TW476648B - Non-irritating composition for treating acne and other skin conditions - Google Patents

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476648 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明的範圍 本發明槪括地關於用來局部施用於皮膚上以治療如痤 瘡之類會引起斑點、面疱及發紅等皮膚狀況的組成物及方 法。 本發明的背景 老化、荷爾蒙改變和接近青春期的發育通常會引起形 成斑點、面疱、膿疱和發紅的區域等不美觀和令人困窘的 皮膚狀況。這些皮膚狀況不僅在情緒焦慮、苦惱時會出現 ，同時在與疼痛有關的生理性皮膚損害中也會出現（大人 和小孩都會）。與年齢有關的皮膚問題可能來自疾病或不 健康，或是由於荷爾蒙改變所造成的。皮膚問題可由環境 影響（如：不適當的飮食、壓力或緊張，和缺乏睡眠）而 加重。疾病狀況包括··乾燥皮膚、魚鱗癬、濕疹、手掌及 足底的角化過度，頭皮屑、痤瘡及疣。與老化有關的皮膚 改變會產生如：老人斑、皺紋及相關老化改變的症狀。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 許多發生的專利中揭示了利用α -羥基酸及鹽類（如 :乳酸及乙醇酸）來治療有病的皮膚及非疾病的皮膚和皺 紋（發給艽·史考特（Van Scott)及游（Yu)的美國專利 號·· 4，105，782，4，105，783， 4，021，572，3，879，537， 3，920，835，3，984，566，及 3 ’ 9 8 8，4 7 0，及發給游（Yu)等人的美國專利號 :5 ’ 09 1 ，171)。這些專利內容主要是針對較低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4 - 476648 A7 B7 五、發明説明（2 ) 分子量的α -羥基酸類。已發現：銨鹽較游離酸有效，且 前述二種形式實質上較鹼金屬鹽類要好。但使用這些化合 物的問題是：商品中，最有效的α -羥基酸的濃度在塗敷 至皮膚上時會產生刺痛和紅腫。的確，對使用者而言，刺 痛和紅腫的現象被認爲是產品正在發揮效果所引起的。然 而，那些使用含α -羥基酸及鹽類產品並將它們塗敷在皮 膚上的人會寧願這些產品作用時沒有這類副作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在發給富來恩等人（Flynn)之美國專利號 4，5 3 6 ，3 9 9中揭示了用來治療尋常痤瘡的組成物 及方法，其中說明了將這氧化苯醯或水楊酸與烟燻矽石合 倂使用來治療油性皮膚以過氧化苯醯爲基礎帶有刺激抑制 劑的抗痤瘡組成物說明於美國專利號4 5 4 5 9 9 0中（ 發給〜萊波爾〃等人"LePoyer de Cosul〃 ），而發給阿隆 森之美國專利號4，6 0 8，3 7 0中則說明利用水楊酸 、間苯二酚、乳酸、及乙醇的組成物來去除一些斑點並加 入健康的外觀。發給史拉瓦契夫等人的美國專利號 5，4 8 2，7 1 0中揭示的化粧用組成物至少包含了一 種角質溶解劑（如·· /3 -及α -羥基羧酸，如··水楊酸及 乙醇酸或乳酸）及一種水溶性和非水溶性之抗刺激劑組合 物（如：水溶性之甘草酸及非水溶性之α -紅沒藥醇）。 其它抗痤瘡療法在發給班若尼（Benzoni)的美國專利號 4 ’ 613，592 及 4，772，592 中有所報告。 這些治療方法是利用C i - C 4乳酸烷基酯來做爲水中油乳 液中的活性成分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 476648 A7 B7 五、發明説明（3 ) 發給杜菲（Duffy )的美國專利號5，516，793 中揭示了 ：含有α及/3 -羥基酸的組成物中可合倂抗壞血 酸或其衍生物來降低由局部敷於皮膚上之組成物所引起的 刺激。有用的抗壞血酸衍生物.包括：抗壞血基磷酸鎂。 發給瓦爾血（Walsh)的美國專利號 5，0 5 7，5 0 2中說明了利用檜萃取物來減少由皮膚 所分泌之薄重、油滑的分泌物，而維他命A，蘆薈及甘菊 萃取物則爲其共活化物。在發給葛羅里爾（Grollier)等人 的美國專利·號4，880，621及4，933，177 中揭出了將硏磨花粉用於皮膚治療中。雖然許多上述的治 療組成物和方法也許可證明是有效的，但使用者也會因爲 其作用緩慢及/或令人不滿意的結果而感到不舒服，或是 有令使用者不能接受的品質等問題。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本領域需要化粧品的配方及組成物來降低或排 除皮膚狀況（如：斑點及發紅）而不會對皮膚產生刺激、 刺痛或使皮膚更紅。這些配方應該要能在敷用後的短時間 內減輕此類皮膚狀況。這些配方在敷用後，應該要提供給 使用者一種好的感覺，而且，理想的情況下，應該要能控 制皮脂腺分泌油脂的量並且在敷用後不會讓皮膚看來油亮 。還有，這些配方不應該在皮膚表面上留下油腻或一層油 膜或殘餘物。 本發明的摘要 本發明提供一種敷用於皮膚上以減輕或排除皮膚狀況 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 6 - 476648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) (如痤瘡及它相關聯的斑點和發紅）的化粧品組成物。本 發明的目的是提供一種供化粧用途的穩定而不刺激的配方 ，以在局部敷用後的短時間內能夠減輕或排除粉刺、斑點 及發紅。特別是，本發明的目的是提供一種局部敷用於皮 膚上之非-刺激性的抗痤瘡收斂劑，它包含了可減輕及/ 或緩和皮膚上的刺激及灼燒感的組成分。 本發明的另一個目的是提供一種透明的、水醇化粧品 組成物以治療粉刺、斑點及發紅、使用者塗敷後會感到舒 服、乾淨並可避免不想要的副作用，如：刺痛、灼燒感及 變亮的膚色。此組成物中含有一種角質溶解劑及一種非糖 類的C 2 - C i 8多元醇磷酸酯（以C 4 — C i 2多元醇磷酸 酯較佳且不是抗壞血酸磷酸酯或其鹽類），單或雙糖類多 元醇磷酸酯，或其一或二價金屬離子鹽類。 本發明還有一個目的是避免在敷用此處所說明之化粧 品組成物後留下黏腻或油性殘餘物在皮膚上。根據本發明 ，此組成物理想的狀況是敷用在皮膚後能快速乾燥並有潔 淨感（看不見殘餘物或黏性）。 本發明還有另一個目的是提供有效的抗痤瘡配方，它 較本領域中之其它組成物溫和，可有效地減輕皮膚狀況， 並且實質上當使用者將它敷用至皮膚上後可緩和或將刺痛 和灼燒感降至最低。 本發明的另一個目的是提供一種在局部敷用抗痤瘡或 皮膚治療組成物後用來減輕皮膚刺激感的方法，此方法是 將上述之根據本發明所製劑的非刺激性組成物敷用在皮膚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 - 476648 A7 _ B7 ___ 五、發明説明（5 ) 上。 本發明所提供之進一步的目的及優點可自下列詳細說 明而明白。 圖形的說明 附圖是用來進一步說明本發明，並經由它的各個不同 面來加強對它的了解。 第1圖所顯示的爲Μ T T '艾比德T M 〃 （ EpidemTM ) 皮膚模型生物分析（實施例3 )的暴露時間的結果，此分 析中將根據本發明所製劑的組成物（密封方塊）之性質與 可購買到的含0 . 5 %水楊酸的水醇產品（以下稱爲比較 性產品，在圖中的記號爲密封菱形）進行比較。 本發明的詳細說明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供化粧品組成物或收歛劑，藉著將它們敷用 於皮膚上需要的部位來減輕及/或排除皮膚狀況（如：痤 瘡）。本發明還進一步提供如製劑成藥學上可接受之組成 物的配方來局部敷用於人類組織上以改良及緩和不利的皮 膚狀況’如：粉刺、斑點及發紅。本發明之組成物對此領 域所提供的優點是它們的刺激性較小且很明顯地在塗敷和 使用後較可購買到之皮膚狀況的收歛產品來得溫和。甚且 ’屬於水醇配方的組成物在敷用於皮膚後可快速乾燥且爲 非黏性。 #發明之化粧品組成物以製劑成沒有沈澱物的水溶性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐）_ 8 - 476648 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 、水醇溶液較佳且以透明溶液較佳。本發明組成物中的必 須成分至少有一種爲角質溶解劑’此種角質溶解劑以万-羥基羧酸或其化粧上可接受的鹽較佳（如：水楊酸或水楊 酸鈉），及選自如下群體的減輕刺激作用劑：（a )不屬 於抗壞血酸基磷酸酯或其鹽類之非糖類多元醇磷酸酯，（ b )單糖或雙糖類多元醇磷酸酯，或（c )其一或二價金 屬離子鹽類，以其鈉、鉀、銨、鎂或鈣鹽的形式較佳，如 :甘油磷酸鈣。所有本組成物的必須成分最好是水溶性的 〇 如上述，本發明之組成物中有一種活性成分（如：抗 痤瘡活性物）爲角質溶解化合物。此類化合物的實施例包 括，但不侷限於：①/3 -羥基羧酸，特別是屬於C 3 -C15之類的，且以C3 - C1Q的α —羥基羧酸及它們生理 學上可接受的鹽類較佳，及②α -羥基羧酸，特別是，Ci - C 12 α —羥基羧酸及它們在生理學上可接受的鹽類。還 有，如上所述，較佳之角質溶解劑爲Θ -羥基羧酸，特別 是，包括水楊酸及其鹼金屬鹽類在內（如：鈉鹽及銨鹽） 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合用於本發明的有C3— C15/3 -羥基羧酸，以C3 - C :。^ -羥基羧酸或其化粧上可接受的鹽類較佳。這些 酸可做爲組成物之抗痤瘡活性物。可用於本發明之C 3 - C i 〇 /3 -羥基羧酸的實施例包括，但不侷限於：活化型的 甘油酸、α，Θ -二羥基丙酸、/3 -羥基丁酸、Θ -羥基 戊酸、/3 -羥基谷胺酸、Θ -羥基己酸、/3 -羥基苯甲酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-9 - 476648 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（ 7 ) I I ( 水 楊 酸 ) β — 羥 基 庚 酸 β — 羥 基 辛 酸 % β — 羥 基 壬 I I I 酸 β — 羥 基 癸 酸 β — 羥 基 十 一 酸 β — 羥 基 十 二 酸 〇 I I I 用 於 本 發 明 之 較 佳 的 β 一 羥 基 羧 酸 爲 水 楊 酸 或 其 化 粧 上 可 1 I 請 1 I 接 受 的 鹽 ( 即 ••水 陽ί 駿鈉 ) 〇 閱 1 I 讀 1 I 還 有 由 本 發 明 中 包 含 了 磷 酸 酯 或 其 鹽 類 的 觀 點 來 看 背 1 I 因 使 用 a — 羥 基 羧 酸 所伴 隨 而 來 的 刺 痛 和 灼 燒 感 將 可 減 冬 意 1 輕 〇 在 a — 羥 基 羧 酸 方 面 用 於 本 組 成 物 中 之 角 質 溶 解 化 Ψ 項 1 1 合 物 的 非 限 制 性 實 施 例 包 括 ( 但 不 侷 限 於 此 ) : 2 — 羥 基 填丨 寫 本 •丨 裝 乙 酸 ( 乙 醇 酸 ) 2 — 羥 基 丙 酸 ( 乳 酸 ) 9 2 — 甲 基 — 2 頁 1 1 一 羥 基 丙 酸 ( 甲 基 乳 酸 ) 2 — 羥 基 丁 酸 9 2 — 羥 基 戊 酸 1 1 ， 2 一 羥 基 己 酸 2 — 羥 基 辛 酸 J 2 — 羥 基 壬 酸 9 2 — 羥 1 I 基 癸 酸 f 2 — 羥 基 十 一 酸 贅 2 — 羥 基 十 二 酸 ( a — 羥 基 月 1 訂 1 桂 酸 ) 9 2 — 羥 基 四 癸 酸 ( a — 羥 基 肉 豆 寇 酸 > 2 — 羥 基 1 1 —L^ 癸 酸 ( a — 羥 基 棕 櫚 酸 ) 2 — 羥 基 八 癸 酸 ( a 羥 基 硬 1 1 脂 酸 ) 2 一 羥 基 廿 酸 ( a — 羥 基 花 生 四 烯 酸 ) 2 — 苯 1 I 基 — 2 — 羥 基 乙 酸 ( 扁 桃 酸 ) 2 2 — 二 苯 基 2 — 羥 基 I m 乙 酸 ( 苄 酸 ) 9 3 — 苯 基 2 — 羥 基 丙 酸 ( 苯 基 乳 酸 ) 2 1 1 — 苯 基 — 2 — 甲 基 — 2 — 羥 基 乙 酸 ( 阿 卓 乳 酸 ) > 2 — ( 1 4 ， — 羥 基 苯 基 ) 2 — 羥 基 乙 酸 2 一 ( 4 ， — 氯 苯 基 ) 1 1 2 — 羥 基 乙 酸 2 — ( 3 — 羥 基 一 4 ， — 甲 氧 苯 基 ) — 1 I 2 一 羥 基 乙 酸 2 — ( 4 — 羥 基 — 3 ， — 甲 氧 苯 基 ) — 1 1 1 2 — 羥 基 乙 酸 J 3 — ( 2 — 羥 苯 基 ) 一 2 — 羥 基 丙 酸 > 3 1 1 — ( 4 — 羥 苯 基 ) 2 — 羥 基 丙 酸 及 2 — ( 2 9 ， 4 y 1 1 — 二 羥 苯 基 ) 一 2 — 羥 基 乙 酸 〇 —- 般 而 言 > 較 合 適 的 酸 爲 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1〇 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476648 A7 B7 五、發明説明（8 ) 乙醇酸、乳酸、檸檬酸、及2-羥基辛酸及其生理學上可 接受的鹽類。 可用於本發明中之較佳的C 2 - C 18多元醇磷酸酯爲 C4 一 C12多元醇磷酸酯，尤其是甘油、乙氧基二甘醇、 乙氧基乙醇、肌醇、1，2，6 —己三醇、乙酰葡醛酸（ glucaronic acid)、二甘醇、二甘油、植三醇，且其鹽類更 爲合適，而甘油的磷酸酯鹽類特別好。 合適的單糖磷酸酯包括但不侷限於：葡萄糖的酯類、 木糖醇、甘露糖醇、果糖、及麥芽糖，而其鹽類更爲合適 〇 適合的二糖磷酸酯包括但不侷限於：乳糖酯類、麥芽 糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖醇，而其鹽類則更爲合適。 最適合做爲本組成物中之成分者爲甘油磷酸酯或其鹽 類如：甘油磷酸鈉或甘油磷酸鈣。適合包含在本發明之組 成物中的甘油磷酸鹽（如··甘油磷酸鈉、鉀、銨及鈣）可 以由★法國，塞比克S A 〃公司購得。較合適之帶有單價 陽離子的甘油磷酸鹽爲甘油磷酸鈉；較合適之帶有二價陽 離子的甘油磷酸鹽爲甘油磷酸鈣，包括它的α及/3形（國 際化粧品成分手冊，第三版，、、單圖形〃，由J · A ·維 寧格及小G · N ·麥可艾溫.，p h · D · J · D ·所著，、、 化粧品’化粧用具及香水協會〃，華盛頓特區，第9 1頁 ’ 1 9 9 5 ;國際化粧品成分字典，第六版，I b i d第 126頁；默克目錄，化合物號碼：1644，第10版 ，1983，1656 頁

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐）_ H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·

、1T 476648 A7 B7 _ 五、發明説明（9 ) 一般來說，在本組成物中存在的乙醇量約爲5 %至 55%，以15%至40%較佳，而以25%至45%最 爲合適（百分比以重量計）。通常，水分含量約爲20% 至9 5 %，以約5 0 %至8 0 %較佳，而以約6 5 %至 7 5 %最爲合適（百分比以重量計）。較合適的情況爲， α -或Θ -羥基羧酸，水楊酸或其藥學上可接受的鹽類在 組成物中的含量爲約0 · 1 %至3 0 %，而以約0 · 2 % 至1 0%更爲合適，以0 · 5至2%最爲合適（百分比以 重量計）。存在於組成物中之磷酸酯或鹽（以甘油磷酸鈉 或錦最爲合適）的含量爲能夠有效減輕由角質溶解劑所引 起之刺激感的量爲準，通常約爲0 · 1 %至磷酸酯在水醇 組成物中之極限溶解濃度，通常是在約〇 . 1 %至2 %的 範圍間，以0 · 2 %至1 %較佳，而以〇 · 2 5 %至 0 · 75%更爲合適（百分比以重量計）。 組成物的Ρ Η範圍約爲2 · 5至5 · 5，以約2 · 5 至4·5較爲合適，而以約3·3至4·0更爲合適。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然無沈澱之非淸澈組成物也是合適的組成物，但較 合適的爲溶於溶液中之淸澈透明的組成物。需要時，可將 如：氫氧化鈉（N a Ο Η )類的溶液加入本發明之組成物 中，以將ρ Η調至適當的數値。由於本發明之水醇組成物 增加醇類含量（如：5 0 %或更多），因此，必需將ρ Η 値調至能適應與磷酸酯或其鹽合倂的醇類濃度，以使所產 生的產物爲一種較佳之透明無沈澱的溶液。本發明之最後 組成物最好在低溫或升高的溫度下都能維持穩定，如：約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~~Ζλ〇 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476648 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 一 1 5 °C至5 5 °C。本組成物能有效地降低斑點的大小， 淸除毛孔並減輕局部塗敷於皮膚上所引起的發紅。 做爲本發明組成物之溶劑成分的醇類可爲一元、二元 或多元醇，如：C 2 - C 6烷醇（如：乙醇及異丙醇和此類 物）。特別適用的爲9 5% (合乎19 0標準）的醇類。 其它醇類，如：多羥基醇（如：乙二醇或丙二醇及此類物 )也可用於本組成物中。 在不希望受限於一特殊理論的情況下，如本發明中所 獨特存在之磷酸酯或鹽類（特別是甘油磷酸鈉或鈣）確信 可以有效地減輕本發明之收斂性組成物的刺激性並可在降 低皮膚皮脂腺的分泌中扮演一個角色。 除了上述的必須成分外，本發明之組成物還包含了許 多常用之藥學上及生理學上可接受的成分及含量以提供此 組成物額外的或有利的性質。例如·_可加入下列化合物於 組成物中以提供香味，如：藥草、花類、香料、麝香及此 類物，還有調色劑及/或染料（如：FD&C黃色5號之 0 . 1 %水溶液，加入量約爲0 · 0 4 % (百分比以重量 計）；FD&C藍色1號之0 · 1%水溶液，加入含量約 爲0 . 0 7 % )。此類添加物必須可溶於組成物之水醇環 境中且不能與組成物中之必須成分或其它成分發生不利的 反應。較合適的爲可溶解於水中的添加物。由此考量，本 發明之組成物可含有不同的植物/植物性或藥草萃取物來 做爲添加成分，通常是於氫乙二醇類中的成分（如：於丙 二醇中）。適合的植物性萃取物可包括（但不侷限於此） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)—-13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••I裝· 476648 A7 B7 五、發明説明（11 ) ，如：壩巴道斯蘆薈萃取物，西香蓮萃取物，黃瓜萃取物 ，尤加利球萃取物，及迷迭花、百里香、鼠尾草、苦橘及 款冬和其混合物的萃取物。在組成物中之植物或藥草萃取 物成分的含量約爲〇 · 0 1至0 · 5% (百分比以重量計 )〇 本發明之組成物中也可含抗微生物作用劑。此種抗微 生物作用劑可使用通常用於化粧品配方中的化合物。此類 物質之非限制性實施例包括：茶樹油、法呢醇、法呢醇醋 酸酯及氯化苯銨。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在可選擇的體系中，本發明之化粧品組成物可以乳膏 、油膏、或洗劑配方，或其它型式的配方來提供。在需要 非水溶性配方（如：油膏，或無水配方）的情形中可加入 其它成分以得到適當的配方。遇有，此組成物的其它形式 也可使用如：條狀配方、塗抹配方、泡沬、噴霧、貼布配 方，及夜間敷臉面膜。可以撕除的臉部面膜可以藉著將組 成物製成凝膠或糊狀物來製劑。爲了得到後者的產品形式 ，必需要有一種可形成膜的聚合物（如：聚乙烯醇）及一 種增加附著性的聚合物（如：離水性丙烯酯或異丁烯酯聚 合物，如：由B · F ·古德利克公司出品之 > 白慕蘭 T R 2 " ( Pemulen TR2))。 本發明之組成物也可製劑成含有鎭痛物質的組成物。 鎭痛劑的含量可爲約〇·1至10%，以0·5至5%較 佳（以重量計）。爲內行人士所感知的是，通常薄水型抗 痤瘡產品含有較低量的鎭痛劑，在組成物中的含量一般是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 14 - 476648 A7 B7 五、發明説明（12 ) 少於1 0 % (以重量計）。 合適的酯類鎭痛劑包括，但不侷限於：帶有1 0至 2 0個碳原子之脂肪酸的烯酯類，此類實施例有：肉豆蔻 酸油酯，硬脂酸油酯，及油酸油酯；醚酯類，如：羥乙基 化的脂肪族醇的脂肪酸酯；多元醇酯類，如：乙二醇一及 二一脂肪酸酯類，二乙二醇一及二一脂肪酸酯，乙二醇（ 2 0 0〜6 0 0 0 ) —及所有的脂肪酸酯，丙二醇一及二 一脂肪酸酯，聚丙二醇2 0 0 0 —油酸酯，聚丙二醇 2 0 0 0 —硬脂酸酯，羥乙基化的丙二醇一硬脂酸酯，甘 油基一及二-脂肪酸酯，聚甘油聚一脂肪族酯類，羥乙基 化的甘油基一硬脂酸酯，1，3 — 丁二醇一硬脂酸酯，1 ，3 - 丁二醇二硬脂酸酯，聚氧化乙烯多元醇脂肪酸酯， 山梨糖醇酐脂肪酸酯類，及聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸 酯類；及低醇類和脂肪酸的酯類。製劑入本發明組成物中 的鎭痛劑可超過一種。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上述列舉的化合物中，較適合用於本發明組成物中 的酯類包括：PEG-7椰子酸甘油酯及PEG—20至 P E G — 8 0的氫化蓖麻油（可以 ''克列摩佛爾p Η 4 0 ® (Cremophore RH4 0® )的形式取得），以及 P P G — 1 0 —十六烷基醚（可以普羅塞提爾®(Procetyl®)的形式取得） 〇 除了前述成分外，潤濕劑也可製劑入本發明之組成物 中。多元醇爲適合的潤濕劑。一般而言，潤濕劑可增加鎭 痛劑的有效性；它可減少脫皮，刺激累積脫皮的移除滋潤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-15 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476648 A7 ___B7 _____ 五、發明説明（13 ) 並改良皮膚的感覺。典型的多元醇包括：甘油、聚二醇、 及烯化多元醇及它們的衍生物，包括：丙二醇、二丙二醇 、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物，山梨糖醇、羥丙基山 梨糖醇、己二醇、1，3 -丁二醇、1，2，6 —己三醇 ，羥乙基化的甘油，羥丙基化的甘油及其混合物。理想情 況是，使用的潤濕劑爲甘油。潤濕劑的量可從0 · 1 9 % 至3 0 %，以約〇 · 5 %至5 %較佳（以組成物之重量計 )〇 組成物中也可含約至多5 % (以重量計）的增稠劑或 黏稠劑來改良在皮膚上的塗開效果。如內行人士所感知的 ，增稠劑或黏稠劑的確實含量可依所需之最後產物的一致 性和黏稠性而有所不同。增稠劑的實施例爲：黃原膠，羧 甲基纖維素鈉，羥烷基及烷基纖維素（如：羥丙基纖維素 )及交聯丙烯酸聚合物，如：在卡波寶商標下，由B · F ·古德利克販售（B.F. Goodrich under Carbopol trademark)的化合物及在塞比杰商標下由法國塞比克販售 的化合物（Seppic，SA，France under Sepigel trademark) 。本發明之組成物的黏稠度是由所製備之最後配方來決定 的。如前述及如內行人士所熟知的，在本發明組成物中’ 水醇組成物之乳液至薄水型式的黏稠劑度可爲1 0 0至 2 0 0 0厘沲。 在化粧品組成物中所廣泛使用的生理學上可接受的界 面活性劑、乳化劑、及/或淸潔劑也可包含在本組成物中 。本組成物中合適的離子的、陽離子的、陰離子的、兩性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —•I裝· 476648 Μ Β7 五、發明説明（14 ) 離子的或兩性的界面活性劑或淸潔劑，其含量爲可有效達 到淸潔功能的量。適合使用的界面活性劑爲本領域中一般 所知的種類，如：於、、國際化粧品成分手冊，第三版，單 圖形，由J · A ·維寧格及小G · N ·麥克艾溫，P h · D ·，J · D ·所著，化粧品，化粧用具及香水協會，華盛頓< 特區，如：1 9 9 5年版9 19頁〃中所提出的。表2提 供一種根據本發明這個觀點的說明性配方。 如本領域中所進一步了解的，本發明之組成物中的活 性成分及必須性的交互作用組成分，如：Θ -羥基羧酸（ 如：水楊酸及其化粧品類上可接受的鹽類）和磷酸酯或其 鹽類係製劑在一種藥學上可接受的載媒或賦形劑中。總體 而言，當組成物中有酵類、水、溶劑、潤濕劑及/或增稠 劑、界面活性劑和其它佐劑或賦形劑存在時，則它們均可 被視爲這些組成物中之角質溶解劑及磷酸酯和其鹽類的藥 學上可接受的載媒。載媒的全部含量通常是自1至 9 9 · 9 %，以8 0至9 9 % (以重量計）較佳（乳液中 約含70%至80%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化粧品組成物可以依每日使用的需求來敷用 。一般原則是，每天可以在皮膚的一個區域上塗敷三次。 典型療程可由5天至6個月至1年，或直至組成物可使嚴 重的皮膚情況，如：粉刺，阻塞的毛孔及發紅（特別是與 痤瘡有關者）獲得顯著的緩解。 實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）_ 17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476648 A7 ____B7 五、發明説明（15 ) 此處所揭示的實施例是用來示範從不同方面進行本發 明而非在任一方面限制本發明。除非特別指明，本發明組 成物中的組成分濃度是以組成物全部重量爲基礎，記爲％ 實施例1 根據本發明所製劑的化粧品組成物列於表1和2中。 這些組成物可做爲說明用的配方，它們可提供本發明的有 利特性，亦即是：在敷用後，對皮膚很溫和；沒有刺激性 ;在敷用時爲透明且不油腻（透明性）：並且能快速乾燥 ，特別是當這些組成物製劑成較佳的薄水型水醇配方時。 一般是以下述方法來製備該組成物（如：表1 ): 在一個適於用來摻拌含醇類產品的淸、潔不銹鋼瓶中， 先稱好一整批醇的重量。在此含醇的容器中加入水楊酸、 然後加入甘油、再利用一個帶有水中推進器的閃光混合器 將甲醇結晶加入其中。將此混合物充分摻拌至產生透明均 勻的混合物。接著，將水加入其中，再將此配方混合至呈 透明且均勻。慢慢地將甘油磷酸鈣加入水/醇相中並充分 摻拌至呈透明、均勻。再繼續將此混合物混合約1 0分鐘 。將氫氧化鈉溶液加入此混合物中並調整P Η値，使最後 的Ρ Η値落在較佳的3 . 3至3 . 7範圍內。將此混合物 摻伴至呈透明、均勻。將EG-40氫化的蓖麻油先預先 熔至3 0 °C〜4 0 °C左右，直到呈現透明狀。在冷卻至 3 0 °C後，將香水加入此熔化的P E G - 4 0氫化的蓖麻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 18 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·

、1T 476648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（16 ) 油中並將此混合物充分混合。然後，將P E G — 4 0 /香 水混合物加入整批混合物中並充分摻拌。將植物性萃取物 事先混合後慢慢加入此批混合物中並混合至呈透明、均勻 狀。如需要時，在過濾該溶液並將製備好的配方進行貯藏 前可將調色劑加入該批混合物中並調整顏色。 表1 非刺激性的化粧收歛性組成物 成分 %，B Y %，以重量計 30.00 66.14 0.52 0.50 0.05 1.00 0.08 1.00 0.30 0.30 0.11 100.00% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 變性的醇類（95%) 去離子水 水楊酸 甘油磷酸鈣 氫氧化鈉（10%水溶液） 甘油 甲醇 PEG-40氫化的蓖麻油 香料 氫化乙醇植物萃取物 調色劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_以- 476648 ΑΊ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 表2 非刺激性的化粧收歛水組成物 ϋ %，Β Υ %，以重量計 去離子水 57.58

Ci 4 -Ci 6烯磺酸酯（拜爾特AS-40) 24.00 月桂基葡糖苷及古柯醯胺丙基 5.00 (Cocamidopropyl)甜菜鹼（TEGO葡糖苷 L-55;高斯密） 古柯酿胺丙基磷脂醢（Cocamidopropyl 4.00

Phosphatidyl)PG-二鐵氯化物（PG-Dimonium Chloride)(磷脂 PTC) 水楊酸 0.52 甘油磷酸鈣 0.50 氫氧化鈉（10 %水溶液） 0.05 甘油 3.50 甲醇 0.05 PEG-40氫化的箆麻油 1.00 (克利麻佛RH-40) 香料 0.15 氫化乙醇植物萃取物 0.45 丁二醇 3.00 對位羥基過苯甲酸鹽 0.15 二鈉 EDTA 0.05 100.00% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 20 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••I裝· 、\呑 476648 A7 ______ B7 五、發明説明（18 ) 本發明之組成物是利用玻管中的分析來評估可能的刺 激性。這些分析是用來比較本發明組成物相對於可購得之 比較性產品可能的刺激性。這些分析包括：牛角膜之不透 光度和滲透度（B C〇P )分析，利用〜艾比德τ M 〃 （

Epiderm)皮膚模型生物分析所進行的時間過程分析，及利 用母鶏鶏蛋之絨毛尿束細胞膜（Η E T - C A Μ )進行的 測試。在表1中所顯示的說明性配方可用於下列實施例2 一 4中所說明的比較性測試中。 實施例2 牛角膜之不透光度及滲透度的分析（B C Ο Ρ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 牛角膜之不透光度和滲透度的分析是用來評估受試驗 的配方對分離出來的牛角膜的刺激性。將新鮮屠宰之牛隻 的角膜鑲在一個特別的支持架上，並且暴露於欲試驗的配 方中。以分離出的牛角膜對每一種受測物質對螢光的不透 光度和滲透度來決定這些受測物質的體外點數。在這些實 驗中，將列於表1中之本發明的配方組成物對眼睛可能的 刺激性與那些在市面上可購買到的比較性產品做比較。 對眼睛的刺激性是以分離出來的牛角膜對螢光的不透 光度和滲透度的改變來測定。將五個角膜分別以各測試物 質處理過，再與對照組角膜進行比較，以所得到之角膜不 透光度和滲透度的改變來決定體外點數。在這些評估中， 以乙醇（9 5 % )來做爲對照組，其體外點數在5 6 · 3 至6 5 · 0的範圍間屬於中度至重度刺激性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐）"-21 - 476648 A7 ______ B7 ______ 五、發明説明（19 ) 材料和方法 牛眼睛和角膜的製備方法 牛眼睛是從當地屠宰場剛剛宰殺的牛身上得到的。將 切割下來的眼睛放在帶有盤尼西林/鏈徽素的漢克斯平衡 鹽水溶液（Hank，s Balanced Salt Solution，HBSS )中，然 後放在濕冰上，轉運至實驗室。這些角膜必須在收到的 2 4小時內使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 先將眼球旁的組織小心的拉開，然後從留有2至3 m m的鞏膜邊緣部位將角膜切割下來，接著，將切下來的 角膜保存在含有Η B S S的培養皿中，直到將它們鑲在一 個特別的支持架上。這些角膜先經過粗略的檢查後，將那 些有缺陷的角膜丟棄。當把角膜鑲到支持架時，將內皮部 分對著支持架後半的0 -環。支持架的前半部則放在角膜 上方並將螺絲旋緊，接著，從後面的格子開始將帶有1 % 牛胚胎血淸的伊格氏（Eagle’s)最低必須性介質（完整的 Μ E Μ )注滿裝有角膜支持架的容器的前後格中。最後， 將角膜支持架於3 2 ± 1 °C下，至少溫育1小時。 牛角膜不透光度和滲透度的分析 經過至少一小時的溫育後，將帶有角膜的角膜支持架 從溫育箱中拿出來，再將介質從二個隔間中移去，加入新 鮮的介質。接著，使用 '、史佰特狄塞〇P — K I T 〃 (

SpecUo Design ΟΡ-KIT)不透光度計來決定每一個角膜的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-22 - 476648 Α7 Β7 五、發明説明（20 ) 不透光度。將其不透光度最接近所有角膜之不透光度的中 間値的三個角膜選出來做爲陰性對照組的角膜。然後’將 介質從支持架的前半部移走再以試驗配方或陽性對照組來 代替。在陰性對照組方面，以新鮮配製的完全M E M來取 代原有介質。 用來試驗液體或界面活性物質的方法 以純液體來進行測試。將7 5 0微升的受試物（測試 的配方或陽性控制組）加入支持架的前面格子內並同時輕 輕旋轉使受測物質能夠均勻分布在角膜上。然後，在3 2 ± 1 °C有受測物質的存在下溫育1 〇分鐘後移走受測物質 ，再用完全Μ E Μ沖洗角膜的上皮部分至少三次來確保完 全移除受測物質。接著，將前面格子中裝滿Μ Ε Μ並決定 不透光度。然後，把角膜放回溫育箱中大約2小時以取得 第二個不透光度測量値。最後，利用第二個不透光度測量 値來計算角膜的不透光度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在測量第二個不透光度後，將介質從支持架的二個格 子中移走。在後面的格子中加入1毫升的4毫克/毫升螢 光水溶液。把角膜水平置放，前面部分向上，在3 2± 1 °C下溫育大約9 0分鐘。接著，從後面的盒子中取出一部 分的介質，使用 ''米頓羅伊光譜分析2 1 D 〃 （ milton Roy

Spectronic 21D)的光譜分析計在 4 9 0 nm ( (DD490) 下，測定其光密度。假如受測樣品或對照組樣品的 〇D 4 9 〇大於〇 · 9 0 0時，則以此樣品在Μ Ε Μ中之1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-23 - 476648 A7 B7五、發明説明（21 ) :5的稀釋液來決定其OD490。 不透光度的測量 各角膜之不透光度的改變數値是將最終不透光度値（ 藥物處理後）減去最初不透光度値（藥物處理前）來計算 得到的。然後，將經測試物質處理過之角膜的不透光度改 變値再減去陰性對照組之平均不透光度改變値以進行校正 。各處理組的平均不透光度數値是利用將各處理狀況下之 角膜的校正後的平均不透光度數値加以平均後計算得到的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滲透度的測量 校正過的0 D 490是將各個經處理過的角膜之 〇D 4 9 〇値減去陰性對照組角膜的〇D 4 9 0平均値來計算 得到的。各處理組的0 D 4 9 0平均値是將經各處理狀況處 理過的角膜的校正後0 D 4 9 0値加以平均後計算得到的。 下式可用來決定體外點數： 體外點數二不透光度平均値+ ( 1 5 XOD490平均 値）當陽性對照組（乙醇）所引起之體外點數落在傳統平 均値的二個標準差之間時，此B 0 C P分析可以被接受。 表3摘要了 B C Ο P分析的結果。各受測物質和陽性 對照組的不透光度、滲透度和體外點數都列在表3中，陽 性對照組的數値符合了合格標準（數値落在平均値的二個 標準差之間，即：3 4 · 8〜7 · 0間）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 24 - 476648 A7

_ _ I ifi'· JI- 五、發明說明（) B COP試驗的體外點數爲6 Ο . 4。與本發明組成物相 比之下，市面上可購得的比較性產品被評定爲具有重度刺 激的可能，並且和乙醇（陽性對照組）有類似的數値範圍 ，也就是從5 6 . 3至6 5 . 0。相反的，本發明的組成 物只有輕度刺激性，明顯地與比較性產品配方不同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2ζ-Ι- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（210 x 297公釐） 476648 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 五、發明說明（) 丨 __________i B C〇P試驗的體外點數爲6 0 · 4。與本發明組成物相 比之下，市面上可購得的比較性產品被評定爲具有重度刺 激的可能，並且和乙醇（陽性對照組）有類似的數値範圍 ，也就是從5 6 · 3至6 5 · 0。相反的，本發明的組成 物只有輕度刺激性，明顯地與比較性產品配方不同° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

476648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 實施例3 MMT艾比德TM (MTT EpidermTM )皮膚模型的生物分 析 艾比德τ M皮膚模型生物分析套件（馬泰克公司，麻州 艾喜蘭市）是用來評估受測試物質的皮膚毒性。Μ T T ( 即：3 —〔4，5 —二甲基噻唑一 2 —基〕—2 ，5 —二 苯基四唑溴）轉化分析可用來測量經由粒腺體丁二酸鹽脫 氫酶所促成之反應，此反應是將ΜΤΤ還原成蘭色的丁腊 沈澱物。這種Μ Τ Τ轉化分析可以評估經過不同時間之暴 露於受測試配方後，在細胞受質內之粒腺體的代謝作用。 藉著這個分析可決定經過受測配方處理過的艾比德7 Μ培養 中之ΜΤΤ轉化若減少5 0%時所需要的暴露時間爲多長 (Ε Τ 5 〇 )。 在這些分析中，將評估根據本發明而製得的組成物的 可能毒性並與市面上可購得的比較性產品做一比較，毒性 測量的進行是先將艾比德τ Μ培養暴露於各組成物，等經過 不同的時間長短後再測量Μ Τ Τ之轉化情形。各種配方都 要經過一定數目的分析次數（4至5種時間長度）以決定 要得到Ε Τ 5。終點所需的暴露時間長度。表1中之組成物 可做爲本發明硏究的一個示範性受測配方。 物質及方法 艾比德τ Μ皮膚模型生物分析的實驗計劃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐）-26 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 訂 476648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ____五、發明説明（24 ) 當收到艾比德T M皮膚生物分析套件時’先將溶液依指 示來儲存。將艾比德TM皮膚樣本儲存於2 — 8 °C —直到要 使用時。移出適量的艾比德τ M分析介質並加溫到約3 7 °C 。將0 · 9毫升的分析介質一滴滴地加入各6 -凹槽培養 盤中。將各6 -凹槽培養盤加上標示以指出受測配方及暴 露時間。在開封以前要先檢視這些艾比德τ M樣本在瓊脂糖 凝膠和 > 米里塞爾〃 （Millicell )插入板間的氣泡。當覆蓋 著氣泡的面積超過 >米里塞爾〃面積的5 0%時，此培養 便不可用。將帶有2 4凹槽的運輸容器自塑膠袋中移出， 並用7 0%的乙醇消毒其表面。將艾比德TM皮膚樣本在無 菌的情況下移至6 -凹槽培養盤中。接著，將這些艾比德 ^培養在含5± 1%C〇2的潮溼空氣，且溫度爲3 7 土 1 °C的環境下溫育至少1小時。將介質吸除並將0 · 9毫 升的新鮮介質加入各分析槽中之艾比德TM樣本下。將盤子 再放回溫育箱中直至開始處理。 Μ Τ T分析 選4至5個時間點對各測試配方重覆進行測試。在各 艾比德τ Μ構造體中加入1 0 0微升之純液體測試配方。〜 暴露時間對照組〃（陰性對照組）的三個時間點則各取二 個 > 艾比德τ Μ 〃構造體進行測試。在那些做爲、暴露時間 對照組〃的構造體中加入1 0 0 的無菌去離子水。屬 於陽性對照組（1% 崔同X - 1 0 0〃 ( Tritonx-100) )的二個重覆培養則在4及8小時的曝露時間下進行測試 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐）~:27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476648 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 。然後，將盤子溫育大約正確量的時間。 準備溫的杜貝克修正的伊高氏介質（DMEM)，其 中含1毫克/毫升的Μ T T溶液，並將此溶液經由一個 0 · 4 5 // m過濾膜加以過濾以移去未溶解的結晶。在大 約正確量的曝露時間後，以杜貝克磷酸緩衝鹽水（ D P B S )將艾比德τ M皮膚培養充分淸況，並將淸洗介質 輕輕倒掉。將〇 · 3 4之Μ T T試劑加入一事先標示好的 2 4 -凹槽培養盤的各凹槽中。然後，將淸洗後的艾比德 ΤΜ皮膚樣本移至適當的凹槽中。將托盤在含5 ± 1 % C〇2的潮溼空氣中，於3 7 °C下溫育約3小時。 在以Μ Τ T溶液溫育完畢後，以D P B S充分淸洗艾 比德τ Μ皮膚樣本，淸除掉多餘的液體後，再將它們轉移至 一事先標示好之含異丙醇2 · 0毫升的2 4凹槽培養盤中 。將培養盤在冰箱中（2 °C〜8 °C )儲存至收成完最後一 個暴露時間的測試。然後，將培養盤在室溫下搖動2小時 〇 在萃取時間結束後，將 ''米里塞爾插入板〃中間的液 體輕輕倒入此插入板原來置放的凹槽中。將萃取溶液混合 後取2 0 0 移入一個9 6凹槽的培養盤中之適當的凹 槽中。測量各凹槽在5 5 0 n m處的吸收（〇D 5 〇 )，這 是利用一種 ''分子裝置（加州曼羅公園市）Vm a X培養 盤判讀計〃來測量的。 計算下列各組之不同曝露時間的平均◦ D 5 〇値①曝露 時間對照組之凹槽，②空白對照組之凹槽，③陽性對照組 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 476648 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 之凹槽及④各測試配方之凹槽。將空白對照組之平均 〇D 5 5 〇値自各測試配方之不同的暴露時間組，曝露時間 對照組、及陽性對照組的平均〇D 5 5 0値中減去以求得校 正過的平均◦ D 5 5。値。取得原吸收値後進行下列計算： 對照組的百分比= 校正後的測試配方暴露時間組的平均0D 5 5。値 ____ X 1 0 0 % 校正後的暴露時間對照組的平均〇D 5 5 0値 時間反應曲線是利用Μ各特式1 — 2 — 3 〃 ( Lorus 1-2-3)的程式畫出，控制百分比列於縱座標而受測物質的 暴露時間在橫座標。E T 5 Q由各圖之內插法求得。當陽性 對照組之E T 5。値落在真正平均値的二個標準誤差値中間 時，這個分析所得的結果便可以接受。 各受測配方都至少有4個取樣時間點，並且重覆測試 二次。本發明的試驗組成物的曝露時間爲1，4，8和 1 6小時；比較性產品的暴露時間爲1 ，2，4，及8小 時。暴露時間對照組也同樣測試4，1 6及2 4小時三種 時間點，並且重覆測試二次。表4中摘要受測配方和陽性 對照組的 > 艾比德τ M 〃分析結果的E T 5。値。受測配方之 時間反應曲線顯示於第1圖。陽性對照組、、崔同x _ 1 0 0 〃 （ 1 % ) ( Triton X-100)的 E T 5。値落在真正平 均値（4 · 9至6 · 5 4小時）的二個標準誤差之間，因 此符合了可接受的條件。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 29- 476648

7 B 五、發明説明（27 ) 表4 受測配方 Ε T 5 ◦(小時） 本發明組成物（見表1 ) 11.3 比較性產品 1 . 4 崔同X—100 (1%) 5 . 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用來測試可能的皮膚刺激性的Μ T T >艾比德τ M 〃皮 膚模型生物分析是將估計的時間和在拉腺體中之代謝減少 5 0%進行比較（ET5Q) 。ET5。越短，對皮膚可能有 的刺激性越高。本發明組成物所測得的E T 5 〇爲1 1 . 3 小時（表4 )，而可購買到的比較性產品的E T 5 〇爲 1 · 4小時。因此，當本發明組成物與比較性產品進行比 較時，很明顯地本發明組成物對皮膚所可能有的刺激性減 少。 實施例4 母鶏蛋的試驗一使用絨毛尿束細胞膜（Η E T - C A Μ ) 使用Η Ε Τ - C A Μ來評估本發明組成物對眼睛可能 有的刺激性，並將結果與可購買到的比較性產品做比較。 本試驗是下文中所描述之方法的修正版：、、F · Η ·肯坡 和Ν · Ρ ·路克〃所著，1 9 8 6 、、Η Ε Τ — C A Μ試驗 :堆茲（Draize )試驗的另一個方法〃 ，F D毒物化學， 24:495 〜496，， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-30 - 476648 A7 B7 五、發明説明（28 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小鶏胚胎在毒物學上很常使用。在下列報告中說明了 爲什麼要使用小鶏胚胎：Ί ·來登等人著，1 9 8 5， >在絨毛尿束細胞膜中之局部傷害的肉眼分析〃，載於〜 毒物學的其它方法，1_，試管中之毒物學E2，pp 357 - 3 6 9，艾倫M.高伯格，Ed，瑪麗安來伯出 版公司，紐約〃。小鶏胚胎的絨毛尿束細胞膜（C A Μ ) 爲一種帶有從所有胚胎細胞層而來之器官胚胎元素的完整 組織。絨毛上皮爲外胚層，而尿束上皮爲內胚層，在這些 上皮層中間的中胚層爲完整的結締組織（包括：動脈、微 血管、靜脈、淋巴血管等）。CAM對傷害的反應與在兔 眼實驗中所被誘發的反應相比時爲一種完整的發炎反應。 C A Μ對硏究而言是很容易的技術，而且沒有神經來感覺 到痛。 爲了進行Η Ε Τ - C A Μ，可自艾恩服務公司（紐澤 西州法國城）取得新鮮、受精過的 ''來格漢〃 （ Leghorn) 蛋。這些蛋在開始溫育前，先在此單位於1 3 °C下’儲存 7天。當溫育這些鶏蛋時，將這些鶏蛋側放於庫爾（kuhl) 溫育箱中，每小時旋轉一次。在溫度爲9 9 °F (土 1 ° ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，且濕度爲6 0〜7 0%的環境下’培養1 〇天。在培養 的第八天時，將蛋轉至尖端朝下。 在第1 0天時，將每一個蛋從溫育箱中移出，放在一 個樹脂玻璃的工作室中，這個工作宝的溫度和濕度事先先 調節得與溫育箱中的環境相似。接著，在每一個蛋轉大而 帶有氣束的一端割一刀，這是利用一種配備有 >最米爾@切 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）- 31 - 476648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（29 ) 割輪（第 4 0 9 號、、（Dremel® Cut-off Wheel (No.409)) 的最米爾®。摩托—非力克斯工具〃 （2 3 2 - 5型）（ Dremel® Moto-Flex Tool)來進行的。然後，用鑷子將蛋殻 剝到蛋殼與蛋膜的相接處。接著，用溫的生理食鹽水潤濕 蛋的內膜，經過2〜5分鐘的暴露時間後，移去食鹽水， 再用尖鑷子將蛋的內膜除去以露出CAM。 將各受測組成物或對照組成物（若爲液體則取0 . 3 毫升，若爲固體則取0 · 3克）各加至4個CAM中。 2 0秒鐘之後，以5毫升之生理食鹽水沖洗各C A Μ以除 去受測組成物或對照組成物。在加入受測組成物之前需先 觀察C A Μ，然後再立刻加入組成物，再於加入後的3 0 秒、2分鐘和5分鐘等幾個時間點觀察各C A Μ。因爲鶏 蛋的CAM比兔眼更敏感，因此，所使用的爲稀釋過的受 測及參考組成物。檢查C A Μ的反應，血管（包括微血管 )、及白蛋白，並且將刺激作用如下表般的記錄點數： __ 作用_ 時間（分）0.5_2_5_ 溢性充血 5 3 1 最少量出血 7 5 3 ( >羽毛狀〃） 出血（很明顯地 9 7 5 溢出） 凝固及/或血栓_Π_9_7_ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-32 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476648 ΑΊ _______ Β7 ___五、發明説明（3〇 ) 將各個C A Μ的幾個與時間有關的點數加起來。因爲 各CAM的各個反應形式只能記錄一次，所以每一個 CAM的最高點數爲3 2。全部CAM的平均點數可藉著 類似的測試方法來決定。此比較性測試的結果列於表5 nfn 表5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 受測組成物 CAM# 記錄點數的時間 〇·5分 2分 5分 全部 本發明的組成 1 0 0 1 1 物（50%) 2 0 3 + 5 0 8 3 0 3 0 3 4 5 0 0 5 平均： 4.25 CAM 記錄點數的時間 0 · 5分 2分 5分 全部 比較性產品 1 5 + 7 0 5 17 (50%) 2 0 3 + 5 5 13 3 5 + 7 0 0 12 4 5 + 7 0 0 12 平均： 13.50 將各受測組成物分類如下z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-33 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂· 476648 Μ Β7 五、發明説明（31 ) 平均點數 ____有刺激性的可能 0.0-4.9 沒有 5.0-9.9 輕度 10.0-14.9 中度 15.0-32.0 重度 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在Η E T — C A Μ分析中所使用的參考性組成物向來 被分類於中度刺激，當使用堆茲眼睛刺激法來測試及給予 純的劑量時，此參考組成物在2 4小時所測得的點數記錄 接近1 5。在此測試情況下，Η Ε Τ - C A Μ的結果顯示 出：本發明者提供的產品在與參考組成物及可購買到的比 較性產品相比較時對眼睛等於是沒有刺激性的。 總而言之，體外試驗的累積結果顯示：本發明之組成 物具有輕度刺激性或者完全沒有刺激性。本組成物具有輕 度或者完全沒有刺激性的特性也證明了爲什麼在刺激性的 分析中或者在與可購買到之比較性產品相比較時，本產品 能有很好的表現。 所有專利的內容、專利申請書、發表的文章、摘要、 書籍、參考手冊、字典、引用的指引，在此都列爲參考資 料希望藉此能對本發明的內容有較詳盡的說明。 在不偏離本發明的主題及精神的原則下，上述的一些 項目仍能有一些不同的改變。我們希望上述內容中所有的 項目、附註的圖形或附帶的專利申請中所設定的項目都能 夠被認爲是說明和解釋用的而不是用來限制本發明。從上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝·

、-iT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 34 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476648 A7 B7 五、發明説明（32 ) 述所提出的觀點來看，本發明可以有很多的修正和變化， 因此，我們需了解：在附帶的專利申請的範圍內，本發明 也可在特定說明之外的情況下實行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

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   經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 六、申請專利範圍 I : · ____ 附件2 A ··第8 7 1〇1 2 4 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 8年8月修正 1 · 一種局邰敷用的皮膚治療組成物，它包含了下列 組份（百分比以重量計）：（a ) 〇 · 1至1 〇 %的角質 溶解劑；（b ) 〇 · 1至其溶解度上限但不高於2 %之一 種選自如下群體的磷酸酯或其金屬鹽：（i )單及雙糖多 元醇磷酸酯’及（1 1 )帶有2至1 8個碳原子的非糖類 多元醇磷酸酯，該磷酸酯在組成物中的存在量爲可有效降 低刺激的量；及（c ) 一種水醇類的賦形劑， 其中水的存在量爲2 0至8 0 %，且其中該磷酸酯中 之醇類是選自如下之群體：帶有2至6個碳原子的一元醇 、二元醇及多元醇，且其存在量爲5至5 5%。 2 ·如申請專利範圍第1項的組成物，其中該角質溶 質劑係選自如下之群體：α -及α -羥基羧酸或其生理學 上可接受的鹽類，該角質溶解劑的存在量爲〇.2至 1〇％。 3 .如申請專利範圍第2項的組成物，其中該α 一羥 基羧酸係選自如下之群體：甘油酸，α，/3 一二羥基丙酸 ，/5 -羥基丁酸，β -羥基戊酸，/5 -羥基谷胺酸，/3 — 羥基己酸，/3 -羥基苯甲酸（水楊酸），点一羥基庚酸， /3 -羥基辛酸，/3 -羥基壬酸’ /5 -羥基癸酸，/3 -羥基 -(-一酸，及/3 -羥基十二酸，且其中該α —羥基羧酸係選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476648 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 自如下之群體：乙醇酸，乳酸，扁桃酸，及檸檬酸。 4 ·如申請專利範圍第3項的組成物，其中該/3 —羥 基羧酸爲水楊酸。 5 .如申請專利範圍第3項的組成物，其中該α —羥 基羧酸爲乳酸或乙醇酸。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項的組成物， 其中第（1 )組之磷酸酯或其金屬鹽係選自如下之群體： 麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖及葡萄糖的磷酸酯 ，且其在組成物中的存在量是自約〇 . 1 %至其溶解度的 極限。 7 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項的組成物， 其中第（i 1 )組的磷酸酯或其金屬鹽係選自如下之群體 ':甘油乙氧基雙甘醇、乙氧基乙醇、肌醇、1 ，2 ，6 — 己三醇、二甘醇、二甘油、及植烷三醇，且其在組成物中 的存在量係約自0 · 1 %至其溶解度的極限。 8 ·如申請專利範圍第7項的組成物，其中第（：丄 )組的磷酸酯或金屬鹽爲一種選自如下群體之甘油磷酸酯 :甘油磷酸鈣，甘油磷酸鎂、甘油磷酸鈉、甘油磷酸鉀及 甘油磷酸銨。 9 ·如申請專利範圍第3項的組成物，其中該甘油磷 酸酯爲甘油磷酸鈉或甘油磷酸鈣且其存在量爲0 . 1至 2 %。 1〇·如申請專利範圍第9項的組成物，其中該醇類 係選自如下之群體··乙醇、異丙醇、乙二醇、及丙二醇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i "一' -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476648 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1 1 ,如申請專利範圍第1項的組成物 其中該P Η 在 係 値 5ΞΞδτ 至申 5 如 2 2 內 圍 ,VE 圍 勺範 白 5 手 .專 第 ηρ 該 中 其 物 成 組 的 項 第 圍 範 ο VKr 酸專 楊請 水申 爲 酸 . 羧 3 基 1 羥 該 中 其 物 成 組 的 項 或專 · 酸1^3 乳申在 爲如是 酸 ·値 羧 4 Η 基 1 Ρ 羥 該 I 中 酸 醇 乙 其 物 成 組 的 項 3 IX 或 2 1—I 第 圍 範 利 內 圍 範 的 5 4 至 3 -----------I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 -