TW480153B - Method to control animal ecto-parasites - Google Patents

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五、發明說明（l) 0明背景） 本發明係有關防治動物體外寄生蟲之方法。詳言之， 本發明係有關對動物投予1 —(2,6 -二氟苯甲醯基）-3-[2 -氟 (1’1’2，3’3’ 3 氟丙氧）苯基]脲。之防治動物體外寄 生蟲之方法。 班立體，寄生蟲為傳播疾病的根源。蚤類由於具徹底侵害 %丨兄之能力而造成特殊問題。雌蚤於交配後孵卵於宿主動 物身上，卵會掉落而散置於宿主的環境。經由此機制，卵 會散佈於較大之區域。 日本專利公報（特開）第2 — 1 3 8247號揭示化合物#1具有 殺蟲活性。該公開案揭示包含該公開案化合物#1之苯甲醯 脲化合物本身會被排泄，因此在經口投藥於家馴動物時， 可防治似家蠅蚊於家馴動物排泄物中滋生的害蟲之幼蟲及 卵。 美國專利案第4, 〇89, 975號揭示例如卜^^二氟苯曱 醯基）-3-(4-三氟甲氧苯基）脲（下文中稱為化合物A)及卜 ^6-二氟苯曱醯基四氟乙氧）苯基]脲 (下文中稱為化合物B)之苯甲醯脲化合物也可用於防治滋 生於家馴動物排泄物中之害蟲。 另一方面，日本專利公報（特開）第63 —以以丨號揭示對 貓或狗施加似保幼激素之化學化合物、節制蚤類生長之三 畊衍生物、及節制蚤類生長之苯甲醯脲衍生物（詳古之， N-3/5-三氟甲基吡咬—2—基）苯基一N，一苯甲醯脲衍^物）至 狗或貓，而保護貓或狗避免再感染蚤類之方法。然而 該

C:\Program Files\Patent\310184.ptd 第 4 頁 480153

方法之有效性通常不能持續足夠長的時間。 LJ务明概沭） 本發明係有關内導性（S y S t e m i c )防治動物體外寄生 之方法。 ^ 錢 再詳言之，本發明係有關藉由對宿主動物投予化合物 ^而於較長期之時間有效防治體外寄生蟲之方法。藉:對 宿主動物投予有效量之化合物#1及使體外寄生蟲於該宿主 動物上取食化合物#1，而防止體外寄生蟲之繁殖。 L發明之詳細説明、 本發明所用之化合物# 1 ,可利用日本專利公報（特 案第2-138247號（如上述）予以製造。 本發明之標的體外寄生蟲為滋生於宿生動物體外，惟 需要宿主動物血液以達成正常生殖力之害蟲。更詳言之， 本發明之標的體外寄生蟲並不限於滋生於宿主生物體外之 類之織及/或蜱（蜱蟎目）例如微小牛蜱（Boophi 1 ns； m i crop 1 us ) 及長角蜱（Laemaphxal i s jongicornis^ ;蚤科例如貓榔頭 蚤（Ctenocephal ides f e 1 i s )，狗梅頭蚤 (Ctenocephalides cani s)，及東方鼠蚤（Xen〇Dsvn只 cheoM-S);及虱目例如牛盲 JHCHaematoniniiQ eurysternus )及Damal inia ον is，尚包含吸血之雙翅目昆 蟲例如I^iLaniig (虻類）-Culicoid^^ oxvst。” (蚊類），及 S imu 1 i um i w a t e n 以黑枋—、。 本發明之彳示的值主動物為溫血動物，其盘液使體外寄

C:\Program Files\Patent\310184· ptd 第 5 頁 480153 五、發明說明（3) 生蟲得以達成正常生殖力。更詳言之，標的宿主動物 限於家馴動物之類之例如牛、馬、豬、羊、鴨、公鴨、’不 家禽，尚包含寵物動物例如狗、貓、小鼠、大鼠、倉、及 松鼠、兔、白鼬、及鳥（如，鴿子、鸚鵡、燕八哥、鼠、 麻雀、愛情鳥、及金絲雀）。 丨V唾 以化合物# 1為有效藥劑之給藥方式可有所不同。 物#1對宿主動物之給藥可為每公斤宿主動物約〇〇1贝化合 lOOOmg之比率（亦即，〇· 〇卜1〇〇〇叩化合物#1/公斤宿g主至約 物）’較佳為每公斤宿主動物約〇 · 1 mg至約5 〇 〇之比動 即，0· 0 1 -5 0 0mg化合物#1/公斤宿主動物）。防治特定< (亦 寄生蟲之較佳劑量係個別測定，惟通常在經處理宿=體外 之血液中需存在有效量之化合物#丨以防治該特定體外動物 蟲。體外寄生蟲之内導性防治係藉由使體外寄生蟲自$生 理之佰主動物攝取血液，因而使該體外寄生蟲暴露於=處 量之化合物# 1中。本文所用之"有效量，，意指導至孵卵， 低及/或導至喪失生育力之量。 、減 t匕合物# 1可呈純型施用之，惟較佳為呈於組成物中包 含其量為0.1至99重量％的化合物#1之組成物型。 化合物# 1可藉經口或非經口投藥之方式施加於宿主動 物。 於經口投藥中，組成物型之實例包含錠劑、液體、膠 囊、雙層扁片（waf er)、餅乾、可乳化濃縮劑等。經口投 藥包含對宿主動物投予組成物之方法，及投予化合物# 1或 組成物與飼料之混合物之方法。為預防被動物飼料的成分

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480153 五、發明說明（4) 水解或降解，可使化合物# 1先行調配於保護基質（例如明 膠）中，並進一步與保存劑及抗氧化劑如苯甲酸納、對羥 苯甲酸酯類、BHT(丁基化之羥甲苯）、及BHA(丁基化之經 甲苯醚）調配予以保護。 於非經口投藥中，組成物型之實例包含水溶性懸浮液 、油性懸浮液、包含樹脂及可溶/可腐蝕性材質之植入物 等。非經口投藥包含非經腸投藥例如皮下、靜脈内、及肌 内注射；經皮投藥例如點上及澆注投藥法；植入投藥法。 供經口投藥用之錠劑調配物除了化合物#1外，通常使 用糖例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、及山梨糖醇；賦形劑例 如纖素及磷酸#5 ;黏合劑例如粉末狀殿粉、明膠、阿拉伯 樹脂、黃蓍膠、甲基纖維素、瓊脂、海藻酸及海藻酸塩； 潤滑劑例如矽土、滑石、硬脂酸及硬脂酸塩；Drag，ee錠 心例如聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、及二氧化欽等。需 要時，也可使用著色劑及食品添加劑。 供經口投藥用之膠囊調配物可為包括明膠之乾式裝填 膠囊、包括明膠及增塑劑例如甘油、山梨糖醇等之軟^ 、 囊。所述乾式裝填膠囊可包含賦形劑例如乳糖、黏合劑例 如粉末狀澱粉、潤滑劑例如滑石及硬脂酸 塩、安定劑等。軟膠囊調配物通常包括溶於或懸浮於適當 溶劑例如脂油、石蠟油、液態聚乙二醇等中之化合物#1。 此外，需要時，軟膠囊調配物也可包含安定齊丨。 供非經口投藥注射用之組成 性懸浮液，其中除了化合物# 1外 物可為水溶性懸浮液或油 可包含動/植物油例如

C:\Program Files\Patent\310184· ptd 第 7 頁 480153 五、發明說明（5) 芝麻油；月旨肪酸酯例如油酸 增稠劑

例如羧曱基纖維素鈉、山犁址 M 供經皮投荦用之组出ί醇及葡聚糖等。 4二ί二Ϊ: 成物可為點劑調配物或澆注調配物 ’ f包3>谷於或懸洋於酉旨（例如聚氧乙烯硬化藥麻油、硬 脂酸醋、脂肪酸椰子油、二乙醇酿胺、油酸甲醋及油酸乙 酯）；脂肪酸（例如月桂酸及油酸）；醇（例如十四烷醇、十 六烷醇及聚氧乙烯聚氧丙二醇）；醚（例如二丙二醇單甲基 醚等）中之化合物#1。 實施例

下文將以實施例更詳細說明本發明，並與同樣揭示於 美國專利案第4, 08 9, 975號之化合物Α和化合物6，及揭示 於曰本專利公報（特開）案第63〜7263 1號之卜（2, 6—二氟苯 甲醯基[3-（3-氯-5-三氟甲基吡啶一2—基氧）苯基]脲（ 下文中稱為化合物C)比較，惟彼等實例絕不對本發明有所 侷限。 【表1】 化合物# 1

480153 五、發明說明（6)

化合物A

F

〇cf3

化合物B

化合物C F .

實施例1 將各預定量之化合物# 1，化合物A、化合物B及化合物 C溶於玉米油中成為組成物，使其最終投藥劑量每公斤小 鼠體重為20毫克。藉由對小鼠使用適當的體内檢測裝置（ sonde)，以每公斤小鼠體重約10ml組成物之比率對小鼠進 行經口投藥。然後以鐵絲網使所述小鼠安定下來，將其置 於塑膠容器（深15〇111/寬15。111/高60(3111)中。放3 0隻飢餓的

C:\Program Files\Patent\310184. ptd 第 9 頁 480153 五、發明說明（7) 貓蚤（貓櫛頭蚤）成蟲（10隻公蚤和2〇隻母蚤）至前述塑膠容 器中。5天後，找出產生的蚤卵。取適量（約6〇個卵）移至 塑膠盤，於溫度26。(：及濕度90%之條件下貯存之。貯存2天 後，觀察孵卵情形。 其後，令經處理之小鼠住在備有食物和水之標準寵物 籠内。於投藥10天後，使小鼠安定，置於塑膠容器中，以 如上述之相同方法使其暴露於貓蚤。於投藥14天A，找出 產生的蚤印’於上述條件下貯存之，並觀察孵卵情形。 於投藥2 6天後，使小鼠安定，置於塑膠容器中，以如 上述之相同使小鼠暴露於貓蚤，於組成物之投藥3 〇天後， 找出產生的蚤卵’放置於上述條件下，並觀察赙印情形。 在未進行組成物投藥下，重覆相同之程序。 從下面等式分別得到經投藥小鼠之孵印百分比” T ,，及 未經投藥小鼠之孵卵百分比” Cπ : Τ=(孵出之卵量）+ (找到之卵量）X J 〇 〇 Ο (孵出之卵量）+ (找到之卵量）X J 〇 〇 所得之” Τ”及” C”值用來藉由使用等式1以測定與喪失 孵卵力相關之調節百分比（下文稱為ΑΡΗ)。 結果示於表2。 等式1 所得之” Τ"及” c"值應用於下述等式，以測定與喪失孵 卵力相關之調節百分比（後文稱為ΑΡΗ): 與喪失孵卵力相關之調節百分比（％ )

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(C-丁）+c Xloo 化合二ί Ϊ : ί"Γ:為”r及"c”間之調節比較，係測量 之，"ΑΡΗ"係1找到的印能夠產生之影響。換言 之卵量。’、子…、去孵出之卵量，而非針對可以卵正出 【表2】 f' W t (mg/kg) Μ喪失孵卵力相關之函薪言芬压7^- 5大後 14天後 天後 93 化合物#1 20 100 100 ~ 化合物A 20 Γ 〇 0 一 物B 20 83 0 化合物C 20 96 77 11 如上表之結果所示，使用化合物A及化合物8、藉助於 小鼠血液之蚤類防治方法並不具效力，該等化合物A及8係 如美國專利案第4，〇 8 9，9 7 5號所揭示，於滋生於家馴動物 排泄物之家蠅幼蟲等之防治法中，對家馴動物投藥所用者 。此外，使用化合物C之方法，於產卵後5天，對蚤卵具致 力，於產卵後30天，則對蚤卵不具效力，該等化合物c"係^ 如曰本專利公報（特開）案第63-7263 1號所揭示，於預防备 類再感染時’對猶及狗投藥所用者。相反地，本發明方、去 所用之化合物# 1，係揭示於日本專利公報（特開）案第 ' 2 -138247號，於滋生於家馴動物排泄物之家繩幼蟲等之 治法中，對家馴動物投藥所用者（該方法與美國專利案第 4，0 8 9，9 7 5號中所揭示之方法類似），則不僅於產_ 5天

480153 五、發明說明（9) 後，甚至30天後，對此等蚤卵之孵化也具有驚人的抑制作 用。 實施例2 將四隻貓（阿比西尼亞貓與歐洲種家貓之雜交種；重 量約2· 2-2.9kg)各以100隻貓櫛頭蚤成蟲侵擾，然後置於 包括可活動底盤、大小為760mm(寬）X540mm(深）x61〇mm (高），及供應固體飼料與水之不銹鋼籠中。侵擾七天後， 稱量其中兩隻貓的重量，藉由將化合物# 1併入|苗飼料中供 貓食用，而以每公斤貓重量使用20mg之量對該二貓各自進 行化合物# 1之經口技藥。於投藥後，將貓置於所述不鱗鋼 籠内。 於投藥之6及14天後，找出搜集在可活動底盤上 卵，從各批找出之卵中選出約6 0個卵，將該等蟲印移至塑 膠盤，然後於溫度26 t及濕度90%之條件下貯存，貯存5 —7 天後，觀察卵之孵化情形。 針對另兩隻描重覆相同之程序’惟I苗飼料中不包含化 合物# 1。 從下面等式分別得到經投藥的貓之孵卵百分比” τ，，及 未經投藥的貓之孵卵百分比” C” ： Τ=(孵出之卵量）+ (找到之卵量）X 1 〇 0 C=(孵出之卵量）+ (找到之卵量）X 1 0 0 藉由使用上面實施例1所述之等式1，使用所得之，，τ” 及” Cu值測定ΑΡΗ。 化合物#1之平均ΑΡΗ6天後為81·9%，14天後為79.6%。

五、發明說明（ίο) 實施例3 將/、隻狗（小獵犬；重量9 —丨〇kg)各以隻貓櫛頭蚤 成蟲侵擾之，^置於包括可活動底盤、大小為76〇錢 ^ X 54〇mm (深）X 61 〇mm(高）、供應市售固體飼料及水之 =f鋼籠中。知擾一天後，稱量三隻狗的重量，藉由將化 i物^併入狗飼料中供狗食用，而以每公斤狗重量1〇mg之 =對该二隻狗各自進行化合物#1之經口投藥。於投藥後， 將這些狗置於所述不銹鋼籠中。 η於投藥之4及5天後，找出搜集在可活動底盤上之蚤卵 從各批，出之印中選出約6 〇個，將其移至塑膠盤，然後 ^皿度26 C及濕度90%之條件下貯存之，貯存5 7天後，觀 察卵之孵化情形。 針對另三隻狗重覆相同之程序，惟狗飼料中不包含 化合物# 1。 從下面專式分別得到經投藥的狗之赙卵百比分"τ，，及 未經投藥的狗之孵卵百分比"cπ : Τ=(孵出之卵量）+ (找到之卵量）X J 〇 〇 C =(赙出之卵量）+ (找到之卵量）X 1 〇 〇 藉由使用上面實施例1所述之等式1，以所得之"τ "及 1 C”值測定ΑΡΗ。 平均ΑΡΗ於4天後為86.5%，5天後為76.6%。 化合物# 1係揭示於日本專利公報（特開）案第2 — 1 38247 號’為可防治滋生於排泄物的昆蟲之化合物了惟當使用於 内導性方法時，也可超越化合物A、Β及c之效力。表2示出

C:\ProgramFiles\Patent\310184.ptd 第 13 頁 480153 五、發明說明（Π) 化合物#1於投藥後第30天展示之優異效力。化合物Α與6於 ，藥第14天以後，均無法示出任何效力，而化合物〔^投、 藥後第30天僅示出ιι%之低ΑΡη。化合物#1第3〇天後可又 供93%ΑΡΗ而顯示其優異效力。 此外，化合物#1在對貓或狗投藥時，也可 結果。錢藥後第“天，㈣具有令人•異地高 ，而於投藥後第5天，對狗也可提供77%之高ΑρΗ。 彳匕合物Α與化合物Β係揭示於美國專利案第4,〇89 975 ^，為防治滋生於排泄物的昆蟲之化合物，惟 導性方法時，化合物A及化人铷 使用於内 蟲。仆人物r在μ -认 σ匆β句…、法有效防治體外寄生 蟲化合物c係揭不於日本特開昭63 —7263 1 吁玍 對貓或狗投藥以避免再感染 案，而 對蚤舺不且峙* 士政〇 之化合物，惟於投藥30天後， 耵贪卵不具效力。本發明在伟 说 有效力。 在使用内導性方法時，長時期具 C:\Program F i les\Patent\310184. ptd 頁

Claims (1)

1. 480153 ^ύ/hiu m _ 舉 η yn 艽中巷-¾¾ 1 -（ 2， >、由诗直杂丨益度1 1. 一°種防治宿主動物體外寄生蟲之方 -二氟苯甲酿基）- 3 - [2 -氟-4-(1，1，2，3，3，3-六氣丙氧基 )苯基]脲對該宿主動物投藥。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中對宿主動物投予之 卜（2, 6-二氟苯甲醯基）-3- [2 -氟-4-（1，1，2, 3, 3, 3-六氟 丙氧基）苯基]脲之量為每lkg宿主動物0· lmg至500mg。 3. 如申請專利範圍第1或第2項之方法，其中宿主動物為寵 物。 4. 一種抑制產生於宿主動物身上的蚤卵孵化之方法，其中 係以 1-（2, 6-二氟苯甲酿基）-3 - [2 -氟 -4-（1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基）苯基]脲對該宿主動物投藥。 5. —種用於防治體外寄生蟲之組成物，該組成物包括1 -（ 2,6-二氟苯甲醯基）-3-[2-氟-4-(1，1，2,3,3,3-六氟丙 氧基）苯基]脲。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該1_(2, 6-二氟 苯甲酿基）- 3 - [2-氟-4-(1，1，2，3，3，3-六氣丙氧基）苯 基]脲係藉口服投藥。 7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該1-( 2,6-二氟 苯甲醯基）-3-[2-氟-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基）苯 基]脲係藉非口服投藥。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該非口服投藥係選 自非經腸投藥、經皮投藥及植入投藥。

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