Η N H2、二烷胺基、烷氧基、硫醇基、烷硫醇基所組成之 族群； R1G選自氫、烷基及環烷基所組成之族群； X2選自氫、_原子、烷基、烯基及炔基所組成之族群； R選自烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷基、烷 磺醯芳烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、氰烷 基、ii代烧基、鹵代稀基、鹵代快基、經烧基、環烧基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、芳炔基、芳基烷氧基、芳基i代烷基、芳基羥基烷 基、芳氧基、芳氧基羥烷基、芳氧基ii代烷基、芳羰基烷
O:\54\54513-931105.ptc 第411頁 1232216 _ 案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基、i代烷氧基羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烷 氧基、雜環基氧、- C(0)R5、-(CH2)nC(0)R5、-R6-R7、 -(CH2)nCH(OH)R5、-（CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、 _(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH- (NRdRe)R 5、-(CH2)nC 三 C-R7、-（CH2)n[CH(CX，3)]m-(CH2)n-CX，3、-（CH2)n(CX，2)厂（CH2)n-CX，3、 -（CH2)n[CH(CX，3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX，2)m -（CH2)nR8、 _(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-CX，3、-(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-R8、以 及-（CH2)n-R2°， 其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、方烧基、鹵代烧基、鹵代烯基、_代快基、雜環基及 雜環基烷基組成之族群； R6為伸烧基、伸烯基、鹵代伸烧基或鹵代伸稀基； R7及R8各獨立選自氫、烧基、烯基、炔基、齒代烧基、 環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群； '' R20選自烷基、烯基、函代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群； Rd及1^各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烧基、 環烧基、環稀基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群； 、 X’為鹵原子； η為0至約1 0 ，以及m為〇至約5 ; R1係選自包括：經烷基、羥烷硫基、羥烷氧基、羥烧胺
O:\54\54513-931105.ptc 第412頁 1232216 _案號8Ή13837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基及硫醇烷氧基之群； R3係選自氫、羥基、羥烷基、鹵原子、烷基、烯基、炔 基、烷胺基、烯氧基、烷硫基、烷硫烷氧基、烷氧基、烷 氧基烧基、烧氧基烧胺基、烧氧烧氧基、S篮胺基、胺烧 基、鹵代烷基、鹵代烯氧基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷 基烷基、環烯基、環烯基烷基、環烯基烷氧基、環烷基烷 氧基、環烷基烷胺基、環烷胺基、環烷氧基、胺基、胺羰 基、胺烧氧基、胺幾烧基、烧胺芳氧基、二烧胺基、二烧 胺芳氧基、芳胺基、芳烧胺基、二芳基胺基、芳基、芳烧 基、芳烷硫基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、芳氧基、雜 環基、雜環基烷基、雜環（烷基）胺基、雜環基烷氧基、雜 環基胺基、雜環基氧、雜環基硫、羥基、羥烷基、 經烧胺基、經烧氧基、硫醇烧氧基、氧基烧氧基、氰基、 硝基及-Y-R14所組成之族群，其中Υ選自-0-、- S-、- C(R16) (R17)-、-C(0)NR21R22-、-C(0)-、-C(0)0-、-NH-、 _NC(0)-、-N = CR21R22、N-R21R22 及-NR19-所組成之族群，R14 選 自氮、鹵原子、烧基、烧氧烧基、烧硫烧基、婦基、快 基、羥基、環烧基、環烧基烧基、環烯基烧基、環烯基、 胺基、氰基、芳基、芳烷基、雜環基、及雜環基烷基所組 成之族群， R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群；以及 R21及R22各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、
O:\54\54513-931105.ptc 第413頁 1232216 _案號 87113837_年月日_^_ 六、申請專利範圍 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群； 其中烷基係指Ci,烷基；烷氧基係指（^_15烷氧基；烯基係 指c2_15烯基；炔基係指c2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3-或 4-員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5 -，6 -或7-員環； 或者其醫藥可接受之鹽。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式I I I :
式中X，X1，X2，R，R1，R3，及R9如申請專利範圍第1項所 定義；或者其醫藥可接受之鹽。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1選自-SO 2-、-S0-、Se02-及-S0(NR1G) -所組成之族群，及R9選自烷
O:\54\54513-931105.ptc 第414頁 1232216 _案號87113837_年月日__ 六、中請專利範圍 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、烷胺基及二烷 胺基所組成之族群； X2選自氫及鹵原子所組成之族群； X為0， R選自烧基、稀基、炔基、烧獄烧基、烧績酸统基、烧 石黃酿芳烧基、魏烧基、氰烧基、1¾代烧基、經烧基、環烧 基、環烷基烷基、芳基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環 基烷基、芳烷基、-((：112)11(：(0)1?5、-((：112)11(：三（：-1^7、-((：11 2)n[CH(CX’3)]m(CH2)n-R8 以及-(CH2)n-R20 ; 其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、iS代烷基、雜環基及雜環基烷基組成之族 群； R7及R8各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烯基、芳基、芳烷基、i代烷基、雜環基及雜環基烷基組 成之族群； R2G選自烷基、烯基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群； X ’為鹵原子； η為0至約10 ，以及m為0至約5 ; R1係選自包括：羥烷基、羥烷硫基、羥烷氧基、羥烷胺 基及硫醇烷氧基之群； R3係選自氫、羥基、羥烷基、iS原子、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、稀氧基、烧氧基烧基、驢胺基、胺烧基、鹵 代烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、胺
O:\54\54513-931105.ptc 第415頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基、胺羰基、胺羰烷基、烷胺基、二烷胺基、芳胺基、芳 烧胺基、二芳基胺基、芳基、芳氧基、雜環基、雜環基烧 基、氰基、琐基及-Y - R14所組成之族群， 其中 Y 選自-0—、- S-、— C(R16) (R17)-、一C(0)NR21R22-、-C(0) -、-C(〇）0 -、-NH-、-NC(0) -、-N = CR21R22、N-R21R22 及-NR19 -所組成之族群，R14選自氫、鹵原子、烷基、烷氧基烷基、 烷硫基烷基、烯基、炔基、羥基、環烷基、環烷基烷基、 環烯基烷基、環烯基、胺基、氰基、芳基、芳烷基、雜環 基、及雜環基烷基所組成之族群， R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群；以及 R21及R22各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群； 其中院基係指Cu烧基；烧氧基係指Ci_15烧氧基；稀基係 指c2_15烯基；炔基係指c2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3 -或 4 -員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5 -，6-或7-員環; 或者其醫藥可接受之鹽。
O:\54\54513-931105.ptc 第416頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 5 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1選自-SO 2-、-SO-、Se02-及-S0(NR1G) -所組成之族群，及R9選自烷 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、烷胺基及二烷 胺基所組成之族群； X2選自氫及i原子所組成之族群； X為〇； R選自烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷基、烷 磺醯芳烷基、羧烷基、氰烷基、iS代烷基、羥烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環 基烷基、芳烷基、- (CH2)nC(0)R5以及_(CH2)n-R2G所組成之 族群， 其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、iS代烷基、雜環基及雜環基烷基組成之族 群， R2G選自烷基、烯基、_代烷基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基及雜環基烷基組成之族群， η為0至約1 0 ; R1係選自包括：羥烷基、羥烷硫基、羥烷氧基、羥烷胺 基及硫醇烷氧基之群； R3係選自氫、羥基、羥烷基、原子、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、炫氧基院基、烧硫基烧基、芳氧烧基、芳硫 烷基、醯胺基、醯胺烷基、i代烷基、環烷基、環烷基烷 基、環烯基、環烯基烷基、胺基、胺羰基、胺羰烷基、烷 胺基、烷胺烷基、二烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、二芳基
O:\54\54513-931105.ptc 第417頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 胺基、芳基、雜環基、雜環基烷基、氰基、硝基及-Y-R14 所組成之族群，（其中Y選自-〇-、-S-、 - C(R16)(R17) -、-C(0)NR21R22 -、-C(0) -、-C(0)0 -、-NH-、 •~NC(0) -及-NR19-所組成之族群，R14選自氮、鹵原子、烧 基、烷氧烷基、烷硫烷基、烯基、炔基、羥基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基烷基、環烯基、胺基、氰基、芳基、 芳烷基、雜環基、及雜環基烷基所組成之族群， R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群；及 R21及R22各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群）； 其中烧基係指(^_15烧基；烧氧基係指（^_15院氧基；稀基係 指C2_15烯基；炔基係指C2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3-或 4- 員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5- ，6 -或7-員環； 或者其醫藥可接受之鹽。 6 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1選自 -S02-、-S0-、Se02-及-SO(NR1G)-所組成之族群，及R9選自
O:\54\54513-931105.ptc 第418頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、烷胺基及二 烷胺基所組成之族群； X2選自氫及iS原子所組成之族群； X為0， R選自烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷基、烷 磺醯芳烷基、羧烷基、氰烷基、i代烷基、羥烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環 基烷基、芳烷基以及-((：112),(：(0)1?5所組成之族群， 其中R5選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、鹵代烷基、雜環基及雜環基烷基組成之族 群， η為0至約1 0 ; R1係選自包括：羥烷基、羥烷硫基、羥烷氧基、羥烷胺 基及硫醇烷氧基之群； R3係選自氫、羥基、鹵原子、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧烷基、芳硫烷基、 醯胺基、醯胺烷基、ii代烷基、環烷基、環烷基烷基、環 烯基、環烯基烷基·、胺基、胺羰基、胺羰烷基、烷胺基、 烷胺烷基、二烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、二芳基胺基、 芳基、雜環基、雜環基烧基、氰基、硝基及-Y _ R 1 4所組成 之族群，（其中γ 選自S-、- C(R16)(R17)-、- C(0)NR21 R22-、-C(0) -、-C(0)0-、-NH- 一NC(0)-及-NR19-所組成之 族群，R14選自氫、鹵原子、烷基、烷氧烷基、烷硫烷基、 烯基、炔基、羥基、環烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、
O:\54\54513-931105.ptc 第419頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 環烯基、胺基、氰基、芳基、芳烷基、雜環基、及雜環基 烧基所組成之族群， R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群；以及 R21及R22各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群）； 其中烷基係指C1M5烷基；烷氧基係指匕_15烷氧基；烯基係 指C2_15烯基；炔基係指C2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3 _或 4- 員環’或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5- ，6 -或7-員環； 或者其醫藥可接受之鹽。 7.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1選自-SO 2-、-S0-、Se02-及_S0(NR1G) -所組成之族群，及R9選自烷 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、烷胺基及二烷 胺基所組成之族群； X2選自氫及i原子所組成之族群； X為0， R選自烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基以
O:\54\54513-931105.ptc 第420頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 及-(CH2)n-R2G所組成之族群，其中R2G為經取代及未經取代 之芳基，該經取代之芳基為用鹵原子取代， η為0至約1 0 ; R1係選自包括：羥烷基、羥烷硫基、羥烷氧基、羥烷胺 基及硫醇烷氧基之群； R3為氫； R16，R17及R19各獨立選自烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群；以及 R21及R22各獨立選自氫、烷基、烯基、環烷基、環烯基、 烷氧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及氰基所組 成之族群； 其中烧基係指Cu院基；烧氧基係指Ci_15烧氧基，稀基係 指c2_15烯基；炔基係指c2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3 -或 4-員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5 -，6-或7-員環； 或者其醫藥可接受之鹽。 8 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1選自 -S02-、- SO -及-SO(NR1G) -所組成之族群，及R9選自烷基、 烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺基、烷胺基及二烷胺基
O:\54\54513-931105.ptc 第421頁 1232216 案號 87113837 曰 修正 六、申請專利範圍 所組成之族群； X2選自氫及齒原子所組成之族群； X為0 ; R選自烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基以 及-（CH2)n-R2G所組成之族群，其中R2G為經取代及未經取代 之芳基，該經取代之芳基為用鹵原子取代， η為0至約1 0 ; R1為羥烷氧基；及 R3為氫； 其中烷基係指C1M5烷基；烷氧基係指匕_15烷氧基；烯基係 指C2_15烯基；炔基係指C2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3-或 4-員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5 或7-員環 或者其醫藥可接受之鹽。 9.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1為-S02 -，及R9選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、胺 基、烷胺基及二烷胺基所組成之族群； X2選自氫及iS原子所組成之族群； X為0 ; R選自烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基以
O:\54\54513-931105.ptc 第422頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 及-（CH2)n-R2G所組成之族群， 其中R2G為經取代及未經取代之芳基，該經取代之芳基為用 鹵原子取代， η為0至約1 0 ; R1為羥烷氧基；及 R3為氫； 其中烧基係指c i i 5烧基；烧氧基係指C i i 5烧氧基，稀基係 指c2_15烯基；炔基係指c2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；環烯基係指具有3至1 0個 碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂族 環系統；及雜環係指含有選自氧、氮或硫之雜原子之3 -或 4-員環，或含有一、二或三個選自氧、氮或硫之雜原子之 5 -，6 -或7-員環； 或者其醫藥可接受之鹽。 1 0.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1為-S02 -，及R9選自烷基及胺基所組成之族群； X2選自氫及i原子所組成之族群； X為氧； R選自烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、芳基及芳烷基所 組成之族群； R1為羥烷氧基；及 R3為氫； 其中烧基係指c i i 5烧基；烧氧基係指C i i 5烧氧基；煉基係
O:\54\54513-931105.ptc 第423頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 指c2_15烯基；炔基係指c2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；及環烯基係指具有3至1 0 個碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂 族環系統； 或者其醫藥可接受之鹽。 1 1 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1為-S02 -，及R9選自烷基及胺基所組成之族群； X2選自氫或氟原子； R選自i代烷基、芳基或烷基； η為0至約1 0 ; R1選自2-羥基-2-曱基-丙氧基及3 -羥基-3-曱基-丁氧基 所組成之族群；及 R3為氫； 其中烷基係指Cu烷基；及芳基係指具有一或二個芳族 環之單環或雙環碳環系統； 或者其醫藥可接受之鹽。 12. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1選自 -S02_及-SO(NR1G)_所組成之族群，及R9為烧基； X2選自氫及氟原子所組成之族群； X為0 ; R選自烷基、烯基、炔基、i代烷基、芳基及芳烷基所 組成之族群； R1選自羥烷氧基；及
O:\54\54513-931105.ptc 第424頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 R3為氫； 其中烷基係指1_15烷基；烷氧基係指CV15烷氧基；烯基係 指C2_15烯基；炔基係指C2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；及環烯基係指具有3至1 0 個碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂 族環系統； 或者其醫藥可接受之鹽。 1 3.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1為-S02 _，及R9為胺基； X2選自氫及氟原子所組成之族群； X為0 ; R選自烷基、烯基、炔基、i代烷基、芳基及芳烷基所 組成之族群； R1選自羥烷氧基；及 R3為氫； 其中烷基係指Ci_15烷基；烷氧基係指CW5烷氧基；烯基係 指c2_15烯基；炔基係指c2_15炔基；芳基係指具有一或二個芳 族環之單環或雙環碳環系統；環烷基係指具有3至1 0個碳 原子及1至3個環之脂族環系統；及環烯基係指具有3至1 0 個碳原子及1至3個環且在環結構中含有至少一個雙鍵之脂 族環系統； 或者其醫藥可接受之鹽。 14.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中·· X1為-S02
O:\54\54513-931105.ptc 第425頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 -，及R9為甲基； X2為氫； X為0 ; R選自第三丁基、3 -氯苯基、3, 4 -二氟苯基、4 -氟苯 基、4 -氯-3-氟苯基、3_氯-4-敦苯基及CF3CH2_所組成之族 群； R1選自2-經基-2-甲基-丙氧基及3 -經基-3-甲基-丁氧基 所組成之族群；及 R3為氫； 或者其醫藥可接受之鹽。 15.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：X1為-S02 -，及R9為胺基； X2為氫； X為0， R選自第三丁基、3-氯苯基、3, 4 -二氟苯基、4 -氟苯 基、4 -氯-3 -氟苯基、3 -氯-4-氟苯基及CF3CH2-K組成之族 群； R1選自2-羥基-2-甲基-丙氧基及3 -羥基-3-甲基-丁氧基 所組成之族群；及 R3為氫； 或者其醫藥可接受之鹽。 1 6 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其選自下列化合 物所組成之族群： 2-(3,4-二氟苯基）-4-（2-羥基-2-甲基-1-丙氧基）-5 - [4-
O:\54\54513-931105.ptc 第426頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 (曱磺醯基）苯基]- 3 ( 2 Η )-嗒畊酮； 2-(4 -氟苯基）-4 -（3 -羥基-3-甲基-1- 丁氧基）-5-[4-（甲磺 醯基）苯基]-3(2Η)_嗒畊酮； 2-(3,4-二氟苯基）-4-（2-羥基-2-甲基丙氧基）-5-[4-（胺 磺醯基）苯基]-3(2Η)-嗒畊酮； (1〇-2-（3,4-二氟苯基）-4-(3-羥基-2-曱基丙氧基）-5-[4-(甲磺醯基）苯基]- 3 ( 2 Η )-嗒畊酮； (3)-2-(3,4-二氟苯基）-4-（3-羥基-2-曱基丙氧基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3 ( 2 Η )-嗒畊嗣； (1〇-2-（3,4-二氟苯基）-4-（3-羥基-2-甲基丙氧基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基]_3(2Η)-嗒哄酮；及 (3)-2-(3,4-二氟苯基）-4-（3-羥基-2-曱基丙氧基）-5-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 ( 2 Η )-嗒畊酮； 或其醫藥可接受之鹽。 1 7. —種用於抑制前列腺素生合成之醫藥組合物，其包 含治療有效量之申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上允 許之載劑。 1 8.根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其包含治 療有效量之申請專利範圍第2項之化合物及醫藥上允許之 載劑。 1 9 .根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其包含治 療有效量之申請專利範圍第3項之化合物及醫藥上允許之 載劑。 2 0 . —種抑制疼痛、發燒、發炎、風濕性關節炎、骨關
O:\54\54513-931105.ptc 第427頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 節炎、粘連及癌症之醫藥組合物，其包含投與治療有效量 之申請專利範圍第1項之化合物。 2 1 .根據申請專利範圍第2 0項之醫藥組合物，其包含投 與治療有效量之申請專利範圍第2項之化合物。 2 2 .根據申請專利範圍第2 0項之醫藥組合物，其包含投 與治療有效量之申請專利範圍第3項之化合物。 2 3 . —種製備申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽之方法，該化合物具有下列結構式：
III 式中X，X1，X2，R，R1，R3及R9如申請專利範圍第1項所定 義； 該方法包含將其中R為氫之式I I I化合物與烷化劑反應。 2 4.根據申請專利範圍第2 3項之方法，其中該烷化劑具 有式R99-Q，其中Q為脫離基以及R99選自甲基、乙基、 1，1，1-三氣乙基、環丙基曱基、3-(2-曱基）-丙稀基、 4 -（2-曱基）丁 -2 -稀基、1，1-二氯丙稀-3-基、2，2 -二甲基 -3-氧基-4- 丁基、2，3，3，4，4，4 -六敗-正丁稀-I-基、丙快
O:\54\54513-931105.ptc 第428頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基、苯基丙炔基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、〒 基、α -甲基-4-氟苄基、2, 3, 4, 5, 6 -五氟〒基、4 -三氟甲 氧基苯甲醯甲基、4-氟苄基、4 -氟苯基、2 -三氟甲基苄 基、2，4 -二氟卞基、2，4_二氣苯甲龜甲基、4_三氟甲基苯 甲醯甲基、苯曱醯甲基、4 -羧基苯甲醯甲基、4-氯苯曱醯 甲基、4-氰基苯甲醯甲基、4 -二乙胺基苯甲醯甲基、3 -噻 吩基甲基、5-甲基噻吩-2 -基甲基、5 -氯噻吩-2-基甲基、 2 -苯并[b ]噻吩甲基、3 -苯并噻吩曱醯基、5 -氯噻唑- 2 -基 甲基、5-曱基噻唑-2 -基甲基、2 -吡啶甲基、3 -吡啶曱 基、4 -吡啶甲基、喹啉-2 -基甲基及氟喹啉-2 -基甲基所組 成之族群。 2 5 .根據申請專利範圍第2 3項之方法，其中該烷化劑具 有式R99-Q，其中Q為脫離基以及R99選自甲基、乙基、 1，1，1，-三氟乙基、環丙基甲基、3-(2-甲基）-丙烯基、 4 -（2-甲基）丁-2-稀基、1，1-二氣丙稀 -3 -基、2，3，3，4，4, 4-六氟-正丁烯-1-基、丙炔基、苯基丙炔基、苯基、苯乙 基、1-苯基丙烯-3 -基、〒基、α -曱基-4-氟苄基、 2, 3, 4, 5, 6 -五氟苄基、4-三氟曱氧基苯甲醯曱基、4-氟苄 基、4-氟苯基、2, 4 -二氟苄基、2, 4-二氟苯甲醯甲基、4-三氟曱基苯甲醯曱基、苯甲醯曱基、4 -羧基苯曱醯曱基、 4-氣苯甲醯甲基、4-氰基苯曱醯甲基、4-二乙胺基苯甲醯 甲基、3 -噻吩基曱基、5-甲基噻吩-2 -基甲基、5 -氣噻吩 - 2 -基曱基、2 -苯并[b ]噻吩甲基及3 -苯并噻吩甲醯基所組 成之族群。
O:\54\54513-931105.ptc 第429頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 2 6.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該烷化劑具 有式R99-Q，其中Q為脫離基以及R99選自1，1，1，-三氟乙基、 3-(2 -甲基）-丙烯基、4-(2 -甲基）丁 -2 -烯基、1,1-二氯丙 稀-3 -基、2，3，3，4，4 ,4 -六氟-正丁婦-1-基、丙快基、苯 基丙炔基、苯基、苄基、α -曱基-4-氟苄基、2, 3, 4, 5, 6-五氟Τ基、4-氟苄基、4-氟苯基、2,4-二氟Τ基、3 -噻吩 基甲基、5-曱基噻吩-2_基曱基、5 -氯噻吩-2 -基曱基及2-苯并[b ]噻吩甲醯基所組成之族群。 2 7 .根據申請專利範圍第2 3項之方法，其中該烷化劑具 有式R99-Q，其中Q為脫離基以及R99選自1，1，1，-三氟乙基、 苯基、〒基、α -甲基-4-氟T基、4-氟T基、4-氟苯基及 2, 4 -二氟苄基所組成之族群。 2 8 .根據申請專利範圍第2 3項之方法，其中該烷化劑具 有式R99-Q，其中Q為脫離基以及R99選自1，1，1，-三氟乙基、 T基及4-氟苯基所組成之族群。 2 9 . —種區域選擇性地製備式（I I I)之4，5 -經取代之嗒哄 酮或其醫藥可接受之鹽之方法，
O:\54\54513-931105.ptc 第430頁 1232216 _案號87113837_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 其包含下列步驟： a) 將具下式之化合物 NCH2Ph rS8〇^Y^〇 X 式中R98為烷基或芳基以及X為脫離基，
與親核劑反應，以置換X基； b) 將-OR98轉變成脫離基；以及 c )將所得化合物與第二親核劑反應，以得到該4，5 -經取 代之塔哄3同。 3 0 .根據申請專利範圍第2 9項之方法，其中苄基用路易 士酸移除。 3 1 . —種區域選擇性地製備式（I I I )之4，5 -經取代之嗒哄 酮或其醫藥可接受之鹽之方法，
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O:\54\54513-931105.ptc 第432頁 1232216 案號 87113837 月 曰
五、發明說明（188) 1H), 7. 89(s, 1H), 8. 10(t, J=9 Hz, NH 3) s 本” m/z 469(M+H)、 486(M+NH4)+ 。 實例2 0 6 2-(3,4-二氟苯基）-4-(4-氟苯基）-5-[3-甲基-4-(甲磺醯 基）苯基]-3 ( 2 Η )-嗒哄酮 206Α. 2-甲基硫代苯甲醚 製備2 -溴硫代苯甲醚（1 0 . 5 3公克，5 2毫莫耳）溶於四氫 呋喃（1 7 3毫升）之溶液，並將其冷卻至-7 8 °C。將正丁基鋰 (21. 8毫升，54. 5毫莫耳，2. 5M己烷溶液）沿著反應槽之内 壁緩慢加入。將生成之淡黃色溶液攪拌3 0分鐘，然後將用 四氫呋喃（6毫升）稀釋之甲基碘（8.10公克，57.1毫莫耳） 沿著反應槽之内壁緩慢加入。將該混合物於-7 8 °C再攪拌 3 0分鐘。移除冷卻浴並將混合物攪拌1小時。將該溶液冷 卻至0 °C及加入NH4C 1飽和水溶液。將生成之溶液用乙酸乙 酯萃取數次，以及將合併之乙酸酯層用鹽水清洗，經 MgS04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物急速層析（矽 膠，乙酸乙酯/己烷1 : 1 9 )，得到產物（產量：6 · 7 4公克， 9 4%) NMRC 3 0 0 MHz, CDC 13) 5 2. 34(s, 3H), 2. 46(s, 3H), 7. 0 2 - 7. 0 9 (m, 1H), 7. 12-7. 22(m, 3H)。 2 0 6 B 4 -溴-2 -曱基硫代苯甲醚 在2 -甲基硫代苯曱醚（0 . 5 0公克，3 · 5 7毫莫耳）溶於二氯 曱烷（40毫升）之0 °C溶液中加入鐵粉（20毫克，0. 36毫莫 耳），繼而逐滴加入溴（0. 5 8公克，3 · 5 4毫莫耳）。3 0分鐘 後原料已被消耗(薄層層析，己烷）。過多之溴藉加入
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五、發明說明（238) 爾I f · 及m/z 5 0 6 (M + NH4)+ °C24H16F4N2 03 S 之元素Ilf 許算值 3 48; C，5 9 · 0 2 ; Η，3 · 3 0 ;· N，5 · 7 4。實測值·· C，5 9 · 3 〇 ; H ’ · ’ N，5. 59。 實例261 「4-（甲磺 2-(2,2,2_三氟乙基）-4-（2,2-二曱基丙氧基）一5一1· 醯基）苯基]-3(2H)-嗒畊_ 严 ^ ( ψ 將實例1 93E製備之2-(2, 2, 2-三氟乙基）-4- ^一^一 新 磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（150毫克，0·41毫莫 戊醇（43毫克，0.49毫莫耳）溶於DMF(2毫升）以及万、 整
加入NaH( 25毫克，0· 62毫莫耳，60%礦油溶液）I放置；田 u /5博，用 夜。反應混合物藉加入飽和氯化銨溶液小心終土"八心#後 乙酸乙酯稀釋及用1 N HC 1萃取兩次及用水萃取3次’/“ ^ & 經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑以及將濾液在真空中濃縮’歹戈 餘物在石夕膠上藉層析純化（Biotage 40S)，其中用2 · 1己 烷-乙酸乙酯溶析。將產物溶析份合併及蒸發，得到標題 化合物（產量·· 1 3 7毫克，7 6% )。熔點：1 4 5 - 1 4 6 °C。 1 Η NMRC 3 0 0 MHz, DM SO - d6 ) 5 0 . 7 6 ( s, 9H), 3.28(s, 3H), 4.06(s, 2H), 5.02(q, J=9 Hz, 2H), 7.88(d, J=8 Hz, 2H)， 8.04(d， J=8 Hz, 2H)， 8.13(s， 1H) °MS (DC1-NH 3) m/z 419(M + H) +，4 36 (M + NH4)^C18H21F3N204 S 之元素分析 計算值·· C，5 1 · 6 7 ; Η，5 . 0 6 ; N，6 · 6 9。實測值：C，5 1 · 4 7 ;
Η, 5· 1 2 ; Ν，6· 48。 實例2 6 2 2 -（2, 2, 2-三氟乙基）- 4-(4-曱氧基苯氧基）-5-[4-(曱磺醯
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案號 87113837 1232216
五、發明說明（239) 基）苯基]-3(2H)-嗒畊酮 ； 標題化合物按照·實例2 6 1方法之製備，不過用4 - f氧基 酚取代新戊醇（產量·· 130毫克，54%)。熔點·· 194-195 °C。巧 NMRC 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 5 2 . 2 4 ( s，3H), 3.26(s， 3H)，5.00U，J = 9 Hz, 2H)，6.88(d，J 二8 Hz, 2H)， 7.09(d， J:8 Hz， 2H)， 7.37(d， J=8 Hz， 2H)， 8.03(d, J二8 Hz, 2H), 8. 33(s, 1H) °MS(ES1-） m/z 439(M-H)_ 。 C19H17F3N2 04S 之元素分析計算值：C，5 4. 7 9 ; H，3. 91 ; N 5 6 · 3 9。實測值：C，5 5 · 0 4 ; H，4 · 0 0 ; N，6 · 1 1。 實例2 6 3 2 -（2，2，2 -三氟乙基）-4-（2 -氟-5-三It甲基苯氧基5 - [4-(甲石黃酷基）苯基]- 3(2H) -塔哄酉同 標題化合物按照實例261方法之製備，不過用2-氟-5-三 氟甲基酚取代新戊醇（產量：1 5 5毫克，8 9 % )。熔點： 1 3 3 - 1 3 5 °C。'H NMRC 3 0 0 MHz, DMSO - d6) 53.28(s，3H), 5.03(q, J = 9 Hz, 2H), 7. 10 - 7. 53(m, 2H), 7.72(dd, J-l Hz, 7 Hz, 1H), 7.92(d, J=8 Hz, 2H), 8.07(d, J=8 Hz, 2H), 8. 38(s, 1H) °MS(DC1-NH3) m/z 528 (M + NH4)+。C2QH13F7N2 04 S 之元素分析計算值：C, 47.66; H, 3 · 0 9 ; N，5 · 0 5。實測值：C，4 7 · 6 8 ; H , 2 · 9 5 ; N，5 . 1 6。 實例2 6 4 2-（2，2, 2 -三氟乙基）-4 -（4 -氰基苯氧基）-5- [4-（曱磺醯 基）苯基]-3(2H)-嗒哄酮 標題化合物按照實例2 6 1方法之製備，不過用4 -氰基酚
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1¾年1月 1232216 案號 87113837 五、發明說明（297) ^ 1 ^ \ C21H21C1N2 03 S2 之元素分析計算值：C, 5 571 7 ;—Ί, 4 * 84; N, 6. 1 1。實測值·· Cr54· 70 ; H，4. 64 ; N，5. 85。 實例3 6 2 2-(3 -氣苯基）-4-（環戊基）-5-[4-（甲磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮 在實例3 3 3所製備之2 - ( 3 -氯苯基）-4 -甲苯磺醯氧基 -5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H) -嗒畊酮（0.175克，0.33毫 莫耳）溶於THF ( 3. 3毫升）之溶液中，於-78 °C加入環戊基鎂 氣化物（0 · 1 7毫升，1 · 0 Μ乙醚溶液）。將所得到之溶液在氮 氣下攪拌不超過1小時，同時溫熱至室溫。將此反應物倒 入水中並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgS04乾 燥，並真空濃縮。將所產生之粗製產物用急速層析法 (S i 02，2 : 1乙酸乙酯：己烷）純化，得到期望產物（產 量：0· 1 3 2 8 公克，94%)。熔點：1 5 5- 1 5 7 °C。M NMR(300 MHz, DMSO d6) 5 1 . 50(m? 2H), 1. 66(m, 2H), 1. 79(m, 2H), 2. 09(m, 2H)，2. 90 (m, J-8 Hz, 1H)，3.26-3.37 (3H，被1〇 阻礙），7. 49-7· 63(m，3H)，7. 71(m，3H)， 7. 97(s, 1H), 8. 10(m, 2H) °MS(DC1-NH3) m/z 429 (M + H) +，46 6 (M + NH4)+。C22H21C1N2 03 S 之元素分析計算值·· C, 6 1.60; Η, 4. 93; N, 6. 53 ° 實測值：C, 61. 48; H, 4. 81 ; N, 6.22。 實例3 6 3 2-(3 -氣苯基）-4-(2-甲基丙基）-5- [4-（甲磺醯基）苯基] - 3 ( 2 Η )-嗒畊酮·
O:\54\54513-930712.ptc 第302頁 1232216 案號 87113837 V年ί(月 曰 修正 五、發明說明（400) 效量取決於各種不同之因素，包括：被治療之疾病及疾病 之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用之特定組合物； 病患之年齡、體重、健康狀況、性別、及飲食習慣；投與 時間、投與途徑、及所用特定化合物之排泄速率；治療期 間；與所用特定化合物併用或同時使用之藥物；及其他醫 學技藝上已熟知之類似因素。投與至人類或其他哺乳類之 本發明化合物之每日總劑量（一次量或分數次量），舉例而 言，係在每天0.001至約1000毫克/公斤體重之量，而以每 天0.1至約100毫克/公斤體重口服投與或每天0.01至約10 毫克/公斤體重之腸道外投與為更佳。單劑量組合物可包 含此量或其分量而補足每曰劑量。 與載體物質合併以製造單位劑型之活性成分用量，係取 決於治療之病患及特定之投與模式。 合成本發明化合物所需之試劑，可購自許多現成之供應 商：例如阿基奇化學公司（美國威斯康辛州密爾瓦基市）； 西格瑪化學公司（美國密蘇里州聖路易市）及福祿卡化學公 司（美國紐約州龍岡科馬）；阿法愛沙（麻薩諸塞州瓦希爾 01835-9953) 14652-3512) 03087-9977) 新布倫斯威克 利，0 6 7 0 8 )。 之方法製備。 ;伊士曼化學公司（紐約州羅傑斯特， ;蘭卡斯特合成公司（新罕布什爾州溫德翰 ;光譜化學品製造公司（詹森化學）（紐澤西州 ，08901);法茲包爾（康乃狄克州瓦特伯 無法自市面得到之化合物可藉化學文獻已知
O:\54\54513-931105.ptc 第405頁 1232216 案號 87113837 %年I丨月 修正
O:\54\54513-931105.ptc 第406頁 1232216 案號 87113837 年 月 曰 六、申請專利範圍 1 . 一種式I化合物：
修正
式中： X為0 ; R選自烷基、烯基、炔基、烷羰烷基、烷磺醯烷基、烷 磺醯芳烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、氰烷 基、產代烧基、齒代稀基、1¾代快基、經烧基、環烧基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、芳快基、芳基烧氧基、芳基1¾代烧基、芳基纟里基院 基、芳氧基、芳氧基羥基烷基、芳氧基鹵代烷基、芳羰基 烷基、函代烷氧基羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基 烷氧基、雜環基氧、-C(0)R5、-(CH2)nC(0)R5、-R6-R7、 -(CH2)nCH(OH)R5、-（CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、 -（CH2)nC(NRd)R5、-（CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH -（NRdRe)R 5、-(CH2)nC =C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-CX，3、-（CH2)n(CX，2)m -（CH2)n - CX，3、 -(CH2)n[CH(CX，3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX，2)m-(CH2)nR8、 -(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-CX，3、-(CH2)n(CHX，）m-(CH2)n-R8、以
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