TW497974B - High dose liposomal aerosol formulations - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ ---- I A7 ______B7_^_五、發明説明（Ί) 本發明背養; , 本發明镅域 本發明大體有關生物化學藥理學及醫藥化學〇更明確 言之，本發明有關由不同製藥品包括環孢子素A &bude-s on id e所成之高劑量脂質體霧劑配方〇 相關技藝說明 在肺內，有多種不同之疾病曾成功經由利用各種用以 將藥物直接沉積於肺表面上之霧劑輸送系統予以治療〇對 於此種方式之輸送，已然發展出各種裝置（例如錶計劑量 吸入器及乾粉吸入器）〇臨床上曾使用噴射噴霧器於水溶 性藥物及微米化懸浮液之霧劑輸送；然而，其等之與非水 溶性疏水性化合物之併同使用受到限制〇 與霧劑輸送相容之脂質體配方之發展容許噴射噴霧器 輸送額外之藥物。利用脂質體作霧劑輸送具有許多優點， 包括水液相容性；容許維持治療藥物位準之持績肺釋出； 以及進一步使脂質體便利細胞內輸送，尤其到肺泡巨噬細 胞0 經由肺泡之局限化之局部治療之功效係由肺內部疾病 部位處所輸送藥物之量予以測定；且有若干不同之關鍵參 數測定輸送之量，進而霧劑配方之治療功效〇舉例言之， 噴霧器設計及變化形式、操作條件（例铒流率）、以及輔 助設備（管線、接頭、口部配件、面罩一類）等均爲重要 之變數。因此，霧劑輸出效率可經由正確噴霧器裝置之正 確施作予以增加0該裝置之不當施作及/或有缺失之參數 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格(210Χ297公釐〉 -4- (請先閲讀背面之注意事項再填商本頁) 497974 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（‘2 ) 會影響吸入之劑銳、輸送部位而影響治療結果〇 藥物配方亦爲一調節藥物一脂質體之霧劑輸出效率及 空氣動態性質之關鏈因素0經發現，藥物一脂質體輸出效 率可經由利用以低相位轉換溫度所配製之脂質體而增加（ 見 Waldrep 等人，J· of Aerosol Med. 7:1994 ( 1994 )及 Waldrep 等人，Int’l J· of Pharmaceutics 97:205-12 (1993 )) 〇 —種增加霧劑藥物一脂質體輸出之額外方法爲 增加藥物及磷脂貯，器濃度。某些藥物一脂質體配方以大於 50mg/ ml噴霧時造成寧霧器噴流阻塞；而高達150 mg/ml 之空脂質體配方曾予成功噴霧（見Thomas等人，Chest 99 :1268-70 ( 1 99 1 ) ) 〇此外，霧劑性能（輸出及粒徑）部 份受到物化性質譬如黏滯度及表面張力之影響。此等變數 影響與經由噴射噴霧器之霧劑輸送相容之最大藥物一脂質 體濃度〇 抗炎性糖皮質激素曾用於治療氣喘及其他嚴重之發炎 性肺病達四十年以上。晚近，霧劑糖皮質激素治療已不斷 用作投藥之途徑。目前•有若干不同但結構類似之局部活 性糖皮質激素一譬如^(；1〇11〗61；11&30116、1)11(1680111(16、！>1\1-ni sol ide、氟羥脫氫皮醇acetonide及地塞米松一可用於 計量式劑量吸入器或乾粉吸入器供氣喘及其他發炎性肺病 之霧劑治療0雖然全身性併發症譬如下視丘一垂體中軸之 抑制作用、白內障形成及生長抑制作用不常見於以吸入之 糖皮質激素治療之氣喘病患，但念珠菌病及發音困難之局 部化副效應較爲普通，而需要使用輔助之間隔裝置〇目前 (請先閲讀背面之注意事項再填商本頁) ▼裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -5- 497974 A7 B7 修. 五、發明説明（ 在美國沒有核准供噴霧化投藥用之糖皮質激素配方，雖然 歐洲及加拿大採用belcomethasone及budesonide之微米化 懸浮液。 本發明係針對濃縮、高劑量之環孢子素A —脂質體及 bud e son ide—脂質體霧劑配方，其提供最大之霧劑輸出而 粒徑範圍在1-3微米質量中數空氣動態直徑（MMAD)之最佳 範圍內〇先前技藝欠缺此等脂質體霧劑配方。本發明滿足 業界此一長久以來之需求及冀望〇 本發明綜述 本發明之目的爲提供一種高劑量製藥脂質體霧劑組合 物，包含約12-30毫克/毫升之製藥化合物、以及約130 -37 5毫克之磷脂/毫升起始貯器濃度〇 在本發明之一具體形式中，所提供爲一種高劑量製藥 化合物一脂質體霧劑組合物，包含高達約12-30毫克/毫 升之製藥化合物於約130-375毫克之磷脂/毫升內之起始 貯器濃度，其中製藥化合物係由抗炎性糖皮質激素、免疫 抑制性化合物、抗眞菌化合物、抗生性化合物、抗病毒化 合物、以及抗癌化合物所組成集團中選出0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之一具體形式中，所提供爲一種高劑量環孢 子素A(CsA)脂質體霧劑組合物，包含高達約30毫克/毫 升環孢子素A於高達約225毫克之磷脂/毫升內之起始貯 器濃度〇 在本發明之另一具體形式中，所提供爲一種高劑量之 budesonide (Bud)—脂質體霧劑組合物，包含高達約15毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297免笔」 497974 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 五、發明説明（4) 克〆毫升環孢子素4 .於高達約225毫克之磷脂/毫升內之 起始貯器濃度Q 在本發明一較佳具體形式中，所提供爲一種高劑量環 孢子素A脂質體霧劑組合物，包含高達約2〇毫克/毫升環 孢子素A於高達約150毫克之二月桂醯基卵磷脂（DLPC)/ 毫升內之起始貯器濃度。 在本發明一最佳具體形式中，所提供爲一種高劑量環 孢子素A脂質體霧劑組合物，包含高達約21 · 3毫克/毫升 環孢子素A於高達約Ιΰϋ毫克之二月桂醯基卵磷脂（DLPC) /毫升內之起始貯器濃度0其他磷脂可取代該高劑量CsA-脂質體配方中之DLPC 〇 本發明之另一方面爲提供一種高劑量budesonide—脂 質體霧劑組合物，包含高達約12.5毫克/毫升1>11(^3()1^(36 於高逹約2ϋϋ豪克之二月桂醯基卵磷脂（DLPC)/毫升內之 起始貯器濃度〇其他磷脂可取代該高劑量bud e son ide—脂 質體配方中之DLPCo 因此，·在本發明提供一種高劑量之抗炎性糖皮質激素 、免疫抑制性化合物、抗眞菌化合物、抗生性化合物、抗 病毒化合物、以及抗癌化合物一脂質體霧劑組合物，包含 約12-30毫克/毫升之製藥化合物於高達約130-375毫克 之磷脂/毫升內之起始貯器濃度。 本發明之其他及進一步各方面、特色及優點將因以下 就揭示目的列示之本發明目前較佳具體形式之說明而成爲 明顯0 (♦先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 項再填· 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） mm *7 mm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 497974 A7 _____ B7_'_ 五、發明説明（5 ) 胤1圖‘‘脫 爲達成並能詳細了解本發明之上述特色、優點與目的 以及其他將成爲明顯之事物，可參考對以上所扼述發明之 一些於各附圖中加以例示之各具體形式所作更明確之說明 〇此等圖式梢成本說明書之一部分0然請注意，各附圖乃 例示本發明之各項較佳具體形式，故而不應視爲對其範疇 設限。 圖1顯示以And (3 1： sen級聯衝擊機所測定高、低劑量環 孢子素A — DLPC脂質體配方之霧劑分布輪廓，該配方係用 Aerotechli噴霧器以每分鐘10升之流率噴霧。數據（平均 土標準偏差）代表每一衝擊機階段上所回收總環孢子素A 之分量百分率，而相關切斷尺寸單位爲微米（n = 3分析） 。質量中败空氣動態直徑（MMAD)及幾何標準偏差（GSD)係 在對數機率作區丨上加以計算〇 圖2顯示在人類肺模擬模型中所测定由高、低劑童環 孢子素A — DLPC脂質體配方吸入之環孢子素A，該配方係 用Aerotechll噴霧器以每分鐘1 ϋ升之流率噴霧。數値代表 以附接於調整成5 ϋ 0毫升潮流體積（Τ V )及速率爲每分鐘1 5 次呼吸（ΒΡΜ)之Harvard呼吸器之濾器，在不同噴霧時間 由霧劑試樣收集之環孢子素A 〇 圖3顯示以A n d (3 r s (Mi級聯衝擊機所測定高、低劑量之 budesonide-DLPC脂質體配方之霧劑分布輪廓，該配方係 用A e r 〇 t e e h 11噴霧器以每分鐘1 0升之流率噴霧。數據（平 均士標準偏差）代表每一衝擊機階段上所回收總環孢子素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） "" 一 一 8- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 497974 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Λ7 ____ B7_五、發明説明（G ) A之分量百分率，而相關切斷尺寸單位爲微米（n = 3分析· )〇質量中數空氣動態直徑（MMAD)及幾何標準偏差（GSD) 係在辦數機率作圖上加以計算。 圇4顯示在潮流體積(TV)爲500毫升及每分鐘15次呼 吸（BPM)之人類肺模擬模型中所測定由高、低劑量^“-s ο n i d e — D L P C脂質體配方吸入之b u d e s ο n i d e，該配方係用 A e r o t e c h II噴霧器以每分鐘1 0升之流率噴霧。數値代表以 附接於調整成5ϋϋ毫升潮流體積（TV)及速率爲毎分鐘15次 呼吸（BPM)之Harvard呼吸器之濾器，在不同噴霧時間由 霧劑試樣收集之b ude s on i d e 〇 圖5顯示II噴霧狀脂質體及cremophor配方吸入之模 擬C s A濃度之時間座標。所繪爲C s A - C r e m 〇 p h 〇 r ( 5 0毫克 /毫升；圆圈）、CsA-DLPC (5毫克/毫升；實心三角） 、及CsA-DLPC (2ϋ毫克/毫升；菱形）〇 圖6顯示在ICii小鼠（35克）吸入噴霧狀高劑量CsA-DLPC (2〇毫克/毫升）之一段吸入時間後之肺部CsA濃度〇 圖7顯示高劑量BucUDLPC對肺支氣管肺泡灌洗（BAL·) 白細胞回應LPS (內毒素）制抗之抗炎效應〇 圖8顯示Bud-DLPC脂質體之濾過梯度分析〇 圖9顯示漸增濃度之噴霧狀空DLPC、CsA-DLPC、以及 Bud-DLPC脂質體配方之霧劑DLPC輸出（毫克/分鐘）〇霧 劑係以水测試及標準化之Aero tech 11噴霧器（初期起始體 積爲5毫升；1ϋ升/分鐘流率）產生，並以4-5及6-7分 鐘之噴霧將成對之試樣收集在AGU4衝擊器內〇 DLPC激度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） mm Ο «Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、1Τ b. 497974

五、發明説明（7) 係以HPLC分析予以測定〇所呈現數據代表以每一指定濃度 測試且以初期脂質體DLPC含量（毫克/毫升）繪圖之配方〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖10顯示漸增濃度之噴霧狀空DLPC、CsA-DLPC、以及 Bud-DLPC脂質體配方之質量排出（克/分鐘）〇霧劑係以 水測試及標準化之Aero techn噴霧器（初期起始體積爲5 毫升；10升/分鐘流率）產生，並在10分鐘之噴霧後用分 析天平測定質量輸出〇所呈現之數據代表以每一指定濃度 測試且以初期脂質體DLPC含量（毫克/毫升）繪圖之配方〇 圖11顯示漸增濃度之噴霧狀CsA-DLPC及Bud-DLPC脂質 體配方之霧劑CsA及Bud輸出（毫克/分鐘）〇霧劑係以 水測試及標準化之“rote chi噴霧器（初期起始體積爲5 毫升；10升/分鐘流率）產生，並以“5及6-7分鐘之噴 霧將成對之試樣收集在AGI-4衝擊器內〇藥物濃度以HPLC 分析亦就DLPC含量加以分析之試樣等分量予以测定（圖1 )〇所呈現之數據代表以每一指定濃度測試且以初期脂質 體藥物含量（毫克/毫升）繪圖之配方。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖I2顯示漸增濃度之空DLPC、CsA-DLPp及Bud-DLPC脂 質體配方之黏滯度（厘泊）分析（初期起始體積爲10毫升 ;周圍室溫）〇所呈現之數據爲以每一指定濃度測試且以 初期脂質體DLPC含量（毫克/毫升）繪圖之每一配方之10 次觀察之平均〇 圖13顯示漸增濃度之空1)1^(3、（^纟-01^0及61^-01^(：脂 質體配方之表面張力（達因/厘米）分析（初期起始體積 爲7毫升；周圍室溫）〇所呈現之數據爲以每一指定濃度 測試且以初期脂質體DLPC含量（毫克/毫升）繪圖之每一 配方之10次觀察之平均。試樣亦予分析黏滯度〇 本發明詳述 本發明之一目的爲增進高劑量製藥化合物一脂質體霧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公g) " ~ 497974 A7 A 7 B7 五、發明説明（8) 劑組合物之輪送效率ϋ舉例言之•本發明係針對環孢子素 Α—脂質體霧劑之增進輸送效率〇在一系列實驗中確定霧 劑輸出可經由利用以低相位轉換溫度配製之脂質體如DLPC (含有12個碳、飽和脂肪酸側鏈）予以增進。亦確定某些 噴霧器增加在所需1-3微米質量中败空氣動態直徑（MMAD) 尺寸範圍內之霧劑藥物一脂質體輸出0此等早期硏究中所 採用之環孢子索Λ濃度爲1 · U毫克與7 · 5毫克DLPC侮蕺升 之貯器內起始溶液。 在1 9 9 3年間已認知藉由依比例增大配方而增加環孢子 素Α —脂質體霧劑輸出之需要〇此可以各種不同之方法予 以完成，譬如選用一更有效之噴霧器。環孢子素A —脂質 體霧劑輸出係用Aero tech I (ATI I )噴霧器（麻州Bedford 市(]13^3&公司）赞施依比例增大〇纟711較諸先前所用之 Puritan Bennett 1 600sj約有50%之增大霧劑輸出。 經濟部中夫標準局舅工消費合作社印製 (t先閲讀背而之注意事項#填将本頁)

第二種增加霧劑藥物一脂質體輸出之方法爲增加噴霧 器貯器液體內藥物及磷脂之貯器濃度〇 5毫克環孢子素A /37· 5毫克每毫升之環孢子素A — DLPC脂質體濃度予成功 增加，同時獲致在I-3微米質量中數空氣動態直徑（MMAD) 範圍內之所需霧劑藥物一脂質體輸出〇使用人類肺沉積模 型對此霧劑之分析指示約3 · 2毫克之環孢子素A理論上將 在單一之15分鐘吸入後沉積於肺內。匹茲堡大學對霧劑化 環孢子素A (溶於乙醇或丙二醇內）所治療肺異源移植病 患之硏究證實在將2〇毫克之環孢子素A輸送至肺時之臨床 改善（接枝排·斥之逆轉）〇使用已有之環孢子素A — DLPC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（ 497974 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9) 脂質體系統約需2小時之霧劑吸入以輸送此一份量〇此一 .延長之每日吸入間隔可能對病患造成麻煩，並需要再加注 噴霧器貯器8次。因此，環孢子素A — DLPC貯器濃度需予 增大。然而，業界詳知不可能將脂質體噴霧化成大於50毫 克/毫升，因爲較大之濃度造成噴霧器噴流之阻塞〇 本發明成功獲致毫克/毫升環孢子素A : ISO-225 毫克 DLPC/ 毫升起始貯器 濃度。 粒徑因 此一改變而在 邊緣增大，將霧劑之MMAD由1·6微米向上移至2.0微米， 如以環孢子素Λ. — ULJPC (5毫克/37,5毫克）且GSD無變 化（圖1 )所證實〇 a高劑量"2〇-30毫克環孢子素Α — DLPC之霧劑輸出顧著較5毫克環孢子素A - DLPC爲高〇 如圖2所證實，在一模擬之人類肺模型中，使用高劑 量環孢子素A — DLPC達15分鐘時，將推定之治療劑量輸送 於肺異源移植病患內所需時間將約爲45分鐘或以下〇當然 ，此間隔植基於其他硏究人使用其他環孢子素A霧劑之加 劑結果。由於較低劑量之環孢子素A —脂質體理論上較乙 醇或丙二醇內之環孢子素A有效且毒性較小，故吸入間隔 可能遠較小。增加環孢子素Λ — DLPC成約高於30毫克環孢 子素Α-225毫克L)LPC經證實爲無效率〇 本發明證實在2〇45毫克環孢子素A/ 1 50-200毫克 DLPC每毫升範圍內之高劑量環孢子素a — DLPC脂質體霧劑 之用處；雖然高達3ϋ毫克/毫升之量亦構成高劑量〇其他 磷脂類可取代高劑1環孢子素Α脂質體配方內之DLPC 〇合 宜磷脂類之代表性實例包括蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂 497974 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ϋ ) 、二肉豆蔻醯基卵磷脂、油醯基二棕櫚醯基油醯基卵磷脂 、以及二棕櫚_基卵磷脂〇 高劑:1瑕孢子素八一脂質體霧劑證贲有用於多種不同 之免疫媒介肺病臀如異源移植排斥、細支氣管炎閉鎖、過 敏、過敏感性、及氣喘，並且以不同之噴霧器系統證實有 用於小兒、成人、及老年病患。治療各種不同之疾病體需 要不同之吸入間隔。 由於高劑量環孢子素Α霧劑今正使用以治療肺移植排 斥事件，故生成高劑量環孢子素A — DLPC脂質體乃屬有用 〇在此等硏究中，病患係用噴霧化環孢子素A -cremophor (50毫克環孢子素A /毫升）加以治療。如圖5所證實， 環孢子素Λ —脂質體（5毫克/毫升及20毫克/毫升）之 霧劑輸出顯著較高〇環孢子素入4 1：^()?11()1*極爲刺激，但 此霧劑曾獲得一些臨床上之利益。因此，環孢子素Α —脂 質體一旦在類似病患體內測試，甚至將更佳〇環孢子素A 一 DLPC脂質體霧劑亦有效於治療氣喘，如就口服環孢子素 A所作說明〇 詳閱本發明亦確定糖皮質激素b u d e s ο n i d e將生成可有 效噴霧化及產生微米MMAD範圍內之霧劑之穩定脂質體 〇以此貯器濃度，所需由ΑΪΠ噴霧器輸送氣喘之每日劑量 之典型吸入間隔將約爲1 5分鐘。此在臨床上可行且實際上 可達成。 B 〇 e h r i u g e r - i n g e 1 h e i m曾在一噴霧器裝置內測試糖皮 質激素脂質體。其等裝置之設計獲致每20微升引動1〇〇至 —------裂------訂_—1— (如先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐) -13 一 497974 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11) 2 0 0微克糖皮質激素之輸送量〇 一簡單數學轉換顯示該裝 置之貯器內需耍5,ΰ⑽至1 〇，⑽ϋ微克升0在以該裝置 所作之實驗中，B uel e s υ n i d e係在乙醇載體中加以測試0 基於先前之經驗，爲獲致一脂質體配方之必要濃度’ 將生成濃縮且黏稠之懸浮液。在以前之BudeSGnide實驗中 ,採用1:25(1311〔1〔，“。〇^對1)1^(^)之比例〇蕋於所爾之高 DLPC含量，對各種不同2Budesonide_DLPC比例進行檢驗 並確認1 : 15爲合宜之比例。然後’將配，方依比例放大’先 到5毫克Budewnide : 75毫克DLPC每毫升，而最終到10毫 克Budesonide: 15U毫克DLPC每毫升〇以其他糖皮質激素 類（bee 1 〇 me t haue二丙酸鹽或Π uni s ο Π de )依比例放大 之工作_配方不穩记而更闲雞。蕺克Budo㈣nido-ΐδθ毫 克DLPC配方爲槪定且可用ATi 1噴霧器有效予以噴霧化〇 圖3證實用高劑量Bud e so aide — DLPC時，增高之濃度 造成較大之霧劑粒子，使龍…由12微米增大至2.0微米 。圖4證實在此種高劑量Bud ^ Guide配方之單一 15分鐘吸 入後，約6毫克之Bud^Giiide (或最高臨床每日劑 量之6倍）將被吸入。低及高劑量Budesonide-DLPC之霧 劑輸出之間非成比例關係〇 代表性^高劑量"Budesonide — DLPC脂質體霧劑係在 12 · 5毫克BiuU s on i de / 2 2 5毫克DLPC每毫升左右之範圍內 。其他磷脂類可収代本發明高劑量Bude son ide—脂質體配 方內之DLPC 〇此萵劑1 Budesonide — DLPC脂質體霧劑配方 臨床上有用於治療某些發炎性肺病如氣喘及間質纖維化， 氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X 297公釐）— ~ -14- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -裝·

、1T 497974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7五、發明説明（1 2 ) 以及免疫媒介肺異質移植排斥、細支氣管炎閉鎖、過敏、 及過敏感性ϋ此以不同之噴窗器系統證明有用於小兒、成 人、及老年病患〇 以下實例係就例示本發明各種不同具體形式之目的而 予列示，故無意以任何方式對本發明設限0 實例1 —遍·_·MJ1.藥…物.Zi,直 爲各種不同藥物/脂質體之最佳配方，本發明中發展 出一種冷凍乾燥程序。經確定最佳之環孢子素A對DLPC重 量比爲1 : 7 . 5 〇爲测定與噴霧作用相容之最大濃度，以10 至3 0毫克環孢子素A與至225毫克DLPC生成霧劑輸送配 方，而最佳之CsA對DLPC重量比爲1:7.5 〇經測定，含有 21.3毫克環孢子素八：160毫克01^(3之配方最佳，如由霧 劑輸出及吸入粒徑所判定。爲將高劑量環孢子素A —脂質 體最佳化，使毫克之環孢子素A (Sandoz製藥公司或 Chemwer th化學公司）混以750毫克之合成α卵磷脂：1 , 2-二月桂醯蕋-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼_ (得自Avanti極 性脂質公司）〇於在溫熱室內操作，將藥物/ DLPC混 入2 0毫升之三級丁醇內並攪拌，如Wald wp等人在Int’l J · 〇 f P h a imiui c u t i e s 9 7 : 2 0 5 - 1 2 ( 1 9 9 3 )中所述。混合後 ，將藥物/脂質混合物吸入玻璃小瓶內，.迅速冷凍，然後 冷凍乾燥過夜以移除三級丁醇而遺留一粉狀混合物〇於25 Ό添加1 ϋ毫升高於相位轉換溫度（Το)之超純水而生成多層 脂質體，以輸送毫克環孢子素A : 7.5-225毫克DLPC (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X297公釐） 一 15- 497974 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) 每毫升之最終標準藥物濃度〇該混合物於室溫培育30分鐘 並間歇拌混，以生成多層泡狀脂質體〇另法，此種脂質體 配方可Μ旋柳蒸發予以製備。取多數等分量以HPLC測定藥 物濃度〇此種簡單之脂質體製備方法之選用原因爲其可輕 易依比例放大供大批製備之用〇 膨脹後，在喷霧化之前及之後，以顯微鏡用目鏡就尺 寸及藥物結畆之俘在檢查脂質體製品之品質〇用濾過梯度 分析確定藥物一脂質配對（囊封效率），如0 ’· R i 〇 r d a η等 人在 J· of Aerosol Med·，in press (1996)中所述。在 噴霧化之前無需使多層泡狀高劑量環孢子素A - DLPC藥物 一脂質體配方之尺寸減小，因爲藥物一脂質體（在膨脹後 爲2 ·2至11· ϋ微米之非均質起始混合物）在噴霧化（及連 續迴流）期問藉由擠過噴霧器噴射孔所產生之剪力而進一 步減小尺寸。此等脂質體在霧劑滴粒內之大小爲27 1 -555 納米。霧劑內之水性粒子含有一至若干個之脂質體。脂質 體之直徑小於所由攜帶之水性霧劑粒子（參閱Waldrep等 人 I n t ’ 1 J ·。1’ h a r in a C e u t i c s 9 7 : 2 0 5 - 1 2 ( 1 9 9 3 ) ) 〇 膨 脹後，將配方於若干小時內用於噴霧化〇無菌之配方可於 室溫或冰箱內保持數月〇 爲配製高劑麗之b u d e s ο n i d e - D L P C脂質體，藉由測試 B u d e s o n i d e - L) L P C比爲1 : 1至1 : 2 0之不同配方確定最佳之 藥物對脂質比。高劑量13 u d 〇 n i d e - D L P C配方之最佳比例 選定爲1:15 (重量）〇高劑量配方之生成爲使10-15毫克 之Budesoni cU與150- 2 2 5 0毫克之DLPC混合（如上就環孢子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公犛） -16- (請先閱讀背面之注意事項再填商本頁) 497974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ΒΤ_ _ 五、發明説明（1 4 ) 素Α — DLPC所述）〇於37WC溫熱室內操作，將藥物/ DLPC 混入20毫升之三級丁醇內並搅拌〇混合後，，將藥物/脂 質混合物吸入玻璃小瓶內，迅速冷凍，然後冷凍乾燥過夜 以移除三級丁醇而遺留一粉狀混合物。於25¾添加1〇毫升 高於相位轉換溫度Π、·）之超純水而生成多層脂質體，以輸 送1-15毫克1^(]^(^丨(1(^ 1 5 -2 2 5毫克01^0每毫升之最終標 準藥物濃度。該混合物於室溫培育3G分鐘並間歇拌混，以 生成多層泡狀脂質體。取多敝等分量以HPLC測定藥物濃度 。另法，此種脂質體配方可藉旋轉蒸發予以製備〇圖8顯 示Bud-DLPC脂質體之遽過梯度分析（參閱O’Riordan等人 J. of Aerosol Med., ia press (1996) ) o 一 旦膨脹， 多層泡狀BucUwnicU〜DLPC脂質體於室溫穩定達若干週ο 無菌之製品穩定達数月。可添加殺藻胺毫克/升）作 爲防腐劑。 窗例3 脂皙體靈劃：物一脂質體露劑治療 使用Aeroteehl噴霧器（美國Bedford之CIS-USA公 司）產生藥物一脂質體霧劑，雖然可採用其他商用噴霧器 ο ATII爲一種高輸出之有效率噴霧器，經證實生成最佳尺 寸範圍爲1-3微米MMAD之脂質體霧劑供周緣肺輸送用（參 閱 V i d g 1，e η 等人 i u t ’ 1 J，。f P h a r ni a c e u $ i c s 1 1 5 : 2 0 9 - 1 6 (1994 ) ) 〇將一乾空氣源輸送至噴霧器，而其經由調節流 量計之內部乾綠空氣攝取量爲升/分鐘〇 5毫升之初期 貯器體積足夠供應分鐘之霧劑。較長之治療間隔需 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇ϋ7公^ ' _ 1 7 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 Ρ 497974 Λ7 B7 一 - . - —一 — 丨丨丨 _"丨 丨丨丨··— 一咖一_-丨丨"· 五、發明説明（〗〇 再填充貯器。 實例3

盤物—脂盤 ....霜MMM.....分JG 藥物一脂質體霧劑之空氣動態粒徑係如Waldrep等人 在 J . 〇 f Λ u 1，〇 w 】M u d · 7 :丄 9 9 4 ( 1 9 9 4 )中所述用 A n d 〇 r g ο η 1 ACFM非可生俘之周圆定粒徑採樣器（喬州Atlanta市之 G r a s e b y Α η ς丨e r s e u儀器公a j )作爲人肺模擬器（A n d e r s e n ) 予以測定。由at i n猶霧器所產生之藥物一脂質體霧劑’用 眞空泵（1 ACFM)以每一實驗5分鐘之標準採樣間隔，在 8個鋁台階上衝罐予以收集〇在每一台階上收集在尺寸介 於0-10微米之霧劑淌粒內之藥物濃度（0 = 9·0_10·0微米； 1 = 5·8-9·ϋ 微米；2 = 4.7-5.8 微米；ϋ = 3·3-4·7 微米；4 = 2·14·3微米；5 = 微米；6 = 0.65-1.1 微米；7 = 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁)

0.43-0.65微米），並於用毫升乙醇或甲醇流洗及HPLC 分析後加以测定〇使用一附接於衝擊器入口之USP人造喉 管將少败大於W微米之需劑粒子移除。最後之台階使用一 個玻璃纖維收集濾器。在以HPLC测定每一台階之藥物濃度 後，在一以有效切斷直徑作爲縱座標而小於尺寸範圍（濃 度基準）之累積百分率作爲橫座標（KaleidaGraPh 3·0)之 對數機率標尺上計算質量中數空氣動態直徑（MMAD)及幾何 標準偏差（GSD) 〇 MMAD及GSD係以包含霧劑之滴粒陣列內 所分布脂質體藥物含量測萣之（參_Waldrep等人Int’l J· of Pharmaceutics 97:205-12 (1993)) 〇MMAD及GSD 係由滴粒陣列而非脂質體尺寸所予测定。此種方法所計算 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A^見格（210X297公釐） " ^ -18- 497974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1ϋ) MMAD及GSL)之彳ΐ效性係使用3300型TSI雷射霧劑粒徑測定 器予獨立驗證。 實例4 吸入劑量之估計 爲測定lie c-DLPC脂質體之估計吸入劑量，在一種如由 Smaldone等人 Am K e v K e s p i r Dis 143:727-37 ( 1 9 91 )所 述之模擬人肺系統中收集噴霧化試樣。使用Harvard呼吸 器以每分鐘1 5次呼吸及5ϋϋ毫升之潮流體積將霧劑試樣自 Aeroteehl[噴霧器（i ◦升/分鐘流率）收集於Whatman GF /F濾器上。此5ϋϋ毫升男性基底潮流體積（女性爲450 ) 係由一就呼吸頻率、體重、及性別予以調整之圖表加以測 定。霧劑試樣以十五分鐘噴霧間隔進行收集。各濾器上所 沉積環孢子素八或Bud e son id e之量在以HPLC分析後予以測 定〇 XJL5. 腿ϋ孢子素A之分析：固相萃取 執行以下各步驟： 1 · 取得吸入環孢子素八一 DLPC脂質體霧劑後之小鼠肺組 織。添加ΐϋ微克之CSU標準液（10微升之1毫克/毫升母 液）〇在攙合器或Wiring試管內（每試管使用“5個珠 子）將該組織勻質化0 2 · 在1毫升超純水中萃取勻質化之組織達1 -2分鐘。此 等體積係用於一個組織試樣，而若匯集多於一個之組織試 樣，則予稀釋〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 497974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ______^_£7___ 五、發明説明（) 3 ·添加2 .¾ η之9 B %：乙游/ 2 甲醇，並使試樣渦旋。 4· 以全速離心試樣20分鍾；上澄液轉移至潔淨之試管並 以全速離心i U分鍾〇 5 ·收集上澄液並爲組織萃取物內所用之每1毫升添加5 毫升超純水。 6 . 製備· Su卜Pak C18杜（軍一小鼠組織用之Waters公 司Sep-Pak Ligh t) 並用5毫升95%乙醇及5毫升超純水 沖洗〇紱悛添加試议Μ )丨彳5毫升超純水及5毫升50 %乙腈 沖洗。 7. 洗出物蜱移至一收集試赞，並用1毫升甲醇繼以〇 · 5 水流洗0 8· 洗出物用i，5毫升己烷沖洗二次並丟棄頂層而移除汚 染物。 9·用設定於低値之reaeti-vap溫度以最小之空氣流將萃 取之洗出物蒸乾〇 10.在HPLC上於0.3毫升CSA活動相及試樣內進行重建。 實例（iΈΜΜΜΜΜΜ..ίΜΜ..这 I 盤iL 近丄分J5 利用多目的HPLC分析測定：脂質體配方1313“3〇1^(^含 量、、誕封效率、及肺模擬器所獲霧劑試樣之Bud e s g n i d e含 量◦用Wa tew之WiSP 717自動採樣器及W.aters之Nova-Pak C18 ( 3 · 9 χ i 5U毫米）柱於室溫以HPLC測定Budesonide濃 度。尖峰偵測係用可變UV/Vis波長偵测器以2 3 8納米執行 ，而以Waters公司^lleuium 2010層析術管理2.15版予以 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）~"" " ~2 0- (請先閲讀背面之注$項再填将本頁} 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 497974 A7 B7 五、發明説明（u) 定量0用於此等硏究之活励相爲5 ϋ : 5 ϋ乙醇/水，流率爲 0 · δ 毫升每分鐘（參関 A n d。1，s s ο η & K y r f e 1 d t，J P h a r m Pharmacol 3(3:763-(3 5 ( 1 9 8 4 )) 〇將分析用之試樣直接溶 於乙醇內（以溶化脂質體）〇由保持-80 1C之乙醇母液製 備藥物標準。 實_例7 高液體層析術UPLC )之_物分析：環孢子素Α分析 以HPLC測定脂質體配方內（以測定環孢子素A含量及 囊封效率）及霧劑試樣內之環孢子素A含量〇該分析中使 用Waters公司（麻省Milford市）之WISP自動採樣注射器 及加熱至75VC之Suwleu LC-1柱。活動相爲50 %乙腈、20 % 甲醇及 30% 水（參閱 Charles 等 Ther· Drug Monitor· 10:97-100 (1988)) 〇尖峰係用可變波長偵測器以214納 米偵测，並以WaUi’s公司Millenium 2010層析術管理2.15 版予以定量〇將分析用之試樣直接溶於甲醇內（以溶化脂 質體）〇由保待-8ϋ t之甲醇母液製備藥物標準。 體層析術UPLC)之藥物分析：DLPC分析 使用 Grit 及 Cuiiimeliu 之 HPLC 修改版，Chem· & Phys· of Lipids 6 2:113-2 2 ( 1 9 9 2 ) 〇 利用 W a t e r s 717 WISP 自 動採樣注射器及Speruwb S5胺基柱（25厘米X 4·6毫米 ，5微米）併同乙睛、甲醇、及10毫摩爾銨/三氟乙酸之 pH 4 . 8 ( 64 : 28 ·· 8 ν n )活動相。尖峰係用質量蒸發性偵 測器（SEDEX 55，法國Sedre市）偵測，並以Waters公司 ^5^^^用中國國家標準(€奶）八4規格（210/297公釐） -21- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 一裝·

、1T 497974 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 五、發明説明（：B) M i 1 1 e n i u m 2 ϋ 1 ϋ層析術管理2 . 1 5版予以定量0將分析用之 試樣直接溶於乙醇或甲醇內（以溶化脂質體）0 實例9 小鼠體內_物測試用肺...模J—:急11^分—抵」一 (LPS)細圣氣符—_—.洗..扠—術 耶蘭氏隐細胞壁此ί多· ( LPS )用於小鼠體內之急性 肺炎之可複製Μ生作用。以11)分鐘間隔對PBsj 1600噴霧 器所產生之良cdi ϋ55:Β5 LPS (Sigma)霧劑（100微克 /毫升貯器濃度；⑼納克之輸送劑量）之暴露誘生一種强 烈之炎症性反應，如由肺泡内·ΡΜΝ回應向化性細胞素之同 化作用之累積作用（可於3小時偵測到；尖峰反應於刺激 後6小時）所確定。於暴露於LPS霧劑後不同時間上，以 甲氧基氟烷麻醉藥殺死小鼠並經由腹大動脈放血〇以手術 暴露氣管並套以Μ5ϋ管（外徑0,96 5毫米，Clay Adams公 司）用總體積爲Μ毫升之Hank氏平衡鹽溶液（HBSS ; EDTA 隨意使用鈣/鎂），以約1.0毫升體積灌洗肺5次〇收穫 物通常有85%灌洗液之回收〇所得白色細胞在血球計上計 败，細胞離心及染色。經山分類計败，因白色細胞計數之 減少，以及因相對於居留巨噬細胞及/或髓過氧物_陰性 細胞之ΡΜΝ及/或髓過氧物_：陽性細胞之數目減少而顯現 藥物效應。此種分祈係作標準用，以經由呼吸道之急性發 炎細胞注·入之減小而测試藥物一脂質體霧劑體系之生物活 性。圖7顯示高劑量Bud_DLPC對肺支氣管肺泡灌洗（BaL) 白細胞回應LPS (内虚素）制抗之抗炎效應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 - •22- (請先閱讀背而之泣^^項再填商本頁) 497974 Λ7 _ B7五、發明説明（2ϋ) 實例1 ϋ 細胞學：肺灌洗 將細胞製備物（灌洗、胸腺細胞、淋巴撻、或脾細胞 )於血球計上計败，於戦玻片上細胞離心（使用M i 1 e s之 C y t ο -T e k) ，立立用 W r i g h t-G i e m s a 、 May-Grunwald-Giemsa 、或白細胞過氧物_染料染色，視製備物而定。分類計數 係在油浸之下以顯微鏡觀察予以確定。藥物一脂質體霧劑 體系之生物效應因總白色細胞計數之減少，以及因相對於 居留巨噬細胞之PMN或髓過氧物廳陽性細胞之數目減少而 顯現◦ 實例11 在CsA-DLPC脂質體之霧劑輸送後自小鼠肺組織分離之CsA 對抗原/分裂素所誘生淋巴細胞芽生之活體外抑制 . 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 抗原/分裂素 平均C1)M %抑制率 培養基 2,171 OVA 13,640 OVA + CsA 1微克/毫升 2,173 99.9 培養基 517 C ο 11A 24,341 ConA + Cs A i微克/憑升 3,041 89 · 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） - 2¾ - 497974 A7 B7 五、發明説明（ 21 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 OVA =卵清蛋白2 5 0微克/毫升；ConA=伴刀豆珠蛋白A 1微克/毫升；CPM = 3HTdR每分鐘平均3個計數〇 以脂質體霧劑輪送至肺之CsA之生物活性 爲進行測試，在縱膈內部之細支氣管相關淋巴組織及 肺相關淋巴結內產生一項主要之免疫反應〇在以明礬沉澱 之卵蛋白（以百日咳球桿菌疫苗補充之AP-0VA (80微克） )年Ba 1 b / c小鼠局部鼻內免疫後之後七日將小鼠殺死， 摘除縱膈並分離淋巴細胞供活體外分析〇增生分析包含於 以敏化抗原卵蛋白或以非專一性T細胞分裂素、Co η A加上 與藉固相萃取由小鼠肺組織分離並以HPLC定量之共同培養 物活化後之淋巴細胞刺激作用交替〇 3[H]-TdR之攝入DNA 內係於48-72小時加以測定〇專一或非專一性淋巴細胞活 化作用之抑制係以抗原專一性刺激作用之廢止或減小或者 分裂素反應性之抑制予以證實。 實例 物化分析 表面張力及黏滯度：表面張力（達因/厘米）係用賓 州Indiana市Fisher科技公司之Tensiomat 21型予以測量 〇將一已知尺寸之鉑銥環在精確控制之條件下自待測試液 體表面升起。自儀器讀取之a視〃値乘以一納入測量環之 尺寸、液體密度、及其他變數之修正因數F (依據製造商 之指示）0黏滯度測量係用伊州Barrington市Gilmont儀 器公司之Gilmont落球黏度計執行。於周圍溫度測定以厘 (請先閱讀背面之注意事項再填％本頁) 泊爲單.位之黏滯度j·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -24- 497974 A7 B7 五、發明説明（22) (請先閱讀背面之注^^項#4¾本頁) 藥物一脂質體之尺寸測量··藥物脂質體溶液之粒徑係 用Ni comp 370型次微米粒徑測定器（加州Santa Barbara 市NiC0mp粒徑測定系統公司，5.0版程式）藉似彈性光線 散射法予以測量〇分散於水中之藥物一脂質體試樣依據製 造商之指示加以分析，而败據以强度加權之泡尺寸表示。 藥物一脂質體平均粒徑係如Waldrop等人在Int’l J· of Phurmueeutica 97:2ϋ5_12 (1993)所述於關始時、喷霧 1ϋ 分鐘後、及用AG 1 -4衝擊器回收霧劑試樣時由貯器試樣予 以測量〇

圖9中之結果（以DLPC濃度繪製）證實DLPC脂質體之 霧劑輸出增加高達170毫克/毫升，而輸出在較高濃度時 減少。將此等數據延伸至CsA-DLPC則獲得類似之結果，而 最大脂質體霧劑輸出爲21 .3毫克Cs A : 160毫克DLPC/毫升 (圖9)〇至於“(1-01^0，最大霧劑01^0輸出則由12.5毫 克Bud : 187. 5毫克DLPC/毫升之配方加以說明。圖10中所 說明之噴霧器液體載體排放分析（以DLPC繪製）顯示以霧 劑化質量/分鐘所测定之濃度相依性減少之輸出Q 經濟部中央橾準局員工消f合作社印製 脂質體濃度增加時，伴隨有類似之霧劑輸出增加高達 一臨界點（圖11)(以藥物濃度繪製）〇以HPLC分析測量 CsA及Bud之霧劑化藥物輸出說明噴霧之最大濃度（圖11 )〇對於(3^-01^0脂質體，最大輸出爲21,3毫克（；^:160 毫克/毫升〇對於1^(3-01^0，最大爲12.5毫克肫(1:187.5 毫克DLPC 〇此等脂質體配方之物化分析證實黏滯度之平行 增加（以DLPC濃度繪製）（圖12) 〇 DLPC、Bud-DLPC以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -25- 497974 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 _______B7__________五、發明説明（23 ) CsA-DLPC之結果類似〇 Bud-DLPC配方之黏滯度較空DLPC單 項約少20% 〇 CsA-DLPC之黏滯度一貫爲最低，且在16毫克 Cs A/ 12 0毫克DLPC與24毫克CsA/ 18 0毫克DLPC/毫升之間 不改變。此等結果暗示每一種配方均有一最大黏滯度與噴 霧狀霧劑輸出相容；高於此一臨限，藥物一脂質體濃度增 高則不增加輸出〇 圖13之結果（以DLPC濃度繪製）證實對DLPC脂質體添 加CS A及Bud導致配方表面張力減小。表面張力之減小在 某一方面爲濃度相依，而於10 0毫克DLPC/毫升左右到達 一平高線〇脂質體配方之霧劑輸出、與表面張力之間無明顯 之關連。然而，脂質體配方濃度增加時，在表面張力與黏 滯度測値之間發現呈倒數關係。 在噴霧化之前以似彈性散射法對藥物一脂質體配方之 分祈證實異質起始尺寸範圍爲約2.2至11. 6微米（此爲或 接近Ni comp 3 7 0之準確度上限）〇噴霧化之後，在任何配 方之間僅偵測出最小之差異〇噴霧器貯器內脂質體之尺寸 .範圍爲294至502納米，而以AG 1-4衝撃器所收集之霧劑 試樣範圍爲2 7 1至5 5 5納米。 由 1〇 毫克 Bud: 150 毫克 DLPC 及 CsA 20 毫克：DLPC 150 毫克之藥物一脂質體高劑量配方予選出供進一步之霧劑硏 究。以Andersen級聯衝擊器分析證實各値爲：Bud-DLPC爲 2.0 微米 MMAD/1.5 GSD 而 CsA-DLPC 爲 2·0 微米 /1·8 ( 表2) 〇在模擬人肺模型中以15 ΒΡΜ及500毫升潮流體積 對此等配方之分析證實3分鐘之吸入間隔乃吸入1,000微 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 一26- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 497974 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 克每日劑量之脂質體內Bud所必需，而5, 000微克可在12 分鐘內吸入（表2) 〇此等在模擬人肺模型內之CsA-DLPC 吸入結果證實使用高劑量Cs A-DLPC時，將需要4分鐘以吸 入50 0 0微克在脂質體內之噴霧狀CsA ;將需要11 .5分鐘以 吸入15,000微克之CsA (表2) 〇此等結果證實脂質體之 高度霧劑藥物輸送能力。 表2 :霧劑分析及噴霧狀高劑量Bud-DLPC及 CsA-DLPC脂質體配方之吸入濃度 liud 10 亳克-DLPC 150亳克 Ιϋϋϋ微克劑潑 5000微苋劑董 2.0 微米 MMAD* 1·5 GSD 3分鐘吸入# 12分鐘吸入# CsA 20亳克-DLPC 150亳克 5000微克劑量 15000微克劑量 2.0 微米 _AD* 1,8 GSD 4分鐘吸入# 11.5分鐘吸入# * Andersen級聯衝撃器（3次測定之平均）〇#人肺模擬 模型（15 BPM/500毫升TV)劑量，以線性回歸分析計算（ Bud-DLPC n=3 ; CsA-DLPC n=2分析）〇

本發明標的爲一種高劑量環孢子素A脂質體霧劑組合 物，包含高達約30毫克/毫升環孢子素A於高達約225毫 克之磷脂/毫升內之起始貯器濃度〇該高劑量環孢子素A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 27- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 冒裝· 訂 497974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（25 ) 脂質體霧劑組合物較佳爲包含高達約21 · 3毫克/毫升環孢 子素A於高達約160毫克之磷脂/毫升內之起始貯器濃度 〇 —般而言，在本發明之環孢子素A脂質體霧劑組合物中 ，以質量中數空氣動態直徑所測定之粒徑約在1微米至3 微米範圆內〇此外，在環孢子素Λ脂質體獬劑組合物中， 環孢子素Α對磷脂之比約爲1比7 · 5 〇磷脂較佳爲由蛋黃 卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、油醯基 二棕櫚醯基油醯基卵磷脂、以及二棕櫚醯基卵磷脂所組成 集團中選出〇 —般而言，本發明之環孢子素A脂質體霧劑 組合物可用以治療免疫媒介肺病。此一免疫媒介肺病較佳 爲由異質移植排斤、細支氣管炎閉鎖、過敏、過敏感性以 及氣喘所組成集團中選出〇 本發明之標的亦爲一種高劑量之bud e s o n i d e —脂質體 霧劑組合物，包含高達約15毫克/毫升budesonide於高逹 約2 2 5毫克之磷脂/毫升內之起始貯器濃度。該高劑量之 bud e s ο n i d e —脂質體霧劑組合物最佳爲包含高達約1 2 . 5毫 克/毫升budesonide於高達約200毫克之磷脂/毫升內之 起始貯器濃度。對於本發明之budes Guide—脂質體霧劑組 合物，以質量中數空氣動態直徑所測定之粒徑約在1 . 0微 米全2.0微米範圍內〇—般而言，該1)11(1^〇111(16—脂質體 霧劑組合物具有約爲1比15之bude sonide對磷脂比例。代 表性之磷脂實例如上列示。典型上，bud e son ide—脂質體 霧劑組合物可用以治療免疫媒介或炎性肺病。代表性之免 疫媒介或炎性肺病實例如上列示。環孢子素A藉由阻斷免 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ~ -28- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

497974 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 疫反應而間接抑制發炎〇 Bud e son id e抑制免疫反應及發炎 二者〇此等肺病可兼具二者成份0 本發明之標的尙且爲一種治療具有免疫媒介肺病之個 體之方法，包含對所述個體投施一藥理可接受劑量之高劑 量環孢子素Α脂質體霧劑組合物。本發明之標的尙且爲一 種治療具有免疫媒介肺病之個®之方法，包含對所述個體 投施一 _理可接受劑量之高劑量bud e s on i de脂質體霧劑組 合物。合宜製藥組合物之製備及供投施之濃度對業界熟練 人士將因本文中之敎示而迅即成爲明顯。 本發明標的亦爲一種高劑量環孢子素A脂質體霧劑組 合物，包含高達約30毫克/毫升環孢子素A於高達約2 2 5 毫克之二月桂醯基卵磷脂/毫升內之起始貯器濃度〇尙提 供一種高劑量budesonide—脂質體霧劑組合物，包含高達 約15毫克/毫升bud e son id e於高達約225毫克之二月桂醯 基卵磷脂/毫升內之起始貯器濃度〇 一般而言，本發明之標的爲一種高劑量製藥脂質體霧 劑組合物，包含約12-30毫克/毫升之製藥化合物，及約 1 3 0 - 37 5毫克之磷脂/毫升起始貯器濃度〇舉例言之，本 發明之標的爲經由在一磷脂內之高劑量脂質體霧劑組合物 輸送之抗炎性糖皮質激素、免疫抑制性化合物、抗眞菌化 合物、抗生性化合物、抗病毒化合物、以及抗癌化合物〇 任何在本說明書中所提及之專利及刊物乃指示本發明 相關業界熟練人士之技術位準〇此等專利及刊物均在相同 程度上以指述方式納入本文，猶如每一發表均予特別且各 (#.先閱讀背面之注項再填将本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鰲) -29- 497974 A7 _______Η7^ _ 五、發明説明（27 ) 自指示爲以指述方式納入。 業界熟練人士將迅即認知本發明極適合實施各目標並 獲得所述之結果及利益以及其所固有者。目前各實例以及 其中所述方法、程序、處理、分子、以及特定化合物均在 0前代爽較他之Α體形式，係屬例示性，故而無意用作本 發明範疇之限制〇其中之改變以及其他使用均將由業界熟 練人士思及，故涵蓋於如各申請專利項所定義之本發明精 神內〇 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30-

Claims (1)

1. 497974

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 · 一種高劑量環孢子素A脂質體霧劑組合物，包含高 達30毫克/毫升環孢子素A及高達22 5毫克之二月桂醯基 卵磷脂（DLPC)/毫升起始貯器濃度。 2 .如申請專利範僵第1項之環孢子素A脂質體霧劑組 合物，包含高達21 ·3毫克/毫升環孢子素A及高達160毫 克之DLPC/毫#起始貯器濃度。 3 ·如申請專利範圍第i項之環孢子素A脂質體霧劑組 合物，其中粒徑以質量中數空氣動態直徑所測量在1 . 〇微 米至3,0微米範圍內。 4 ·如申請專利範圍第1項之環孢子素A脂質體霧劑組 合物，其中環孢子素A對DLPC之比爲1 :7·5 〇 5 ,如申請專利範圍第1項之環孢子素A脂質體霧劑組 合物，其中該組合物係用以治療免疫媒介肺病。 6 ·如申請專利範圍第1項之環孢子素A脂質體霧劑組 合物，其中所述免疫媒介肺病爲由異質移植排斥、細支氣 管炎閉鎖、過敏、過敏感性以及氣喘所組成集團中選出。 7.—種高劑量budesonide—脂質體霧劑組合物，包含 高達15毫克/毫升budesonide於高達225毫克之DLPC/毫 升內之起始貯器濃度0 . 8 .如申請專利範圍第7項之bud es Guide—脂質體霧劑 組合物，包含高達12.5毫克/毫升bud(3S()nide於高達187·5 毫克之DLPC/毫升內之起始貯器濃度。 9 .如申請專利範圍第7項之budesonide—脂質體霧劑 組合物，其中粒徑以質量中數空氣動_ ®徑所測量在1 · 0 本紙張尺度適用_中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公H " n ϋ n ϋ ϋ ϋ n n n n -ϋ n I - ϋ ϋ ϋ I n I n · 1 1 I ϋ ϋ ί ϋ I I i I I n I n L« I I —4 n n n ϋ I I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 497974 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 微米至3 . 0 1 〇 .如申 組合物，其 11,如申 組合物，其 1 2 ·如申 組合物，其 、細支氣管 中選出。 13, — 種 達21.3毫克 基卵磷脂/ 14, 一種 高達12.5毫 桂醒基卵憐 | ----------------------------------------------- i γ η 條」异補尤丨 -.一„ ；} 微米範圍內〇 ‘ 請專利範圍第7項之bud e s on ide—脂質體霧劑 中 budesonide 對 DLPC 之比爲 1 : 15〇 請專利範圍第7項之b u d e s q n i d e —脂質體霧劑 中該組合物係用以治療免疫媒介及炎性肺病0 請專利範圍第11項之bud e so nide—脂質體霧劑 中所述免疫媒介及炎性肺病爲由異質移植排斥 炎閉鎖、過敏、過敏感性以及氣喘所組成集團 高劑量環孢子素A脂質體霧劑組合物，包含高 /毫升環孢子素A於高達160毫克之二月桂醯 毫升內之起始貯器濃度〇 高劑量budesonide—脂質體霧劑組合物，包含 克/毫升budesonide於高達187,5毫克之二月 脂/毫升內之起始貯器濃度〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I i·— ϋ n n K ϋ mKmm i §m§ 1_1 i_l i_i I 線丨·-------- - ----------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）