TW467903B - 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives - Google Patents

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4 6 7 9 0 3 a7 B7 五、發明説明（f ) 明 發 許 之 ijr D Η c 病 疾 臓 心 脈 動 狀 冠 之 類 人 明 證 已 究 研 I多 危HDHe(l19等 清 血 與 皆 者 二 性 重US R 嚴(K 的你 化瞒 硬反 脈相 動呈 性度 驗濃 sc) 中 L : f D 1 9 Λ 物 Η 5 6 動 和 性 險 cot ft a ·， Γ 1 3 Θ u 9 1c 4 1 Γ I i *x ο H c 8·, 7 9 i]9!-6等 p 1 9 n 酵 { 7 O 固ll)6rd 瞻：6660 • 0 A 人 等 i t 8 C6) c 9 J η 8 "a9 人 L 1 等 Γ 9 * 8 P η 1 β ο ) a i 5 t 11 g D E N 人

t 5 6 V I 6 9 Η 1 1 6 而 内 壁 脈 動 33 於 稹 肌顯 心員等 之含f 鐮高le 後之U 及子(H 窄粒關 人 成塞 造梗 及 脈 動 狀 冠 人累狹 等醇和 on固塞 1*膽栓 a 為之 ;B化管 81硬脈 -3振動 fjh39 73動腦 )3。大 HE有 些目 某數 示位 顯部 究.之 研笮 之狹 化中 硬脈 動狀 風冠 中類 和人 Μ 2 8 \/ 4 4 7 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂_ HDL經由許多機轉可防止動脈硬化之進行β活體外之 研究顯示HDL可從細胞除去膽固醇（Picard 〇等人，動脈 硬化（Arteriosclerosis), 6.(1986)434-441)。此性質 之數據建議一種HDL之動脈性質在於其可耗盡過量自由 腹固醇之組織及最後導至該膽固醇遞送至肝（Glomset, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 J.Lipid Res. ,9(196 8)155-167 )。此可由顯示瞻固醇從 HDL至肝臓的有效轉移之實驗得到支持（Glass等人， Circulation，66.Suppl.l) (1982)102; MacKinnon 等人 ,J.Biol.Chem.，261(1986)2548-2552)。此外，HDL可 作為脱輔基酶蛋白之循環中的儲存器，該脫輔基酶蛋白 為富含三甘油酯之脂蛋白的快迅代謝所需（Grow和f r i e d -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公着） 4 6 五 9。C5 A7 、 B7 —' _ _ _ - .................. 、發明説明（> ) ，J-Bi〇l.chea. ,253(1978)1834-1841; Lagocki和 Scanu. J · B i 〇 1 . C h e m ，2 5 5 ( 1 9 8 0 ) 3 7 (Π - 3 7 0 6 ; S c h a e f e r 等人， J-Lipid Res. , 2 3 ( 1 9 8 2 ) 1 2 5 9 - 1 2 7 3 ),據此，增加 HDL膽 固醇婕度之試劑可作為抗動腯硬化劑，特別是使用於血 液脂蛋白官能障礙（dyslipoproteinenias)和冠狀動脈 心臓疾病之治療。 1^5，137,9_0 4掲示一種下式海硫因（1；111〇1^(^&1;1_〇11) 衍生物之族群

Tr 其中Ζ為烷基，苯烷基，苯基或經取代之苯基，其中該 取代為鹵素，烷基，烷氧基或鹵化之烷基；X為苯基， 鹵苯基，烷基，烯基，或炔基；及Υ為S或0。該等化 合物抑制腠原誘發和ADP誘發之血小板凝集。 ΕΡ 0584694和W0 93/ 18057掲示一種眯唑啶-3-基苯 t 甲酵基或烷酵基胺基衍生物作為細胞一細胞黏着之抑制 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央萍準局員工消費合作社印製 血和 制化 抑硬 於脈 用動 以防 ，預 劑於

用 ο 成。 形的 中 式 η \f/ 或 族 之 物 合 化 因 硫 海- 2 之 式下 Ilf-1 種1 示 掲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 467903 五、發明説明（夕） 群，該化合物可作為抗崮劑，抗病毒劑，抗發炎劑和治 風濕觏： s R1，N^N-R2 \ / 〇々^R3 其中R1為低碩烷基，低硪嫌基，苯基（低磺烷基或、具 1-3値基選自低碩烷基，低碩烷氣基，鹵素，低碩烷氧 羰基或羥基之經取代苯基； R 2為氫或烷醯基；及 R3為氫，低碩烷基，苯基，苯基（低磺）烷基，或低 磺烷硫基，低硪烷基可經1至3摘具有低级烷氣基取代 之苯基取代。 EP 0578516掲示一種下式2-海硫因之族群，該等係使 用於治療各種癌症之抗雄性劑（anti-androgenic agent): 其中X為氧或硫； ' Y為氧、硫或NH ; 經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) K1和R2為気基，硝基，鹵素，三氟甲基或為自由 形式或酯化羧酸或鹽； . R3為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或芳基-烷基； R4和R5為氫，選擇性取代之烷基或環烷基。 US 5 ,411,981掲示非常接近EP 0578516之化合物，如 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 467903五、發明説明（$ ) 和 物 生 衍 因 硫 海 一 2 I 基 芳 - ο 3 基之 .， 甲式性 為下活 皆種炎 者 一節 二示-關 S 掲抗 i 4 a 有 »3具 4 3 R 2 中,9， t> ήύ jE 其 群 ,os族 前之

之 I ί 1 劑 或草 氟除 、為 溴作 、種 氡一 、示 氫掲 為 3 ο 2 * R 7 D 8 ί 3 1 7 R 中JP 其 原 硝 個 基 苯 基硫 烷海 之2-子- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 群 族 的 物 生 衍 因 群 族 之 物 成 組 因 硫 海 之 蟲 害 除 -lli 種 1 示 掲 明 説 之 明 發 供 提 明 發 本 揭垢 Η 根唑之 眯中 基 硫- 2 之 代 取 經 之 物 合 化 I 式 cil 種 液 血 物 33 乳 哺 加 增 於 用 其 群 族 ： 之度 物濃 生之 衍醇 酮固 4-It 經濟部中央谭毕局員工消費合作社4袈 中 其 為 為 I 2 R ; R 基

Ft1 烯 之 子 原 硪 値 6 至 2 或 基 烷 之 子 原 碩 個 6 至 或 氫 為 riy 分 4 R 和 彐 R 及 基 烷 之 子 原 磺 個 6 至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 467903 五、發明説明（，） 1至6個磺原子之烷基； 或R2為氫及R3和R4 —起為鄰位經取代之三亞基或 四亞甲基。 該等烷苯基取代之化合物中，其中R3和R4為氫，R1 較佳為甲基或乙基及R2較佳為1至3個碩原子之烷基。 較佳單烷苯基之物種為3-(2-乙苯基）-1-甲基-2-硫基-咪唑啶-4-酮，1-甲基- 3- (2 -異丙苯基）-2 -硫基-眯唑啶 -4-_ , 卜乙基- 3- (2 -甲苯基）-2 -硫基-眯唑啶-4-酮， 1-乙基- 3-(2-異丙苯基）-2-硫基-眯唑啶-4-_ ,及卜乙 基- 3-(2-乙笨基）-2-硫基-眯唑啶-4-酮.。 該等二烷苯基取代之化合物中，其中ϋ4為氫，R1較 佳為甲基，乙基或烯丙基t R2為1至3個磺原子之烷 基及R3為1至3個磺原子之烷基或R2為氫及R3和R4 為鄰位經取代之三亞基或四亞甲基。較佳二烷基取代之 物種為3-(2-乙基-6-甲苯基）-1-甲基-2-硫基-咪唑啶-4 3-(2,6-二甲苯基）-1-乙基-2-硫基-眯唑啶-4-酮， 3-(2,6-二甲苯基）-1-異丙基-2-硫基-咪唑啶-4-酮，1-稀丙基- 3- (2 ,6 -二甲苯基）-2 -硫基-味脞症-4-酮；3-(2-乙基·6 -異丙苯基）-1-甲基-2-硫基-昧睡捉-4- _，及1-乙基- 3-(2-乙基-6-異丙苯基卜2-碕基-眯唑啶-4-_。

I 該等三烷苯基化合物中，R1較佳為甲基，ζ基或烯 丙基及R2, R3和R4分別為1至3個硝原子之烷基。 較佳三烷苯基化合物為1-乙基-2-硫基- 3Μ2,4, 5 -三甲 苯基）-眯唑啶-4-酮。 -η — 本紙張Α度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央¾:率局員工消費合作社印製 \·/ %-------訂------、------- 46 7 90 3 A7 ^ _B7_五、發明説明（々） 本發明之化合物可藉由依據下列反應流程圔或其修飾 ，利用迅速可得之起始物質，試劑及習知合成方法迅速 製得。其亦可能使用該等程序步驟之變化，其中為該等 藥物化學家之製備技藝中所習知者〇在下列反應流程圖 中，R2為氫或1至6舾碩原子之烷基及X為鹵素。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

酸 基 胺 之 代 取 i N 適 與 \i/ 1X /V 酸 鹵 a 之 當 相 令 由 0 像 應化 反鹵 中之 水成 在形 或間 溫用 室作 於化 應基 反烷 該於 。除 得清 製胺 應之 皮量 \—/ f Λ 過 ( 0. 胺時 之小 當18 a 粗 2 . { 之 酸鹽 基物 胺化 基鹵 炔胺 N 含 。包 物以 産或 flj 畐 ， 為化 作純 Μ而 (2晶. 物結 化劑 鹵溶 胺性田 成適 形從 而由 物藉 在物 俱..合 應混 反該 之 〇 酯中 酸：烷 氡甲 異氯 與二 2a或 。仿 應氯 反於 酯、行 酸、進 «;下 異在 與存 物胺 合乙 混三 物如 産鹼 脲 硫 生 産 接 直 應 -j 3 反 該)o C定 時而 小質 18性 至之 3 R 熱視 yfv 加} 流因 回硫 於海 因 硫 海 成 化 環 或由0 0 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 90 3 A7 ____.__B7 _ 五、發明説明（7 ) 在鹼（三乙胺）存在下於乙醇中回流2至3小時而完成。 在粗産物混合物（2a和2b)與異氣酸酯反應.之情形中，該 硫脲（3b)以副産物與4 一起形成。4之純化藉由1)分結 晶，2)急驟色層分析法，3)於2N氫氣酸萃取3b或4)從適 當溶劑如乙酸乙酯或乙醚以3 b之鹽酸鹽沈澱來達成。 本發明亦提供包括單橱或與賦形劑（亦卽不具藥理效果 之藥學上可接受物質）組合之2 -硫基-咪唑啶-4-酮衍生物 所組成之藥學組成物。該組成物（因其增加以該等化合物 治療之晡乳動物的血清高密度脂蛋白的濃度而有效用於 動脈硬化之情形如脂蛋白官能障礙及冠狀動脈心臓疾病 之治療。 欲使用之精確劑貴視數種因素而定，包括宿主，無論 是在獸醫用藥或人類用藥中，欲治療病症之性質和嚴重 性，投予模式及所使用之特定活性物質。該等化合物可 以任何習知途徑投予，待別是經腸投予。較佳為於錠劑 或膠囊型式之口服投予。投予之化合物可於自由態或以 適當之藥學上可接受豳型式，而作為藥劑，特別是用於 動脈硬化及後遣症（心絞痛、心肌梗塞，節律不整，心 臓衰竭，腎臟衰竭中風，末稍動脈栓塞，及相關疾病狀 態）之預防和治療β該等措施將降低疾病狀態之進展及 莆助値體以自然方式逆轉過程方向.

I 任一業界已知之適當載劑可用以製備骼藥組成物β如 此之組成物中，載劑可為固體、液體或固體及液體之混 合物。固體組成物包括粉劑、錠劑及膠囊》固體載劑可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) > 訂 € 4 7 90 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 為 一 或 多 種 亦 可 用 作 矯 味 劑 潤 滑 劑 增 溶 劑 Λ 懸 浮 劑 1 黏 合 劑 或 At** 疑 劑 uur 朋 散 劑 之 物 質 〇 粉 劑 中 ， 載 劑 為 細 分 之 1 i 固 體 S 其 與 細 分 之 活 性 成 份 混 合 〇 旋 剤 中 * 活 性 成 份 以 S. 請 1 I 適 當 bfc 例 與 具 有 所 需 黏 合 性 之 載 劑 混 合 且 壓 縮 成 所 欲 形 先 閱 1 讀 1 I 狀 與 尺 寸 9 適當之固體載劑為碳酸鎂 、 硬 脂 酸 鎂 、 滑 石 背 1 I 之 、 糖 乳 糖 、 果 膠 X 糊 精 、 澱 粉 、 明 m 黃 耆 膠 、 甲 基 注 意 1 I mt 鐵 維 素 S 羥 甲 基 Mt 級 雄 素 、 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 S 低 熔 點 螺 事 項 I 再 t _ 可 可 乳 油 等 〇 包 膠 物 質 亦 可 與 本 發 明 化 合 物 起 使 用 填 本 及 ”組成物" —- 詞 思 欲 包 括 活 性 成 份 與 包 膠 物 質 併 用 成 配 頁 1 I 方 (含或不含其他載劑）。 扁 囊 劑 亦 可 用 於 傳 輸 本 發 明 抗 1 1 -動脈硬化藥物上。 1 I fm* 難 菌 液 BCtf 組 成 物 包 括 溶 液 、 懸 浮 液 、 乳 液 糖 漿 及 酏 1 1 劑 〇 本 發 明 化 合 物 可 溶 於 或 懸 浮 於 醫 藥 可 接 受 性 載 劑 如 it 1 Μ 7VV\ 菌 水 、 無 菌 有 機 溶 劑 或 二 者 之 混 物 〇 較 佳 液 體 載 劑 1 I 為 適 用 於 非 經 腸 注 射 者 6 化 合 物 為 充 份 可 溶 時 t 可 直 接 1 1 溶 於 ~· 般 食 鹽 水 中 (使用或不使用適當有機溶劑如丙二 、·| 1 酵 或 聚 乙 二 醇 )0 若需要， 細分化合物之分散液可於水 、.一. I 性 澱 粉 或 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 溶 液 或 適 當 油 如 花 生 油 中 製 成 1 1 0 為 無 菌 溶 液 或 懸 浮 液 之 液 ttat» 體 醫 藥 組 成 物 可 藉 由 肌 肉 i i 腹 膜 或 皮 下 注 射 使 用 〇 許 多 情 形 下 9 可 使 用 液 體 組 成 物 1 型 取 代 較 佳 之 固 體 口 服 投 予 方 法 〇 , 1 1 較 佳 製 備 標 準 投 予 服 法 用 之 單 位 劑 量 型 化 合 物 〇 此 方 1 I 式 中 9 組 成 物 可 依 醫 師 指 示 輕 易 地 次 分 為 較 小 之 m 童 〇 I 例 如 > D0 早 位 劑 型 可 製 成 粉 包 注射瓶或安韻及較佳膠囊 1 1 -1 0- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 467903 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) 或錠型β根據病患之恃別需要用於單次或多次投予，存 在於此等組成物單位劑型之活性化合物之存在量約1公 克至約15公克或更多《活性化合物之每日劑量視投予途 徑、病患之尺寸、年龄及性別、疾病之嚴重性及如藉由 血液分析及病患恢復速率所追縱對治療之反應·藉由以 最小日劑量約1公克閭始療程，HDL之血液含量及病症 狀之舒解分析可用以決定是杏需較大剤量。基於下列數 據，人類及獸體二者用之預計日劑量自約至約120毫 克/公斤.每日。一般而言·在日劑i於400毫克至2000 毫克之範圍，便利地分毎日二至四次投予可得到令人滿 意之結果。 本發明化合物增加血液血清HDL含量之能力藉由測定 HDL膽固醇用之下列標準實驗程序建立： 重200-225公克之史桕克-達利鼠以每一籠子：ή隻眷養 及餓食補充〇·25%瞻酸與1.0%膽固醇之Purina Bodent Chow Special Mix 5 0 0 1 -S並自由給水8天。各試驗物 質投予至六隻鼠之組，該鼠以混有試驗飲.食佔總飲食 0.005-0.1 %之相同飲食餵食。試驗物質之典型劑童為 5-100毫克/公斤/每日。 結束時，自經麻醉之鼠收集血液並藉離心分離出血清^使 之 用 醇 .固 膽 定52 測.3 用No 於 用 飾 修 經 組), 套板 素 '定 酵滴 析微 分孔 na井 g 6 含 劑 試 後 成 組 8 S 水 以 ο ο 11 童 ， 總酶 位 單 酶 化 酯 醇 固 膽 升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ g 醇 固 膽 清 血 析 分 化過 氣根 醇辣 固升 膽 \ 升位 \ 單 ο 位 G 單10 41190 3_^_ 五、發明説明（^) 氧化酶，0.3毫莫耳/1,4-胺基安替比林及30.0毫莫耳/ 升對羥基苯磺酸鹽於PH6.5緩衝液中。反應中，膽固醇 被氧化産生用以形成苯顆亞胺染料之過氣化氫。所形成 染料之濃度在25 °C下培育30分鏡後於49Qna下以光譜光 度法測定吸光度而得。測定各血清樣本相對於得自S i gm a 商用標準物之膽固醇濃度。 血清中HDL膽固醇濃度藉由修飾Kieft等人，J.Lipid Res. ,32(1391)859-866之方法以快速蛋白質層析（FPLC) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分離脂蛋白類型而決定。將25徹升血清注射入以串聯連 接之 Superose 12及 Superose 6(Pharmacia),該等管柱 含硫速0.5毫升/分鐘之0.05MTris(2 -胺基-2-羥甲基-1， 3 -羥甲基-1,3 -丙二醇）及0.15H氣化納管柱緩衝液。經 洗離之樣本與線上以Q.2毫升/分鐘打人之Boehringer-Mannheim膽固醇試劑混合。混合合併之洗離液及在線上 經維持在45 °C溫度之knitted線圏培育（Applied Bioscience)。洗離液藉由在490nm下測定吸光度監控 而取得與臛固醇濃度成比例之連績式吸光度信號。各脂 蛋白類型之相對濃度計算為總吸光度之百分比。血清中 HDL瞻固醇濃度計算為總膽固醇之百分比（如FPLC測定） 乘以總血清膽固醇濃度。 試驗化合物以1 G Q毫克/公斤之劑量投予抬療期間 為8天。本發明化合物増加HDL膽固醇濃度概述如表1 所示： ^12* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐）

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A B7 五、發明説明（〃） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表I 化合物之實施例 HDL膾固醇含量 增加（％ > 1 112 2 89 3 14 1 4 2 0 3 5 2 2 2 6 203 7 180 8 1 6 3 9 54 1 0 16 7 U 112 12 4 9 13 8 3 14 12 4 15 112 16 202 17 2 37 18 148 1 9 2 4 20 ί 5 2 2 1 2 2 88 2 3 10 0 2 4 47 2 5 1 7 7 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210 X 297公釐） 4 6 7 9 0 3 A7 B7 五、發明説明（'> ) 下列實施例用以說明本發明方法中之代表化合物，而 非作為本發明範圍之限制： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 審油？例1 二氪15 - 2-某）-1-甲某- 甚-眯_瞄-4-晒 將肉胺酸乙基酯鹽酸鹽（6.7克），二氫茚-5-基-異氰 酸酯（7.7克），三乙胺（12克）和氣仿（ 3 0 0毫升）之混合物 於回流下加熱5小時。混合物冷卻至室溫，以IN HC1 ( 2 X 2 0 0毫升），然後以< 2 0 0毫升）水洗滌。將有機柑蒸 發至乾。殘留物從乙酸乙酯中結晶以産生標題化合物 (7.9 克）呈黃褐色固體，ιβ·ρ. 158-160 °C。C〇3 H 14K2OS 之計算值：C,6 3.3 9 ;H, 5.73 ;N,1 1.37.實測值：C，6 3 . 3 0; H，5 · 8 1 ; U , 11 · 3 1。質譜（E I，H + ) in / z 2 4 6。 奩掄例2 3-f2.fi-二屏丙架基）-1-甲某-2 -硫甚-昧ΒΦ游嗣 使用8.3克2,6-二異丙苯基-異氰酸酯，5.8克肉胺酸 乙基酯鹽酸鹽，14.5克三乙胺，和200毫升氮彷，藉由 實施例1所述之方法製備標題化合物。從乙醚/己烷中 結晶混合物而産生黃褐色固體之標題化合物（6.6克）， m-P_174-176 °C0 C16H22fi2 〇S 之計算值：C, 66.17 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ;Η,7.63;Ν，9·64β 實測值：C,66.33;H，7.63; N，9.59。 質譜（ + FAB，[ H + H ] + ) Bi/z 2 6 9 / 2 7 1 β , 啻施例3 m -7.甚-β-黑丙笨基申甚- 硫某-眯_啶-4 -酮 使用10.25克2-乙基-6-異丙苯基-異《酸酯，7.68克 -1 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 7 90 3 A7 B7 五、發明説明（β ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 肉胺酸乙基酯鹽酸鹽，14. 8克三乙胺，和200毫升氣仿， 藉由實施例1所述之方法製備標題化合物。從乙醚/己 烷中結晶混合物而産生呈黃褐色固體之標題化合物（8.95 克），m.P. 132-134 °C。C is H2〇N20S 之計算值：C,65_18 ;Η,7.29;Ν,10·13。實測值：C,65.11;H，7,31; N，10.05。 質譜（PBEI,M+ )m/z 276。 宵掄例4 3-(2-7,甚- 6- g荣甚卜1-申甚- ¾某-眯_腚-4-酮 使用8. 9克2-乙基-6-甲苯基-異氟酸酯，7.68克肉胺 酸乙基酯鹽酸鹽，12. 5克三乙胺，和250毫升氨仿，藉 由實施例1所逑之方法製備標題化合物。從乙醚中結晶 而産生‘呈桃色固體之標題化合物（7.4 5克），！〇4.106-108°C。C13Hi4N2 0S 之計算值：C,62.87;H，6.49; N , 1 1 . 2 8。實測值：C，6 2 . 5 2 ; Η , 6 . 6 1 ; N , 1 1 . 2 9。質譜 (+ESI,[H+H]+ )m/z 269/271〇 審倫例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 某）一1-甲某一2-硫某一味脾游一在一酮 使用16.3克2-乙苯基-異気酸酯，15.3克肉胺酸乙基 酯鹽酸鹽，20. 2克三乙胺，和300毫升氣仿，藉由實施 例1所逑之方法製備標譚化合物。獲得呈灰白色固體之 標題化合物（20·4克），m.p.l35-137 °C。Ci2H14N20S之 計算值：C，6 1 , 5 1 ; Η，6 · 0 2 ; N，1 1 . 9 6。實潮值：C，6 1 . 1 1 ; Η，5··92; N，l. 1.71。質譜（EI，M+ )m/z 234。 育旃例6 -1 5-本紙張尺度適用中國國家播準（CNS ) A4規格（2! Ο X 297公釐） A7 B7 4 6 7 9 0 3 五、發明説明（β ) 1-申甚Ί-(2 -留丙茉甚-硫某-眯邮啶- 4- _ ‘ 使用14.2克2-異丙苯基-異瓴酸酯，12.29克肉胺酸乙 基酯鹽酸鹽，16.0克三乙胺，和200毫升氣仿，藉由實 施例1所述之方法製備標題化合物β從乙醚中結晶而産 生呈桃色固體之標題化合物（15.9克），m.p. 129-131 °Ce C13H16N2〇S 之計算值：C，62.87;H,6.49;N,11.28。 實測值：C,62,89;H，6.38; N,11.280 質譜（EI，M+ )m/z 2 4 8 〇 甯掄例7 3- 二甲荣甚）-1-，某-2-硫甚-眯邮啶-4-酮 將2-氯乙酸（27. 5克）逐滴加至且同時攪拌之70%乙胺 水溶液（5 0 0毫升）中。該加入進行經3 0分鐘期間&該混合 物於室溫攪拌18小時。混合物蒸發至黏稠油狀殘留物（ 55克）。該粗産物由N-乙甘胺酸和乙胺鹽醆鹽之1: 1混 合物所組成。此産物混合物無進一步純化而直接使用β 將粗？)-乙甘胺酸（3,2克），2,6-二甲苯基-異氰酸（8_2 克），三乙胺（10.1克）和二氯甲烷（150毫升）之混合物於 回流下加熱3.5小時c將混合物蒸發至乾。經由從乙醇 中結晶達成屯化。獲得里白色固體之標題化合物（2.3克） ，m.P.128-131°C。CjaH^iUOS 之計算值：C，62.87; Η，6 · 4 9 ; N，1 1 2 8。實測值：C，6 2 . 8 3 ; Η , 6 5 0 ;. N，1 1 . 2 5。 •、

質譜（El,Μ+ )m/z 248。 g掄例R U甚- 甲茉甚硫甚-眯雜腚-4 -獅 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 7 9 0 3 b7 五、發明説明（g) 使用9.2克N-乙甘胺酸，7. 4克2-甲苯-異氣酸酯，10.1 克三乙胺，和150毫升二氣甲烷，藉由實施例7所述之 方法製備標題化合物。從乙醇中結晶而産生淡黃色之標 題化合物（3.6 克），m.p.l05-108 °C。Ci2Hi4N20S 之計 算值：C , 6 1 _ 5 1 ; Η，6 . 0 2 ; K , 1 1 . 9 3。實測值：C , 6 1 . 2 2 ; Η.5.96; Ν，11.89。質譜（ΕΙ，Μ+ )»/ζ 234。 審掄例9

3- (2.ft -二基丙荣甚）-1-Ζ甚-2 -硫甚-咪肫啶-d-酗 .將粗N-乙甘胺酸（18.4克），2, 6-二異丙苯基-異氰酸酯 U1.9克），三乙胺（20.2克）和氣仿（300毫升）之混合物 於回流下加熱1 8小時。蒸發溶劑。將殘留物溶解於乙酸 乙酯（400毫升）和水（300毫升）中。有機相以IN HC1(2X 300毫升）洗滌。然後蒸發至乾，經由從乙醇結晶而逹成 純化。獲得呈淡黃色固體之標題化合物（8.2克），in.p. 159-161。0。0171124()203之計算值：（：，67.07;11,7.94; Ν,9·20。實測值：C，66.92;H,8.03; 0,9.13。質譜（PBEI ,M+)m/z304。 審掄例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U甚甚-6-里丙茱某）-2 -硫某-眯邮啶-4-酾 將粗N -乙甘胺酸（18,4克），2 -乙基-6-異丙苯基-異氮 酸（20.5克），三乙胺（20.2克）和氦仿（300毫升.）之混合 物於回流下加熱6小時。蒸發溶劑。將殘留物溶解於乙 酸乙酯（ 5 0 0毫升）中和以水（50D毫升）洗滌β將有機相蒸 發至乾。殘留物溶解於乙醇（50毫升）中，然後以乙醚（ -1 7-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） S 7 903 ；； 五、發明説明（a ) 2 00毫升）稀釋。該溶劑以氫氣酸飽和。過濾混合物。丢 棄固體。將濾液蒸發至乾。經由急驟層析於矽凝膠上（ 5-10%乙酸乙酯於己烷中）逹成純化。從乙醚/己烷結晶 而一生呈白色固體之純標題化合物（7.5克），b.p.77-79 "C 。C16H22N20S 之計算值：C，66.1?;U，7.64;K，9.65。 實測值：C，6 6 . 1 2 ; Η，7 · 7 7 ; N，9 . 6 9。質譜（E I , M + ) ra/ z 2 9 0。 奮施例1 1 1-7，某- 3- (2-7.甚- 茉某）-2 -碴甚-眯 _ 啶_ 使用17.7克2-乙基-6-甲苯基-異氣酸酯，18.4克N-乙 甘胺酸，20,2克三乙胺，和300毫升氯仿，藉由實施例 10所逑之方法製備檫題化合物。藉由急驟層析於砂凝膠 上（20%乙酸乙酯於己烷中）進一步純化。獲得呈淡桃色 固體之標題化合物（8.6克），bi.p.82-84 °C。C14H!sfJ20S 之計算值：C，64.09;H,6.92;N,10.68e 實測值：C,64.27 ;Η , 7 0 4 ; N，1 0 . 6 0。質譜（E I，Μ + > m / z 2 6 2。 窗掄例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-二 φ 荣某甚- Sfe 甚-眯 _ 腚- 4· -獅 使用16. 3克2, 3-二甲苯基-異氣酸酯，18.4克fi-乙甘 胺酸，20.2克三乙胺，和250毫升氣仿，藉由實施例9所 述之方法製備標題化合物。從乙醇結晶而産生.呈淡粉紅 色固體之標題化合物（10.3克），m.p. 120-121 °C。 Ci3Hi6N2 0S 之計算值：C，62.87;H,6.49;N,11.28。 實測值：C，62.72;H,6.44; N, 11.47。質譜（El,M+ )m/z -18-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ - 7 9 0 3五、發明説明（π 2 4 8 „ 啻渝例1 3 Α7 Β7 3-(2.4-二甲茱某>-1-7.甚-2-硫基-眯_啶-4-_ 使用 胺酸， 所述之 色固體 C 13 Η 16 實測值 2 4 8 〇 窨旆例 16. 3克2,4-二甲苯基-異氰酸酯，18.4克Ν-乙甘 20.2克三乙胺，和2 5 0毫升氣仿，藉由實施例9 方法製備標題化合物〇從乙醇結晶而産生呈淡桃 之檫題化合物（1(1.8克}, m.p.161-162 °C。 N2 〇S之計算值：C，62.87;H,6.49;N，11.28。 :C，62.63;H，6.45; 0,11.17。質譜（EI，M+ )m/z 3- (2. 5-二申茱甚）-1-7.某-2 -硫甚-眯_腚- 4- · 使用16.3克2,5-二甲苯基-異氰酸酯，18.4克N-乙甘 胺酸，2 0 . 2克三乙胺，和2 5 0毫升氣仿，|藉由實施例9 所述之方法製備標題化合物。從乙酸乙酯結晶而産生呈 灰白色固體之標題化合物（10.6克），m.p. 176-178 °C。 Cia Hie N2 0S 之計算值：C，62.87;H，6.49;N,11.28。 實測值：C,62.70;H，6.46; Ν，11·27。質譜（EI，M+ )m/z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >v. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 旆 窖 某 硫- 2 某 乙 _- 4- 啶 _ 咪 - \/ 基 茱 甲 三 5 從 基 2 Q 苯和物 甲 ，合 三胺化 5-乙題 4,三榡 2,克備 克.2製 .720法 17，方 用酸之 使胺述 甘所 乙例 N-施 克實 4 I * 由 8 if 1 藉 酯仿 酸氣 氰升 異毫 白 灰 呈 生 産 而 晶 結 酵 乙 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） 4

6 7 903 AV B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 色固體之標題化合物（15.3克），m.P.162-164 (]1411]3扣203之計算值：（：，64.09;11，6.92;11，10.68。 實測值：C,64.21;H,6.93; Ν,10·80。質譜（EI,H+ )m/z 2 6 2 0 審掄例1 6 1-，某-里丙某甚）-2 -硫甚-睐酮 使用15.42克2-異丙苯基）-異氣酸酯，16.05克N-乙甘 胺酸，12克三乙胺，和200毫升氣仿，藉由實施例9所 逑之方法製備標題化合物》藉由急驟層析於矽凝膠（5-20 %乙酸乙酯於己烷中）上而達成純化。從乙醇結晶而産 生呈白色固體之標題化合物（9.8克），m.p.125-127 °C。 C14HisN2 0S 之計算值：C，64.09;H，6.91;N,lfl.68。 實測值：C，64.19;H，6.93; N, 10.71。質譜（EI,H+ )m/2： 2 6 2 〇 曹旃例1 7 1-Ζ甚- 荣甚）-2-硫某-眯_啶棚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用16.3克2 -乙苯基-異氰酸酯，18.4克N -乙甘胺酸， 20.2克三乙胺，和20G毫升氯仿，藉由實施例9所述之 方法製備標題化合物。藉由急驟層析於矽凝朦15-10 % 乙酸乙酯於己烷中）而逹成純化。從乙醚結晶而産生呈 白色固體之標題化合物（9 . 1 2克），m · p . 7 1 - 7,3 °C。

CiaHisN2 0S 之計算值：C，62.87;H，6.49;ti，11.28。 實測值：C，6 2 . 8 1 ; Η , 6 _ 4 3 ; N , 1 1 · 1 7。質譜（E I，H + ) ra / z 2 4 8。 -2 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇X：297公釐） A7 B7 4 6 7 9 0 3 五、發明説明（) 啻掄例1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(2.6-二甲荣甚）-1-晶丙甚-2 -硫甚-脒唑眭-4-酿 將2-氣乙酸<69.3克）逐滴加至且同時摟拌之異丙胺 U3 1 . 5克中。加入步驟經30分鐘期間。該混合物於室 溫摟拌18小時。蒸發過量之異丙胺而留下黏稠油狀澄 清殘留物（182.0克），其於靜置時固化。該粗産物由N-異丙甘胺酸和異丙胺鹽酸鹽之1: 1混合物所組成。此産 物進一步純化而直接使用。 將粗N-異丙甘胺酸（21.2克），2,6-二甲苯基-異《酸 (16.3克），三乙胺（21.0克}和氣仿（300毫升）之混合物 於回流下加熱4小時。蒸發掉溶劑。將殘留物溶解於乙 醚（400毫开）及水（300毫升）中。有機層以2N BC1(2X 300 毫升），然後以水洗滌，將有機層無水硫酸鎂乾燥及蒸 發至乾c藉由從乙醇中結晶而産生呈白色固體之標題化 合物（12_9 克），m.P.135-137°C。CmHisNzOS 之計算值 :C，64.09，H，6.92;N ,10.68。實測值：C，63.39;B, 6.72; N，1 0 67。質譜（ + FAB , [ M + H+] ) m / z 2 6 3。 营旆例1 fl ?-(2·β-二里丙茉甚）-Ί-基丙甚-2-硫甚-眯睥腚-4二_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用21. 3克2 ,6-二異丙苯基-異氣酸酯，21.2兒Ν-異丙 甘胺酸，21.0克三乙胺，和300毫升氣仿，藉_實施例18 所述之方法製備標題化合物。從乙醇結晶而産生呈白色 固體之標題化合物（11.7克），m.p. 175-177 °C。

CasH26 8 2 0S 之計算值：C，67.88;H，8.23;N,8.80e -2 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 6 7 9 Ο 3 a? Β7 五、發明説明（^ ) 實測值：C,68.03;H,8.09; N，8.81。質譜（ + FAB;[M + H+]) hi/ z 3 1 9 〇 窨旆例20 •W二氳筘-5-某卜1-里丙某-2-硫甚-睐_啶-4-圈 使用17. 5克2-二氫茚-5-基-異氣酸酯，21.2克N-異丙 甘胺酸，2 1 . 0克三乙胺，和3 0 G毫升氯仿，藉由實施例1 8 所述之方法製備標題化合物。從乙醇結晶而産生呈白色 固體之標題化合物（9.9克），m.pM78-18G°C。

CiSHisN2 0S 之計算值：C,56.66;H，6.61;N，10.21。 實測值：C, 56.70;H，6.67; N, 10.22。質譜（EI,H+ )m/z 2 7 4 〇 甯施例21 3-(2 -某- fi-申茏基卜卜留丙某-2-硫某-眯睞啶-4-圖 使用U. 7克2 -乙基-6 -甲苯基-異氰酸酯，21.2克H -異 丙甘胺酸，21.0克三乙胺，和300毫升氯仿，藉由實施例18 所述之方法製備標題化合物。從乙醇結晶而産生呈淡黃 色固體之標題化合物（13.0克），ffl. p.l32-134 °Ce Ci5H2〇N2 0S 之計算值：C, 65.18; H，7.29; N，10.14。 實測值：C，6 5 . 0 6 ; H，7 · 3 7 ; N，1 0 . 2 0。質譜（E I，M + ) m / z 2 7 6 0 官掄例2?· · 3-(2-乙笨基）-1-里丙某-卜硫基-眯邮啶酮 使用16. 3克2-乙苯基-異氟酸酯，21.2克N-異丙甘胺 酸，21.0克三乙胺，和300毫升氮仂，藉由實施例18所 _ 2 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 467903 五、發明説明（W ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 述之方法製備稼題化合物。從乙醚結晶而産生里白色固 體之標題化合物（6.8 克）f m.p.l03-105 °C。Ci4HisN20S 之計算值：C , 6 4 G 9 ; Η，6 . 9 2 ; N , 1 G . 6 8。實測值：C，6 4 . 0 8 ;Η，6 . 9 2 ; N , 1 0 . 6 2。質譜（E I，Μ + ) in / z 2 6 2。 管施例23 3-畕丙甚- (2 -畕丙茱甚-磕某-眯睞啶-4 -醐 使用10.〇克2-異丙苯基-異氟酸酯，11.9克N-異丙甘 胺酸，12.0克三乙胺，和200毫升氣仿，藉由實施例18 所述之方法製備標題化合物。從乙醇結晶而産生呈淡粉 紅色固體之檫題化合物（6.8克），m.p.ll2-114°Ce C15H2〇N2 〇S 之計算值： C，65.18;H，7.29;N，10.13。 實測值：C，65.51;H，7_25; K,10_32。質譜（EI，M+ )m/z 2 7 6 0 審施例24 卜苄甚- 3- U-丁茉某）-2 -硫甚-眯脾啶- 4- _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N-苄甘胺酸（8.7克），4-正丁苯基-異氟酸酯（8.55 克），三乙胺（5.5克）和氣仿（150毫升）之混合物於回流 下加熱5小時。蒸發掉溶劑。將殘留物溶解於乙酸乙酯 (400毫升）及水（2X 300毫升）水中。有機經無水硫酸鎂 乾燥及蒸發至乾。從乙酸乙酯中再結晶殘留物以産生標 題化合物（11.4克）呈灰白色固體，1〇.口.149-15.1°0。 C2〇H22N2 0S之計算值：C，70.97;H,6_55;N，8.28e 實測值：C , 7 0 · 8 1 ; Η，6 _ 7 6 ; N，8 _ 3 2。質譜（E I，M + ) m / z 3 3 8 0 -2 3-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 467903 五、發明説明（β ) 奩掄例2 Pi (請先闖讀背面之注意事項再填窝本頁) 1-烯丙某-3-(2.2-二申某某）-?.-磕甚-眯邮腚_4-醑 將氣乙酸（27. 5克）逐滴加至烯丙胺（114克）於水（100 毫升）中之冷卻溶液中經5分鐘。該反應混合物於室溫 摟拌48小時^然後將混合物蒸發至黏稠油狀殘留物（35 克>。該粗産物由N-烯丙甘胺酸和烯丙胺鹽酸鹽之1*. 1 混合物所組成。此産物混合物無進一步純化而直接使用β 將粗Ν-烯丙甘胺酸（17.4克），2,6-二甲苯基-異氛酸 (20克），三乙胺（20.2克）和二氣甲烷（150毫升）之混合 物於回流下加熱3小時。將混合物蒸發掉至乾。將殘留 膣狀物溶解於乙醚中，然後以醚性氩氣酸處理。過濾混 合物。白色固體形成^過濾固體及丟棄。將濾液濃縮至 殘留物。殘留物層析於矽凝膠上（CH2 Cl2 )而産生呈橙 色固體之標題化合物（5.2克），m.p.43-46 °C。 C14Hi6N2 OS 之計算值：C，64.59;H，6.19;il,10.76j 實測值：C,64.52;H,6.08;N,10_66。質譜（ΕΙ，Μ+ )ιπ/ζ 2 6 0 〇 經濟部中央-準局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐）

Claims (1)

1. 3 ο 9 7 6

   六、申請專利範圍匕一---- 第8510,4368號「2-硫基-眯唑症-4-酮衍生物㈢j專利案（88年1〇月修正） 1.一種式I之化合物 塡请委r " fi是否變楚^實質内容 經濟部中夬準局員工消费合作.製

   其中 R·1為1至3値碩原子之烷基或2至3橱碳原子之 輝.基； R.2為1至6個磺原子乏烷基及R 3和R 4分別為j 或1至6値磺原子之烷基；或R2為氫及和R 4 — 起形成於鄰位取代之三亞甲基或四亞甲基。 2 ·如申請專利範圍.第1項之化合物，其中R3和R4為氫 ,為甲基或乙基及R2為1至3痼碩原子之烷基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，·其傜為3-(2 -乙苯 基）-1-甲基-2-硫基-咪唑啶-4-嗣。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其僳為1-甲基- 3-(.2 -異丙苯基）-2 -硫基-眯唑啶-4- _。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其傜為1-乙基-3~( 2 -甲苯基）-2-硫基-眯唑啶-4- _。 6·如申請專利範圍第2項之化合物，其傜為1-乙基- 3- ( 2_晷丙苯基）-2_硫基-咪唑啶-4-酮。 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其傜為’1-乙基- 3- ( * .. 〜 2-乙苯基）-2-硫基-咪唑啶-4- _。 -25™ —Lf* I -- - ί Tn^— f i _ I I - - Γ I l ·. . i ' (請先閣It背面之注意事項V棟寫本頁) 訂 本紙悵尺度適用中國國家標华（〇阳）六4规格（210乂297公浼） / 6 4 3 ο 9 ABCD 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 六、申請專利範園 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫，K1 為申基，乙基或烯丙基，R2為1至3個磺原子之烷 基及R3為1至3値碩原子之烷基或R2為氫及R3和 R4 —起形成於鄰位取代之三亞甲基或四亞甲基。 9·如申If專利範圍第8項之化合物，其係為3-(2 -乙基 -6-甲苯基）-1-甲基-2-硫基-_唑啶-4-酮。 10.如申諳專利範圍第8項之化合物，其偽為3-(2,6 -二 甲苯基）-1-乙基-2-硫基-眯唑啶- 4-_β 11·如申請專利範圍第8項之化合物，其係為3- (2,6 -二 甲苯基）-1-異两基-2-硫基-昧唑症-4-酮。 12·如申請專利範圍第8項之化合物，其係為1-烯丙基 -3-(2, 6-二甲苯基卜2-硫基-眯唑啶。 13·如申諳專利範圍第8項之化合物，其係為3-(2 -乙基 -6-異丙苯基）-1-甲基-2-硫基-眯唑啶-4-酮。 14. 如申諳專利範圍第8項之化合物，其葆為1-乙基Ια-乙基 -6-異 丙苯基 ）-2-硫基-咪脞啶 -4-酮 。 15. 如申請專利範自第1項之化合物，其中Ri為甲基， 乙基或烯丙基及R2 ,R3和R4分別為1至3個碳原子之 院基。 16·如申請專利範圍第15項之化合物，其偽為1-乙基- 2-硫基-3- (2,4, 5-三甲苯基）-眯唑啶-4-酮。 -26- 本紙ift尺度適用中固®家標準（CNS ) 格（2丨0Χ 297公筱） * n^i - ^^^^1 I - -- - > - 1 ι^ϋ —^κ-- - - - - 1 I PI", ^^^^1 I ml· i^n 03. TP 矣 : !. (請先吼讀背面之注意事項八、_、本頁),-··\.' 3 ο 9 7 6

   六、申請專利範圍匕一---- 第8510,4368號「2-硫基-眯唑症-4-酮衍生物㈢j專利案（88年1〇月修正） 1.一種式I之化合物 塡请委r " fi是否變楚^實質内容 經濟部中夬準局員工消费合作.製

   其中 R·1為1至3値碩原子之烷基或2至3橱碳原子之 輝.基； R.2為1至6個磺原子乏烷基及R 3和R 4分別為j 或1至6値磺原子之烷基；或R2為氫及和R 4 — 起形成於鄰位取代之三亞甲基或四亞甲基。 2 ·如申請專利範圍.第1項之化合物，其中R3和R4為氫 ,為甲基或乙基及R2為1至3痼碩原子之烷基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，·其傜為3-(2 -乙苯 基）-1-甲基-2-硫基-咪唑啶-4-嗣。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其僳為1-甲基- 3-(.2 -異丙苯基）-2 -硫基-眯唑啶-4- _。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其傜為1-乙基-3~( 2 -甲苯基）-2-硫基-眯唑啶-4- _。 6·如申請專利範圍第2項之化合物，其傜為1-乙基- 3- ( 2_晷丙苯基）-2_硫基-咪唑啶-4-酮。 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其傜為’1-乙基- 3- ( * .. 〜 2-乙苯基）-2-硫基-咪唑啶-4- _。 -25™ —Lf* I -- - ί Tn^— f i _ I I - - Γ I l ·. . i ' (請先閣It背面之注意事項V棟寫本頁) 訂 本紙悵尺度適用中國國家標华（〇阳）六4规格（210乂297公浼）