ES2211119T3 - Enzimidazoles substituidos su obtencion y su empleo como agentes contra protozoos parasitantes. - Google Patents

Enzimidazoles substituidos su obtencion y su empleo como agentes contra protozoos parasitantes.

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ES2211119T3
ES2211119T3 ES99932812T ES99932812T ES2211119T3 ES 2211119 T3 ES2211119 T3 ES 2211119T3 ES 99932812 T ES99932812 T ES 99932812T ES 99932812 T ES99932812 T ES 99932812T ES 2211119 T3 ES2211119 T3 ES 2211119T3
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carbon atoms
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alkyl
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Los benzimidazoles de la **fórmula** en la que X1 significa cloro o bromo, R1 significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, R3 significa flúoralquilo, R2 significa el resto R4 significa alquilo o fenilo substituido, que está substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógeno, por nitro, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por metilendioxi que, a su vez, pueden estar halógenosubstituidos, R5 significa alquilo, son nuevos y son adecuados especialmente para la lucha contra los protozoos parasitantes.

Description

Benzimidazoles substituidos, su obtención y su empleo como agentes contra protozoos parasitantes.
La presente invención se refiere a nuevos benzimidazoles substituidos, a su obtención y a su empleo como agentes contra protozoos parasitantes.
La presente invención se refiere, además, a mezclas de estos compuestos con poliéter antibióticos o con agentes contra la coccidiosis, preparados de manera sintética, en agentes para la lucha contra los protozoos parasitantes, especialmente contra los coccidios.
Se han dado ya a conocer benzimidazoles substituidos y su empleo como insecticidas, fungicidas y herbicidas (EP-OS 87 375, 152 360, 181 826, 239 508, 260 744, 266 984, US-P 3 418 318, 3 472 865, 3 576 818, 3 728 994).
Se han dado a conocer binzimidazoles halogenados y su empleo como antihelmínticos, coccidiostáticos y pesticidas (DE-OS 2 047 369, DE-OS 4 237 617). Se han dado a conocer mezclas de benzimidazoles nitrosubstituidos y de poliéter antibióticos a modo de agentes contra la coccidiosis (US-P 5 331 003). Su efecto no es todavía satisfactorio en todos los casos.
La coccidiosis es una enfermedad que está provocada por parásitos monocelulares (protozoos). Especialmente en el caso de la cría de las aves de corral puede provocar grandes pérdidas. Para evitar esto se tratan las poblaciones de manera profiláctica con agentes contra la coccidiosis. Mediante el desarrollo de resistencias contra los agentes empleados se presentan serios problemas ya poco después de la introducción de los agentes. Mediante el empleo de agentes contra la coccidiosis, completamente nuevos desde el punto de vista químico, especialmente combinaciones, es posible por otro lado controlar incluso cepas parasitantes polirresistentes.
Los benzimidazoles de fórmula (I)
1
en la que
X^{1} significa cloro o bromo,
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} significa flúoralquilo,
R^{2} significa el resto
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR^{5}
R^{4} significa alquilo o fenilo substituido, que está substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógeno, por nitro, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por metilendioxi que, a su vez, pueden estar halógenosubstituidos,
R^{5} significa alquilo, son nuevos y son adecuados especialmente para la lucha contra los protozoos parasitantes.
Los benzimidazoles de la fórmula (I)
2
en la que
X^{1} significa cloro o bromo,
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} significa flúoralquilo,
R^{2} significa el resto
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR^{5}
R^{4} significa alquilo o fenilo substituido, que está substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógeno, por nitro, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por metilendioxi que, a su vez, pueden estar halógenosubstituidos,
R^{5} significa alquilo, son nuevos y son adecuados especialmente para la lucha contra los protozoos parasitantes.
se preparan sí
se hacen reaccionar 1H-benzimidazoles de la fórmula (II)
3
en la que
X^{1} y R^{3} tienen los significados anteriormente indicados,
con un agente de alquilación de la fórmula (III)
(III),A-CHR^{1} R^{2}
en la que
A significa un grupo disociable adecuado,
R^{1} y R^{2} tienen el significado anteriormente indicado,
en caso dado en presencia de un diluyente y/o de un agente auxiliar de la reacción.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden presentarse en caso dado, en función del número y del tipo de los substituyentes, a modo de isómeros geométricos y/o de isómeros ópticos o bien de regioisómeros o de sus mezclas isómeras en proporciones variables. Tanto los isómeros puros como también las mezcla de los isómeros quedan reivindicados según la invención.
Los benzimidazoles substituidos según la invención están definidos, en general, por medio de la fórmula (I). Son preferentes los compuestos de la fórmula (I), en la que
X^{1} significa cloro o bromo,
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, i-propilo,
R^{2} significa el resto
---NR_{4}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR_{5}
R^{4} significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclohexilo, así como significa fenilo substituido. Como substituyentes del anillo de fenilo entran en consideración en este caso: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente triflúormetilo, halógeno, nitro, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metoxi, metilendioxi, halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente triflúormetoxi, metilendioxi, etilendioxi, que, por su parte, pueden estar halógenosubstituidos,
R^{5} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo o etilo,
R^{3} significa perflúor-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente triflúormetilo.
Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula (I), en la que
X^{1} significa cloro o bromo,
R^{1} significa hidrógeno,
R^{2} significa el resto
---NR^{4}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
OR^{5}
R^{4} significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{5} significa metilo o etilo,
R^{3} significa triflúormetilo.
Si se utiliza, por ejemplo, benzimidazol para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la invención, podrá representarse el desarrollo de la reacción del procedimiento de obtención por medio del esquema de fórmulas siguiente:
4
Los 1H-benzimidazoles, necesarios como productos de partida para la realización del procedimiento según la invención, están definidos, en general, por medio de la fórmula (II). En esta fórmula (II), X^{1} y R^{3} significan preferentemente aquellos restos que ya han sido citados como preferentes para estos substituyentes en relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I) según la invención.
Los 1H-benzimidazoles de la fórmula (II) son conocidos o pueden obtenerse en analogía con los procedimientos conocidos (véase por ejemplo las publicaciones J. Amer. Chem. Soc. 75, 1292 [1953] Patente US 3,576,818).
Los agentes de alquilación, necesarios además como productos de partida para la realización del procedimiento según la invención están definidos, en general, por medio de la fórmula (III). En esta fórmula (III), R^{1} y R^{2} significan preferentemente aquellos restos que ya han sido citados como preferentes para estos substituyentes en relación con la descripción de los productos de la fórmula (I) según la invención.
A significa un resto disociable usual en los agentes de alquilación, preferentemente significa halógeno, especialmente significa cloro, bromo o yodo o significa alquilsulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi o arilsulfoniloxi substituidos respectivamente, en caso dado, tal como especialmente metanosulfoniloxi, triflúormetanosulfoniloxi, metoxisulfoniloxi, etoxisulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
Además, A significa un grupo hidroxi, alcanoiloxi o alcoxi tal como por ejemplo un grupo acetoxi o metoxi, especialmente cuando deban prepararse con ayuda del procedimiento según la invención los compuestos de la fórmula (I), en los que R^{1} sea diferente de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos en general o pueden obtenerse en analogía con los procedimientos conocidos (véanse las publicaciones DE-A 20 40 175; DE-A 21 19 518; Synthesis 1973, 703).
Como diluyentes para la realización del procedimiento según la invención, para la obtención, entran en consideración disolventes orgánicos inertes. A estos pertenecen, especialmente, los hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, en caso dado halogenados tales como por ejemplo bencina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicoldimetil- o dietiléter; cetonas, tales como acetona, butanona o metil-isobutil-cetona; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona o hexametilfósforotriamida; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; o bases tal como piridina o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico o ácido acético.
El procedimiento de obtención se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de un agente auxiliar de la reacción adecuado. Como tales entran en consideración todas las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A estas pertenecen, por ejemplo, hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, amida de sodio, dietilamida de litio, metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, compuestos orgánicos del litio, tal como n-butil-litio, así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, di-isopropil-etilamina, tetrametilguanidina, N,N-dimetilanilina, piridina, piperidina, N-metil-piperidina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU).
Alternativamente entran en consideración como agentes auxiliares de la reacción también ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido perflúorbutanosulfónico o intercambiadores de iones fuertemente ácidos, especialmente cuando en los agentes de alquilación empleados, de la fórmula (III), A signifique un resto hidroxi, aciloxi o alcoxi.
El procedimiento de obtención puede llevarse a cabo también en un sistema bifásico tal como, por ejemplo, agua/tolueno o agua/diclorometano, en caso dado en presencia de un catalizador de transferencia de fases adecuado. como ejemplo de tales catalizadores puede citarse: yoduro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tributil-metilfosfonio, cloruro de trimetil-alquilamonio con 13/15 átomos de carbono, bromuro de trimetil-alquilamonio con 13/15 átomos de carbono, etilsulfato de dibencil-dimetil-amonio, cloruro de dimetil-alquil-bencilamonio con 12/14 átomos de carbono, bromuro de dimetil-alquil-bencilamonio con 12/14 átomos de carbono, hidróxido de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, cloruro de trimetilbencilamonio, 15-corona-5, 18-corona-6 o tri-[2-(2-metoxietoxi)-etil]-amina.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre -70ºC y +200ºC, y preferentemente entre 0ºC y 130ºC.
El procedimiento según la invención se lleva a cabo en general a presión atmosférica. No obstante es posible también llevar a cabo el procedimiento según la invención a presión mas elevada o a presión mas reducida.
Para la realización del procedimiento según la invención se emplearán, por mol de 1H-benzimidazol de la fórmula (II), en general, desde 1,0 hasta 5,0 moles, preferentemente desde 1,0 hasta 2,5 moles de agente de alquilación de la fórmula (III) y, en caso dado, desde 0,01 hasta 5,0 moles, preferentemente desde 1,0 hasta 3,0 moles de agente auxiliar de la reacción.
En una forma de realización especial es posible, también, sililar, en primer lugar, los 1H-benzimidazoles de la fórmula (II) en una etapa de reacción previa, con ayuda de procedimientos usuales de sililación, por ejemplo con hexametildisilazano o con cloruro de trimetilsililo, en caso dado en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido triflúoracético, sulfato de amonio, imidazol o sacarina, a temperaturas comprendidas entre -20ºC y +150ºC y hacer reaccionar los 1-trimetilsililbenzimidazoles, obtenidos de este modo, en una segunda etapa, subsiguiente, con agentes de alquilación de la fórmula (II) según el procedimiento de obtención. En este caso es ventajoso añadir, a modo de catalizador, tetracloruro de estaño para la reacción de alquilación (véase por ejemplo la publicación Chem. Heterocycl. Comp. USSR 24, 514 [1988]).
La conducción de la reacción, la elaboración y el aislamiento de los productos de la reacción se llevan a cabo según métodos conocidos (véanse los ejemplos de obtención).
La purificación de los productos finales de la fórmula (I) se lleva a cabo con ayuda de procedimientos usuales, por ejemplo mediante cromatografía en columna o por recristalización.
La caracterización se lleva a cabo con ayuda del punto de fusión o, en el caso de compuestos que no sean cristalinos -especialmente en el caso de las mezcla de los regioisómeros- con ayuda de la espectroscopía de resonancia nuclear de protones (^{1}H-NMR).
Los productos activos son adecuados con una toxicidad conveniente para los animales homotermos, para la lucha contra los protozoos parásitos que se presentan en al cría y mantenimiento de animales útiles, de cría, para zoológicos, de laboratorio, de ensayo y de compañía. Estos son activos en este caso contra todos los estadios de desarrollo o contra algunos de estos estadios de las pestes así como contra estirpes resistentes y normalmente sensibles. Mediante la lucha contra los protozoos parásitos se reducirán las enfermedades, los casos de muerte y las reducciones de rendimiento (por ejemplo en la producción de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel, etc.), de manera que mediante la aplicación de los productos activos será posible un mantenimiento de los animales más económicos y sencillo.
A los protozoos parásitos pertenecen:
Mastigoforos (flagelados) tales como por ejemplo Tripanosomatidos por ejemplo Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, tales como por ejemplo Trichomonadidos por ejemplo Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigoforos (rizopodos) tales como Entamoebidos por ejemplo Entamoeba histolytica, Hartmanellidae por ejemplo Acanthomoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplejos (esporozoos) tales como eimeridos por ejemplo Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, El auburnensis, E. bovis, E. Brunei, E. canis, E. chinchilla, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. dabliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninahohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Cytisospora spec., Cryptosporidium spec. tales como toxoplásmidos por ejemplo Toxoplasma gondii, tales como Sarcocystidos por ejemplo Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. pec., S. suihominis tales como Leucozoidos por ejemplo Leucozytozoon simondi, tales como Plasmodiidos por ejemplo Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., tales como Piroplasmos por ejemplo Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., tales como Adeleinos por ejemplo Hepatozoon canis, H, spec.
Además mixosporas y microsporas por ejemplo Glugea spec..
Además Pheumocystis carinii, así como Cicliophora (ciliata) tales como por ejemplo Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Además los compuestos según la invención son activos también contra protozoos, que se presentan como parásitos en los insectos. Como tales pueden citarse parásitos de la familia de los microporidios especialmente del tipo Nosema. Pueden citarse especialmente Nosema, apis en las abejas de la miel.
A los animales útiles de cría pertenecen mamíferos tales como por ejemplo vacas, caballos, corderos, chanchos, cabras, camellos, búfalos domésticos de la India, asnos, conejos, caza mayor, renos, animales de piel tales como por ejemplo armiños, chinchillas, mapaches, pájaros, tales como por ejemplo gallinas, gansos, pavos, patos, palomas, tipos de pájaros para la cría hogareña y en el zoológica. Además pertenecen a éstos peces útiles y de ornamentación.
A los animales de laboratorio y de ensayo pertenecen ratones, ratas, conejillos de Indias, hámster dorado, perros y gatos.
A los animales de entretenimiento pertenecen perros y gatos.
A los peces pertenecen los peces útiles, de cría, de acuario y ornamentales en todos los niveles de edad, que viven en agua dulce y en agua salada. A los peces útiles y de cría pertenecen, por ejemplo carpas, anguilas, truchas, brecas, salmones, bremas, bermejuelas, leuciscos, cachos, lenguados, platijas, meros, Japenese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica) Red sea-bream (Pagurus major), Seabass (Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp., tipos de Chichliden tales como por ejemplo Plagioscion, Channell catfish. Los agentes según la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de las crías de peces, por ejemplo de carpas con una longitud corporal de 2 a 4 cm. Son adecuados de una manera muy buena también los agentes en el engorde de anguilas.
La aplicación puede llevarse a cabo tanto profiláctica como terapéuticamente.
La aplicación de los productos activos se lleva a cabo directamente o en forma de preparaciones adecuadas por vía enteral, parenteral, dermal, nasal.
La aplicación enteral de los productos activos se lleva a cabo por ejemplo en forma oral de polvos, supositorios, tabletas, cápsulas, pastas, bebidas, granulados, purgantes, bolos, alimentos o agua potable medicados. La aplicación dermal se lleva a cabo por ejemplo en forma de inmersión (Dippen), pulverizado (Sprayen), baño, lavado, regado superficial (pour-on and spot-on) y empolvado. La aplicación parenteral se lleva a cabo por ejemplo en forma de inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal) o mediante implantados.
Las preparaciones adecuadas son:
Soluciones tales como soluciones inyectables, soluciones orales, concentrados para administración oral tras dilución, soluciones para el uso sobre la piel o en las cavidades corporales, formulaciones de regado, geles.
Las emulsiones y suspensiones para la aplicación oral o dermal así como para la inyección; preparaciones semisólidas.
Las formulaciones en las que el producto activo está elaborado en una base a ungüento o en una base para emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.
Las preparaciones sólidas tales como polvos, premezclas o concentrados, granulados, pellets, tabletas, bolos, cápsulas; aerosoles e inhalados, cuerpos moldeados que contienen el producto activo.
Las soluciones inyectables se administran de forma intravenosa, intramuscular y subcutánea.
Las soluciones inyectables se preparan disolviendo el producto activo en un disolvente adecuado y agregándose aditivos eventuales tales como disolventes, ácidos bases, sales tampón, antioxidantes, conservantes. Las soluciones se filtran de manera estéril y se envasan.
Como disolventes pueden citarse: disolventes fisiológicamente compatibles tales como agua, alcoholes como etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos, propilenglicol, polietilenglicol, N-metilpirrolidona así como sus mezclas.
Los productos activos pueden disolverse también en caso dado en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente compatibles, que sean adecuados para la inyección.
Como solubilizantes pueden citarse: disolventes, que favorezcan la disolución del producto activo en el disolvente principal o que impidan su precipitación. Por ejemplo pueden citarse polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitan polioxietilenados.
Los agentes conservantes son: alcohol bencílico, triclorobutanol, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, n-butanol.
Las soluciones orales se emplean directamente. Los concentrados se emplearán oralmente tras dilución previa hasta la concentración de aplicación. Las soluciones orales y los concentrados se prepararán como se ha descrito anteriormente en el caso de las soluciones inyectables, pudiéndose desistir de un trabajo en condiciones estériles.
Las soluciones para el uso sobre la piel se aplicarán por vertido gota a gota, aplicación a pincel, aplicación por extendido, pulverización, espolvoreado o mediante inmersión (Dippen), baño o lavado. Estas soluciones se preparan en la forma que se ha descrito anteriormente en el caso de las soluciones inyectables.
Puede ser ventajoso agregar espesantes en el momento de la preparación. Los espesantes son: espesantes inorgánicos tales como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, espesantes orgánicos tales como derivados de la celulosa, alcoholes polivinílicos y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican sobre la piel o se introducen mediante aplicación a brocha en las cavidades corporales. Los geles se preparan por combinación de soluciones que se preparan como se ha descrito en el caso de las soluciones inyectables, con una cantidad de espesante tal que se obtenga una masa clara con consistencia tipo ungüento. Como espesantes se emplearán los espesantes indicados anteriormente.
Las formulaciones aplicables por regado se vierten o pulverizan sobre zonas limitadas de la piel, atravesando el producto activo bien la piel y actuando de forma sistémica o distribuyéndose sobre la superficie corporal.
Las formulaciones aplicables por reglado se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando el producto activo en disolventes o mezclas de disolventes adecuados compatibles con la piel. En caso dado se agregarán otros productos auxiliares tales como colorantes, productos favorecedores de la resorción, antioxidantes, protectores contra la luz, adhesivos.
Como disolventes pueden citarse: agua, alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina, alcoholes aromáticos tales como alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, benzoato de bencilo, éteres tales como alquilenglicolalquiléteres como dipropilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmono-butil-éter, cetonas tales como acetona, metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
Los colorantes son todos los colorantes aceptables para la aplicación en animales, que pueden estar disueltos o suspendidos.
Los productos favorecedores de la resorción son por ejemplo DMSO, aceites extendedores tales como miristato de isopropilo, dipropilenglicolpelargonato, aceites de silicona, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes
grasos.
Los antioxidantes son sulfitos o metabisulfitos tales como metabisulfito potásico, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.
Los agentes protectores contra la luz son por ejemplo productos elegidos del grupo formado por benzofenona o ácido novanlisolínico.
Los adhesivos son por ejemplo derivados de celulosa, derivados de almidón, poliacrilato, polímeros naturales tales como alginatos, gelatinas.
Las emulsiones pueden emplearse de forma oral, dermal o como inyecciones.
Las emulsiones son bien del tipo agua en aceite o del tipo aceite en agua.
Se preparan disolviendo el producto activo bien en la fase hidrófoba o en la fase hidrófila y homogeneizando ésta con ayuda de emulsionantes adecuados y, en caso dado, otros productos auxiliares tales como colorantes, productos favorecedores de la resorción, conservantes, antioxidantes, protectores contra la luz, productos aumentadores de la viscosidad, con el disolvente o con otras fases.
Como fase hidrófoba (aceites) pueden citarse: aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales tales como aceite de sésamo, aceite de almendra, aceite de ricino, triglicéridos sintéticos tales como diglicérido de los ácidos caprílico/caprínico mezclas de triglicéridos con ácidos grasos vegetales con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono u otros ácidos grasos naturales elegidos específicamente, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o insaturados eventualmente también que contengan grupos hidroxilo, mono- y diglicéridos de ácidos grasos con 8/10 átomos de carbono.
Los ésteres de los ácidos grasos tales como el estearato de etilo, el adipato de di-n-butirilo, el laurato de hexilo, el pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado con una longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de 16 a 18 átomos de carbono, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres de los ácidos caprílico/caprínico de alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de 12 a 18 átomos de carbono, estearato de isopropilo, oleato de oleilo, oleato de decilo, oleato de etilo, lactato de etilo, ésteres de ácidos grasos tipo cera tal como ftalato de dibutilo, adipato de diisopropilo, este último como mezcla de ésteres homólogos y otros alcoholes grasos tal como alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol oleílico.
Los ácidos grasos tales como por ejemplo el ácido oleico y sus mezclas.
Como fase hidrófila pueden citarse:
agua, alcoholes tales como por ejemplo propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Como emulsionantes pueden citarse: tensioactivos no iónicos, por ejemplo aceite de ricino polioxietilenado, monooleato de sorbitan polioxietilenado, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerina, polioxietilestearato, alquilfenolpoliglicoléter.
Tensioactivos anfolíticos tales como N-lauril-iminodipropionato disódico o lecitina.
Tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato sódico, éster sulfatos de alcoholes grasos, monoetanolamina de ésteres del ácido mono/-dialquilpoliglicoléter ortofosfórico; tensioactivos catiónicos tal como cloruro de cetiltrimetilamonio.
Como productos auxiliares adicionales pueden citarse:
aumentadores de la viscosidad y productos estabilizantes de la emulsión tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de celulosa y de almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, copolímeros constituidos por metilviniléter y anhídrido del ácido maleico polietilenglicoles, ceras, ácidos silícico coloidal o mezclas de los productos indicados.
Las suspensiones pueden emplearse de forma oral, dermal o como inyección. Se preparan suspendiendo el producto activo en un líquido portador en caso dado con adición de otros productos auxiliares tales como humectantes, colorantes, productos favorecedores de la resorción, conservantes, antioxidantes, protectores contra la luz.
Como líquidos portadores pueden citarse disolventes homogéneos o mezclas de disolventes.
Como humectantes (dispersantes) pueden citarse los tensioactivos citados anteriormente.
Como productos auxiliares adicionales pueden citarse los que se han indicado anteriormente.
Las preparaciones semisólidas pueden administrarse de forma oral o dermal. Se diferencian de las suspensiones y emulsiones anteriormente descritas por su mayor viscosidad.
Para la obtención de preparaciones sólidas se mezcla el producto activo con excipientes adecuados en caso dado con adición de productos auxiliares y se lleva la forma deseada.
Como excipientes pueden citarse todos los productos inertes sólidos fisiológicamente compatibles. Como tales sirven productos inorgánicos y orgánicos. Productos inorgánicos son por ejemplo sal común, carbonato tal como carbonato de calcio, bicarbonatos, óxidos de aluminio, ácido silícico, arcillas, dióxidos de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Los productos orgánicos son por ejemplo azúcares, celulosa, alimentos y piensos tales como leche en polvo, harina de animales, harina de vegetales y salvado de vegetales, almidones.
Los productos auxiliares son conservantes antioxidantes, colorantes, que ya han sido indicados anteriormente.
Otros productos auxiliares adecuados son lubricantes y suavizantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita, substancias favorecedoras de la descomposición tales como almidones o polivinilpirrolidona reticulada, aglutinantes tales como por ejemplo almidones, gelatinas o polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes de secado, tal como celulosa microcristalina.
Los productos activos pueden estar presentes en las preparaciones también en mezcla con sinérgicos o con otros productos activos.
Deben señalarse especialmente las mezclas de los compuestos según la invención con polieterantibióticos o con un agente contra la coccidiosis, preparado de manera sintética.
Como agentes sintéticos contra la coccidiosis o bien como polieterantibióticos para ser empleados en las mezclas según la invención pueden citarse, preferentemente:
Amprolium, en parte en combinación con antagonistas del ácido fólico
Robenidina
Toltrazuril
Monensina
Salinomycina
Maduramicina
Debe señalarse especialmente la mezcla con Maduramicina.
Las preparaciones listas para su empleo contiene el producto activo en concentraciones de 10 ppm hasta 20% en peso, preferentemente desde 0,1 hasta 10% en peso.
Las preparaciones que se diluyen antes de su aplicación contienen el producto activo en concentraciones desde 0,5 hasta 90% en peso, preferentemente desde 1 hasta 50% en peso.
En general se ha observado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 50 mg, preferentemente de 1 a 20 mg de producto activo por cada kg de peso corporal por día para la obtención de resultados eficaces.
En las mezclas con otros agentes contra la coccidiosis o polieterantibióticos, los productos activos se presentan en la proporción de 1 a 0,1 - 10 hasta 1 a 1- 10. Siendo preferente la proporción de 1 a 5.
Los productos activos pueden administrarse también junto con el pienso o con el agua potable, a los animales.
Los piensos y alimentos contienen desde 0,01 hasta 250 ppm, preferentemente desde 0,5 hasta 100 partes por millón del producto activo en combinación con un material comestible adecuado.
Un pienso o alimento de este tipo puede emplearse tanto para finalidades de curación como para finalidades profilácticas.
La obtención de un pienso o alimento de este tipo se lleva a cabo mediante mezclado de un concentrado o de una premezcla que contenga desde 0,5 hasta 30%, preferentemente desde 1 hasta 20% en peso de un producto activo en mezcla con un excipiente comestible orgánico o inorgánico, con piensos usuales. Excipientes comestibles son por ejemplo harina de maíz o harina de maíz y de soja o sales minerales que contengan preferentemente una pequeña cantidad de un aceite comestible protector, contra el polvo, por ejemplo aceite de maíz o aceite de soja. La premezcla obtenida en este caso puede agregarse entonces al pienso completo antes que se produzca la administración del pienso a los animales.
A modo de ejemplo pueden citarse la aplicación en el caso de la coccidiosis.
Para la curación y la profilaxis por ejemplo de la coccidiosis en las aves de corral, especialmente en el caso de las gallinas, patos, gansos y pavos, se mezclan de 0,1 a 100 partes por millón, preferentemente de 0,5 a 100 partes por millón de un producto activo con un material comestible adecuado, por ejemplo con un pienso nutritivo. En caso deseado pueden aumentarse estas cantidades, especialmente cuando el producto activo sea bien tolerado por el receptor. De forma correspondiente puede llevarse a cabo la administración a través del agua pota-
ble.
Para el tratamiento de animales individuales, por ejemplo en el caso del tratamiento de la coccidiosis en animales mamíferos o de la toxoplasmosis, se administrarán preferentemente cantidades del producto activo desde 0,5 hasta 100 mg/kg de peso corporal por día, para conseguir los resultados deseados. A pesar de todo puede ser necesario temporalmente desviarse de las cantidades citadas, especialmente en función del peso corporal del animal de ensayo o del tipo del método de administración, así como también debido al tipo del animal y de su reacción individual al producto activo o del tipo de formulación y del tiempo o el intervalo en el que se lleve a cabo la administración. Así es suficiente, en ciertos casos, con cantidades menores a las cantidades mínimas anteriormente citadas, mientras que en otros casos tendrán que sobrepasarse los límites superiores citados. En el caso de la administración de grandes cantidades puede ser conveniente subdividirlas en el transcurso del día en varias tomas indivi-
duales.
La actividad de los compuestos según la invención puede demostrarse, por ejemplo, en ensayos en jaula con el protocolo de experimentación siguiente, en el que se tratan los animales con los componentes individuales correspondiente así como con las mezclas de los componentes individuales.
Se prepara un pienso, que contiene el producto activo, de tal manera que se mezcla escrupulosamente la cantidad necesaria del producto activo con un pienso para animales equilibrado desde el punto de vista de los nutrientes, por ejemplo con el pienso para pollitos indicado mas abajo.
Cuando deba prepararse un concentrado o una premezcla, que deba diluirse, finalmente, en el pienso hasta los valores citados en el ensayo, se mezclará, en general, aproximadamente desde un 1 hasta un 30%, preferentemente desde aproximadamente un 1 hasta un 20% de producto activo con un excipiente orgánico o inorgánico ingerible, por ejemplo harina de maíz y de soja o sales minerales, que contengan una pequeña cantidad de aceite para la eliminación de polvo, ingerible, por ejemplo aceite de maíz o aceite de soja. La premezcla, obtenida de este modo, puede añadirse entonces al pienso completo para aves de corral.
\newpage
Como ejemplo de la aplicación de los productos según la invención en pienso para aves de corral entra en consideración la composición siguiente
52,00% Salvado de cereales para pienso, y, concretamente: 40% de maíz, 12% de trigo
17,00% Extracto de salvado de soja.
5,00% Pienso de gluten de maíz
5,00% Harina de trigo para pienso
3,00% Harina de pescado
3,00% Mezcla de productos minerales
3,00% Harina de hierba alfalfa
2,50% Premezcla de vitaminas
2,00% Granos de trigo, desmenuzados
2,00% Aceite de soja
2,00% Harina de espinas de pescado
1,50% Polvo de suero lácteo
1,00% Melaza
1,00% Levadura de la cerveza, aglutinada con orujo
100,00%
Un pienso de este tipo contiene un 18% de proteína en bruto, un 5% de fibras en bruto, un 1% de Ca, un 0,7% de P así como, por cada kg, 1.200 i.E. de vitamina A, 1.200 i.E. de vitamina D3, 10 mg de vitamina E, 20 mg de bacitracina de cinc.
Ensayo en jaula coccidiosis/pollitos
Pollitos de gallina machos con una edad de 8 hasta 12 días, que se han criado libres de coccidiosis (por ejemplo LSL Brinkschulte/Senden) reciben 3 días (día-3) antes de la infección (=a.i.) hasta 8 (9) días después de la infección (=p.i.) el compuesto según la invención (substancia de ensayo) en la concentración indicada en ppm con el pienso. En cada jaula se mantienen 3 animales. Para cada dosis se utilizan desde 1 hasta varios grupos de este tipo. La infección se efectúa por medio de una sonda esofágica directamente en el bocio con aproximadamente 100.000 oocistos esporulados de Eimeria acervulina así como con, respectivamente aproximadamente 30.000 oocistos de E. maxima y 40.000 oocistos esporulados de E. tenella. En este caso se trata de cepas altamente virulentas. La dosis exacta de la infección se ajustará de tal manera que muera por la infección dentro de lo posible uno de cada tres pollitos no tratados, experimentalmente infectados. Para la evaluación de la actividad se tienen en consideración los criterios siguientes: aumento de peso desde el inicio del ensayo hasta el final del ensayo, proporción de muertes debidas a la infección, evaluación macroscópica de las heces con respecto a la diarrea y a la deposición de sangre en los días 5 y 7 p.i. (evaluación 0 hasta 6), evaluación macroscópica de la mucosa intestinal, especialmente del intestino ciego (evaluación 0 hasta 6) y la deposición de oocistos así como la proporción (en %) de los oocistos esporulantes en el transcurso de 24 horas. El número de los oocistos en las heces se determinó con ayuda de la cámara de conteo McMaster (véase Engelbrech und Mitarbeite "Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin", Akademie-Verlag, Berlín (1965)). Los resultados individuales se ponen en relación con los grupos de control no tratados, no infectados y se calcula una evaluación total (véanse la publicación A. Haberkorn (1985), páginas 263 hasta 270 en Research in Avian Coccidiosis ed L.R. McDougald, L.P. Joyner, P.L. Long, Proceedings of the Georgia Coccidiosis Conference, Nov. 18.-20., 1985 Athens/Georgia USA).
Los resultados de los ensayos con las combinaciones según la invención se han indicado, de manera ejemplificativa, en las tablas siguientes. La actividad sinérgica de las combinaciones en comparación con los componentes individuales puede verse, especialmente en la reducción de la deposición de oocistos así como también en lo que se refiere a las exploraciones en sección, al desarrollo del peso y a una compatibilidad mejorada.
En las tablas siguientes, las indicaciones en la columna "Treatment" significan
n.inf.contr. = grupo de control no infectado
inf.contr. = grupos de control infectado
1 = Benzimidazol ejemplo Nr.
En la columna "ppm" se indica la concentración empleada del producto activo en el pienso en ppm.
En la columna "mortality" se indica, bajo %, el porcentaje de los animales muertos y, bajo n, el número de animales muertos /animales empleados en el ensayo.
En la columna "weight % of not inf. control" se indica la proporción entre el peso de los animales tratados y el peso del grupo de control no infectado.
En las columnas "dropping scores", "lesion score" y "oocyst control" se dan indicaciones individuales relativas a la actividad.
En la columna "% efficacy" se evalúa la calificación total; 0% significa ausencia de actividad, 100% significa actividad completa.
TABLA 1 Infección experimental con Eimeria acervulina, Eimeria maxima y Eimeria tenella en pollitos. Ejemplo 1 en combinación con Monensina
5 
\newpage
TABLA 2 Infección experimental con Eimeria acervulina, Eimeria maxima y Eimeria tenella en pollitos. Ejemplo 1 en combinación con Maduramicina
6 
\newpage
TABLA 3 Infección experimental con Eimeria acervulina, Eimeria maxima y Eimeria tenella en pollitos. Ejemplo 1 en combinación con Salinomicina
7
En la tabla siguiente se han reunido los resultados de los ensayos de actividad con los compuestos según la invención:
TABLA 4 Actividad contra Eimeria acervulina, Eimeria maxima y Eimeria tenella
8
Esquema de evaluación
2 = actividad completa.
1 = actividad débil.
0 = ausencia de actividad.
T = muerte.
Los siguientes ejemplos de obtención ilustrarán la presenten invención sin limitarla:
Ejemplo 1
9
Se disponen 39,0 g (0,1 mol) de 4-bromo-6,7-tetraflúor-6, 7-dihidro-2-triflúormetil-1H-[1,4]-dioxino[2,3-e]benzimidazol en 1.000 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto, se añaden 17,5 ml (0,125 moles) de trietilamina y se añaden, gota a gota, a 20ºC, 18,9 g (0,125 moles) de N-clorometil-N-etil-carbamidato de metilo y se refluye durante 24 horas. Se lava dos veces con 250 ml, cada vez, de agua y con 250 ml de solución acuosa saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo, obtenido tras la concentración por evaporación (54,4 g) se cromatografía sobre 1 kg de gel de sílice (35-70 \mum) con ciclohexano/acetato de etilo (10:1).
Rendimiento: 30,6 g (60% de la teoría), punto de fusión: 92-93ºC.
De manera análoga a la del ejemplo 1, y de acuerdo con las indicaciones generales para la obtención se prepararon los ejemplos siguientes 2-12 de la fórmula
10
11
Me = metilo
Bu = n-butilo
Et = etilo
iPr = iso-propilo
Pr = n-propilo.
La obtención del compuesto de partida para l, 2, 6 y 8 puede llevarse a cabo como se ha indicado a continuación:
12 
\newpage
Se disponen 1.400 g (6,7 moles) de 2,3-tetraflúor-1,4-benzodioxano y 7 g (0,08 moles) de FeS (polvo), se añaden, gota a gota, a 20 hasta 30ºC, en el transcurso de aproximadamente 4 horas, 1.190 g (7,4 moles) de bromo y se agita durante aproximadamente 20 horas hasta que concluya el desprendimiento gaseoso. Se lava con solución acuosa de sulfito de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se destila en vacío.
Rendimiento: 1.540 g (80% de la teoría), Pe_{10}: 70-74ºC (GC: 99%).
Ejemplo b)
13
Se añaden, gota a gota, 350 g (1,2 moles) de 6-bromo-2,3-tetraflúor-1,4-benzodioxano, a 20ºC, en el transcurso de 75 minutos, a 273 ml de ácido cítrico (al 98%) y 293 ml de ácido sulfúrico concentrado, se agita durante 1 hora más a 20ºC y durante 3 horas más a 40ºC. La carga se vierte sobre hielo, se extrae con cloruro de metileno, la fase orgánica se lava con agua, con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentra por evaporación y se hace reaccionar a continuación en forma de producto en bruto.
Rendimiento: 396 g (98% de la teoría), (bruto, GC: 99,1%), Pe_{16}: 121-124ºC, nD: 1,5065 a 20ºC.
Ejemplo c)
14
Se disponen 396 g (1,2 moles) de 6-bromo-7-nitro-2,3-tetraflúor-1,4-benzodioxano en 1.400 ml de etanol, se añaden 253 g (4,5 moles) de polvo de Fe y se calienta a reflujo. A continuación se añaden, gota a gota, a reflujo, 29 g de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 1 hora más, se añaden, gota a gota, a la temperatura de ebullición, 43 ml de agua y se agita durante otras 2 horas. La carga se refrigera, el precipitado se separa mediante filtración por succión y se lava con etanol. Las lejías madre se alcalinizan y se concentran por evaporación. El residuo se recoge en cloruro de metileno y se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentra por evaporación.
Rendimiento: 313 g (87% de la teoría), (GC: 95,3%).
Ejemplo d)
15
Se disponen 313 g (1,04 moles) de 7-amino-6-bromo-2,3-tetraflúor-1,4-benzodioxano en 1.250 ml de tolueno y 500 g (4,4 moles) de ácido trifluoracético y se añaden, en porciones, a 20 hasta 25ºC, 188 g (1,3 moles) de pentóxido de fósforo. La carga se vuelve grumosa. Se calienta durante 1 hora a 80ºC (no agitable). Se combina con 500 ml de agua y se agita durante 1 hora más a 80ºC. Tras refrigeración se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo, concentrado por evaporación, (340 g) contiene todavía un 50% de educto (GC).
Por lo tanto se combina el residuo (340 g, al 50%) de nuevo con 1.250 ml de tolueno y 500 g (4,4 moles) de ácido trifluoracético, a continuación se añaden, en porciones, 188 g (1,3 moles) de pentóxido de fósforo y se calienta durante 5 horas a 80ºC. La fase orgánica se separa por decantación, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 273 g (66% de la teoría), punto de fusión: 79-81ºC (GC: 98%).
El residuo de la reacción en forma de grumos se combina con agua, se separa la parte orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 56 g (14%), (GC: 87%).
Ejemplo e)
16
Se disponen 273 g (0,7 moles) de 6-bromo-7-triflúormetilcarbonilamino-2,3-tetraflúor-1,4-benzodioxano en 2.047 ml de ácido sulfúrico concentrado y se añaden, gota a gota, en el transcurso de 15 minutos, a 0ºC, 300 g de ácido sulfonítrico y se combina el caldo espeso, a 0 hasta 20ºC, con 1.000 ml de cloruro de metileno. A continuación se continúa agitando la solución a 40ºC durante 2 horas. Se vierte el contenido del matraz, refrigerado, sobre agua helada y se aísla el precipitado. La fase orgánica se separa de las lejías madre y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo, concentrado por evaporación, y el precipitado aislado se combinan.
Rendimiento: 269 g (88% de la teoría), P.f.: 158-159ºC (GC: 100%).
Ejemplo f)
17
Se disponen 347 g (0,8 moles) de 6-bromo-8-nitro-7-triflúormetilcarbonilamino-2,3-tetraflúor-1,4-benzodioxano en 1.735 ml de etanol y se añaden 183 g (3,3 moles) de limaduras de Fe y 183 g (3,3 moles) de polvo de Fe. Se añaden, gota a gota, bajo agitación, 38,5 ml de ácido clorhídrico, se continúa agitando durante 1 hora, a continuación se añaden, gota a gota, 58 ml de agua y se refluye durante 15 horas. La carga refrigerada se separa mediante filtración por succión, las lejías madre se alcalinizan y se concentran por evaporación. El residuo se recoge en cloruro de metileno, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo (170 g) se cromatografía sobre 1 kg de gel de sílice (35-70 \mum) con ciclohexano/acetato de etilo (5:1).
Rendimiento: 125 g (40% de la teoría), punto de fusión 162-164ºC.
El compuesto obtenido de este modo del ejemplo f) puede hacerse reaccionar a continuación en caso dado sin purificación adicional mediante alquilación para dar los compuestos según la invención.

Claims (5)

1. Los benzimidazoles de la fórmula (I)
18
en la que
X^{1} significa cloro o bromo,
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} significa flúoralquilo,
R^{2} significa el resto
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR^{5}
R^{4} significa alquilo o fenilo substituido, que está substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógeno, por nitro, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por metilendioxi que, a su vez, pueden estar halógenosubstituidos,
R^{5} significa alquilo, son nuevos y son adecuados especialmente para la lucha contra los protozoos parasitantes.
2. Procedimiento para la obtención de los benzimidazoles de la fórmula (I)
19
en la que
X^{1} significa cloro o bromo,
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} significa flúoralquilo,
R^{2} significa el resto
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR^{5}
\newpage
R^{4} significa alquilo o fenilo substituido, que está substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por halógeno, por nitro, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por metilendioxi que, a su vez, pueden estar halógenosubstituidos,
R^{5} significa alquilo,
caracterizado porque
se hacen reaccionar 1H-benzimidazoles de la fórmula (II)
20
en la que
X^{1} y R^{3} tienen los significados anteriormente indicados,
con un agente de alquilación de la fórmula (III)
(III),A-CHR^{1}R^{2}
en la que
A significa un grupo disociable adecuado,
R^{1} y R^{2} tienen el significado anteriormente indicado,
en caso dado en presencia de un diluyente y/o de un agente auxiliar de la reacción.
3. Agente contra los protozoos parasitantes, caracterizado porque tienen un contenido, al menos, en un benzimidazol substituido de la fórmula (I), según la reivindicación 1.
4. Empleo de benzimidazoles substituidos de la fórmula (I), según la reivindicación 1, para la obtención de agentes contra los protozoos parasitantes.
5. Mezclas de benzimidazoles substituidos de la fórmula (I), según la reivindicación 1, con polieterantibióticos o con agentes sintéticos contra la coccidiosis para la lucha contra los protozoos parasitantes.
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