CN1224609A - 控制动物体外寄生物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种控制寄主动物体外寄生物的方法,其中给所述的寄主动物施用1－(2,6－二氟苯甲酰基)－3－[2－氟－4－(1,1,2,3,3,3－六氟丙氧基)苯基]脲。使用本发明的方法,能长时间有效地控制动物的体外寄生物。

Description

控制动物体外寄生物的方法

本发明涉及一种控制动物体外寄生物的方法。详细地讲，本发明涉及一种控制动物体外寄生物的方法，其中将1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲(下文中称为化合物#1)用于所述的动物。

体外寄生物引起疾病的传播。跳蚤已成为一个特殊的问题，因为它们具有彻底侵扰环境的能力。交配后雌性跳蚤将它的卵产在寄主动物上。这些卵能从寄主身上落下来并分散在寄主的周围环境中。通过这种机制，这些卵能覆盖较大的面积。

日本专利公布(未审定)2-138247公开了化合物#1具有杀虫活性。该专利说明书公开了包括化合物#1的苯甲酰脲化合物以原形排泄，因此当将它们给家畜口服时，能够控制诸如家蝇这样昆虫的幼虫及卵在家畜的排泄物中的繁殖。

美国专利4089975公开了诸如1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(下文中称为化合物A)及1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]脲(下文中称为化合物B)的苯甲酰脲化合物也能够用于控制居住于家畜排泄物中的虫类。

另一方面，日本专利公布(未审定)63-72631公开了一种保护狗或猫不被跳蚤再感染的方法，该方法通过对狗或猫使用保幼激素类化合物、调节跳蚤生长的三嗪衍生物以及调节跳蚤生长的苯甲酰脲衍生物(特别是，N-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基-N’-苯甲酰脲尿衍生物)。然而，这种方法的有效性通常不能持续足够长的时间。

本发明涉及一种系统控制动物体外寄生物的方法。

更具体地讲，本发明涉及一种通过给寄主动物施用化合物#1来比较长时间有效地控制体外寄生物的方法。通过给寄主动物施用有效量的化合物#1并让体外寄生物在其上进食可以阻止体外寄生物的繁殖。

本发明使用的化合物#1可以使用日本专利公布(未审定)2-138247(上文所述的)的方法制备。

本发明的目标体外寄生物为生活在寄主动物体外的害虫，但它们需要寄主动物的血液来获得正常的繁殖能力。更具体地讲，本发明的目标体外寄生物不仅仅局限于生活在寄主生物体外的螨和/或蜱类(蜱螨目)，如微小牛蜱和长角血蜱；蚤科(跳蚤)，如猫栉头蚤(猫蚤)、狗栉头蚤(狗蚤)和印度鼠蚤；以及虱目(虱)，如牛盲虱和绵羊啮虱(Damalinia ovis)，而且也包括吸血的双翅目(Dipthera)昆虫，如鹿虻、oxystoma库蠓(Culicoides oxystoma)及iwatens蚋(Simuliumiwatens)。

本发明的目标寄主动物为温血动物，它们的血将使体外寄生物获得正常的繁殖能力。更具体地讲，目标寄主动物包括宠物如狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、松鼠、兔、黑足鼬及鸟类(如鸽子、鹦鹉、金鱼花属(minas)、爪哇麻雀、情鸟及金丝雀)，但不局限于家畜的种类，如牛、马、猪、羊、雌鸭、雄鸭及家禽。

化合物#1作为有效剂量的用药方法也许会变化。化合物#1可以按每千克寄主动物约0.01-1000毫克的量给寄主动物服用(即0.01-1000毫克组分#1/千克寄主动物)，优选按每千克寄主动物约0.1-500毫克的量(即0.1-500毫克组分#1/千克寄主动物)。用于控制特定体外寄生物的优选剂量则单独决定，但通常在试验的寄主动物的血液中需要有效量的化合物#1来控制特定的体外寄生物。通过使体外寄生物吸取服药的寄主动物的血液，以使有效量的化合物#1对体外寄生物起作用来实现系统控制体外寄生物。这里使用的“有效量”指的是导致产卵率降低和/或不能受精所需的量。

化合物#1可以以纯的形式使用，但优选以组合物的形式，该组合物中包含0.1％-99％(重量)的化合物#1。

化合物#1可以给寄主动物口服给药或非口服给药。

在口服给药中，剂形的例子包括片剂，液体，胶囊，糯米纸囊剂(wafers)，饼剂及乳化浓缩物等。口服包括给寄主动物服用组合物的方法以及服用化合物#1或组合物与寄主动物的食物的混合物的方法。为了防止被动物食物组分水解或降解，事先可以将化合物#1在保护基质如凝胶中配制，并与防腐剂和抗氧化剂，如苯甲酸钠、parabens、BHT(丁基化羟基甲苯)及BHA(丁基化羟基苯甲醚)一起配制进行进一步的保护。

在非口服给药中，组合物剂形的例子包括水溶性悬浮液、油状悬浮液、包含树脂和可溶/易受腐蚀的材料的植入物等。非口服给药包括非肠道，如皮下注射、静脉注射及肌内注射；经皮给药，如点滴(spot-on)和倾注(pour-on)；植入给药。

口服片剂的配制一般使用糖类，如乳糖、蔗糖、苷露糖醇及山梨醇；赋形剂，如纤维素和磷酸钙；粘合剂，如粉状淀粉、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、甲基纤维素、琼脂、藻酸及藻酸盐；润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸及硬脂酸盐；糖衣药丸芯，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及二氧化钛等再加上化合物#1。如果需要也可以使用着色剂和食品添加剂。

口服胶囊的配制可以是含有明胶的干填胶囊，含有明胶及增塑剂，如甘油、山梨醇的软胶囊等。所说的干填胶囊可以包括赋形剂，如乳糖，粘合剂，如粉状淀粉，润滑剂，如滑石及硬脂酸盐，以及稳定剂等。软胶囊制剂一般包括溶解或悬浮于合适的溶剂，如脂油、石蜡油、液体聚乙二醇中的化合物#1等。另外，如果需要，软胶囊的配制也可以包括稳定剂。

非口服使用注射的制剂可以是水溶性悬浮液或油状悬浮液，其中包含动物/植物油，如芝麻油；脂肪酸酯，如油酸乙酯；甘油三酯；增稠剂，如羧甲基纤维素钠、山梨醇及葡聚糖等再加上化合物#1。

经皮给药的制剂可以为点滴(spot-on)制剂或倾注(pour-on)制剂，其中包括溶解或悬浮于酯，如聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸酯、脂肪酸椰子油二乙醇酰胺、油酸甲酯及油酸乙酯中的化合物#1；脂肪酸，如月桂酸和油酸；醇，如十四烷基醇、棕榈醇和聚氧乙烯聚氧丙二醇；醚，如聚丙二醇一甲基醚等。

下文将结合实施例更具体的解释本发明，并与下述化合物进行比较：美国专利4089975公开的化合物A；也在美国专利4089975中公开的化合物B；以及日本专利公布63-72631(未审定)公开的1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧)苯基]脲(下文中称为化合物C)，但不管怎样本发明不局限于此。表1化合物#1

化合物A化合物B

化合物C

                              实施例1

将每份预定量的化合物#1，化合物A，化合物B和化合物C溶解于玉米油中形成组合物，最后按每千克小鼠体重计算将使用20毫克的剂量。通过给小鼠使用合适的探子，按每千克小鼠体重计算使用约10毫升的组合物给小鼠口服。然后将此小鼠用铁丝网固定，放置在一塑料容器(15cm深×15cm宽×60cm高)中。将30只(10只雄性和20只雌性)饥饿的成年猫蚤(猫栉头蚤)释放到该塑料容器中，5天后取出产下的蚤卵。将适量的卵(约60只)转移至一塑料碟中，在温度为26℃及湿度为90％的条牛下保存。保存两天后观察孵卵情形。

然后，将服药的小鼠居住于有食物和水的标准宠物笼中。给药十天后，固定小鼠并放置在一塑料容器中，按上述同样的方法将其暴露在猫蚤中。给药14天后取出产下的蚤卵，在上述条件下保存并观察孵卵情形。

给药26天后，固定小鼠并放置在一塑料容器中，按上述同样的方法将其暴露在猫蚤中。给药30天后取出产下的蚤卵，在上述条件下保存并观察孵卵情形。

不服用组合物重复同样的步骤。

由下面的等式分别计算对于服药小鼠的孵卵百分数“T”及未服药小鼠的孵卵百分数“C”：T=(孵出卵的数量)÷(取出卵的数量)×100C=(孵出卵的数量)÷(取出卵的数量)×100

使用等式1将计算出的“T”和“C”值用于确定有关孵卵损失的调整的百分数。

结果列于表2。

等式1

将计算出的“T”和“C”值用于下面的等式中：

有关孵卵损失的调整的百分数(％)=(C-T)÷C×100来确定有关孵卵损失的调整的百分数(下文中称为APH)。这里使用的“APH”是指“T”和“C”之间进行的调整的比较，它能测定化合物#1作用于取出的特定组的卵的效果。换句话说，“APH”着眼于不能孵出的卵量，而不是能够孵出卵量。

                                      表2

	给药量(毫克/千克)	有关孵卵损失的调整的百分数(％)
					5天后	14天后	30天后
		化合物#1	20	100				100	93
化合物A	20				0	0
		化合物B	20	83				0
化合物C	20				96	77	11

如上表给出的结果，这种方法不能通过使用化合物A和B并借助小鼠的血液来有效控制跳蚤，而美国专利4089975公开了通过给家畜服用这两种化合物来控制生活在家畜的排泄物中的家蝇幼虫等。此外，通过使用化合物C，这种方法对于产出5天后的蚤卵是有效的，但对于产出30天后的蚤卵是无效的，而日本专利公布(未审定)63-72631公开了通过给狗和猫服用化合物C可防止跳蚤的再感染。相反，用于本发明方法中的化合物#1显示出特别的抑制孵出蚤卵的特性，这些卵不仅是产出5天后的，而且是产出30天后的，日本专利公布(未审定)2-138247公开了通过给家畜服用此化合物可控制生活在家畜的排泄物中的家蝇幼虫等(所述的方法与美国专利4089975公开的方法类似)。

                              实施例2

将四只猫(埃塞俄比亚猫和欧洲家养猫的杂交种；重量约2.2-2.9千克)中的每一只用100只成年猫蚤(猫栉头蚤)侵染，然后放置在一由可移动的底盘组成的钢笼中，其中钢笼的尺寸为760mm(宽)×540mm(深)×610mm(高)，并且供应固体饲料和水。侵染7天后，测量两只猫的重量，通过将化含物#1加入到猫的饲料中并让猫吃，按每千克猫体重计算，给上述两只中每一只猫口服20毫克剂量的化合物#1。口服后，将两只猫放置于所述的钢笼中。

服药6和14天后，取出在可移动的底盘上收集到的蚤卵。从每批取出的卵中选择约60枚卵。将它们转移到一只塑料碟中，在温度为26℃及湿度为90％的条件下保存。保存5-7天后，观察孵卵情况。

对另外两只猫重复同样的步骤，不同的是猫的饲料中不包含化合物#1。

由下面的等式分别计算对于服药猫的孵卵百分数“T”及未服药猫的孵卵百分数“C”：T=(孵出卵的数量)÷(取出卵的数量)×100C=(孵出卵的数量)÷(取出卵的数量)×100

使用上述实施例1中的等式1，将计算出的“T”和“C”值用于测定APH。

6天后化合物#1的APH的平均值为81.9％,14天后为79.6％。

                           实施例3

将六只狗(比哥蜡狗；重量约9-10千克)中的每一只用100只成年猫蚤(猫栉头蚤)侵染，然后放置在由可移动的底盘组成的钢笼中，其中钢笼的尺寸为760mm(宽)×540mm(深)×610mm(高)，并且供应市场上的固体饲料和水。侵染1天后，测量三只狗的重量，通过将化合物#1加入到狗的饲料中并让狗吃，按每千克狗体重计算，给上述三只中每一只狗口服10毫克剂量的化合物#1。口服后，将三只狗放置于所述的钢笼中。

服药4和5天后，取出在可移动的底盘上收集到的蚤卵。从每批取出的卵中选择约60枚卵。将它们转移到一只塑料碟中，在温度为26℃及湿度为90％的条件下进行保存。保存5-7天后，观察孵卵情况。

对另外三只狗重复同样的步骤，不同的是狗的饲料中不包含化合物#1。

由下面的等式分别计算对于服药狗的孵卵百分数“T”及未服药狗的孵卵百分数“C”：T=(孵出卵的数量)÷(取出卵的数量)×100C=(孵出卵的数量)÷(取出卵的数量)×100

使用上述实施例1中的等式1，将计算出的“T”和“C”值用于测定APH。

4天后APH的平均值为86.5％,5天后为76.6％。

日本专利公布(未审定)2-138247中公开了化合物#1可作为一种能控制昆虫在排泄物中繁殖的化合物，但当用于系统方法时，化合物#1的有效性能超过化合物A,B和C。表1表明化合物#1在服用后第30天显示出优越的活性。化合物A和B在服用第14天后没有显示任何活性，化合物C服用后第30天仅显示11％的低APH。化合物#1在第30天能提供93％的APH，显示出其优越的活性。

此外，当给猫或狗服药时，化合物#1能提供额外的结果。在服用后第14天，猫具有令人惊奇的80％的高APH，而狗在服用后第5天也能提供77％的高APH。

美国专利4089975公开了化合物A和B作为控制排泄物中繁殖的昆虫的化合物，但当用于系统方法时，化合物A和B均不能有效地控制体外寄生物。日本审定专利昭63-72631-A公开了化合物C通过给猫或狗服用，可作为一种能避免再感染的化合物，但在服用30天后对蚤卵无效。当用于系统方法时，本发明在很长一段时间后仍然有效。

Claims (6)

1．-种控制寄主动物体外寄生物的方法，其中给所述的寄主动物施用1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲。

2．根据权利要求1的方法，其中给所述的寄主动物施用1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲的用量为每1Kg寄主动物使用0.1mg-500mg。

3．根据权利要求1或2的方法，其中寄主动物为宠物。

4．一种抑制寄主动物身上产下的蚤卵孵出的方法，其中给所述的寄主动物使用1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲。

5．1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲用于控制动物的体外寄生物的应用。

6．一种用于控制体外寄生物的组合物，包含1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲。