TW584634B - Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as agents against parasitic protozoa - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 --------B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關新穎之經取代之苯並咪唑類、其製法 及其作為對抗寄生性原生動物用製劑之用途。 本發明尚有關此等化合物與聚醚抗生素或合成製備 之球蟲病藥劑之混合物，用於對抗寄生性原生動物（特 定言之球蟲）之組合物中。 經取代之苯並咪唑類及其用為殺昆蟲劑、殺真菌劑 及除草劑之用途已有文獻揭示（Ep_0S〔歐洲公告說明 書〕87 375，152 360，181 826, 239 508, 260 744, 266 984，美國專利案 3 418 318, 3 472 865, 3 576 818, 3 728 994)。 鹵化苯並咪唑及其作為驅蟲劑、殺球蟲劑及殺有害 生物劑之作用已揭示於de-os〔德國公告說明書〕2 047 369, DE-OS〔德國公告說明書〕4 237 617。已有報 告揭示硝基取代之苯並咪哇與聚醚抗生素之混合物作為 球蟲病藥劑（美國專利案5 331 003)。此等作法之作用均 仍不令人滿意。 球蟲病為一種由單一細胞寄生蟲（原生動物）引起之 疾病。其可造成重大損失，尤其當於禽類體内產生時。 為了避免損失，尤其當於禽類體内產生時。為了避免損 失，以球蟲病藥劑對牲畜作預防性處理。由於牲畜對所 採用之藥劑已產生抗性，因此在引用此等藥劑不久即出 現嚴重問題。另一方面，利用化學上完全新穎之球蟲病 藥劑時，尤其組合使用時，則甚至可能控制多重抗性之 寄生蟲品種。 88225b(9bayer) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Ίδτ. 584634 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 式(I)苯並咪唑類

X1

N CHR1R2 -R3 (I)， 其中 X1代表氯或溴， R1 代表氫或CV4-烷基， R3 代表氟烷基， R4 〇 ί I II R2 代表基團一N—C一OR5， R4 代表烷基或經取代苯基， R5 代表烷基， 為新穎者且特別適合對抗寄生性原生動物 式（I)苯並咪唑類 & X1

其中 X1代表氯或溴 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂·

(I)， 584634 A7 B7 五、發明說明（ 代表氫或CV4-烷基 代表氟烷基， R1 R3 R4 〇I II N—C—0R5 R2代表基團 R4 代表烷基或經取代苯基 R5 代表烷基， 之製法為其中 由式（Π) 1H-苯並咪唑類 X1 !

R3 (II), 、.</ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 其中 X1與R3如上述定義 與式（m)烷化劑反應

a-chW (m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 行 其中 A代表合適之脫離基， R1與R2如上述定義， 若適當時，於合適之稀釋劑及/或反應輔劑中進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584634 A7 B7 五、發明說明（4) 式（I )化合物可視需要呈幾何及/或光學異構物或 其特定選擇性異構物或其異構物混合物之不同組合，依 取代基之型態及數目而定。純異構物與異構物混合物均 在根據本發明之申請範圍内。 式（I )提供根據本發明經取代苯並咪唑類之一般定 義。較佳式（I )化合物為彼等其中 X1代表氯或溴， R1 代表氫或Ck烷基如：甲基、乙基、異丙基， 0 R2 代表基團一NR4—OR5， R4 代表CV6烷基如：甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、正己基、環己基、及經取代之苯基。此時 苯環之可能取代基為：cv4烷基，特定言之甲 基，cv4鹵烷基，特定言之三氟甲基、i素、硝 基、CV4烷氧基，特定言之甲氧基，CV4 i烷氧 基，特定言之三氟甲氧基、亞甲二氧基、伸乙二 氧基，此部份可經_素取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5 代表CV4烷基，特定言之甲基或乙基， R3 代表全氟-cv4烷基，特定言之三氟甲基。 特別佳之式（I)化合物為彼等其中： X1代表氣或溴， R1代表氫， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584634 A7 五、發明說明（

0II R2 代表基團 一NR4—C0R5 ， R4代表Cw烷基， R5代表甲基或乙基， R3代表三氟甲基。 若採用例如：苯並咪唑製備根據本發明式（1)化合 物時，製備過程之反應可由下列反應式代表：

Cl

Η

-CF. 92h5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) + 裝--------訂

-HCI

Cl—CHj—N—COOCH,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（Π )提供進行製備過程之起始物所需之1 h_苯並 味唑。此式（Π)中，X1與R3最好代表彼等在說明根據 本發明式（I )化合物之相關内容中述及為較佳取代基之 基團。 式（Π)1Η-苯並咪唑為已知者或類似已知方法製得者 (參考例如：J_ Amer· Chem· Soc_ 及，1292 [1953]美國專 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱) ------ 。糾()34 A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（ 利案 3,576,818)。 式（皿）提供進行製備過程之起始物亦需要之烷化劑 之一般定義。此式（皿）中，R1與R2最好代表彼等在說 明根據本發明式（I )物質之相關内容中述及為較佳取代 基之基團。 A代表烷化劑中常用之脫離基，以_素較佳，特定 言之氣、溴或碘，或烷磺醯氧基、烷氧磺醯氧基或芳磺 醯氧基，其各可視需要經取代，如，特定言之，甲磺醯 氧基、三氟甲石黃醯氧基、甲氧石黃醯氧基、乙氧績醯氧基 或對甲苯磺醯氧基。 & A亦代表羥基、烷醯氧基、或烷氧基，如，例如： 乙酿氧基或甲乳基’特定言之，若式（I)中Rl不為氣之 化合物，係利用根據本發明之方法製備。 式（ΙΠ)化合物係一般已知者或可類似已知方法製備 (參見例如：DE_A 20 40 175; DE-A 21 19 518; 1973, 703)。 ~~ 適合進行該製備過程之稀釋劑為惰性有機溶劑。特 定言之包括：脂系、脂環系或芳香系、視需要齒化之 烴，如，例如：汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、一， 苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿或四氣化 碳；醚類，如··乙醚、二異丙醚、二氧陸圜、四氫呋喃 或乙二醇二甲醚或二乙醚；酮類，如：丙酮、丁鲷或甲 基異丁基酮；腈類如··乙腈、丙腈或苄腈；醯胺類如： N，N-二甲基甲酿胺、N，N-二甲基乙醯胺、N•甲基甲醯替 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝--------訂---------AVI. 584634 A7 B7 五、發明說明（7) 苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷醯胺；酯類如：乙酸 甲酉旨或乙酸乙醋或驗類如：。比唆，或有機酸如：曱酸或 乙酸。 該製備過程最好於合適反應輔劑之存在下進行。合 適之反應輔劑為所有一般無機或有機驗。包括例如：驗 土金屬或驗金屬氫化物、氫氧化物、胺化物、醇鹽、乙 酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如，例如：氫化鈉、胺化 鈉、二乙胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸钟、乙酸 鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或 碳酸銨，有機鋰化合物，如：正丁基鋰，及三級胺如： 三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、四甲基胍、 N，N-二甲基苯胺、吡啶、六氫吡啶、N-甲基六氫吡啶、 N，N-二甲胺基吡啶、重氮雙環辛烷(DABCO)、重氮雙環 壬烯(DBN)或重氮雙環+ —碳烯(DBU)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者，合適之反應輔劑亦為有機或無機酸，如，例 如：硫酸、垣酸、對曱苯續酸、全氟丁烧續酸、或強酸 性離子交換劑，尤其當所採用式（m)烷化劑中之a代表 羥基、醯氧基或烷氧基時。 製備過程可視需要以兩相系進行，如，例如：水/ 甲苯或水/二氣曱烷，若適當時，於合適之移相觸媒存 在下進行。此等觸媒實例可述及：四丁基銨化碘、四丁 基銨化溴、四丁基銨化氯、三丁基甲基鱗化溴、三甲基 -Cu/Cu-烷基銨化氯、三甲基-c13/c15烷基銨化溴、 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（8) 二苄基-二甲基銨甲基硫酸鹽、二甲基-c12/c14烷基苄 基銨化氯、二甲基-〇12/〇:14烷基苄基銨化溴、四丁基銨 氫氧化物、三乙基苄銨化氯、甲基三辛基銨化氣、三甲 基卞錢化氣、15-冠-5、18-冠-6或參〔2-(2-甲乳乙乳基) 乙基〕胺。 當進行製備過程時，反應溫度可在相當大範圍内變 化。通常，反應在一70°C至+ 200°C之溫度範圍内進 行，以0°C至130°C之溫度範圍較佳。 製備過程通常在常壓下進行。然而，亦可在加壓或 減壓下操作。 為了進行製備過程，通常每莫耳式（Π)1Η-苯並咪唑 使用1.0至5.0莫耳（以1.0至2.5莫耳較佳）式（m)烷化 劑，及若適當時0.01至5.0莫耳（以1.0至3.0莫耳較佳) 反應輔劑。 在一項特別具體實施例中，亦可先在早期反應步驟 中，藉一般矽烷化法之助，使式（Π)1Η-苯並咪唑進行 矽烷化反應，例如：使用六甲基二矽胺烷或三甲矽烷基 氯，若適當時，於合適觸媒之存在下，如，例如：硫 酸、三敗乙酸、硫酸銨、味峻或糖精，於一 20 °C至+ 150°C之溫度下進行，再於等二個步驟中，由所得到之 1-三甲矽烷基苯並咪唑，與式（Π)烷化劑根據製備過程 反應。此時，宜添加四氯化錫至烷化反應中作為觸媒 (參見例如·· Chem. Heterocycl· Comp. USSR 24? 514 [1988])。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · an Hi i^i ϋ IBi I i^i ^^1 11 i·— a-BBSi I · M4634 A7 B7 五、發明說明（9 ) 該反騎㈣已知料料及操作及㈣反應產物 (參見製傷實例）。 式（I)終產物係利用一般過程純化，例如：管柱声 析法或再結晶法。 曰 告鑑=法係利用熔點，或若為非晶體化合物時（尤其 :為特疋選擇性異構物混合物時，則利用質核 活性化合物具有有利之哺乳動物活性，且適於對抗 發生在耕作用動物及飼養的動物，動物園動物，實驗室 動物與寵物等之寄生性原生動物。同時，彼等活性化合 物可活性對抗有害生物之所有或個別發展期，及對抗抗 性與一般敏感性品種。控制寄生性原生動物可減少疾 病’死亡及產量降低現象（例如：在肉品，乳品，毛 類，皮類，蛋類，蜂蜜等等之生產），以便透過活性化 合物之應用使動物飼養更經濟與簡易。 彼等寄生性原生動物包括： 鞭毛蟲網（Mastigophora (Flagellata))如，例如：錐 蟲科（Trypanosomatidae)例如：布魯士氏錐蟲 (Trypanosoma b. brucei)，干比亞錐蟲（τ· b gambiense)，羅台細亞錐蟲（T. b. rhodesiense)，剛果錐 蟲（Τ· congolense)，克魯士氏錐蟲（Τ· cruzi)，伊凡士氏 錐蟲（Τ· evansi)，馬錐蟲(Τ· equinum)，路易士氏錐蟲（τ. lewisi)，T. percase，Τ· simiae，活潑錐蟲（Τ· vivax)，巴 西萊仕曼體（Leishmania brailiensis)，黑熱病原蟲（L. -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----^ ·11111111 ^^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（1G) donovani)，熱帶萊仕曼體（L· tropica)，如，例如：滴蟲 (Trichomonadiae)，例如：梨形蟲（Giardia lamblia)，犬 梨形蟲（G· canis)。 肌鞭毛蟲綱（Sarcomastigophora(根足蟲屬， Rhizopoda))如；内阿米巴科 （Entamoebidae)例如；痢疾 阿米巴（Entamoeba histolyfica)，哈特曼氏蟲科 (Hartmanellidea)例如：Acanthomoeba 屬，哈特曼氏蟲 屬（Hartmanella sp·) 〇

Apicomplexa(芽胞蟲網（Sporozoa))如：球胞子蟲科 (Eimeridae)例如：集合艾美球蟲（Eimeria acervulina)， 腺樣艾美球蟲(E · adenosides)，阿拉巴馬艾美球蟲(E · alabahmensis) ， E. anatis ， 鵝艾美球蟲@.&11861^)，£· arloingi，Ε· ashata，Ε· auburnensis，牛艾美球蟲（Ε· bovis) ’直腸艾美球蟲（Ε· brunetti)，犬艾美球蟲（ε. canis)，粟鼠艾美球蟲(Ε· chinchillae)，非洲艾美球蟲(ε. clupeamm)，哥倫比亞艾美球蟲（ε· columbae)，旋艾美 球蟲（Ε· contorta)，Ε· crandalis，Ε· debliecki，散艾美球 蟲（E · dispersa)，E. ellipsoidales，鼠艾美球蟲（Ε· faldformis)，Ε· fanrei，金黃艾美球蟲（ε · flavescens)， Ε· gallopavonis，十二指腸型艾美球蟲（E · hagani)，小 腸型艾美球蟲(Ε· intestinalis)，Ε· iroquoina，非殘型艾美 球蟲（E. irresidua)，拉巴馬艾美球蟲（E iabbeana)，E leucarti，大型艾美球蟲（Ε · magna)，極大艾美球蟲（ε· maxima)，中間艾美球蟲(Ε· media)，Ε· meleagridis，Ε. -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼_ ---! — I 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 meleagrimilis，軟型艾美球蟲（E㈤如)，E necatHx，艮 ninakohlyakimovae，羊艾美球蟲（E 〇vis)，極小艾美球 蟲(Ε· parva)，Ε· pavonis，兔艾美球蟲(E perf〇rans)，£ phasani，E. piriformis，甲熱艾美球蟲(E praec〇x)，殘艾 美球蟲(E. residua)，絨毛艾美球蟲(Ε· sCabra)，艾美球蟲 屬類’兔膽囊艾美球蟲（E. stiedai)，豬艾美球蟲（e. suis) ’ 盲腸型艾美球蟲（Ε· tenella)，E truncata，E truttae ’ 祿氏艾美球蟲（Ε· zuernii)， Globidium 屬類， 腹同形球胞子蟲（Isospora belli)，犬同形球胞子蟲（ι. canis)，貓同形球胞子蟲（I· felis)，俄亥俄型同形球胞子 蟲(I· ohioensis)，狗同形球胞子蟲（I. rivolta)，同形球 胞子蟲屬類，豬同形球胞子蟲（I. suis)，新胞子蟲 (Neospara caninum)，囊球胞子蟲屬類 （Cystisospora spec)隱球胞子蟲屬類（Cryptosporidium spec·)如：毒漿體 科（Toxoplasmadidae)，例如：喃齒動物毒漿體原蟲 (Toxo plasma gondii)，如：肌囊蟲科（Sarcocystidae)， 例如：牛犬肌囊蟲（Sarcocystis bovicanis)，牛人肌囊蟲 (S. bovihominis)，羊犬肌囊蟲（S. ovicanis)，羊猶肌囊蟲 (S. ovifelis)，肌囊蟲屬類，豬人肌囊蟲 （S· suihominis)，如：白血球胞子蟲科（Leucozoidae)，例 如：西蒙氏白血球胞子蟲（Leucozytozoon simondi)， 如：癔原蟲科（Piasmodiidae) ’例如：彎曲虐原蟲 (Plasmodium berghei)，鐮狀癔原蟲（P· falciparum) ’ 四 曰瘧原蟲（P. malariae)，印圓癔原蟲（P· ovale) ’間曰瘧 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公董） ----—------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（12) 原蟲（P· vivax)，癔原蟲屬類，如：巴貝斯蟲 (Piroplasmea)，例如：阿根廷巴貝斯蟲（Babesia argentina)，牛巴貝斯蟲（Β· bovis)，犬巴貝斯蟲（Β· CANIS)，巴貝斯屬類，極小泰勒蟲(Theileria parva)， 泰勒蟲屬類，如：Adeleina，例如：犬肝球胞子蟲 (Hepatozoon canis)，肝球胞子蟲屬類（H· spec.) 〇 尚有膠胞子蟲（Myxospora)及小芽胞子蟲 (Microspora)，例如：Glugia屬類，蠢胞子蟲屬類 (Nosema spec.) 〇 尚有肺原蟲（Pneumocystis carinii)，及纖毛蟲 (Ciliophora (Ciliata))，如，例如：大腸纖毛蟲 (Balantidium coli)，魚纖毛蟲屬類（Ichthyophthirius spec·)，捲毛蟲屬類（Trichadina spec)，Epistylisl 屬類。 根據本發明化合物亦可活性對抗發生在昆蟲上之寄 生性原生動物。可述及小胞子蟲屬類（Microsporidia)寄 生蟲，特定言之蠶胞子蟲屬（Nosema)。可特別述及蜜蜂 之蠶胞子蟲(Nosema apis)。 牲畜及飼養動物包括：哺乳動物，如，例如：牛， 馬’羊’褚’山羊’路駆’水牛’驢’兔’小型鹿，馬川 鹿，皮毛動物如，例如：貂，粟鼠與浣熊，鳥類如，例 如母雞，鵝，火雞，鴨，鴿子與欲作寵物飼養或動物園 中之鳥類。彼等動物尚包括有經濟價值之魚類及觀賞性 魚類。 實驗室與試驗用動物包括：小白鼠，大老鼠，天竺 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

▼· · I ϋ ϋ ϋ 一-口*· I i^i I i^i ϋ I I ^4634 A7 B7 iΛ發明說明（13) 鼠，倉鼠，狗與貓。 寵物類則包括貓與狗。 魚類包括淡水與海水中所有年齡之有經濟價值之魚 類，養殖魚類，水族館魚類及觀賞性魚類。有經濟價值 之魚類及觀賞性魚類包括例如：鯉，鰻，鱒，白魚， 鞋，鯛，鋰(Roach)，淡水經魚（rudd)，諸子縧，菩鳎魚， 鲽，大比目魚，曰本黃尾魚（Seriola quinqueradiata)，曰 本鰻（Anguilla japonica)，紅海鯛（Pagurus major)，海巴 斯驢(Dicentrachus labrax)，灰鱗（Mugilus cephalus)，鰺， 金線海鯛（Sparus auratus)，Tilapia 屬類，Chichlidae 屬 類如，例如：Plagioscion，海峽鮰魚。根據本發明組合 物特別適於處理魚苗，例如：體長2—4公分之缠魚。該 矣且合物亦極適於鰻之肥育。 讀處理可進行預防或治療。 礒活性化合物係直接給藥，或以適當製品經腸式， 非、緩腸式，經皮式或經鼻式給藥。 ^ 居性化合物之經腸式給藥方式為例如：以粉劑，栓 蜊，藥片，膠囊，糊劑，口服藥水，粒劑，灌藥水，大 丸藥 >、’加藥飼料或飲水等形式口服。經皮式給藥係以例 •浸泡，喷洒，盆浴，洗滌，澆注及定點放置，及撒 粉繁 、 式進行。非經腸式給藥係以例如；注射（肌肉 ’皮下，靜脈内，腹膜内）或植入等方式進行。適當 製劑為： ’谷液如：注射溶液，口服溶液，稀釋後口服之濃縮 -15- 本紙張尺度適用標準（cns)a4規格X烈7 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼- ---— 丨 — 丨-訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（14 ) 液，皮膚或體腔用溶液，澆注調配物及凝膠； 口服或經皮式給藥及注射用之乳液與懸浮液；半固 體製劑。 以軟貧基質或含油水性或含水油性乳液基質包含活 性化合物之調配物。 固體製劑如：粉劑，預拌物或濃縮物，粒劑，丸 劑，藥片，大丸藥，膠囊；噴霧劑與吸入劑，含活性化 合物之成形物品等。 /主射溶液係經靜脈内，肌肉内與皮下給藥。 製備注射溶液，係使活性化合物溶於適當溶劑中， 且若適當時加入添加物如：溶解劑，酸類，鹼類，緩衝 |類，抗氧化劑，防腐劑。該溶液則經無菌過濾並經過 緩衝。 可述及之溶劑為：生理上可耐受之溶劑如：水，醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類如：乙醇’丁醇，节醇，甘油，烴類，丙 二醇，N—甲基—吼咯烷酮，及其混合物。 右需要時，該活性化合物亦可溶於適於注射用之生 理上可耐受之蔬菜油或合成油類中。 、—可述及之’谷解劑為··使活性化合物在主要溶劑中加 速合解或防止其沈搬之溶劑。其實例為··聚乙稀基吼洛 . 聚氯乙基化芮麻油，聚氧乙基化山梨糖醇酐酯 類。 =腐劑為：苄醇，三氯丁醇，對羥基苯甲酸酯類及 正丁醇。 醇，聚乙 --— — — — — — ^ ·1111111 —^91 - 卜紙張尺奴财 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（15) 口服溶液係直接施藥。濃縮液需先經稀釋至給藥濃 度後方口服。口服溶液與濃縮液之製備係依上述注射溶 液之製備條件進行，可免除無菌操作。 皮膚用溶液之施用法為滴注，撒佈，塗擦，喷洒， 喷霧或浸泡，盆浴或洗滌等。彼等溶液之製備則如上述 注射溶液之製法。 製備期間可有利地添加增稠劑。增稠劑為：無機增 稠劑，如：膨潤土，膠體矽石或單硬脂酸鋁，及有機增 稠劑如：纖維素衍生物，聚乙烯基醇類及其共聚物，丙 烯酸塩類與甲基丙烯酸鹽類。 凝膠係塗佈或喷洒於皮膚上或插入體腔内。凝膠之 製備係於依上述注射溶液條件所製備之溶液中添加足量 增稠劑，以形成具有軟膏狀堅實度之透明組合物。所使 用之增稠劑為上文述及之增稠劑。 澆注配方係澆洒或喷洒於特定皮膚區域上，該活性 化合物則滲入皮膚進行全身性作用或分佈於皮膚表面。 澆注配方之製備係使活性化合物於皮膚可耐受之適 當溶劑或溶劑混合物中溶解，慇浮或乳化。若需要時， 可添加其他輔助劑如：染色劑，加強吸收物質，抗氧化 劑，遮光劑，膠钻劑。 可述及之溶劑為：水，烷醇類，二醇類，聚乙二醇 類，聚丙二醇類，甘油，芳香醇類如：苄醇，苯乙醇或 苯氧乙醇，酯類如：乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苄 酯，醚類如：伸烷基二醇烷基醚類如：二丙二醇單甲醚 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 584634 A7 五、發明說明（16 ) 或二乙二醇單丁鍵，酮類如：丙酮或甲基乙基_，芳香 糸及/或脂系烴類，蔬菜油或合成油類，DMF，二甲基 乙醯胺，N—甲基一吡咯烷_，2一二甲基一4_氧亞甲 基一 1，3 —二氧戊環。 染色劑係動物給藥時淮予使用且可溶解或懸浮之所 有染色劑。 加強吸收物質為如··例如，DMS〇，分散油類如： 肉豆蔻酸異丙酯，一丙二醇壬酸酯，矽酮油類，脂肪酸 酯類，三酸甘油酯，脂肪醇類。 抗氧化劑為亞硫酸鹽類或偏亞硫酸氫鹽類如：偏亞 硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲 醚，生育酚。 遮光劑實例為本調或諾凡帝醇酸(N〇vantis〇iic acjd) 類之物質。 膠粘劑為例如：纖維素衍生物，澱粉衍生物，聚丙 烯酸塩類，及天然聚合物如：藻酸塩類或明膠類。 乳液可經口，皮膚或注射給藥。 乳液係含水油性或含油水性之物質。 其製備係使活性化合物溶於疏水相或親水相中，並 藉適當乳化劑及若適當時其他輔助劑如：染色劑，加強 吸收物質，防腐劑，抗氧化劑，遮光劑或提高粘度之物 質等之助’使該溶液與另一相溶劑均質化。 可述及之疏水相（油類）為··石臘油類，矽酮油類， 天然疏菜油類如··芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成性三 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 _ B7 五、發明說明（17) 酸甘油酯類如：辛酸/癸酸二甘油脂，鏈長Gw之植 物性脂肪酸類或其他特定天然脂肪酸之三酸甘油g旨混合 物’亦可含有羥基之飽和或未鉋和脂肪酸之部份甘油酉旨 混合物，C8/C1G脂肪酸類之單酸-與二酸甘油g旨。 脂肪酸酯類如··硬酯酸乙酯，己二酸二正丁醋，月 桂酸己酯，二丙二醇壬酯，鏈長C16-C18之飽和脂肪醇 類之中等鏈長分支脂肪酸之酯類，肉豆蔻酸異丙酯，棕 櫚酸異丙酯，鏈長Cu—Cu飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯 類，硬脂酸異丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯， 乳酸乙酯，蠟狀脂肪酸酯類如：酞酸二丁酯，己二酸二 異丙酯，與後者相關之酯混合物，尤指脂肪醇類如：異 十二烷基醇，2-辛基十二烧醇，鯨蠟基硬脂醇，油醇。 脂肪酸類如，例如··油酸及其混合物。 可述及之親水相為：水，醇類如，例如··丙二醇， 甘油，山梨糖醇，及其混合物。 可述及之乳化劑為：非離子性表面活性劑，例如： 聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基化山梨糖醇酐單油酸酯， 山梨糖醇酐單硬脂酸酯，甘油單硬脂酸酯，聚氧乙基硬 脂酸酯，烷基苯聚二醇醚； 親兩性界面活性劑如：N—月桂基—万一亞胺基二 丙酸二鈉或卵磷脂： 陰離子性表面活性劑如··月桂基硫酸鈉，脂肪醇醚 硫酸鹽類，單/二烷基聚二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽 類0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（18) 陽離子性表面活性劑如：絲堪基三甲銨化氣。 其他可述及之輔助劑為：提高粘度與安定乳液之物 質如：羧甲基纖維素，甲基纖雒素及其他纖維素與澱粉 衍生物；聚丙烯酸鹽類，藻酸鹽類，明膠，阿拉伯膠， 聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醚與馬來酸酐 共聚物，聚乙二醇，蠟類，膠體矽石，或上述物質混合 物。 懸浮液可經口，皮膚或注射給藥。其製備係使活性 化合物懸浮於懸浮劑中，若適當時可添加其他輔劑如： 濕化劑，染色劑，加強吸收物質，防腐劑，抗氧化劑， 遮光劑。 可述及之懸浮劑為所有均質溶劑及溶劑混合物。 可述及之濕化劑（分散劑）為上述界面活性劑。 其他可述及之輔助劑為上述其他輔劑。 半固體製品可經口或皮膚給藥。其與上述懸浮液及 乳液之差異僅在具有較高之粘度。 製備固體製品時，活性化合物係與適當賦形劑混 合，若適當時，添加輔助劑，使混合物依需要成型。 可述及之賦形劑為所有生理上可耐受之固體惰性物 質，包括無機及有機物質。無機物質為例如：氯化納， 碳酸鹽類如：碳酸鈣，碳酸氫鹽類，氧化鋁類，矽石 類，礬土，沈澱或膠體矽石及磷酸鹽類。 有機物質為例如：糖類，纖維素，養份與飼料，如： 奶粉，動物性磨粉，穀類磨粉與粗粒穀粉及澱粉。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 Α7 Β7 五、發明說明（19) 輔劑為上述防腐劑，抗氧化劑或染色劑。 其他適當辅劑為潤滑劑與流動劑如，例如：硬脂酸 鎮，硬脂酸，滑石，膨潤士，加強崩解之物質如：澱粉 或交鏈聚乙稀基σ比洛烧酮，結合劑如，例如：澱粉，明 膠或線性聚乙烯基吡咯烷酮，及乾性結合劑如：微晶纖 維素。 製品中之活性化合物亦可與促效劑或與其他活性化 合物形成混合物形式。 特別強調根據本發明化合物與聚醚抗生素或合成製 備之球蟲病藥劑之混合物。 可用於根據本發明混合物之較佳之合成之球蟲病藥 劑或聚醚抗生素為： 安普林（Amprolium)，有時候與葉酸拮抗劑組合使 用 洛本定(Robenidine)， 妥賽里（Toltrazuril)， 莫能辛（Monensin)， 薩里黴素（Salinomycin)， 馬度安辛（Maduramicin)。 特別強調與馬度安辛之混合物。 現成製品中之活性化合物含量濃度為10 ppm — 20 重量％，以〇·1 — 10重量％較佳。 先經稀釋方給藥之製品中之活性化合物含量濃度 為0.5 — 90重量％，以1 — 50重量％較佳。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------AVI (tt-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（2G) 通常，已證明每天每公斤體重給予約0.5至約50毫 克，以1至20毫克較佳之活性化合物用量，可得到有 效結果。 與其他球蟲病藥劑或聚醚抗生素形成之混合物中， 根據本發明活性化合物之比例為1比0.1 —10至1比1 —10。比例為1比5較佳。 活性化合物亦可與動物飼料或飲水共同施用。 飼料與養份中含有0.01至250 ppm，以0.5至100 ppm較佳之活性化合物及適當之可食性材料。 這類飼料與養份可供治療目的及預防目的使用。 這類飼料或養份之製備係使含有0.5至30重量％， 以1至20重量％較佳之活性化合物濃縮物或預拌物於 含有可食性有機或無機載體之混合物中，與慣用養份混 合。可食性載體為例如：玉米磨粉或玉米加大豆磨粉或 礦物鹽類，該鹽類中最好含有少量可食性油以防止細粉 形成，例如：玉米油或大豆油。所得之預拌物可於餵飼 動物前再加入完全飼料中。 在球蟲病上之應用可以述及例如： 治療與預防例如：禽類，特定言之即母雞，鴨，鵝 與火雞之球蟲病時，係使〇_1至100 ppm，以0.5至100 ppm較佳之活性化合物與適當可食性材料，例如：營養 成份混合。若需要時，尤其當接受者對活性化合物有良 好耐受性時，可提高其用量。同樣地，亦可經飲水進行 給藥。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明說明（21 ) 個別動物之處理例如：處理哺乳動物之球蟲病或毒 漿體病時，其每曰活性化合物給藥量為0.5至100毫克 /公斤體重較佳，以達到所需結果。然而，有時候必須 偏離上述用量，特定言之即隨受試動物體重或給藥方法 性質變化，亦可因動物品種及其對活性化合物或調配物 性質之個別反應及進行給藥時間或間隔而變化。因此， 某些情況下，以少於上述最低量之用量即足夠，而其他 情況下則必須超過上述之上限。當施用量相當大時，可 將之有利地分成數份於一天中分次給藥。 根據本發明化合物之效力可利用例如··籠子實驗， 採用下列實驗安排來確定，其中動物係接受個別成份處 理及個別成份之混合物處理。 製備含活性化合物之飼料，使所需量之活性化合物 基本上與營養均衡之動物飼料混合，例如：與下文所示 之雞飼料混合。 若製備濃縮物或預拌物時（其最終將於飼料中稀釋 至實驗述及之數值），通常由約1至30重量％，最好約 10至20重量％活性化合物與含少量食用除灰份油，例 如：玉米油或大豆油之食用有機或無機載體，例如：玉 米與大豆磨粉或礦物鹽混合。所得預拌物可在給藥前加 至禽用完全飼料中。 用於禽用飼料中之根據本發明物質之合適實例之組 成如下： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝—— (tt-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 584634 A7 B7 五、發明說明（22) 52.00% 飼料用穀粒碎片，主要含：40%玉米，12%小麥 17.00% 大豆碎片萃物 5.00% 玉米麩質飼料 5.00% 小麥飼料粉 3.00% 魚粉 3.00% 礦物混合物 3.00% 苜蓿草粉 2.5% 維生素預混合物 2.00% 粉碎小麥胚芽 2.00% 大豆油 2.00% 肉與骨粉 1.50% 乳清粉末 1.00% 糖蜜 1.00% 啤酒酵母，與釀造者之收成物結合 100.00% -----------_-裝—— (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此等飼料包含18%粗蛋白、5%粗纖維、1°/〇 Ca， 0.7% P 及每公斤 1200 I.U. Vit. A，1200 I.U. Vit D3，10 毫克Vit. E及20毫克桿菌肽辞。 對球蟲病/雞之籠子實驗 飼養8至12天大無球蟲之公雞（例如：LSL布里肯 舒特/森登(Brinkschulte/Senden)品種），於感染前3天 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584634 A7 B7 五、發明説明纟3 ) (第一3天)(-a.i·)至感染後8 (9)天(=p.i·)接受含有指定濃 度ppm之根據本發明化合物（試驗物質）之飼料。每個籠 子飼養3隻動物。母種劑量使用一組或多組。感染過程 係利用胃管直接接種約1〇〇,〇〇〇個集合艾美球蟲之出芽 孢卵細胞及約30,〇〇〇個極大艾美球蟲之出芽胞卵細胞 與40,000個盲腸型艾美球蟲之出芽胞卵細胞。其均為 高度毒性菌種。若可能時，調整確實感染劑量，使三隻 實驗性感染但未處理之雞因感染而死亡之數目僅有一 隻。為了評估效力，採用下列標準評估：由實驗開始至 實驗結束時之體重增加量，因感染而死亡之比例，於 p.i 5天及7天時觀察糞便之下痢及便血情形，進行粗視 評估（分0至6級），粗視評估腸粘膜（特定言之盲腸）(分 〇至6級）與排出之卵細胞，及在24小時期間出芽胞之 卵細胞數(％)。利用麥克麥思特（McMaster)計數室測定 糞便中印細胞數（參見伊格柏希特（Engelbrecht)等人之 醫學與獸醫學之寄生蟲學操作法”（Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin and VeterinSrmedizin)，柏林 學院出版社(Akademie-Verlag，Berlin (1965))。由個別得 到之結果與未處理且未感染之對照組比較，並計算總分 (參見 A·哈柏肯(Haberkorn (1986)，pp.263-270，“禽類球 蟲病研究”（Research in Avian Coccidiosis)，L.R·麥克道 格（McDougald), L.P·喬尼（Joyner), P丄·朗恩（Long)編輯， 喬治亞球蟲病會議記錄（Proceedings of the Georgia Coccidiosis Conference)，1985 年 11 月 18-20 日，美國 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 填’ 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明説明P ) 雅典市/喬治亞州）。 採用根據本發明之組合之實驗結果舉例說明於下表 中。該組合之促效活性相對於個別成份在減少卵細胞排 出量特別顯著，而且在分段結果、體重增加量及較佳耐 受性方法亦特別顯著。 下表中，“處理” 一攔中 n.inf.contr.=未感染對照組 inf.contr.=感染對照組 1 =苯並咪唑實例No. “ ppm ”欄中，飼料中使用之活性化合物濃度以 ppm表示。 “死亡率”欄中，死亡動物之百分比於％下方表 示，且實驗中死亡動物/使用動物數目於η下方表示。 “相對未感染對照組之重量％”欄指處理組動物體 重相對於未感染對照組體重之比例。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) “排糞分數”、“損害分數”及“卵細胞控制”欄 中分別出示其作用結果。 “效力％”欄中，分析總分；0%表示無作用，100% 表示完全作用。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 584634 A7 B7 五、發明説明（25 ) 表1 雞使用集合艾美球蟲、極大艾美球蟲及盲腸型艾美球蟲 之實驗性感染。由實例1與莫能辛組合使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 處理 ppm 死亡率 械染對 照組之重 *% Μ 損害 分數 感染對照組之 卵細胞％ 總效 力％ % n ac. max. ten. tot. n.inf.contr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100 inf.contr. 0 100 6/6 0 6 6 100 100 100 100 0 Ex. 1 7.5 0 0/3 76 6 5.3 3 0 1 1.3 65 Ex. 1 10 0 0/3 84 6 3.3 0 0 1 0 75 Mon. 25 33 1/3 36 6 6 98 0 100 66 45 Mon. 50 33 1/3 81 6 6 44 0 13 19 36 Mon. 100 33 1/3 30 6 6 8 0 100 36 24 Ex. 1 + Mon. 7.5 + 25 0 0/3 93 6 0 0 0 2 0.6 88 Ex. 1 + Mon. 10 + 25 33 1/3 95 3 0.5 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Νίοη. 7.5 + .. 50 0 0/3 100 0 1.7 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Mon. 10 + 50 0 0/3 95 0 0.7 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Mon. 7.5 + 100 33 1/3 114 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Mon. 10 + 100 0 0/3 99 0 0 0 0 0 0 100 -27- (請先閲讀背面之注意事 •項再填- :寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584634 B7 五、發明説明（26 ) 表2 雞使用集合艾美球蟲、極大艾美球蟲及盲腸型艾美球蟲 之實驗性感染。由實例1與馬度安辛組合使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 處理 ppm 死亡率 未感染對 照組之重 量％ ft 損害 分數 感染對照組之 扣細胞％ 總效 力％ % n ac. max. ten. tot. n.inf.contr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100 inf.contr. 0 50 3/6 58 6 6 100 100 100 100 0 Ex. 1 1 33 1/3 31 6 6 49 100 97 82 36 Ex. 1 2.5 33 1/3 42 4-6 6 19 100 55 58 36 Ex. 1 5 0 0/3 110 1 0 1 100 11 37 90 MAD 1 0 0/3 93 1 2 8 100 30 46 73 MAD 2 0 0/3 114 0 2 8 100 45 51 84 MAD 3 0 0/3 112 0 0 1 0 3 1.3 100 Ex. 1 + MAD 2.5 + 1 0 0/3 122 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + MAD 5 + 1 0 0/3 119 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + MAD 2.5 + 2 0 0/3 122 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + MAD 5 + 2 0 0/3 105 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + MAD 2.5 + 3 0 0/3 117 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + MAD 1 + 3 0 0/3 121 0 0 0 0 0 0 100 -28- (請先閲讀背面之注意事 •項再填· :寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584634 A7

7 B 五、發明説明（27 ) 表3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雞使用集合艾美球蟲、極大艾美球蟲及盲腸型艾美球蟲 之實驗性感染。由實例1與薩里黴素組合使用。 處理 ppm 死亡率 未感染對 照組之重 量％ #1 損害 分數 感染對照組之 卵細胞％ 總敢 力％ % n ac. max. ten. tot. n.inf.contr. 0 0 0/6 100 0 0 0 0 0 0 100 inf.contr. 0 100 6/6 0 6 6 100 100 100 100 0 Ex. 1 5 0 0/3 72 6 6 6 0 30 12 45 Ex. 1 7.5 0 0/3 76 6 5.3 3 0 1 1.3 65 Ex. 1 10 0 0/3 84 6 3.3 0 0 1 0 75 Sal. 15 100 3/3 T T T T T τ Τ Τ Sal. 30 100 3/3 T T T T Τ τ Τ Τ Sal. 60 0 0/3 106 6 1.3 6 0 31 12 67 Ex. 1 + Sal 7.5 + 15 0 0/3 107 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Sal 10 + 15 33 1/3 103 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Sal 5 + 30 0 0/3 121 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Sal 10 + 30 33 1/3 103 0 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Sal 5 + 60 0 0/3 91 2 0 0 0 0 0 100 Ex. 1 + Sal 10 + 60 33 1/3 97 0 0 0 0 0 0 100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ---~______ B7 五、發明説明（28^ ~ " 使用根據本發明化合物之效力實驗結果綜合示於下表： 表4 對抗集合艾美球蟲、極大艾美球蟲及f腸型艾美球蟲之 效力。

化合物 劑量ppm 一 10 5 2.5 Ex. 1 222 222 ~~ΓΓΤ~ Ex. 2 DDD 222 Γ21 Ex. 3 222 222 021 Ex. 4 111 111 rn Ex. 5 112 111 ~~m Ex. 6 222 222 ΠΤ Ex. 7 22 1 222 ~~T\2~ Ex· 8 222 Oil ooo~ Ex. 9 --------- 222 22 1 ~~〇TT 評估表 2 =完全作用 1 =輕微作用 〇 =無活性 D=死亡 下列製備貫例係說明本發明，但並不限制本發明： -30- 本紙張尺------ ----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 -—_--- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) 實例1

F

添加39.0克（0.1莫耳）4_溴_6,7_四氟-6,7_二氫_2三 氟甲基_1H_[1，4]二畤辛並[2,3-e]苯並咪唑至1〇〇〇毫升 CHfl2中，添加17.5毫升（〇125莫耳）三乙胺，於20。〇 下滴加18·9克（0.125莫耳)ν·氯甲基_n_乙基胺甲酸甲 酯，混合物回流24小時，以各25〇毫升水洗滌2次， 及以250毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水。 蒸發後產生之殘質（54.4克）經1公斤矽膠(35-7〇//m)使 用環己烷/乙酸乙酯（10 : 1)層析。 收量：30.6 克（理論值之 60%)，m.p.92-93°C 下列如下式實例2至12

係類似實例1，且根據其一般製法說明製備 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ裝 584634 A7

7 B 五、發明説明（30 ) 實例 No· X 1 R 1 R2 R3 M.p. [°C] AH-NMRCCDCIs): δ [ppm] 2 Br H CH2N(Me)C02Me cf3 2.8 (s，3H)， 6.07 (s，2H) 3 Cl H CH2N(Me)C02Me cf3 72-74 4 Cl H CH2N(Et)C02Me cf3 0·97 (t，3H)， 3.80 (s，3H)， 7.26 (s，1H)， 5 Br H CH2N(Bu)C02Et cf3 • 0.76 (t，3H)， 3.06 (q，2H)， 6.08 (s，2H)， 6 Br H CH2N(iPr)C02Et cf3 1.13(d，6H)， 3.32 (sept., 1H), 6.06 (s? 2H)? 7 Cl H CH2N(iPr)C〇2Et cf3 1.15 (d，6H)， 3.38 (sept·，1H) 6.12 (s, 2H) 8 Cl H CH2N(2-Me-C6H4)C〇2Me cf3 134-136 9 Cl H CH2N(C6Hn)C〇2Et cf3 85-88 10 Br H CH2N(2-Me-C6H4)C〇2Me cf3 135-136 11 Cl H ‘ CH2N(Pr)C02Et cf3 0.77 (t, 3H) 4.23 (q, 2H) 6.14 (s, 2H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Me =甲基· Bu =正丁基 Et = 乙基 iPr 二異丙基 Pr =正丙基 -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584634 A7 五、發明說明（3! 實例1，2,6及8之起始物之製法如下

if .1 ” 添加1400克（6.7莫耳）2,3-四氟-1，4-苯並二氧陸圜 及7克（〇·〇8莫耳）FeS(粉末），於2〇至3〇〇c下，以約4 小時時間滴加1190克（7.4莫耳）溴，混合物攪拌約2〇 小時，直到氣體完全釋出為止。以亞硫酸鈉水溶液洗 滌，以硫酸鈉脫水。殘質真空蒸餾。 收量·· 1540 克（理論值之 80%)，b.p.1〇:70-74 °C (GC:99%) 實例b)

-----------裝--- (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於20°C下，以75分鐘滴加350克（1·2莫耳）6-漠-2,3-四氟-1，4_苯並二氧陸圜至273毫升（濃度98%)硝酸 及293毫升濃硫酸中’反應混合物於2〇°c下攪拌1小 時，於40°C下3小時。混合物倒至冰上，以二氯甲烷 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584634 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32) 萃取，以水及碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，以硫酸鈉脫 水，有機相蒸發，呈粗產物繼續反應。 收量：396克（理論值之98%)，（粗產物，GCA9.1%)， b.p.16 : 121-124°C，nD: 1.5065, 20°C。 實例c)

添加396克（1.2莫耳）6->臭-7-琐基-2,3-四氣-1，4苯並 二氧陸圜至1400毫升乙醇中，添加253克(4.5莫耳)Fe 粉，混合物加熱至回流。然後於回流下滴加29克濃鹽 酸，混合物攪拌1小時，於煮沸下滴加43毫升水，攪 拌反應混合物2小時。混合物冷卻，抽吸過濾沈澱，以 乙醇洗滌。母液調成鹼性，蒸發，殘質溶於二氣甲烷 中，以水洗滌2次，以硫酸鈉脫水，有機相蒸發。 收量：313克（理論值之87%)，（GC : 95.3%) 實例d) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 . 584634 _ B7 五、發明說明（33 ) Br F3C\ ΓΗΝ 〇 A7

F 添加313克（1·04莫耳）7-胺基-6-溴_2,3·四氟-1，4-苯 並二氧陸圜至1250毫升甲苯與500克(4.4莫耳）三氟乙 酸中，於20至25°C下，分批添加188克（1.2莫耳）五氧 化磷，混合物轉呈結塊。於80°C下加熱1小時（不攪 拌）。以500毫升水處理混合物，再於80°C下攪拌1小 時，冷卻後，分離有機相，經硫酸鈉脫水，蒸發後之殘 質（340克）仍含有50%起始物（GC)。 因此殘質（340克，純度50%)再經1250毫升曱苯及 500克（4.4莫耳）二氟乙酸處理，分批添加188克（1.3莫 耳）五氧化磷，混合物於80°C下加熱5小時。傾析有機 相，以水洗滌2次，經硫酸鈉脫水及蒸發。 收量：273 克（理論值之 66%)，m.p.:79-81°C(GC : 98%)。 結塊之反應殘質經水處理，分離有機相，經硫酸鈉 脫水及蒸發。 收量：56 克（14%)，（GC : 87°/〇)。 實例e) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (tt*先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584634 A7 B7 五、發明説明（34 )

添加273克（0.7莫耳）6-溴-7_三氟甲羰胺基-2,3-四氟 -M-苯並二氧陸圜至2047毫升濃硫酸中，於0°C下， 以15分鐘時間滴加300克混合酸，濃稠之糊狀物於0 至20°C下，以1000毫升二氣甲烷處理。溶液於40°C下 檟:拌2小時。燒瓶中冷卻内容物倒至冰水上，分離沈 澱。分離有機相與母液，經硫酸鈉脫水。合併蒸發之殘 質與分離之沈澱物。 收量：269 克（理論值之 88%)，m.p.:158-159°C(GC : 100%) 〇

Awi IT (諫先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 實例0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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F 添加347克（0.8莫耳）6-溴-8-硝基-7-三氟甲銳胺基- -36- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584634 A7 B7 五、發明説明（35 ) 2,3-四氟_1，4_苯並二氧陸圜至1735毫升乙醇中，添加 183克(3.3莫耳)鐵屑與183克（3.3莫耳)鐵粉，於回流 下滴加38.5毫升鹽酸，混合物攪拌1小時後，滴加58 毫升水，回流15小時。冷卻之混合物抽吸過濾、，母液 調成鹼性，蒸發。殘質溶於二氣甲烷中，以水洗滌2 次，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘質（170克）經1公斤矽膠 (35-70//m)使用環己烷/乙酸乙酯（5 : 1)層析。 收量：125 克（理論值之 40%)，m.p· 162-164°C。 依此方法得到之實例f)化合物可視需要在未純化 下，進行烷化反應，形成根據本發明化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _ -項再填寫太

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 584634

   A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 專利申請案第88111400號 ROC Patent Appln.No.88111400 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國92年12月d日送呈） (Submitted on December ^ , 2003) 1. 一種式(I)之苯並咪唑類 10 X1

   R3 ⑴， 15 其中 X1代表氣或溴， R1代表氫或烷基 R3代表氟(<^_6-烷基）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R4 〇2 I II R 代表基團一N—C—OR5， R4代表C^-烷基、環己基或經Cm-烷基取代之苯 基， R5代表Cm-烷基。 25 2. 一種製備式(I)苯並咪唑類之方法 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88225B 接 4 3 6 84 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 X1

   N ^-R3 ΐ CHR1R2 ⑴， 其中 X1代表氣或溴， R1代表氫或Cm-烷基， R3代表氟(Cw-烷基）， R4 02 I II , R 代表基團—N—C—OR ’ R4代表烷基、環己基或經烷基取代之苯 基， R5代表Q_6-烷基， 其特徵為由式（Π) 1H-苯並咪唑類 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 X1

   其中 X1與R3如上述定義 與式（Π)烷化劑反應 -39 - (II)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六 申請專利範圍 A-CHWr2 (瓜） 5 3. 10 4. 5. 15 6. 7. 20 其中 A 代表合適之脫離基， R1與R2如上述定義， 右適當時，於合適之稀釋劑及/或反應輔劑中進行。 種對抗寄生性原生動物之組合物，其特徵為其含有 至〉、種根據申請專利範圍第1項之式（I)經取代之 苯並咪唾類。 -種控制寄生性原生動物之方法，其特徵為使根據申 請專利範圍第1項之式⑴經取代之苯並咪姻作用 在此等原生動物上及/或其環境上。 根據申請專利範圍第1項之式（I)經取代之苯並咪唾 類，其用於控制寄生性原生動物。 根據申請專職ffiw項之式⑴棘叙苯 類，其祕製備對抗寄纽之組合物。 申一==原？物之混合物，其包含根據 申明專利㈣第1項之式⑴錄代之苯並咪唾類愈 聚醚抗生素或合成之球虫病藥劑。 /、 訂 4 -40 國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）