TW466113B - A pharmaceutical composition for inhibiting cancers, tumors and viral infection comprising 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivatives - Google Patents

Description

4661 1 3 經濟部中央榇隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係一種抑制哺乳動物體内腫瘤及癌症生長之醫藥 组合物，特別是人類以及溫血動物體内者。該組合物含有 1，3-雙-二吐基·2-丙醇衍生物。 發明背景 癌症是動物以及人類之主要死因。癌症之確實成因仍屬 未知，但是某些活動，例如吸煙或是與致癌物質之接觸， 與某些種類癌症及腫瘤發生之間的關聯已經爲許多研究者 證實。 許多種類之化學療劑已被證實可有效對抗癌症及腫瘤細 胞’但是，並非每一種癌症及腫瘤皆會對這些療劑產生反 應。不幸地，許多此等療劑亦會摧毁正常細胞。此等化學 療劑作用之確實機制並非皆爲已知。 姑且不論癌症治療領域中之進步，現今最爲主要之治療 方式爲手術、放射療法以及化學治療。化學療法被認爲可 對抗發生轉移之癌症以及特別具侵略性之癌症。此等殺細 胞性或細胞靜止性藥劑對具有高生長因子之癌症最爲有效 ’即其細胞快速分裂者。至今，荷爾蒙，特別是雌激素 b (estrogen)、黃體脂酮（progesterone)以及睾甾銅（testosterone)， 以及某些由許多微生物產生之抗生素，烷化劑，以及抗-代謝物形成了可供癌症學家使用之大量治療D理想中，對 癌症及腫瘤細胞具有專一性但不會影響正常細胞之細雎毒 性藥劑是極度需求者。不幸地，尚未發現任何此類藥瘌， 而專一性導向快速分裂細胞（包括腫瘤及正常細胞兩者）之 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4 6 6113 A7 _____B7______ 五、發明説明（2 ) 替代藥劑則爲使用。 明顯地，可因某些對腫瘤細胞之特殊專一性而導向腫瘤 細胞之物質的發展將會是一項突破。，‘或者，對腫瘤細胞具 細胞毒性但對正常細胞僅產生輕微效應之物質將係需求者 。因此，本發明的目的之一係提供一種醫藥組合物，其可 有效抑制哺乳動物體内之腫瘤及癌症生長，而其對正常細 胞僅有輕微或無之效應。 更特定言之，本發明的目的之一係提供一種抗癌组合物 ，其包含醫藥載體以及此處所定義之1,3-雙_-三唑基-2-丙醇 衍生物，以及一種治療此等癌症之方法。 此等目的以及其他之目的可由下面之發明詳述敘明。 發明概要 —種治療哺乳動物，特別是溫血動物及人類之醫藥組合 物，包含醫藥載體以及有效量之抗癌化合物，其選自：

0H

其中R ί係選擇性取代之烷基、環烷基（如，環戊基環己基） 、芳基或鹵芳基（如，苯基或2,4-二氯苯基）或芳烷基（如，苄 基）；以及其鹽類及金屬複合物及醚或酯，以及非毒性、醫 藥上可接受之酸加成鹽，包括有機酸以及無機酸兩者。特定 言之，本發明呈請諸如2-(2,4-二氣苯基）-1，3-雙（出-1,2,4-三唑小 基）丙-2-醇之雙三唑衍生物以及其對應之2_及4_氣苯基類似物 -5- 本紙張从賴悄醉標準（CNS ) ( 21GX297公釐) ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4661 1 3 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 以及2,4-^-鼠本基類似物。 此等纽合物可藉由有效量之投藥而用於抑制人類或動物體 内之癌症'白血病以及其他腫瘤之生長，投藥之方式可爲經 口、經直腸、局部或腸外'靜脈内或注射入腫瘤之任一種。 此等組合物相較於亞德里亞黴素（adriamycin)(其對健康細胞具 有害效應）而言，並不會顯著影響健康細胞。 此等組合物亦可有效對抗病毒。因此，本發明之目的之一 係提供一種可有效對抗ΗΪΥ、疱疹、流行性感f、鼻病毒等 之組合物。 發明詳述 A.定義： 於此，「包含」一詞意謂各種組成份可共同用於本發明 之醫藥组合物中。同樣地，「基本上由…構成」以及「由 …構成J皆涵蓋於包含一詞中。 於此’ 「醫藥上可接受之」組成份係適用於人類及/或 動物而供過度有害副作用（例如毒性、刺激及過敏反應）對 應合理利/害比例之組成份。 於此，「安全及有效量」一詞係指一組成餘之量，其當 以本發明之方式使用時足夠產生所欲之治療反應而無過度 有害副作用（例如毒性、刺激或過敏反應）對應合理利/害 比例。特定之「安全及有效量」，明顯地，會隨著如，治 療之特定病症、病患之生理狀況、治療之哺乳動物種類、 治療之持續期間、共同治療之種類（如有）、以及所用之特 疋調配物以及化合物或其衍生物之結構等因予改變。 -6 _ f紙張尺度適财( CNS ) A4規格（2lGx297公趋}- —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 6 6113 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟^'令央操準局員工消費合作社印製 於此，「醫藥加成鹽」係抗癌化合物與有機或無機酸之 鹽。此等較佳之酸加成鹽爲氯化物、溪化物、硫酸鹽、確 酸鹽' 磷酸鹽、績酸鹽、甲酸鹽、酒.石酸鹽、順丁缔二酸 鹽、韻果酸鹽、擰檬.酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血 酸鹽等等。 ，於此’「醫藥载體“系醫藥上可接受之溶劑、.懸浮劑或 載劑’其用於將抗癌藥劑輸送至動物或人類體内。該载體 可爲液體或固體，並係依所計劃之投藥方式而選擇。 、於此，「癌」係指哺乳動物體内發現之所有種類之癌症 或腫瘤或惡性瘤，包括白血病。 ' 於此，「抗癌化合物」係丨，3,雙-三唑基_2_丙眷化合物，以 及其鹽。確實之雙-三唑基_2_丙醇化合物如下所詳述。 較佳之物質係以r fiuconazoIe⑧」之商品名爲所售者。 於此，「病毒」包括於人類以及其他溫血動物體内造成 疾病（病毒感染）之病毒，如Hiv病毒、疱疹、流行性感冒及 鼻病毒。 B .抗癌化合物： 抗癌化合物係1，3_雙-三峻基丙醇衍生物，其已知具技眞 囷活性。其爲用於預防以及根絕眞菌之系統性殺眞菌劑。 此等化合物具有下列結構： 'OH ‘

:¾~~C-Ri —C^2

本紙張尺度適财國固家標準（⑽）从祕（21Gx297公麓） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------11------ 4661 13 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印家 A7 B7 五、發明説明（5 ) 其中R!係選擇性取代之烷基、環烷基（如，環戊基環己基) 、芳基或鹵芳基（如，苯基或2,4-二氣苯基）或芳烷基（如，芊 基）；以及其鹽類及金屬複合物及醚或酯，以及非毒性、醫 藥上可接受之酸加成鹽，包括有機酸以及無機酸兩者。.特定 言之，諸如2-(2,4-二氣苯基）-1，3_雙（1H-I,2,4-三唑-1-基）丙-2-醇 之雙三也衍生物以及其對應之2-及4-氯笨基類似物以及2,4-二 氟苯基類似物可用於本發明。較佳者，該組合物爲2_(2,4-二 氟苯基）-1，3-雙（1H-1，2,4-三唑-1-基）丙-2-醇以及其醫藥上可接受 之酸加成鹽，包括有機酸以及無機酸兩者。 此等化合物係根據述於1983年9月13日授與Richardson之美國 專利案4,404,216號以及1982年1月13曰公開之英國專利申請案 >1〇.2,078,719八以及1982年1月27曰公開之歐洲專利申請案灿. 44,605(其兩者皆讓與 jjnperiai chemical Industries Ltd.)之方法製備 咸信此等特定之殺眞菌劑固其抑制固醇（ster〇is)合成之能 力而具有消減腫瘤或顯著降低其生長之能力。 C.劑量 任何適合之劑量皆可於本發明之方法中施予。化合物之 種類及其載體以及其量會根據溫血動物之種類或人類、體 重、以及治療之腫瘤、病毒、癌症或疾病而有很大之差異 。一般而言’介於約2毫克（mg)每公斤（kg)體重以及約400 笔克每公斤體重之劑量係合適者。較佳者使用自15 mg至約 150mg/kg體重。一般而言，用於人體之劑量低於小型溫血 動物，如小鼠，所使用者。一劑量單元可包含一種單一化 合物或其與其他化合物或其他癌症抑制化合物之混合物。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 婭濟部中夹樣準扃貝工消費合作社印製 4 6 6113 彡、發明説明（β) 該計量單元亦可包含稀釋劑、延伸劑、載體等等。該單元 可爲固體或凝膠形式，諸如丸劑、錠劑、膠囊等，或爲液 體形式，其適於經口、經直腸、局部、靜脈注射或腸外投 藥，或注射進入腫瘤或至其周園。 D .劑量傳遞形式 抗癌化合物一般沓與醫藥上可接受之載體混合。載體可 爲固體或液體，而其形式一般根據所用之投藥形式選擇。 活性藥劑可以錠劑或膠囊之形式、呈簇狀粉末、或以液體 形式共同投藥。適當之固體載體之例包括乳糖、蔗糖、明 耀·以及瓊脂。膠囊或鍵劑可輕易調配且可以製成易於呑服 或吸嚼。其他固體形式包括顆粒以及粗粉（bulkpowder)。鉸 劑可含有適當之固定劑、潤滑劑、稀釋劑、分解劑、著色 劑、調味劑、誘流動劑以及融化劑。適當之液體劑量形式 之例包括水中之溶液或懸浮液、醫藥上可接受之脂肪及油 、醇類或其他有機溶劑，包括酯、乳液、糖漿或酊劑、懸 浮液、由非沸騰性顆粒重製之溶液及/或懸浮液、以及由 沸騰性顆粒重製之沸騰性調配物。此等液體劑量形式可包 含’例如，適當之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋 劑、甜味劑、增網劑、以及融化劑。口服劑量形式選擇性 可包含1周味劑以及著色劑。腸外及靜脈内之劑量形式亦可 包括礦物質以及其他物質，以使其可與選用之注射形式或 傳遞系統相容。 可用於調配本發明P服劑量形式之醫藥上可接受之載體 以及賦1形劑之特定實例述於1975年9月2日授與Robert之美國 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Mg (210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4661 1 3 A7 __B7___ 五、發明説明（7 ) 專利案3,903,297號。製備可用於本發明之劑量形式之技術以 及組合物述於下列參考文獻：7 Modem Pharmaceutics，Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979) ； Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)；及 Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976) 0 E，治療方法 治療方法可爲任何對於治療之特定癌症或腫瘤形式或病 毒之治療有效之適當方法。治療可爲經口、經直腸、局部 、經腸外或經靜脈内，或藉由注射入腫瘤等等。施用有效量 之方法亦根據所治療之腫瘤而變化。咸信藉由靜脈内、皮下 或肌内施用與適當載體、其他之癌症抑制化合物或多種化合 物，或協助施用之稀釋劑一同調配之1,3-雙-三唑基-2-丙醇化 合物之腸外治療係將該等化合物施用至溫血動物之較佳方 法·。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 H, 經濟部中夬梯準局舅工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4661 13 第851〇9752號專利申請案

   其中R 1為經取代烷基、環烷基、芳基、齒芳基或芳烷 基，或其鹽類、金屬複合物、醚或酯。 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其另包含醫藥 上可接受之載劑及其中丨，3_雙_三唑基·2·丙醇化合物係選 自：2-(2,4-二氯苯基）_1，3_雙（1乩1，2,4-三唑_1_基）丙_2_醇、及 其對應之2-及4-氯苯基類似物、對應之2,4-二氟苯基類似 物、2-( 2,4-二氟苯基）_1，3-雙（丨⑹又心三唑-1-基）丙-2-醇所组 成之群及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其用於抑 制腫瘤生長及治療白血病β 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該鹽 為醫藥上可接受之酸加成鹽及該鹽係選自氯化物、澳化 物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、嘀 石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、笨 酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其混合物所組成、， ' 群。 —種治療動物及人類之病毒感染或癌症之單 人 个匕剛量会且 合物’其包含下式之1，3-雙-三唑基-2-丙醇化合物：'，· 本紙張尺度適用f國國家祐準（CNS )( 2丨〇χ297公爱） (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 6 61 1 3 ABCD 六、申請專利範圍 0H —CH,-

   經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 其中R 1係經取代烷基、環烷基、芳基、齒芳基或芳烷 基丨或其鹽類、金屬複合物 ' 鍵或酯β 6 .根據申晴專利範圍第5項之單元劑量組合物，其中該ι,3_ 雙-三唑基-2-丙醇化合物係選自2-(2,4-二氯苯基）-1,3-雙 (1H-1，2,4-二吐-1-基）丙_2_醇，其2_及4-氯苯基類似物以及 2,4 耽苯基類似物所組成之群。 7 .根據申請專利範圍第6項之單元劑量組合物，其中該鹽 係選自氣化物、溴化物、硫酸鹽、梢酸鹽、磷酸鹽' 磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸 鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及 其混合物所組成之群。 8 ·根據申請專利範圍第5項之單元劑量组合物，其中施用 自約2毫克/公斤體重至約400毫克/公斤之1，3-雙··三喷 基-2-丙醇化合物。 9 根據申請專利範圍第5項之單元劑量組合物，其中該n 雙-二嗤基-2-丙醇化合物係經口或腸内或經靜脈内、經 腹膜或精由’/主射而施用。 10_根據申請專利範圍第5項之單元劑量組合物，其中該 雙-三嗅基-2-丙醇化合物係以固體形式施用。 -2 - 木紙張尺度適用中國國家標1 〇_χϋ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) fit 1 * '1T ____「丄”_____ 4661 1 3 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A8 Βδ C8 ----------D8 六、申請專利範圍 u·根據申請專利範圍第1 〇項之單元劑量組合物，其中該 固體形式包括選自乳糖、蔗糖、明膠以及瓊脂之載 劑。 12-根據申請專利範圍第丨丨項之單元劑量組合物，其中施 用自約15毫克/公斤至約150毫克/公斤之雙三唑基_ 2-丙醇化合物。 13. 根據申請專利範圍第5項之單元劑量組合物，其中該丨，％ 雙·二吐基-2-丙醇係以液體形式施用及該液體形式係選 自水溶液、乳液、懸浮溶液以及自非沸騰性及沸騰性 調配物重製之懸浮液所組成之群。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之單元劑量組合物，其中該 液體劑量形式包括選自懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、調 味劑、著色劑、防腐劑、乳化劑、著色劑，及其混合 物所组成之群。 15. 根據申請專利範圍第1項之组合物，其中1,3-雙-三唑基_ 2丙醇為2-(2,4 -二氟苯基）-l，3 -雙（ih-1，2,4_三唑_ 1-基）丙-2-醇。 16·根據申請專利範圍第5項之單元劑量组合物，其中 又-二唑基-2-丙醇為2-(2,4 -二氟苯基） 1，2,4-三唑-1-基）丙-2-醇。 17·根據申請專利範園第1項之組合物，其中組合物係用於 卵巢癌。 18·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中组合物係用於 黑色素瘤。 氏^^適用中國國家標準（CNS > 祕⑺〇 χ加公袭） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ 訂 4 6 61 1 3 ABCD 六、申請專利範圍19.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中組合物係用於 非，】、細胞肺癌。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 經濟部中央標準局員4消費合作社印製 -4- 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 公告本

   :(以上各櫊由本局填註) 一 AC 修 - 11 4 4 Ac 月 % II a 3 1 1 6 6*4 明兑 JU.專 發明 新型 名稱 發明 創作y 中 文 抑制癌 -三唑J 括 包 之 染 感 毒 病 瘤 雇 英 文 APHAI CANCE 丄3-PIS: 物 合 藥 婴 之 峰衍 醇 丙 2 Λ tA - 雙 I C 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 詹姆士 美國 美國俄’ 登 姆 卡 格 伯 Keu 號 9 3 73 巷 普 卡 特 查 市 特 斯 契 西 州 俄 亥 美商寶d 司 公 裝· 訂 -線_ 經濟部智龙是岣肖工消費合作社印製 三、申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國 美國俄: 1g3 破 1 場 廣 鹼 寶 市 ΚΓ β 辛 辛 州 •tk 傑可巴ί 瑟 雷 西 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) Α< 釐 公 7 9 2 4 ;6 1 J 8务09752號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 修正 s 補充雜年干月〜A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：七制癌、腫瘤及病毒感染之包括丨，3_雙_ 二峻基-2-丙醇衍生物之醫藥組合物 本發明揭示一種於哺乳動物體内抑制腫瘤及癌生長之醫 藥組合物，其含有殺真菌劑，所用之特定殺真菌劑為y-雙_ 二唑基-2·丙醇衍生物。此等组合物亦可有效對抗病毒感染。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各梱) -裝· 英文發明摘要（發明之名稱：A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ) INHIBITING CANCERS , TUMORS AND VIRAL INFECTION COMPRISING 1,3-BIS-TRIAZ0LYL-2-PR0PAN0L DERIVATIVES A phannaceutical composition that inhibits the growth of tumors and cancers in mammals comprising fungicide is disclosed. The particular fungicide used is a l,3-bis-txiazolyl-2-propanol derivative. These compositions are also effective against viral infections. -T 、言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4661 13 第851〇9752號專利申請案

   其中R 1為經取代烷基、環烷基、芳基、齒芳基或芳烷 基，或其鹽類、金屬複合物、醚或酯。 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其另包含醫藥 上可接受之載劑及其中丨，3_雙_三唑基·2·丙醇化合物係選 自：2-(2,4-二氯苯基）_1，3_雙（1乩1，2,4-三唑_1_基）丙_2_醇、及 其對應之2-及4-氯苯基類似物、對應之2,4-二氟苯基類似 物、2-( 2,4-二氟苯基）_1，3-雙（丨⑹又心三唑-1-基）丙-2-醇所组 成之群及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其用於抑 制腫瘤生長及治療白血病β 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該鹽 為醫藥上可接受之酸加成鹽及該鹽係選自氯化物、澳化 物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、嘀 石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、笨 酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其混合物所組成、， ' 群。 —種治療動物及人類之病毒感染或癌症之單 人 个匕剛量会且 合物’其包含下式之1，3-雙-三唑基-2-丙醇化合物：'，· 本紙張尺度適用f國國家祐準（CNS )( 2丨〇χ297公爱） (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂