TW493994B

TW493994B - A novel composition for controlled and sustained transdermal administration

Info

Publication number: TW493994B
Application number: TW087114246A
Authority: TW
Inventors: Dario Carrara
Original assignee: Permatec Tech Ag
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1998-08-28
Publication date: 2002-07-11
Also published as: AU8423098A; EP0913158A1; ITMI972106A1; EP0913158B1; CA2247767A1; IL126267A0; ATE238777T1; ZA988421B; IT1294748B1; KR19990029891A; US6231885B1; AR019001A1; AU742399B2; DE69813988D1; NZ331904A; JPH11152224A

Description

五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發·明領域本發明係關於一種用於控制及持久性藥物經皮膚施用的新穎組成物，其包含作爲滲透增強劑之兩個或更多不同鏈長的脂肪酸或醇類之組合。本發明係揭示一種具有良好的黏合性質低刺激能力之單片(monolithic)的配方，其用於在長時間藉著經皮膚的途徑而施用活性劑。以一滲透速率來施用活性劑或其組合之配方可確保醫療上有效的系統濃度，此配方包括定量的化學藥品，其降低表皮最上層的屏障性質至最小並提供持久性及控制性的滲透速率，該等化學藥品爲：脂肪酸例如油酸，十六烯酸，軟脂酸，肉豆蔻酸，月桂酸其其他，以及脂肪醇例如油醇，棕欖醇，肉豆蔻醇，月桂醇，正癸醇及其他，此種配方包括定量的化學藥品，其確保長時期間良好的黏合性質及低刺激能力。發明背景雖然已有許多關於藥物的經皮膚施用及滲透增強劑的用途之專利案及出版物，但是本案申請人並未發現有任何的先前技術揭示在此關於單片經皮膚的裝置之滲透增強劑組成物以及關於使用這類組成物於藥物的經皮膚施用。本發明係關於一種基於增強劑組合的新穎組成物，特別是在一黏合基質中的不同鏈長之脂肪酸及脂肪醇，其係含有定量的化學藥品如纖維素衍生物(乙基纖維素）以避免內聚性的減退，此配方適合用於經皮膚的施用單獨藥物或其混合物，並可於長時間，高達七天，提供醫療上有效的 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (旖先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂 -線 i 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Y ) 藥物濃度。使用皮膚作爲藥物進入的入口係提供獨特的潛力，因爲經皮膚輸送可提供對藥物吸收的緊密控制，舉例來說，其避免可能導致來自腸胃道不可預期的吸收之因子，包括 :酸度，活動性，以及食物內容的變化，其亦可避免肝對藥物的最初新陳代謝，因此，受控制的藥物經皮膚進入可達到一種對藥物的血液濃度之高度控制。經皮膚的輸送特別對具有慢性疾病的患者有利，許多的這類患者在遵循需要每日多次劑量的用藥之攝生法 (regimen)上有困難，因其不斷地造成令人不悅的症狀。已發現相同藥物當以經皮膚的系統施用時更可被接受，該等系統不需要頻繁地用藥，在某些情況下，一週祇須一次或兩次甩藥，且其降低負面狀況發生。單片經皮膚的藥物輸送系統係包含加入一活性劑於壓力敏感性的黏合劑配方中，壓力敏感性的黏合劑必須有效地黏附至皮膚上，並接著允許藥物由壓力敏感性的黏合劑移動通過皮膚而進入患者的血液中。藥物的經皮膚施用提供了一些優於其他傳統施用途徑之醫療及順從性(compliance)之優點，但是，此治療的一個主要缺點在於可輸送通過皮膚的藥物量之限制，此限制是由於一些因子所致，因爲皮膚爲一種天生的保護屏障，所以輸送大部分的化合物通過皮膚之速率是極爲緩慢的。經皮膚吸收的速率可受到油/水分配係數，藥物的極性及其離子化的程度，其溶解度特性，分子量，揮發性， _5_ $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝·

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經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（>!) 濃度以及藥物載體(vehicle)之影響。爲了克服角質層(stratum corneum)的屏障性質並加速活性劑的經皮膚吸收，許多化合物被敘述用來作爲滲透增強劑，例如氮酮(azone)，乙二醇，姬略酮，脂肪醇，脂肪酸以及其酯類等，其敘述於Mollgaard之“醫藥之皮膚穿透增強（Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement)，’’ Marcel Dekker，New York 1993, pages 229-242 中。增強劑的表現係視滲透藥物及經皮膚裝置之設計而定，也就是說，一種已知的增強劑並非必須增加所有藥物的吸收，其引述於Hori，Satoh and Maibach之“經皮膚的吸收（Percutaneous Absorption)，” Marcel Dekker，New York 1989, pages 197-211 中。由科學文獻中可能引述，許多實例中混合物內的兩個或更多個滲透增強劑已顯示可協乘性地作用於增進經皮膚的吸收。當滲透增強劑的組合引起比單獨使用每一成份的各別反應加成之更好的效果時，即達到一種真正的協乘效果。但是，就實際理由而言，定義擴張爲包括所有實施例，其中混合物中兩個或更多個滲透增強劑已良好地共同作用於增進藥物輸送進入及通過皮膚。 Cooper (1984)顯示相較於每一個單獨的穿透增強劑，丙二醇及油酸的組合係增進了柳酸之穿透性。Aimgst et al (1986)顯示在試管內硏究中滲透增強劑對於那諾松 (naloxone)吸收的影響係爲載體(vehicle)依賴性的，顯示出 6 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· -線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - t A 7 __B7 五、發明説明（$ ) 載體的組合比單獨一個載體更能增強吸收。 Green，Guy and Hadgraft (1988)報告油酸及月桂酸可使用於增進人類皮膚對於一些帶電荷及未帶電荷的分子之滲透性，這些作者建議了增進的滲透性係由於角質層結構的破壞所致。脂肪酸被敘述爲用於一些藥物的經皮膚施用輸送之有效的穿滲透增強劑，Golden et al· (1987)假設可能的脂肪酸增強機制係由角質層堆積的脂肪之破壞且因而降低對於滲透物的擴散抵抗性所介導的。相反地，Kadir et al.在“醫藥之皮膚穿透的增強 (Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement)，’，Marcel Dekker，New York 1993, pages 215-227 中堅稱一些增強劑的作用模式仍未明確，因爲在大部分硏究中並沒有嘗試區分在一方面其對於皮膚屏障性質上的直接影響，以及另一方面其對於載體中滲透物種的熱力活性之間的不同。相當可能是加入滲透增強劑於經皮膚配方中會改變在基質中藥物的熱力活性，並因而導致正或負的“推擠(push)”效應。此外，一些滲透增強劑可想像的穿透進入角質層的高度條理之細胞內脂質結構，並藉由增加脂質乙醯鏈的活動性而降低其抵抗性，因而提供一種“拉開(pull)”效應。現在已廣泛接受脂肪酸及醇類增加皮膚滲透性之機制係包含一種與角質層中的細胞內脂質之作用，脂質雙層的改變已利用分層掃描量熱法（D S C )及傅立葉紅外線光譜（F T I R )來分析，這些方法指出增強劑系統可使得 ____ 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項V -裝-- 零馬本頁) ’?τ 線_ 493994 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（4 ) 角質層中生物層之條理的層結構受到破壞，導致增進細胞內介質的流體化。如M0Ugaard在“醫藥之皮膚穿透的增強 (Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement)’’，Marcel Dekker，New York 1993，pages 229-242 中所述，可能的是，在一個包含油酸及丙二醇之二元組成物中，丙二醇增進油酸的穿透，且油酸促進丙二醇的滲透性，這種相互的作用可因而造成藥物分子更快速地擴散過皮膚。這種單片經皮膚的系統係爲混合有一背襯層(backing layer)、一基質層(matrix layer)及一釋放襯墊(release liner) 之系統，該基質層係由黏合性聚合物物質所構成，藥物係溶解或分散於該聚合物物質中，且藥物由該裝置中釋放的速率係遵循斐克擴散定律(Fick’s law of diffusion)由在聚合物物質中之擴散所控制的。這類經皮膚的藥物輸送系統之形式係由已經F D A核准之硝化甘油經皮膚的醫療系統(3M之Minitran)以及雌二醇(Estradiol)(3M之Climara)之發展及行銷爲例示。經過詳細調查本發明的相關文獻之後，發現相關於滲透增強劑如何由經皮膚系統釋放進入皮膚中之科學資料極少，僅有E P 〇 2 7 9 9 8 2敘述一種用於施用避孕劑及共同輸送作爲滲透增強劑之油酸甘油單酯之經皮膚的藥物輸送系統，以幫助藥物輸送通過皮膚，在該專利案中，顯示出一些敘述油酸甘油單酯的釋放形態之結果。 E P 〇 5 1 9 9 2 6 B 1揭示一種經皮膚的輸送系統，活性劑由其中所釋放的速率係由藥物庫(depot)(環化 _______8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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-裝-- 本百C 訂錄· 493994 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1；) 的多醣類)中活性劑的包含複合物之溶解所控制。 W〇93/25168揭示一種經皮膚的藥物輸送系統’其係利用甘油來調節及控制藥物通過生物膜之輸送。 USP 5 4 6 6 46 5揭示一種經皮膚的藥物輸送系統，其中藥物顆粒被包覆在控制活性劑釋放一段時間之物質中。 EPA 〇 413 553揭示一種經皮膚的藥物輸送，其中藥物輸送係爲雙相(biphasic)。也就是說，藥物係在最初輸送相期間以一醫療上有效的速率被輸送，接著在第二相中沒有藥物被輸送。 EPA 〇 573 133所請係爲一種經皮膚的裝置，其包括葛斯特丹(gestoden)以及一或更多之動情激素，亦揭示滲透增強劑之加入。 EPA 〇 279 977敘述一種施用單獨黃體酮及雌二醇(Estradiol)或組合之經皮膚裝置，其係利用一種有藥物及滲透增強劑之聚合物基質，該滲透增強劑例如可可酸蔗糖單酯，油酸甘油單酯，月桂酸蔗糖單酯，月貴酸甘油單酯，及其他。 USP 5 023 084所請係爲一種經皮膚的動情激素/黃體脂酮之裝置，其係包括一種得自聚合物黏合劑例如聚丙烯之聚合層，矽或其他適合的聚合物黏合劑以及作爲滲透增強劑之正癸醇或癸酸。 W〇90/11064揭示一種用於動情激素及黃體脂酮或其混合物之皮膚滲透增強劑組成物，該組成物除了 9 本紙張尺反通州T國國冢標準（CNS ) A4規格（210X29*7公酱） (請先閲讀背面之注意事項v -裝-- 專馬本頁) 、y-tv -線 94 9 3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____________ B7 五、發明説明（η ) ~~ 丙二醇單月桂酸酯，月桂酸甲酯或其類似物以外仍包括二亞乙二醇單乙基或單甲基醚。 — USP 4 764 381揭示〜種醫藥製劑以得到藥物經皮膚的輸送，其係利用單獨2-乙基4，>己院二醇及/或與油酸組合。 ~ ^ ΕΡ 〇 551 349所請係爲高沸點溶劑（超過 1 1 0 C)適合用於形成經皮膚裝置中之活性劑的飽和或超飽和溶液之用途，例如丙二醇，二亞乙二醇，甘油，脂肪醇，脂肪酸，酯類，甘油三酸酯，及其他。 USP 4 863 97 0揭示〜種二元滲透增強組合’其包括油酸，油基醇類或油酸與較低醇類結合的甘油酯。 Usp 5 378 473所請係爲式 [CH3(CH2)mCOO]nR的酯類，較佳爲一月桂酸丙二醇酯（P GML)及一油酸甘油酯（GM〇），在經皮膚施用短或中等半生期的苯駢二氮卓類(benzodiazepines)上作爲滲透增強劑之用途。 w 0 9 5/0 1 7 6 7敘述一種用於經皮膚施用 ketorolac tromethamine 及 molsidomine 之單片基質配方，以及揭示加入一月桂酸丙二醇酯（P GML )及丙二醇（ P G )作爲滲透增強劑。沒有一個上述的發明或刊物報告於一經皮膚單片的裝置中脂肪酸及/或脂肪醇之組合，例如油酸及月桂酸，油酸及月桂酸醇，油基醇及月桂酸或油基醇及月桂醇，其藉 _ 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項馬本頁) •裝. 訂線 493994 Α7 Β7 經濟、那中央榡準局員工消費合作社印製五、發明说明（θ ) 由加入一內聚性促進劑(cohesive improver)例如乙基纖維素及足夠的賦黏劑(tackifier)樹脂而具有良好的黏合性質及低刺激能力’被設計爲經由經皮膚的途徑來施用活性劑或其混合物。特別的文獻中並沒有敘述加入一些如本發明所揭示的“ 內聚性促進劑”。一般來說，加入增強劑於P S A中將會塑化P S A並降低其抗剪強度(shear strength)，抗剪耐性的降低可導致皮膚上的黏性殘留物，在貼藥(Patch)使用期間其邊緣翻起（內聚性減退）或失去黏合性(adhesion)，黏性 (tack)及黏合性的回復可藉著加入一些賦黏劑而達成，如文獻中所揭示者（Satas D·，chapter 4:Tack，in Handbook of pressure sensitive adhesive technology，N. York 1989，pp. 38-60)。 Chien於“經皮膚控制的系統性用藥（Transdennal Controlled Systematic Medications)”，Marcel Dekker，New York 1987，pages 25·81中下結論：對於特定的活性劑之皮膚滲透增強劑的效力係爲種類，濃度及滲透增強劑如何由裝置中釋放之函數。 / 在此所示的先前技術淸楚地證實了對於如本發明中所顯示之一些活性劑而言，滲透增強劑組成物及適當控制的通過皮膚之滲透速率僅可由詳細的調查多種變數而達到，雖然先前技術係用於理論性的方法。發明摘沭本發明係提供一種新穎的單片經皮膚裝置之配方’其 ____ 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

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、1T 線 493994 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（丫）包括 a ) —個可撓性背襯(backing); b ) —個黏合層，其係包含下列的均質混合物： i)一個壓力敏感性的黏性聚合基質；及 i i ) 一個內聚性促進劑；及 i i i ) 一個賦黏劑樹脂；及 v)—個作爲滲透增強劑之脂肪酸及/或脂肪醇的組合，及 v ) —種或多種藥物，及 v i )載劑或藥物載體，抗氧化劑，防腐劑，及其他〇 C ) 一個保護襯墊，其在使用之時被移出。令人驚訝地，已發現以本發明裝置之幫助可能使活性劑達到醫療上有效的、持續的及控制的滲透速率進入皮膚〇本發明所請係爲一種提供醫療上有效之活性劑的經皮膚輸送之單片貼藥配方。令人驚訝地已發現此處所揭示的配方，提供持久的及控制的活性劑滲透速率一段很長的時間，高達七天。令人訝異地，已發現在施用數種活性劑上，油酸與月桂酸的組合係作業最適當的增強劑組成物。已發現當脂肪酸及/或脂肪醇結合作爲滲透增強劑時，在所有貼藥施用期間有一可持久的活性劑滲透速率存在〇 _ 12 (請先閲讀背面之注意事項舄本頁)

T 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（1。）令人驚訝地，已發現一種或多種脂肪酸及/或一種或多種具有不同鏈長的脂肪醇之組合，作爲在單片經皮膚的裝置中之滲透增強劑，提供持久及控制的藥物釋放速率。令人驚訝地，已發現月桂酸量的極大部分在早期被輸送，產生一種“拉開”效應；且油酸以小量被輸送並易於保持在黏合的單片基質，產生特別的“推擠，，效應。令人訝異地，已發現加入乙基纖維素作爲有效£内裝性促進劑，使黏合配方回復良好的物理性質，適當的黏合物理性質之保持係對於將長時期高達七天使用的貼藥設計上特別重要。發明詳沭本發明的目標係在於提供一種顯示對於許多活性劑有適當的經皮膚滲透增強效果之配方。本發明的主要目標係在於提供一種貼藥配方，其給予許多活性劑足夠及持久的經皮膚滲透增強性。因此，本發明的一個目標係提供一種皮膚滲透增強劑組成物’其包含第一成份，其係分別爲一個式CH3-(CH2)n-COOH或CH3-(CH2)n-CH2OH所代表的飽和膪肪酸或醇類，其中η爲一個6至16的整數，較佳爲8至12，最佳爲 10 ;以及第二成份，其係分別爲一個式CHHCnH^.D)-COOH或CHHCnHw+Ci^OH所代表的單未飽和脂肪酸或醇類，其中n爲一個8至22的整數，較佳爲14至18，最佳爲16，其在於一黏合基質，較佳爲丙烯類型，一賦黏劑’較佳爲飽和松脂酸的異戊四醇酯類以及一內聚性促進 ____13_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項ν 裝-- ▼馬本頁) 訂線- 493994 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A 7 B7 - - —------- 五、發明説明（\\ ) 劑，較佳爲乙基纖維素中。單片基質層可包含頟外的成份，例如稀釋劑，助溶劑，安定劑，載體，殺生物劑，抗氧化劑，抗刺激劑，以及其他。根據本發明的經皮膚輸送系統包含一種或多種的活性劑，或其混合物。本發明的經皮膚輸送系統包括： a) —種背襯層(backing layer)，其對於被經皮膚輸送的藥物實質上係不滲透的且其爲選擇性地可透氣，特別是若此裝置是以一長期，例如數天，爲基礎而被使用。 b) —種黏合的聚合基質，其係與該背襯層接觸且其中溶解及/或微分散一有效量的藥物或兩種或多種藥物的組合；該聚合層提供提供經皮膚輸送的藥物之劑量；該黏合層吸附於經皮膚的裝置而與被處理的患者之皮膚緊密地接觸，以使用藥物經皮膚而被吸收；該黏合層包括一有效量之適合的滲透增強劑組合，由一種或多種脂肪酸及/或一種或多種脂肪醇所整合。 c) 一種保護性釋放襯墊，其在使用之時被移出。 “藥物”一詞係用於敘述裝置的主要活性成份係爲生物上具活性的化合物或化合物混合物，其具有治療、預防或其他有利的藥理及/或生理作用於裝置的使用者。可用於本發明裝置的藥物種類的實例爲抗發炎藥物，止痛藥，抗關節炎藥，鎭定劑，麻醉拮抗劑，抗帕金森症劑，抗癌症藥，免疫抑制劑，抗病毒劑，抗生素試劑，食慾抑制劑，抗催吐劑，抗膽素激導性藥，抗組織胺劑，抗偏頭痛藥劑 ___ 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 r本頁) 裝·

、1T 線 493994 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（彳），冠狀、腦部或週邊血管擴張劑，例如鈣通道阻斷劑，荷爾蒙’避孕劑’抗血管检塞劑，利尿劑，抗高血壓劑，心血管試劑，化學依賴性藥’阿法腎上腺素激導阻斷劑(阿法阻斷劑)以及其類似物。這類的適當藥物可以原本或藉由本發明增強劑對於皮膚上的作用而滲透過皮膚，因爲裝置的大小受限於患者可接受的理由上，較佳的藥物爲那些在血液中低濃度而有效者。特定藥物的實例爲類固醇例如雌二醇（Estradiol)，黃體酮（progesterone)，炔諾酮 (norethindrone)，乙酸炔諾酮（Norethindrone Acetate)，左旋甲基炔諾酮（levonorgestrel)，二乙酸炔諾醇（ethynodiol diacetate)，諾葛斯特每（norgestamate)，葛斯特丹 (gestodene)，甲嫌甲炔諾(desogestrel)，3-酮基甲嫌甲炔諾 (desogestrel)，代馬葛斯酮（demegestone)，布洛馬葛斯酮 (promegestone)，諾瑪葛斯垂（normergestrel)，睪酮 (Testosterone)，去氫異雄酮（dehydroepiandrosterone)，氬可地松(hydrocortisone)，以及其酯類；硝基化合物，例如硝酸戊酯，硝化甘油，以及硝酸異山梨醇酯；胺類化合物，例如尼古丁，chlorpheniramine，特芬那定(terfenadine) ，以及曲普立Π定(triprolidine)，oxicam衍生物例如卩比卩定噻嗪(piroxicam);抗發炎劑，抗發熱劑或止痛藥，例如消炎痛（indomethacin)，雙氯滅痛（diclofenac)，酮基布洛芬 (ketoprofen)，酮洛拉克(ketorolac);黏多醣類，例如硫變位酶（thiomucase);類鸦片（opioids)，例如丁丙諾啡 (buprenorphine)，芬太尼（fentanyl)，以及芬太尼衍生物或 15 (請先閱讀背面之注意事項本頁) -!·口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 493994 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（^ ) 類似物，那諾松(naloxone)，可待因(cadeine)，去氫麥角胺 (dihydroergotamine)，苯 D比卩定(pizotiline)，經甲叔丁腎上腺素(salbutamol)以及間經叔丁腎上腺素(terbutaline);前列腺素，例如那些P GA，PGB，PGE及PG F系列者如二羥基氧前列腺素烯酸(alprostadil)，以及P G F系列如米索布洛斯脫(misoprostol)及安布洛斯提(emprostil)，歐瑪派拉嗤（omeprazole);苯甲胺，例如瑪脫克羅派拉密 (metoclopramide)及東良石素（scopolamine);肽類，例如生長性荷爾蒙釋放因子，生長因子（EGF，TGF，PD GF及其類似者），以及生長激素釋放抑制因子 (somastostatin);可樂寧（clonidine);二氫D比卩定，例如硝基吡啶(nifedipine)，異博停(verapamil)，地爾硫^(diltiazem) ，麻黃驗（ephedrine)，心得安（propranolol)，甲氧乙心安 (metoprolol)以及安體舒通（spironolactone);噻嗪類 (thiazides)，例如雙氫氯噻嗪（hydrochlorotiazide)以及氟苯桂嗪（flunarizine);席多諾尼敏（sydononimines)，例如莫席多敏(molsidomine);硫酸化多醣類，例如肝素部分；阿法阻斷劑，係對阿法亞群1接受劑亞型具選擇性，例如阿夫索辛（alfuzosin)，天叔洛辛（tamsulosin)，派拉索辛 (prazosin)，以及泰拉索辛(terazosin)，短或中等半生期的苯駢二氮革類(benzodiazepine)例如三哗安定（alprazolam)，溴D比二氮章(bromazepam)，氯經去甲安定(lorazepam)，去甲經基安定（oxazepam)，經基安定(temazepam)，以及三哩坐侖(triazolam)，偶氮螺環癸院二酮（azaspyrodecanediones) ____16 ^^張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂 493994 經濟部中夬榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（A ) 例如丁螺環酮(buspirone)，苯丙甲酮(butyrophenones)例如氟呢啶醇（haloperidol)，二氫吡啶例如安羅地平 (amlodipine)，阿樸芬（aporfines)例如阿樸嗎啉 (apomorphine)，麥角林（ergolines)例如溴克里普廷 (bromocriptine)，派苟立德（pergolide)，丙亞胺 (propinilamines)例如賽勒吉林（selegiline)，環己基孟得立酸酯（cyclohexylmandelates)例如氧基布大寧（oxybutynin)，以及其這類化合物的鹽類及此情況下可能之醫藥上可接受的酸或鹼。在此可被瞭解的是活性劑欲代表一種單一的活性劑或超過一種的活性劑。一背襯層係防止活性劑通過儲存端的表面而至皮膚中，並提供對此系統的支持，背襯層係由對經皮膚劑量單位的藥物幾乎不可滲透之物質所製得，其可由聚合物例如聚乙烯，聚丙烯，聚胺酯，聚氯乙烯，聚酯如聚（乙烯酞酸酯 )，以及箔(foil)例如具金屬箔如鋁箔之聚合物薄膜的疊片所製成。劑量單位是以長期使用爲主，例如數天之久，實例爲 3 Μ公司而來的 Scotchpak 產品 1012，1$20，1006， 9722，9729 等。一釋放襯墊可在製造時包含於經皮膚輸送裝置，其爲熟於此技藝人士所知悉。釋放襯墊係在施用經皮膚輸送裝置於皮膚上之前被移除，適合的釋放襯墊爲覆蓋有矽層的聚乙烯或聚酯薄膜，例如Daubert HDPE 164Z，Daubert PESTR 164Z，Release International 5-EST-A-S242M， ____17___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· -線 493994 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（6) Adhesives Research Inc· ML 7138 以及 ML 8329，Rexam Release FL 2000 Liners，15989，S 5ML CL PET 92A/000， 10668 5ML CL PET A10/000，及其他。黏合性聚合物較佳地可由適合的聚合黏合劑所製得，例如適合的丙稀酸酯與醋酸乙稀的共聚物，交聯或不交聯或矽黏合劑或一適合的聚異丁烯，丙烯酸聚合物的實例爲得自 National Starch and Chemical Co·公司之 Duro Tak 2153，2852，2516，2287 及 2620，及其他；以及得自 Monsanto Co.公司之 Gelva MAS 737 及 788 以及其他； Dow Corning 砂黏合劑 97-9179 及 97-9120 等；由 Exxon 公司所製造的Vistanex PIB黏合劑系列，以及其他。賦黏劑較佳係爲適合的樹脂或松香，其提供足夠的黏著性於黏合配方，例如高度氫化的松香之異戊四醇酯，如 Foral 105_E ;高度氫化的松香之甘油酯，如Foral 85_E ; 部分^化的松香之異戊四醇酯，如Foralyn 110，Pentatyn H-E ;松香之異戊四醇酯，如 Pentatyn A，Permalyn 5110， 6110，5135 ;氫化的松香之甘油酯，如Foralyn 90 ; Staybelite ester 10_E ;氫化的松香之三次乙塞二醇酯，如得自 Hercules Inc·公司之 Staybelite ester 3，以及其他。一些內聚性促進劑(cohesive improver)可加入，其有效於促進黏合配方的黏性性質，例如纖維素衍生物，如乙基纖維素(Ethocel)，EHEC，HPMC (Methocel)硝基纖維素，醋酸纖維素，CMC，HPC(klucel);天然膠，例如阿拉伯膠，黃原膠，瓜拉豆膠(guar gum)，及其他；丙烯酸聚合物， 18 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 、τ Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 、五、發明説明（士）與多功能烯丙基酯類部分交聯，含有56%-68%的自由-COOH 基團，屬於“Carbomer”類型如“carbopol 934，974， 980，ETD 2020，ETD 2001，Ultrez 10”，及其他；甲基丙烯酸烷基酯之共聚物，其中一些烷基含有四元化胺基如 Eudragit E-100，RL，RS，NE 30D，及其他；聚乙烯D比啶酮衍生物，例如Kollidon CL，VA 64，及其他；聚氧基乙烯聚氧基丙烯共聚物例如Lutrol F grades 127，68，及其他〇適合用於經皮膚用藥之載劑（carrier)及/或載體 (vehicle)包括液體，溶劑，助溶劑，或其類似物，例如多羥醇如甘油，丙二醇，聚乙二醇，己二醇，醋酸乙酯，乙醇，異丙醇，及其他。適合用於經皮膚用藥之抗氧化劑及/或防腐劑爲例如丁基羥基甲苯（BHT)，丁基®基大茴香醚（BHA) ，DL-維生素E(DL_alfa tocoferol)，抗氧化劑複合物，乙底酸鹽(edetat.e)，依地酸二鈉，以及其他。黏合層較好是微米範圍厚度之薄，適合地爲2 5 — 2 5 0微米，較好爲4 0 — 2 0 0微米，且更好爲約5 0 -1 5 0微米之厚度。作爲滲透增強劑之飽和及未飽和的脂肪酸及/或脂肪醇係完全加入黏合性聚合物中，可用來製成本發明的單片經皮膚裝置之特定皮膚滲透增強劑包括飽和及未飽和的脂肪酸及醇，例如油酸，油基醇，肉豆蔻酸，月桂酸，月桂醇，癸酸，癸醇，及其他。 ______19_ 本紙^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· ,ιτ -線- 493994 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（d) 較佳的具體實施例基本上係爲一種單片經皮膚系統，其具有下列重量比率之組成物：2 0 — 8 5 %的黏合性聚合物，5 - 2 5 %的賦黏劑，0 · 5 - 1 5 %的活性劑， 3 — 1 8 %的脂肪酸或脂肪醇以及3 - 1 8 %的其他具有不同鏈長之脂肪酸或脂肪醇。本發明的經皮膚治療系統可以此技藝方法的形態來製造，例如溶解攙合，溶液，塗覆物，乾燥，薄膜疊片以及在包裝程序後的螺模割削(die cutting)，其揭示於Dohner 於 “Transdermal Controlled Systematic Medications” ’ Marcel Dekker，New York 1987，pages 349-364 中0 雖然在此所揭示的增強劑組合的機制直到目前並非爲科學知識上所完全瞭解，但是其可解釋如下：脂肪酸或脂肪醇可能由於其親脂性而主要分佈於角質層中，並與角質層脂質反應(“拉開”），並且保留於基質內的脂肪酸或脂肪醇會增加活性劑在單片基質內的熱力活性 (“推擠”）。脂肪酸或脂肪醇可能有保留在黏合性基質內之傾向’ 引發增進其他脂肪酸或醇釋放於藥物中，此作用可因而導致更快速及持久地擴散活性劑分子通過皮膚。除此之外，若是“拉開，，效應係負責增強現象，則可能月桂酸或月桂醇在最初時作爲較高增強因子，而油酸或油基醇在較後期時增強藥物的滲透率。再者，上述的滲透增強劑之混合物使得可在7天內提供足夠的及持久的藥物血淸含量。 ___20_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " " 94 9 3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Λ7 --- —____B7 五、發明説明（) 本發明係關於一種用於經皮膚施藥於人類上的新穎組成物以及由其中提供一種控制劑量的活性劑之方法。兩種或多種具有不同物理化學性質或不同化學族群的皮膚滲透增強劑化合物之組合的用途經常得到優越的效果，例如改良的經皮膚吸收，但是目前在此相同化學族群的滲透增強劑之組合會得到在7天內控制的及持久的藥物經皮吸收。在本發明的較佳實施例中，活性劑係以含有〇 · 5至 1 5 · 0%之量溶解於該經皮膚配方，一種脂肪酸即月桂酸被選擇’其係含有3 · 0至18 · 0% (w/w)，較佳爲4 · 0至15 · 0% (w/w)且最佳爲1 2 · 0% (w/w);第二種脂肪酸即油酸被選擇，其係含有3· 0至18*0%(w/w)，較佳爲 5 · 0 至1 5 · 0 % (w/w)且最佳爲6 · 0 % ( w/w); —種賦黏劑， Foral 105-E，其係含有 5.0 至 25·0%( w/w )，較佳爲7·〇至15*0%(w/w)且最佳爲10·0 % (w/w);乙基纖維素，係用於促進及平衡黏性性質（黏合性及內聚性），其含有〇·1至5*0%(w/w)，較佳爲0·1至1·5%(w/w)，且最佳爲0·3% (w/w);作爲抗氧化劑之BHT及BHA，其係含有 0 · 0 1至1 · 5 % ( w/w)，較佳爲0 · 0 1至0 · 8%(w/w)，且最佳者BHA爲0.03%(w/w )且BHT爲〇*3%(w/w);最後，丙烯酸黏合性聚合物Duro Tak 87-2852，其係含有2 0 · 〇至8 5 · 0 _2J_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝- 、11 線 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 __B7_____ 五、發明説明（^) % (w/w)，較佳爲 40·0至80.0(w/w)且最佳爲62%(w/w)。百分率係根據該劑量形式的總重量而定。熟於此技藝人士可建議來修飾油酸及月桂酸所代表的化學結構，但其不會實質上降低作爲較佳滲透增強劑之效會^ 將被建議的是那些熟於此技藝人士使用其他藥物或脂肪酸或脂肪醇，以形成本發明的的劑量單位，這種使用其他藥物或脂肪酸或脂肪醇之用途係意欲包含於本發明的範疇中。名詞定義在此使用之穿透增強（“penetration enhancement”)或滲透增強（“permeation enhancement”)係關於皮膚對一醫藥上活性劑之滲透性增強，即以增加藥物滲透過皮膚且至血液中的速率，增強滲透性是藉由使用這類增強劑而達到，且特別的是，藉由使用本發明增強劑組成物，可藉著如在此實例所述使用一擴散ft (diffusion cell)裝置來測量藥物擴散通過動物或人類皮膚之速率而觀察。 < 在此所使用的一種“有效”或“足夠”的滲透增強劑，係代表一種將提供所欲增加的皮膚滲透性及相對地所欲的滲透深度，施用速率，以及所輸送的藥物量之滲透增強劑。 “經皮膚”輸送，本案申請人欲包括經皮膚（或經皮的) 以及經黏膜施藥兩者，即使藥物輸送通過皮膚或黏膜組織並達到血液中。 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " "~ (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂線 493994 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（，）在此使用之“單片系統”係敘述一種經皮膚藥物輸送系統，其中藥物係被溶解或分散於一基質中，其成爲藥物儲庫並亦包括壓力敏感性的黏合劑以確定經皮膚裝置對於皮膚的黏合性，在這些系統中，藥物由基質中的釋放係以擴散而發生。 “賦黏劑(tackifier)”代表適合經皮膚藥物施用之樹脂，其提供黏合劑之黏性增加，這類物質一般爲自然發生的樹脂或松香物質或真實人工聚合物物質，例如甘油或松脂酸的異戊四醇酯。 “內聚性促進劑(cohesive improver)”代表任何適合的物質或聚合物，其有效用於促進黏合劑配方或組成物的黏性強度，例如纖維素衍生物，carbomer，聚甲基丙嫌酸酯，或其他。在此使用之“載劑(carriers)”或“載體(vehicles)”代表適合用於經皮膚藥物施用之攜帶物質，且包括此技藝中所知悉的任何這類物質，例如任何液體，溶劑，液態稀釋劑，助溶劑，或其類似物，其爲不具毒性且不會以一種有害方式與組成物的其他成份作用，適合用於此處的載體之實例包括水，醇類，多元醇，乙二醇，醋酸乙酯，及其他。在此使用之“藥理上活性成份”或“藥物”一詞表示適合用於經皮膚或經黏膜施藥之任何化學物質或化合物，其誘導所期望的系統性作用。 “脂肪酸或脂肪醇”係代表具有8至1 8個碳原子的任何飽和脂肪酸或醇，或具有8至2 4個碳原子的任何未飽太紙張尺度適用中國國家輕也Γ 、λ 从 23 r C o r 3 \ 厂 J 公 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 和脂肪酸或脂肪醇，其係有效用於增強藥物滲透通過哺乳類皮膚。除此之外，可使用有效用於增強經皮膚藥物滲透之具有上述特定碳原子數目的脂肪酸及脂肪醇，較佳的滲透增強劑脂肪酸或脂肪醇係爲那些具有1 2至1 8個碳原子者例如月桂酸及月桂醇，以及具有1 2個碳原子者例如油酸及油基醇。必須了解的是“穿透增強劑”，“滲透增強劑 ”及“脂肪酸或脂肪醇”之詞將被交替地使用於說明書以下內容中。藥理上活性劑之“治療上有效”量係指一化合物之不具毒性但有效的量，以提供所欲的治療效果。 “控制及持久的釋放”一詞代表在一預定時間逐漸釋放且在一預定釋放的時間內以一所欲速率釋放。在此敘述的實例有一種其中藥物包含於對壓力敏感的黏合性聚合物中之設計，黏合層以一非滲透性的薄膜(背襯 )於一邊，並在另一邊以一矽化可移除的釋放襯墊而受到保護。. 裝置的製備是在一實驗室中以Mathis Labcoater and Mathis Labdryer裝置藉由直接塗覆的方法而完成’其中黏合基質施用於釋放襯墊上，接著溶劑被蒸發，且然後背襯片藉著疊層(lamination)程序而施用於黏合性薄膜上。塗覆方法如下所述而進行：固定的Doctor刀裝設通過載劑物質的整個寬度，且聚合物在該刀之前被延展，其在釋放襯墊上向下延伸’該層之厚度主要藉由刀至釋放襯墊的距離來決定，釋放襯墊在一乾 _ _ 24____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項^本頁} -裴· 訂' 9 3 9 A7 ___ B7 五、發明説明（〆）燥室內行進，在該室中黏合基質係藉著進行如下逐漸增加的溫度及風扇速度來蒸發溶劑: I 乾燥步驟時間(分鐘）溫度(0C) 風扇速度(rpm) L-- 1 ζτ: 15 40 700 2 ΖΤ： 20 55 1000 1 3 25 70 1200 經濟部中央標準局員工消費合作社印製所敘述的順序使得溶劑去除，避免其因爲表面乾燥而吸凝(occlusion)。經過乾燥後，進行疊層方法，在此步驟中，背襯片施用於黏合層之上，得到一黏合基質厚度介於8 0至1 〇 0 微米之間。最後，該片以螺模割削爲面積2 · 5 4平方公分的圓形，以得到一適當的大小作爲硏究用。塗覆及疊層方法係詳述於下列文獻中：Satas D.，1989; Grant 0· W· and Satas D.，1984; Mushel L· A·，1984。窗例下列實例係在於說明本發明而非欲限制本發明。實例 1 ( PlaceboNEp35 ) 一種黏合基質係由月桂酸5.97 1%(W/W)，油酸6.097%(|/〜），乙基纖維素〇.2 5 3%(^/ w ) ，Foral 105-E (賦黏劑）9.929%(w/w)， Duro Tak 87-2852 ( 3 7 · 1 %溶液）77.717%(w/ w)，BHT 0.030% (w/w)，BHA 0.00 3 % ( w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術 _____ 25 本紙^尺度適用中國國家標^^⑽以料見格“⑺:^^了公釐） ^ ~ (請先閱讀背面之注意事項 Μ本頁) -裝· 訂線 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明) 而製備。實例 2 ( Placeb〇NEp36 ) —種黏合基質係由月桂酸5.9 9 5 % (w/w)，乙基纖維素 0.2 5 3 % ( w/w )，Foral 105-E 9 ·9 2 2 % ( w/w )，Dim) Tak 87-2852 ( 3 7 · 1 %溶液）8 3 · 797% (w/w)，BHT 0.030% (w/w)， B H A 0·0 0 4 % ( w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 (PlaceboNEp37) —種黏合基質係由油酸6.0 17% (w/w)，乙基纖維素 0 · 2 5 3 % ( w/w )，Foral 105-E 9.9 2 2 % (w/w )，Duro Tak 87-2852 (37·1% 溶液）83·7 16% ( w/w ) ^ B Η T 0 ·0 2 9 % ( w/w )，B HA 0.0 0 4 % (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 4 (Nepl36) —種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.510%(w/w)，17β - 雌二醇(Estfadiol) 1 · 5 07%(w/w)，月桂酸 12_0 0 4%(w/w)，油酸 6.115%(w/w)，乙基纖維素 0.2 4 5 %(w/ w ) ，Foral 105-E 10.048% (w/w) ，Duro Tak 87-2852 ( 3 5.9 %溶液）62.537% (w/w)，B Η T 0.0 3 0 % ( w/w ) ^ B H A 0 .〇 0 3 % ( w /w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。 _____26_ 本紙張尺度適片Γ中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） " ~~ (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 、11 線_ 9 3 9 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（#) 實例 5 (Nepl40) —種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7·53 1% (w/w)，17P —雌二醇（Estradio1) 1 · 4 9 5%(w/w)，油酸甘油單酯 6.0 9 1%(w/w) ，乙基纖維素 Ο ·2 5 Ο % ( w/w )，Foral 105-E 9 ·9 7 4 % ( w/w )，Diiro Tak 87-2852 ( 3 7 ·6 %溶液） 74.630% (w/w)，BHT 0.026% (w/w )，BHA 0.0 0 3 %(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 6 (Nepl41) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindr〇ne Acetate) 7.530% (w/w)，17β —雌二醇（Estradiol) 1 · 5 00% (w/w)，月桂酸甘油單酯6.0 15% (w/w )，乙基纖維素 0 ·2 4 7 % ( w/w )，Foral 105-E 9 . 9 8 3 % ( w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 7 ·6 %溶液 )7 4.6 9 5 % (w/w) > B HT 0.0 2 6 % ( w/ w)，BHA 0.004% (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 7 (Nepl35) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.49 0% (w/w)，17β - 雌二醇（Estradiol) 1 · 5 06%(w/w)，油酸 5.9 6 5 %(w/w)，乙基纖維素 0 · 2 6 2 % ( w/w )，Foral 105-E 9 ·9 7 3 % ( w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 5 ·9 %溶液）7 4 ·7 6 ___27_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項馬· π本頁) -裝·

、1T 線- 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Λ ) 7%(w/w)，BHT 0.033% (w/w) ’BH A 0.003% (w/w)所組成’其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 8 (Nepl42) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.513% (w/w)，17 β - 雌二醇（Estradiol) 1 · 5 0 8% (w/w)，肉豆寇酸異丙酯6·0 8 8% (w/w )，乙基纖維素 0.2 7 5 % (w/w)，Foral 105-El 〇. 0 1 7 % ( w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 7 ·6 %溶液 )74.563% (w/w)，BHT 0.033% (w/ w)，BHA 0.004%(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 9 (Nepl43) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7·4 9 3 % (w/w)，17β—雌二醇（Estradiol) 1·5 29%(w/w)，辛酸甘油單酯 6.0 2 2 %(w/w) ，乙基纖維素 0·2 4 7 % ( w/w)，Foral 105-E 1 0· 0 2 8 % ( w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3;7 ·6 %溶液 )7 4 ·6 5 0 % ( w/w )，B Η T 0.0 2 9 % ( w/ w)，BHA 〇.〇〇3%(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 0 (Nepl23) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7·4 7 5 % (w/w)，17β—雌二醇（Estradiol) 1·4 -------_28_ __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公趁） (請先閱讀背面之注意事項再本買) -裝-

、1T 9 3 9 4 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（> ) 94%(w/w)，乙基纖維素 0.244%(w/w)， Foral 105-E 1 〇 .〇 0 0 % ( w/w ) ^ Duro Tak 87-2852 (3 7.7%溶液）80.758%(〜/|)，；611了 0· 027%(w/w)，BHA 0.003% (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 1 ( AlpOlO) 一種黏合基質係三唑安定（A1Prazolam)7.3 5 6 % ( w/w)，乙基纖維素 0.486% (w/w) ，Foral 105-E 9-801% ( w/w ) ^ Duro Tak 87-2852 ( 3 7 . 2%溶液）82·325%(w/w)，BHT0·027 % (w/w)，BHA 0.006% (w/w)所組成’ 其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 2 ( ΑΙρΟΠ) 一種黏合基質係三唑安定(A1Prazolam)7.3 6 4 % ( w/w)，油酸5.8 4 6% (w/w) ’乙基纖維素0.4 9 1 % ( w/w ) ，Foral 105_E 9 ·8 0 9 % ( w/w ) ，Duro Tak 87-2852 ( 3 7 · 2 %溶液）7 6 · 4 5 4 % ( w /w)，BHT 0.030% (w/w)，BHA 0·0 0 5 % ( w/w)所組成’其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 3 ( Alp〇13) 一種黏合基質係三唑安定（Alprazolam)7.2 9 0 % ( w/w)，油酸 5.8 5 3 %(w/w)，月桂酸 5·829 ^(▽/▽)，乙基纖維素0.48 1%(〜/〜），？〇1^1 ____29___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注事項再本頁) 裝·

、1T ㈨ 9 3 9 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 — B7 — — — 1 五、發明説明（4 ) 105-E 9.7 17% (w/w)，Duro Tak 87-2852 ( 3 7 . 2 % 溶液）70.794% (w/w)，BHT 0.029 %(w/w)，BHA 〇.〇〇6%(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 4 (TTpOOl) —種黏合基質係睪酮(Testosterone)2.7 5 5 % (w/ |)，油酸5.638%(〜/〜），月桂酸11.〇2 2% (w/w)，乙基纖維素 0.226%(w/w)，Foral 1〇5_Ε 9 · 1 0 8 % ( w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 6 · ◦ % 溶液）71.219% (w/w)，BHT 0.028 %(w/w)，BHA 〇.〇〇4%(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 5 (TTp〇〇2) 一種黏合基質係睪酮(Testosterone) 3 · 0 0 9 % ( w/ w)，乙基纖維素 0.264% (w/w)，Foral 105-E 9·9 9 5 % (w/w)，Duro Tak 87-2852 ( 3 6.0 %溶液）86.697%(w/w) ，BHT 0 .〇 3 2 % ( w /w)，BHA 0.003% (w/w)所組!成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 6 (TTp005 ) —種黏合基質係睪酮(Testosterone) 2.296% (w/ w)，乙基纖維素〇·2 5 0 % ( w/w)，Foral 105-E 9.89 5%(|/〜），油酸6.0 5 3%('^/〜）， Duro Tak 87-2852 ( 3 5 ·9 %溶液）8 0 ·8 0 8 % ( w/ __30____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ν 裝-- Hr本頁)

、1T 線 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 Β7 五、發明説明（4 ) w)，BHT 0.025% (w/w)，BHA 0.00 6 % ( w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 7 (Nepl44) 一種黏合基質係由乙酸缺諾酮(Norethindrone Acetate) 7·5 2 7 % (w/w)，17β—雌二醇（Estradiol) 1.5 04%(w/w)，月桂酸 11.991%(w/w)，油基醇6.090% (w/w)，乙基纖維素0 · 2 4 7 % ( w / w ) ，Foral 105-E l〇.〇35%(w/w) ，Duro Tak 87-2852 (3 6.0% 溶液）6 2.5 72% (w/w) ，BHT 〇.〇31%(w/w)，BHA 0.0 0 3 % (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 8 (NeP145) —種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7·5 16% (w/w)，17β—雌二醇（Estradiol) 1.4 9 9% (w/w)，月桂醇 12.1 6 0% (w/w)，油基醇6.0 6 7 %(w/w)，乙基纖維素0.254%(w / w ) ，Foral 105_E l〇.〇ll%(w/w) ，Duro Tak 87-2852 ( 3 6 ·0 %溶液）62.459% (w/w) ，BHT 〇 ·〇 3 0 % ( w/w )，B H A 0.0 0 5 % (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 1 9 (Nepl37) _31_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再mr本百〇裝· 、11 線 493994 Α7 Β7 五、發明説明（Λ ) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.321%(w/w)，17 β-雌二醇（Estradiol) 1 · 4 6 4 % ( w/w )，月桂酸 11.712%(w/w) ’ 油酸 5.9 49% (w/w) ’ 乙基纖維素 0.251% (w/ w )，Foral 105-E 19.517% (w/w)，Duro Tak 87-2852 ( 3 7 · 6 %溶液）53.754% (w/w)，B Η T 〇 ·〇 3 0 % ( w/w )，B H A 0.0 0 3 % ( w /w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 0 (Np003 ) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.3 0 5 %(w/w)，乙基纖維素 0.2 5 0 %(w/w )，Foral 105-E 9.666% (w/w)，Duro Tak 87- 2852 (36.2% 溶液）82.75 1% (w/w)，BH T 〇 ·〇 2 7 % ( w/w )，B H A 0 .〇 0 1 % ( w/ w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 1 (Np004) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項馬本頁) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.517%(w/w)，油基醇 6.0 9 4%(w/w)，乙基纖維素 0 ·2 5 9 % ( w/w )，Foral 105-E 9 ·9 2 9 % ( w / w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 6 · 2 % 溶液）7 6 · 1 6 2 % ( w/w )，B Η T 0 .〇 3 4 % ( w/w ) ，BHA 〇.〇〇6%(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 2 (Np005) _ 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 Β7 五、發明説明（V ) —種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7·4 8 1% (w/w)，17β-雌二醇（Estradiol) 1·4 99%(w/w)，油基醇 6.112%(w/w)，月桂酸 11.919%(w/w)，乙基纖維素 0.2 5 9 %(w / w ) » Foral 105-E 9.943%(w//w) ^ Duro Tak 87-2852 ( 3 6.2 %溶液）64.255% (w/w)，B Η T 0 ·〇 2 6 % ( w/w )，B H A 0 .〇 0 5 % ( w /w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 3 ( Pbo 03 wt) —種黏合基質係由油酸12.1 8% (w/w)，月桂酸 12.10% (w/w)，Foral 105-E 12.07% (w /w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 6 ·0 1 %溶液）6 3 ·6 2 %(w/w) ，BHT 〇.〇3%(w/w) ，BHA 〇 • 0 0 5 % (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 4 (Pbo 16 wt) 一種黏合基質係由油酸12.0 6% (w/w)，月桂酸11.9 8%(|/^^)，乙基纖維素〇.5 0%(〜/^^ )> Foral 105-E 11.98% (w/w) ^ Duro Tak 87-2852 ( 3 5 ·3 9 %溶液）63.45% (w/w)，BH T 0.03% (w/w)，BHA 0.004% (w/w )所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 5 (Pbo 17 wt) 一種黏合基質係由油酸11.97% (w/w)，月桂 ___ 33_______ 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS )八4規格（210X 297公慶) ~ (請先閲讀背面之注意事項再？本頁) -裝_

、1T 線 9 3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（< ) 酸 11.90%(w/w)，乙基纖維素 2.49%(w/w )，Foral 105-E 11.89%(w/w)，DuroTak87- 2852 ( 3 5 · 5 9 %溶液）61.72%(w/w)，BH T 〇.〇3%(w/w)，BHA 0.003% (w/w )所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 6 (Pbo 12 wt) 一種黏合基質係由油酸1 2·1 1% (w/w)，月桂酸11.9 4%(1/1)，乙基纖維素9.9 5%(〜/^ )，Foral 105_E 11.96%(w/w) ? Duro Tak 87- 2852 (36.39% 溶液）54.00% (w/w)，BH T 0.04% (w/w) ^BHA 0.005% (w/w )所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 7 (Pbo 10 wt) 一種黏合基質係由油酸11.9 1% (w/w)，月桂酸 11.89% (w/w)，Foral 105 _E 2 3.7 6% (w/ w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 6 · 3 9 % 溶液）5 2 · 4 1 % (w/w)，BHT 0.03%(w/w)，BHA 0· 0 0 4% (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 8 ( Pbo 19 wt) 一種黏合基質係由油酸11.7 2% (w/w)，月桂酸 11.61%(w/w)，乙基纖維素 0.48%(w/w )^ Foral 105-E 23-22%(w/w) 5 Duro Tak 87- 2852 ( 3 7 · 2 3 %溶液）52.93% (w/w)，BH ___34_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^ΙΡΙΓ本頁) •裝' 訂線 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（vO τ 〇 · 〇 3 % ( w/w )，B H A 0.005% (w/w )所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 2 9 (Pbo 13 wt) 一種黏合基質係由油酸12.12% (w/w) ’月桂酸 11.95%(w/w)，乙基纖維素 4.98%(w/w )，Forall05-E 23.94 %(w/w)，DuroTak87-2852 ( 3 6 · 3 9 %溶液）46.97%(w/w)，BH Τ 0.03% (w/w) ^BHA 0.00 5%(w/w )所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 0 (Pbo 09-02 wt) 一種黏合基質係由油酸11.76% (w/w) ’月桂酸11.7 6%(^^/^)’乙基纖維素9.8 1%(〜/^ )> Foral 105-E 23-54% (w/w) ^ Duro Tak 87- 2852 ( 3 7 ·2 3 %溶液）43.09%(w/w)，BH T 〇.〇3%(w/w)，BHA 0.005% (w/w )所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 1 (Pbo 11 wt) —種黏合基質係由油酸12.8 2% (w/w)，月桂酸 1 1.8 0 % ( w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 6.3 9 % 溶液）75.35% (w/w)，BHT 0.03% (w /〜），；611八0.005%(〜/〜）所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 2 ( Pbo 08 wt) 一種黏合基質係由油酸12.3 5% (w/w)，月桂 _____35__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 ' (請先閱讀背面之注意事項本I) 裝· 訂線 9 3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（0 ) 酸 11.86%(w/w)，乙基纖維素 9.89%(w/w )，Duro Tak 87-2852 ( 3 6 ·3 9 %溶液）6 5 ·8 6 % ( w/w)，ΒΗΤ 0.03%(w/w)，ΒΗΑ 0·0 0 5 % ( w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 3 (Nepl76) —種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7.9 80% (w/w)，17β —雌二醇(Estradiol) 2 · 1 90%(w/w)，月桂酸 3.99%(w/w)，油酸 9· 11% (w/w)，乙基纖維素 0.25% (w/w)， Pentalyn A 19.98% (w/w)，Duro Tak 87-2852 ( 37.6% 溶液）56.45% (w/w)，BHT 0.03 0%(w/w)，BHA 0.006% (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 4 (Nep205 ) 一種黏合基質係由乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) 7·9 9 0 % (w/w)，1 7β—雌二醇（Estradiol) 2.2 00%(w/w)，月桂酸 3.99%(w/W)，油基醇 8.98%(w/w)，乙基纖維素〇.25%(w/w)， Pentalyn A 19.98% (w/w)，Duro Tak 87-2852 ( 37.6% 溶液）56.58% (w/w)，BHT 0.03 0%(w/w)，BHA 0.004% (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 5 (LNEp006) ___ 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210、/297公楚) (請先閲讀背面之注意事項『本頁) -裝· 訂線 493994 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（μ) 一種黏合基質係由左旋甲基炔諾酮(1^〇11〇$651^1)0· 8 0 7 % ( w/w )，1 7 β—雌二醇（Estradiol) 1 .9 9 4 %(w/w)，月桂酸 3.99%(w/w)，油酸 9·07 %(w/w)，乙基纖維素〇.25%(w/w)， Pentalyn A 19-93% (w/w) 5 Duro Tak 87-2852 ( 37.6% 溶液）6 3.9 3 %(w/w)，BHT 0.03 0%(w/w)，BHA 〇.〇〇4%(w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 6 ( Alp006) —種黏合基質係由三唑安定(Alprazolam)7 ·4 0 0 % (w/w)，月桂酸 5.9 4 0 %(w/w)，油酸 5·91 0%(w/w)，乙基纖維素 0.4 9 0 %(w/w)， Foral 105 E 9.7 7 0 %(w/w) ^ Duro Tak 87-2852 ( 37.0% 溶液）7 0.4 5 0 %(w/w)，BHT 〇·〇 30%(w/w)，BHA 0.005% (w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而製備。實例 3 7 (Ttp〇36)一種黏合基質係由睪酮(Testosterone)8.9 9 0 % (w /w)，月桂酸 3.97%(w/w)，油酸 9.09%(w /w)，乙基纖維素 0.5 0% (w/w)，Pentalyn A 9 • 9 7 % ( W / w )，PVP K30 9 · 9 7 % ( W / w )， Duro Tak 87-2852 (37.0% 溶液）57-55% (w/w )，BHT 〇 ·〇 3 0 % ( w/w )，B H A 〇 ·〇〇 3 % ( w/w)所組成，其是根據此處所敘述的製造技術而 37 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 B7 、發明說明（〇

_備。強割箱放試蹌，月棰酸及油酸之釋放係使用圓盤上槳葉(paddle over !Sk)方法(apparatus 5, USP 23, Drug Release 724)。 ®1係圖解顯示先前所提到的裝置。、在遠些實驗中，已測定由經皮膚貼藥而來的月桂酸及油酸之釋放分佈圖(profile)，係測量在不同時間點所取得的樣本中所剩餘的藥物(藉由Η P L C技術）。所用實例爲實例1 ; 2 3 所使用的溶解條件爲··槳葉速度：5 0 r p m ;溫度 • 3 2 ° C ;溶解介質：硫酸鈉十二酯水溶液〇 . 3 % ;體積· 5〇〇毫升；樣本計畫：〇·5 ; 1.〇 ; 2。〇 ; 4. 0 ; 8 · 〇及2 4小時。所得到的結果敘述於表I中，其顯示得自實例1及實例2中的剩餘月桂酸値，表I〗顯示得自實例1及實例3 中的剩餘油酸値。表I (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

广時間 (小時）剩餘的月桂酸（％) , 實例1 實例2 平均値 SD 平均値 SD 0.5 77.23 1.93 78.72 0.10 1 62.42 3.49 73.34 1.32 2 47.92 1.48 60.10 1.42 4 28.65 0.16 43.07 0.94 8 1 8.67 0.92 20.52 0.82 24 0.53 0.08 2.68 0.34 表I I 38 本紙張尺度適用Τ國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ.297公釐） 493994 7 Β 五、發明説明（+) 時間剩餘的油酸（％) (小時）實例I 實例3 平均値 SD 平均値 SD 0.5 93.30 2.18 96.54 4.86 I 88.89 3.34 90.27 1.84 2 87.07 6.32 81.20 II.69 4 80.19 1.94 79.18 0.03 8 60.08 0.28 64.31 2.44 24 19.30 0.95 29.48 0.96 下列圖係代表由表I及表II而來的値。在圖1中係代表得自包括月桂酸及油酸組合的實例1 之剩餘的穿透增強劑之値，，且在圖2中係代表得自僅包括月桂酸之實例2及僅包括油酸作爲穿透增強劑的實例3 之剩餘穿透增強劑之値。圖1 剩餘的穿透增強劑實例1 (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝· 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製 0 5 0 5 0 732 1

5 10 15 時間（/j、時）月桂酸油酸1 線 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 493994 A7 B7 五、發明説明) 圖2 剩餘的穿透增強劑實例2及實例3 U 5 ο 5 U 7 5 2 Ί i SSSS0

10 15 時間（小時）月桂酸油酸 (請先閱讀背面之注意事項\^ΙΙΙΓ本頁) -裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製活骼內增強割縣放試驗月桂酸及油酸之輸送至皮膚係在一顯示於下之活體內試驗中分析，其證實試管內結果。在9 6小時期間活體內由此處敘述的經皮膚配方所釋放至皮膚中之月桂酸及油酸的量被評估。六個健康的成人志願者被施用此經皮膚藥物輸送裝置並經過施用9 6小時後，貼藥被移開且脂肪酸在活體內的釋放分佈圖係藉由測量剩餘的穿透增強劑而測得（藉由HP LC技術）。所用實例係與試管內實驗所使用者相同：實例1 ’實例2及實例3。貼藥係施用於一乾燥、正常及腹部皮膚接觸的區域’ _40__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）’ 線 9 3 9 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五 A7 ________B7 _ 、發明説明（4) 接著在施用9 6小時後被移開，並置於適當標示配方及志願者辨識資料之燒瓶中。在表I ί Ϊ中’顯示在移除貼藥即施用9 6小時後，剩餘滲透增強劑（油酸及月桂酸）之各別得値，平均値及標準偏差。料實例1 實例2 實例3 y 油酸月桂酸月桂酸油酸 JR _ 97.55% 73.94% 83.80% 105.47% LP _ 106.79% 80.12% 85.60% 117.61% DC 106.79% 56.37% 63.40% 112.15% RK 一 95.66% 50.77% 58.20% 106.28% HG _ 108.11% 68.73% 76.20% 113.56% GP ] 112.64% 81.47% 79.20% 121.05% 卒均値一 104.59% 68.56% 74.40% 112.69% SP L 6.58% ] 12.60% 11.17% 1 6.14% 圖3 剩餘的油酸實例 (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝· -訂線

mini

LP DC 施用者家標準（CNS ) A4 規格（210X 297 公釐了

GP 平均値 493994 A7 B7 五、發明説明（vp 圖4 剩餘的油酸實例3

DC RK HG 平均値施用者 (請先閲讀背面之注意事項再百〇裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 % % % % 1007550252 l^i 圖5 剩餘的月桂酸實例1Uuiii JR LP DC RK HG GP 平^直施用者線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 493994 A7 B7 五、發明説明（y) 圖6 剩餘的月桂酸實例2 %%%0/ 100755025 1 i

平均値施用者 (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製試管內及活體內的結果證實油酸及月桂酸有不同自一黏合基質之釋放，月桂酸具有快速的釋放而油酸具有緩慢的釋放，因爲兩者皆爲良好的穿透增強劑，因此不同性可被用於貼藥的設計或配方中，月桂酸在早期的增強效果與油酸在晚期的增強效果結合可製造藥物在經皮膚裝置的施用期間一持久的滲透分佈圖。試管內藎物想放試驗這些試驗的進行係使用U.s· Pharmacopeia 23 (1995)之圓盤上槳葉(paddle over disk)方法，裝置5基本上使用與裝置2 (槳葉方法(paddle method))相同的溶解設備並使水浴保持在3 2 ±0.5。(：，經皮膚的貼藥之釋放側藉由圓盤組合 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）線 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（从）使其黏於保持在燒瓶底部之惰性物質之篩，以使該貼藥與槳葉片的底部平行並距離2 5土5毫米（圖1)。

下列表及圖係說明試管內藥物釋放結果：表I V 時間 (小時）釋放的三哩安定(Alprazolam) (%) 實例11 實例12 (OA) 實例13 ；OA/LA) 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 0.25 2.82 0.02 3.28 0.30 5.62 0.36 0.5 4.28 0.04 5.12 0.22 8.84 0.64 1 6.24 0.18 7.37 0.09 12.95 0.81 1.5 7.97 0.05 9.39 0.16 16.49 1.08 2 10.22 0.22 11.08 0.18 18.58 0.87 3 12.61 0.20 13.88 0.60 23.37 0.98 4 13.43 0.36 16.00 0.12 28.01 1.51 6 16.47 0.45 19.76 0.20 34.54 2.31 8 19.32 0.64 23.16 0.23 40.51 2.47 24 33.11 1.43 40.42 0.31 67.55 2.80 29 38.49 1.11 45.96 0.48 76.05 2.91 0A :油酸 LA :月桂酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝訂 -線 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（V) 圖7釋放的三哇安定(Alprazolam) (%) (溶解試驗） 0 0 0 0 0< 0 8 6 4 2 1 (y。)^^^!:!^^!:·

時間（小時）實例11 實例12(0A> 實例 13(0A/LA) (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 、*ιτ

表V 時間 (小時）釋放的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (%) | 實例 4 (0A/LA) 實例7(OA) 實例ίο I 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD | 0.25 12.43 0.21 7.43 0.03 4.80 0.80 0.5 17.18 0.37 10.08 0.01 7.17 0.71 I 24.87 0.34 14.56 0.02 10.90 0.57 1.5 31.06 0.21 18.48 0.28 14.12 0.53 2 34.65 0.37 21.01 0.25 16.08 0.61 3 42.00 0.30 25.83 0.22 19.00 0.25 4 47.41 0.74 29.91 0.29 21.92 3.02 6 55.59 1.34 36.59 0.37 29.21 0.87 7.5 58.94 1.01 39.20 0.25 31.35 1.17 26 87.40 0.59 72.12 1.84 62.78 1.94 32 89.73 0.13 76.77 1.52 69.61 1.72 OA :油酸 LA :月桂酸 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）線 493994 A7 B7 五、發明説明（A) 圖8釋放的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (%)(溶解試驗） 10080604020G -2

實例 4(0A/LA) 實例7(0A) 實例1Q 時間（小時) (請先閱讀背面之注意事項『本頁) •裝- 、\呑

表V I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間 (小時）釋放的睾酮(Testosterone) (%) | 實例14 ；0A/LA) 實例15 (0A) 實例 16(0Α) | 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD | 0.25 15.70 0.96 5.45 0.70 7.59 0.32 0.5 25.76 1.02 9.00 0.76 12.50 0.69 I 33.51 0.90 II.28 0.97 16.16 0.77 1.5 39.04 0.07 14.05 1.61 19.28 1.12 2 43.83 0.59 16.72 1.45 22.43 1.49 3 53.02 0.30 20.76 1.80 27.49 1.77 4 59.45 0.46 24.65 2.14 32.45 1.93 6 67.10 0.07 30.01 2.70 38.66 2.95 8 73.47 0.13 35.01 2.92 44.85 3.17 24 87.72 3.17 61.17 6·71 70.75 4.84 30 94.46 0.13 66.56 7.34 78.74 3.85 0A :油酸 LA :月桂酸 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）線 493994

B

五、發明説明（A 圖9 釋放的睪酮(Testosterone) (%) (溶解試驗） (％) ®ifssi£.

-ο— 'Μ\1Ά - 14 (OA/LA) 實例15 實例 16(0Α) 時間（小時)

表V I I (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝· 、訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間釋放的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (%) | (小時）實例 18 (OAL/LAL) 實例19 :OA/LA) I 平均値 SD 平均値 SD 0.33 15.99 1.10 11.11 0.57 0.5 20.15 1.33 12.43 0.12 1 29.09 1.99 18.90 0.90 2 36.69 1.10 23.99 1.12 3 43.68 1.61 27.86 2.57 4.66 63.36 2.63 41.56 0.30 6.33 72.13 3.13 46.39 1.57 25 98.53 N.A. 83.09 10.41 0Α :油酸 LA :月桂酸 OAL :油基醇 LAL :月桂醇 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）線_ 493994 A7 B7 五、發明説明（；）圖1 0釋放的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (%)(溶解試驗） 8 0 o o o C 8 6 4 2 12 il^sl

表V I I I

實例 18(0AULAL) 實例 19<QA/LA> (請先閱讀背面之注意事項『本頁) 裝· 10 15 20 25 30 35 時間（小時) 、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5雄釋放的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (%) | 實例20 實例 2l(OAL) 實例 22(LA/OAL) | 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD | 0.25 5.20 0.02 8.30 0.34 12.82 0.25 0.5 7.73 0.00 12.69 0.82 18.83 0.33 l II.22 0.27 18.04 0.83 27.25 0.39 1·5 13.74 0.05 22.19 1.15 33.49 0.43 2 16.04 0.07 26.00 1.31 38.68 0.49 3 19.45 0.10 31.64 1.68 46.10 0.49 4 23.31 0.13 37.84 2.03 53.89 0.51 6 29. II 0.09 47.00 2.17 64.26 0.40 8 32.70 0.10 52.58 2.60 70.34 0.73 24 57.43 1.39 83.88 4.21 95.51 0.00 31.5 67.69 0.29 92.94 3.50 100.19 0.11 LA :月桂酸 OAL :油基醇 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）線 9 3 49 A7 __B7_ 五、發明説明) 圖1 1 釋放的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (%) (溶解試驗） 0080604020 1

•實例20 ’實例 21 (GAL) ，實 j列 22(OAL；LA> 時間（小時) (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝-

、1T 在此所揭示的所有試管內藥物釋放結果淸楚地證實使用本發明可增加藥物自黏合性聚合基質中釋放，因此可預期藥物滲透速率之增加。試管內蠤物淮透試驗此外，試管內藥物通過天竺鼠腹部皮膚之/滲透實驗係利用圖示於圖2中的擴散室(diffusion chamber)來進行。年齡8至16個月的雌性天竺鼠之腹部皮膚在藉由子宮頸易位(cervical dislocation)而犧牲之前7 2小時被剃毛，祇有顯示未有損傷的動物被使用，一部分完全厚度的皮膚以外科手術切除並裝設在表面區域爲1.7 7平方公分的垂直擴散單元(diffusion cell)的部分之間，其表皮翻向上。 __ 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) — ' 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493994 Λ 7 Β7 五、發明説明（〇Λ ) 當表皮層與十二烷基硫酸鈉（s D S )之溶液在3 5 °c下接觸期間，先前所例示之經皮膚裝置的已知表面被施用於表皮層之上，藥物在內部空間（受器相）之出現係以一固定次數取樣本而監測並使用高效能液態色層分析法（HP L C )之後測量。在此試管內藥物滲透試驗中，使用在此所請的本發明之實例係與使用一些廣泛敘述於先前技藝之已知滲透增強劑的實例相比較。下列表及圖係說明試管內藥物滲透的結果。 (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝

表I X I mm (小時）滲透的雌 ^二醇(Estradiol)(微克/平方公分） | 實例 4 (OA/LA) 實例5 (GM0) 實例 6 (GML) | 平均値 SEM 平均値 SEM 平均値 SEM 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 2.26 1.14 0.00 0. 00 0.42 0.42 48 61.70 21.26 1 9.90 3.86 20.79 8.76 72 114.73 14.11 1 38.13 18.73 71.03 25.23 96 138.16 1 13.36 72.5 21.15 105.28 24.76 OA:油酸訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LA·.月桂酸 GMO:油酸甘油單酯 GML··月桂酸甘油單酯線 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 9 3 9 A7 B7 五、發明説明（^ ) 圖1 2 試管內通過天竺^皮膚之滲透性滲透的雌二醇(Estradiol) (表 IX) 60208040 1 1 曹 bs/63_«踩

表X

實例 4(LA/0A) +-實例 5(GM0) —實例 6(GA/L) (請先閱讀背面之注意事項 π本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間 (小時）滲透的乙酸炔諾0 司(Norethindrone Acetate)(微克/平方公分） | 實例 4 (OA/LA) 實例5(GM0) 實例 6 (GML) | 平均値 SEM 平均値 SEM 平均値 SEM | 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 11.97 6.71 1.92 0.68 2.27 0.97 48 340.59 105.37 47.97 27.80 106.69 48.29 72 653.70 77.61 196.29 113.42 376.90 145.26 96 797.15 73.95 373.71 127.73 597.64 150.44 0A:油酸 LA:月桂酸 GMO:油酸甘油單酯 GML:月桂酸甘油單酯 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）線 493994

B 五、發明説明（圖1 3 試管內通過天竺虱皮膚之滲透性滲透的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (表χ) 600 008 4 2 {uiobs/63_»踩、

表X I

.實例 4(〇A/LA) •實例 5(GM0) ’實例 6(GML) (請先閱讀背面之注意事項v .裝-- Ir本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間 (小時）滲透的雌 1二醇(Estradiol)(微克/平方公分） | 實例 4 (OA/LA) 實例8 (ffM) 實例 9(GMDC) | 平均値 SEM 平均値 SEM 平均値 SEM | 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 5.00 0.99 3.11 1.23 3.23 0.60 48 30.10 8.54 16.17 3.52 14.86 5.37 72 86.35 28.18 42.27 5.05 36.83 11.97 96 111.96 29.11 92.74 14.95 66.93 12.81 0A:油酸 LA:月桂酸 IPM:肉豆蔻酸異丙酯 GMDC:二辛酸甘油單酯 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）線· 9 9 3 49 Λ7 B7 五、發明説明（<°) 圖1 4 試管內通過天竺鼠皮膚之滲透性滲透的雌二醇(Estradiol) (表 X I ) 0000000 2 0 8 6 4 2 1 1 {§bs/63 蛛

時間（小時) -實例 4(0A/LA) -實例 8(IPM) •實例 9(GMDC) (請先閱讀背面之注意事項 α本頁) -裝· 訂

表X I I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間 (小時）滲透的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate)(微克/平方公分） | 實例 4 (OA/LA) 實例8 (IPM) 實例 9 (GMDC) | 平均値 SEM 平均値 SEM 平均値 SEM | 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 8.63 1.13 5.60 2.22 8.02 0.91 48 134.64 58.32 54.84 19.63 55.17 23.76 72 439.83 180.61 200.08 18.44 177.48 66.82 96 607.17 175.95 491.54 86.19 363.03 71.53 0A:油酸 LA·.月桂酸 IPM·.肉豆蔻酸異丙酯 GMDC·.二辛酸甘油單酯 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -線_ 493994 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（) 800 τ S0000 6 4 2 (ibs/f 一：弊踩圖1 5試管內通過天竺鼠皮膚之滲透性渗透的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (表 X I I )

時間（小時) 實例 4<〇A/LA) 實例8<IPM) 實例 9(GMDC)

(請先閱讀背面之注意事項V •裝-- ▼馬本頁) 訂

表X I I I 時間 (小時）滲透的雌 U醇(Estradiol)(微克/平方公分） | 實例 4 (0A/LA) 實例 17 (0AL/LA) 實例 18(OAL/LAL)丨平均値 SEM 平均値 SEM 平均植 SEM 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 1.99 0.29 1.95 0.23 2.09 0.47 48 11.00 0.95 9.29 1.19 10.88 1.82 72 31.72 5.29 21.31 1.75 38.32 7.82 96 63.44 5.93 55.20 11.32 75.61 12.96 OA:油酸 LA:月桂酸 OAL:油基醇 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -線_ 9 3 49 A7 B7 五、發明説明（^) LAL:月桂醇圖1 6試管內通過天竺氣皮膚之滲透性滲透的雌二醇(Estradiol) (表 X I I I )

貫例 4(〇A/U\) —實例 17(OAL/LA) 一，Γ ，實例J 18(〇AUU\L) (請先閲讀背面之注意事項 π本頁) -裝·

、1T 線

表X I V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間 (小時）滲透的乙酸炔諾固司(Norethindrone Acetate)(微克/平方公分） | 實例 4 (OA/LA) 實例 17 (OAL/LA) 實例 18(OAL/LAL) | 平均値 SEM 平均値 SEM 平均値 SEM 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 4.36 0.51 3.47 0.66 4.83 1.15 48 26.46 2.38 27.61 7.46 55.57 17.19 72 147.06 42.39 105.65 20.13 269.82 53.54 96 356.28 44.00 335.28 104.27 501.16 68.48 〇A:油酸 LA:月桂酸 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 493994 A7 B7 五、發明説明（0)OAL:油基醇 LAL··月桂醇圖1 7試管內通過天竺鼠1皮膚之滲透性滲透的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (表 X I V) (請先閲讀背面之注意事項 600 j 450 -- m ε S5 ^ 300--蛛1 150-· 0

實例,4(OA/LA) Η·—實例，17(OAULA) 實例·· 18(OALAAL) 〇 24 48 72 96 時間（小時）本頁) 、τ Λ·η 濟部 t 央標準員工消 f 合作社印製

表XV 時間滲透的雌二醇(Estradiol)(微克/平方公分） | (小時）實例 4 (0A/LA) 實例7(OA) | 平均値 SD 平均値 SD | 0 0.00 0.00 0.00 0.00 24 5.25 0.43 0.00 0.00 48 8.19 0.87 6.07 1.30 72 51.12 8.16 27.60 4.27 96 104.01 8.91 50.53 5.30 OA:油酸 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9 3 9 A7 B7 五、發明説明（0) LA:月桂酸圖1 8 試管內通過天竺鼠皮膚之滲透性滲透的雌二醇(Estradiol) (表 XV) (請先閱讀背面之注意事項 906030 ?3bs/33,_3E踩

—實例 4 (OA/LA) -O-實例：7 (〇A)

24 時間（小時) α本頁) •裝· 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表XV 時間滲透的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate)(微克/平方公分）| (小時）實例 4 (OA/LA) 實例7 (0A) | 平均値 SD 平均値 SD | 0 0.00 0.00 0.00 0.00 24 4.49 0.36 1.98 0.18 48 27.62 7.91 9.80 0.25 72 207.57 56.51 59.07 25.06 96 558.56 53.14 139.29 45.50 0A:油酸 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 493994

A

7 B 五、發明説明（^) LA:月桂酸圖1 9 試管內通過天竺_皮膚之滲透性滲透的乙酸炔諾酮(Norethindrone Acetate) (表 X V I ) (UIObs/o£)li) _ 弊醎

I----------批衣-- (請先閱讀背面之注意事項^^舄本頁) 訂線

表XV I I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製時間 (小時）實例 35 (0A/LA) 實例 36 (OA/LA) 實例（OA/LA) 左旋甲基炔諾酮 (Levonorgestrel) 三嗤安定(Alprazolam) 睪酮(Testosterone) 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 24 3.61 0.59 49.84 17.18 16.90 6.05 48 7.71 1.52 287.07 23.44 41.21 9.78 72 13.69 2.61 496.17 42.50 73.24 15.82 96 —- 631.83 26.17 109.82 20.17 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 3 49 A7 B7 五、發明説明（士圖2 0試管內通過天竺氣皮膚之滲透性滲透的左旋甲基炔諾酮(Levonorgestrel) (表 X V I I ) (ibs/3w)*s$踩

時間（小時) 實例 35(ΟΑΛΑ) (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝_ 訂圖2 1 試管內通過天竺風皮膚之滲透性滲透的三唑安定(Alprazolam) (表 X V I I ) -線經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 ?obs/6H) i β

(0- 36( 例實間時 9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 493994 A7 B7 五、發明説明（) 圖2 2 試管內通過天竺1¾皮膚之滲透性滲透的睪酮(Testosterone) (表 X V I I )

120100806040200 ?obs/63 «I

時間（小時) •實例 37(〇Α/υ\) (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製人涯使用測試(Human Wearing Test) 本試驗的目標係在於評估一些原始型式(PrototyPes)的黏合性質，以證實黏性促進劑的表現以及作用。有不同的試管內方法來測定這些特定性質’但是不應進行這些性質對於人類皮膚上的實際應用之相關聯性及推衍，就此原因而言，可建議的是進行人類使用測試。主要壓力敏感性的黏合劑（P S A)性質之評估係爲三個基本的性質：剝離黏合性(peel adhesion)，黏性(tack) ___60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 493994

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明) 以及抗剪強度（shear strength)。每一種施用需要這些性質的不同組合，考慮的是一種性質的進步性必須小心地對抗另一種的可能破壞性或損害性而得到平衡。先前所述，加入增強劑於P s A中將使P S A塑化並降低其抗剪強度，抗剪耐性的降低可導致皮膚上的黏合劑殘留物（內聚性減退），在貼藥使用期間其邊緣翻起（內聚性減退）或失去黏合性，足夠黏合物理性質的保持對於長期施用上是特別重要的。黏合性質的表現以及局部的耐性係於11個志願者上經過每個貼藥單獨施用三天之後測試，每一次評估係於1 1個志願者上進行。黏合性質皮膚耐件一黏合性一紅斑一邊緣黏合劑殘留物(使用貼藥的期間）一水腫一在貼藥移除後黏合劑之轉移一搔癢在“黏合性質”中，所有性質的整體表現（內聚性，黏合性及黏性)被評估。內聚性(cohesion)係爲一^種黏合劑對抗斷裂的能力，因此良好的黏著性在乾淨移除上(在貼藥移除後黏合劑之轉移)是必須的，冷流動、黏合性以及黏性係特別以考慮在使用貼藥期間黏合性以及邊緣黏合劑殘留物來評估。關於“皮膚耐性”，紅斑、水腫及搔癢特別地評估。所得到的結果係敘述於表XVIII及表XIX中， 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^||^€本頁) 、τ 493994 A7 B7 五、發明説明（A) 在使用貼藥7 2小時之後志願者的平均値包括於每一個表中。表XVIII:黏合性測試結果批次N0 組成物（〇/〇) 黏合性邊緣黏合劑殘留物** 黏合劑轉移讎)***

PSA 乙基纖維素

Foral 105E

Pbo. 03

Pbo. 16

Pbo. 17

Pbo. 12

Pbo. 10

Pbo. 19

Pbo. 13

Pbo. 09

Pbo· 11

Pbo. 08 63.62 63.45 61.72 54.00 53.09 52.93 46.97 43.09 75.35 65.86 12.0 90% 3 20% 0.5 2.5 10.0 0.5 5.0 10.0 10.0 12.0 12.0 12.0 24.0 24.0 24.0 24.0 100 % 100 % 100 % 90% 100 % 95% 100 % 0% 85% 20% 10% 0% 30% (請先閲讀背面之注意事項Η 2 20% 10% 0% 0% 裝-- Ic本頁} 所有的批次包括作爲抗氧化劑之B HT及B H A(〇 . 03%/0 04%)，油酸12%以及月桂酸12%。在所有批次中P S A係爲Duro Tak 87-2852。 #黏合性係根據使用貼藥期間黏著至皮膚上的貼藥之表面，由0至1 0 0%來計分。 U邊緣黏合劑殘留物係根據使用貼藥期間留在皮膚上的邊緣殘留物之寬度(量），由0至4來計分。/ + μ黏合劑轉移（移除）係指在貼藥移除期間黏合劑由其在貼藥上正常位置轉移至貼藥所連接的表面上，其係以轉移之總貼藥的黏合劑之 1至1 0 0 %來計分。 62 成張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）訂 -線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ¾ 493994 A 7 ____B7 五、發明説明（W ) 表X I X :皮膚反應測試結果批次N0 組成物（％) 紅斑水腫搔癢 PSA 乙基纖維素 Foral 105 E Pbo.3 63.62 12.0 0 0 0 Pbo. 16 63.45 0.5 12.0 0 0 0 Pbo. 17 61.72 2.5 12.0 2 0 0 Pbo. 12 54.00 10.0 12.0 0 0 0 Pbo. 10 53.09 24.0 0 0 0 Pbo.19 52.93 0.5 24.0 0 0 0 Pbo. 13 46.97 5.0 24.0 0 0 0 Pbo. 9 43.09 10.0 24.0 0 0 1 Pbo. 11 75.35 «. ·«· 一· Pbo. 8 65.86 10.0 0 0 1 所有批次皆包括作爲抗氧化劑的BHT及BHA (〇. 03%/0.04%)，油酸12%以及月桂酸12%。 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在所有批次中P S A係爲Duro Tak 87-2852。在移除貼藥之後立即進行觀察。紅斑，水腫及搔癢係由0至4來計分，其中0代表無反應，且4代表嚴重的反應。在所有情況下，計分4表示此試驗必須停止。 1 7 β — 雌二酵（Estradiol)及乙酸诀諾酮（Norethindrone Acetate)在傅繅後檐女內的生物可利用件 , 一含有活性成份之經皮膚貼藥配方所達到的雌二醇及乙酸炔諾酮滲透速率係藉由活體內測量在12個停經後婦女中雌二醇及炔諾酮的血淸含量，其施用4 0平方公分的 —個貼藥在腹部區域並在7天後移除，Estragest TTS®係作爲參考的產品，Estragest TTS⑰是一種市面上可獲得之設計爲使用3或4天的組合貼藥(Combination Patch)，在相同處 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） '~ ~ 訂 -線 493994 A7 ____ B7____ 五、發明説明U\ ) 理期間兩個Estragest TTS@被施用，一個Estragest TTS®在處理開始時施用並在第4天移除，且第二個貼藥在係施用於腹部的不同區域並在第3天至完成7天的處理之後移除〇此試驗係爲一種開放式標示、隨機、雙向交換、比較性的生物可利用性試驗，其係在1 2個健康的停經後婦女中進行，作用期間爲一個月爲止。靜脈血液樣本係在經過施用本發明的組合貼藥或第一 Estragest TTS@之後 8，24，48，72，96，120 ，144，168，19 2小時之時或之前(基礎値）立即收集。分析檢定方法：雌二醇及炔諾酮血淸含量係使用放射免疫分析（R I A)方法而測定。表XX及XXI以及圖23及2 4係說明所得到的結果0 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝訂線經濟部中央標準局員工消費合作衽印製生物可利用性試驗結果表X X 雌二醇的血淸含量(pg/ml) 時間 (小時） 0 8 24 48 72 96 120 144 168 平均· 16 38 54 61 55 55 51 46 47 20 1 SEM 2 6 5 5 5 1 6 6 4 6 __64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） 493994 A7 B7 五、發明説明（vV) 表X X I 炔諾酮的血淸含量(pg/ml) 時間 (小時） 0 8 24 48 72 96 120 144 168 192 I 平均値 53 180 536 601 578 788 504 516 457 no I SEM I 33 99 104 114 204 91 78 74 21 圖2 3 ··雌二醇的血淸含量

8070605040302010 «S3 S

Ο 24 48 72 96 120 144 168 192 時間（小時） CombiPatch Estragest (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝· 訂 ο 圖2 4 :炔諾酮的血淸含量線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX 297公釐） 493994 A7 B7 五、發明説明（H) 對於本發明的組合貼藥而言，自8小時之後達到雌二醇含量的穩定態，然而對於Estragest TTS®而言，在4 8小時之時雌二醇的血淸濃度達到一高峰，且在兩者情況下皆維持達1 6 8小時。在穩定態期間，本發明的組合貼藥以及EstragestTTS® 處理之平均雌二醇血淸濃度分別爲50及53 pg/ml 〇快諾酮之穩定態自使用本發明的組合2 4小時（2 4 至1 6 8小時）後，而對於Estragest TTS®處理，其穩定態在4 8小時之時達到一直到1 6 8小時。在穩定態時，本發明的組合貼藥及Estragest TTS®之平均炔諾酮血淸濃度分別爲569及663 pg/ml。如可淸楚地觀察到，本發明的貼藥配方係藉由在此所請的增強劑組合來提供活性劑較快速且持久之經皮膚輸送〇藉由在此所請的本發明，試管內藥物滲透結果係證實達到較高及持久的藥物滲透速率。如先前於試管內及活體內釋放試驗中，在此由不同鏈長的脂肪酸及脂肪醇所顯示的差別性釋放表現，使得以將具有最佳藥物滲透速率的單片經皮膚系統製成配方及設計。除此之外，人類使用測試係表示在黏合性表現及特別是黏合劑在包括增量的乙基纖維素的貼藥內之黏性強度的一般進步性，此藉由在貼藥移除後黏合性轉移之降低以及在使用期間或在移除貼藥之後留在皮膚上的邊緣殘留物之減 _ 66 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、τ 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 493994 A7 ___B7___ 五、發明說明（岬）少獲得證實，再者，在任何情況下並沒有嚴重的紅斑、水腫及搔癢被觀察到（良好的耐性）。總言之，已發現加入纖維素衍生物如乙基纖維素以及加入賦黏劑樹脂可增加且恢復黏合劑性質的良好表現。此外，生物可利用性試驗結果係確證試管內藥物滲透結果，其證實本發明所請的配方係有效用於長時間內藉著經皮膚的途徑來施用活性劑，並提供較快速並持久的藥物血漿含量，因而可能在較短時間內達到藥物穩定態値並保持此狀況一段較長的時間。因此，本發明在此所請者可被用於經過長時間，高達七天，藉由本發明的增強劑配方以及良好的黏合性質達到藥物之控制性及足夠的血漿含量，其係藉著加入一內聚性促進劑而達成。圖式簡單說明第一圖係顯示裝置5(圓盤上槳葉)之圖解。第二圖係顯示垂直擴散單元(Hanson P/N 57-VC)之圖解0 67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-I-------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

493994 公来 A8 B8 C8 D8 補 1 · 一種用於藉由控制性釋放系統經皮膚施用藥物之貼藥，其主要係由下列所組成： A ) —個可撓性背襯層(backing layer)，對於將經皮膚施用的藥物幾乎不滲透； B ) —個黏合層，其係包含：一個壓力敏感性的黏合性聚合基質，其係選自丙烯酸酯與乙烯醋酸酯之共聚物，交聯或未交聯的矽樹脂以及聚蟻丁烯所組成的族群中，一個內聚性促進劑(cohesive improver)，其係選自下列所組成的族群中：纖維素烷基酯及氫烷基酯，聚乙烯吡啶酮，天然膠例如阿拉伯膠、黃原膠及瓜拉豆膠(guar gum)，共聚物環氧乙烷/環氧丙烷，丙烯酸聚合物，部分與多官能的烯丙基醚交聯之含有5 6 % — 6 8 %的自由-COOH基團以及甲基丙烯酸烷基酯之共聚物，其中烷基含有四級化的胺基，一個賦黏劑，其係選自以甘油酯類或異戊四醇酯類的形式存在之松香及氫化的松香所組成的族群中，一個滲透增強劑組合，其係由第一成份及第二成份所組成，該第一成份爲分別以式CH3-(CH2)n-COOH或CH3-(CH2)n-CH2OH所代表的飽和脂肪酸或醇類，其中^爲一個 6至16的整數，該第二成份爲分別以式 COOH或所代表的單未飽和脂肪酸或醇類’其中η爲一個8至22的整數，其條件係爲第一成份與第二成份的鏈長不同，又張尺度適用中國國家標準(cnS)A4規格(210 X 297公愛）只讀背面之注意事項再塡寫本頁) -έ 493994 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一種或多種作爲活性劑之藥物，一種選自藥物載體，助溶劑，抗氧化劑，防腐劑，及其混合物所組成的族群中之佐劑，且其中該黏合層（B )的成份係以基於黏合層（B )總重量的下列百分比之量存在：黏合性聚合基質由20%至85% w/w; 賦黏劑由5 %至2 5 % w/w ; 滲透增強劑：第一成份由3 %至18% w/w且第二成份由3 %至1 8 % w/w ; 藥物由0 ·5 %至1 5 % w/w ; 內聚性促進劑達5 %w/w ; C ) 一個保護襯墊，其係在使用之時被移出。 2 ·根據申請專利範圍第1項之經皮膚施用藥物之貼藥’ 其中該保護襯墊（C )係由塗覆一層矽的聚乙嫌或聚酯薄膜所組成。 3.根據申請專利範圍第1項之經皮膚施用藥物之貼藥，其中該增強劑組合係由相對於黏合層（B )總重量之3 % 一 18% w/w之量存在的月桂酸或月桂醇以及以3%-1 8 % w/w之量存在的油酸及油基醇所組成。 4·根據申請專利範圍第1項之經皮膚施用藥物之貼藥，其中該內聚性促進劑係爲乙基纖維素。 5·根據申請專利範圍第1項之經皮膚施用藥物之貼藥，其中該背襯層（A)係由一種聚合物的薄膜所組成，其係選自聚乙烯聚丙烯，聚胺基甲酸酯，聚酯’聚乙烯對苯二 2 .....— (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1T: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 493994 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍甲酸酯，其選擇性地以鋁箔分層。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6·根據申請專利範圍第1項之經皮膚施用藥物之貼藥，其中該壓力敏感性黏合性聚合物基質係爲一種乙酸乙烯醋與丙烯酸酯的共聚物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）