CN1479725A - N-烷氧基烷基取代的苯并咪唑化合物及其作为抗寄生原生动物活性剂的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)新的N－烷氧基烷基取代的苯并咪唑化合物，其中R¹代表氟代烷基，R²代表氢或烷基，R³代表烷基，X¹代表三氟甲基，且X²代表三氟甲氧基。本发明还涉及式(I)化合物的制备及其作为抗寄生原生动物的活性剂的应用。

Description

N-烷氧基烷基取代的苯并咪唑化合物及 其作为抗寄生原生动物活性剂的应用

本发明涉及N-烷氧基烷基取代的苯并咪唑化合物、其制备及其作为抗寄生原生动物活性剂的应用。

本发明还涉及这些化合物与聚醚类抗生素或合成制得的抗球虫病剂在用于防治寄生原生动物、特别是球虫的组合物中的混合物。

取代的苯并咪唑化合物及其作为杀虫剂、杀真菌剂和除草剂的应用已经被公开过(EP-OS 87375、152360、181826、239508、260744、266984、US-P 3418318、3472865、3576818、3728994)。

卤代苯并咪唑化合物及其作为驱肠虫剂、抗球虫病剂和杀虫剂的作用已经被公开过(DE-OS 2047369、DE-OS 4237617)。已经公开了用作抗球虫病剂的硝基取代的苯并咪唑化合物与聚醚类抗生素的混合物(US-P 5331003、US-P 5670485)。其它取代的苯并咪唑化合物与聚醚类抗生素或合成的抗球虫病剂的混合物是已知的(WO 96/38140、WO00/04022)。

球虫病是由单细胞寄生虫(原生动物)引起的病症。其可引起严重损失，特别是当饲养家禽时更是如此。为了避免这些损失，用抗球虫病剂来预防性地治疗牲畜。由于对所用的治疗剂发展成抗药性，在引入抗球虫病剂很短时间后就发生了严重问题。另一方面，通过使用在化学上全新的抗球虫病剂、特别是治疗剂组合，能够防治甚至是多抗药性的寄生虫。

因此，在防治由寄生原生动物引起的疾病中仍然需要具有改善性质的新的活性化合物和组合物。

本发明涉及表现出优良的抗球虫病活性的式(I)新的苯并咪唑化合物其中R¹代表氟代烷基，R²代表氢或烷基，R³代表烷基，X¹代表三氟甲基，且X²代表三氟甲氧基。式(I)的苯并咪唑化合物

其中R¹、R²、R³、X¹和X²具有上文给出的含义，是这样制得的：将式(II)的1H-苯并咪唑化合物其中R¹、X¹和X²具有上文给出的含义，与式(III)的烷化剂反应，

其中A代表合适的离去基团，R²和R³具有上文给出的含义，所述反应任选在稀释剂和/或反应助剂存在下进行。

根据取代基的性质和数目，式(I)化合物可任选作为几何和/或旋光异构体或区域异构体或不同组成的其异构体的混合物存在。这些异物体可任选通过本身已知的方法，例如结晶或色谱法来分离。纯的异构体和异构体混合物都在本发明范围内。

本发明化合物还可以作为盐存在。在本发明范围内，生理可接受盐是优选的。

生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或者与有机羧酸或磺酸例如下列酸形成的盐：乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。

式(I)提供了本发明取代的苯并咪唑化合物的一般定义。定义如下的式(I)化合物是优选的，其中R¹代表C₁-C₄-氟烷基，R²代表氢或C₁-C₄-烷基，R³代表C₁-C₈-烷基，X¹代表三氟甲基，且X²代表三氟甲氧基。

定义如下的式(I)化合物是特别优选的，其中R¹代表CF₃、CHF₂、CH₂F，R²代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，R³代表C₁-C₆-烷基，X¹代表三氟甲基，且X²代表三氟甲氧基。

定义如下的式(I)化合物是非常特别优选的，其中R¹代表CF₃，R²代表氢、R³代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基，X¹代表三氟甲基，且X²代表三氟甲氧基。

烷基一般代表具有优选最高达8个、特别优选最高达6个、非常特别优选最高达4个碳原子的直链或支链烷基。实例是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基(＝仲丁基)。

氟代烷基一般代表具有优选最高达6个、特别优选最高达4个、非常特别优选最高达3个碳原子，并且其中至少一个、优选一个以上、特别优选所有氢被氟取代的直链或支链烷基。其实例是：三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基等。

如果使用例如5-三氟甲氧基-2，6-二(三氟甲基)苯并咪唑来进行制备式(I)化合物的本发明方法，则该制备方法的反应过程可通过下述反应式代表：

式(II)提供了需要用作进行该制备方法的原料的1H-苯并咪唑化合物的一般定义。在式(II)中，R¹-R³与X¹和X²优选代表在描述本发明式(I)化合物时所提及的关于这些取代基的优选基团。

式(II)的1H-苯并咪唑化合物是已知的，或者可通过类似于已知方法的方法获得(参见例如J.Amer.Chem.Soc.75，1292[1953]，US专利3576818)。

式(III)提供了也需要用作进行该制备方法的原料的烷化剂的一般定义。在式(III)中，R²和R³优选代表在描述本发明式(I)化合物时所提及的关于这些取代基的优选基团。

A代表烷化剂中的常规离去基团，优选卤素，特别是氯、溴或碘，或代表分别任选被取代的烷基磺酰基氧基、烷氧基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基，例如特别是甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲氧基磺酰基氧基、乙氧基磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。

式(III)化合物是已知的，或者可通过类似于已知方法的方法获得(参见例如J.Amer.Chem.Soc.93，5725-5731，Synthesis 1982，942-944)。

适于进行该制备方法的稀释剂是惰性有机溶剂。这些稀释剂特别包括脂族、脂环族或芳族任选卤代的烃，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如乙醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮例如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈例如乙腈、丙腈或苯甲腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或碱例如吡啶。

该反应方法优选在合适的反应助剂存在下进行。合适的反应助剂是所有常规无机碱或有机碱。这些碱包括例如碱土金属或碱金属氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨基钠、二乙基氨基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，有机锂化合物例如正丁基锂，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、四甲基胍、N，N-二甲基苯胺、吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。

该制备方法还任选在两相系统例如水/甲苯或水/二氯甲烷中，任选在合适的相转移催化剂存在下进行。可提及的这样的催化剂的实例有：碘化四丁基铵、溴化四丁基铵、氯化四丁基铵、溴化三丁基甲基鏻、氯化三甲基-C₁₃/C₁₅-烷基铵、溴化三甲基-C₁₃/C₁₅-烷基铵、甲基硫酸二苄基二甲基铵、氯化二甲基-C₁₂/C₁₄-烷基-苄基铵、溴化二甲基-C₁₂/C₁₄-烷基-苄基铵、氢氧化四丁基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化三甲基苄基铵、15-冠-5、18-冠-6或三-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-胺。

当进行该制备方法时，反应温度可在较宽的范围内改变。该反应一般在-70℃-+200℃、优选0℃-130℃的温度下进行。

该制备方法一般在常压下进行。然而，该制备方法也可以在高压或减压下进行。

为了进行该制备方法，相对于每摩尔式(II)的1H-苯并咪唑化合物，一般使用1.0-5.0mol、优选1.0-2.5mol式(III)的烷化剂，并任选应用0.01-5.0mol、优选1.0-3.0mol反应助剂。

依据已知方法进行反应和后处理以及分离反应产物(还参见制备

实施例)。

借助于常规方法，例如通过柱色谱法或重结晶来纯化式(I)终产物。

用熔点，或者对于非结晶化合物，特别是对于区域异构体混合物，用质子核磁共振色谱(¹H-NMR)进行化合物的表征。

本发明活性化合物在具有有利的温血动物毒性的情况下适合用于防治寄生原生动物，所述寄生原生动物是在有用动物、饲养动物、动物园动物、实验室动物和试验动物和宠物的饲养和繁殖中发生的。对此，它们对所有或个别发育阶段的害虫以及抗性和通常敏感的害虫有效。通过防治寄生原生动物，疾病、死亡以及产量下降(例如肉、奶、羊毛、兽皮、蛋、蜂蜜等)应当被降低，这样通过使用活性化合物能更经济且更容易地饲养动物。

寄生的原生动物包括：

鞭毛纲(Mastigophora)(鞭毛虫类(Flagellata))如锥虫科，例如布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)，冈比锥虫(T.gambiense)，罗德森锥虫(T.rhodesiense)，刚果锥虫(T.congolense)，克鲁兹锥虫(T.Cruzi)，伊氏锥虫(T.evansi)，马锥虫(T.equinum)，路氏锥虫(T.lewisi)，鲈鱼锥虫(T.percae)，T.simiae，活跃锥虫(T.vivax)，巴西利什曼原虫(Leishmania brasililensis)，杜氏利什曼原虫(L.donovani)，热带利什曼原虫(L.tropica)，如毛滴虫科，例如吸吮贾弟虫(Giardia lamblia)，犬贾弟虫(G.canis)。

肉足鞭毛亚门(Sarcomastigophora)(根足亚纲(Rhizopoda))，如内阿米巴科(Entamoebidae)，例如痢疾内变形虫(Entamoebahistolytica)，哈氏阿米巴科，例如棘阿米巴属(Acanthamoebasp.)，哈氏阿米巴属(Hartmanella sp)。

顶复门(Apicomplexa)(孢子虫纲(Sporozoa))，如艾美虫科，例如堆形艾美球虫(Eimeria acervulina)，腺样艾美球虫(E.adenoids)，阿州艾美球虫(E.alabahmensis)，鸭艾美球虫(E.anatis)，鹅艾美球虫(E.anseris)，阿氏艾美球虫(E.arloingi)，E.ashata，奥本艾美球虫(E.auburnensis)，牛艾美球虫(E.bovis)，波氏艾美球虫(E.brunetti)，犬艾美球虫(E.canis)，E.chinchillae，鱼艾美球虫(E.clupearum)，鸽艾美球虫(E.columbae)，E.contorta，槌状艾美球虫(E.crandalis)，德氏艾美球虫(E.debliecki)，散布艾美球虫(E.dispersa)，椭圆艾美球虫(E.ellipsoidales)，镰刀形艾美球虫(E.falciformis)，福氏艾美球虫(E.faurei)，E，flavescens，E.gallopavonis，哈氏艾美球虫(E.hagani)，肠艾美球虫(E.intestinalis)，E.iroquoina，无残艾美球虫(E.irresidua)，唇艾美球虫(E.labbeana)，勒氏艾美球虫(E.leucarti)，大艾美球虫(E.magna)，巨型艾美球虫(E.maxima)，中型艾美球虫(E.media)，珠鸡艾美球虫(E.meleagridis)，E.meleagrimitis，和缓艾美球虫(E.mitis)，尼氏艾美球虫(E.necatrix)，尼纳艾美球虫(E.ninakohlyakimovae)，E.ovis，小艾美球虫(E.parva)，孔雀艾美球虫(E.pavonis)，穿孔艾美球虫(E.perforans)，E.phasani，梨形艾美球虫(E.pikriformis)，塞前艾美球虫(E.praecox)，E.residua，粗糙艾美球虫(E.scabra)，艾美球虫属(E.spec.)，兔肝艾美球虫(E.stiedai)，猪艾美球虫(E.suis)，柔嫩艾美球虫(E.tenella)，树艾美球虫(E.truncata)，E.truttae，邱氏艾美球虫(E.zuernii)，球孢子虫属(Globidium spec.)，贝氏等孢子虫(Isospora belii)，犬等孢子虫(I.canis)，猫等孢子虫(I.felis)，I.ohioensis，I.rivolta，等孢子属(I.spec.)，猪等孢子虫(I.suis)，Neospora carinum，N.Hugesi，Cystisospora属，隐孢子属(Cryptosporidium spec.)，如弓浆虫科，例如鼠弓浆虫(Toxopla smagondii)，如肉孢子虫科，例如牛犬肉孢子虫(Sarcocystis bovicanis)，牛人肉孢子虫(S.bovihominis)，S.neurona，S.ovicanis，S.ovifelis，肉孢子虫属(S.spec.)，猪人肉孢子虫(S.suihominis)，如Leucozoidae，例如Leucozytozoonsimondi，如疟虫科，例如柏氏疟虫(Plasmodium berghei)，恶性疟原虫(P.falciparum)，三日疟原虫(P.malariae)，卵形疟原虫(P.ovale)，间日疟原虫(P.vivax)，疟虫属(P.spec.)，如焦虫目，例如Babesia argentina，牛巴贝虫(B.bovis)，犬巴贝虫(B.canis)，巴贝虫属(B.spec.)，小泰来虫(Theileria parva)，泰来虫属(T.spec.)，如阿德尔球虫目(Adeleina)，例如犬肝簇虫(Hepatozooncanis)，肝簇虫属(H.spec)。

此外还有粘孢子门(Myxospora)和微孢子门(Microspora)，例如格留虫属(Glugea spec.)，微粒子虫属(Nosema spec.)。

此外还有卡氏肺囊虫，以及纤毛门(Ciliata)如结肠肠袋虫(Balantidium coli)，Ichthiophthirius属，车轮虫属(Trichodinaspec.)，累枝虫属(Epistylis spec.)。

本发明的化合物在防治昆虫的寄生原虫时也是有效的。可能提到的这类寄生原虫包括小孢子虫门，特别是小孢子虫属(Nosema)，特别提到的是蜜蜂的蜂小孢子虫(Nosema apis)。

有用和饲养的动物包括哺乳类的如牛，马，绵羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔，黇鹿，驯鹿，皮毛动物如水貂，灰鼠，浣熊，鸟类如鸡，鹅，火鸡，鸭，鸽子，家养和动物园饲养的鸟类。还包括有用的和观赏的鱼类。

实验和试验动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金花鼠，犬和猫。

宠物包括犬和猫。

鱼类包括生活在淡水和咸水中各年龄段的有用的、养殖的、水族箱饲养的和观赏用的鱼类。有用的和养殖的鱼类包括鲤鱼，鳗鲡，鲑鱼，白鱼，大麻哈鱼，乌鲂，拟鲤，红眼鱼，鲐鱼(Dbel)，鳎鱼，鲽鱼，大比目鱼，日本黄尾鱼(Seriola quinqueradiata)，日本鳗鲡(Anguilla japonica)，红海乌鲂(Pagurus major)，海鲈(Dicentrarchus labrax)，灰梭鱼(Mugilus cephalus)，小斑鲳，隆颈海乌鲂(Sparus aurata)，罗非鱼属(Tilapia spp.)，观赏用的种类包括斜纹鱼(plagioscion)，海峡猫鱼。本发明的组合物特别适用于处理鱼苗，例如体长2～4cm的鲤鱼鱼苗。该组合物也特别适合于鳗鲡的生长。

给药既可以是出于预防目的进行，也可以是出于治疗目的进行。

本发明活性化合物的给药可直接进行，或者以合适的制剂形式经肠、非胃肠道、经皮或经鼻进行。

本发明活性化合物的经肠给药能够以例如粉剂、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、饮用剂、粒剂、兽用顿服药、大丸剂、加有药物的饲料或饮用水的形式口服给药。经皮给药能够以例如浸泡、喷雾、沐浴、洗涤、倾注和点缀以及撒布的形式进行。非胃肠道给药以例如注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)的形式进行，或者通过植入进行。

合适的制剂是：

溶液，例如注射溶液、口服溶液、用于稀释后口服给药的浓缩物、用在皮肤上或体腔中的溶液，倾注制剂；凝胶；

用于经口或经皮给药的乳剂和悬浮液；半固体制剂；

其中活性化合物掺入在软膏基质或在水包油或油包水乳液基质中的制剂；

固体制剂例如粉剂、预混剂或浓缩物、粒剂、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的有形制品。

注射溶液是通过静脉内、肌内和皮下途径给药。

注射溶液是这样制得的：将活性化合物溶解在合适的溶剂中，并且可以加入添加剂例如助溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、防腐剂。将溶液无菌过滤和灌装。

可提及的溶剂有：生理可耐受溶剂例如水，醇例如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、烃、丙二醇、聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。

还可以任选将活性化合物溶解在适于注射的生理可耐受植物油或合成油中。

可提及的助溶剂有：促进活性化合物在主要溶剂中溶解或防止其沉淀的溶剂。实例有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脱水山梨醇酯。

防腐剂有：苯甲醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇。

口服溶液是直接施用。浓缩物是预先稀释至使用浓度后口服使用。口服溶液和浓缩物是按照上述制备注射溶液的方法制得的，其中省去无菌操作。

用于皮肤上的溶液是通过点缀、涂敷、擦、喷射或喷雾来使用，或者通过浸泡、沐浴或洗涤来施用。这些溶液是按照上述制备注射溶液的方法制得的。

在制备期间加入增稠剂是有利的。增稠剂有：无机增稠剂例如膨润土、胶态二氧化硅、一硬脂酸铝，有机增稠剂例如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和异丁烯酸酯。

凝胶是涂敷在皮肤上或引入到体腔内。凝胶是这样制得的：将按照上述制备注射溶液的方法制得的溶液与足量的增稠剂混合，以形成具有软膏样稠度的澄清组合物。所用的增稠剂是上述增稠剂。

倾注制剂是倾注或喷雾在皮肤的有限区域上，在这种情况下，活性化合物渗透入皮肤，并具有全身作用或分布在身体表面上。

倾注制剂是通过将活性化合物在与皮肤相容的合适的溶剂或溶剂混合物中溶解、悬浮或乳化而制得的。可任选加入另外的辅助剂例如着色剂、吸收促进物质、抗氧化剂、光稳定剂和/或粘合剂。

可提及的溶剂有：水、链烷醇，二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳族醇例如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇，酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯，醚例如烷二醇烷基醚例如二丙二醇一甲醚、二甘醇一丁醚，酮例如丙酮、甲基乙基酮，芳烃和/或脂族烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2-二甲基-4-羟基亚甲基-1，3-二氧杂环戊烷(2-Dimethy1-4-oxy-methylen-1，3-dioxolan)。

着色剂是被批准用于动物并且可溶解或悬浮的所有着色剂。

促进吸收物质是例如DMSO、涂布油例如肉豆蔻酸异丙酯、二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。

抗氧化剂是亚硫酸盐或焦亚硫酸盐例如焦亚硫酸钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁化羟基茴香醚、生育酚。

光稳定剂的实例是二苯甲酮或novantisolic acid类物质。

粘合剂的实例是纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物例如藻酸酯(盐)、明胶。

乳剂可通过口服、经皮或注射来使用。

乳剂是油包水或水包油型。

乳剂一般是这样制得的：将活性化合物溶解在疏水或亲水相中，借助于合适的乳化剂和任选另外的辅助剂例如着色剂、吸收促进物质、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂和/或提高粘度的物质将这个相与其它相的溶剂均化。

可提及的疏水相(油)如下：石蜡油，硅油，天然植物油例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油二酯，具有链长为C_8-12的植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，饱和或不饱和、可能还含有羟基的脂肪酸的部分甘油酯混合物，C₈/C₁₀脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯。

脂肪酸酯例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯(Di-n-butyryl-adipat)、月桂酸己酯、二丙二醇壬酸酯、中等链长的支链脂肪酸与链长为C₁₆-C₁₈的饱和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长为C₁₂-C₁₈的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯例如邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、关于己二酸二异丙酯的酯混合物，尤其是脂肪醇例如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡基硬脂醇、油醇。

脂肪酸例如油酸及其混合物。

可提及的亲水相如下：水，醇例如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。

可提及的乳化剂如下：非离子表面活性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯(Polyoxyethyl-Stearat)、烷基苯基聚乙二醇醚；两性表面活性剂例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；阴离子表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺盐；阳离子表面活性剂例如氯化鲸蜡基三甲基铵。

可提及的其它辅助剂是：增加粘度和稳定乳液的物质，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其它纤维素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸酯(盐)、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯醚和马来酸酐的共聚物、聚乙二醇、蜡、胶态二氧化硅或所述物质的混合物。

悬浮剂可通过口服、经皮或注射来使用。它们可通过将活性化合物悬浮在悬浮剂中来制得，任选加入另外的辅助剂例如润湿剂、着色剂、吸收促进物质、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂。

可提及的悬浮剂是所有均质溶剂以及溶剂混合物。

可提及的润湿剂(分散剂)是上述表面活性剂。

可提及的其它辅助剂是如上所述的那些。

半固体制剂可口服或经皮给药。它们与上述悬浮液和乳液的差异仅在于其具有较高的粘度。

为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，任选加入辅助剂，并转化成所需形式。

可提及的载体是所有生理可耐受固体惰性物质。可使用的有无机物和有机物。无机物是例如氯化钠、碳酸盐例如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、二氧化硅、矾土、沉淀的或胶态二氧化硅、磷酸盐。

有机物的实例是糖、纤维素、人和动物食品例如奶粉、动物饲料、谷类粗粉或碎粉、淀粉。

辅助剂是上述防腐剂、抗氧化剂、着色剂。

其它合适的辅助剂是润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、膨润土，崩解促进物质例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉、明胶或直链聚乙烯吡咯烷酮，和干的粘合剂例如微晶纤维素。

本发明活性化合物可以作为与增效剂或其它活性化合物的混合物存在于制剂中。

特别重要的是本发明化合物与聚醚类抗生素或合成的抗球虫病剂的混合物。

可优选用于本发明混合物中的合成的抗球虫病剂或聚醚类抗生素是：安普罗铵，在某些情况下是与叶酸拮抗剂的组合，罗贝胍，托曲珠利，莫能星，沙利霉素，马度米星，拉沙洛西，甲基盐霉素，生度米星。

其中莫能星、沙利霉素和马度米星是优选的。与马度米星的混合物是特别重要的。

即用型制剂含有浓度为10ppm-20重量％、优选为0.1-10重量％的活性化合物。

在使用前稀释的制剂含有浓度为0.5-90重量％、优选为1-50重量％的活性化合物。

一般情况下，已证实，施用约0.5-约50mg、优选1-20mg活性化合物/kg体重/天的量能有利地获得有效结果。

在与其它抗球虫病剂或聚醚类抗生素的混合物中，本发明活性化合物的比例为1∶0.1-10到1∶1-10。1∶5的比例是优选的。

本发明活性化合物还可以与饲料或饮用水一起对动物给药。

饲料和食品含有0.01-250ppm、优选0.5-100ppm本发明活性化合物，其中活性化合物与合适的可食用材料混合在一起。

这样的饲料和食品既可以出于治疗目的使用，也可以出于预防目的使用。

这样的饲料和食品是通过将作为与可食用有机或无机载体的混合物的含有0.5-30％、优选1-20重量％的活性化合物的浓缩物或预混合物与常规饲料混合而制得的。可食用载体是例如玉米粉或玉米与大豆粉或无机盐，其中优选含有少量可食用防粉尘油例如玉米油或大豆油。之后可将以该方式获得的预混合物加到完全饲料中，然后喂给动物。

可提及的在球虫病中的应用的实例是：

为了治疗和预防例如家禽，特别是母鸡、鸭子、鹅和火鸡中的球虫病，将0.1-100ppm、优选0.5-100ppm的活性化合物与合适的的可食用材料例如营养饲料混合。如果需要的话，特别是如果接受治疗者对活性化合物良好耐受的话，可提高活性化合物的用量。相应地，可经由饮用水进行给药。

为了治疗动物个体，例如当治疗哺乳动物中的球虫病或弓形体病时，优选每天施用0.5-100mg/kg体重的活性化合物以获得所需结果。尽管如此，但是有时可能需要背离所述的量，这特别取决于实验动物的体重或给药方法的类型，但是也取决于动物的种类及其对活性化合物的个体反应或制剂的性质及其给药时间或间隔。因此，在一些情况下，用低于上述最小量的量可能就足以实现防治作用，而在其它情况下，必须超过所述的上限。当施用较大量时，最好还是将它们分成几份，以在一天的期间内分几次给药。

本发明化合物的效力可在例如具有下述实验安排的笼子实验中证实，其中是用各单独组分以及单独组分的混合物来治疗动物。

含有活性化合物的饲料是这样制备，将所需量的活性化合物与营养平衡的动物饲料例如下述小鸡饲料充分混合。

如果要制备最后在饲料中稀释至实验所述的值的浓缩物或预混合物，一般将大约1-30％、优选大约10-20重量％的活性化合物与可食用有机或无机载体例如含有少量食用防粉尘油例如玉米油或大豆油的玉米与大豆粉或无机盐混合。然后在施用前将由此获得的预混合物加到完全家禽饲料中。

在家禽饲料中使用本发明化合物的合适实例是下述组合物。52.00％   谷类碎粉饲料，也就是：40％玉米，12％小麦17.00％   优等大豆碎粉5.00％    玉米麸质饲料5.00％    小麦粗粉饲料3.00％    鱼粉3.00％    无机混合物3.00％    苜蓿绿草粉2.50％    维生素预混合物2.00％    粉碎的小麦胚芽2.00％    大豆油2.00％    肉骨粉1.50％    乳清粉1.00％    糖蜜1.00％   用于生产啤酒的啤酒酵母100.00％

这样的饲料含有18％的粗蛋白、5％粗制纤维、1％Ca、0.7％P和每千克1200i.U.维生素A、1200i.U.维生素D3、10mg维生素E、20mg杆菌肽锌。

将活性化合物以例如1-20ppm(w/w)的量加到饲料中。活性化合物的合适的剂量是例如1ppm；2.5ppm；5ppm(在每种情况下都是重量份“(w/w)”)。

式(I)化合物的制备实施例 实施例1

首先将0.85g(2.5mmol)5-三氟甲氧基-2，6-二(三氟甲基)-苯并咪唑置于25ml无水二氯甲烷中，并在20℃加入0.45ml(0.32g)(3.15mmol)三乙胺。然后在20℃滴加在2.5ml无水二氯甲烷中的0.30g(3.15mmol)氯甲基乙基醚，并将该混合物回流24小时。将有机相用水洗涤3次，用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶(35-70μm)色谱纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。产量：0.54g(产率为54％)，油状物。R_F＝0.47[TLC：环己烷/乙酸乙酯(5∶1)]，区域异构体的混合物(比例1∶1)。实施例2

首先将1.7g(5mmol)5-三氟甲氧基-2，6-二(三氟甲基)-苯并咪唑置于50ml无水二氯甲烷中，在20℃加入0.9ml(0.64g)(6.3mmol)三乙胺。然后在20℃滴加在5ml无水二氯甲烷中的0.65g(6.3mmol)氯甲基-2-甲基异丙基醚，并回流16小时。将有机相用水洗涤2次，用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶(35-70μm)色谱纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱。产量：1.0g(产率为47％)，油状物。R_F＝0.48[TLC：环己烷/乙酸乙酯(5∶1)]，区域异构体的混合物(比例1∶1)。实施例3

首先将0.68g(2mmol)6-三氟甲氧基-2，4-二(三氟甲基)-苯并咪唑置于20ml二氯甲烷中，在20℃加入0.35ml(0.25g)(2.5mmol)三乙胺。然后在20℃滴加在2.5ml无水二氯甲烷中的0.19g(2.5mmol)氯甲基乙基醚，并将该混合物回流16小时。将有机相用水洗涤3次，用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶(35-70μm)色谱纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。产量：0.63g(产率为76％)，油状物。R_F＝0.5[TLC：环己烷/乙酸乙酯(5∶1)]。制备用于实施例1和2的原料 实施例a

首先在室温下将122g(0.5mol)4-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯胺置于500ml甲苯和5ml吡啶中，滴加112g(1.1mol)三氟乙酸，使用水分离器将该混合物加热回流3小时。将该混合物浓缩，将残余物与水混合，用二氯甲烷萃取，并使用硫酸钠干燥有机相。将该有机相浓缩并减压蒸馏。产量：109g(产率为64％)，b.p_0.1：120-125℃，GC：95.8％。实施例b

在冷却下将110g(0.32mol)N-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-三氟乙酰胺溶解在180ml浓硫酸中。在冰冷却下，于5℃用5小时缓慢地加入180ml浓硫酸与30ml浓硝酸的混合物。然后将该混合物倒入冰上，并用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗涤直至呈中性，用硫酸钠干燥。将有机相浓缩，并减压干燥。将粗产物用于进一步反应。产量：95g(产率为77％)，GC：＞99％。实施例c

在高压釜中，使用8g阮内镍，将35g(0.09mol)N-(2-硝基-4-三氟甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-三氟乙酰胺在200ml甲醇中于100巴的氢气压下氢化22小时。然后过滤出阮内镍，用甲醇洗涤，并将母液浓缩。将残余物与二氯甲烷混合，用少量水洗涤2次，并用硫酸钠干燥。残余物仍然含有N-(2-氨基-4-三氟甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-三氟乙酰胺(GC)。因此将有机相用150ml三氟乙酸和20ml三氟乙酸酐处理，并加热回流14小时。将该混合物冷却，依次使用200ml20％的氢氧化钠溶液和50ml浓的氢氧化钠溶液将其调节至pH8。用二氯甲烷萃取该混合物，用水洗涤有机相直至呈中性，用硫酸钠干燥并浓缩。产量：10g(产率为32％)，GC：64％。制备用于实施例3的原料 实施例d

在冷却下将115g(0.5mol)3-三氟甲基三氟甲苯溶解在180ml浓硫酸中。在冰冷却下，于5℃用5小时缓慢地滴加180ml浓硫酸与30ml浓硝酸的混合物，然后将该混合物倒入冰上，并用叔丁基甲基醚萃取，将有机相用水洗涤直至呈中性，用硫酸钠干燥。将有机相浓缩，并减压干燥。产量：90g(产率为65％)，GC：＞98％。实施例e

在高压釜中，使用2g阮内镍，将30g(0.19mol)4-三氟甲氧基-2-三氟甲基-硝基苯在200ml甲醇中于100巴的氢气压下氢化。然后过滤出阮内镍，用甲醇洗涤，并将有机相浓缩。将残余物与二氯甲烷混合，用少量水洗涤2次，并用硫酸钠干燥。产量：23.7g(产率为89％)，GC：＞96％。实施例f

首先将23.7g(0.97mol)4-三氟甲氧基-2-三氟甲基苯胺置于400ml二氯甲烷中，并加入58.6g(0.58mol)三乙胺。然后在20℃加入61g(0.29mol)三氟乙酸酐，将该混合物在室温搅拌1小时。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物减压浓缩。产量：17.8g(产率为54％)，b.p._0.5：68℃，GC：93.7％。实施例g

在冷却下，将18g(0.53mol)N-(4-三氟甲氧基-2-三氟甲基)-三氟乙酰胺溶解在50ml浓硫酸中。在冰冷却下，于5℃用2小时缓慢地滴加50ml浓硫酸与10ml浓硝酸的混合物。然后将该混合物倒入冰上，并用叔丁基甲基醚萃取，将有机相用水和氯化钠溶液洗涤直至呈中性，并用硫酸钠干燥。将有机相浓缩，并减压干燥。从乙醇中重结晶。产量：13.2g(产率为65％)，GC：96％。实施例h

在高压釜中，使用1g阮内镍，将5g(12.9mmol)N-(2-硝基-4-三氟甲氧基-6-三氟甲基)-三氟乙酰胺在50ml甲醇中于100巴的氢气压下氢化8小时。然后过滤出阮内镍，用甲醇洗涤，并将有机相浓缩。将残余物与二氯甲烷混合，用少量水洗涤2次，并用硫酸钠干燥。残余物仍然含有N-(2-氨基-4-三氟甲氧基-6-三氟甲基)-三氟乙酰胺(GC)。因此将有机相用25ml三氟乙酸和5ml三氟乙酸酐处理，并加热回流5小时。将该混合物冷却，使用20％的氢氧化钠溶液将其调节至pH8。用二氯甲烷萃取该混合物，用水洗涤有机相直至呈中性，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物减压干燥。产量：4.1g(产率为94％)，GC：85.6％。生物实施例 关于球虫病/小鸡的笼子实验

让在没有球虫的情况下饲养的8-12天大小的雄性小鸡(例如LSLBrinkschulte/Senden)接受本发明化合物(测试物)，测试物的浓度以ppm表示，是用饲料从感染前(＝a.i.)3天(-3天)开始直至感染后(＝p.i.)8(9)天进行施用。每个笼子里放3只动物。每个剂量采用一个或多个这类组。感染是通过将含有大约100000个形成孢子的堆形艾美球虫卵囊和包含30000个巨型艾美球虫卵囊与40000形成孢子的禽艾美球虫卵囊的胃管直接插到膆囊内来进行感染。这些球虫是高度有毒的球虫株。调节精确的感染剂量，尽可能使3只实验感染的小鸡当中有1只由于感染而死亡。为了评价效力，使用下述标准：从实验开始到实验结束时的体重增加，由于感染所导致的死亡率，在感染后第5天和第7天用肉眼评价粪便在腹泻和排泄血液方面的特征(评定的分数0-6)，用肉眼评价肠粘膜，特别是阑尾(评定的分数0-6)，和卵囊排泄以及在24小时期间卵囊形成孢子的比例(％)。借助于McMaster计数室测定粪便中卵囊的数目(参见Engelbrecht及其合作者的“Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin undVeterinrmedizin”[医疗和兽医中的寄生物学工作方法]，Akademie-Verlag，Berlin(1965))。将个体实验结果与未治疗的未感染对照组比较，并计算总的分数(参见A.Haberkorn(1986)，第263-270页，Research in Avian Coccidiosis ed L.R.McDougald，L.P.Joyner，P.L.Long Proceedings of the Georgia CoccidiosisConference Nov，18.-20.1985 Athens/Georgia USA)。

使用本发明组合的实验结果作为实例显示在下表中。与单独的组分相比，组合的协同活性在减少卵囊排泄以及切片结果、体重增加和更好的耐受性方面特别显著。

在下表中，在“治疗”这栏中，信息表示：n.inf.contr.＝未感染的对照组inf.contr.＝感染的对照组1＝苯并咪唑实施例序号。

在“ppm”栏中，以ppm给出了所用的活性化合物在饲料中的浓度。

在“死亡率”栏中，死亡动物的百分比是在％下面给出的，并且死亡动物数目/在实验中使用的动物数目是在n下面给出。

在“未感染对照的重量％”栏中，给出了治疗动物的体重与未感染对照组体重的比值。

在“下降(dropping)分数”、“损害分数”和“卵囊对照”栏中给出了作用的个体详细数据。

在“％效力”栏中，评价了总分数；％表示没有作用，100％表示完全作用。

本发明化合物的效力的实验结果总结在下表中。表1抗堆形艾美球虫、巨型艾美球虫和柔嫩艾美球虫的效力

化合物	50ppm	25ppm	10ppm	7.5ppm	5ppm	2.5ppm	1ppm
								实施例1	NT	NT	221	222	222	222	011
实施例2	222	222	121	111	010	111	111
								实施例3	NT	NT	111	222	222	221	000

评价标准：2＝完全作用1＝轻微作用0＝没有活性D＝死亡NT＝未测试表2用抗堆形艾美球虫、巨型艾美球虫和柔嫩艾美球虫感染小鸡的实验。实施例2化合物与马度米星(MAD)的组合

治疗	ppm	死亡率		未感染对照的重量％	下降分数	损害分数	感染对照的卵囊％				％总效力
												％	n	ac.	max.	ten.	tot.
		n.inf.contr.	0				0	0/6	100	0								0	0	0	0	0	100
inf.contr.	0			0	0/6	46					6	6	100	100	100	100	0
		MAD	1				67	2/3	17	6								6	＞100	＞100	85	＞100	0
MAD	2			0	0/3	82					2	6	＞100	＞100	＞100	＞100	29
		MAD	3				0	0/3	98	0								1	＞100	＞100	75	＞100	44
实施例2	2.5			33	1/3	33					6	6	＞100	＞100	＞100	＞100	2
		实施例2	5				33	1/3	65	6								6	54	0	98	73	37
实施例2	7.5			33	1/3	74					6	6	56	0	23	41	36
		实施例2	10				0	0/3	69	6								6	93	＞100	65	83	17
实施例2+MAD	10+1			0	0/3	118					0	1	0	0	0	0	98
		实施例2+MAD	7.5+2				0	0/3	103	0								1	4	0	1	3	93
实施例2+MAD	10+2			0	0/3	113					0	0	0	0	0	0	100
		实施例2+MAD	2.5+3				0	0/3	115	0								2	1	30	3	2	78
实施例2+MAD	5+3			0	0/3	135					0	0	0	0	0	0	100
		实施例2+MAD	7.5+3				0	0/3	99	0								0	0	0	0	0	100
实施例2+MAD	10+3			0	0/3	85					0	0	0	0	0	0	91

Claims (9)

1.式(I)的苯并咪唑化合物其中R¹代表氟代烷基，R²代表氢或烷基，R³代表烷基，X¹代表三氟甲基，且X²代表三氟甲氧基。

2.制备如权利要求1所述的式(I)苯并咪唑化合物的方法，

其中R¹、R²、R³、X¹和X²具有权利要求1中给出的含义，其特征在于将式(II)的1H-苯并咪唑化合物

其中R¹、X¹和X²具有权利要求1中给出的含义，与式(III)的烷化剂任选在稀释剂和/或反应助剂存在下反应，

其中A代表合适的离去基团，R²和R³具有权利要求1中给出的含义。

3.组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种如权利要求1所述的式(I)化合物。

4.权利要求3的组合物，其特征在于，所述组合物包含聚醚类抗生素或合成的抗球虫病剂作为另外的活性化合物。

5.权利要求4的组合物，其特征在于，所述聚醚类抗生素或合成的抗球虫病剂选自安普罗铵、罗贝胍、托曲珠利、莫能星、沙利霉素、马度米星、拉沙洛西、甲基盐霉素、生度米星。

6.如权利要求1所述的式(I)化合物在防治寄生虫中的应用。

7.防治寄生虫的方法，其特征在于，使权利要求1所述的式(I)化合物作用于寄生虫。

8.制备抗寄生虫组合物的方法，其特征在于，将如权利要求1所述的式(I)化合物与增量剂和/或表面活性剂混合。

9.如权利要求1所述的式(I)化合物在制备抗寄生虫组合物中的应用。