JP2004511471A - N−アルコキシアルキル−置換ベンズイミダゾール及び寄生性原虫類に対する薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Abstract
本発明は式(I)の新規なN−アルコキシアルキル置換ベンズイミダゾールに関し、式中R1はフルオロアルキルを示し、R2は水素又はアルキルを示し、R3はアルキルを示し、X1はトリフルオロメチルを示し、X2はトリフルオロメトキシを示す。本発明はそれらの製造及び寄生性原虫類に対する薬剤としてのそれらの使用にも関する。
Description
【0001】
本発明は新規なN−アルコキシアルキル−置換ベンズイミダゾール、それらの製造及び寄生性原虫類に対する薬剤としてのそれらの使用に関する。
【0002】
本発明はさらに、寄生性原虫類、特に球虫類(coccidia)の抑制のための組成物中における、ポリエーテル抗生物質又は合成的に製造されるコクシジウム症薬とのこれらの化合物の混合物に関する。
【0003】
置換ベンズイミダゾール及び殺虫剤(insecticides)、殺菌・殺カビ剤(fungicides)及び除草剤としてのそれらの使用はすでに開示されている(EP−A 87 375、152 360、181 826、239 508、260 744,266 984、米国特許第3 418 318、3 472 865、3 576 818、3 728 994号)。
【0004】
ハロゲン化ベンズイミダゾールならびに駆虫薬、コクシジウム抑制薬及び有害生物防除剤(pesticides)としてのそれらの作用はすでに開示されている(ドイツ特許公開明細書第2 047 369号、ドイツ特許公開明細書第4 237 617号)。ニトロ−置換ベンズイミダゾール及びポリエーテル抗生物質の混合物はコクシジウム症薬として開示されている(米国特許第5 331 003号、米国特許第5 670 485号)。他の置換ベンズイミダゾール化合物及びポリエーテル抗生物質又は合成コクシジウム症薬の混合物は既知である(WO 96/38140、WO 00/04022)。
【0005】
コクシジウム症は単−細胞寄生虫(原虫類)により引きこされる障害である。それは特に家禽を飼養している時に大きな損失を引き起こし得る。これらを避けるために、家畜をコクシジウム症薬で予防的に処置する。用いられる薬剤に対する耐性の出現のために、薬剤の導入から短時間の後に重大な問題がすでに起きている。他方、化学的に完全に新規なコクシジウム症薬、特に組合せの使用により、多剤耐性寄生虫株でさえ抑制することが可能である。
【0006】
従って、寄生性原虫類により引き起こされる疾患の抑制のための新規な活性化合物及び向上した性質を有する組成物がまだ必要である。
【0007】
本発明は、コクシジウム症に対する優れた活性を示す式(I)
【0008】
【化5】
【0009】
[式中、
R1はフルオロアルキルを示し、
R2は水素又はアルキルを示し、
R3はアルキルを示し、
X1はトリフルオロメチルを示し、
X2はトリフルオロメトキシを示す]
の新規なベンズイミダゾール類に関する。
【0010】
式(I)
【0011】
【化6】
【0012】
[式中、
R1、R2、R3、X1及びX2は上記に示した意味を有する]
のベンズイミダゾール類は、式(II)
【0013】
【化7】
【0014】
[式中、
R1、X1及びX2は上記に示した意味を有する]
の1H−ベンズイミダゾール類を式(III)
【0015】
【化8】
【0016】
[式中、
Aは適した離脱基を示し、
R2及びR3は上記に示した意味を有する]
のアルキル化剤と、適宜希釈剤及び/又は反応助剤の存在下で反応させることにより製造される。
【0017】
適宜、式(I)の化合物は、置換基の性質及び数に依存して、幾何学的及び/又は光学的異性体又は位置異性体あるいは種々の組成におけるそれらの異性体混合物として存在し得る。適宜異性体をそれ自体既知の方法で、例えば結晶化又はクロマトグラフィー法により分離することができる。純粋な異性体及び異性体混合物の両方が本発明に従って特許請求される。
【0018】
本発明に従う化合物は塩として存在することもできる。本発明の範囲内で、生理学的に許容され得る塩が好ましい。
【0019】
生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の塩であることができる。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との塩あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【0020】
式(I)は本発明に従う置換ベンズイミダゾールの一般的定義を与える。
【0021】
R1がC1−C4−フルオロアルキルを示し、
R2が水素又はC1−C4−アルキルを示し、
R3がC1−C8−アルキルを示し、
X1がトリフルオロメチルを示し、
X2がトリフルオロメトキシを示す
式(I)の化合物が好ましい。
【0022】
R1がCF3、CHF2、CH2Fを示し、
R2が水素、メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルを示し、
R3がC1−C6−アルキルを示し、
X1がトリフルオロメチルを示し、
X2がトリフルオロメトキシを示す
式(I)の化合物が特に好ましい。
【0023】
R1が−CF3を示し、
R2が水素を示し、
R3がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル又はsec−ブチルを示し、
X1がトリフルオロメチルを示し、
X2がトリフルオロメトキシを示す
式(I)の化合物が特別に好ましい。
【0024】
アルキルは一般的に、好ましくは最高で8個、特に好ましくは最高で6個、特別に好ましくは最高で4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル(=sec−ブチル)である。
【0025】
フルオロアルキルは一般的に、好ましくは最高で6個、特に好ましくは最高で4個、特別に好ましくは最高で3個の炭素原子を有し、ここで少なくとも1個、好ましくは1個より多く、特に好ましくはすべての水素がフッ素により置き換えられている直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。例は:トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどである。
【0026】
式(I)の化合物の製造のための本発明に従う方法を行うために、例えば、5−トリフルオロメトキシ−2,6−ビス−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを用いると、製造法の反応の経路は以下の式により示すことができる:
【0027】
【化9】
【0028】
式(II)は製造法を行うために出発物質として必要な1H−ベンズイミダゾールの一般的定義を与える。この式(II)においてR1〜R3ならびにX1及びX2は好ましくは、本発明に従う式(I)の化合物の記述と関連して、これらの置換基のために好ましいとしてすでに挙げた基を示す。
【0029】
式(II)の1H−ベンズイミダゾールは既知であるか、あるいは既知の方法に類似の方法で得ることができる(例えば、J.Amer.Chem.Soc.75,1292[1953] 米国特許第3 576 818号を参照されたい)。
【0030】
式(III)は製造法を行うために出発材料としてさらに必要なアルキル化剤の一般的定義を与える。この式(III)において、R2及びR3は好ましくは、本発明に従う式(I)の物質の記述と関連して、これらの置換基のために好ましいとしてすでに挙げた基を示す。
【0031】
Aはアルキル化剤において通例の離脱基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素又はそれぞれ場合により置換されていることができるアルキルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ、例えば特に、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メトキシスルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシもしくはp−トルエンスルホニルオキシを示す。
【0032】
式(III)の化合物は一般的に既知であるか、又は既知の方法に類似の方法で得ることができる(例えばJ.Amer.Chem.Soc.93,5725−5731、Synthsis 1982,942−944を参照されたい)。
【0033】
製造法を行うために適した希釈剤は不活性有機溶媒である。これらには特に脂肪族、脂環式もしくは芳香族の、場合によりハロゲン化されていることができる炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素;エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルもしくはエチレングリコールジエチルエーテル;ケトン類、例えば、アセトン、ブタノン又はメチルイソブチルケトン;ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル又はベンゾニトリル;アミド類、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルホルムアニリド、N−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド;エステル類、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル、あるいは塩基、例えば、ピリジンが含まれる。
【0034】
製造法は好ましくは適した反応助剤の存在下で行われる。適しているものはすべての通常の無機もしくは有機塩基である。これらには、例えば、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド類、アルコラート類、酢酸塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸アンモニウム、有機リチウム化合物、例えば、n−ブチルリチウムならびにまた第3級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジ−イソプロピル−エチルアミン、テトラメチルグアニジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン(DABCO)、ジアザビシクロノネン(DBN)又はジアザビシクロウンデセン(DBU)が含まれる。
【0035】
場合により製造法を、適宜適した相間移動触媒の存在下に、2−相系、例えば水/トルエン又は水/ジクロロメタン系で行うこともできる。挙げることができるそのような触媒の例は:テトラブチルアンモニウムヨーダイド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリブチル−メチルホスホニウムブロミド、トリメチル−C13/C15−アルキルアンモニウムクロリド、トリメチル−C13/C15−アルキルアンモニウムブロミド、ジベンジル−ジメチル−アンモニウムメチルサルフェート、ジメチル−C12/C14−アルキル−ベンジル−アンモニウムクロリド、ジメチル−C12/C14−アルキル−ベンジル−アンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、15−クラウン−5、18−クラウン−6又はトリス−[2−(2−メトキシエトキシ)−エチル]−アミンである。
【0036】
製造法を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、反応は−70℃〜+200℃の温度、好ましくは0℃〜130℃の温度で行われる。
【0037】
通常、製造法は常圧下で行われる。しかしながら、加圧又は減圧において反応させることもできる。
【0038】
製造法を行うために、式(II)の1H−ベンズイミダゾールのモル当たり、一般に1.0〜5.0モル、好ましくは1.0〜2.5モルの式(III)のアルキル化剤及び適宜0.01〜5.0モル、好ましくは1.0〜3.0モルの反応助剤が用いられる。
【0039】
既知の方法に従って反応が行われ、仕上げられ、反応生成物が単離される(製造実施例も参照されたい)。
【0040】
式(I)の最終的生成物は通常の方法により、例えばカラムクロマトグラフィーにより又は再結晶により精製される。
【0041】
特性化は融点により、あるいは非−結晶性化合物の場合−特に位置異性体混合物の場合−プロトン核磁気共鳴分光分析(1H−NMR)により行われる。
【0042】
活性化合物は温血種に対して好ましい毒性を有し、有用な動物、飼育動物、動物園動物、実験室動物及び試験動物ならびにペットの場合に動物養育及び動物飼育において起こる寄生性原虫類の抑制に適している。同時にそれらは有害生物の生育のすべての又は個々の段階に対して、ならびにまた耐性の及び正常に感受性の株に対して活性である。寄生性原虫類の抑制により、疾患、死亡の事例及び収穫の低下(例えば肉、ミルク、ウール、皮革、卵、蜂蜜などの生産における)が減少し、活性化合物の使用によってより容易且つより経済的な動物養育が可能にならなければならない。
【0043】
寄生性原虫類には:
鞭毛藻(虫)類(Mastigophora(Flagellata))、例えばトリパノソマ類(Trypanocomatidae)、例えばトリパノソマ・b.ブルセイ(Trypanosoma b.brucei)、T.b.ガンビエンス(T.b.gambiense)、T.b.ローデシエンス(T.b.rhodesiense)、T.コンゴレンス(T.congolense)、T.クルジ(T.cruzi)、T.エバンシ(T.evansi)、T.エクイヌム(T.equinum)、T.レウィシ(T.lewisi)、T.ペルカエ(T.percae)、T.シミアエ(T.simiae)、T.ビバクス(T.vivax)、レイシュマニア・ブラシリエンシス(Leishmania brasiliensis)、L.ドノバニ(L.donovani)、L.トロピカ(L.tropica)、例えばトリコモナス類(trichomonadidae)、例えばギアルジア・ランブリア(Giardia lamblia)、G.カニス(G.canis)、
有毛根足虫類(Sarcomastigophora(Rhizopoda))、例えばエンタモエバ類(Entamoebidae)、例えばエンタモエバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、ハルトマネラ類(Hartmanellidae)、例えばアカンタモエバ種(Acanthamoeba sp.)、ハルトマネラ種(Hartmanella sp.)、
胞子虫類(Apicomplexa(Sporozoa))、例えばエイメリア類(Eimeridae)、例えばエイメリア・アセルブリナ(Eimeria acervulina)、E. アデノイデス(E.adenoides)、E.アラバメンシス(E.alabahmensis)、E.アナチス(E.anatis)、E.アンセリス(E.anseris)、E.アルロインギ(E.arloingi)、E.アシャタ(E.ashata)、E.アウブルネンシス(E.auburnensis)、E.ボビス(E.bovis)、E.ブルネッチ(E.brunetti)、E.カニス(E.canis)、E.チンチラエ(E.chinchillae)、E.クルペアルム(E.clupearum)、E.コルムバエ(E.columbae)、E.コントルタ(E.contorta)、E.クランダリス(E.crandalis)、E.デブリエキ(E.debliecki)、E.ジスペルサ(E.dispersa)、E.エリプソイダレス(E.ellipsoidales)、E.ファルシフォルミス(E.falciformis)、E.ファウレイ(E.faurei)、E.フラベセンス(E.flavescens)、E.ガロパボニス(E.gallopavonis)、E.ハガニ(E.hagani)、E.インテスチナリス(E.intestinalis)、E.イロクオイナ(E.iroquoina)、E.イレシズア(E.irresidua)、E.ラベアナ(E.labbeana)、E.レウカルチ(E.leucarti)、E.マグナ(E.magna)、E.マクシマ(E.maxima)、E.メジア(E.media)、E.メレアグリジス(E.meleagridis)、E.メレアグリミチス(E.meleagrimitis)、E.ミチス(E.mitis)、E.ネカトリクス(E.necatrix)、E.ニナコーリャキモバエ(E.ninakohlyakimovae)、E.オビス(E.ovis)、E.パルバ(E.parva)、E.パボニス(E.pavonis)、E.ペルフォランス(E.perforans)、E.ファサニ(E.phasani)、E.ピリフォルミス(E.piriformis)、E.プラエコクス(E.praecox)、E.レジズア(E.residua)、E.スカブラ(E.scabra)、E.種(E.spec.)、E.スチエダイ(E.stiedai)、E.スイス(E.suis)、E.テネラ(E.tenella)、E.ツルンカタ(E.truncata)、E.ツルタエ(E.truttae)、E.ズエルニイ(E.zuernii)、グロビジウム種(Globidium spec.)、イソスポラ・ベリ(Isospora belli)、I.カニス(I.canis)、I.フェリス(I.felis)、I.オヒオエンシス(I.ohioensis)、I.リボルタ(I.rivolta)、I.種(I.spec.)、I.スイス(I.suis)、ネオスポラ・カニヌム(Neospora caninum)、ネオスポラ・フゲシ(Neospora hugesi);シスチソスポラ種(Cystisospora spec.)、クリプトスポリジウム種(Cryptosporidium spec.)、例えばトキソプラズマ類(Toxoplasmadidae)、例えばトキソプラズマ・ゴンジイ(Toxoplasma gondii)、例えばサルコシスチス類(Sarcocystidae)、例えばサルコシスチス・ボビカニス(Sarcocystis bovicanis)、S.ボビホミニス(S.bovihominis)、S.ネウロナ(S.neurona)、S.オビカニス(S.ovicanis)、S.オビフェリス(S.ovifelis)、S.種(S.spec.)、S.スイホミニス(S.suihominis)、例えばロイコゾイド類(Leucozoidae)、例えばロイコジトゾーン・シモンジ(Leucozytozoon simondi)、例えばプラスモジウム類(Plasmodiidae)、例えばプラスモジウム・ベルゲイ(Plasmodium berghei)、P.ファルシパルム(P.falciparum)、P.マラリアエ(P.malariae)、P.オバレ(P.ovale)、P.ビバクス(P.vivax)、P.種(P.spec.)、例えばピロプラズマ類(Piroplasmea)、例えばバベシア・アルゲンチナ(Babesia argentina)、B.ボビス(B.bovis)、B.カニス(B.canis)、B.種(B.spec.)、テイレリア・パルバ(Theileria parva)、テイレリア種(Theileria spec.)、例えばアデレイナ(Adeleina)、例えばヘパトゾーン・カニス(Hepatozoon canis)、H.種(H.spec.)、
さらに、粘液胞子虫類(Myxospora)及びミクロスポラ類(Microspora)、例えばグルゲア種(Glugea spec.)、ノセマ種(Nosema spec.)、
さらに、ニューモシスチス・カリニイ(Pneumocystis carinii)ならびに有毛類(Ciliophora)(繊毛虫類(Ciliata))、例えばバランチジウム・コリ(Balantidium coli)、イクチオフチリウス種(Ichthiophthirius spec.)、トリコジナ種(Trichodina spec.)、エピスチリス種(Epistylis spec.)
が含まれる。
【0044】
本発明に従う化合物は、昆虫における寄生虫として存在する原虫類に対しても活性である。挙げることができるものは、ミクロスポラ系統、特にノセマ属の寄生虫である。ミツバチの場合のノセマ・アピス(Nosema apis)を特に挙げることができる。
【0045】
有用な動物及び飼育動物には哺乳類、例えば牛、馬、羊、豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄じか、となかい、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ、ラクーン、鳥類、例えば鶏、がちょう、七面鳥、あひる、鳩、家庭及び動物園における養育のための鳥類の種が含まれる。さらに有用な魚類及び鑑賞用魚類が含まれる。
【0046】
実験室及び試験動物にはマウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含まれる。
【0047】
ペットには犬及び猫が含まれる。
【0048】
魚類には、淡水及び塩水中で生きるすべての年令の有用な魚類、飼育魚類、水族館魚類及び鑑賞用魚類が含まれる。有用な魚類及び鑑賞用魚類には、例えば、鯉、ウナギ、ます、ホワイトフィッシュ、サケ、ブリーム、ローチ、ラド、ウグイ、シタビラメ、ヒラメ、オヒョウ、日本ブリ(セリオラ・クインクエラジアタ(Seriola quinqueradiata))、日本ウナギ(アングイラ・ジャポニカ(Anguilla japonica))、アカダイ(パグルス・マジョル(Pagurus major))、スズキ(ジセントラルクス・ラブラクス(Dicentrarchus labrax))、ボラ(ムギルス・セファルス(Mugilus cephalus))、コバンアジ、クロダイ(スパルス・アウラツス(Sparus auratus))、チラピア種(Tilapia spp.)、チクリド種(Chichlid spp.)、例えばプラギオシオン(Plagioscion)、ナマズが含まれる。本発明に従う組成物は稚魚、例えば2〜4cmの体長の鯉の処置に特に適している。組成物はウナギ養殖においても非常に適している。
【0049】
予防的及び治療的の両方で投与を行うことができる。
【0050】
活性化合物の投与は直接又は適した調剤の形態で腸的、非経口的、皮膚的もしくは鼻的に行われる。
【0051】
活性化合物の腸的投与は、例えば、粉剤、座薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒剤、水薬、大丸薬、薬剤添加飼料(medicated feed)又は飲料水の形態で経口的に行われる。皮膚的投与は例えば浸漬、スプレー噴霧、入浴、洗浄、ポアリングオン(pouring on)及びスポッティングオン(spotting on)ならびに微粉剤散布の形態で行われる。非経口的投与は例えば注射(筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内)又は体内埋植の形態で行われる。
【0052】
適した調剤は:
溶液、例えば、注射用溶液、経口用溶液、希釈後の経口的投与のための濃厚液、皮膚上もしくは体腔内における使用のための溶液、ポア−オン調剤、ジェル;
経口的もしくは皮膚的投与及び注射用の乳剤及び懸濁剤;半−固体調剤;
活性化合物が軟膏基剤中又は水中油型もしくは油中水型乳剤基剤中に導入されている調剤;
固体調剤、例えば、粉剤、プレミックス又は濃厚物、顆粒剤、ペレット、錠剤、大丸薬、カプセル;エアゾール及び吸入剤、活性化合物−含有成形品
である。
【0053】
注射用の溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与される。
【0054】
注射用の溶液は、活性化合物を適した溶媒中に溶解し、おそらく可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤、防腐剤のような添加剤を加えることにより調製される。溶液は滅菌−濾過され、緩衝される。
【0055】
挙げることができる溶媒は:生理学的に許容される溶媒、例えば、水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、炭化水素、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、N−メチルピロリドン及びそれらの混合物である。
【0056】
適宜、活性化合物を注射に適した生理学的に許容される植物油又は合成油中に溶解することもできる。
【0057】
挙げることができる可溶化剤は:主溶媒中における活性化合物の溶解を促進するか、又はその沈澱を予防する溶媒である。例はポリビニルピロリドン、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。
【0058】
防腐剤は:ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、p−ヒドロキシ安息香酸のエステル、n−ブタノールである。
【0059】
経口用溶液は直接投与される。濃厚液は使用濃度にあらかじめ希釈された後に経口的に用いられる。経口用溶液及び濃厚液は注射用溶液と関連して上記で記載した通りに調製され、滅菌操作を省略することができる。
【0060】
皮膚上で用いるための溶液は滴下されるか、塗布されるか、こすり込まれるか、噴射されるか又はスプレー噴霧されるか、あるいは浸漬、入浴もしくは洗浄により適用される。これらの溶液は注射用溶液と関連して上記に記載したとおりに調製される。
【0061】
調製の間に増粘剤を加えるのが有利であり得る。増粘剤は:無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール及びそれらのコポリマー、アクリレート類及びメタクリレート類である。
【0062】
ジェルは皮膚に適用されるか、もしくはその上に塗布されるか、あるいは体腔内に導入される。ジェルは、注射用溶液と関連して記載したとおりに調製された溶液を、軟膏−様稠度を有する透明な組成物を形成するのに十分な増粘剤と混合することにより調製される。用いられる増粘剤はずっと上記で示した増粘剤である。
【0063】
ポア−オン調剤は皮膚の限られた領域の上に注がれるか、又は噴射され、活性化合物は皮膚に浸透し、全身的に作用するか、あるいは体表面上に分散する。
【0064】
ポア−オン調剤は皮膚に許容され得る適した溶媒もしくは溶媒の混合物中に活性化合物を溶解するか、懸濁させるか又は乳化することにより調製される。適宜着色剤、吸収−促進物質、酸化防止剤、光遮蔽剤及び/又は接着剤のようなさらに別の助剤を加える。
【0065】
挙げることができる溶媒は:水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、グルセロール、芳香族アルコール類、例えば、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばアルキレングリコールアルキルエーテル類、例えば、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ブチルエーテル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、芳香族及び/又は脂肪族炭化水素、植物油又は合成油、DMF、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、2−ジメチル−4−オキシ−メチレン−1,3−ジオキソランである。
【0066】
着色剤は動物への使用に関して認可されており、且つ溶解又は懸濁され得るすべての着色剤である。
【0067】
吸収−促進物質は、例えば、DMSO、展延油、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸のエステル類、トリグリセリド類、脂肪アルコール類である。
【0068】
酸化防止剤は亜硫酸塩又はメタ重亜硫酸塩、例えば、メタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールである。
【0069】
光遮蔽剤は、例えば、ベンゾフェノン又はノバンチソール酸(novantisolic acid)の種類からの物質である。
【0070】
接着剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類、天然ポリマー、例えばアルギネート、ゼラチンである。
【0071】
乳剤は経口的に、皮膚的に、又は注射として使用され得る。
【0072】
乳剤は油中水型又は水中油型のいずれかである。
【0073】
それらは疎水性相又は親水性相中に活性化合物を溶解し、これを適した乳化剤及び適宜さらに別の助剤、例えば着色剤、吸収−促進物質、防腐剤、酸化防止剤、光遮蔽剤及び/又は増粘物質の助けを用いて他の相の溶媒と均一化することにより調製される。
【0074】
挙げることができる疎水性相(油)は:パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例えばゴマ油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル/カプリン酸ビグリセリド、C8−12の鎖長の植物脂肪酸又は他の特別に選択される天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、飽和もしくは不飽和の、おそらくヒドロキシル基も含有する脂肪酸の部分的グリセリド混合物、C8/C10脂肪酸のモノ−及びジグリセリド類、
脂肪酸のエステル類、例えば、ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−n−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長の分枝鎖状脂肪酸のC16−C18の鎖長の飽和脂肪アルコールとのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、C12−C18の鎖長の飽和脂肪アルコールのカプリル/カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例えば、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物、中でも脂肪アルコール類、例えば、イソトリデシルアルコール、2−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール、
脂肪酸、例えば、オレイン酸及びその混合物
である。
【0075】
挙げることができる親水性相は:
水、アルコール類、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール及びそれらの混合物
である。
【0076】
挙げることができる乳化剤は:
非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェニルポリグリコールエーテル;
両性界面活性剤、例えば、N−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ジーNa又はレシチン;
アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸Na、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、モノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩;
カチオン性界面活性剤、例えば、塩化セチルトリメチルアンモニウム
である。
【0077】
挙げることができるさらに別の助剤は:
増粘及び乳剤−安定化物質、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースならびに他のセルロース及び澱粉誘導体、ポリアクリレート類、アルギネート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス類、コロイドシリカ又は上記の物質の混合物
である。
【0078】
懸濁剤は経口的に、皮膚的に、又は注射として用いられ得る。それらは適宜さらに別の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収−促進物質、防腐剤、酸化防止剤、光遮蔽剤を添加して、活性化合物を懸濁剤中に懸濁させることにより調製される。
【0079】
挙げることができる懸濁剤はすべての均一な溶媒及び溶媒混合物である。
【0080】
挙げることができる湿潤剤(分散剤)はずっと上記で示した界面活性剤である。
【0081】
挙げることができるさらに別の助剤はずっと上記で示したものである。
【0082】
半−固体調剤は経口的又は皮膚的に投与され得る。それらはそれらのより高い粘度のよってのみ上記の懸濁剤及び乳剤と異なる。
【0083】
固体調剤の調製のためには、適した賦形剤を用い、適宜助剤を添加して活性化合物を所望の形にする。
【0084】
挙げることができる賦形剤はすべての生理学的に許容される固体の不活性物質である。用いられるのは無機及び有機物質である。無機物質は例えば塩化ナトリウム、炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、礬土(Tonerden)、沈降もしくはコロイドシリカ、リン酸塩である。
【0085】
有機物質は例えば糖、セルロース、食物及び飼料、例えば粉乳、動物粉、穀類の粉及び断片、澱粉である。
【0086】
助剤はすでにずっと上記で挙げた防腐剤、酸化防止剤及び着色剤である。
【0087】
さらに別の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊−促進物質、例えば、澱粉又は架橋されたポリビニルピロリドン、結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリドン及びまた乾燥結合剤、例えば、微結晶セルロースである。
【0088】
活性化合物は調剤中で、相乗剤又は他の活性化合物との混合物としても存在することができる。
【0089】
ポリエーテル抗生物質又は合成コクシジウム症薬との本発明に従う化合物の混合物を特に強調することができる。
【0090】
本発明に従う混合物中で用いるために好適に挙げることができる合成コクシジウム症薬又はポリエーテル抗生物質は:
いくつかの場合には葉酸拮抗薬との組合せにおけるアンプロリウム(amprolium)、
ロベニジン(robenidin)、
トルトラズリル(toltrazuril)、
モネンシン(monensin)、
サリノマイシン(salinomycin)、
マズラマイシン(maduramicin)、
ラサロシド(lasalocid)、
ナラシン(narasin)、
セムズラマイシン(semduramicin)
である。
【0091】
このリストから、モネンシン、サリノマイシン及びマズラマイシンが好ましい。マズラマイシンとの混合物を特に強調することができる。
【0092】
調製済み調剤は、10ppm〜20重量パーセント、好ましくは0.1〜10重量パーセントの濃度で活性化合物を含有する。
【0093】
使用前に希釈される調剤は、0.5〜90重量パーセント、好ましくは1〜50重量パーセントの濃度で活性化合物を含有する。
【0094】
一般に、有効な結果を達成するために1日につき体重のkg当たり約0.5〜約50mg、好ましくは1〜20mgの量の活性化合物を投与するのが有利であることがわかった。
【0095】
他のコクシジウム症薬又はポリエーテル抗生物質との混合物中で、本発明に従う活性化合物は1対0.1−10〜1対1−10の比率にある。1対5の比率が好ましい。
【0096】
活性化合物を飼料又は飲料水と一緒に動物に投与することもできる。
【0097】
飼料及び食物は0.01〜250ppm、好ましくは0.5〜100ppmの活性化合物を適した食用材料と組み合わせて含有する。
【0098】
そのような飼料及び食物は治癒目的及び予防目的の両方に用いられ得る。
【0099】
そのような飼料又は食物は、0.5〜30重量%、好ましくは1〜20重量%の活性化合物を食用無機もしくは有機担体との混合物として含有する濃厚物又はプレミックスを通常の飼料と混合することにより調製される。食用担体は例えばトウモロコシ粉又はトウモロコシ及び大豆粉又は無機塩であり、それは好ましくは少量の可食性粉立ち予防油(edible dust prevention oil)、例えばトウモロコシ油又は大豆油を含有する。この方法で得られるプレミックスを、次いでそれを動物に供給する前に完全な飼料に加えることができる。
【0100】
例としてコクシジウム症における使用を挙げることができる:
例えば家禽、特に鶏、あひる、がちょう及び七面鳥におけるコクシジウム症の治癒及び予防のためには、0.1〜100ppm、好ましくは0.5〜100ppmの活性化合物を適した食用材料、例えば栄養飼料と混合する。所望なら、特に活性化合物が受容者により十分に許容されたら、これらの量を増加させることができる。対応して、飲料水を介して投与を行うことができる。
【0101】
個々の動物の処置のために、例えば哺乳類におけるコクシジウム症又はトキソプラズマ症の処置の場合、所望の結果を達成するために、体重のkg当たり0.5〜100mgの量の活性化合物を好ましくは毎日投与する。これにかかわらず、特に試験動物の体重又は投与法の型に依存して、しかしまた動物の属及び活性化合物に対するその個々の反応又は調剤の性質及びそれが投与される時間もしくは間隔の故に、上記の量から逸脱することが時々必要であり得る。かくしてある場合には上記の最少量未満を用いる処置が十分であり得るが、他の場合には上記の上限を超えねばならない。比較的多量の投与の場合、これらを1日の経過の間の数回の個別の投与に分けるのが良いかもしれない。
【0102】
本発明に従う化合物の有効性を、例えば、以下の実験配置(experimental arrangement)を有するケージ実験で確かめることができ、その実験では、動物をそれぞれの個別の成分及び個別の成分の混合物で処置する。
【0103】
必要な量の活性化合物が基本的に栄養的に均衡がとれた動物飼料と、例えば下記に示すひよこ飼料と混合されるように、活性化合物−含有飼料を調製する。
【0104】
実験において挙げる値に最終的に飼料中で希釈されるべき濃厚物又はプレミックスを調製するべき場合、一般に約1〜30重量%、好ましくは約10〜20重量%の活性化合物を食用有機もしくは無機担体、例えば少量の制塵食用油、例えばトウモロコシ油もしくは大豆油を含有するトウモロコシ及び大豆粉又は無機塩と混合する。かくして得られるプレミックスを、次いで投与の前に完全な家禽飼料に加えることができる。
【0105】
家禽飼料中における本発明に従う物質の使用の適した例は以下の組成物である。
52.00%の飼料穀類断片、すなわち:40%トウモロコシ、12%小麦
17.00%の大豆断片抽出物
5.00%のトウモロコシグルテン飼料
5.00%の小麦飼料粉
3.00%の魚粉
3.00%のミネラル混合物
3.00%のアルファルファ粉
2.50%のビタミンプレミックス
2.00%の小麦胚芽、微粉砕
2.00%の大豆油
2.00%の肉及び骨粉
1.50%のホエー粉
1.00%のモラセス
1.00%のビールかすに結合した醸造用酵母
100.00%
そのような飼料は18%の粗タンパク質、5%の粗繊維、1%のCa、0.7%のP及びkg当たりに1200I.U.のビタミンA、1200I.U.のビタミンD3、10mgのビタミンE、20mgの亜鉛バシトラシン(bacitracin)を含有する。
【0106】
活性化合物はこの飼料に、例えば1〜20ppm(w/w)の量で加えられる。活性化合物の適した用量は、例えば1ppm;2.5ppm;5ppm(それぞれ重量部「(w/w)」として記載されている)である。
【0107】
【実施例】
製造実施例 式(I)の化合物
実施例1
【0108】
【化10】
【0109】
0.85g(2.5ミリモル)の5−トリフルオロメトキシ−2,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを最初に25mlの無水塩化メチレン中に入れ、0.45ml(0.32g)(3.15ミリモル)のトリエチルアミンを20℃で加える。次いで20℃において、2.5mlの無水塩化メチレン中の0.30g(3.15ミリモル)のクロロメチルエチルエーテルを滴下し、混合物を24時間還流させる。水及び塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル(35〜70μm)上でシクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いてクロマトグラフィーにかける。
収量:0.54g(理論値の54%)、油。RF=0.47[TLC:シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)]、位置異性体の混合物(比率 1:1)。
実施例2
【0110】
【化11】
【0111】
1.7g(5ミリモル)の5−トリフルオロメトキシ−2,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを最初に50mlの無水塩化メチレン中に入れ、0.9ml(0.64g)(6.3ミリモル)のトリエチルアミンを20℃で加える。20℃において、5mlの無水塩化メチレン中の0.65g(6.3ミリモル)のクロロメチル2−メチルイソプロピルエーテルを滴下し、混合物を16時間還流させる。水及び塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル(35〜70μm)上でシクロヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いてクロマトグラフィーにかける。
収量:1.0g(理論値の47%)、油。RF=0.48[TLC:シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)]、位置異性体の混合物(比率 1:1)。
実施例3
【0112】
【化12】
【0113】
0.68g(2ミリモル)の6−トリフルオロメトキシ−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを最初に20mlの塩化メチレン中に入れ、0.35ml(0.25g)(2.5ミリモル)のトリエチルアミンを20℃で加える。次いで20℃において、2.5mlの無水塩化メチレン中の0.19g(2.5ミリモル)のクロロメチルエチルエーテルを滴下し、混合物を16時間還流させる。水及び塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル(35〜70μm)上でシクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いてクロマトグラフィーにかける。収量:0.63g(理論値の76%)、油。RF=0.5[TLC:シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)]。
実施例1及び2のための出発材料の製造
実施例a
【0114】
【化13】
【0115】
室温で122g(0.5モル)の4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチルアニリンを最初に500mlのトルエン及び5mlのピリジン中に入れ、112g(1.1モル)のトリフルオロ酢酸を滴下し、水分離器を用いて混合物を3時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で蒸留する。
収量:109g(理論値の64%)、b.p.0.1:120〜125℃、GC:95.8%。
実施例b
【0116】
【化14】
【0117】
冷却しながら、110g(0.32モル)のN−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドを180mlの濃硫酸中に溶解する。氷冷しながら、180mlの濃硫酸及び30mlの濃硝酸の混合物を5℃においてゆっくり5時間かけて加える。次いで混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水を用いて有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で乾燥する。粗生成物をさらに反応させる。
収量:95g(理論値の77%)、GC:>99%。
実施例c
【0118】
【化15】
【0119】
オートクレーブ中で、35g(0.09モル)のN−(2−ニトロ−4−トリフルオロメトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドを100バールの水素圧において、200mlのメタノール中で8gのラネイニッケルを用いて22時間水素化する。次いでラネイニッケルを濾過し、メタノールで洗浄し、母液を濃縮する。残留物を塩化メチレンと混合し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物はまだN−(2−アミノ−4−トリフルオロメトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドを含有している(GC)。この理由で、有機相を150mlのトリフルオロ酢酸及び20mlのトリフルオロ酢酸無水物で処理し、還流下で14時間加熱する。混合物を冷却し、200mlの20%濃度水酸化ナトリウム溶液及び次いで50mlの濃水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に調節する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
収量:10g(理論値の32%)、GC:64%。
実施例3のための出発材料の製造
実施例d
【0120】
【化16】
【0121】
冷却しながら、115g(0.5モル)の3−トリフルオロメチルベンゾトリフルオリドを180mlの濃硫酸中に溶解する。氷冷しながら、180mlの濃硫酸及び30mlの濃硝酸の混合物を5℃においてゆっくり5時間かけて滴下し、次いで混合物を氷上に注ぎ、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、水を用いて有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で乾燥する。
収量:90g(理論値の65%)、GC:>98%。
実施例e
【0122】
【化17】
【0123】
オートクレーブ中で、30g(0.19モル)の4−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−ニトロベンゼンを100バールの水素圧において、200mlのメタノール中で2gのラネイニッケルを用いて水素化する。次いでラネイニッケルを濾過し、メタノールで洗浄し、有機相を濃縮する。残留物を塩化メチレンと混合し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
収量:23.7g(理論値の89%)、GC:>96%。
実施例f
【0124】
【化18】
【0125】
23.7g(0.97モル)の4−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチルアニリンを最初に400mlの塩化メチレン中に入れ、58.6g(0.58モル)のトリエチルアミンを加える。次いで20℃において、61g(0.29モル)のトリフルオロ酢酸無水物を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を減圧下で蒸留する。
収量:17.8g(理論値の54%)、b.p.0.5:68℃、GC:93.7%。
実施例g
【0126】
【化19】
【0127】
冷却しながら、18g(0.53モル)のN−(4−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル)−トリフルオロアセトアミドを50mlの濃硫酸中に溶解する。氷冷しながら、50mlの濃硫酸及び10mlの濃硝酸の混合物を5℃においてゆっくり2時間かけて滴下する。次いで混合物を氷上に注ぎ、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、水及び塩化ナトリウム溶液を用いて有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で乾燥する。エタノールからの再結晶。収量:13.2g(理論値の65%)、GC:96%。
実施例h
【0128】
【化20】
【0129】
オートクレーブ中で、5g(12.9ミリモル)のN−(2−ニトロ−4−トリフルオロメトキシ−6−トリフルオロメチル)−トリフルオロアセトアミドを100バールの水素圧において、50mlのメタノール中で1gのラネイニッケルを用いて8時間水素化する。次いでラネイニッケルを濾過し、メタノールで洗浄し、有機相を濃縮する。残留物を塩化メチレンと混合し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物はまだN−(2−アミノ−4−トリフルオロメトキシ−6−トリフルオロメチル)−トリフルオロアセトアミドを含有している(GC)。この理由で、有機相を25mlのトリフルオロ酢酸及び5mlのトリフルオロ酢酸無水物で処理し、還流下で5時間加熱する。混合物を冷却し、20%濃度水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に調節する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を減圧下で乾燥する。
収量:4.1g(理論値の94%)、GC:85.6%。
生物学的実施例
コクシジウム症/ひよこについてのケージ実験
球虫類を排除して育てられた(reared coccidia−free)8−〜12−日令の雄のひよこ(例えばLSL Brinkschulte/Senden)に、感染前(=a.i.)3日(day−3)から感染後(=p.i.)8(9)日まで、本発明に従う化合物(試験物質)をppmで示す濃度で、飼料と一緒に与える。3羽の動物を各ケージ内に保つ。この型の1つもしくはそれより多い群を用量当たりに用いる。エイメリア・アセルブリナの約100,000個の胞子形成した接合子嚢ならびにそれぞれE.マクシマの約30,000個の接合子嚢及びE.テネラの40,000個の胞子形成した接合子嚢を用い、胃管により直接えぶくろ内に感染させる。これらは高度に毒性の株である。可能なら、3羽の実験的に感染した未処置のひよこの中の1羽が感染のために死亡するように、正確な感染用量を調整する。有効性の評価のために、以下の基準を考慮する:実験の開始時から実験の終了時までの体重増加、感染による死亡率、days5及び7p.i.における下痢及び血液の排泄に関する便の巨視的な評価(評価0から6)、腸粘膜の、特に虫垂の巨視的な評価(評価0から6)及び接合子嚢排泄ならびに24時間の経過中に胞子形成する接合子嚢の割合(%における)。便中の接合子嚢の数はMcMaster計数室により決定された(Engelbrecht and coworkers “Parasitologische Arberitsmethoden in Medizin and Veterinarmedizin” [Parasitological Working Methods in Medicine and Veterinary Medicine],Akademie−Verlag,Berlin(1965)を参照されたい)。それぞれの調査結果(findings)を未処置非−感染標準群に関連づけ、合計の得点を計算する(A.Haberkorn(1986),pp.263 to 270 in Research in Avian Coccidiosis ed L.R.McDougald,L.P.Joyner,P.L.Long,Proceedings of the Georgia Coccidiosis Conference,Nov.18−20,1985,Athens/Georgia USAを参照されたい)。
【0130】
本発明に従う組合せを用いた実験結果を以下の表において例として示す。個々の成分と比較された組合せの相乗活性は、接合子嚢排泄の減少において特に明らかであるが、切片の調査結果(section findings)、体重増加及びより良い許容性に関しても明らかである。
【0131】
以下の表において、「処置」の欄中で情報は
n.inf.contr.=非−感染標準群
inf.contr.=感染標準群
1=ベンズイミダゾールの実施例番号
を意味する。
【0132】
「ppm」の欄において、飼料中で用いられた活性化合物の濃度をppmで示す。
【0133】
「死亡率」の欄において、死亡した動物のパーセンテージを%の下に示し、死亡した動物/実験で用いた動物の数をnの下に示す。
【0134】
「非−感染標準の体重%」の欄において、処置された動物の体重対非−感染標準群の体重の比率を示す。
【0135】
「糞の得点」、「病変(lesion)の得点」及び「接合子嚢の抑制」の欄において、それぞれの作用の詳細を示す。
【0136】
「%有効性」の欄において、合計の得点を評価する;0%は作用なしを意味し、100%は完全な作用を意味する。
【0137】
本発明に従う化合物を用いる有効性の実験の結果を以下の表にまとめる。
【0138】
【表1】
【0139】
【表2】
本発明は新規なN−アルコキシアルキル−置換ベンズイミダゾール、それらの製造及び寄生性原虫類に対する薬剤としてのそれらの使用に関する。
【0002】
本発明はさらに、寄生性原虫類、特に球虫類(coccidia)の抑制のための組成物中における、ポリエーテル抗生物質又は合成的に製造されるコクシジウム症薬とのこれらの化合物の混合物に関する。
【0003】
置換ベンズイミダゾール及び殺虫剤(insecticides)、殺菌・殺カビ剤(fungicides)及び除草剤としてのそれらの使用はすでに開示されている(EP−A 87 375、152 360、181 826、239 508、260 744,266 984、米国特許第3 418 318、3 472 865、3 576 818、3 728 994号)。
【0004】
ハロゲン化ベンズイミダゾールならびに駆虫薬、コクシジウム抑制薬及び有害生物防除剤(pesticides)としてのそれらの作用はすでに開示されている(ドイツ特許公開明細書第2 047 369号、ドイツ特許公開明細書第4 237 617号)。ニトロ−置換ベンズイミダゾール及びポリエーテル抗生物質の混合物はコクシジウム症薬として開示されている(米国特許第5 331 003号、米国特許第5 670 485号)。他の置換ベンズイミダゾール化合物及びポリエーテル抗生物質又は合成コクシジウム症薬の混合物は既知である(WO 96/38140、WO 00/04022)。
【0005】
コクシジウム症は単−細胞寄生虫(原虫類)により引きこされる障害である。それは特に家禽を飼養している時に大きな損失を引き起こし得る。これらを避けるために、家畜をコクシジウム症薬で予防的に処置する。用いられる薬剤に対する耐性の出現のために、薬剤の導入から短時間の後に重大な問題がすでに起きている。他方、化学的に完全に新規なコクシジウム症薬、特に組合せの使用により、多剤耐性寄生虫株でさえ抑制することが可能である。
【0006】
従って、寄生性原虫類により引き起こされる疾患の抑制のための新規な活性化合物及び向上した性質を有する組成物がまだ必要である。
【0007】
本発明は、コクシジウム症に対する優れた活性を示す式(I)
【0008】
【化5】
【0009】
[式中、
R1はフルオロアルキルを示し、
R2は水素又はアルキルを示し、
R3はアルキルを示し、
X1はトリフルオロメチルを示し、
X2はトリフルオロメトキシを示す]
の新規なベンズイミダゾール類に関する。
【0010】
式(I)
【0011】
【化6】
【0012】
[式中、
R1、R2、R3、X1及びX2は上記に示した意味を有する]
のベンズイミダゾール類は、式(II)
【0013】
【化7】
【0014】
[式中、
R1、X1及びX2は上記に示した意味を有する]
の1H−ベンズイミダゾール類を式(III)
【0015】
【化8】
【0016】
[式中、
Aは適した離脱基を示し、
R2及びR3は上記に示した意味を有する]
のアルキル化剤と、適宜希釈剤及び/又は反応助剤の存在下で反応させることにより製造される。
【0017】
適宜、式(I)の化合物は、置換基の性質及び数に依存して、幾何学的及び/又は光学的異性体又は位置異性体あるいは種々の組成におけるそれらの異性体混合物として存在し得る。適宜異性体をそれ自体既知の方法で、例えば結晶化又はクロマトグラフィー法により分離することができる。純粋な異性体及び異性体混合物の両方が本発明に従って特許請求される。
【0018】
本発明に従う化合物は塩として存在することもできる。本発明の範囲内で、生理学的に許容され得る塩が好ましい。
【0019】
生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の塩であることができる。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との塩あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【0020】
式(I)は本発明に従う置換ベンズイミダゾールの一般的定義を与える。
【0021】
R1がC1−C4−フルオロアルキルを示し、
R2が水素又はC1−C4−アルキルを示し、
R3がC1−C8−アルキルを示し、
X1がトリフルオロメチルを示し、
X2がトリフルオロメトキシを示す
式(I)の化合物が好ましい。
【0022】
R1がCF3、CHF2、CH2Fを示し、
R2が水素、メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルを示し、
R3がC1−C6−アルキルを示し、
X1がトリフルオロメチルを示し、
X2がトリフルオロメトキシを示す
式(I)の化合物が特に好ましい。
【0023】
R1が−CF3を示し、
R2が水素を示し、
R3がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル又はsec−ブチルを示し、
X1がトリフルオロメチルを示し、
X2がトリフルオロメトキシを示す
式(I)の化合物が特別に好ましい。
【0024】
アルキルは一般的に、好ましくは最高で8個、特に好ましくは最高で6個、特別に好ましくは最高で4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル(=sec−ブチル)である。
【0025】
フルオロアルキルは一般的に、好ましくは最高で6個、特に好ましくは最高で4個、特別に好ましくは最高で3個の炭素原子を有し、ここで少なくとも1個、好ましくは1個より多く、特に好ましくはすべての水素がフッ素により置き換えられている直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。例は:トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどである。
【0026】
式(I)の化合物の製造のための本発明に従う方法を行うために、例えば、5−トリフルオロメトキシ−2,6−ビス−トリフルオロメチルベンズイミダゾールを用いると、製造法の反応の経路は以下の式により示すことができる:
【0027】
【化9】
【0028】
式(II)は製造法を行うために出発物質として必要な1H−ベンズイミダゾールの一般的定義を与える。この式(II)においてR1〜R3ならびにX1及びX2は好ましくは、本発明に従う式(I)の化合物の記述と関連して、これらの置換基のために好ましいとしてすでに挙げた基を示す。
【0029】
式(II)の1H−ベンズイミダゾールは既知であるか、あるいは既知の方法に類似の方法で得ることができる(例えば、J.Amer.Chem.Soc.75,1292[1953] 米国特許第3 576 818号を参照されたい)。
【0030】
式(III)は製造法を行うために出発材料としてさらに必要なアルキル化剤の一般的定義を与える。この式(III)において、R2及びR3は好ましくは、本発明に従う式(I)の物質の記述と関連して、これらの置換基のために好ましいとしてすでに挙げた基を示す。
【0031】
Aはアルキル化剤において通例の離脱基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素又はそれぞれ場合により置換されていることができるアルキルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ、例えば特に、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メトキシスルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシもしくはp−トルエンスルホニルオキシを示す。
【0032】
式(III)の化合物は一般的に既知であるか、又は既知の方法に類似の方法で得ることができる(例えばJ.Amer.Chem.Soc.93,5725−5731、Synthsis 1982,942−944を参照されたい)。
【0033】
製造法を行うために適した希釈剤は不活性有機溶媒である。これらには特に脂肪族、脂環式もしくは芳香族の、場合によりハロゲン化されていることができる炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素;エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルもしくはエチレングリコールジエチルエーテル;ケトン類、例えば、アセトン、ブタノン又はメチルイソブチルケトン;ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル又はベンゾニトリル;アミド類、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルホルムアニリド、N−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド;エステル類、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル、あるいは塩基、例えば、ピリジンが含まれる。
【0034】
製造法は好ましくは適した反応助剤の存在下で行われる。適しているものはすべての通常の無機もしくは有機塩基である。これらには、例えば、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド類、アルコラート類、酢酸塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸アンモニウム、有機リチウム化合物、例えば、n−ブチルリチウムならびにまた第3級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジ−イソプロピル−エチルアミン、テトラメチルグアニジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン(DABCO)、ジアザビシクロノネン(DBN)又はジアザビシクロウンデセン(DBU)が含まれる。
【0035】
場合により製造法を、適宜適した相間移動触媒の存在下に、2−相系、例えば水/トルエン又は水/ジクロロメタン系で行うこともできる。挙げることができるそのような触媒の例は:テトラブチルアンモニウムヨーダイド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリブチル−メチルホスホニウムブロミド、トリメチル−C13/C15−アルキルアンモニウムクロリド、トリメチル−C13/C15−アルキルアンモニウムブロミド、ジベンジル−ジメチル−アンモニウムメチルサルフェート、ジメチル−C12/C14−アルキル−ベンジル−アンモニウムクロリド、ジメチル−C12/C14−アルキル−ベンジル−アンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、15−クラウン−5、18−クラウン−6又はトリス−[2−(2−メトキシエトキシ)−エチル]−アミンである。
【0036】
製造法を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、反応は−70℃〜+200℃の温度、好ましくは0℃〜130℃の温度で行われる。
【0037】
通常、製造法は常圧下で行われる。しかしながら、加圧又は減圧において反応させることもできる。
【0038】
製造法を行うために、式(II)の1H−ベンズイミダゾールのモル当たり、一般に1.0〜5.0モル、好ましくは1.0〜2.5モルの式(III)のアルキル化剤及び適宜0.01〜5.0モル、好ましくは1.0〜3.0モルの反応助剤が用いられる。
【0039】
既知の方法に従って反応が行われ、仕上げられ、反応生成物が単離される(製造実施例も参照されたい)。
【0040】
式(I)の最終的生成物は通常の方法により、例えばカラムクロマトグラフィーにより又は再結晶により精製される。
【0041】
特性化は融点により、あるいは非−結晶性化合物の場合−特に位置異性体混合物の場合−プロトン核磁気共鳴分光分析(1H−NMR)により行われる。
【0042】
活性化合物は温血種に対して好ましい毒性を有し、有用な動物、飼育動物、動物園動物、実験室動物及び試験動物ならびにペットの場合に動物養育及び動物飼育において起こる寄生性原虫類の抑制に適している。同時にそれらは有害生物の生育のすべての又は個々の段階に対して、ならびにまた耐性の及び正常に感受性の株に対して活性である。寄生性原虫類の抑制により、疾患、死亡の事例及び収穫の低下(例えば肉、ミルク、ウール、皮革、卵、蜂蜜などの生産における)が減少し、活性化合物の使用によってより容易且つより経済的な動物養育が可能にならなければならない。
【0043】
寄生性原虫類には:
鞭毛藻(虫)類(Mastigophora(Flagellata))、例えばトリパノソマ類(Trypanocomatidae)、例えばトリパノソマ・b.ブルセイ(Trypanosoma b.brucei)、T.b.ガンビエンス(T.b.gambiense)、T.b.ローデシエンス(T.b.rhodesiense)、T.コンゴレンス(T.congolense)、T.クルジ(T.cruzi)、T.エバンシ(T.evansi)、T.エクイヌム(T.equinum)、T.レウィシ(T.lewisi)、T.ペルカエ(T.percae)、T.シミアエ(T.simiae)、T.ビバクス(T.vivax)、レイシュマニア・ブラシリエンシス(Leishmania brasiliensis)、L.ドノバニ(L.donovani)、L.トロピカ(L.tropica)、例えばトリコモナス類(trichomonadidae)、例えばギアルジア・ランブリア(Giardia lamblia)、G.カニス(G.canis)、
有毛根足虫類(Sarcomastigophora(Rhizopoda))、例えばエンタモエバ類(Entamoebidae)、例えばエンタモエバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、ハルトマネラ類(Hartmanellidae)、例えばアカンタモエバ種(Acanthamoeba sp.)、ハルトマネラ種(Hartmanella sp.)、
胞子虫類(Apicomplexa(Sporozoa))、例えばエイメリア類(Eimeridae)、例えばエイメリア・アセルブリナ(Eimeria acervulina)、E. アデノイデス(E.adenoides)、E.アラバメンシス(E.alabahmensis)、E.アナチス(E.anatis)、E.アンセリス(E.anseris)、E.アルロインギ(E.arloingi)、E.アシャタ(E.ashata)、E.アウブルネンシス(E.auburnensis)、E.ボビス(E.bovis)、E.ブルネッチ(E.brunetti)、E.カニス(E.canis)、E.チンチラエ(E.chinchillae)、E.クルペアルム(E.clupearum)、E.コルムバエ(E.columbae)、E.コントルタ(E.contorta)、E.クランダリス(E.crandalis)、E.デブリエキ(E.debliecki)、E.ジスペルサ(E.dispersa)、E.エリプソイダレス(E.ellipsoidales)、E.ファルシフォルミス(E.falciformis)、E.ファウレイ(E.faurei)、E.フラベセンス(E.flavescens)、E.ガロパボニス(E.gallopavonis)、E.ハガニ(E.hagani)、E.インテスチナリス(E.intestinalis)、E.イロクオイナ(E.iroquoina)、E.イレシズア(E.irresidua)、E.ラベアナ(E.labbeana)、E.レウカルチ(E.leucarti)、E.マグナ(E.magna)、E.マクシマ(E.maxima)、E.メジア(E.media)、E.メレアグリジス(E.meleagridis)、E.メレアグリミチス(E.meleagrimitis)、E.ミチス(E.mitis)、E.ネカトリクス(E.necatrix)、E.ニナコーリャキモバエ(E.ninakohlyakimovae)、E.オビス(E.ovis)、E.パルバ(E.parva)、E.パボニス(E.pavonis)、E.ペルフォランス(E.perforans)、E.ファサニ(E.phasani)、E.ピリフォルミス(E.piriformis)、E.プラエコクス(E.praecox)、E.レジズア(E.residua)、E.スカブラ(E.scabra)、E.種(E.spec.)、E.スチエダイ(E.stiedai)、E.スイス(E.suis)、E.テネラ(E.tenella)、E.ツルンカタ(E.truncata)、E.ツルタエ(E.truttae)、E.ズエルニイ(E.zuernii)、グロビジウム種(Globidium spec.)、イソスポラ・ベリ(Isospora belli)、I.カニス(I.canis)、I.フェリス(I.felis)、I.オヒオエンシス(I.ohioensis)、I.リボルタ(I.rivolta)、I.種(I.spec.)、I.スイス(I.suis)、ネオスポラ・カニヌム(Neospora caninum)、ネオスポラ・フゲシ(Neospora hugesi);シスチソスポラ種(Cystisospora spec.)、クリプトスポリジウム種(Cryptosporidium spec.)、例えばトキソプラズマ類(Toxoplasmadidae)、例えばトキソプラズマ・ゴンジイ(Toxoplasma gondii)、例えばサルコシスチス類(Sarcocystidae)、例えばサルコシスチス・ボビカニス(Sarcocystis bovicanis)、S.ボビホミニス(S.bovihominis)、S.ネウロナ(S.neurona)、S.オビカニス(S.ovicanis)、S.オビフェリス(S.ovifelis)、S.種(S.spec.)、S.スイホミニス(S.suihominis)、例えばロイコゾイド類(Leucozoidae)、例えばロイコジトゾーン・シモンジ(Leucozytozoon simondi)、例えばプラスモジウム類(Plasmodiidae)、例えばプラスモジウム・ベルゲイ(Plasmodium berghei)、P.ファルシパルム(P.falciparum)、P.マラリアエ(P.malariae)、P.オバレ(P.ovale)、P.ビバクス(P.vivax)、P.種(P.spec.)、例えばピロプラズマ類(Piroplasmea)、例えばバベシア・アルゲンチナ(Babesia argentina)、B.ボビス(B.bovis)、B.カニス(B.canis)、B.種(B.spec.)、テイレリア・パルバ(Theileria parva)、テイレリア種(Theileria spec.)、例えばアデレイナ(Adeleina)、例えばヘパトゾーン・カニス(Hepatozoon canis)、H.種(H.spec.)、
さらに、粘液胞子虫類(Myxospora)及びミクロスポラ類(Microspora)、例えばグルゲア種(Glugea spec.)、ノセマ種(Nosema spec.)、
さらに、ニューモシスチス・カリニイ(Pneumocystis carinii)ならびに有毛類(Ciliophora)(繊毛虫類(Ciliata))、例えばバランチジウム・コリ(Balantidium coli)、イクチオフチリウス種(Ichthiophthirius spec.)、トリコジナ種(Trichodina spec.)、エピスチリス種(Epistylis spec.)
が含まれる。
【0044】
本発明に従う化合物は、昆虫における寄生虫として存在する原虫類に対しても活性である。挙げることができるものは、ミクロスポラ系統、特にノセマ属の寄生虫である。ミツバチの場合のノセマ・アピス(Nosema apis)を特に挙げることができる。
【0045】
有用な動物及び飼育動物には哺乳類、例えば牛、馬、羊、豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄じか、となかい、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ、ラクーン、鳥類、例えば鶏、がちょう、七面鳥、あひる、鳩、家庭及び動物園における養育のための鳥類の種が含まれる。さらに有用な魚類及び鑑賞用魚類が含まれる。
【0046】
実験室及び試験動物にはマウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含まれる。
【0047】
ペットには犬及び猫が含まれる。
【0048】
魚類には、淡水及び塩水中で生きるすべての年令の有用な魚類、飼育魚類、水族館魚類及び鑑賞用魚類が含まれる。有用な魚類及び鑑賞用魚類には、例えば、鯉、ウナギ、ます、ホワイトフィッシュ、サケ、ブリーム、ローチ、ラド、ウグイ、シタビラメ、ヒラメ、オヒョウ、日本ブリ(セリオラ・クインクエラジアタ(Seriola quinqueradiata))、日本ウナギ(アングイラ・ジャポニカ(Anguilla japonica))、アカダイ(パグルス・マジョル(Pagurus major))、スズキ(ジセントラルクス・ラブラクス(Dicentrarchus labrax))、ボラ(ムギルス・セファルス(Mugilus cephalus))、コバンアジ、クロダイ(スパルス・アウラツス(Sparus auratus))、チラピア種(Tilapia spp.)、チクリド種(Chichlid spp.)、例えばプラギオシオン(Plagioscion)、ナマズが含まれる。本発明に従う組成物は稚魚、例えば2〜4cmの体長の鯉の処置に特に適している。組成物はウナギ養殖においても非常に適している。
【0049】
予防的及び治療的の両方で投与を行うことができる。
【0050】
活性化合物の投与は直接又は適した調剤の形態で腸的、非経口的、皮膚的もしくは鼻的に行われる。
【0051】
活性化合物の腸的投与は、例えば、粉剤、座薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒剤、水薬、大丸薬、薬剤添加飼料(medicated feed)又は飲料水の形態で経口的に行われる。皮膚的投与は例えば浸漬、スプレー噴霧、入浴、洗浄、ポアリングオン(pouring on)及びスポッティングオン(spotting on)ならびに微粉剤散布の形態で行われる。非経口的投与は例えば注射(筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内)又は体内埋植の形態で行われる。
【0052】
適した調剤は:
溶液、例えば、注射用溶液、経口用溶液、希釈後の経口的投与のための濃厚液、皮膚上もしくは体腔内における使用のための溶液、ポア−オン調剤、ジェル;
経口的もしくは皮膚的投与及び注射用の乳剤及び懸濁剤;半−固体調剤;
活性化合物が軟膏基剤中又は水中油型もしくは油中水型乳剤基剤中に導入されている調剤;
固体調剤、例えば、粉剤、プレミックス又は濃厚物、顆粒剤、ペレット、錠剤、大丸薬、カプセル;エアゾール及び吸入剤、活性化合物−含有成形品
である。
【0053】
注射用の溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与される。
【0054】
注射用の溶液は、活性化合物を適した溶媒中に溶解し、おそらく可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤、防腐剤のような添加剤を加えることにより調製される。溶液は滅菌−濾過され、緩衝される。
【0055】
挙げることができる溶媒は:生理学的に許容される溶媒、例えば、水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、炭化水素、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、N−メチルピロリドン及びそれらの混合物である。
【0056】
適宜、活性化合物を注射に適した生理学的に許容される植物油又は合成油中に溶解することもできる。
【0057】
挙げることができる可溶化剤は:主溶媒中における活性化合物の溶解を促進するか、又はその沈澱を予防する溶媒である。例はポリビニルピロリドン、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。
【0058】
防腐剤は:ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、p−ヒドロキシ安息香酸のエステル、n−ブタノールである。
【0059】
経口用溶液は直接投与される。濃厚液は使用濃度にあらかじめ希釈された後に経口的に用いられる。経口用溶液及び濃厚液は注射用溶液と関連して上記で記載した通りに調製され、滅菌操作を省略することができる。
【0060】
皮膚上で用いるための溶液は滴下されるか、塗布されるか、こすり込まれるか、噴射されるか又はスプレー噴霧されるか、あるいは浸漬、入浴もしくは洗浄により適用される。これらの溶液は注射用溶液と関連して上記に記載したとおりに調製される。
【0061】
調製の間に増粘剤を加えるのが有利であり得る。増粘剤は:無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール及びそれらのコポリマー、アクリレート類及びメタクリレート類である。
【0062】
ジェルは皮膚に適用されるか、もしくはその上に塗布されるか、あるいは体腔内に導入される。ジェルは、注射用溶液と関連して記載したとおりに調製された溶液を、軟膏−様稠度を有する透明な組成物を形成するのに十分な増粘剤と混合することにより調製される。用いられる増粘剤はずっと上記で示した増粘剤である。
【0063】
ポア−オン調剤は皮膚の限られた領域の上に注がれるか、又は噴射され、活性化合物は皮膚に浸透し、全身的に作用するか、あるいは体表面上に分散する。
【0064】
ポア−オン調剤は皮膚に許容され得る適した溶媒もしくは溶媒の混合物中に活性化合物を溶解するか、懸濁させるか又は乳化することにより調製される。適宜着色剤、吸収−促進物質、酸化防止剤、光遮蔽剤及び/又は接着剤のようなさらに別の助剤を加える。
【0065】
挙げることができる溶媒は:水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、グルセロール、芳香族アルコール類、例えば、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばアルキレングリコールアルキルエーテル類、例えば、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ブチルエーテル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、芳香族及び/又は脂肪族炭化水素、植物油又は合成油、DMF、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、2−ジメチル−4−オキシ−メチレン−1,3−ジオキソランである。
【0066】
着色剤は動物への使用に関して認可されており、且つ溶解又は懸濁され得るすべての着色剤である。
【0067】
吸収−促進物質は、例えば、DMSO、展延油、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸のエステル類、トリグリセリド類、脂肪アルコール類である。
【0068】
酸化防止剤は亜硫酸塩又はメタ重亜硫酸塩、例えば、メタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールである。
【0069】
光遮蔽剤は、例えば、ベンゾフェノン又はノバンチソール酸(novantisolic acid)の種類からの物質である。
【0070】
接着剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類、天然ポリマー、例えばアルギネート、ゼラチンである。
【0071】
乳剤は経口的に、皮膚的に、又は注射として使用され得る。
【0072】
乳剤は油中水型又は水中油型のいずれかである。
【0073】
それらは疎水性相又は親水性相中に活性化合物を溶解し、これを適した乳化剤及び適宜さらに別の助剤、例えば着色剤、吸収−促進物質、防腐剤、酸化防止剤、光遮蔽剤及び/又は増粘物質の助けを用いて他の相の溶媒と均一化することにより調製される。
【0074】
挙げることができる疎水性相(油)は:パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例えばゴマ油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル/カプリン酸ビグリセリド、C8−12の鎖長の植物脂肪酸又は他の特別に選択される天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、飽和もしくは不飽和の、おそらくヒドロキシル基も含有する脂肪酸の部分的グリセリド混合物、C8/C10脂肪酸のモノ−及びジグリセリド類、
脂肪酸のエステル類、例えば、ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−n−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長の分枝鎖状脂肪酸のC16−C18の鎖長の飽和脂肪アルコールとのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、C12−C18の鎖長の飽和脂肪アルコールのカプリル/カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例えば、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物、中でも脂肪アルコール類、例えば、イソトリデシルアルコール、2−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール、
脂肪酸、例えば、オレイン酸及びその混合物
である。
【0075】
挙げることができる親水性相は:
水、アルコール類、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール及びそれらの混合物
である。
【0076】
挙げることができる乳化剤は:
非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェニルポリグリコールエーテル;
両性界面活性剤、例えば、N−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ジーNa又はレシチン;
アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸Na、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、モノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩;
カチオン性界面活性剤、例えば、塩化セチルトリメチルアンモニウム
である。
【0077】
挙げることができるさらに別の助剤は:
増粘及び乳剤−安定化物質、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースならびに他のセルロース及び澱粉誘導体、ポリアクリレート類、アルギネート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス類、コロイドシリカ又は上記の物質の混合物
である。
【0078】
懸濁剤は経口的に、皮膚的に、又は注射として用いられ得る。それらは適宜さらに別の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収−促進物質、防腐剤、酸化防止剤、光遮蔽剤を添加して、活性化合物を懸濁剤中に懸濁させることにより調製される。
【0079】
挙げることができる懸濁剤はすべての均一な溶媒及び溶媒混合物である。
【0080】
挙げることができる湿潤剤(分散剤)はずっと上記で示した界面活性剤である。
【0081】
挙げることができるさらに別の助剤はずっと上記で示したものである。
【0082】
半−固体調剤は経口的又は皮膚的に投与され得る。それらはそれらのより高い粘度のよってのみ上記の懸濁剤及び乳剤と異なる。
【0083】
固体調剤の調製のためには、適した賦形剤を用い、適宜助剤を添加して活性化合物を所望の形にする。
【0084】
挙げることができる賦形剤はすべての生理学的に許容される固体の不活性物質である。用いられるのは無機及び有機物質である。無機物質は例えば塩化ナトリウム、炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、礬土(Tonerden)、沈降もしくはコロイドシリカ、リン酸塩である。
【0085】
有機物質は例えば糖、セルロース、食物及び飼料、例えば粉乳、動物粉、穀類の粉及び断片、澱粉である。
【0086】
助剤はすでにずっと上記で挙げた防腐剤、酸化防止剤及び着色剤である。
【0087】
さらに別の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊−促進物質、例えば、澱粉又は架橋されたポリビニルピロリドン、結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリドン及びまた乾燥結合剤、例えば、微結晶セルロースである。
【0088】
活性化合物は調剤中で、相乗剤又は他の活性化合物との混合物としても存在することができる。
【0089】
ポリエーテル抗生物質又は合成コクシジウム症薬との本発明に従う化合物の混合物を特に強調することができる。
【0090】
本発明に従う混合物中で用いるために好適に挙げることができる合成コクシジウム症薬又はポリエーテル抗生物質は:
いくつかの場合には葉酸拮抗薬との組合せにおけるアンプロリウム(amprolium)、
ロベニジン(robenidin)、
トルトラズリル(toltrazuril)、
モネンシン(monensin)、
サリノマイシン(salinomycin)、
マズラマイシン(maduramicin)、
ラサロシド(lasalocid)、
ナラシン(narasin)、
セムズラマイシン(semduramicin)
である。
【0091】
このリストから、モネンシン、サリノマイシン及びマズラマイシンが好ましい。マズラマイシンとの混合物を特に強調することができる。
【0092】
調製済み調剤は、10ppm〜20重量パーセント、好ましくは0.1〜10重量パーセントの濃度で活性化合物を含有する。
【0093】
使用前に希釈される調剤は、0.5〜90重量パーセント、好ましくは1〜50重量パーセントの濃度で活性化合物を含有する。
【0094】
一般に、有効な結果を達成するために1日につき体重のkg当たり約0.5〜約50mg、好ましくは1〜20mgの量の活性化合物を投与するのが有利であることがわかった。
【0095】
他のコクシジウム症薬又はポリエーテル抗生物質との混合物中で、本発明に従う活性化合物は1対0.1−10〜1対1−10の比率にある。1対5の比率が好ましい。
【0096】
活性化合物を飼料又は飲料水と一緒に動物に投与することもできる。
【0097】
飼料及び食物は0.01〜250ppm、好ましくは0.5〜100ppmの活性化合物を適した食用材料と組み合わせて含有する。
【0098】
そのような飼料及び食物は治癒目的及び予防目的の両方に用いられ得る。
【0099】
そのような飼料又は食物は、0.5〜30重量%、好ましくは1〜20重量%の活性化合物を食用無機もしくは有機担体との混合物として含有する濃厚物又はプレミックスを通常の飼料と混合することにより調製される。食用担体は例えばトウモロコシ粉又はトウモロコシ及び大豆粉又は無機塩であり、それは好ましくは少量の可食性粉立ち予防油(edible dust prevention oil)、例えばトウモロコシ油又は大豆油を含有する。この方法で得られるプレミックスを、次いでそれを動物に供給する前に完全な飼料に加えることができる。
【0100】
例としてコクシジウム症における使用を挙げることができる:
例えば家禽、特に鶏、あひる、がちょう及び七面鳥におけるコクシジウム症の治癒及び予防のためには、0.1〜100ppm、好ましくは0.5〜100ppmの活性化合物を適した食用材料、例えば栄養飼料と混合する。所望なら、特に活性化合物が受容者により十分に許容されたら、これらの量を増加させることができる。対応して、飲料水を介して投与を行うことができる。
【0101】
個々の動物の処置のために、例えば哺乳類におけるコクシジウム症又はトキソプラズマ症の処置の場合、所望の結果を達成するために、体重のkg当たり0.5〜100mgの量の活性化合物を好ましくは毎日投与する。これにかかわらず、特に試験動物の体重又は投与法の型に依存して、しかしまた動物の属及び活性化合物に対するその個々の反応又は調剤の性質及びそれが投与される時間もしくは間隔の故に、上記の量から逸脱することが時々必要であり得る。かくしてある場合には上記の最少量未満を用いる処置が十分であり得るが、他の場合には上記の上限を超えねばならない。比較的多量の投与の場合、これらを1日の経過の間の数回の個別の投与に分けるのが良いかもしれない。
【0102】
本発明に従う化合物の有効性を、例えば、以下の実験配置(experimental arrangement)を有するケージ実験で確かめることができ、その実験では、動物をそれぞれの個別の成分及び個別の成分の混合物で処置する。
【0103】
必要な量の活性化合物が基本的に栄養的に均衡がとれた動物飼料と、例えば下記に示すひよこ飼料と混合されるように、活性化合物−含有飼料を調製する。
【0104】
実験において挙げる値に最終的に飼料中で希釈されるべき濃厚物又はプレミックスを調製するべき場合、一般に約1〜30重量%、好ましくは約10〜20重量%の活性化合物を食用有機もしくは無機担体、例えば少量の制塵食用油、例えばトウモロコシ油もしくは大豆油を含有するトウモロコシ及び大豆粉又は無機塩と混合する。かくして得られるプレミックスを、次いで投与の前に完全な家禽飼料に加えることができる。
【0105】
家禽飼料中における本発明に従う物質の使用の適した例は以下の組成物である。
52.00%の飼料穀類断片、すなわち:40%トウモロコシ、12%小麦
17.00%の大豆断片抽出物
5.00%のトウモロコシグルテン飼料
5.00%の小麦飼料粉
3.00%の魚粉
3.00%のミネラル混合物
3.00%のアルファルファ粉
2.50%のビタミンプレミックス
2.00%の小麦胚芽、微粉砕
2.00%の大豆油
2.00%の肉及び骨粉
1.50%のホエー粉
1.00%のモラセス
1.00%のビールかすに結合した醸造用酵母
100.00%
そのような飼料は18%の粗タンパク質、5%の粗繊維、1%のCa、0.7%のP及びkg当たりに1200I.U.のビタミンA、1200I.U.のビタミンD3、10mgのビタミンE、20mgの亜鉛バシトラシン(bacitracin)を含有する。
【0106】
活性化合物はこの飼料に、例えば1〜20ppm(w/w)の量で加えられる。活性化合物の適した用量は、例えば1ppm;2.5ppm;5ppm(それぞれ重量部「(w/w)」として記載されている)である。
【0107】
【実施例】
製造実施例 式(I)の化合物
実施例1
【0108】
【化10】
【0109】
0.85g(2.5ミリモル)の5−トリフルオロメトキシ−2,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを最初に25mlの無水塩化メチレン中に入れ、0.45ml(0.32g)(3.15ミリモル)のトリエチルアミンを20℃で加える。次いで20℃において、2.5mlの無水塩化メチレン中の0.30g(3.15ミリモル)のクロロメチルエチルエーテルを滴下し、混合物を24時間還流させる。水及び塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル(35〜70μm)上でシクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いてクロマトグラフィーにかける。
収量:0.54g(理論値の54%)、油。RF=0.47[TLC:シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)]、位置異性体の混合物(比率 1:1)。
実施例2
【0110】
【化11】
【0111】
1.7g(5ミリモル)の5−トリフルオロメトキシ−2,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを最初に50mlの無水塩化メチレン中に入れ、0.9ml(0.64g)(6.3ミリモル)のトリエチルアミンを20℃で加える。20℃において、5mlの無水塩化メチレン中の0.65g(6.3ミリモル)のクロロメチル2−メチルイソプロピルエーテルを滴下し、混合物を16時間還流させる。水及び塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル(35〜70μm)上でシクロヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いてクロマトグラフィーにかける。
収量:1.0g(理論値の47%)、油。RF=0.48[TLC:シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)]、位置異性体の混合物(比率 1:1)。
実施例3
【0112】
【化12】
【0113】
0.68g(2ミリモル)の6−トリフルオロメトキシ−2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾールを最初に20mlの塩化メチレン中に入れ、0.35ml(0.25g)(2.5ミリモル)のトリエチルアミンを20℃で加える。次いで20℃において、2.5mlの無水塩化メチレン中の0.19g(2.5ミリモル)のクロロメチルエチルエーテルを滴下し、混合物を16時間還流させる。水及び塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル(35〜70μm)上でシクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いてクロマトグラフィーにかける。収量:0.63g(理論値の76%)、油。RF=0.5[TLC:シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)]。
実施例1及び2のための出発材料の製造
実施例a
【0114】
【化13】
【0115】
室温で122g(0.5モル)の4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチルアニリンを最初に500mlのトルエン及び5mlのピリジン中に入れ、112g(1.1モル)のトリフルオロ酢酸を滴下し、水分離器を用いて混合物を3時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で蒸留する。
収量:109g(理論値の64%)、b.p.0.1:120〜125℃、GC:95.8%。
実施例b
【0116】
【化14】
【0117】
冷却しながら、110g(0.32モル)のN−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドを180mlの濃硫酸中に溶解する。氷冷しながら、180mlの濃硫酸及び30mlの濃硝酸の混合物を5℃においてゆっくり5時間かけて加える。次いで混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水を用いて有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で乾燥する。粗生成物をさらに反応させる。
収量:95g(理論値の77%)、GC:>99%。
実施例c
【0118】
【化15】
【0119】
オートクレーブ中で、35g(0.09モル)のN−(2−ニトロ−4−トリフルオロメトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドを100バールの水素圧において、200mlのメタノール中で8gのラネイニッケルを用いて22時間水素化する。次いでラネイニッケルを濾過し、メタノールで洗浄し、母液を濃縮する。残留物を塩化メチレンと混合し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物はまだN−(2−アミノ−4−トリフルオロメトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドを含有している(GC)。この理由で、有機相を150mlのトリフルオロ酢酸及び20mlのトリフルオロ酢酸無水物で処理し、還流下で14時間加熱する。混合物を冷却し、200mlの20%濃度水酸化ナトリウム溶液及び次いで50mlの濃水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に調節する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
収量:10g(理論値の32%)、GC:64%。
実施例3のための出発材料の製造
実施例d
【0120】
【化16】
【0121】
冷却しながら、115g(0.5モル)の3−トリフルオロメチルベンゾトリフルオリドを180mlの濃硫酸中に溶解する。氷冷しながら、180mlの濃硫酸及び30mlの濃硝酸の混合物を5℃においてゆっくり5時間かけて滴下し、次いで混合物を氷上に注ぎ、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、水を用いて有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で乾燥する。
収量:90g(理論値の65%)、GC:>98%。
実施例e
【0122】
【化17】
【0123】
オートクレーブ中で、30g(0.19モル)の4−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−ニトロベンゼンを100バールの水素圧において、200mlのメタノール中で2gのラネイニッケルを用いて水素化する。次いでラネイニッケルを濾過し、メタノールで洗浄し、有機相を濃縮する。残留物を塩化メチレンと混合し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
収量:23.7g(理論値の89%)、GC:>96%。
実施例f
【0124】
【化18】
【0125】
23.7g(0.97モル)の4−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチルアニリンを最初に400mlの塩化メチレン中に入れ、58.6g(0.58モル)のトリエチルアミンを加える。次いで20℃において、61g(0.29モル)のトリフルオロ酢酸無水物を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を減圧下で蒸留する。
収量:17.8g(理論値の54%)、b.p.0.5:68℃、GC:93.7%。
実施例g
【0126】
【化19】
【0127】
冷却しながら、18g(0.53モル)のN−(4−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル)−トリフルオロアセトアミドを50mlの濃硫酸中に溶解する。氷冷しながら、50mlの濃硫酸及び10mlの濃硝酸の混合物を5℃においてゆっくり2時間かけて滴下する。次いで混合物を氷上に注ぎ、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、水及び塩化ナトリウム溶液を用いて有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を濃縮し、減圧下で乾燥する。エタノールからの再結晶。収量:13.2g(理論値の65%)、GC:96%。
実施例h
【0128】
【化20】
【0129】
オートクレーブ中で、5g(12.9ミリモル)のN−(2−ニトロ−4−トリフルオロメトキシ−6−トリフルオロメチル)−トリフルオロアセトアミドを100バールの水素圧において、50mlのメタノール中で1gのラネイニッケルを用いて8時間水素化する。次いでラネイニッケルを濾過し、メタノールで洗浄し、有機相を濃縮する。残留物を塩化メチレンと混合し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物はまだN−(2−アミノ−4−トリフルオロメトキシ−6−トリフルオロメチル)−トリフルオロアセトアミドを含有している(GC)。この理由で、有機相を25mlのトリフルオロ酢酸及び5mlのトリフルオロ酢酸無水物で処理し、還流下で5時間加熱する。混合物を冷却し、20%濃度水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に調節する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を減圧下で乾燥する。
収量:4.1g(理論値の94%)、GC:85.6%。
生物学的実施例
コクシジウム症/ひよこについてのケージ実験
球虫類を排除して育てられた(reared coccidia−free)8−〜12−日令の雄のひよこ(例えばLSL Brinkschulte/Senden)に、感染前(=a.i.)3日(day−3)から感染後(=p.i.)8(9)日まで、本発明に従う化合物(試験物質)をppmで示す濃度で、飼料と一緒に与える。3羽の動物を各ケージ内に保つ。この型の1つもしくはそれより多い群を用量当たりに用いる。エイメリア・アセルブリナの約100,000個の胞子形成した接合子嚢ならびにそれぞれE.マクシマの約30,000個の接合子嚢及びE.テネラの40,000個の胞子形成した接合子嚢を用い、胃管により直接えぶくろ内に感染させる。これらは高度に毒性の株である。可能なら、3羽の実験的に感染した未処置のひよこの中の1羽が感染のために死亡するように、正確な感染用量を調整する。有効性の評価のために、以下の基準を考慮する:実験の開始時から実験の終了時までの体重増加、感染による死亡率、days5及び7p.i.における下痢及び血液の排泄に関する便の巨視的な評価(評価0から6)、腸粘膜の、特に虫垂の巨視的な評価(評価0から6)及び接合子嚢排泄ならびに24時間の経過中に胞子形成する接合子嚢の割合(%における)。便中の接合子嚢の数はMcMaster計数室により決定された(Engelbrecht and coworkers “Parasitologische Arberitsmethoden in Medizin and Veterinarmedizin” [Parasitological Working Methods in Medicine and Veterinary Medicine],Akademie−Verlag,Berlin(1965)を参照されたい)。それぞれの調査結果(findings)を未処置非−感染標準群に関連づけ、合計の得点を計算する(A.Haberkorn(1986),pp.263 to 270 in Research in Avian Coccidiosis ed L.R.McDougald,L.P.Joyner,P.L.Long,Proceedings of the Georgia Coccidiosis Conference,Nov.18−20,1985,Athens/Georgia USAを参照されたい)。
【0130】
本発明に従う組合せを用いた実験結果を以下の表において例として示す。個々の成分と比較された組合せの相乗活性は、接合子嚢排泄の減少において特に明らかであるが、切片の調査結果(section findings)、体重増加及びより良い許容性に関しても明らかである。
【0131】
以下の表において、「処置」の欄中で情報は
n.inf.contr.=非−感染標準群
inf.contr.=感染標準群
1=ベンズイミダゾールの実施例番号
を意味する。
【0132】
「ppm」の欄において、飼料中で用いられた活性化合物の濃度をppmで示す。
【0133】
「死亡率」の欄において、死亡した動物のパーセンテージを%の下に示し、死亡した動物/実験で用いた動物の数をnの下に示す。
【0134】
「非−感染標準の体重%」の欄において、処置された動物の体重対非−感染標準群の体重の比率を示す。
【0135】
「糞の得点」、「病変(lesion)の得点」及び「接合子嚢の抑制」の欄において、それぞれの作用の詳細を示す。
【0136】
「%有効性」の欄において、合計の得点を評価する;0%は作用なしを意味し、100%は完全な作用を意味する。
【0137】
本発明に従う化合物を用いる有効性の実験の結果を以下の表にまとめる。
【0138】
【表1】
【0139】
【表2】
Claims (9)
- 請求項1に従う式(I)の化合物の少なくとも1種を含むことを特徴とする組成物。
- さらに別の活性化合物として、ポリエーテル抗生物質又は合成コクシジウム症薬を含むことを特徴とする請求項3に従う組成物。
- ポリエーテル抗生物質又は合成コクシジウム症薬が、アンプロリウム(amprolium)、ロベニジン(robenidin)、トルトラズリル(toltrazuril)、モネンシン(monensin)、サリノマイシン(salinomycin)、マズラマイシン(maduramicin)、ラサロシド(lasalocid)、ナラシン(narasin)、セムズラマイシン(semduramicin)より成る群から選ばれることを特徴とする請求項4に従う組成物。
- 寄生虫の抑制のための請求項1に従う式(I)の化合物の使用。
- 請求項1に従う式(I)の化合物を寄生虫に作用させることを特徴とする寄生虫の抑制法。
- 請求項1に従う式(I)の化合物を伸展剤及び/又は界面活性剤と混合することを特徴とする抗寄生虫性組成物の調製法。
- 抗寄生虫性組成物の調製のための請求項1に従う式(I)の化合物の使用。
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