TW561052B - Composition for depigmenting and/or bleaching human skin and/or for removing skin pigmentation marks comprising oxamate derivatives - Google Patents

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561052 Λ7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（/ ) 本發明係有關於草胺酸酯衍生物於美容用及/或皮膚 用組成物中做爲除色素或漂白劑的應用，及有關於含有草 胺酸酯衍生物之除色素及/或漂白劑組成物〃 人類皮膚的顏色依不同的因素而定，及特別地依每年 的季節，種族和性別而定，且主要係依黑素細胞所產生的 黑色素性質和濃度而決定。黑素細胞爲一種特定性的細胞 ，其藉由特定的細胞器官，黑素體(melanosomes)，合成黑 色素。除此之外，在部份個體生存的不同階段中，他們的 皮膚，尤其於手上，變成更暗及/或更多的有色瑕疵點， 造成膚色不均勻。這些瑕疵點也是由於在皮膚表面角化細 胞中高濃度的黑色素造成。 同樣地，頭髮和其他毛髮的顏色係由於黑色素而致。 當頭髮或其他毛髮爲暗色的，有一部份人希望它們更淺。 尤其對於淺色比暗色更少見的毛髮而言，此爲特別有利的 〇 形成皮膚色素沈著，及形成頭髮和其他毛髮的色素沈 著的機制中，咸信黑色素形成爲特別地複雜且槪要地包括 下列主要步驟： 酪胺酸-多巴—多巴醌—多巴色素—黑色素 酪胺酸酶（單酚二羥基苯基丙胺酸：氧的氧化還原酶 EC 1· 14· 18. 1)係有關於該反應順序的基本酵素。它尤其 因爲其羥化酶活性而催化酪酸胺轉化至多巴（二羥基苯基 丙胺酸）的反應，及因爲其氧化酶活性而催化多巴轉化至 多巴酲的反應。僅在該酪酸胺酶成熟階段時，於特定生成 ________3__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210X297公兑） 561052 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（义） 因素下其方可作用。 一物質將被認定爲具除色素作用，若其藉由直接作用 於其中發生黑素生成的表皮黑素細胞的活性，及/或若其 藉由抑制其中一種影響黑素生成的酵素或藉由被嵌入成爲 於黑色素合成鏈中其中一個化學化合物的結構類似物，藉 此該鏈然後被嵌段且然後確定該除色素作用，因此干擾於 黑色素生物合成的其中一個步驟中。 最常被使用爲除色素劑的物質特別爲氫酲和它的衍生 物，特別爲它的醚類，例如氫醗單甲基醚和單乙基醚。雖 然它們有某種程度的功效，這些化合物不幸地無法免去其 等具有毒性的副作用，其使它們的使用有所困難甚或危險 。這個毒性的產生係因爲它們干擾黑素生成的基本機制， 其係由於殺死細胞然後危害分裂它們的生物環境且因此迫 陵皮膚藉由產生毒素以除去它們。 因此，氫醌爲一種對黑素細胞特別具刺激性及細胞毒 性的化合物，及它們的完全或部分的取代已被許多作者硏 费。 一種物質已被尋找，其爲不干擾黑素生成的機制，但 藉由避免於上游之酪胺酸活化而作用其上，及因此具有較 少毒性。曲酸爲普遍使用之酪胺酸活化抑制劑，該酸與存 在於酵素活性部位的銅錯合。不幸地，該化合物會引致過 敏!'生反應（『於皮膚保養產品中曲酸的接觸性過敏』 (Contact allergy to kojic acid in skin care products) ^ Nakagawa M·及其硏究同仁；述於接觸性皮膚炎(c〇ntact Dermatitls)， ____ 4__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公垃) -- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 561052 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 Λ7 Βη 五、發明説明（3 ) 95年一月，第42 (1)卷，第9-13頁）。除此之外，該化合 物於溶液中不穩定，因此某程度地使製造組成物複雜化。 最特別地須尋求無害的局部除色素物質的應用，其具 有良好的功效以處理被黑素細胞超反應所引致的局部過量 色素沈著，例如自發性黑皮病，其係發生於妊娠期間（『妊 娠斑』（pregnancy mask)或黃褐斑）期間或在動情-黃體 (oestro-progestative)避孕期間，因良性黑素細胞的過量活性 和增殖引致的局部性過量色素沈著，例如習知爲光化性雀 斑的高齡色素沈著斑，偶然性過量色素沈著或除色素沈著 ，其可能由於光敏作用或由於病害後瘢痕，和部份白皮病 ，例如白斑病。對於後者，瘢痕可造成疤而使皮膚外觀較 白及造成白皮病，因此無法再著色損害的皮膚，其餘的正 常皮膚區則去色素以便使皮膚得到均勻的白膚色。 因此，有需要一種漂白人類皮膚，毛髮及/或頭髮的 新穎試劑，其可如同習知的試劑有效作用，但沒有它們的 缺點，即其爲對皮膚非刺激物，非毒性及非過敏原，及其 於組成物中爲穩定。 非預期性地，申請人已發現部份草胺酸酯衍生物即使 於低濃度下具有除色素活性，同時未顯示任何的胞毒性。 這些化合物爲習知者，特別爲它們的聚合物穩定性質 (ΕΡ 0,511，166)或爲生物活性，例如抗發炎活性(Pharmacie ，35 (7) :，394-8，1980)，神經氨酸酶抑制活性（H〇ppe· Seyler 的 Physiol· Chem·，358 C 3)，391-6，1977)或利膽活 性（Khim-Farm· Zh·，18 ( 6)，683-6，1984)。 张尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公趁) (請先閲讀背面之注意事項再'

、-口 %i〇52 _B7 ____ 發明説明（縿） 本發明的目的因此爲式（I)草胺酸酯衍生物使用於及 /或使用爲製造美容用及/或皮膚用組成物的用途，該組 成物係用於除色素及/或漂白人類皮膚及/或移除皮虜色 素沈著斑及/或除色頭髮及/或其他毛髮。 這些草胺酸酯衍生物具有如下之式（I ):

缒濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 其中 R代表氫原子，選自羥基，-0V基，-CORf基，-COORf基 ’基，-CONRfR〃基，線性、環狀或分枝、飽和或 不飽和之C i至C3 〇脂族烴基，其可選擇性地羥基化， 及經取代或未經取代之芳基， R 1及R2可相同或不同，及代表氫原子，選自羥基， 、〇R,基，_COR,基，-COOR,基，-NR/R"基，一CONR,R" 基’ -SV基，-C.H2〇R'，線性、環狀或分枝、飽和或不飽 和之C i至C3 〇脂族烴基，其可選擇性地羥基化，及經 取代或未經取代之芳基，其中R >及R〃可相同或不同， 及代表氫原子，選自線性或分枝、飽和或不飽和之C 1至 C3 〇脂族烴基，其可選擇性地羥基化，及經取代或未經 取代之芳基，胺基酸殘基或糖殘基， R3代表氫原子或-COOR*基，其中R4代表線性、環狀或 分枝、飽和或不飽和之C i至C3 〇脂族烴基或烷氧基， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公兌） 561052 經濟部中央標李局員工消费合作社印製 五、發明説明（A ) X代表選自-〇R5基，SR5基及-NR6R7基，其中R5，Rs及 R7可相同或不同，代表氫原子，選自線性、環狀或分枝 、飽和或不飽和之C i至C3 〇脂族烴基，其可選擇性地 羥基化，及經取代或未經取代之芳基，胺基酸殘基，肽殘 基或糖殘基。 這些化合物因此已特別被述於上文所引用的文獻中。 它們之優點爲易於由簡單的前軀物中獲得，例如草醯基鹵 化物，草醯胺或草胺酸酯。 依據本發明，線性或分枝的脂族烴基具有由1至30 個碳原子，被提及者可有利地爲甲基，乙基，丙基，異丙 基，丁基，三級丁基，己基，辛基，壬基，2-乙基己基和 十二烷基。較佳者，這些基具有由1至12個碳原子。更佳 者，脂族烴基通常包含由1至6個碳原子。若爲低碳脂族 烴基，被提及者可爲甲基，乙基，丙基，異丙基，三級丁 基和己基。 線性脂族烴基爲具有由1至30個碳原子，被提及者 特別爲甲基，乙基，丙基，2·乙基己基，辛基，十二烷基 ，十六烷基和十八烷基。 分枝脂族烴基爲具有由1至30個碳原子，被提及者 待別爲2-甲基丁基，2-甲基戊基，1-甲基己基及3-甲基庚 基。 當它爲不飽和時，該基較佳具有一或多個烯系不飽和 ，更佳者例如爲烯丙基。 當脂族烴基爲環狀時，被提及者特別爲環己基，膽留 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公犮） 1 561052 五、發明説明（6 ) 烯基或三級丁基環己基。 當它被羥基化時，該基較佳包含1至6個碳原子及1 至5個羥基。 於單羥基烷基中，較佳的基爲較佳包含1或3個碳原 子，特別爲羥基甲基，2-羥基乙基或2-或3-羥基丙基。 於聚羥基烷基中，較佳的基具有由3至6個碳原子及 由2至5個羥基，例如2,3-二羥基丙基，2,3,4-三羥基丁基 或2,3,4,5-四羥基戊基或季戊四醇殘基。 烷氧化基爲脂族烴基，特別例如上文所述者，藉由氧 原子進行。 於芳基中，苯基，噻吩基或吡啶基，選擇性地經至少 一個鹵素原子，羥基，烷基，硝基，甲氧基取代，或經選 擇性取代之胺基取代爲較佳者。選擇地經取代苯基爲較佳 者。 糖殘基一詞可被理解係有關於特別衍生自葡萄糖，半 乳糖或甘露糖的殘基，或係衍生自葡萄變醒酸。 經濟部中央標孪局員工消费合作社印製 胺基酸殘基一詞可被理解係特別有關於衍生自其中一 個胺基酸’例如賴胺酸，甘胺酸或天冬胺酸，及肽殘基一 詞可被理解係更特別地有關於得自於胺基酸組合的二肽或 三肽殘基。 / 較佳者，使用於本發明之草胺酸酯衍生物爲滿足至少 一個或較佳爲全部之下列條件者： --R3代表氫原子， --在苯基上之-OR3基係於鄰位’或有利地於對位， 8 561052 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（Γ| ) --R爲氫原子或線性或分枝的C i - C2 4脂族烴基，其 被選擇性地不飽和化或羥基化， --X爲-01基，其中有利地R 5代表氫原子或線性或分枝 之C i -C2 4脂族烴基，其可選擇性地不飽和化或羥基化 ，或X爲-NRaR7基，其中有利地Re及R7可相同或不同 ，且代表氫原子，線性或分枝之C i -C2 4脂族烴基，其 可選擇性地不飽和化或羥基化，胺基酸殘基，肽殘基或糖 殘基。 本發明的目的亦爲這些草胺酸酯衍生物使用於及/或 使用爲製造美容用及/或皮膚用組成物的用途，該組成物 係做爲酪胺酸抑制劑及/或黑色素合成抑制劑。 本發明的目的亦爲這些草胺酸酯衍生物使用於美容用 組成物的用途，該組成物係用於除色素及/或漂白人類皮 膚、頭髮或其他毛髮。 _ 本發明的目的亦爲一種美容用或皮膚用、除色素或漂 白組成物，其特徵在於在美容用及/或皮膚用可接受介質 中含有至少一種如上文所述之式（I )草胺酸酯衍生物。 該組成物更特別地欲爲皮膚及/或其外骨骼（頭髮，其他 毛髮和指甲）的局部使用。 本發明亦有關於一種使用於除色素及/或漂白人類皮 膚，頭髮或其他毛髮的美容用及/或皮膚用方法，其包含 施用依據本發明之組成物至皮膚，頭髮或其他毛髮。 本發明之組成物係適合局部使用且因此含有美容或皮 膚可接受介質，即其可與皮膚，頭髮或其他毛髮相容。 請 先 閱 讀 背 $ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公趁） 561052 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 式（I )草胺酸酯衍生物於組成物之存在量範圍可爲 組成物總重量之由0.01至10%，及較佳由0.005至5 % ◊ 本發明組成物可爲使用於局部施用的任何藥品形式， 特別之形式爲水性、水性-酒精或油性溶液，水包油或油包 水或不同乳液，水性或油性凝膠，液態、糊狀或固態無水 產物，借助小球體的於水相的油性分散液，這些小球體可 能爲聚合性毫微粒子(nanoparticle)，例如毫微球體和毫微囊 或較佳仍爲離子性及/或非離子性型態之脂性小囊。 該組成物可爲相當的流體化且外觀可爲白色或彩色乳 化液，軟膏，牛乳狀，乳液，澄淸液，糊狀或泡沫。其可 使用噴霧劑形式選擇性地被施用至皮膚或毛髮。其亦可爲 固態形式，及例如爲棒形式。其亦可被使用爲保養產品及 /或美容產品。其亦可爲洗髮精或潤髮乳形式。 於習知的方式中，本發明組成物亦可含有常使用於美 容用及皮膚用領域的一般輔助劑，例如親水性或親脂性膠 化劑，親水性或親脂性活性劑，防腐劑，抗氧化劑，溶劑 ，香料，塡充劑，防曬劑，色素，氣味吸收劑和染料◊這 些各種輔助劑的量爲於該等領域之習用量，及可例如爲組 成物總重量之由0·01至20%。依它們的性質而定，這些輔 助劑可被導至脂肪相，水相，脂類小囊及/或毫微粒子內 當本發明的組成物爲乳化液時，脂肪相的比率範圍爲 相對於組成物總重量之由5至80%重量，及較佳由5至50 %重量。使用於乳化液形式之本發明組成物之油類，乳化 _jo____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 一 (請先閱讀背面之注意事項再 丨^! 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561052 五、發明説明（？） 劑和共乳化劑係選自習用於有關領域者。存在於組成物中 之乳化劑和共乳化劑比率範圔爲相對於組成物總重量之由 0·3至30%重量，及較佳由0.5至20%重量。 當油類被使用於本發明時，被提及者爲礦物油類（液 態凡士林），源自植物的油類（鍾梨油，大豆油），源自動 物的油類（羊毛脂），合成油類（過氫化角鯊烯），矽油_ (環美矽康，cyclomethicone)和氟油類（過氟聚醚）。脂肪 醇類（十六烷醇），脂肪酸類和蠘類（棕櫚蠟，石蠟）亦可 被使用爲脂肪物質。 當乳化劑及共乳化劑被使用於本發明時，被提及者例 如爲聚乙二醇的脂肪酸酯，例如PEG-20硬脂酸酯，及甘油 的脂肪酸酯，例如甘油基硬脂酸酯。 被提及做爲親水性膠化劑者特別爲羧基乙烯基聚合物 (卡伯孟，carbomer)，丙烯系共寧物例如丙烯酸酯/烷基 丙烯酸酯共聚物，聚丙烯醯胺，多醣，天然樹膠和白土， 及被提及做爲親脂性膠化劑者例如爲經改性白土如有機皂 土，脂肪酸的金屬鹽，疏水性二氧化矽和聚乙烯。 多元醇類（甘油，丙二醇），維生素，角質層分離劑 及/或脫屑劑（柳酸和其衍生物，α-羥基酸，抗壞血酸和 其衍生物），抗發炎劑，卡門（calmants)和相關混合物可特 別被使用爲活性劑。草胺酸酯衍生物亦可被併用至其他的 除色素劑，例如曲酸或氫眶和其衍生物，它們可使草胺酸 酯衍生物在劑量使用時對皮膚較少毒性。若兩者不具相容 性，這些活性劑及/或草胺酸酯衍生物可被倂用至小球體 _η___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犮）

{請先閱讀背面之注意事項再9本頁J ，丁， -=0 561052 Λ7 五、發明説明（θ ) 內’尤其爲離子性或非離子性小囊及/或毫微粒子（毫微 囊及/或毫微球體），以致將其等於組成物中相互隔離β 本發明將藉助於下列之實施例說明。所給予之濃度爲 重量百分率。 ：ΰι合物眚施例 實施例1 乙基Ν·(4·羥基苯基）草胺酸酯 於1升乙氧酸酯之250克對-胺基酚被維持於12(TC·達 4小時。冷卻後，1升之絕對乙醇被加至反應混合物中且 所得之混合物被冷卻至〇°C。乙基Ν-(4·羥基苯棊）草胺酸 酯被沈澱出且被濾除，以庚烷淸洗然後於真空下乾燥。產 率爲91%。 實施例2 Ν-(4-羥基苯基)-WD·葡糖胺基)草醯胺 2克的D-葡糖胺和2克的乙基Ν-(4-經基苯基)草胺酸 酯於50立方公分的乙醇中迴流3小時。該介質然後被冷卻 至〇°C。所預期的草醯胺沈澱出且產率爲50%。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 測試： 一生物測試用於示範式（I )草胺酸酯衍生物的除色 素活性。 該測試相對應於在申請人所申請專利FR 2,734,8中所 述者，及於 R. Schmidt，P· Krien 及 M. Regnier，Anal· Biochem·，235 C 2)，113-18，C 1996)之論文中所述者。此 測試因此進行於角化細胞和黑素細胞的共培養上。 _______12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 561052 Λ7 五、發明説明（丨I ) 對於每個測試化合物，相對應於所觀察之抑制50%黑 素生成的微莫耳濃度（，IC5。値，被測定。 更甚者’每個化合物之最大除色素活性被列出等級： 第級1 :相對於控制組（同樣實驗但未有測試化合物），10 至30%黑素生成的抑制作用； 第級2 :相對於控制組（同樣實驗但未有測試化合物），30 至60%黑素生成的抑制作用； 第級3 :相對於控制組（同樣實驗但未有測試化合物），60 至100%黑素生成的抑制作用； 所得的結果列於下文的表（I ) 1 ICso (//Μ) 等級 實施例1化合物 10 3 至 50# Μ 實施例2化合物 10 2 至 1〇#Μ 曲酸 500 2 至 500# Μ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 泉 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 因此式（I )化合物相較於曲酸具有更大的除色素功 效。除此之外，它們顯示具有對於角化細胞和黑素細胞沒 有胞毒性的優點，對於現有除色素劑而言，該胞毒性爲主 要的缺點。 組成物實施例 實施例3 :處理乳膏 -十六烷醇 1.05 % -PEG-20硬脂酸酯（由ICE公司售出之Myrj 49) 2 % _ 13 _ 通 度 尺 張 紙 NS C 準 標 公 561052 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（u) -環美矽康 6 % -實施例1化合物 0.5 % -卡伯孟 0.6 % -甘油 3 % -三乙醇胺 1 % -防腐劑 0.5 % -去礦物水 至100 % 當每日施用，所得到的乳膏可使皮膚得到漂白β 實施例4:處理凝膠 -丙二醇 10 % -乙醇 40 % -甘油 3 % -實施例2化合物 0.5 % -防腐劑 * 0.15 % -香精 0.15 % -去礦物水 至100 % 所得之該凝膠可每日使用且足以對皮膚除色素。 實施例5:處理棒狀物 -棕櫚蠘 5 % -石蠟 7 % -羊毛脂 6 % -二氧化鈦（色素） 20 % -米澱粉〔塡充劑） 7 % -EDTA 0.1 % 14 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公浼） 561052 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（G ) -實施例1化合物 2 % -過氫化鯊烯 至100 % '當使用於色素沈著斑上時，所得之棒狀物可使該等斑 變淡，甚至全部消失。 (請先閲讀背面之注意事項再

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公飨）

Claims (1)

1. 561052 错 C8 • D8 六、申請專利範圍 丨 6·根據申請專利範圍第3或4項之組成物，其特徵在 於草胺酸酯衍生物之存在量範圍爲組成物總重量之由0.005 至5%。 .7 /根據申請專利範圍第3項之組成物，其特徵在於該 組成物亦包含至少一種活性劑係選自角質層分離劑及/或脫 屑劑，抗發炎劑，卡門(calmants)，其他除色素劑及其混合物。 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂-- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)