ES2253424T3 - Bencimidazoles n-alcoxialquil-sustituidos y su uso como agentes contra protozoos parasitarios. - Google Patents
Bencimidazoles n-alcoxialquil-sustituidos y su uso como agentes contra protozoos parasitarios.Info
- Publication number
- ES2253424T3 ES2253424T3 ES01972078T ES01972078T ES2253424T3 ES 2253424 T3 ES2253424 T3 ES 2253424T3 ES 01972078 T ES01972078 T ES 01972078T ES 01972078 T ES01972078 T ES 01972078T ES 2253424 T3 ES2253424 T3 ES 2253424T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- acid
- agents
- agent
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Bencimidazoles de fórmula (I) en la que R1 representa fluoroalquilo R2 representa hidrógeno o alquilo, R3 representa alquilo, X1 representa trifluorometilo, X2 representa trifluorometoxi, o sus sales.
Description
Bencimidazoles
N-alcoxialquil-sustituidos y su uso
como agentes contra protozoos parasitarios.
La presente invención se refiere a nuevos
bencimidazoles
N-alcoxialquil-substituidos, a su
preparación y su uso como agentes contra protozoos parasitarios.
La presente invención se refiere además a mezclas
de estos compuestos con antibióticos poliéteres o agentes
anticoccidiosis preparados sintéticamente en agentes para el combate
de protozoos parasitarios, en especial de coccidios.
Bencimidazoles susbstituidos y su uso como
insecticidas, fungicidas y herbicidas ya se han dado a conocer
(documentos EP-OS 87 375, 152 360, 181 826, 239 508,
260 744, US-P 3 418 318, 3 472 865, 3 576 818).
Se han dado a conocer bencimidazoles halogenados
y su actividad como antihelmínticos, coccidiostáticos y pesticidas
(documentos DE-OS 2 047 369, DE-OS 4
237 617). Se han dado a conocer como agentes anticoccidiosis
mezclas de bencimidazoles nitrosubstituidos y antibióticos
poliéteres (documentos US-P 5 331 003,
US-P 5 670 485). Son conocidas mezclas de otros
compuestos de bencimidazol substituidos y antibióticos poliéteres o
agentes anticoccidiosis sintéticos. (Documentos WO 96/38140, WO
00/04022).
La coccidiosis es una enfermedad que es producida
por parásitos monocelulares (protozoos). En especial en la cría de
aves de corral esta puede producir grandes pérdidas. Para evitar
estas, se trata profilácticamente a las existencias con agentes
anticoccidiosis. Debido al desarrollo de resistencias contra los
agentes utilizados sobrevienen ya poco después de la introducción
del agente serios problemas. Utilizando agentes anticoccidiosis
químicamente totalmente nuevos, en especial combinaciones, es
posible por otra parte controlar también cepas de parásitos
polirresistentes.
Existe por consiguiente tanto antes como ahora
una necesidad de nuevos principios activos y agentes con propiedades
mejoradas en el combate de enfermedades producidas por protozoos
parasitarios.
La invención se refiere a nuevos bencimidazoles
encontrados de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa fluoroalquilo
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo,
- R^{3}
- representa alquilo,
- X^{1}
- representa trifluorometilo,
- X^{2}
- representa trifluorometoxi,
que muestran una sobresaliente actividad contra
la coccidiosis.
Los bencimidazoles de fórmula (I)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1}
y X^{2} tienen los significados anteriormente
indicados,
se preparan haciendo reaccionar
1H-bencimidazoles de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, X^{1} y X^{2} tienen
el significado anteriormente
indicado,
con un agente alquilante de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A
- representa un grupo saliente adecuado,
R^{2} y R^{3} tienen el
significado anteriormente
indicado,
dado el caso en presencia de diluyentes y/o
coadyuvantes de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) pueden dado el caso
estar presentes, dependiendo del tipo y número de los
substituyentes, como isómeros geométricos y/o ópticos o
regioisómeros o sus mezclas de isómeros en distinta composición. Los
isómeros pueden dado el caso separarse de modo conocido, p.ej. por
procedimientos de cristalización o cromatografía. Conforme a la
invención se reivindican tanto los isómeros puros como también las
mezclas de isómeros.
Los compuestos conforme a la invención pueden
estar presentes también como sales. En el marco de la invención se
prefieren sales fisiológicamente inocuas.
Sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales
de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u
orgánicos. Preferiblemente son sales con ácidos inorgánicos como por
ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o
ácido sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o
sulfónicos, como por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Los bencimidazoles substituidos conforme a la
invención están definidos en general por la fórmula (I).
Preferiblemente son compuestos de fórmula (I) en la que
- R^{1}
- representa fluoroalquilo C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{3}
- representa alquilo C_{1}-C_{8},
- X^{1}
- representa trifluorometilo,
- X^{2}
- representa trifluorometoxi.
Son especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I) en la que
- R^{1}
- representa CF_{3}, CHF_{2}, CHF,
- R^{2}
- representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo,
- R^{3}
- representa alquilo C_{1}-C_{6},
- X^{1}
- representa trifluorometilo,
- X^{2}
- representa trifluorometoxi.
Son muy especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I) en la que
- R^{1}
- representa CF_{3},
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, butilo, iso-butilo o sec-butilo,
- X^{1}
- representa trifluorometilo,
- X^{2}
- representa trifluorometoxi.
Alquilo representa en general un resto
alquilo de cadena lineal o ramificado de preferiblemente hasta 8,
con especial preferencia hasta 6, con muy especial preferencia hasta
4 átomos de carbono. Son ejemplos: metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo (=
sec-butilo).
Fluoroalquilo representa en general un
resto alquilo de cadena lineal o ramificado de preferiblemente hasta
6, con especial preferencia hasta 4, con muy especial preferencia
hasta 3 átomos de carbono, en el que al menos uno, preferiblemente
varios, con especial preferencia todos los átomos de hidrógeno,
están reemplazados por flúor. Son ejemplos: trifluorometilo,
difluorometilo, pentafluoroetilo, etc.
Si para la realización del procedimiento conforme
a la invención para la preparación de compuestos de fórmula (I) se
utiliza por ejemplo
5-trifluorometoxi-2,6-bis-trifluorometilbencimidazol,
entonces el curso de reacción del procedimiento de preparación puede
representarse mediante el siguiente esquema de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Los 1H-bencimidazoles necesarios
como substancias de partida para la realización del procedimiento de
preparación están definidos en general por la fórmula (II). En esta
fórmula (II) R^{1} a R^{3} así como X^{1} y X^{2}
representan preferiblemente aquellos restos que ya se han indicado
como preferidos para estos substituyentes en el contexto de la
descripción de los compuestos de fórmula (I) conforme a la
invención.
Los 1H-bencimidazoles de fórmula
(II) son conocidos o pueden obtenerse por analogía con
procedimientos conocidos (cf. p.ej. J. Amer. Chem. Soc. 75,
1292 [1953], patente de EEUU 3.576.818).
Los agentes alquilantes necesarios además como
productos de partida para la realización del procedimiento de
preparación están definidos en general por la fórmula (III). En
esta fórmula (III) R^{2} y R^{3} representan preferiblemente
aquellos restos que ya fueron mencionados como preferidos para estos
substituyentes en relación con la descripción de las substancias
conforme a la invención de fórmula (I).
A representa un resto saliente habitual en
agentes alquilantes, preferiblemente halógeno, en especial cloro,
bromo o yodo o representa alquilsulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi o
arilsulfoniloxi dado el caso respectivamente substituidos, como en
especial metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi,
metoxisulfoniloxi, etoxisulfoniloxi o
p-toluenosulfoniloxi.
Los compuestos de fórmula (III) son generalmente
conocidos o pueden obtenerse en analogía a procedimientos conocidos
(cf. p.ej. J. Amer. Chem. Soc. 93, 5725-5731,
Synthesis 1892, 942-944).
Como diluyentes para la realización del
procedimiento de preparación se consideran disolventes orgánicos
inertes. A estos pertenecen en especial hidrocarburos alifáticos,
alicíclicos o aromáticos, dado el caso halogenados, como por ejemplo
bencina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno,
éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo o
tetracloruro de carbono; éteres, como dietiléter, diisopropiléter,
dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicoldimetil- o -dietiléter;
cetonas, como acetona, butanona o
metil-isobutil-cetona; nitrilos,
como acetonitrilo, propionitrilo o benzonitrilo; amidas, como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; ésteres
como acetato de metilo o acetato de etilo, o bases como
piridina.
El procedimiento de preparación se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un coadyuvante de reacción
adecuado. Como tales se consideran todas las bases inorgánicas u
orgánicas habituales. A estos pertenecen por ejemplo hidruros,
hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o
hidrogenocarbonatos de metales alcalinotérreos o alcalinos, como por
ejemplo hidruro sódico, amiduro sódico, dietilamiduro de litio,
metilato sódico, etilato sódico, terc-butilato
potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico,
acetato sódico, acetato potásico, acetato cálcico, acetato amónico,
carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico,
hidrogenocarbonato sódico o carbonato amónico, compuestos
organo-líticos, como
n-butil-litio así como aminas
terciarias, como trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
di-isopropil-etilamina,
tetrametilguanidina, N,N-dimetilanilina, piridina,
piperidina, N-metilpiperidina,
N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano
(DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU).
El procedimiento de preparación puede llevarse a
cabo dado el caso también en un sistema bifásico, como por ejemplo
agua/tolueno o agua/diclorometano, dado el caso en presencia de un
catalizador de transferencia de fase adecuado. Como ejemplos de
tales catalizadores son de mencionar: yoduro de tetrametilamonio,
bromuro de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de
tributil-metilfosfonio, cloruro de
trimetil-alquil
C_{13}/C_{15}-amonio, bromuro de
trimetil-alquil
C_{13}/C_{15}-amonio, sulfato de metilo y
dibencil-dimetil-amonio, cloruro de
dimetil-alquil
C_{12}/C_{14}-bencilamonio, bromuro de
dimetil-alquil
C_{12}/C_{14}-bencilamonio, hidróxido de
tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de
metiltrioctilamonio, cloruro de trimetilbencilamonio,
15-corona-5,
18-corona-6 o
tris-[2-(2-metoxietoxi)-etil]-amina.
Las temperaturas de reacción pueden variarse en
la realización del procedimiento de preparación en un amplio
intervalo. En general se trabaja a temperaturas entre -70ºC y
+200ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y 130ºC.
El procedimiento de preparación se lleva a cabo
habitualmente a presión normal. Sin embargo es también posible
trabajar a presión elevada o reducida.
Para la realización del procedimiento de
preparación se utiliza por mol de 1H-bencimidazol de
fórmula (II) en general de 1,0 a 5,0 mol, preferiblemente de 1,0 a
2,5 mol de agente alquilante de fórmula (III) y dado el caso de
0,01 a 5,0 mol, preferiblemente de 1,0 a 3,0 mol de coadyuvante de
reacción.
La realización de la reacción, el procesamiento y
el aislamiento de los productos de reacción se efectúa por
procedimientos conocidos (cf. a tal efecto también los ejemplos de
preparación).
La purificación de los productos finales de
fórmula (I) se realiza con ayuda de procedimientos habituales, por
ejemplo por cromatografía en columna o por recristalización.
La caracterización se realiza con ayuda del punto
de fusión o en compuestos que no cristalizan - en especial en las
mezclas de regioisómeros - con ayuda de la espectroscopía de
resonancia nuclear de protón (RMN-^{1}H).
Los principios activos son adecuados, con una
toxicidad homeoterma favorable, para combatir protozoos parásitos
que se presentan en la tenencia de animales y la cría de animales en
animales útiles, de cría, de zoológico, de laboratorio, de
experimentación y mascotas. Estos son eficaces a este respecto
contra todos o determinados estadios de desarrollo de los parásitos
así como contra cepas resistentes y de sensibilidad normal. Mediante
el combate de los protozoos parásitos deben reducirse la
enfermedad, los casos de muerte y las disminuciones de rendimiento
(p.ej. en la producción de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel,
etc.), de modo que mediante el uso de los principios activos es
posible una tenencia de animales más rentable y más sencilla.
Entre los protozoos parásitos se cuentan:
Mastigophora (Flagellata) como
p.ej. Trypanosomatidae p.ej. Trypanosoma b. brucei, T.b.
gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T.
equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania
brasiliensis, L. donovani, L. tropica, como p.ej.
Trichomonadidae p.ej. Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda)
como Entamoebidae p.ej. Entamoeba histolytica,
Hartmanellidae p.ej. Acanthamoeba sp., Hartmanella
sp.
Apicomplexa (Sporozoa) como
Eimeridae p.ej. Eimeria acervulina, E. adenoides, E.
alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E.
auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E.
clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E.
dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E.
flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E.
iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E.
maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E.
necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E.
perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E.
scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E.
truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I.
felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora
caninum, Neospora hughesi; Cystisospora spec., Cryptosporidium
spec. como Toxoplasmadidae p.ej. Toxoplasma
gondii, como Sarcocystidae p.ej. Sarcocystis
bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S.
spec., S. suihominis como Leucozoidae p.ej.
Leucozytozoon simondi, como Plasmodiidae p.ej.
Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P.
vivax, P. spec., como Piroplasmea p.ej. Babesia
argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva,
Theileria spec., como Adeleina p.ej. Hepatozoon canis,
H. spec.
Además Myxospora y Microspora p.ej.
Glugea spec., Nosema spec.
Además Pneumocystis carinii, así como
Ciliophora (Ciliata) como p.ej. Balantidium coli,
Ichthiophtirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Los compuestos conforme a la invención son
también eficaces contra protozoos que se presentan como parásitos en
insectos. Como tales son de mencionar parásitos de la familia
Microsporida, en especial del género Nosema. Es de mencionar en
especial Nosem apis en la abeja melífera.
A los animales útiles y de cría pertenecen
mamíferos como p.ej. vacas, caballos, cerdos, cabras, camellos,
búfalos arni, asnos, conejos, gamos, renos, animales de pieles finas
como p.ej. visones, chinchillas, mapaches, aves como p.ej. pollos,
gansos, pavos, patos, palomas, tipos de aves para tener en el hogar
o en zoológicos. Además pertenecen a estos los peces útiles y
ornamentales.
A los animales de laboratorio y de
experimentación pertenecen ratones, ratas, cobayas, hámsteres
dorados, perros y gatos.
A las mascotas pertenecen perros y gatos.
A los peces pertenecen los peces útiles, de cría,
de acuario y ornamentales de todos los escalones de edad que viven
en agua dulce y salada. Entre los peces útiles y de cría se cuentan
p.ej. carpa, anguila, trucha, mújol, salmón, sargo, rubio, gobio,
leucisco, lenguado, platija, hipogloso, yellowtail japonés
(Seriola quinqueradiata), anguila japonesa (Anguilla
japonica), besugo rojo (Pagurus major), lubina
(Dicentrarchus labrax), mújol gris (mugilus
cephalus), pámpano, dorada (Sparus auratus), Tilapia
spp., tipos de cíclidos como p.ej. plagioscion, pez gato del
canal. Los agentes conforme a la invención son especialmente
adecuados para el tratamiento de la freza, p.ej. carpas de 2 a 4 cm
de longitud corporal. También son bien apropiados los agentes en el
engorde de la anguila.
La aplicación puede llevarse a cabo tanto
profilácticamente como también terapéuticamente.
La aplicación de los principios activos se
realiza directamente o en forma de preparados enterales,
parenterales, dérmicos, nasales, adecuados.
La aplicación enteral de los principios activos
se realiza p.ej. oralmente en forma de polvos, supositorios,
comprimidos, cápsulas, pastas, pociones, granulados, pócimas, bolos,
piensos o agua potable medicados. La aplicación dérmica se realiza
p.ej. en forma de inmersión (dip), pulverización (spray), baño,
lavado, vertido (pour-on y spot-on)
y espolvoreo. La aplicación parenteral se realiza p.ej. en forma de
inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal)
o mediante implantes.
Son preparados adecuados:
Soluciones como soluciones de inyección,
soluciones orales, concentrados para la administración oral tras
dilución, soluciones para uso sobre la piel o en cavidades
corporales, formulaciones de infusión, geles;
Emulsiones y suspensiones para la aplicación oral
o dérmica así como para inyección; preparados semisólidos;
\newpage
Formulaciones en las que el principio activo está
procesado en una base de pomada o en una base de emulsión de aceite
en agua o de agua en aceite;
Preparados sólidos como polvos, premezclas o
concentrados, granulados, pellas, comprimidos, bolos, cápsulas;
aerosoles e inhalados, cuerpos de moldeo con contenido de principio
activo.
Las soluciones de inyección se administran
intravenosa, intramuscular y subcutáneamente.
Las soluciones de inyección se preparan
disolviendo el principio activo en un disolvente adecuado y
añadiendo eventualmente aditivos como solubilizadores, ácidos,
bases, sales tampón, antioxidantes, conservantes. Las soluciones se
esterilizan por filtración y se envasan.
Como disolventes son de mencionar: disolventes
fisiológicamente aceptables como agua, alcoholes como etanol,
butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos,
propilenglicol, polietilenglicoles,
N-metilpirrolidona, así como mezclas de los
mismos.
Los principios activos pueden disolverse dado el
caso también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente
aceptables adecuados para inyección.
Como solubilizadores son de mencionar:
disolventes que favorecen la solución del principio activo en el
disolvente principal o que impiden su precipitación. Son ejemplos
polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado, ésteres de
sorbitán polioxietilados.
Son conservantes: alcohol bencílico,
triclorobutanol, ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico, n-butanol.
Las soluciones orales se utilizan directamente.
Los concentrados se utilizan oralmente tras dilución previa a la
concentración de aplicación. Las soluciones orales y concentrados se
preparan como se ha descrito anteriormente en las soluciones de
inyección, pudiéndose renunciar al trabajo estéril.
Las soluciones para uso sobre la piel se
instilan, extienden, restriegan, pulverizan, rocían o se aplican por
inmersión (dip), baño o lavado. Estas soluciones se preparan como se
ha descrito anteriormente en las soluciones de inyección.
Puede ser ventajoso en la preparación añadir
espesantes. Son espesantes: espesantes inorgánicos como bentonitas,
ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, espesantes
orgánicos como derivados de celulosa, alcoholes polivinílicos y sus
copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican o extienden o se introducen
en cavidades corporales. Los geles se preparan añadiendo a
soluciones preparadas como se ha descrito en las soluciones de
inyección el espesante necesario para que se forme una masa clara
con consistencia de pomada. Como espesantes se utilizan los
espesantes indicados más arriba.
Las formulaciones de vertido se vierten sobre
zonas limitadas de la piel o se pulverizan, en donde el principio
activo o bien penetra a través de la piel y actúa sistémicamente o
bien se distribuye sobre la superficie corporal.
Las formulaciones de vertido se preparan
disolviendo, suspendiendo o emulsionando el principio activo en
disolventes o mezclas de disolventes aceptables por la piel
adecuados. Dado el caso se añaden otros coadyuvantes como
colorantes, substancias potenciadoras de la resorción, antioxidante,
fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes son de mencionar: agua,
alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
glicerina, alcoholes aromáticos como alcohol bencílico,
feniletanol, fenoxietanol, ésteres como acetato de etilo, acetato de
butilo, benzoato de bencilo, éteres como alquilenglicolalquiléteres
como dipropilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonobutiléter,
cetonas como acetona, metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o
alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
Son colorantes todos los colorantes permitidos
para uso en animales que pueden disolverse o suspenderse.
Son substancias potenciadoras de la resorción
p.ej. DMSO, aceites extensores como miristato de isopropilo,
pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de
ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.
Son antioxidantes sulfitos o metabisulfitos como
metabisulfito potásico, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol, tocoferol.
Son agentes fotoprotectores p.ej. substancias de
la clase de las benzofenonas o ácido novantisol.
Son adhesivos p.ej. derivados de celulosa,
derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales como
alginatos, gelatinas.
Las emulsiones pueden aplicarse oralmente,
dérmicamente o como inyecciones.
Son emulsiones las del tipo de agua en aceite o
las del tipo de aceite en agua.
Estas se preparan disolviendo el principio activo
bien en la fase hidrófoba o bien en la fase hidrófila y esta se
homogeneiza con el disolvente de la otra fase con la ayuda de
emulsionantes adecuados y dado el caso otros coadyuvantes como
colorantes, substancias potenciadoras de la resorción, conservantes,
antioxidantes, agentes fotoprotectores, substancias incrementadoras
de la viscosidad.
Como fase hidrófoba (aceites) son de mencionar:
aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales
naturales como aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de
ricino, triglicéridos sintéticos como biglicérido del ácido
caprílico/cáprico, mezcla de triglicéridos con ácidos grasos
vegetales de longitud de cadena C_{8}-C_{12} u
otros ácidos grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas
de glicéridos parciales saturados o insaturados, eventualmente
también ácidos grasos que contienen grupos hidroxilo, mono- y
diglicéridos de ácidos grasos C_{8}/C_{10}.
Ésteres de ácidos grasos como estearato de etilo,
adipato de di-n-butirilo, éster
hexílico del ácido láurico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres
de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con
alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{16}-C_{18}, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, ésteres de ácido caprílico/cáprico de
alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{12}-C_{18}, estearato de isopropilo, éster
oleílico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, oleato
de etilo, éster etílico del ácido láctico, ésteres cerosos de ácidos
grasos como ftalato de dibutilo, éster diisopropílico del ácido
adípico, mezclas de ésteres relacionados con los últimos de entre
otros alcoholes grasos como alcohol isotridecílico,
2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol
oleílico.
Ácidos grasos como p.ej. ácido oleico y sus
mezclas.
Como fase hidrófila son de mencionar:
Agua, alcoholes como p.ej. propilenglicol,
glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Como emulsionantes son de mencionar:
Tensioactivos no ionógenos, p.ej. aceite de
ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado,
monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, estearato de
polioxietilo, alquilfenolpoliglicoléteres;
tensioactivos anfolíticos como
N-lauril-\beta-iminodipropionato
de di-Na o lecitina;
tensioactivos aniónicos, como laurilsulfato de
Na, etersulfatos de alcohol graso, sal de monoetanolamina de éster
de mono/dialquilpoligilcoléter del ácido ortofosfórico;
tensioactivos catiónicos, como cloruro de
cetiltrimetilamonio.
Como otros coadyuvantes son de mencionar:
Substancias incrementadoras de la viscosidad y
estabilizadoras de la emulsión como carboximetilcelulosa,
metilcelulosa y otros derivados de celulosa y almidón,
poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábiga,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de
metilviniléter y anhídrido del ácido maleico, polietilenglicoles,
ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las substancias
citadas.
Las suspensiones pueden aplicarse oralmente,
dérmicamente o como inyección. Se preparan suspendiendo el principio
activo en un líquido vehiculante, dado el caso adicionando otros
coadyuvantes como humectantes, colorantes, substancias potenciadoras
de la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes
fotoprotectores.
Como líquidos vehiculantes son de mencionar todos
los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectante (dispersante) son de mencionar
los tensioactivos indicados más arriba.
Como otros coadyuvantes son de mencionar los
indicados más arriba.
Los preparados semisólidos pueden administrarse
oral o dérmicamente. Se distinguen de las suspensiones y emulsiones
anteriormente descritas solo por su mayor viscosidad.
Para la preparación de preparados sólidos se
mezcla el principio activo con vehículos adecuados, dado el caso
adicionando coadyuvantes, y se llevan a la forma deseada.
Como vehículos son de mencionar todas las
substancias inertes sólidas fisiológicamente aceptables. Como tales
sirven substancias inorgánicas y orgánicas. Son substancias
inorgánicas p.ej. sal común, carbonatos como carbonato cálcico,
hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, ácidos silícicos, alúminas,
dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Son substancias orgánicas p.ej. azúcares,
celulosa, alimentos y piensos como leche en polvo, harina animal,
harina y triturado de cereales, almidón.
Son coadyuvantes conservantes, antioxidantes,
colorantes, que ya han sido citados más arriba.
Otros coadyuvantes adecuados son lubricantes y
agentes de deslizamiento como p.ej. estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, bentonita, substancias que potencian la
disgregación como almidón o polivinilpirrolidona reticulada,
aglutinantes como p.ej. almidón, gelatina o polivinilpirrolidona
lineal así como aglutinantes secos como celulosa
microcristalina.
Los principios activos pueden estar presentes en
los preparados también en mezcla con sinergistas o con otros
principios activos.
Son de destacar en especial mezclas de los
compuestos conforme a la invención con un antibiótico poliéter o un
agente anticoccidiosis preparado sintéticamente.
Como agente anticoccidiosis sintético o como
antibiótico poliéter para el uso en las mezclas conforme a la
invención son de mencionar preferiblemente:
Amprolium, en parte en combinación con
antagonistas del ácido fólico,
Robenidina,
Toltrazuril,
Monensina,
Salinomicina,
Maduramicina,
Lasalocid,
Narasina,
Semduramicina.
De esta lista son preferidas la monensina,
salinomicina y maduramicina. Es de destacar en especial la mezcla
con maduramicina.
Los preparados listos para el uso contienen los
principios activos en concentraciones de 10 ppm a 20 por ciento en
peso, preferiblemente de 0,1 a 10 por ciento en peso.
Los preparados que se diluyen antes del uso
contienen el principio activo en concentraciones de 0,5 a 90 por
ciento en peso, preferiblemente de 1 a 50 por ciento en peso.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar
cantidades de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg,
preferiblemente de 1 a 20 mg, de principio activo por kg de peso
corporal por día para conseguir resultados eficaces.
En la mezcla con otros agentes anticoccidiosis o
antibióticos poliéteres los principios activos conforme a la
invención se encuentran en una relación de 1 a
0,1-10 a 1-10. Es preferida la
relación 1 a 5.
Los principios activos pueden administrarse
también junto con el pienso o el agua potable de los animales.
El pienso y los alimentos contienen de 0,01 a 250
ppm, preferiblemente de 0,5 a 100 ppm del principio activo en
combinación con un material comestible adecuado.
Un pienso y alimento semejante puede utilizarse
tanto con fines curativos como también para fines profilácticos.
La preparación de un pienso o alimento semejante
se realiza por mezcla de un concentrado o una premezcla que
contenga de 0,5 a 30%, preferiblemente de 1 a 20% en peso de un
principio activo en mezcla con un vehículo comestible orgánico o
inorgánico con agentes alimentarios habituales. Son vehículos
comestibles p.ej. harina de maiz o harina de maiz y soja o sales
minerales, que contengan preferiblemente una pequeña cantidad de un
aceite comestible de prevención del polvo, p.ej. aceite de maiz o
aceite de soja.
La premezcla obtenida a este respecto puede
añadirse entonces al pienso completo antes de dárselo a comer a los
animales.
A modo de ejemplo es de mencionar la utilización
en la coccidiosis:
Para la curación y la profilaxis por ejemplo de
la coccidiosis en aves de corral, en especial en pollos, patos,
gansos y pavos, se mezclan de 0,1 a 100 ppm, preferiblemente de 0,5
a 100 ppm de un principio activo con un material comestible
adecuado, p.ej. un pienso nutritivo. En caso de que se desee estas
cantidades pueden aumentarse, en especial si el principio activo es
bien tolerado por el receptor. Correspondientemente la
administración se puede realizar a través del agua de bebida.
Para el tratamiento de animales individuales,
p.ej. en el caso del tratamiento de la coccidiosis en mamíferos o
de la toxoplasmosis, preferiblemente se administran diariamente
cantidades de principio activo de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal
para alcanzar los resultados deseados. Sin embargo a veces puede ser
necesario desviarse de las cantidades indicadas, en especial
dependiendo del peso corporal del animal que se trate o del tipo del
método de administración, pero también por el género del animal y su
reacción individual al principio activo o al tipo de formulación y
el tipo de la formulación y el tiempo o el intervalo con el que se
administra. Así, en ciertos casos basta con menos de la cantidad
mínima anteriormente indicada, mientras que en otros casos debe
sobrepasarse el límite superior indicado. En la administración de
mayores cantidades puede ser conveniente dividir estas en varias
administraciones individuales en el transcurso del día.
La eficacia de los compuestos conforme a la
invención puede comprobarse p.ej. en ensayos en jaula con la
siguiente disposición de ensayo, en la que los animales se tratan
con los correspondientes componentes individuales así como con las
mezclas de los componentes individuales.
Un pienso que contiene principio activo se
prepara mezclando concienzudamente la cantidad precisa de principio
activo con un pienso animal equilibrado nutricionalmente, p. ej. con
el pienso de polluelos anteriormente indicado.
Si hay que preparar un concentrado o una
premezcla que finalmente hay que diluir en el pienso a los valores
indicados en el ensayo, se mezclan en general aproximadamente de 1 a
30%, preferiblemente aproximadamente de 10 a 20% en peso de
principio activo con un vehículo comestible orgánico o inorgánico,
p.ej. harina de maiz y soja o sales minerales que contengan una
pequeña cantidad de un aceite despolvoreador comestible, p.ej.
aceite de maiz o aceite de soja. La premezcla así obtenida puede
entonces añadirse al pienso de aves de corral completo antes de la
administración.
Como ejemplo para el uso de las substancias
conforme a la invención en el pienso de aves de corral se considera
la siguiente composición.
| 52,00% | Triturado de cereales forrajeros, a saber: |
| 40% de maiz, 12% de trigo | |
| 17,00% | Triturado de soja extr. |
| 5,00% | Pienso aglutinante de maiz |
| 5,00% | Harina de pienso de trigo |
| 3,00% | Harina de pescado |
| 3,00% | Mezcla de substancias minerales |
| 3,00% | Harina verde de alfalfa |
| 2,50% | Premezcla de vitaminas |
| 2,00% | Germen de trigo triturado |
| 2,00% | Aceite de soja |
| 2,00% | Harina de huesos de carne |
| 1,50% | Suero de leche en polvo |
| 1,00% | Melaza |
| 1,00% | Levadura de cerveza unida a las heces |
| 100,00% |
Un pienso semejante contiene 18% de proteína
bruta, 5% de fibra bruta, 1% de Ca, 0,7% de P así como por kg 1200
U.I. de vitamina A, 1200 U.I. de vitamina D3, 10 mg de vitamina E,
20 mg de bacitracina de cinc.
A este pienso se le añade y se mezcla el
principio activo en cantidades de p.ej. 1 a 20 ppm (p/p). Son
dosificaciones adecuadas del principio activo p.ej. 1 ppm; 2,5 ppm;
5 ppm (respectivamente indicadas como partes en peso
"(p/p)").
Se dispusieron 0,85 g (2,5 mmol) de
5-trifluorometoxi-2,6-bis-trifluorometil-bencimidazol
en 25 ml de cloruro de metileno absoluto y se añadieron 0,45 ml
(0,32 g)(3,15 mmol) de trietilamina a 20ºC. A continuación se
añadieron gota a gota a 20ºC 0,30 g (3,15 mmol) de
clorometil-etiléter en 2,5 ml de cloruro de metileno
absoluto y se calentó a reflujo durante 24 h. Se lavó la fase
orgánica tres veces con agua, con solución acuosa de cloruro sódico,
se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se
cromatografió en gel de sílice (35-70 \mum) con
ciclohexano/acetato de etilo (5:1).
Rendimiento: 0,54 g (54% del teórico), aceite.
R_{F} = 0,47 [TLC: ciclohexano/acetato de etilo (5:1)], mezcla de
regioisómeros (relación 1:1).
Se dispusieron 1,7 g (5 mmol) de
5-trifluorometoxi-2,6-bis-trifluorometil-bencimidazol
en 50 ml de cloruro de metileno absoluto y se añadieron 0,9 ml
(0,64 g)(6,3 mmol) de trietilamina a 20ºC. A continuación se
añadieron gota a gota a 20ºC 0,65 g (6,3 mmol) de
clorometil-2-metil-i-propiléter
en 5 ml de cloruro de metileno absoluto y se calentó a reflujo
durante 16 h. Se lavó la fase orgánica dos veces con agua, con
solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(35-70 \mum) con ciclohexano/acetato de etilo
(10:1).
Rendimiento: 1,0 g (47% del teórico), aceite.
R_{F} = 0,48 [TLC: ciclohexano/acetato de etilo (5:1)], mezcla de
regioisómeros (relación 1:1).
Se dispusieron 0,68 g (2 mmol) de
6-trifluorometoxi-2,4-bis-trifluorometil-bencimidazol
en 20 ml de cloruro de metileno y se añadieron 0,35 ml (0,25 g)(2,5
mmol) de trietilamina a 20ºC. A continuación se añadieron gota a
gota a 20ºC 0,19 g (2,5 mmol) de clorometil-etiléter
en 2,5 ml de cloruro de metileno absoluto y se calentó a reflujo
durante 16 h. Se lavó la fase orgánica tres veces con agua, con
solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(35-70 \mum) con ciclohexano/acetato de etilo
(5:1).
Rendimiento: 0,63 g (76% del teórico), aceite.
R_{F} = 0,5 [TLC: ciclohexano/acetato de etilo (5:1)].
Se dispusieron 122 g (0,5 mol) de
4-trifluorometoxi-3-trifluorometilanilina
en 500 ml de tolueno y 5 ml de piridina a temperatura ambiente, se
añadieron gota a gota 112 g (1,1 mol) de ácido trifluoroacético y se
calentó durante 3 h a reflujo en separador de agua. Se evaporó, se
mezcló el residuo con agua, se extrajo con cloruro de metileno y se
secó la fase orgánica con sulfato sódico. La fase orgánica se
evaporó y se destiló a vacío.
Rendimiento: 109 g (64% del teórico),
P.eb._{0,1}: 120-125ºC, GC: 95,8%
Se disolvieron 110 g (0,32 mol) de
N-(4-trifluorometoxi-3-trifluorometil-fenil)-trifluoroacetamida
en 180 ml de ácido sulfúrico concentrado con enfriamiento. Se
añadió gota a gota a 5ºC enfriando con hielo una mezcla de 180 ml
de ácido sulfúrico concentrado y 30 ml de ácido nítrico concentrado
lentamente en 5 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre
hielo, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica
con agua hasta neutralidad y se secó sobre sulfato sódico. La fase
orgánica se evaporó y se secó a vacío. El producto bruto se hizo
reaccionar posteriormente.
Rendimiento: 95 g (77% del teórico), GC: >
99%.
Se hidrogenaron en autoclave 35 g (0,09 mol) de
N-(2-nitro-4-trifluorometoxi-5-trifluorometil-fenil)-trifluoroacetamida
con 8 g de níquel Raney en 200 ml de metanol a 10 MPa de presión de
hidrógeno durante 22 h. A continuación se separó por filtración el
níquel Raney, se lavó con metanol y se evaporaron las aguas madre.
El residuo se mezcló con cloruro de metileno, se lavó dos veces con
un poco de agua y se secó sobre sulfato sódico. El residuo contenía
todavía
N-(2-amino-4-trifluorometoxi-5-trifluorometil-fenil)-trifluoroacetamida
(GC). Por consiguiente la fase orgánica se mezcló con 150 ml de
ácido trifluoroacético y 20 ml de anhídrido trifluoroacético y se
calentó a reflujo durante 14 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se ajustó a pH 8 con 200 ml de solución de hidróxido sódico al 20% y de nuevo con 50 ml de hidróxido sódico concentrado. Se extrajo con cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica con agua hasta neutralidad, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó la fase orgánica.
La mezcla de reacción se enfrió y se ajustó a pH 8 con 200 ml de solución de hidróxido sódico al 20% y de nuevo con 50 ml de hidróxido sódico concentrado. Se extrajo con cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica con agua hasta neutralidad, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó la fase orgánica.
Rendimiento: 10 g (32 del teórico), GC: 64%.
Se dispusieron 115 g (0,5 mol) de
3-trifluorometilbenzotrifluoruro en 180 ml de ácido
sulfúrico concentrado con enfriamiento. Se añadió gota a gota a 5ºC
enfriando con hielo una mezcla de 180 ml de ácido sulfúrico
concentrado y 30 ml de ácido nítrico concentrado lentamente en 5 h,
se vertió la mezcla de reacción sobre hielo, se extrajo con
t-butil-metiléter, se lavó la fase
orgánica con agua hasta neutralidad y se secó sobre sulfato sódico.
La fase orgánica se evaporó y se secó a vacío.
Rendimiento: 90 g (65% del teórico), GC: >
98%.
Se hidrogenaron en autoclave 30 g (0,19 mol) de
4-trifluorometoxi-2-trifluorometil-nitrobenceno
con 2 g de níquel Raney en 200 ml de metanol a 10 MPa de presión de
hidrógeno. A continuación se separó por filtración el níquel Raney,
se lavó con metanol y se evaporaron las fases orgánicas. El residuo
se mezcló con cloruro de metileno, se lavó dos veces con un poco de
agua y se secó sobre sulfato sódico.
Rendimiento: 23,7 g (89% del teórico), GC: >
96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 23,7 g (0,97 mol) de
4-trifluorometoxi-2-trifluorometilanilina
en 400 ml de cloruro de metileno y se añadieron 58,6 g (0,58 mol)
de trietilamina. A continuación se añadieron gota a gota a 20ºC 61 g
(0,29 mol) de anhídrido trifluoroacético y se agitó después durante
1 h a TA. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó. El residuo se destiló a vacío.
Rendimiento: 17,8 g (54% del teórico),
P.eb._{0,5}: 68ºC, GC: 93,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 18 g (0,53 mol) de
N-(4-trifluorometoxi-2-trifluorometil)-trifluoroacetamida
en 50 ml de ácido sulfúrico concentrado con enfriamiento. Se añadió
gota a gota a 5ºC enfriando con hielo una mezcla de 50 ml de ácido
sulfúrico concentrado y 10 ml de ácido nítrico concentrado
lentamente en 2 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre
hielo, se extrajo con
t-butil-metiléter, se lavó la fase
orgánica con agua y solución de cloruro sódico hasta neutralidad y
se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se evaporó y se secó
a vacío. Se recristalizó en
etanol.
etanol.
Rendimiento: 13,2 g (65% del teórico), GC:
96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron en autoclave 5 g (12,9 mol) de
N-(2-nitro-4-trifluorometoxi-6-trifluorometil)-trifluoroacetamida
con 1 g de níquel Raney en 50 ml de metanol a 10 MPa de presión de
hidrógeno durante 8 h. A continuación se separó por filtración el
níquel Raney, se lavó con metanol y se evaporó la fase orgánica. El
residuo se mezcló con cloruro de metileno, se lavó dos veces con un
poco de agua y se secó sobre sulfato sódico. El residuo contenía
todavía
N-(2-amino-4-trifluorometoxi-6-trifluorometil)-trifluoroacetamida
(GC). Por consiguiente la fase orgánica se mezcló con 25 ml de
ácido trifluoroacético y 5 ml de anhídrido trifluoroacético y se
calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
ajustó a pH 8 con solución de hidróxido sódico al 20%. Se extrajo
con cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica con agua hasta
neutralidad, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo
se secó a
vacío.
vacío.
Rendimiento: 4,1 g (94% del teórico), GC:
85,6%.
Polluelos de gallina machos criados, de 8 a 12
días de edad, (p.ej. LSL Brinksculte/Senden), libres de coccidiosis,
recibieron los compuestos conforme a la invención (substancias de
ensayo) de 3 días antes (día -3) de la infección (= a.i.) a 8 (9)
días después de la infección (= p.i.) en la concentración indicada
en ppm con el pienso. En cada jaula se mantuvieron 3 animales.
Según la dosificación se utilizaron de uno a varios de tales grupos.
La infección se realizó mediante una sonda esofágica directamente
en el buche con aproximadamente 100.000 oocistos esporulados de
Eimeria acervulina así como con respectivamente
aproximadamente 30.000 oocistos de E. maxima y 40.000
oocistos esporulados de E. tenella. Se trata a este respecto
de cepas de elevada virulencia. La dosis exacta de infección se
ajustó de modo que en lo posible muriera a causa de la infección uno
de tres polluelos no tratados infectados experimentalmente. Para la
evaluación de la eficacia se tuvieron en cuenta los siguientes
criterios: aumento de peso del comienzo del ensayo al final del
ensayo, tasa de muertes debidas a la infección, evaluación
macroscópica de las heces respecto a diarrea y excreción de sangre
los días 5 y 7 p.i. (valoración de 0 a 6), evaluación macroscópica
de la mucosa intestinal, en especial del intestino ciego
(valoración de 0 a 6) y la excreción de oocistos así como la
proporción (%) de los oocistos esporulantes en el transcurso de 24
horas. El número de los oocistos en el excremento se determinó con
ayuda de una cámara de recuento McMaster (véase Engelbrecht y
colaboradores ''Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und
Veterinärmedizin, Akademie-Verlag, Berlín (1965)).
Los distintos resultados se correlacionaron con los grupos de
control no tratados no infectados y se calculó una valoración total
(cf. A. Haberkorn (1986), págs. 263 a 270 en Research in Avian
Coccidiosis ed L.R. McDougald, L.P. Joyner, P.L. Long Proceedings of
the Georgia Coccidiosis Conference Nov, 18.-20.1985 Athens/Georgia
EEUU).
Los resultados de ensayo con combinaciones
conforme a la invención están enumerados a modo de ejemplo en las
siguientes tablas. El efecto sinérgico de las combinaciones en
comparación con los componentes individuales resulta evidente en
especial por la reducción de la excreción de oocistos pero también
en lo que respecta a los resultados de las secciones de desarrollo
de peso y mejor tolerancia.
En las siguientes tablas en la columna
"Tratamiento" los datos significan
contr.n.inf. = grupo de control no infectado
contr.inf. = grupo de control infectado
1 = bencimidazol del ejemplo nº
En la columna "ppm" se indica la
concentración del principio activo utilizada en el pienso en
ppm.
En la columna "mortalidad" se indica bajo %
el porcentaje de los animales muertos y bajo n el número de los
animales muertos/los animales utilizados en el ensayo.
En la columna "% en peso de contr.n.inf." se
indica la relación entre el peso de los animales tratados y el peso
de los del grupo de control no infectado.
En las columnas "puntuación de excrementos",
"puntuación de lesiones" y "control de oocistos" se ponen
datos individuales en lo referente a efecto.
En la columna "% de eficacia" se tasa la
valoración total; 0% significa ningún efecto, 100% significa efecto
pleno.
En las tablas siguientes se resumen los
resultados de los ensayos de eficacia con los compuestos conforme a
la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. | 50 ppm | 25 ppm | 10 ppm | 7,5 ppm | 5 ppm | 2,5 ppm | 1 ppm |
| Ej. 1 | NE | NE | 2 2 1 | 2 2 2 | 2 2 2 | 2 2 2 | 0 1 1 |
| Ej. 2 | 2 2 2 | 2 2 2 | 1 2 1 | 1 1 1 | 0 1 0 | 1 1 1 | 1 1 1 |
| Ej. 3 | NE | NE | 1 1 1 | 2 2 2 | 2 2 2 | 2 2 1 | 0 0 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
2 = eficacia plena
1 = eficacia débil
0 = ineficaz
T = muerte
NE = no ensayado
| Tratamiento | ppm | mortalidad | % en peso de | puntuación de | puntuación de | oocistos en % de control inf. | % de eficacia | ||||
| contr.n.inf. | excrementos | lesiones | total | ||||||||
| % | n | ac. | max. | ten. | tot. | ||||||
| contr.n.inf. | 0 | 0 | 0/6 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
| contr.inf. | 0 | 0 | 0/6 | 46 | 6 | 6 | 100 | 100 | 100 | 100 | 0 |
| MAD | 1 | 67 | 2/3 | 17 | 6 | 6 | >100 | >100 | 85 | >100 | 0 |
| MAD | 2 | 0 | 0/3 | 82 | 2 | 6 | >100 | >100 | >100 | >100 | 29 |
| MAD | 3 | 0 | 0/3 | 98 | 0 | 1 | >100 | >100 | 75 | >100 | 44 |
| Ej. 2 | 2,5 | 33 | 1/3 | 33 | 6 | 6 | >100 | >100 | >100 | >100 | 2 |
| Ej. 2 | 5 | 33 | 1/3 | 65 | 6 | 6 | 54 | 0 | 98 | 73 | 37 |
| Ej. 2 | 7,5 | 33 | 1/3 | 74 | 6 | 6 | 56 | 0 | 23 | 41 | 36 |
| Ej. 2 | 10 | 0 | 0/3 | 69 | 6 | 6 | 93 | >100 | 65 | 83 | 17 |
| Ej. 2 | 10 | 0 | 0/3 | 118 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 98 |
| + | + | ||||||||||
| MAD | 1 | ||||||||||
| Ej. 2 | 7,5 | 0 | 0/3 | 103 | 0 | 1 | 4 | 0 | 1 | 3 | 93 |
| + | + | ||||||||||
| MAD | 2 | ||||||||||
| Ej. 2 | 10 | 0 | 0/3 | 113 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
| + | + | ||||||||||
| MAD | 2 | ||||||||||
| Ej. 2 | 2,5 | 0 | 0/3 | 115 | 0 | 2 | 1 | 30 | 3 | 2 | 78 |
| + | + | ||||||||||
| MAD | 3 | ||||||||||
| Ej. 2 | 5 | 0 | 0/3 | 135 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
| + | + | ||||||||||
| MAD | 3 | ||||||||||
| Ej. 2 | 7,5 | 0 | 0/3 | 99 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
| + | |||||||||||
| MAD | 3 | ||||||||||
| Ej. 2 | 10 | 0 | 0/3 | 85 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 91 |
| + | + | ||||||||||
| MAD | 3 |
Claims (8)
1. Bencimidazoles de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa fluoroalquilo
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo,
- R^{3}
- representa alquilo,
- X^{1}
- representa trifluorometilo,
- X^{2}
- representa trifluorometoxi,
o sus
sales.
2. Procedimiento para la preparación de
compuestos conforme a la reivindicación 1 de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1}
y X^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
en el que
se hacen reaccionar
1H-bencimidazoles de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, X^{1} y X^{2} tienen
el significado indicado en la reivindicación
1,
con un agente alquilante de fórmula (III)
en la
que
- A
- representa un grupo saliente adecuado,
R^{2} y R^{3} tienen el
significado indicado en la reivindicación
1,
dado el caso en presencia de diluyentes y/o
coadyuvantes de reacción.
3. Agente caracterizado por un contenido
de al menos un compuesto de fórmula (I) conforme a la reivindicación
1.
4. Agente conforme a la reivindicación 3,
caracterizado porque como principio activo adicional contiene
un antibiótico poliéter o un agente anticoccidiosis preparado
sintéticamente.
5. Agente conforme a la reivindicación 4,
caracterizado porque el antibiótico poliéter o agente
anticoccidiosis preparado sintéticamente está seleccionado del
grupo compuesto por amprolium, robenidina, toltrazuril, monensina,
salinomicina, maduramicina, lasalocid, narasina, semduramicina.
6. Procedimiento para la fabricación de
antiparasitarios, caracterizado porque se mezclan compuestos
de fórmula (I) conforme a la reivindicación 1 con agentes
extensores y/o agentes tensioactivos.
7. Uso de compuestos de fórmula (I) conforme a
la reivindicación 1 para la fabricación de antiparasitarios.
8. Uso conforme a la reivindicación 7 para la
fabricación de agentes para combatir coccidios.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10049468 | 2000-10-06 | ||
| DE10049468A DE10049468A1 (de) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | N-Alkoxyalkyl-substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253424T3 true ES2253424T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=7658860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01972078T Expired - Lifetime ES2253424T3 (es) | 2000-10-06 | 2001-09-24 | Bencimidazoles n-alcoxialquil-sustituidos y su uso como agentes contra protozoos parasitarios. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040044055A1 (es) |
| EP (1) | EP1326845B1 (es) |
| JP (1) | JP2004511471A (es) |
| KR (1) | KR20030031194A (es) |
| CN (1) | CN1234695C (es) |
| AR (1) | AR031720A1 (es) |
| AT (1) | ATE312825T1 (es) |
| AU (1) | AU2001291877A1 (es) |
| BR (1) | BR0114419A (es) |
| DE (2) | DE10049468A1 (es) |
| DK (1) | DK1326845T3 (es) |
| ES (1) | ES2253424T3 (es) |
| HK (1) | HK1063469A1 (es) |
| MX (1) | MXPA03002937A (es) |
| MY (1) | MY141606A (es) |
| TW (1) | TWI242556B (es) |
| WO (1) | WO2002030909A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060034978A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Grain Processing Corporation | Aerosol compositions, devices and methods |
| DE102004042958A1 (de) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen |
| GB0517957D0 (en) * | 2005-09-03 | 2005-10-12 | Morvus Technology Ltd | Method of combating infection |
| GB0526552D0 (en) * | 2005-12-29 | 2006-02-08 | Morvus Technology Ltd | New use |
| DE102007025908A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Bayer Healthcare Ag | Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen |
| WO2017170970A1 (ja) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | マルハニチロ株式会社 | 魚介類の微胞子虫の防除用組成物及びそれを用いた魚介類の微胞子虫の防除方法 |
| JP6343796B2 (ja) * | 2016-03-31 | 2018-06-20 | 林兼産業株式会社 | 魚介類の微胞子虫の防除用組成物及びそれを用いた魚介類の微胞子虫の防除方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1122988A (en) * | 1964-10-22 | 1968-08-07 | Fisons Pest Control Ltd | Benzimidazole derivatives |
| GB1163262A (en) * | 1966-01-13 | 1969-09-04 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Benzimidazoles and Biocidally Active Compositions |
| AU413408B2 (en) * | 1966-09-19 | 1971-05-19 | 2-cyanobenzimidazoles | |
| US3728994A (en) * | 1970-08-18 | 1973-04-24 | Teledyne Ind | Exhaust port structure |
| FR2521141A1 (fr) * | 1982-02-09 | 1983-08-12 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
| FR2559150B1 (fr) * | 1984-02-06 | 1986-06-27 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
| DE4237617A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-11 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Benzimidazolen |
| DE4237557A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-11 | Bayer Ag | Substituierte Benzimidazole |
| DE4242183A1 (de) * | 1992-12-15 | 1994-06-16 | Bayer Ag | Verwendung von CN-substituierten Benzimidazolen |
| US5331003A (en) * | 1993-03-26 | 1994-07-19 | Eli Lilly And Company | Anticoccidial methods |
| DE19519821A1 (de) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Mittel gegen parasitäre Protozoen |
| DE19831985A1 (de) * | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Bayer Ag | Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen |
| DE19920551A1 (de) * | 1999-05-05 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen |
-
2000
- 2000-10-06 DE DE10049468A patent/DE10049468A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-24 BR BR0114419-7A patent/BR0114419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 DE DE50108402T patent/DE50108402D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-24 EP EP01972078A patent/EP1326845B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 AT AT01972078T patent/ATE312825T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 CN CNB01820225XA patent/CN1234695C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-24 WO PCT/EP2001/011010 patent/WO2002030909A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-24 ES ES01972078T patent/ES2253424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 DK DK01972078T patent/DK1326845T3/da active
- 2001-09-24 KR KR10-2003-7004421A patent/KR20030031194A/ko active IP Right Grant
- 2001-09-24 JP JP2002534295A patent/JP2004511471A/ja active Pending
- 2001-09-24 MX MXPA03002937A patent/MXPA03002937A/es active IP Right Grant
- 2001-09-24 US US10/398,295 patent/US20040044055A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-24 AU AU2001291877A patent/AU2001291877A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-27 AR ARP010104564A patent/AR031720A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-04 MY MYPI20014630A patent/MY141606A/en unknown
- 2001-10-04 TW TW090124458A patent/TWI242556B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-19 HK HK04106217A patent/HK1063469A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR031720A1 (es) | 2003-10-01 |
| KR20030031194A (ko) | 2003-04-18 |
| US20040044055A1 (en) | 2004-03-04 |
| DE50108402D1 (de) | 2006-01-19 |
| MXPA03002937A (es) | 2004-05-04 |
| TWI242556B (en) | 2005-11-01 |
| WO2002030909A1 (de) | 2002-04-18 |
| HK1063469A1 (en) | 2004-12-31 |
| CN1234695C (zh) | 2006-01-04 |
| MY141606A (en) | 2010-05-31 |
| EP1326845A1 (de) | 2003-07-16 |
| EP1326845B1 (de) | 2005-12-14 |
| ATE312825T1 (de) | 2005-12-15 |
| JP2004511471A (ja) | 2004-04-15 |
| AU2001291877A1 (en) | 2002-04-22 |
| BR0114419A (pt) | 2003-08-26 |
| DK1326845T3 (da) | 2006-05-08 |
| CN1479725A (zh) | 2004-03-03 |
| DE10049468A1 (de) | 2002-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06219946A (ja) | 置換ベンズイミダゾール類の使用 | |
| ES2253424T3 (es) | Bencimidazoles n-alcoxialquil-sustituidos y su uso como agentes contra protozoos parasitarios. | |
| US20070066671A1 (en) | Substituted benzimidazoles, production and use thereof as agents for combating parasitic protozoas | |
| ES2213024T3 (es) | Benzimidazoles substituidos su obtencion y su empleo como agentes contra protozoos parasitantes. | |
| US20070232609A1 (en) | Novel Antiparasitic Combination of Active Compounds | |
| CZ273493A3 (en) | The use of cn-substituted benzimidazoles | |
| MXPA97009187A (es) | Agentes contra protozoos parasitos |