TW577746B - Method to produce inactivated w/o emulsion adjuvated vaccines - Google Patents

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Carla Christina Schrier
Eric Onno Rijke
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Akzo Nobel Nv
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577746 A7 B7 五、發明說明（3 ) 根據本發明，該水溶性抗原溶液和該現成的W/〇乳 化液的混合作用可以僅以搖動，攪拌或任何可將該二者合 倂而不會超過乳化作用所需之處理參數的方法來進行。與 乳化作用所需之時間相比較，根據本發明的混合作用可以 在短期間內進行。較合適的情況是，此混合作用可在幾秒 或幾分鐘內完成。更令人驚訝的是，僅利用手來搖動該水 溶液和現成的W/ 0乳化液便足夠製得一種具有類似於根 據標準乳化方法所製得之滅活疫苗效力的穩定且均勻之滅 活疫苗組成物。 根據本發明之水溶液含有一或多種滅活抗原。含有二 或多種不同之滅活抗原的水溶液可用於根據本發明的方法 中以取得多價之滅活疫苗乳化液。 根據本發明的製備方法比標準的製備方法具有多項優 點：容易施行，花費的時間較少，過程較經濟。根據本發 明的方法，有個重要的優點是：該滅活抗原沒有暴露於在 乳化作用中之具傷害性的削剪力及/或高溫中，因此該抗 原的化學構造保存較佳。 在根據本發明之方法的一個特殊體系中，該w/〇乳 化液輔助的滅活疫苗是在接種疫苗之前於工作區內製備的 。此方法提供獸醫一個在工作環境中較有彈性和合適的反 應：當有疾病爆發時，減活抗原可以溶在水溶液中，以水 將之與一種適當量之穩定，現成的w/ 0乳化液混合再接 著將之給予實驗動物。因此，本發明之方法提供一種在工 作區域中，就在使用前才製備滅活疫苗的快速而有效的方 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 577746 A7 _____ B7 五、發明說明（4 ) 法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的方法還有一個優點就是經由此法可以將通常 彼此無法相容的滅活疫苗在接種疫苗之前混合在一起以得 到一種多價的滅活疫苗乳化液。 本發明方法的另一個優點是滅活抗原可以以乾燥型式 (以凍乾型式較佳）分開貯存以預防成分在保存期間退化 。在溶液或懸浮液中之滅活抗原的穩定性在貯存期間較乾 燥型式要降得快一些。乾燥成分就在疫苗接種之前才以水 重建成水溶液。還有，乾燥疫苗的成分比那些與它們相當 的溶液或懸浮液需要較少的貯存空間。 因此，本發明提供用來製備一種經滅活的，w/〇乳 化液輔助的疫苗的方法，其中該含有一或多種滅活抗原的 水溶液是在溫和狀況下與一種現成的W/ 0乳化液混合在 一起。較合適的情況是，該水溶液和W/ 0乳化液是以攪 拌或搖動的方式混合。該水溶液和W/ 0乳化液可以利用 機器或手（以手較佳）來混合（以攪拌或搖動較佳）。該 現成的W/ 0乳化液還可額外含有一或多種抗原。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明還有一種體系提供用來製備經滅活之W/〇乳 化液輔助的疫苗的方法，其中含有一或多種滅活抗原的水 溶液是就在接種疫苗之前才與已製備好的W/ 0乳化液混 合。較合適的情況是，該水溶液和W/ 0乳化液是經過攪 拌或搖動的（以經搖動的較佳）。該水溶液以含有一種滅 活抗原之組合體較佳，該現成的W/ 0乳化液可以額外含 有一或多種抗原。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577746 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 本發明還有一種體系提供用來製備經滅活之W/〇乳 化液輔助的疫苗的方法，其中含有一或多種滅活抗原的水 溶液是就在接種疫苗之前才與已製備好的W/ 0乳化液混 合。較合適的情況是，該水溶液和W/ 0乳化液是經過攪 拌或搖動的（以經搖動的較佳）。該水溶液以含有一種滅 活抗原之組合體較佳。該現成的W/ 0乳化液可以額外含 有一或多種抗原。 本發明的另一種體系提供一種零件套組，此套組可用 來製備一種經滅活的W/ 0乳化液輔助的疫苗，該套組含 有至少一個滅活抗原劑量及一種穩定的W/ 0乳化液的分 開劑量。較合適的情況是，該套組含有二或三個滅活抗原 的劑量，且各個劑量構成一種不同的滅活抗原。根據本發 明之套組中的滅活抗原是存在於水溶液或懸浮液的型式或 穩定之凍乾型式中。較佳的情況是，該抗原是存在於一種 穩定的凍乾型式（如：溶球體粉末或藥片）中，此種型式 的抗原在用於本發明的方法之前須先溶於小量水中。另外 ，該分開的W/ 0乳化液劑量可含有一或多種抗原。 根據本發明的套組適合用於工作領域中並提供訂製的 疫苗。根據使用領域的環境，選擇一種合適的滅活疫苗， 將之溶於少量水中，先與一合適量的W/ 0乳化液一起攪 拌或搖動後再接著給予個體。因此，根據本發明的套組可 使工作領域中所爆發的流行有合適且快速的反應。 根據本發明之較佳套組包含滅活的I B D V抗原，並 隨意地含有一或多種雞病原的滅活抗原，其中以N D V和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %裝 * l_i _1 an ·ϋ —Bi ai_i aw I 蠢
Aw, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 8 - 577746 A7 B7 五、發明說明（6 ) I B V較佳。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 對本發明之目的而言，滅活抗原的定義爲衍生自感染 性微生物（病原）的致免疫物質，此致免疫物質與活抗原 相反的是它不會複製。適合用於本發明之方法或套組中的 滅活抗原包括，經滅活之病毒，細菌或寄生蟲來源的整個 微生物，該微生物的萃取物或該微生物之純化的次單位。 合適之微生物的實施例包括但不限於新城疫病毒（N D V )，感染性滑束病病毒（IBDV)，感染性支氣管炎病 毒（IBV)，大腸桿菌，CAA，呼腸病毒，球蟲劑及 此類物。這些微生物可以經由化學或物理媒介經由傳統方 法來進行滅活。合適的化學劑有，如：甲醛，戊二醛，/3 -丙內酯，乙烯亞胺及衍生物。適合用來將微生物滅活的 物理試劑有，如：u v放射線，r 一放射線，''熱休克〃 ，和X光射線。滅活抗原也可以是病原的分離（重組）成 分或次單位或萃取物，如：純化的蛋白質，蛋白質-多糖 ，蛋白質一脂多糖及此類物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明的滅活抗原可以經由本領域中已知之傳統 方法來製備，包括：生化純化法或重組的D N A技術或可 以購買而來。在後者的情況中，滅活抗原通常以凍燒或凍 乾的粉末，藥片或溶球體（lyosphere )的型式存在並且在 用於本發明的方法之前需先溶於少量水中。 適合用於本發明之方法中的W/〇乳化液可以經由本 領域中的已知方法來製備或經由購買得到。 W/〇乳化液的油性成分，其存在量是從4 0 w t % -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577746 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 到9 〇wt%之間，以5 Owt%到8 Owt%較佳。特 佳之W/ 0乳化液爲其中油性成分佔5 5 w t %者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W / Q乳化液的油性成分包括：礦物油，如：、、貝爾 ® " (Bayol ® )和 '、德瑞爾® " (Drakeol ® )及可代謝的油 。合適之可代謝的油類爲蔬菜油，魚油，動物油，生育酣 和生育酚衍生物，以及可被代謝的合成油（此種油對個體 沒有毒性）。蔬菜油包括：堅果類，種子及榖粒。最常用 的堅果油爲花生油，大豆油，椰子油及橄欖油。種子油包 括：紅花油，棉籽油，葵花油，芝蔴籽油及此類物。穀粒 油包括來自穀類細粒的油，如：玉米小麥，裸麥，燕麥， 稻米及此類物。魚油包括可以很容易地自魚類回收的油， 如：鳕魚肝油，鯊魚肝油，及此類物。合適的動物油包括 ，鯨魚肝油。合成的油包括許多有側鏈的油，此種油是在 5 -碳異戊二烯單位中經生化合成的，稱爲擬萜（ terpenoid)。角黨嫌是一種存在於黨魚肝油中的有側鏈之 未飽和擬萜。角鯊烯及其飽和的同源角鯊烷爲較佳的油’ 且它們像其它魚油一樣很容易購得或者可以經由本領域中 的已知方法來製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W/ 0乳化液的水溶性成分包括水，緩衝液’生理食 鹽水和此類物。 W/ 0乳化液可以利用乳化劑和/或乳化用的表面活 性劑（包括、、史班 8 0 Span 80 "、、史班 8 5 " Span 85， 亞拉塞爾 8 0 " Arlacel 80，、' 吐溫 8 0 ” Tween 80 及此 類物）經由傳統方法來製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f -10: " 577746 A7 B7 五、發明説明（9 ) 是將1毫升之濃縮滅活NDV加入5 0 0毫升之現成的礦 物油W/ 0乳化液中並在給予前以手搖動1分鐘（由此法 所製得之疫苗稱爲、、抗原-在外〃配方，爲本發明之方法 的代表）。在某些情況中，現成的礦物油乳化液中還含有 額外的I B V抗原。將0 · 5毫升前述之疫苗配方經由肌 肉內途徑注射到9組4週大之母S P F雞內。在所指定的 時間點採取血液樣本並利用血球凝集反應抑制試驗（H 1 )來測定血淸中的抗體價數。如表1中所列的’該N D V 、、抗原-在外〃疫苗配方顯示出與 > 抗原-在內〃疫苗配 方具有類似的抗體縱剖面圖。該樣本的抗一 I B V -抗體 反應呈現於表2中，且並沒有觀察到有很大的差異’這表 示加入NDV抗原對於對抗IBV抗原的抗體反應沒有影 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %裝 -^1 1 n ϋ ϋ 一一^JI —B_i an i_i · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577746 疫苗 配方 抗一NDV-抗體反應” 3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12wkpv IBV 在內 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0·0 ± 0·0 〇·〇 ± 〇·〇 NDV 在內 7.9 土 0.9 8.7 土 0.9 8·3 ± 1 ·0 9.2 ± 1.0 IBV+NDV 在內 7.9 ± 0.8 8.6 ± 0.7 7.9 士 1.0 8.8 ± 0.7 NDV 在外 8.3 ± 0.5 9.1 ± 0.6 7.6 ± 0.5 8.3 ± 0.7 IBV+NDV 在外 8.1 土 0.3 8.1 ± 0.8 7.6 ± 1 ·0 8 · 0 ± 1 · 1 對照組 0.0 ± 0.0 〇.〇 ± 〇.〇 〇·〇 ± 〇·〇 1.3 ± 2.1 * )平均2l〇g HI價數土標準差 A7 五、發明說明（1〇 ) 表1 :接種疫苗後，雞對滅活N D V的抗體反應。疫苗中 有一或多種抗原含在礦物油W/ 〇乳化液（實施例1 )中 ； '、在內〃 =I B V或（I B V +滅活的N D V )抗原是 在礦物油進行乳化作用之前加入的；、、在外〃=滅活的 N D V抗原是直接加入現成的礦物油w/ 0乳化液（含 1 B V抗原）中或現成的礦物油W/ 0乳化液（不含 1 B V抗原）中；w k p v =接種疫苗後的週數；對照組 =生理食鹽水。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
a a·— ϋ ϋ / ϋ ·1 I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577746 A7 B7 五、發明說明（11 ) 表2 :接種疫苗後，雞對滅活I B V的抗體反應。疫苗中 含有一或多種抗原在礦物油W/ 0乳化液（實施例1 )中 ; ''在內〃=IBV或（IBV +滅活的NDV)抗原是 在礦物油進行乳化作用之前加入的；、、在外〃=滅活的 N D V抗原是直接加入現成的礦物油w/ 0乳化液（含 I B V抗原）中或現成的礦物油W/〇乳化液（不含 I β V抗原）中；w k p v =接種疫苗後的週數；對照組 =生理食鹽水。 疫苗 配方 抗 -N D V - 抗' 體J 反應 3 wkp v 6 wkp v 9, wkp v 12wkpv IBV 在內 4.9 土 1.2 6.9 土 2.0 7.0 土 1.1 7.2 土 1.3 NDV 在內 4.0 土 0.0 4.0 士 0.0 3.9 土 0.3 3.9 士 0.3 IBV+NDV 在內 5.6 土 1.2 7.4 土 0.9 6.7 土 0.9 7.8 土 1.1 NDV 在外 4.0 土 0.0 3.9 土 0.3 4.0 土 0.0 3.8 土 0.5— IBV/NDV 在外 5.2 土 1.7 6.4 土 1.4 7.0 土 1.3 7.0 士 1.4 對照組 - 4.0 土 0.0 3.9 土 1.2 3.8 土 0.4 3.6 土 0.7 *)平均2log HI價數土標準差 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 : F 1 1抗原的加入 疫苗的製備方法：利用衍生自大腸桿菌的F 1 1纖毛 蛋白質依類似於上述的步驟來製備疫苗：或者是將1毫升 之濃縮的F 1 1抗原在礦物油乳化之前加入油中抗原 -在內〃配方）或者是在給予前先將1毫升之濃縮的 F 1 1抗原加入5 0 〇毫升的乳化液中，然後以手動搖1 (CN 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 « 公 97 2 X (210 格 規 4 577746 A7 B7 五、發明說明（12 ) 分鐘（、、抗原-在外〃配方）。在某些情況中，該現成的 礦物油乳化液中含有額外的I B V和N D V抗原。將前述 所指的疫苗配方經由肌肉內途徑注射到1 〇組4週大的母 SPF雞中（每個疫苗劑量爲10微克F 11)。在所指 定的時間點採取血液樣本並利用Elisa的方法來測定血淸中 的抗體效價（Elisa的施行方法如下：將雞血淸與經F 1 1 包膜的微量滴定盤一起溫育；與抗-雞Ig抗體-酶結合 體一起溫育）。當將F 1 1抗原加入不含抗原的W/〇乳 化液中，或加入含I B V + N D V抗原的W/〇乳化液中 時，在不同組之間對F 1 1的抗體反應中並沒有觀察到明 顯的差異（表3)。還有，將F 11加入含IBV和 N D V抗原的乳化液中並不會影響對I B V或N D V的抗 體反應（沒有顯示數據）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 577746 A7 --- B7 五、發明說明（13 ) 表3 :接種疫苗後，雞對F 1 1纖毛蛋白質的抗體反 應。疫苗中含有一或多種抗原在礦物油W/0乳化液（實 施例2)中；、、在內〃 = F11及/或（IBV和NDV )抗原是在礦物油進行乳化作用之前加入其中的； '、在外 "=F 1 1抗原是直接加入現成的礦物油W/ 〇乳化液（ 含I B V和N D V抗原）中或現成的礦物油W/〇乳化液 (不含I BV和NDV抗原）中；wkpv=接種疫苗後 的週數；對照細 .=生理食鹽水。 疫苗 配方 抗—F 11 -抗體反應” 3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12wkpv IBV 在內 5.3 ± 0.7 6.0 ± 0.7 7.0 ± 0.8 7.4 ± 0.6 F1 1 在內 10.7 ± 1.8 13.3 ± 2.8 1 2 · 6 ± 2 · 6 14.6 士 1·9 IBV/NDV/ F1 1 在內 8.7 ± 1.3 1 1.1 ± 1.6 1 1.7 ± 1.3 13.0 ± 2·1 F1 1 在外 9.3 ± 1.4 12.2 ± 1.1 13.1 ± 1.7 14.9 土 1.4 IBV/NDV/ F1 1 在外 8.7 土 2.2 1 1.8 土 2.2 13.2 ± 1.8 13.2 ± 1.9 對照組 5.4 ± 0.7 6.3 ± 0.6 7.2 ± 0.8 7.5 ± 087 *)平均2log Elisa價數土標準差 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ裝------ 訂--------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 :滅活感染性黏液束疾病病毒（I B D V )的加 入 疫苗的製備方法：利用不同批次之滅活I B D V抗原 (1 〇 7 · 3 T C I D 5 〇 /毫升）依類似於上述步驟的方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 577746 A7 _ B7 五、發明說明（14 ) 來製備不同的疫苗：或者是將1毫升之濃縮的滅活I B D V抗原在礦物油進行乳化前先加入油中抗原一在內〃 配方）或者是在給予前，將1毫升之濃縮的滅活I B D V 抗原加入5 0 0毫升之現成的礦物油W/ 0乳化液中並以 手搖動1分鐘（、、抗原-在外〃配方）。以前述所指的疫 苗配方經由肌肉內途徑注射入8組4週大之母S P F雞中 。在指定的時間點採取血液樣品並利用Elisa的方法來測定 血淸中之抗體效價（Elisa的施行方法：將雞血淸與經 I BDV包膜的微量滴定盤一起溫育；與抗雞I g抗體一 酶結合體一起溫育）。當將濃縮的滅活I B D V加入乳化 液時（表4)，在接種疫苗之後的第3和第6週，於接種 了含I B D V ''在外一配方〃的乳化液的群體中可發現其 所產生的抗體反應（快速反應）會明顯地較那些接種了含 有相對應之I B D V >在內-配方〃的乳化液的群體來得 高。在接種疫苗後的稍晚階段中則沒有觀察到明顯差異， 這表示在接種了 I BDV a抗原一在外〃配方的群體中， 其抗體反應和那些接種了其它〜抗原-在外〃配方的群體 比起來是非常快速的（見實施例1和2的結果）。由此也 可歸納出所觀察到的抗體反應並非由特定的抗原批次來決 定。
實施例4 :滅活感染性支氣管炎病毒（I B V )的加入 疫苗的製備方法：以滅活I B V抗原依類似上述的步 驟來製備疫苗：將1 0或1 0 0毫升非濃縮之滅活I BV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---!1 訂·--------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17· 577746 A7 B7 五、發明說明（15 ) 抗原或者是在礦物油進行乳化前加入油中抗原-在內 〃配方）或者是在給予前，將之分別加入4 9 0或4 0 0 毫升之現成的礦物油W/ 0乳化液中並以手搖動1分鐘（ '抗原-在外〃配方）。將指定之疫苗配方經由肌肉內注 射途徑打入9組4週大之母S P F雞體內。將不同體積之 滅活I B V抗原加入礦物油W/ 0乳化液中可使接種此種 疫苗的組別在接種疫苗後的3週（P V )產生明顯高於接 種''抗原-在內〃配方之組別的抗體反應。在接種後的第 6和第1 2週，在三組之間則沒有明顯的反應差異可觀察 到（第1圖）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577746 A7 -- - B7 五、發明說明（16 ) 袠4 :接種疫苗後，雞對滅活I B D V的抗體反應。 疫苗中含有抗原含在礦物油W / 〇乳化液中；、、在內〃= 1 B D V抗原是在礦物油進行乳化作用之前加入的；、、在 外〃=滅活的I B D V抗原是直接加入現成的礦物油w/ 0乳化液（不含抗原）中；w k p v二接種疫苗後的週數 ，對照細=生理食鹽水。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疫苗 配方 抗一 I BDV-抗體反應 *) 3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12wkpv IBDV 在內 5.4 士 0.5 10.5 土 1.8 12.0 士 1.9 12.4 土 1.7 IBDV 在內 5.3 士 0.7 8.9 土 2.0 10.1 土 1.6 10.6 土 1.0 IBDV 在內 5.7 土 0.8 10.6 土 2.3 11.3 土 2.6 11.4 土 2.1 IBDV 在內 6.0 土 1.0 9.5 土 ： 2.0 11.3 土 1.2 12.0 土 1.0 IBDV 在內 6.5 土 1.7 11.4 土 1.1 12.3 土 1.3 11.7 土 1.6 IBDV 在內 7.2 士 2.3 10.7 士 2.7 12.0 土 2.3 12.1 士 2.0 IBDV 在內 5.8 土 0.8 10.8 土 1.6 11.5 土 1.6 11.2 土 1.8 IBDV 在內 5.4 士 1.1 8.3 ± ： 2.0 10.3 土 1.6 10.9 土 1.6 IBDV 在外 8.3 土 1.8 12.1 土 1.1 12.8 土 1.3 11.9 土 1.4 IBDV 在外 7.9 士 2.5 11.6 土 1.3 12.0 土 1.2 11.7 土 1.3 IBDV 在外 7.8 士 1.2 12.1 土 1.3 12.4 土 1.6 11.4 土 2.1 IBDV 在外 10.4 ± 1.5 11.7 土 1.0 11.6 土 1.4 10.9 土 1.6 IBDV 在外 9.1 士 0.9 12.8 土 1.1 13.3 土 0.8 12.2 土 1.0 IBDV 在外 8.4 土 1.6 11.6 土 1.3 12.7 土 0.9 12.3 土 0.6 IBDV 在外 7.6 土 1.4 12.0 土 1.7 12.7 土 2.2 12.1 土 1.5 IBDV 在外 7.5 土 1.8 10.7 土 1.3 11.3 土 1.9 10.8 土 2.1 對照組 - 5.3 土 0.5 5.0 ± 丨 0.0 5.1 ± 0.3 5.1 ± 0.3 平均2 log Elisa價數土標準差 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 577746 A7 R7 五、發明說明（17 ) 實施例5 :加有滅活N 將根據實施例1所 °C下貯存3個月。依實 D V之W/〇乳化液的保存方法 製成的疫苗在疫苗接種之前於+ 4 施例1的相同步驟來進行’結果顯 示於表5中。在以、、抗原-在外〃配方接種的群體和以'' 抗原-在內〃配方接種的群體中並沒有發現明顯不同的抗 體反應，這表示即使在 滅活抗原的W/ 0乳化 加入才進行乳化作用的 且該乳化液的均勻度並 經過貯存後，經乳化作用後才加入 液其作用成效與那些先有滅活抗原 W/ 0乳化液的作用成效相同，而 未改變。 表5在接種疫苗後，雞對滅活NDV的抗體反應。疫苗中 有一或多種含於礦物油W/ 0乳化液中的抗原，並且在用 於疫苗接種之前先在+ 4 °C下貯存3個月； > 在內〃= I BV或（I BV+滅活的NDV)抗原在礦物油乳化前 先加入油中；v在外〃=滅活的N D V抗原是加入含有 I B V抗原的現成礦物油W/ 0乳化液中或加入不含 I B V抗原之現成的礦物油W/〇乳化液中；w k p v二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疫苗接種1 麦的週數；對照組=生理食鹽水。 疫苗 配方 抗一 NDV —抗體反應” 3 wkpv 6 wkpv 9 wkpv 12wkpv NDV 在內 7.4 ± 0.5 7.6 ± 0.5 7·6 ± 0.7 7.0 ± 0.9 NDV 在外 8.3 ± 0.5 8.6 ± 0.9 7.8 ± 0.8 7.1 ± 0.8 IBV+NDV 在內 8.0 ± 1 ·0 9.0 ± 1.2 8.4 ± 0.9 8.2 ± 1.0 IVB+NDV 在外 8·1 ± 0·8 8.7 土 1.0 8.4 ± 1.0 7.4 ± 0.7 對照組 - 〇·〇 ± 〇.〇 0.1 土 0.3 0·0 ± 0·0 0.1 ± 0.3 1平均2 log HI價數土標準差 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20-

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  1. 577746
    經濟耜智总財^^:只工消費合作社印製 附件Ια 第8 8 1 22444號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年5月修正 1 · 一種用來製備經滅活的W/ 0型乳化液輔助之疫 苗的方法’其特徵在於含有一或多種滅活抗原的水溶液係 在溫和狀況下與一種現成之W/ 0型乳化液進行混合。 2 ·如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於該水 溶液和該現成的W/ 0型乳化液係就在接種之前才混合的 〇 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項的方法，其特徵 在於該抗原係滅活的I B D V抗原。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項的方法，其特徵 在於該現成的W/ 0型乳化液含有一或多種抗原。 5 · —種可以用來製備於就要接種疫苗之前才製備之 經滅活的W/ 0型乳化液輔助的疫苗的組件套組，該套組 含有一組件，其含有一個或多個劑量的滅活抗原，及另一 組件，其含有W/ ◦型乳化液。 6 ·如申請專利範圍第5項的組件套組，其特徵在於 該套組含有二或多個劑量的滅活抗原，各劑量由一種不同 的滅活抗原構成。 7 ·如申請專利範圍第5項或第6項的組件套組，其 特徵在於有一或多種滅活抗原爲滅活的I B D V抗原。 8 ·如申請專利範圍第5項或第6項的組件套組，其 特徵在於該W/ 0型乳化液中含有一或多種抗原。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
    訂
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