TW592702B - Pharmaceutical composition for treating diabetes - Google Patents

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五、發明説明（） 技術4鐵 法 本發明係有闕糖 尿病治療用組成物與 糖尿病治療方 技術t龙 趨向於歐美型的飲食 ’糖展病與糖尿病併 近年來，隨著生活水準的提高， 生活之變化，運動不足傾向之增加等 #症患者有增加及I青化之傾向。 μ ’糖尿病分為胰島素依賴性(1型）與胰島素非依賴 ’ 30，而糖尿病患者有90%以上為後者。 、糖尿病的治療以運動療法與飲食療法之同時]型糖尿 '胰島素’主射劑’而㈣糖尿病則以使用胰島素以外 d為主11型糖尿病治療所用的口服劑，已知有磺 醜脈類（SUlf0nylurea，su)等的胰島素分泌刺激劑，與雙胍 劑（biguanides)等之厭氣性糖分解促進劑。 糖尿病治療的最大目標在於預防糖尿病性併發症之 發病。然而，根據有關對長期被投傾島素分泌刺激劑與 厭氣性糖分解促進劑的患者之病情賴臨床報告，認為藉 投予此等藥劑來預防糖尿病性併發症之發病的效果，無法 完全令人滿意。 另，有報告顯示各種胰島素分泌刺激劑之投予，會引 起嚴重且有移轉性的低血糖，特別是其長期投予會增加騰 臟的負擔，並因而使病情轉移為1型糖尿病之報告也有。此 外，上述胰島素分泌刺激劑之投予，會引起慢性的胰島素 分泌過剩，故亦有轉變成此種慢性的胰島素分泌過剩，而 592702 --—---——__B7 五、發明説明（2 ) 助長引發併發症的報告。 關於厭氣性糖分解彳足^ ， 刀解從進劑，已有嚴重的乳酸酸中毒， 低血糖症等的嚴重副作用之報告[參照臨床成人病，6(6) 859-865，（1976)等]。 發明說明 本I月之目的在於解決習知的糖尿病治療劑之前述 缺提供具有優良的藥理作用，尤其具有降低血糖作用， 且安全性高的新糖尿病治療劑，以及利用該治療劑之糖尿 病治療方法。 本發明人專心鑽研的結果，發現特定的叛酸酿胺衍生 物㈣b〇xylic acid amide)，亦即4 —二乙氧基氧膦基甲基— N (4溴2氰苯基)苯甲醯胺…dieth〇xyph〇sphh〇卿卜 —2 —cyan〇phenyl) benzamide ’ 在做為符合上述目 的之糖尿病治療齊J的有效成分化合物上是有效的。本發明 即以此知識為基礎而發展完成。 亦即，本發明提供一種糖尿病治療用製劑學的組成 物，其特徵在於同時含有有效量之4—二乙氧基氧膦基甲基 —N—（4一溴一 2一氰苯基）苯甲醯胺與製劑學上所容許之 載體。 尤其，本發明提供應用於Π型糖尿病之治療的上述糖 尿病治療用t劑學組成物，與利用^血糖降低劑之上述糖 尿病治療用製劑學組成物。 另，本發明提供一種糖尿病的治療方法，其特徵在於 對糖尿病患者投予治療上有效量之4—二乙氧基氧麟基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（_) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂----- 592702 A7 —________ΒΊ____ 五、發明説明（3 ) 基一N —（4一溴一 氰苯基）苯曱醯胺。 尤其’本發明提供Π型糖尿病的治療方法，與利用降 低血糖作用之上述糖尿病的治療方法。 此外’本發明提供用於糖尿病治療用製劑學組成物之 製造的4一二乙氧基氧膦基甲基一 N—(4一溴一 2一氰苯基) 苯甲酿胺之使用，特別是用於II型糖尿病治療用製劑學組 成物之製造的該化合物之使用，以及用於製造具有降低血 糖作用之糖尿病治療用製劑學組成物之該化合物的使用。 本發明糖尿病治療用製劑學組成物中作為有效成分使 用之4 一二乙氧基氧膦基甲基一 N —（4一溴一 2 —氰苯基）苯 甲酿胺係以下式表示。 B VVCN 〇

本發明人等先前已提案以上述化合物作為抗炎症劑 等之有效成分（參見美國專利第4,882,78〇號說明書），接著 又開發做為高血脂症治療劑之有效成分化合物（參見美國 專利第5,081，112號說明書與特開平3一 68592號公報）。 上述各公報中均未記載該化合物對於糖尿病的治療 有效之情形，當然亦完全未教示其降低血糖作用。 該化合物可依據各該公報所記載的方法，利用例如4 —二乙氧基氧膦基甲基氣苯甲基氣（4 一 phosphinoylmethylbenzchloride#^ 592702

acid halide) ’ 與 4_ 溴基 _2_ 氰基苯胺一 br〇_ — 2 — cyanophenylamine)的反應而製成。 上述化合物特別在治療11型糖尿病，與預防糖尿病性 併發症上顯示優良效果。並且，具有不會發生如習知之此 種糖尿病治療劑中所見的嚴重副作用之非常優良的特徵。 本發明糖尿病治療劑以含有上述化合物為其有效成 分作為必需要件，通常係與該化合物一起，利用在此領域 慣用的製劑學容許載體，調製成配合投藥方法的各種製劑 形態。 製劑學所容許之載體，可例示如通常在此領域廣範使 用的各種稀釋劑，或溶劑、填充劑、增量劑、米占合劑、懸 洋劑、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑、賦形劑、濕潤劑等。 其等可依照所要調製的製劑形態而單獨使用—種，或亦可 合併使用2種以上。上述製劑中，亦可依需要而適宜地添加 在製劑領域内通常使用之溶解補助劑、緩衝劑、保存劑、 着色劑、香料、風味劑等之1種以上。 本發明治療用製劑學組成物之製劑形態與投藥路 徑，可適宜決定並未特別.限定。製劑形態可舉例如錠劑、 膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、液劑、縣浮 之經口投予製劑，與注射劑(皮下、靜脈内二 内注射劑等）等之非經口投與製劑。上述經口 口投藥。注射劑等之非經口投予製劑，則可單獨或混合葡 萄糖、氨基酸等一般的補液而經靜脈内投藥；另一方面可 單獨投藥至肌肉内、皮内、皮下或腹腔内。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210χ297公釐) ------ 592702 A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明治療用製劑學組成物可使用製劑學容許載 體，並以此種製劑領域之一般方法調製。例如錠劑、膠囊 劑、顆粒劑、丸劑等之經口投予製劑，係利用白糖、乳糖、 葡萄糖、澱粉、甘露糖醇（mannite)等之賦形劑；糖衆、阿 拉伯膠、山梨糖醇（sorbite)、西黃蓍膠（卜予力、y卜， tragacanth)、甲基纖維素（methyl cellulose)、聚乙稀口比洛烧 酮（polyvinyl pyrrolidone)等粘合劑；澱粉、羧甲基纖維素 (carboxymethyl cellulose)或其鈣盌、微晶纖維素、聚乙二 醇等崩散劑；滑石、硬脂酸鎂（magnesium stearate)、硬脂 酸鈣（calcium stearate)、二氧化矽等潤滑劑；月桂酸鈉 (sodium laurate)、甘油等濕潤劑等，根據常法調製。 而注射劑、液劑、乳劑、懸浮液劑、糖漿劑等，係適 當使用例如乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3 — 丁二醇、聚乙 二醇、麻油等用以使有效成分溶解之溶劑；失水山梨糖醇 月旨肪酸酯（sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙山梨糖醇酐脂 肪酸醋（polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙 烯脂肪酸酯（polyoxyethylene fatty acid ester)、加氫篦麻油 之聚氧乙婦醚（polyoxyethylene ether)、卵碟脂等的界面活 性劑；叛曱基纖維素納（s〇dium carboxymethylcellulose)、 甲基纖維素等的纖維素衍生物、西黃蓍膠、阿拉伯膠等天 然膠類等之懸浮劑；對羥基苯甲酸（parahydroxybenzoic acid)之酯、烷基二甲基苄基氯化銨（塩化厶， benzalkonium chloride)、山梨糖醇酸塩等保存劑等’並根 據常法調製。 請 先 閲 面_ 意 事 項

訂 集展 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 中，應含有之有效成分 。一般，以選自製劑中 本發明治療用製劑學上組成物 化合物的量，可自廣範圍適當選擇 含有1 — 70重量％的範圍為適當。 本㈣治療用製劑學上組成物的投藥量，可依製劑形 態、投藥路徑、病患的年齡、體重、疾病的程度等任意地 決定，並未特別限定。通常，在經口投予㈣中，各製劑 形態中所含有的有效成分量’成人體重们公斤每天約為 0·0 80 mg左右’合適者約為0.1 — 5〇 mg範圍的量當然 可依需要而適度增減。 ^ 實竣j明之最佳 為更詳細說明本發㈣見，纟發明之糖尿病治療用製 劑學組成物之製劑例，以處方例舉述如下。 處方例1 錠劑的調製 依據以下的處方調製每丨錠含有做為有效成分化合物 之4 一乙氧基氧膦基甲基一N —（4一溴一 2—氰苯基）苯甲 醯月女（以下稱為「化合物八」）250 mg的旋劑（1〇〇〇録;）。 -^--—量⑷ 化合物Α ο ^ Π 乳糖（日本藥典製品） 33.3 玉米殿粉（日本藥典製品） 16.4 羧甲基纖維素鈉（日本藥典製品） 12.8 曱基纖維素（日本藥典製品） 6.0 硬脂酸鎂（日木藥典制品） _ 總 量 320 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ^2702 A7

根據上述# + % ’將化合物A、乳糖、玉米澱粉與羧甲 基纖維素鈉充公、、曰人 μ 3 ’用甲基纖維素水溶液將其顆粒化， 通過24網孔的餘 師再與硬脂酸鎂混合後壓成錠劑。 膠囊劑的調製 據下列處方調製每一膠囊含有化合物A 250 mg之 硬質明膠膠囊（1000個）。 化合物A 250 結晶纖維素（日本藥典製品） 30 玉米搬粉（日本藥典製品） 17 滑石（曰本藥典製品） 2 本藥典製品） 1 總 量 _ 300 依…、上述處方，將各成分磨成細粉末，充分混合成均 的此口物後，充填於具有合適尺寸之經口投予用的明膠 膠囊，而獲得目的之膠囊劑。 顆粒劑的調製 依照下列處方調製每公克含有化合物A 500 mg之顆 粒劑（1000g)。 請 先 閲· 面- 之 注 意 事 項

訂

592702 A7 B7 五、發明説明（8 ) _^^_量（g) 化合物A 500 玉米澱粉（日本藥典製品） 250 乳糖（日本藥典製品） 100 結晶纖維素（日本藥典製品） 100 羧曱基纖維素鈣（日本藥典製品）40 羥丙基纖維素（日本藥典製品)_10 總 量 1000 依照上述處方，將化合物A、玉米澱粉、乳糖、結晶 纖維素與羧甲基纖維素鈣混合後，將羥丙基纖維素水溶液 混合物中混練、壓出，並以製粒機造粒，在50°C乾燥2小時， 獲得目的之顆粒劑。 有關本發明糖尿病治療用製劑學組成物之有效成 分，所實施之藥理試驗例舉述如下。 藥理試驗例1 本試驗中，將體重2 kg左右的紐西蘭白色種兔子（New Zealand White Rabbit)分成第1群5隻、第2群6隻與第3群6 隻共三群供用。 第1群兔子以一般的飼料（兔用標準實驗飼料，Standard Laboratory Chow for Rabbits, Shanghai Sheng- wang Experimental Animal Ranch「P.R· China」公司）飼養（正常 群）。 第2群兔子以上述兔用標準實驗飼料中含有10 %豬油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 11 請 先 閱- 面· 之 注 意 事 項

頁 訂 592702 發明説明 與37%蔗糖之高脂糖飼料飼養4週，待確認血中葡萄糖濃度 上昇後，再給予含有本發明糖尿病治療用組成物之有效成 分化合物（化合物A)1%之上述高脂糖飼料加以飼養（本發 明群）。 ^ 第3群兔子以上述兔用標準實驗飼料中含有1〇%豬油 與37%蔗糖之高脂糖飼料飼養（對照群）。 各種飼料都由各群兔子自由攝食。攝食量為整群的每 隻兔子攝食35 g/kg/曰。試驗期間（飼料給與期間）為24 週。 試驗開始後立即（0週後）、4週後、8週後、12週後、16 週後、20週後與24週後，讓各兔群絕食一夜，從耳動脈採 血’血漿中葡萄糖濃度（mg/dl)，以市售之利用酵素法的葡 萄糖測定套組（Glucose Determination Kit(Glcose oxidase-peroxidase method」））），Shanghai R0ngSheng

Biotech Inc.(P.R. China)))))公司製）測定。 所得結果（Mean ± SD.)示於下列第1表。 第1表 試驗群 第1群(n=5) 弟2群（η=6) 第3群（η=6) 〇週後 76.0±12.9 68.8士10.3 71·7±11·3 4週後 65.2± 8.7 133·3±28·6 108·0±20.5 8週後 68.4土 4.6 124·7±29.2 113.3±13.2 12週後 53.6土 9.2 84·7±19·5 119.5± 8.1 16週後 56·8±11·5 85.3±12.8” 123.0土 7.7 20週後 57·6±11.5 90·0±15·7 125.5± 6.0 24週後 52.0土 6.3 73·6± 6.1 125·0± 5.8 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7

Claims (1)

1. 592702

   六、申請專利範圍 第9〇124815號專利申請案申請專利範圍修正本2004年2月12曰 1 · 一種用於治療糖尿病的製劑學組成物，其特徵在於含有 有效量之4 —二乙氧基氧膦基甲基一 n — (4 —溴一 2 — 氰苯基）苯甲醯胺，以及製劑學可容許載體。 2.如申請專利範圍第丨項之用於治療糖尿病的製劑學組成 物’可應用於治療II型糖尿病。 .·3. 士°申請專利範圍第1項之用於治療糖尿病的製劑學組成 物，可應用做為血糖降低劑\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 項再填. 裝 訂---------争 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 本紙味尺度逆用中国國家標準（c.NS)j/^規诒（2]0 X 297 14