TW550071B - Denaturants for sympathomimetic amine salts - Google Patents

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Description

550071
發明背景 發明領域 μ 本發明係關於醫藥組合物包含一種擬交感神經作用胺鹽 二r 稱：擬交感胺鹽」）及至少™種組合抑制劑，組合抑制 11用於干擾由組合物單離擬交感胺且干擾擬交感胺被 得成另一種藥理活性化合物。 擬交感胺及非習知的使用問題 =父感胺之酸鹽廣泛用於成藥（0TC)作為活性劑。如其 作=提不，此類化合物產生模擬交感神經系統活化的藥理< 作A。例如擬父感胺假麻黃驗鹽酸鹽常用於解除鼻塞成藥 腎、、有效成分。其作用係使腎上腺激性神經末梢釋放出新 、f上腺素’因而刺激α及点新腎上腺素受體，特別上呼吸 雙體。如此又導致鼻竇及鼻道的血管收縮及腫脹的組 眾缩小。廣泛用於多種成藥因此易得且容易接近一般大 二三當以推薦方式用於核准的適應症時成藥假麻黃鹼鹽酸 $安全有效。但出現一種問題當含假麻黃鹼鹽酸鹽之成藥 =以非習知方式使用時。特別得自成藥的活性成分亦為製 ^藥理活性劑曱基安非它命的方便原料。 复甲基安非它命是一種強力中樞神經系統（CNS)興奮劑。 着 二主要藥理效果之一係釋放出高濃度神經傳遞物質多巴 =，多巴胺興奮腦細胞。核准的甲基安非它命治療用途極 有喂，核准的用途常與肥胖的治療有關。但曱基安非它命 的藥垤效果使其變成非法用作娛樂用藥的常見$選者二: 用作合法治療劑。曱基安非它命有多個俗名包括=速
第6頁 550071 五 發明說明（2) 度 甲基 糖因此俗稱「 或抽吸煙霧時 高度愉快。口 基安非它命成 增加。藥物的 惑不解、震顫 為極端的案例 終促成心血管 隨著自然的 引路徑來取得 法生產供應。 稱作麻黃驗還 及少量化學劑 鹼或假麻黃鹼 生產非法曱基 已經顯著降低 假麻黃鹼或其 起點。假麻黃 物製造者變得 應之適當原料 曱基安非它 目漸增。傳統 部。但今日於 」及「快克 冰」，「冰 ’甲基安非 服或鼻内使 癮快速，成 中樞神經系 、體溫增高 ’甲基安非 求1竭而死亡 進展，非法 藥物。此等 用於非法合 原法。此種 來進行化學 。過去麻黃 安非它命的 取得麻黃驗 對應鹽類、變 鹼鹽酸鹽於 容易且可大 」。於 糖」及 它命爆 用產生 瘾特徵 統影響 、抽搐 它命造 〇 使用曱 提引路 成甲基 程序相 反應。 驗亦即 上選原 的容易 成生產 成藥中 量取得 鹽酸鹽形式時 「破璃」。當 發/種強烈感 較不強力的欣 為吸食藥物的 包括焦躁不安 、焦慮、妄想 成心搏速率及 基安非 徑又經 安#它 當簡單 此方法 假麻黃 料。但 度，因 提引甲 普遍易 非法曱 它命將 常係由 命的主 ’僅需 使用的 驗之對 因美國 此得自 基安非 付因而 基安非 夕卜觀如 以靜脈 覺被插 快爽感 頻率及 、失眠 及激越 血壓改 導致透 化合物 要方法 數個步 原料為 映異構 的法規 成藥製 它命的 使得提 它命化 同冰 注射 述為 。甲 劑量 、困 。更 變最 過提 的合 之一 驟以 麻黃 物為 限制 品的 車父佳 引藥 學反 :Φ蚀於六國地理上逐漸擴大且年輕族群數 务寸用此種化合物主要局限於美西及西南 見k引使用此種藥物問題的地區亦即
第7頁 550071 五、發明說明（3) 美國中西部也偵測到掮客活動。此外，於 法使用曱基安非它命增加。例如1 9 9 7年有4 人族群非 其生命中至少使用過一次結晶性曱基安非它乂向三學生於 的2· 7%升高。 ？ ’比1 9 9 0年 非法使用甲基安非它命的範圍增加與變寬加 1 鹼作為甲基安非它命製造上之合成原料的來J取得麻 由提引藥物製造者對成藥假麻黃鹼鹽酸鹽需求拄1 #表 以非習常方式使用成藥假麻黃鹼可藉由限制此種升 一般大眾取得來加以對治。但此種限制將對希望ς二= 此種安全有效藥物的消費者造成不利的衝擊，消=二^ 仰賴容易取得此種藥物而無健康照顧專業人士 例如 或藥師）的連續授權。本發明之目的係顯著改變成藥用农 提引藥物製備而未有損此種產品之公諸大眾。 〃 ' 先前減少提引使用成藥的能力
嘗試使用活性成分於成藥來製備非法藥物並非不常見。 響應於此，多方面努力改變藥劑俾便防止此型藥品的提引 使用。例如可待因可由止痛藥錠中萃取出且轉成嗎啡及海 洛英。申請案W0 96/08252揭示含可待因之固體劑型其包 含可干擾活性成分單離的組成。 以含有擬交感胺之組合物為例，W 〇 9 7 / 3 7 6 8 9對應於美 國申請案第0 8/ 9 3 7, 408號申請日1 99 7年4月i曰揭示改質醫 藥製劑其包含變性成分，該成分將使此種配方用於非法合 成藥物變複雜。此種變性劑系統的主要機轉係有效產生無 法由配方中以物理方式分離擬交感胺·，此種變性劑系統設
$ 8頁 550071 五、發明說明（4) 計用於對抗廣為人知且廣為使用的由成藥製造非法藥物的 方法。比較上，本發明之擬交感胺醫藥組合物提供之獨特 優點為其包含一種組合抑制劑，其為單一成分，當组合物 被嘗試分離時該成分保持結合於胺。此種成分不僅可有效 對抗非法藥物製造者常用的眾所周知之萃取方法，同時也 使取代之道變無效或可能使擬交感胺之單離手段變得更複 〔丨雜。 本發明之組合抑制劑提供優於前述變性劑系統之第二關 鍵性優點，該系統用以抑制由成藥假麻黃鹼製劑合成曱基 安非它命；此外妨礙擬交感胺之單離，此種組合抑制劑也 可以化學方式干擾胺轉成另一種藥理活性化合物。此種反 應干擾係出現於對原先配方或對已經接受萃取的組合物進 行化學轉化時；干擾對被萃取出的組合物有效，原因為至 少部分組合抑制劑仍於寬廣萃取條件下保持結合於擬交感 胺。理論上，結合抑制劑以多種方式產生化學反應來防止 擬交感胺轉成另一種化合物。組合抑制劑不僅可與本身以 及其它針對擬交感胺的化學劑反應，同時也可與胺反應。 因結合抑制劑係與主要原料例如假麻黃鹼反應，故加入增 加量的反應物無法克服抑制劑與擬交感胺的反應至任何有 意義程度。進一步，產生多種副產物需要複雜的分離技術 才能早離出極小ΐ可能產生的曱基安非它命。 本發明藉由揭示新穎醫藥組合物其使得作為非法藥物合 成原料變不實際，因而解決普遍易得的成藥擬交感胺配方 被用於非法藥物製造的問題。此等組合物可有效阻礙眾所
第9頁 550071 五、發明說明（5) 周知的萃取方法以及不同的且可能更複雜的非法藥物製 法。此外，本發明組合物比較目前消費者可取得之對應未 經變性的擬交感神經作用胺製劑不會損及藥物之釋放、生 物利用率或用藥頻率。 發明概述 攙混至少一種組合抑制劑於擬交感胺之醫藥組合物為本 發明之主題，表示於有關此類活性劑之藥物配方領域上之 一項獨特發現。組合抑制劑之目的係防止成藥擬交感胺藥 品被用於非法藥物的製造上，特別由假麻黃鹼合成曱基安 非它命。其係經由干擾由組合物分離擬交感胺以及擬交感 胺轉成其它醫藥活性化合物而達成此項目的。組合抑制劑 之存在量足夠完成目標而未顯著改變活性成分的釋放、生 物利用率或劑量。本發明之優點為單一成分其可阻礙傳統 用於非法藥物合成的萃取條件同時也可阻礙其它較為複雜 的分離技術。 發明之詳細說明 一般用語及定義 「抑制劑」一詞用於本發明為任一種成分當添加至含有 擬交感胺之組合物時可干擾擬交感胺的單離，及/或干擾 擬交感胺轉成另一種藥理活性化合物。任一類單一抑制劑 (亦即組合、反應或分離）或任一種同類或多類抑制劑之多 於一種抑制劑的混合物比較未經變性組合物，不會顯著影 響擬交感胺由配方的釋放。抑制劑一詞可與「變性劑」一 詞互換使用。「藥理活性化合物」為任一種化學物質其可
第10頁 550071
五、發明說明（6) 能影響活組織，於活有 及經修改釋放」用於本發明係如一般藥界對，丨釋放」 解。對固體劑型之即刻釋放產品（固體劑型1勺子此術語的瞭 錠劑、膠囊劑、散劑及膜劑）而言，釋玫定^ 但非限於 美國藥典溶解試驗程序採用蒸餾水作為介質測、旦使t用二適當 數量。若尚未建立官方美國藥典溶解試驗裎戽里擬父感胺 嘴鍵為例），則適用最合適的美國藥典溶解王試驗例 餾水作為介質且於適當給藥時間點開始測旦 ^裔 給藥間隔。對於非固體劑型（此等非固體/型包匕括取终 於液劑、糖漿劑、酏劑、液體t心口服 q +非限 劑及膠漿劑）之即刻釋放產品而言，釋放^ fl%產物與蒸餾水溶液經歷3〇分鐘後測得之擬交感胺數％ ^對固體劑型（此等固體劑型包括但非限於錠劑、膠囊 劑)之修改釋放產品而言’釋放定義為使用 樂典料試驗程序以蒸館水作為介質測得之擬交 里。若齒未建立官方美國藥典溶解試驗(例如咀· 心',j使用最適當美國藥典溶解試驗，採用蒸德水 一 ：'·、；ι貝、’於適當時間點作測量直到且包括終給藥間 :將：非固體劑型（此種非固體劑型包括但非限於°液劑、 叫Γ之V:齊|、液體中心口服產品、、乳膏劑、糊劑及膠漿 二“物%釋放產品而言，釋放定義為於37 °c混合1 %產物 2 2鶴t溶液經小時後測得之擬交感胺數量，且另作 一次測Ϊ直到且包括最終給藥間隔。 供本發明目的之用，「組合抑制劑」—詞表示组合物之
第11頁 550071 五、發明說明（7) 一種成分’其可干擾由組合物單離擬交感神經胺以及干擾 擬父感神經胺轉成另一種藥理活性化合物。組合抑制劑係 干擾由原始配方直接轉化，或嘗試分離擬交感胺之後。組 合抑制劑的物理及化學性質許可其作為多方面阻礙劑，阻 礙此等組合物用於製備其它藥理活性化合物。本發明之組 合抑制劑驗證全部下列特點：（1)顯著干擾由擬交感胺轉 f ^ 一種藥理活性化合物之化學反應；（2)不易由擬交感 胺分離，直至無法顯著干擾將擬交感胺轉成另一種藥理活 性化合物之化學反應的程度以及（3)也干擾擬交感胺由組 口物中其匕成分分離。可使用單一組合抑制劑或多重詛人 抑制劑可含括於本發明之組合物。 、σ t發明中「f應抑制劑」為組合物成分其主要干擾擬交 :胺轉成其匕藥理活性化合物。不似組合抑制齊丨，於某歧 t :牛下’反應抑制劑方便由擬交感胺分離至其不再顯著； 成Γ種藥理活性化合物之化學反 發明之組合物。應、抑制劑或可含括多種反應抑制劑於本 本發明之「分離抑制添丨 擾由組合物分離擬交感：」。；：5組合物成分，其主要干 理方式由組合物單離揆六 擾为離主要原因為無法以物 水溶性及溶劑溶性。致=二胺。分離抑制劑屬於兩大類： 術之例包括使用過濾;;1 =分離抑制劑性質影響的分離技 以過濾為例，分離抑制：：：物分離擬交感胺之手段。 交感胺產量減低。水玄二 义遽’結果導致分離出的擬 ㈠干擾基於水之分離，溶劑
Η
$ 12頁 550071 對應製 鼻黏膜 合物。 等效應 行陳述 理可接 形式具 、個別 於本發 體例中 自擬交感胺 血管床引起 最終生理反 結果，擬交 ，否則用於 受性酸鹽形 有非對稱中 非對映異構 明之範圍。 ，擬交感胺 之分離。第三類分離抑制劑也可 溶於水溶劑及有機溶劑之化合 劑或可含括多種分離抑制劑於本 之藥理活性化合物 血管收縮結果導致腫 應為排液增加及鼻道 感胺高度有效作為解 此處「擬父感胺」一 式互換使用且表示鹽 心且可能出現外消旋 物或對映異構物，全 五、發明說明（8) 溶性抑制劑 用於本發明 物。可使用 發明組合物 成樂之擬交 擬交感胺 大的黏膜縮 氣流改良b 除鼻塞劑。 詞可與對應 形式。胺及 體、外消旋 部異構形式 本發明之 干擾基於溶劑 。此類包括可 單一分離抑制 感胺及 為可於 小之化 由於此 除非另 胺之藥 其酸鹽 混合物 皆含括 較佳具 具有結構式I :
R
『1。 〇
•广 ch2r13 H
I
I Ο Ι Η 其中R7 ’ R8 ’ R9 ’ R1G ’ R" ’ Rl2及匕3係選自下列：氫；取代 或無取代C1M2烷基；取代或無取代c^2—烷氧基；羥基及鹵 原子。雖言如此但Ru及R12非為函原子。
O:\60\60077.PTD 第13頁 550071
五、發明說明（9) 廣泛易得作為成藥鼻塞解除劑的擬交感胺特別預期可用 於本發明；特佳例包括：假麻黃鹼鹽酸鹽，假麻黃鹼硫酸 鹽，麻黃驗鹽酸鹽及笨基丙醇胺鹽酸鹽。擬交感胺芬尼伊 夫玲（phenylephrine)鹽酸鹽也意圖含括於本發明。雖然 包含組合抑制劑、反應抑制劑及分離抑制劑之組合物說明 及舉例上使用特定擬交感胺例如假麻黃鹼鹽酸鹽，但須瞭 解抑制劑可應用至任一種包含擬交感胺及其對應酸鹽形式 之組合物。 性化合 以提引方 藥理活性 它命美絲 非法藥物 反應。 劑成分之 更佳於本 物之比為 成藥製劑之擬交感胺可被轉成多種其它藥理活 物。本發明t意圖含括之藥理活性化合物為用於 式用在娛樂用藥目的者。此等由擬交感胺生產的 化合物範例包括但非限於：甲基安非它命，安非 卡西農（methcathinone)及卡西農（cathin〇ne)。 之製造係藉業界人士廣為人知的多種還原或氧 擬交感胺用量相對於本發明抑制劑用量 於本發明之任一種組合物’擬i感胺鹽對抑制 比由約1:100至.約100:1 ，較佳約1:1〇至約1〇1。！
發明之任一種組合物之擬交感胺鹽對抑制劑混人 約1 ·· 5至約5·· 1之比。 ~ w Q 成 決 型 鹽 有效乾燥擬交咸脸夕八μ 做乂為胺之为離以及得自組合物 另一種樂理活性化人物夕4 a 挺父感 —s ^ θ 口物之抑制劑需要量隨單位制曰 定。用於即刻釋放產物，心t ^ 处平位劑量
第14頁 兩1旦ί荃古 、 吊用凝交感胺鼻塞解除為丨 劑里C笔克，mg ) Αw 外1余劑 ^ A ^ g)為叙麻頁鹼鹽酸鹽60毫克，；^ρ 酸鹽10¾克，笑其系辟 为尼伊 基丙知胺鹽酸鹽25毫克及麻黃鹼鹽 550071 五、發明說明（ίο) 常每單位齊1量製劑的抑制劑總量隨#定用途及 =感。強度由約0.1毫克調整至約750毫克。例如當製 ί古麻黃鹼鹽酸鹽錠時’抑制劑成分數量為約0.3 Γ . ，，、 0 0宅克，更佳約3毫克至約3 0 0毫克及最佳約6 ==毫克之範®。用於組合物之特定用量易由醫 樂配方業界人士決定。 應目ί為一種擬父感胺之成藥醫藥組合物其無法 ^ W ;甘出藥物製劑。本發明之醫藥組合物包含定量抑 ΐ =虚/、足夠干擾擬交感胺之單離以及擬交感胺之用於化 =:而未有損未經變性組合物關聯的釋放、用率 或投樂頻率。 組合抑制劑 j e抑制蜊為藉由干擾由組合物單離擬交残胺，以及千 成其它藥理活性化合物而干擾=感胺組合 2 = t 藥理活性化合物之成分。存在有、组合抑制 1釋=。經變性組合物，不會顯著改變擬交感胺由組合物 人物：φ ^，杈佳組合抑制劑為胺基聚合物或對應胺基聚 有類似對Α鹽形式。胺基聚合物於胺形式及中和鹽形式具 ，因而倭式之多種擬交感胺的溶解度側錄（proiile) 广胺基聚合物抑制 ;物。先前技術教示使用未=之以ΐ: 作為擬父感胺（或其它藥理活性=物
550071 五、發明說明（11) 中未 '纟 i令和之胺基聚合物用於組合物之目的係防止活性 成分（例如交感胺）溶解於口腔造成不期望的味覺。如此未 經中和之胺基聚合物係以特別意圖比較未包衣活性成分， 修改包衣活性劑於水中之釋放的方式使兩。本發明中，未 經中和（及/或經中和）胺基聚合物之使用特別設計比較不 含胺基聚合物之相同配方，對活性成分釋放於水不會造成 顯著影響。 本發明預期含括之胺基聚合物之例為甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯之共聚物， 也稱作f基丙烯酸胺基烧g旨共聚物E，JP。較佳甲基丙婦 酉文甲醋、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯之 共聚物為優技吉（Eudragi t)-E®其得自羅門美國公司，紐 澤西州山莫斜。本發明中，胺基聚合物可由約〇 %至約丨〇 〇 % 係呈中和鹽形式。較佳具體例中胺基聚合物由約5 〇 %至約 1 00%為中和鹽形式β更佳胺基聚合物為約7〇%至約丨〇〇%呈 中和鹽形式，及最佳為約8 5 %至約9 8 %係成中和鹽形式。本 發明之胺基聚合物之中和形式為強酸或弱酸鹽。用於製備 經中和之胺基聚合物之強酸例為氫氯酸，硫酸，硝酸及磷 酸。意圖用於製備中和胺基聚合物之弱酸包括檸檬酸，抗 壞i酸及乙酸。經中和之胺基聚合物之較佳形式之例為胺 基聚合物之鹽酸鹽形式。胺基聚合物之鹽酸鹽係經由懸浮 游離鹼於蒸餾水及添加鹽酸製備。懸浮液可經溫熱及混合 至溶解完成為止。所得稠厚黏性溶液隨後經乾燥獲得澄清 跪性薄膜。薄膜經研磨獲得適合攙混於錠劑粉末攙合物的
第16頁 550071 五、發明說明（12) 粉末。 匕本發明之一較佳具體例中，胺基聚合物為甲基丙烯酸甲 3曰、甲基丙稀酸丁酯及曱基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物 之中和鹽酸鹽形式。f基丙烯酸f酯、甲基丙烯酸丁酯及 甲基丙稀酸一甲基胺基乙酯共聚物可為約0 %至約1 0 0 %係呈 中和鹽酸鹽形式。較佳具體例中，甲基丙烯酸曱酯、甲美 丙埽酸旨及f基丙烯酸二甲基胺基乙醋之共聚物係為ς 〇至約1 00%呈中和鹽酸鹽形式。更佳甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯之共聚物有 約70%至约100%係呈中和鹽酸鹽形式及最佳約85%至約_ 仏呈中和鹽酸鹽形式。舉例言之於即刻釋放產物令，胺芙 聚合物及胺基聚合物之對應酸鹽之每單位劑量用量（毫土 克，ng)為約10至約10〇毫克，更佳約20至約50毫克及又更 佳約30至約40毫克。 免兄及又更 本發明之一具體例中，預期胺基 何其它製備最終組合物所兩相ώ八仏a曰人擬父琢私及任 中，擬交Θ脸昔土 成分均勻混合。較佳具體例 與任何其它配方所需額外成分。 “伢兩種成为 金…組合抑制劑可為一或多種過渡 金屨爲車過渡金屬鹽之過渡金屬係選自鐵，铜，铵 鈷，鉻，錳及鎳。本發明之更佳呈#你丨^目1、&銅，鋅， 自包括鐵，銅及鋅，過、、产今屬二施 ，4渡金屬係選 物、氣化物、梅及葡萄糖酸根。 例利用葡萄糖酸亞鐵作為過渡金屬鹽。舉例言之更佳/、體 550071 五、發明說明（13) 放產物中過渡金屬； 0·1毫克至約25毫克 0.5毫克至約1〇毫夷 涵蓋一種配方包含 鹽。本發明之最佳 一種反應抑制劑及 反應抑制劑 本發明之較佳具 酸鹽，至少一種組 抑制劑之存在量足 活性化合物；反應 種藥理活性化合物 組合物，並未顯著 本發明有用的反 化合物為例：（1 ); 纖維素及微晶纖維 水溶性多羥基化合 醇，乳糖醇，麥芽 及（3 )溶劑可溶性ι 醇酯，丙二醇酯， 。 根據本發明之組 甲醇，氣仿及/或； 組反應抑制劑之混 逢之用量（$克）_對於每單 ‘，”。.以毫克至叩毫克/最里佳為： ，。本發明之纟且合抑制劑之佳、.、勺 胺基聚合物之酸鹽、 八體例 具體例包含至少：種；=鹽及鋅 至少-種分離抑]劑，至少 =-種醫藥級合物 :抑制劑及至少〜種反應抑制劑：： =擾胺之單離以及胺轉成另j種：： 量係足夠干擾^二 “；ί;::制劑的存在比較未變性 又更擬父感胺由級合物之釋敌 應抑制劑包括下列各類舉 私不溶性多經基化合物如纖維ϋ圭 素’（2)非聚合物（三或更少重複土 :如：土:严，乳糖，果糖：裂糖 m ‘、匕早醣及雙醣及其它糖醇類；以 f油聚合物雖，山裂糖 二醇醋，1糖酿及乙氡化脂肪酸 合^包括單一反應抑制劑其可溶於水， .、：物有機溶劑；另外反應抑制劑可為-σ物，該等反應抑制劑個別可、六於一或 立、發明說明U4) 多種溶劑，但具有組合 的水及有機溶解度。使用“反庫:：；其：蓋-定範圍 來干擾隨後的化學反應。於水、=丨劑保留以擬交感胺 度的反應抑制劑混合物之例可含有乳糖：：J有組合溶解 抑制劑。 知用至少一種組合抑制劑及—種反應 分離抑制劑 本發明之具體例為—種醫 鹽，至少一種組合抑細 _ ”D物包含擬交感胺之酸 體例令，含括至少—種少一種分離抑制劑。更佳具 分離抑制劑包括下列各:於配方。本發明有用的 ⑴…纖維… 纖維素；（2)多醣膠如瓜，甲基纖維素及羥乙基 物如聚環氧乙烷，聚（氧=更膠；（3)聚環氧乙烷聚合 物及聚乙二醇類；（q Λ t基）~聚（氧伸乙基）嵌段聚合 (―⑸=^預酸/化合物如卡玻瑪 澱粉；（6)鎂鋁矽酸鹽例1 ,化澱粉，玉米澱粉及馬鈴薯 咯啶酮類；及（8)黏土類如、古t(VeegUm)，（7)聚乙烯基吡 即刻釋放產4勿*，分離"抑制同領土—及息土。旦舉^言^ ’於 約0‘1毫克至約100毫克，=之母單位劑里用夏（耄克）為 佳約i毫克至約50毫克太更/約〇. 5毫克至約75毫克及最 例包含分離抑制劑混合物分離抑制劑之最佳具胃 素，經丙基甲基纖維♦=經丙基纖維素，肖乙基纖維 ^ ♦被氣乙烷及聚（氧伸丙基）-聚 550071 五、發明說明（15) (氧伸乙基）嵌段聚合物。 本發明之醫藥形式 本發明組合物可呈寬廣多變的形式依據預定投藥途徑而 定。例如根據本發明之組合物可呈錠劑，膠囊劑，粒劑， 散劑，舌下錠或液體製劑如溶液劑及懸浮液劑形式。又本 發明之醫藥組合物可為呈前述各種形式之持續釋放產物。 此處所述任一種組合、組合物或產物係用於藉擬交感胺治 療之已知適應症。 本發明組合物可選擇性使用明確建立的技術以習知載劑I 或賦形劑配方。絕非囿限於此，此等習知載劑或賦形劑包 括稀釋劑，黏結劑及黏著劑（例如纖維素衍生物及丙稀酸 系衍生物），潤滑劑（例如硬脂酸鎂，硬脂酸詞，植物油， 聚乙二醇，滑石，硫酸月桂酯鈉，聚氧伸乙基一硬脂酸 醋），崩散劑，著色劑，矯味劑，保藏劑，甜味劑及多種 材料例如緩衝劑及吸附劑。呈錠劑形式之本發明組合物可 包f ’包衣可包括一或多種本發明之抑制劑。例如優拉吉 一E ’乙基纖維素，羥丙基纖維素及羥乙基纖維素皆曾經 以可有效於錠劑形成膜衣之數量使用。膜衣之用途係0為了 減少錠劑的氧化，防止使用者嚐到藥物，輔助使用高速包 裝設備，或提供活性成分之「選擇性釋放」。選擇性釋放 表不為了防止活性成分於部分胃腸道系統溶解，俾便使活 ί生成；7可釋攻於月腸系統的預定部分。又選擇性釋放配方 可防止活性成分釋放於口如此可遮蓋活性成分的味覺。選 擇性釋放配方係與「延長釋放」配方成對比，後者係長時
第20頁 550071 五、發明說明（16) 間釋放活性成分來提供長期功效，如此減少給藥次數。達 成膜衣用途之膜衣成分需要量為約〇 · 5 %至約1 〇 %。此種成 分用於成膜用途與相同成分於本發明之用途的區別在於成 分、用量、用途及疑劑部分有別。此外，錠劑之糖衣也意 圖屬於本發明，之範圍。 本發明組合物可呈非水性配方形式，其係經由將擬交感 胺及抑制劑溶解於適當基於非水性之媒劑或非水溶液，例 如用於軟明膠膠囊配方獲得。適用於此等配方之非水性媒 劑包括例如杏仁油、花生油、大豆油或分餾植物油如分餾 椰子油。非水性配方可選擇性包括適當黏度促進劑（例如 氫化食用脂肪，硬脂酸鋁）及保藏劑（例如曱基_，乙基一， 丙基-或丁基-經苯甲酸酯，苯曱酸鈉或山梨酸）。非水溶 液使用的溶劑包括二醇，多元醇及甘油。 其它活性成分之大型集合可選擇性存在於本發明之擬交 感胺及抑制劑組合物。可採用之選擇性活性成分之適當類 別有寬廣變化；一類中之各化合物可包括其酸加成鹽。此 等選擇性活性成分之類別及特例說明包括但非限於：（a) 止咳劑例如美沙芬（dext romethorphan)，美沙芬氫溴酸 鹽，諾斯卡賓（noscapine)，卡貝片檀（carbetapentane) 檸檬酸鹽及可洛菲諾（仏1〇1)1^(1丨311〇1)鹽酸鹽；（1))抗組織 胺類如可洛菲明（chlorpheniramine)馬來酸鹽，菲寧達明 (phenindamine)酒石酸鹽，霹靂拉明（pyrilamine)馬來酸 鹽，布隆菲明（brompheniramine)馬來酸鹽，狄絲可洛 (dexchlorpheniramine)馬來酸鹽，狄絲布隆
第21頁 550071 五、發明說明（π) (dexbromphenitamine)馬來酸鹽，朵西拉明 (doxylamione) 丁二酸鹽，$秦尼妥明（phenyltol〇xamine) 檸檬酸鹽，黛芬海明（diphenhydramine)鹽酸鹽，普羅美 金（？]：0 111€111&2：1116)及翠普羅定（1：1^?]：〇1丨(11116)鹽酸鹽； (c )抗氣喘藥物例如α 2 ~腎上腺激性劑（例如沙布塔莫 (salbutamol))[阿布特柔（aibuterol)]，特布塔林 (terbutaline)，卡布特柔（carbuterol)，布洛沙柔 (broxaterol )，胺基菲林及茶鹼；（d)止痛劑例如普拿疼 (acetaminophen) ; (e)非類固醇抗炎藥（NS A IDs)例如乙醯 基水楊酸’印朵美沙（i n d 0 m e t h a c i η )，阿瑟美沙 (acemethacin)，沙林達（sunndac)，琵柔西侃 (piroxicam) ’衣布普芬（ibuprofen)，拿普羅森 (naproxen) ’基多普芬（ketoprofen);及（f)袪痰劑例如 癒創木酚甘油醚及曱醯半胱胺酸。 實例 本發明係針對包含擬交感胺之酸鹽及至少一種組合抑制 劑之組合物。组合物也包括反應抑制劑及分離抑制劑之任 一種）昆合物來確保對含有擬交感胺組合物被用於非法製造 藥物得到最大保護。 本發明组合物··實例A-Η /下列非限制性例為含假麻黃鹼組合物之芯錠。全部成分 係以每鍵宅克數表示。全部錠劑皆未經包衣或使用業界人 士已知成分及方法包衣。
實例A
第22頁 550071 五、發明說明（18) ' --- A·組合30毫克假麻黃鹼鹽酸鹽usp/Ep，5毫克保羅山瑪 (fo^loxainer) 4 0 7 NF，5毫克一硬脂酸甘油酯肿，3毫克聚 環氧乙烷N-60K NF，5毫克羥丙基纖維素肝及3〇毫克乙基^ 纖維素NF且徹底混合。然後混合物加熱擠壓生產粒狀物。 B·加入30毫克甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物e，Jp與9g毫 克1當量鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥。 C·粉碎2毫克二氧化矽NF/EP，3〇毫克乳糖肿，3〇毫克果 糖及5毫克克普維隆（cr〇Sp〇vid〇ne)評。 D ·組合步驟β生產的材料與步驟a之顆粒以及經由者 機研磨。 < 田觉 E ·將粉碎材料添加至經過研磨篩選的材料以及攙混至均 F·過篩添加2· 5毫克硬脂酸NF及0· 5毫克硬脂酸鎂帅至乎 驟E製造的攙合物。 乂
G·於標準壓機將所得攙合物打錠成為預定重量及。 實例B
A·組合60毫克假麻黃鹼鹽酸鹽USp/Ep，毫克保羅山瑪 40 7 NF，1〇毫克一硬脂酸甘油酯帅，6毫克聚環氧乙烷 N 60K NF，1 〇毫克羥丙基纖維素評及6〇毫克乙基纖維素肝 且徹底混合。然後混合物加熱擠壓生產粒狀物。 •力入60¾克曱基丙稀酸胺基烧g旨共聚物e，jp與毫 克1當量鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥。 C·粉碎4毫克二氧化矽NF/EP，60毫克乳糖NF，60毫克果 糖NF，4毫克硫酸亞鐵USP，〇·5毫克氣化鈷，2·5毫克克普
550071 五、發明說明（19) ------〜 維隆NF丄1毫克羥乙基纖維素NF，1毫克羥丙基曱基纖維素 USP，1 4:克羧甲基纖維素鈉usp , i毫克黃膠肿，2毫克微 曰曰纖、’隹素NF 1毫克鹿角菜膠NF，1毫克瓜爾勝NF，1毫充 褐澡酸鈉NF，1毫克卡玻瑪NF，1毫克西黃蓍膠NF，1毫克 阿拉伯膠肝及1毫克甲基纖維素USP。 D ·、.且σ y驟B生產的材料與步驟A之顆粒以及經由 機研磨。 、田您 E·將粉碎材料添加至經過研磨篩選的材料以及攙混至均 質。 F·過筛添加2· 5毫克硬脂酸NF及1毫克硬脂酸鎂NF至步驟 E製造的攙合物。 # G·於“準壓機將所得攙合物打錠成為預定重量及 。
實例C A·組合30>毫克假麻黃鹼鹽酸鹽USp/Ep，5毫克保羅山瑪 407 NF，5毫克一硬脂酸甘油酯肝，3毫克聚環氧乙烷 N 60K NF 5毫克智丙基纖維素肝及5毫克乙基纖維素評且 徹底混合。然後混合物加熱擠壓生產粒狀物。 B·加入5毫克甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E，.^與15 1當量鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥。 C·粉碎2毫克二氧化矽NF/Ep , 2〇毫克乳糖肝，3〇毫克果 糖NF，1毫克硫酸銅，}毫克葡萄糖酸辞，5毫克克普维隆 NF，5毫克羥乙基纖維素肿及5毫克微晶纖維素肝。曰、 D·，且口步驟B生產的材料與步驟八之顆粒以及經由適當磨 550071 五、發明說明（20) E ·將粉碎材料添加至經過研磨篩選的材料以及攙混至均 質。 F. 過篩添加3·5毫克硬脂酸NF及0.5毫克硬脂酸鎂NF至步 驟Ε製造的捷合物。
G. 於標準壓機將所得攙合物打錠成為預定重量及厚度。 實例D Α·組合30毫克假麻黃鹼鹽酸鹽USP/EP，2〇毫克乙基纖維 素NF ’ 20毫克果糖USP及5毫克克普維隆NF及徹底混合。
β•溶解5毫克羥丙基纖維素NF於水及於步驟A使用該等材 料造粒。乾燥此顆粒。 C·添加50毫克甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物e，jp與1〇〇毫 克1當量鹽酸，ϋSP。混合此等成分及乾燥。 D·粉碎2毫克二氧化矽NF/EP，1毫克氣化鉻，0· 5毫克硫 酸亞鎳’5毫克保羅山瑪407 NF，3毫克聚環氧乙烷N-60K NF及5毫克羥乙基纖維素NF。 E·、组合步驟c及d生產的材料及通過適當磨機研磨。 F ·將粉碎材料添加至經研磨材料以及攙混至均質。
G·將3· 5毫克硬脂酸NF及〇. 5毫克硬脂酸鎂NF過篩添加至 步驟F製造的攙合物。
H•於標準壓機將所得攙合物打錠成為預定重量及厚度。 實例E A•混合20毫克乙基纖維素NF，10毫克克普維隆NF及30毫 克果糖USP。 β•研磨60毫克假麻黃鹼鹽酸鹽USP/EP及10毫克保羅山瑪
第25頁 550071 五、發明說明（21) 407 NF。然後與得自步驟' 之混合物共同研磨 JP與106毫 5毫克一 C. 添加4 0毫克甲基丙烯酸胺基烷酯乒聚物e 克IN鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥 D. 粉碎4毫克二氧化矽NF/Ep，2〇毫克乳糖肝y晃凡 硬月旨酸甘油酯NF，4毫克氯化鐵usp，〇.5毫克硫酸亞鎳^ 茺克硫酸鋅，6毫克聚環氧乙烷^6〇1[肝，1〇毫克羥乙基 ^維素NF，1〇毫克羥丙基纖維素肝，丨毫克羥丙基曱基纖 ，·隹素usp ’ 1毫克羧曱基纖維素鈉usp，丨毫克黃膠町，丨毫 ^微晶纖維素NF，丨毫克鹿角菜膠NF叫毫克瓜爾膠評^ 笔克褐藻酸鈉NF，1毫克卡玻瑪NF，}毫克西黃蓍膠NF，i 毫克阿拉伯膠NF及1毫克曱基纖維素“？。 / E·合併步驟c及D生產的材料及通過適當磨機研磨。 F ·添加粉碎材料至經過研磨的材料及攙混至均質。 G♦將7毫克硬脂酸NF及1毫克硬脂酸鎂NF過篩添加至步驟 F製造之攙合物及徹底混合。 H·於標準壓機將所得攙合物打錠成預定重量及厚度。 實例F ^ A·混合20毫克乙基纖維素NF ’ 1 0毫克克普維隆及3 〇毫 克果糖USP。 B·研磨60宅克假麻黃驗鹽酸鹽USP/EP及10毫克保羅山瑪 407 NF。然後與得自步驟A之混合物共同研磨。 C.添加40毫克甲基丙烯酸胺基烧酯共聚物e，jp與no毫 克1N鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥。 D·粉碎4毫克二氧化石夕NF/EP ’ 2毫克葡萄糖酸亞鐵，1毫
第26頁 550071 五、發明說明（22) 克葡萄糖酸銅，1毫克葡萄糖酸鋅，6毫克聚環氧乙烷 NF ’ 10毫克羥乙基纖維素肝，4毫克微晶纖維素及 1 〇毫克經丙基纖維素N F。 E·合併步驟C及D生產的材料及通過適當磨機研磨。 F ·添加粉碎材料至經過研磨的材料及攙混至均質。 G·將7毫克硬脂酸NF及1毫克硬脂酸鎂NF過篩添加至步驟 F製造之攙合物及徹底混合。
H·於標準壓機將所得攙合物打錠成預定重量及厚度。 實例G A·混合30毫克假麻黃鹼鹽酸鹽USP/EP，5毫克保羅山瑪 407 NF，10毫克乙基纖維素肝，20毫克果糖US及10毫克* 膠。 ’、 B·添加20毫克甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物e，jp與5〇毫 克1 N鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥。 C·合併步驟A及B生產的材料，徹底混合及通過適當磨機 研磨。 D. 粉碎2毫克二氧化矽NF/EP，2毫克硫酸鎂，2毫克氧化 鋅，3毫克聚環氧乙烷N-60K NF，5毫克羥乙基纖維素NF， 1毫克羥丙基甲基纖維素USP，1毫克羧曱基纖維素鈉USP， 1毫克鹿角菜膠NF ’ 1毫克瓜爾膠NF，1毫克卡玻瑪NF，1毫 克阿拉伯膠NF，5毫克曱基纖維素NF及5毫克克普維隆。 E. 合併步驟C及D生產的材料及通過適當磨機研磨。 F. 添加粉碎材料至經過研磨的材料及攙混至均質。 G. 將3· 5毫克硬脂酸NF及0· 5毫克硬脂酸鎂NF過篩添加至
第27頁 550071 五、發明說明（23) 步驟F製造的攙合物及徹底混合。 H·於標準壓機將所得攙合物打錠成預定重量及 實例Η 又 Α·混合60毫克假麻黃驗鹽酸鹽USP/EP，1〇毫克保羅山瑪 407 NF，15毫克乙基纖維素NF，45毫克果糖usp及1毫克黃 B·添加45¾克甲基丙烯酸胺基烧g旨共聚物e，jp與HQ毫 克1N鹽酸，USP。混合此等成分及乾燥。 ” C.合併步驟A及B生產的材料，徹底混合及通過適當磨機 研磨。 #〇·粉碎3毫克二氧化矽NF/EP，2毫克硫酸銅，4毫克聚環 氧乙烷N-60K NF，5毫克羥乙基纖維素NF，5毫克羥丙基曱 基纖維素USP，2毫克羧曱基纖維素鈉usp , 2· 5毫^ 一二脂 ，甘油酯NF，10毫克羥丙基纖維素肝，15毫克乳糖肝，3 硫酸亞鐵1^?，7· 5毫克克普維隆NF，5毫克微晶纖維 ” ，5毫克卡玻瑪NF及5毫克甲基纖維素usp。 E •。併步驟C及D生產的材料及通過適當磨機研磨。 添加粉碎材料至經過研磨的材料及攙混至均質。 ^將5毫克硬脂酸NF及}毫克硬脂酸鎂肝過篩添加至 ?製造的攙.合物及徹底混合。 '二3標準壓機將所得攙合物打鍵至預定重量及厚度。 心解§式驗
苐28頁 550071 五、發明說明（24) 丙基纖維素曾經用於錠劑提供控制釋放或長期釋放的活性 成分。相反地，本發明使用此等成分於即刻釋放組合物作 為防止該組合物被用於非法製造藥理活性劑之抑制劑。表 1及2顯示本發明範圍内之二實例，其平均於45分鐘内釋放 88. 5%至91. 7%假麻黃鹼。 表1 一 .容器 5 卜鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 毫克/旋 %釋放 毫克/鍵 %釋放 毫克/鍵 %釋放 毫克/鍵 %釋—放 1 1.5 5.0 9.8 32.7 20.9 70.1 27.2 91.9 2 1.5 5.0 11.6 38.7 25.9 86.8 26.3 89.1 3 1.9 6.3 11.2 37.4 24.8 83.2 28.9 97.8 4 1.6 5.3 11.4 38.1 26.9 90.2~1 27.4 92.8 5 2.0 6.7 12.1 40.4 24.8 83.2 25.7 87.1 6 2.2 7.3 13.5 45.1 26.5 88.9 26.9 91.3 平均 5.9 38.7 83.7 91.7 表2 ~ 容器 5另 卜鐘 15分鐘 30分鐘 4S分鐘 毫克/旋 %釋放 毫克縱 %釋放 毫克/錠 %釋放 毫克/焚 %釋f 1 0.0 0.0 9.5 31.7 20.0 67.0 25.0 84.4 2 0.0 0.0 7.7 25.7 15.8 53.0 25.5 85.9 3 0.0 0.0 5.6 18.7 14.4 48.2 27.1 91 4 0.0 0.0 8.8 29.3 20.0 67.0 25.8 87.1 5 1.6 53 12.4 41.4 23.0 77.2 27.3 92^4~ 6 0.0 0.0 10,4 34.7 22.4 75.1 26.6 ' 89.9 平均 0.9 30.2 64.6 88.5 雖然已經就細節且參照特例說明本發明，但業界人士顯 然易知可未惊離其精髓及範圍作出多種變化及修改。 萃取試驗 本發明範圍内之配方含有假麻黃鹼鹽酸鹽，保羅山瑪， ϊ^· 第29頁
O:\60\60077.PTD 550071 五、發明說明（25) 甲基丙稀酸胺基烧S旨共聚物E，J P，鹽酸，聚環氧乙烧’ 羥丙基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，二氧化矽， 纖維素，果糖，氣化亞鐵，克普維隆，硬脂酸及硬脂酸鎂 經加工處理及打錠。錠劑使用市售含羥丙基曱基纖維素之 膜衣溶液包膜衣。 膜成品研磨成細粉及將粉末加至特定溶劑。假麻黃驗鹽 酸鹽溶解於溶劑及隨後藉蒸發去除溶劑回收假麻黃鹼。所 得萃取物採用兩種由假麻黃鹼鹽酸鹽秘密生產甲基安非它 命的技術。表3說明於特定萃取及轉化方法後由錠劑回收 丨| 之曱基安非它命數量。 表3 溶劑 反應技術 甲基安非它命產率 (%) 曱醇 氫碘酸+紅磷 0.7 鋰+無水銨 <0.1 氯仿 氫碘酸+紅磷 0.2 鋰+無水銨 0.1 熱水 氫碘酸+紅磷 0.1 鋰+無水銨 <0.1
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Claims (1)

  1. 550071 /Ί 〇 年月 ο I 案號88115613 年4月1曰 修正 该右； ι _ _ - 1 一 ——. ::、，匕:— 六、申請專利範圍 ' 1. 一種醫藥組合物，包含·· 一種擬交感神經作用胺之酸鹽；以及 至少一種組合抑制劑，該組合抑制劑係胺基聚合物 或選自由鐵、鈷、銅、錳、鎳及鋅所組成之群之過渡金屬 鹽， 其中該組合抑制劑之存在量係足夠干擾擬交感神經 作用胺之單離，以及干擾擬交感神經作用胺之轉成其它藥 理活性化合物，而比較未經變性組合物，不致於顯著改變 擬交感神經作用胺由醫藥組合物的釋放。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其進一步包含 至少一種反應抑制劑，其中該反應抑制劑之存在量係足-夠 干擾擬交感神經作用胺轉變成其它藥理活性化合物，而比 較未經變性組合物，不致於顯著改變擬交感神經作用胺由 醫藥組合物的釋放。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其進一步包含 至少一種分離抑制劑，其中該分離抑制劑之存在量係足夠 干擾擬交感神經作用胺之單離，而比較未經變性組合物， 不致於顯著改變擬交感神經作用胺由醫藥組合物的釋放。 4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其進一步包含 至少一種分離抑制劑，其中該分離抑制劑之存在量係足夠 干擾擬交感神經作用胺之單離，而比較未經變性組合物， 不致於顯著改變擬交感神經作用胺由醫藥組合物的釋放。 5 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該擬交感 神經作用胺係選自包括假麻黃鹼鹽酸鹽，假麻黃鹼硫酸
    O:\60\60077-920429.ptc 第32頁 550071 _案號 88115613 年 月 日__ 六、申請專利範圍 鹽，麻黃驗鹽酸鹽及苯基丙醇胺鹽酸鹽。 6 .如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該擬交感 神經作用胺為假麻黃鹼鹽酸鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該其它藥 理活性化合物係選自包括曱基安非它命，安非它命，美沙 卡西農（methacathinone)及卡西農（cathinone) 〇 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該種其它 藥理活性化合物為曱基安非它命。 9 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該胺基聚 合物係呈中和鹽形式。 1 0.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該胺基聚 合物有約1 %至約1 0 0 %係呈中和鹽形式。 1 1.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該胺基聚 合物有約5 0 %至約1 0 0 %係呈中和鹽形式。 1 2.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該胺基聚 合物有約7 0 %至約1 0 0 %係呈中和鹽形式。 1 3.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該胺基聚 合物有約8 5 %至約9 8 %係呈中和鹽形式。 1 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該胺基聚 合物為曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯及曱基丙烯酸二 曱基胺基乙酯之共聚物。 1 5.如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中該胺基 聚合物為曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸 二曱基胺基乙酯之共聚物之經中和的鹽酸鹽形式。
    O:\60\60077-920429.ptc 第33頁 550071 _案號 88115613 如年和 9 修正_ 六、申請專利範圍 1 6.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中該曱基 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸丁酯及曱基丙烯酸二曱基胺基乙 酯之共聚物有約1 %至約1 0 0 %係呈經中和之鹽酸鹽形式。 1 7.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中該曱基 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯及曱基丙烯酸二曱基胺基乙 酯之共聚物有約5 0 %至約1 0 0 %係呈經中和之鹽酸鹽形式。 1 8.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中該曱基 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基胺基乙 酯之共聚物有約7 0 %至約1 0 0 %係呈經中和之鹽酸鹽形式。 1 9.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中該曱基 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯及曱基丙烯酸二曱基胺基-乙 酯之共聚物有約8 5 %至約9 8 %係呈經中和之鹽酸鹽形式。 2 0.如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中該甲基 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二曱基胺基乙 酯之共聚物係與擬交感神經作用胺以及該醫藥組合物之所 有其它成分均質混合。 2 1.如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中該曱基 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯及曱基丙烯酸二曱基胺基乙 酯之共聚物係包衣於擬交感神經作用胺隨後才混合該醫藥 組合物之所有其它成分。 2 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該過渡金 屬鹽之陰離子係選自包括氯陰離子、氧陰離子、硫酸根及 葡萄糖酸根。 2 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該過渡金
    O:\60\60077-920429.ptc 第34頁 550071 _案號88115613 %年4月 日 修正_ 六、申請專利範圍 屬鹽係選自包括氣化鐵，氧化鐵，硫酸亞鐵，氣化亞鐵， 葡萄糖酸亞鐵，氧化亞鐵，葡萄糖酸鋅及葡萄糖酸銅。 2 4.如申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物，其中該過渡 金屬鹽係選自包括葡萄糖酸亞鐵，葡萄糖酸鋅及葡萄糖酸 銅 ° 2 5.如申請專利範圍第2或4項之醫藥組合物，其中該反 應抑制劑係選自包括水不溶性多經基化合物，非聚合物水 溶性經基化合物及溶劑可溶性S旨化合物。 2 6.如申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中該水不 溶性多羥基化合物係選自包括乙基纖維素及纖維素。 2 7.如申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中該非聚 合物水溶性多羥基化合物係選自包括甘油，山梨糖醇，乳 糖醇，甘露糖醇，木糖醇，麥芽糖醇及半乳糖。 2 8.如申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中該溶劑 可溶性醋係選自包括甘油酯類，甘油聚合物酯類，山梨糖 醇酯類，丙二醇酯類，聚乙二醇酯類，蔗糖酯類及乙氧化 脂肪醇酯類。 2 9.如申請專利範圍第3或4項之醫藥組合物，其中該分 離抑制劑係選自包括水溶性纖維素化合物，多醣膠，聚環 氧乙烷聚合物，丙烯酸聚合物，澱粉，鎂鋁矽酸鹽，聚乙 烯基吡咯啶酮類及黏土類。
    O:\60\60077-920429.ptc 第35頁
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