TW462964B

TW462964B - Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same

Info

Publication number: TW462964B
Application number: TW088108464A
Authority: TW
Inventors: Masahumi Kitano; Naohito Ohashi
Original assignee: Sumitomo Pharma
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-24
Publication date: 2001-11-11
Also published as: AU3851899A; US6369110B1; WO1999061414A1; EP1083166A1; CA2331509A1; EP1083166A4

Description

A7 4 6 296 4 __B7__ 五、發明說明（1 ) 本發明係新穎之取代胍衍生物或其藥物前體或此等做爲醫藥可被容許之鹽及其製造方法。本發明化合物係具有阻斷鈉/質子（N a '/Η ')交換輸送系作用，做爲治療 '、預防因鈉/質子（Na +/H1)交換輸送系之亢進所引起之疾病’例如高血壓、心律不整、狹心症、心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙（例如心肌缺血再灌流障礙、急性腎衰竭、外科上處置（例如器官移植或 P T C A ( Percutaneous Trausluminal Coronary Ang1〇p】asty ))而產生之障礙等），腦缺血障礙（例如因腦梗塞帶來之障礙、腦中風後之後遺症所引起之障礙、腦浮腫等），細胞之過量增殖（例如纖維芽細胞增殖，平滑肌細胞增殖、腎小球環間膜細胞增殖等）爲原因之疾病（例如粥瘤性動脈硬化、肺纖維症、肝纖維症、腎纖維症、腎絲球體硬化症、器官肥大、攝護腺肥大、糖尿病合倂症、PTCA後之再狹窄等），因內皮細胞之障礙所引起之疾病等用藥極爲有用。具有鈉/質子（Na-/Hl)交換輸送系阻斷作用之取代胍衍生物有例如以阿米洛利（amilonde、N -脒基一 3 ，5 -二胺基-6 -氯毗嗪醯胺）所代表之毗嗪醯基胍衍生物係爲人所知者（例如].Membrane Βι〇1_，ν〇1·105， 1(1988); Circulation, Voi.79，1257(1989))。父，苯甲醯胍衍生物具有鈉/質子（Nai/H1)交換輸送系阻斷作用，具有抗心律不整作用亦有人提出報告（】.]^〇1，（^11-Cardiol., Vol.24, Suppl. I, S.92 ( 1992); J. Mol. Cell. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I---I! I 裝！ —訂 ---I--— -線' <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964 A7 _______B7_______ 五、發明說明（2 )

Cardiol,, Vol.24，Suppl. I，S.117 0992);特開平 5 - 339228號公報；特開平6 - 9 545號公報；特開平6 — 3 4 5 7 1 5號公報；特開平 '7 — 1 0 9 2 5 1號公報）。又，有報告指出多環性芳香醯基胍具有鈉/質子（N a 1 / Η 1 )交換輸送系阻斷作用 (例如特開平7 - 1 0 8 3 9號公報：特開平 7 — 145 149號公報；特開平7 — 206823號公報：特開平8 _ 4 1 0 2 8號公報；特開平 8—225513號公報；特開平8-277269號公報；特開平9 一 7 7 7 5 3號公報；特開平 9 一 2 9 1 0 7 6號公報）。又有報告指茚醯基胍衍生物具有鈉/質子（N a +/ Η 1 )交換輸送系阻斷作用（例如特開平8 — 29 1 1 3 1號公報：特開平 9一268172號公報）。又有報告指出取代丙烯醯基胍衍生物具有鈉/質子（N a ι / Η +)交換輸送系阻斷作用（例如特開平8 - 3 1 9 2 6 6號公報：特開平 9 — 52823號公報：特開平9 — 59245號公報；特開平9一67332號公報；特開平9—67340號公報；特開平9 一 2 4 9 6 6 0號公報）。本發明係以提供具有阻斷鈉/質子（N a 1 / Η -)交換輸送系作用，做爲治療、預防因鈉/質子（N a。/ η 1 )交換輸送系之亢進所引起之疾病，例如高血壓、心律不整、狹心症、心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙（例如心肌缺血再灌流障礙、急性腎衰竭本紙張尺度通用中國@家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮） - ---------I---裝 -------訂-------i -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

2 46296 4 A7 __B7 五、發明說明（3 > 、外科上處置（例如器官移植或PTCA ( percutaneous Trausluminal Coronary Angioplasty ))而產生之障礙等） ’腦缺血障礙（例如因腦梗塞帶來之障礙、腦中風之後遺 '症所引起之障礙、腦浮腫等），細胞之過量增殖（例如纖維芽細胞增殖，平滑肌細胞增殖、腎小球環間膜細胞增殖等）爲原因之疾病（例如粥瘤性動脈硬化、肺纖維症、肝纖維症、腎纖維症、腎絲球體硬化症、器官肥大、攝護腺肥大、糖尿病合倂症、PTCA後之再狹窄等），因內皮細胞之障礙所引起之疾病等用藥極爲有用，新穎之取代胍衍生物或其藥物前體或此等做爲醫藥可被容許之鹽及其製造方法爲目的者。本發明係包含以下〔1〕〜〔2 3〕所記載之發明者 0 〔1〕一種以式（1 )所示之化合物或藥物前體或其醫藥上可被容許之鹽， NH 、腿 (1) 〔式中R i示氫原子、烷基、取代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、飽和雜環基、芳香族基、醯基、鹵素原子、-0 R 6 , 一 S (〇）„ R 7 ，*- Q - R a 或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------. I I------J (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) -6- A7 462964 ________B7 五、發明說明（4 )

(A示氧原子或—s (0) 、Ri。示氫原子、院基、取代烷基、醯基、一 S ( 0 ) u R 7或一 Q 一 R a，環係3〜8節環之由一個氮原子與碳原子所成飽和雜環基） > R 2 ’ R 3，R 4及R 5係互相獨立表示氫原子、烷基、取代院基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、飽和雜環基、芳香族基、醯基'羧基、烷氧羰基、鹵素原子、硝基、 ORe' — N (R8) Re, — CON (Ra) R9, -S〇2N (Rs) r9、- S (0) t,R7，- Q-Ra_

(A —表示氧原子、一S (0) „ -或—N (RS1) 一、R 1。及環係如同上述）， Y 1，Y 2，Y :3及Y 4係分別相同或不同表示單鍵、 CH2 -、— 〇_、— C 0 —、— C ( — C ( R 1 2 ) Rl3 )—或一 N ( R 1 1 ) -，惟γ !〜γ 中至少二個表示單鍵以外之基， Z可無，亦可表示一個，或相同或不同複數之替代與構成Y 環碳原子結合之氫原子的基，分別相同或不同表示烷基、取代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -------- - I - 1 - - I I I I I I - In— — — — — · <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明說明（5 ) 飽和雜環基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、芳香族基*醯基、一〇Re —、一 N (Re) R g . — S (Ο ) .. R τ , —C C〇) Ν ( R 8 ) R 9 , — S〇2N (Rs) R9、或 —Q — R a， Q表示可被取代之低級伸烷基， R a表示可被取代之乙烯基或可被取代之乙炔基， Rs表示氫原子、烷基、取代烷基、環烷基、環烯基、飽和雜環基或芳香雜基， R7表示烷基、取代烷基或芳香族基， η示0，1或2之整數。 R 8和R 9係互相獨立表示氫原子、烷基、取代烷基、環烷基、環烯基、飽和雜環基、芳香族基、醯基、 —S (0) 2R7或一Q-Ra，或R8及Rs互相結合，與此等所結合之氮原子一起表示環中可含其他雜原子之飽和 5〜7節環之環狀胺基（該環狀胺基可被一個以上烷基、取代烷基.羥基或一 0 R R所取代）， Rll表示氫原子、烷基、取代烷基、環烷基、飽和雜環基、芳香族越、醯基、—s (0) 2R7或一 Q — Ra — R 5 i表示氫原子、烷基、取代烷基、環烷基、飽和雜環基、方香族基、醯基、—S (0) 2R7或一 Q — Ra — ί R 1 2及R : 3係互相獨立表示烷基，取代烷基、烯基、决基、環院基、環稀基、飽和雜環基、齒素原子殘基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝----- 訂·1!11 -線本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公釐） -8- A7

462964 五、發明說明（6 )

院氧鑛基、芳香族基、醯基、—〇R - c(o)n(r8)R9、— s(0)nR7 或一 Q — R ]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.〔2〕如上述〔1〕所記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中γ 1，Y 2 ^ Y 3 JX. 14¾ 分別相同或不同表示單鍵、一CH2 -、〜CO — -C ( = C (R") R13)—或-N (r") 一。〔3〕如上述〔1〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Yl〜Y4中之任一或任二爲單鍵，其以外爲單鍵以外之基。〔4〕如上述〔2〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Υι〜γ4φ之任一或任二爲單鍵，其以外爲單鍵以外之基。〔5〕如上述〔1〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中之任一爲單鍵，其以外爲單鍵以外之基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔6〕如上述〔2〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Υ !〜Υ 4中之任一爲單鍵，其以外爲單鍵以外之基。〔7〕如上述〔5〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Z爲烷基或取代烷基。〔8〕如上述〔5〕或〔7〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Yi，Y2及Y3 爲一 CH2 -（惟可被一個，或相同或不同之複數個Ζ所取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -9- 46296 4 A7 爲 ’其餘如上述〔8〕所記載之化合物或其藥物前 B7 五、發明說明（7 ) 代），γ 4爲單鍵。〔9〕如上述〔8〕記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Y:，¥2及丫3中任被一個，或相同或不同之二個Z所取代之-c Η 2 三個爲無取代之一 CHs —，Υ4爲單鍵體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中丫^爲被一個，或相同或不同之二個Ζ所取代之一 CH2 —，Υ2及Υ3爲無取代之一 CH2 —，Υ4爲單鍵。〔1 1〕如上述〔8〕所記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中Y1爲被一個’或相同或不同之二個Z所取代之一 c Η 2 -，γ 2及Y 3爲無取代之—CHs —，爲單鍵。〔1 2〕如上述〔1〕〜〔1 1〕之任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容§午之鹽’其中R 2 ’ R 3，R 4及R 5之任一爲取代烷基、烯基、炔基 '環烷基、環烯基、醯基、羧基、院氧羯基、一 C0N (Rs) I I -----1!敦！ —---訂 -- - -----線 -¾閲讀背面之注§項再#寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或者 S Ο 2 N (Re

R -S(O)

R

Q - R

2〕之任一記載之化合〔1 3〕如上述

10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 A7 ______ B7_____五、發明說明（8 ) 物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽，其中至少有一個Z在其中者° 〔1 4〕如上述〔1〕〜〔2〕之任一記載之化合物 '或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽’其中γ 1〜 γ 4中至少一個爲一 N ( R 1 1 ) —，且R 1 1爲烧基’取代烷基，環烷基，飽和雜環基’芳香族基’醯基’ 一 S (0)2尺7 或—Q — Ra。〔1 5〕一種N—(胺基亞胺甲基）一 7 —甲基一 6 ，7 —二氫—5 Η -苯并環庚嫌一 8 -竣酿0女’或N—( 胺基亞胺甲基）—7 ，7 —二甲基一 6 ，7 —二氫一5Η 一苯并環庚烯一 8 -羧醯或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽。〔1 6〕一種如上述〔1〕記載之式（1 )化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽的製造方法’其特徵爲使式（2 ) ------II 裝 - ---111 訂-I!— IJ!線- (請先閲讀背面之注意亊項再填寫本頁) 〇

(式中 Ri’Rs’Rs’Ri’Rs'Yi’Ys'Ys ，Y .1及Z係如上述〔1〕所定義，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 46296 4 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 〔1 7〕一種醫藥，其特徵爲含有如上述〔1〕〜〔 1 5〕中任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽者。 _〔 1 8〕一種鈉/質子交換輸送系阻斷劑，其特徵爲含有如上述〔1〕〜〔5〕中任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽者。〔1 9〕一種高血壓、心律不整、狹心症、心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙、腦缺血障礙、細胞之過量增殖所引起之疾病或內皮細胞之障礙所引起之疾病的治療劑或預防劑，其特徵爲含有如上述〔 1〕〜〔1 5〕中任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽者。〔2 0〕一種如上述〔1 ]〜〔1 5〕中任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽的使用，其特徵爲做爲製造鈉/質子交換輸送系阻斷劑用者° 〔2 1〕·一種如上述〔1〕〜〔1 5〕中任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽的使用，其特徵爲做爲製造高血壓、心律不整、狹心症、心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙，腦缺血障礙、細胞之過量增殖所引起之疾病或內皮細胞之障礙所引起之疾病的治療劑或預防劑用者。〔2 2〕一種阻斷鈉/質子交換輸送系之方法，其特徵爲將藥理學上有效量之上述〔1〕〜〔1 5〕中任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽投 I--I-----ί -裝 ------—訂·--I--I--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12 - 462964 A7 B7 五、發明說明（10 ) 予包含人類在內之哺乳動物者。〔2 3〕一種高血壓、心律不整、狹心症、心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙、腦缺 '血障礙、細胞之過量增殖所引起之疾病或內皮細胞之障礙所引起之疾病的治療劑或預防之方法，其特徵爲包含將藥理學上有效量之如上述〔1〕〜〔1 5〕之任一記載之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽投予包含人類在內之哺乳動物者。將本發明中之各種基說明如下。烷基係可爲例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 丁基、2 —甲基丙基、1 1 - 甲基乙基、戊基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、己基、庚基、辛基等直鏈或支鏈之碳數8以下的烷基。環烷基係不被取代’或被1〜4個烷基，取代烷基，鞋基，或_ 0 R e基所取代’可爲例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基'環庚基、2_甲基環戊基' 3_甲基環戊基、2 -甲基環己基、3 —甲基環己基、4 —甲基環己基、2 -經基環戊基、3 -羥基環戊基、2 -羥基環己基， 3 —經基環己基' 4 一羥基環己基、2 一（羥甲基）環戊基、3_(經甲基）環戊基、2 —（羥甲基）環己基、3 —(羥甲基）環己基' 4—(羥甲基）環己基、2 —（胺甲基）環戊基、3 -（胺甲基）環戊基、2 —(胺甲基）環己基、3 —（胺甲基）環己基、4 —(胺甲基）環己基、2 —（甲氧甲基）環戊基、3 —(甲氧甲基）環戊基、 2 —(甲氧甲基）環己基、3 — （甲氧甲基）環己基、4 t紙張尺度中關家標準（CNS)A4規成（21〇二 297公釐） -13- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 A7 _____B7_五、發明說明（11 ) 一（甲氧甲基）環己基等3〜8節環之環烷基。環烯基係不被取代，或可被1〜4個烷基，取代烷基、羥基或式_ 〇 R e所取代，例如可爲1 —環戊烯基、2 -•環戊烯基、3 —環戊烯基、1—環己烯基、2 —環己烯基 ,3 -環己烯基等3〜8節環具有一個雙鍵之環烯基。飽和雜環基係不被取代，或被1〜4個烷基，取代焼基，羥基或式一 ORe所取代者，例如可爲2 -四氫呋喃基、3 -四氫呋喃基、2 -四氫一2H-吡喃基、4 一四氫一 4H -吡喃基等3〜8節環之具有1個氧原子或硫原子之飽和雜環基。鹵素原子可爲例如碘、氟、氯及溴原子。烷氧羰基可爲例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 2 -丙氧羰基等直鏈或支鏈之碳原子數6個以下的烷氧凝基。芳香族基包括可被取代之芳基及可被取代之雜芳基，芳基可爲例如苯基、萘基等碳原子數1 〇以下之芳基、雜芳基可爲例如2 -，3 -，4 -吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、2 —，3 -呋喃基、2 —，3 —噻吩基、1 一，3 —，4 一喟唑基、3 -，4 —，5 —異哼唑基等含1〜4個氮原子之五〜六節環雜芳基及含〇〜2個氮原子及1個氧原子或1個硫原子之五〜六節環之雜芳基〇取代芳基及取代雜芳基中的取代基可包含院基、取代烷基、鹵素原子、硝基、烷氧羰基、羧基及_〇r6' ---111111¾^ i ! I I J 訂·! - *5^ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 462964 A7 ______B7___ 五、發明說明（12 ) —N (Re) R9 1 — CON (Re) R9, —S〇2N (R8) R9，或一 s (0) nR7 所示基。 R 1，R 2，R 3，R 4或R 5爲式一◦ R 6所示基，在 '此R 6爲芳香族基時代表性之-0 R S基係爲例如苯氧基及取代之苯氧基。取代苯氧基可爲例如被硝基、一 N ( R 8 ) R 9基（R 8及R 9係例如爲氫原子、烷基等），取代烷基（取代基爲例如羥基、一 N ( R 8 ) R 9基等）等。更具體言取代苯氧基可爲例如鄰、間或對硝苯氧基、鄰、間或對胺苯氧基、鄰、間或對（二甲胺基）苯氧基、鄰、間或對（胺甲基）苯氧基、鄰、間或對（二甲胺甲基 )苯氧基等。烷氧基係例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基等直鏈或支鏈之碳數6個以下烷氧基。 R 8及R s互相結合，與彼等所結合氮原子一起形成爲環中可含其他雜原子之飽和五〜七節環之環狀胺基時，其雜原子可爲氧原子、氮原子及硫原子，具體言可爲例如氧原子、氮原子及硫原子，具體言可爲例如含1〜3個氮原子之五〜七節環基，或含1個氮原子及1個氧原子之五〜七節環基，更具體言，可爲例如1 -吡咯啶、1 -六氫毗啶、1 一六氫吡畊基、嗎福啉基、1 > ( 4 <甲基）六氫吡畊基等。取代烷基中取代基可包含鹵素原子、羥基、烷氧基、環烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、醯基、芳香族基、及- C Ο N R p R q ( R „及R (1係互相獨立表示氫原子或烷基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂- -------線 -15- 462964 A7 B7

五、發明說明（13 ) 或R p及R 〇互相結合，環中可含其他雜原子之飽和五〜七節環的環狀胺基），一 N ( R s ) R s或以

—CH N~R

(R〃係表示氫原子，烷基，或取代烷基，環係三〜八節環之1個氮原子與碳原子所成飽和雜環基）所示基。尤其 Rl > R 2 ' R 3 ' R -1 ' R 5 > R7 ’ Rl2，Rl3 或 Z 爲取代烷基時的取代基可爲環烷基、鹵素原子、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、醯基、芳香族基及 _CONRpRq 或一 N (R8) R9 所示基等，R8，rs ，R1Q或Rii爲取代烷基時，其取代基可爲環烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、醯基、芳基及式一 C 0 N R P R q或一 N ( R 8 ) R 9所示基。又，取代烷基之烷基部份可爲如上述烷基時一樣之例。如上述之取代烷基有例如被碳數3〜6之環烷基所取代的Ci — Cs烷基、Ci-Cs聚鹵化烷基、（：】〜（：6羥院基、C2〜C6烷氧烷基、C2〜C6氰烷基、C2〜c6 翔烷基.C3〜C8烷氧羰烷基1 C3〜C8烷醯烷基， clti以下之芳醯烷基，可具有取代基之苯基或萘基—Cl 〜C 5烷基，以1或2個c i〜C 3烷基取代氮原子之胺甲醯基一C^-Cs烷基，被1或2個CixCs烷基或Ct〜 C i !芳烷基取代氮原子之胺基一 C !〜C 5烷基，飽和五或七節環胺基一 C 1〜C 3院基等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -16- 4 6 2 9 6 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Μ ) 芳烷基可爲以芳基所取代烷基。代表性之取代烷基|可爲三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基等C !〜C 3聚鹵化烷基、羥甲基、羥乙基、1 —羥乙 '基等Ci-Cfi羥烷基、胺甲基、胺乙基、1 一胺乙基等 CihCs胺烷基、甲氧乙基、乙氧乙基、甲氧丙基等Ci 〜C6烷氧烷基、羧乙基、羧丙基等C2〜ce羧烷基、甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、甲氧羰乙基等C3〜C7烷氧羰院基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1—或2 —萘甲基等之苯基或萘基-C C 5烷基（苯基或萘基部份還可具有C i〜C 3烷基、鹵素原子、硝基、胺基、羥基、c i 〜c3烷氧基等取代基）、胺甲醯甲基、胺甲醯乙基、二甲基胺甲醯甲基等氮原子可被1或2個（：C 3烷基所取代之胺甲醯一Ci-Cs烷基、胺乙基、胺丙基、二甲胺乙基、二甲胺丙基、二乙胺乙基、N —甲基—N —苯甲胺基乙基等氮原子可被1或2個（^〜（：3烷基或C7〜Ch芳院基所取代之胺基—Ci〜C 5烷基、1_吡咯啶乙基、六氫吡啶乙基等飽和五或七節環狀胺基-C i〜C 3烷基等， R8及R9中苯乙基等苯基_ C i〜C5烷基。 Q中之低級仲烷基以及R a中乙烯基及乙炔基之取代基可爲例如烷基、取代烷基、環烷基、環烯基、飽和雜環基、羧基、烷氧羰基、芳香族基，及式一 C 0 N ( R 8 ) R 9 所示基等。低級伸烷基可爲例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等碳數6以下之伸烷基。 — — — 1(11111111 ---! 111 訂-！--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21D X 297公釐） -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 a7 ___B7五、發明說明（15 ) 酶基有例如甲醯基、乙醯基、丙燦基等碳數2〜6之烷醯基’例如環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基、環己羯基等C 4〜C7環烷羰基’例如環戊烯羰基、環己烯羰基等 C3〜C e環嫌親基’例如本甲醯基、甲苯甲酿基、蔡甲釀基等C 6〜c 1。芳醯基，例如2 -六氫吡U定羰基、3 -嗎福啉羰基等含1〜2個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子，具五或六節飽和雜環之飽和雜環一羰基，例如呋喃甲醯基、噻吩甲醯基'菸域醯基、異菸蝓醯基等含1〜2 個^自氣原子、氧原子、硫原子之雜原子，具有五或六節環之雜芳香環的雜芳香族醯基等。 R p及R 互相結合形成之環中可含其他雜原子的飽和五〜七節環之環狀胺基可爲與如上述R8及R9所形成環狀胺基時一樣之例6 式_ S ( 〇 ) „ R 7所示基可爲例如甲碾基、乙碼基、丙硪基、異丙硕基等碳數8以下之烷砸基及相對應之烷亞砸基、院硫基。 ------J—ι 裝---！1 訂·！I* (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

所示基可爲例如以下所示基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 4 6 296 4 A7 五、發明說明（16 )

〇_ -Me

較佳係（六氫吡啶 )氧基、（1 一甲基六氫吡啶一 3 —基）氧基、（ —ΝΗ-^^ΙΗ -Me 一ΝΗ·

Η

-NH

4 -基 1 一甲 (請先閱婧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基六氫DttD定-4-基）氧基、（D比略11定一3 —基）氧基、 (1 一甲基吡咯啶一 3 -基）氧基、（六氫吡啶一 3 一基 )硫基、（六氫吡啶一4 一基）硫基、（1 一甲基啶一 3 -基）硫基、C 1 —甲基六氫批啶一4 一基、（吡咯啶一 3 -基）硫基、（1 一甲基吡咯啶基基）硫基、（六氫吡啶一 3 -基）胺基、（六氫吡 —基）胺基，（1 —甲基六氫批11定—3 -基）胺基 —甲基六氫吡啶一4 —基）胺基、（吡咯啶一 3 — 基' (1—甲基吡咯啶—3 -基）胺基。烯基可爲例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、2_ 、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳數6以下之稀基。炔基可爲例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊块六氫吡 )硫基 —2 ~ 陡〜4 、（1 基）胺丙烯基基等碳裝 ---------訂—---I---•線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 46296 4 A7 五、發明說明（17 數6以下之炔基。 y 1，y 2，y 3，γ 4可爲如下者

Y

γ4可相同或不同表示一CH -C0-, - C ( = c (R —N ( R 1 1 )—，具體言可爲如下者。 1-1 . Υι 表示—CH:

)R 或 —C 0 —或 -C (-C (Ri2) r13) - , γ2〜γ4爲相同或不同分別表不一 CH2 —、一〇一、— c〇一 -C (二 C ( R 1 2 ) R 1 3 )-或-N ( R ! !)-, 1 一 2 . Υι 表示一 CH2 —、一C0 —或

C

C ( R

R Y 2及Y 3表示一 c Η Υ 4表示—C Η

R

一、—◦一、一 CO-、 )R 1 3 )—或-N ( R 1 J 1-3 Υ 1表不一 C Η 、Υ Υ .1相同或不同表示 -C Η I--------- ^ (請先閱蹟背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C ( = C ( R i 2 ) R 1 3 ) - 或—N ( R 1 j ) _ , 1 — 4 · Υι表不—CHa —、Υ2〜Υ4中任—表示

N ( R

Y ，其餘二個表示一 c Η 2 — Υ 中之任一表示一 c Η 2 Y r〜Υ ,中任一表示單鍵’其他三個爲相同或不同表 7K 分別不一 CH2 —、一 0-、— C0 —、一 C ( = C ( R 1 2 ) R 1 3 )—或一N (Rij 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964 A7 _B7_ 五、發明說明（18 ) 更具體言可爲如下者。 2 — 1, Yo〒-CH2 -、一 C0 -或 -C (二 C (R12) R!3) —，Y2 〜Υι 中任一表示單 '鍵，其餘二個相同或不同分別示一 C Η 2 -、- 0 —、 —C〇一、一C ( — C ( R 1 2 ) R 1 3 )—或 —N ( R 1 1 )—。 2 — 2 Υι 表 tk—CH.2 —、— C0 —或 —C ( = C (Rl2) Rl3) —，Y2 〜Y3 中任一表不單鍵，另一表 7K— CHs —、—〇一、—C〇一、 —C ( = C ( R 1 2 ) R 1 3 ) 一或—N ( R 1 1 ) —，Υ‘ι 表不一 C Η 2 一。 2 — 3 Yi 表示一 CH2 —、— C0 —或 -C (-C (R12) Rh) —，Y2 〜Ys 中任一表示單鍵1 另-~表不一C Η 2 —，Υ 1 表不—N ( R 1 l ) — ° 2 - 4 · Yi表示—CH2 —，Υ2〜Υ3中任一表示單鍵，另一表示—CH2-、— 0 —、一 C0 —、 —C (二 C ( R 1 2 ) R 1 3 ) 一或-N ( R 1 1 ) -，Y4 表示—C Η 2 —。 2 - 5 . Υι表示一 CH£_，Υ2〜Υ3中任一表示單鏈，另 ~'表 CH2 —，Υ4 表不一 N (Rii) — 〇 2 — 6 . 表示一 CH2 —，Y2〜Y3中任一表示單鍵，另一^ 表不一 N (Rii) —，Υι 示一CH2 — σ 2 — 7. Υ!〜Υ4中任一表示單鍵，其餘三個爲一 C Η 2 — 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 462964 五、發明說明（19 分別 -c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〜Y3中任一表耶單鍵，其餘一γ -、陆一個爲相同或不同 - ch2-、一0 — ' —c〇〜 \c(Rl2)Rl3) -或 -N(Rll) —。體言可爲如下者。 Y i 表示-C Η 2 —. (-C ( R < 2 ) R13)- Y 表示 (= 更具 1 .

-C 表示 —C

-C —2 . C (= -c Q -或 Y 2及γ 3表示單鍵

Ha —、一〇一、—C〇一、 c (R") R")-或一 n (r, Y】表示一CH2_、— C0 一或 c (Rl2) Rl3) —，丫2及¥3表示單鍵表示一 C Η 3 - -C 表示 3 - • Υ!表示一CH2 —、— c〇 —或 =c (Ru) r13) 一，¥2及¥3表示單鍵 N ( R 1 1 ) — 。 4 .

表示一 N Υι表示一CH2 —，丫2及¥3表示單鍵 R 1 1 )—。

Y

Y 3 — 5 . Yl〜Yl中任二表示單鍵，其餘二個表示 _ C H 2 —。另外’本發明還爲有關化合物（1 )或其藥物前體或此等做爲醫藥可被容許之鹽的製造方法者，該方法係使式(2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之*項再填寫本頁) -----1--β· — —---Iί ^ -22- 46 296 4 A7 _________B7五、發明說明（2〇 ) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中 R! ，R2，R3，R4，R5，Yi，Y2，Y3 ，Yd及Z係如同上述，J表示羥基或可被親核試藥所取代之脫離基）所示羧酸之反應性衍生物與胍反應，形成式（ 1)中所不狐基羯基（―C ( = 0) N=C (NH2) 2基 )，再視其需要轉換生成物爲醫藥上可被容許之鹽。又，本反應中，式（2 )所示衍生物若具有羥基或胺基之類，對反應爲活性之基時，可以預先以適當之保護基保護此等基，實施此本反應後除去保護基，以製造目的之醯基胍衍生物（1 )。可被親核試藥所取代之脫離基有例如鹵素原子（例如氟、氯、溴），低級烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等），芳烷氧基（例如苯甲氧基等），芳氧基（例如苯氧基等），以J爲羥基之化合物與縮合劑形成之基等。J爲此等基之式〔2 )所示羧酸的反應性衍生物之製法具體說明如下 0 式（2 )所示羧酸的反應性衍生物可爲醯鹵化物，酸酐（包含混合酸酐）或酯衍生物，具體言醯鹵化物可爲醯氯或醯溴，混合酸酐可爲氯化乙氧羰基，氯化異丁氧羰基 - ------·!1 訂----— — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •46 296 4 A7 _ B7___五、發明說明（21 ) 等氯化烷氧羰基型，及氯化2 -乙基-正丁醯基，氯化三甲基乙醯基等α -聚烷基取代羧酸氯化物型之混合型酸Η干 ’酯衍生物可爲對硝基苯酯，Ν -羥基琥珀醯亞胺酯，五氟化苯酯等活性酯及甲酯，乙酯等一般之酯。此類羧酸之反應性衍生物可依通常所採用之一般方法，自相對應之翔酸即可製得。與醯鹵化物或酸酐（包含混合酸酐）反應時，可在驗或過量之胍存在下’於溶媒中冷卻或室溫下實施。鹼可用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼、及三乙胺、吡啶等有機鹼、溶媒可用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶媒、四氫呋喃、1 ，4 一二噁烷等醚系溶媒、二氯甲烷、氯仿、1 ’ 2 -二氯乙烷等鹵素化烴系溶媒、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺系溶媒、吡陡等鹼性溶媒、或此等之混合溶媒。與酯衍生物反應時，可在等莫爾或過量胍之存在下，溶媒中冷卻或加熱予以實施。活性酯時係在例如四氫呋喃 ' 1 ，2 -二甲氧乙烷、二噁烷等醚系溶媒、乙酸乙酯等酯系溶媒、二甲基甲醯胺等或此等之混合溶媒中，其他酯時係例如在甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶媒、四氫呋喃、 1 ’ 2 —二甲氧乙烷、二噁烷等醚系溶媒、二甲基甲醯胺或此等之混合溶媒中反應爲宜。有時還可以餾去溶媒後於 1 3 0 t左右短時間加熱。本發明化合物（1 )又可以較佳在縮合劑存在，惰性溶媒中，於室溫或加熱下使式（3 ) -----裝！ —訂----I--I -線' (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度刺巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚〉 -24- -462964 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (式中 Ri ’ Rs，Rii ’ R,!，Rg，Υι 1 Y2，Υ3 ，Y 4及z係如上所示）。所示羧酸與胍反應予以製得。又，本反應中式（3 )之化合物若爲具有如羧基或羥基、胺基之對反應爲活性之基時，可預先以適當之保護基保護此等基，實施此反應後除去保護基，以製造目的之醯基胍衍生物（1 )。反應可在例如二環己基碳化二亞胺（D c C )、二異丙基碳化二亞胺（DIPC)、 1—乙基一 3 — (3 —二甲胺基丙基）—碳化二亞胺（WSC)、苯并三唑—1 一基—三（二甲胺基）鍈•六氟化磷化物鹽（Β Ο P )、二苯膦醯疊氮（DPPA)、N —羰基二咪唑（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，Vol.l 3 5 1 ( 1 9 62)等縮合劑存在下’ 有時添加N —羥基琥珀醯亞胺（HONSu)、 1 一經基苯并三唑（Η 0 B t )、 3 —羥基一4 一氧基一 3 ’ 4 一二氫一 1 ，2 , 3 -苯并三畊（Η 0 0 t) t )等添加劑，例如在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶媒 '四氫呋喃、氯仿、1 ，2 —二氯乙烷等鹵化烴系溶媒、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺系溶媒、毗啶等鹼性溶媒’或此等 -------- I !— β·!· $ C請先閱讀背面之ίϊϋ項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6296 4 a7 ___B7__五、發明說明（23 ) 之混合溶媒中進行爲宜。上述製造中，保護對反應爲活性之羥基、胺基、羧基等之保護基可用有機合成化學領域中所用一般之保護基，可依一般之方法導入及除去這種保護基（例如Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991 年）》例如羥基之保護基可爲甲氧甲基、四氫呋喃基等、胺基之保護基可爲第三丁氧羰基等。此等羥基之保護基可在鹼、硫酸、乙酸等酸存在下，於含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃等溶媒中予以反應除去，胺基之保護基可在例如鹽酸、三氟代乙酸等酸存在下，於含水四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等溶媒中反應予以除去。保護羧基時之保護形態可爲例如第三丁酯、原酸酯、酸醯胺等。除去這種保護基係第三丁酯時可在鹽酸存在下，於含水溶媒中反應，原酸酯時可在例如含水甲醇，含水四氫呋喃，含水1 ，2 -二甲氧乙烷等溶媒中以酸處理，繼而以氬氧化鈉等鹼處理，酸醯胺時可在鹽酸，硫酸等酸之存在下，於水，含水甲醇，含水四氫呋喃等溶媒中反應予以進行。上述製造方法之原料化合物的式（2 )及式（3 )所示化合物係在文獻上爲公知，或自公知文獻之化合物依文獻公知之方法即可製造者。（例如、Bull. Soc. Chm. Fr.， 2( 1 982) 3 -4, 1 1 6-124; J. Org. Chem., 48(1983) 26, 5327-5332; J. Chem. Soc., 108(1986) 7, 1617-1632; J. Chem. 閱讀背面之注意事項再填寫本頁本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -26- 4 6 296 4 A7 _B7___ 五、發明說明（24 )

Soc., Perkin Trans. 1, 4(1 993), 405-4 1 0； j. 〇rg. Chem., 53( 1 988) 20, 4716-47 1 9; J. Am. Chem. Soc., 1 05( 1 983) 6, 1586-1590; Synthesis, 2(1985), 169-171; Synthetic 'Communications, 18(1998) 4，343-349 等）=又，式（3 ) 所示羧酸則藉由通常所施行之水解反應即可自相對應之醋 (式C 2 )中J = 〇 R ;惟R係表示甲基、乙基等低級院基）即極易導出製得，式（2 )所示錢酸之反應性衍生物可依一般所施行之方法自式（3)所示羧酸合成。在此例示式（Id)及（1 f )所示酯（式（2)中 J二OR :惟R係例如表示甲基、乙基等院基）之合成方法如以下。式（1d)及（1f)所示酯可依以下反應式合成。 ------------裝--------訂· <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 4 6296 4 A7 ______B7 五、發明說明（25 )

— — — — — — — — — — — — — I. - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，Y 1及Z係如上所述’ R及R β係相同或不同表示低級烷基）、。步驟（a )係在鹼（例如氫化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉等 )存在下’於惰性溶媒（例如苯、甲苯、二乙醚、四氫呋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印裝 -28- 4 6 2 9 6 4 A7 _ B7 五、發明說明（26 ) (諝先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 喃、二噁烷、乙醇、N，N —二甲基甲醯胺等）中，通常在2 0 °C〜1 〇〇 °C使式（1 a )與碳酸二酯（例如碳酸二乙酯、碳酸二甲酯等），膦酸基甲酸酯（例如二乙基膦 '酸基甲酸乙酯等），或草酸酯（例如草酸二乙酯、草酸二甲酯等反應。步驟（b )之酮的還原可在醇（例如甲醇、乙醇等）中’使用氫化硼鈉，通常在一 3 0 °C〜3 0 °C進行。步驟（c )之脫水反應係在含有適當之酸（例如硫酸、乙酸、鹽酸、硼酸、草酸、對甲苯磺酸等）之溶媒（例如水）中，通常在2 0 t：〜1 0 0 °C處理化合物（1 C ) 。在另外一種反應條件，於惰性溶媒（例如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N —二甲基甲醯胺）中，鹼（例如三乙胺等）存在下，或鹼性溶媒（例如吡啶）中，通常於一 2 0 °C〜3 0 t使化合物（1 c )與鹵化試劑（例如亞磺醯氯等）或碾化試劑（例如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等 )反應。步驟（d )係通常在一 2 0°C〜3 CTC使化合物（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 b )與重氮鏈烷（例如重氮甲烷）反應。另一反應條件係在惰性溶媒（例如N，N -二甲基甲醯胺、N -甲基一 2 -吡咯啶酮等）中，鹼（例如氫化鉀、氫化鈉、1 ，1 ，1 ’ 3 ’ 3 ，3 —六甲基二矽氮鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀等）存在下，通常在一 2 0°C〜3 Ot使化合物（1 b )與烷基鹵、磺酸酯（例如對甲苯磺酸烷酯（例如對甲苯磺酸甲酯等）或硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯等）等）反本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 4 6 296 4 A7 _____B7 五、發明說明（27 ) 應。步驟（e )係在惰性溶媒（例如二乙醚、四氫呋喃等 )中，通常在_ 3 0 °C〜3 0 °C使化合物（1 e )與格利 ’雅試藥（RiMgX :惟X表示碘、溴或氯等鹵素原子）反應。另外，上述合成法中，若各中間體化合物爲具有羧基或羥基、胺基之類的反應活性基時，可以預先以適當之保護基保護此等基，實施各步驟後視其需要除去保護基，即可製造目的之式（2 )及式（3 )所示化合物。如上述所製造之式（1 )所示化合物，可爲例如以下化合物。 -------------'裝--------訂_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 462964 A7 B7 五、發明說明（28R. R, 0

NH 人

NH 表經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R, r2 r3 R4 r5 y, γ2 Η H H H H 一 CH2 - —CH2— ch3 H H H H —ch2_ -CHZ- c2h5 H H H H —ch2~ 一 CH2_ Η H H H CHa 一 CH2— 一 CH2— Η H H H Cl 一 CH2— —CH2— Η H H H F 一 ch2_ Η H H H OCH3 — -CHZ- Η H H H CFa -ch2- -gh2— ch3 H H H ch3 -ch2- 一 CH2 - ch3 H H H Cl -ch2- -CH2- ch3 H H H F 一 CH2— -ch2- ch3 H H H 0CH3 _CH2 - —CH2" ch3 H H H cf3 一 CH2_ —〇Hzm c2h5 H H H ch3 一 CH2— 一 CH2— c2h5 H H H Cl -ch2- 一 CH2_ C2Hs H H H F 一 CH2— -ch2- c2h5 H H H 〇CH3 一 CH2— c2h5 H H H cf3 一 CH2— 一 CH2 - H H H H ch3 -ch2- -NH- H H H H Cl 一 CH2— -NH- H H H H F 一 CH2— -NH- H H H H och3 -CHZ- -NH- H H H H CF3 一 ch2— -NH- ch3 H H H CH3 一 CH2 - -NH- ch3 H H H Cl 一 CH2_ -NH- ch3 H H H F -ch2- -NH- ch3 H H H 0CH3 —CH广 -NH— ch3 H H H cf3 —CH2m -NH- c2h5 H H H ch3 —CH2— 一 NH— c2h5 H H H Cl —ch2— —NH™ c2H5 H H H F 一 ch2_ -NH- c2h5 H H H 〇ch3 一 gh2_ -NH- c2h5 H H H cf3 _GH2— -NH- H H H H ch3 _CHg— -N (CH3)- H H H H C( 一 CH2 - —N (CH3)- H H H H F _CH2 - -N (CH3)- H H H H 〇CH3 _CH2— -N (CH3)- H H H H CF3 一 CH2— -N (CH3)- ch3 H H H ch3 一 CH2— ~N (CH3)— ch3 H H H CJ -ch2- -N CCH3)- ch3 H H H F —ch2— -N(CH3)- CHa H H H och3 一 CH2— -N (CH3)- CHa H H H cf3 -ch2- -N (CH3)- C2H5 H H H ch3 _ch2™ -N (CH3)- c2h5 H H H Cl -ch2— -N(CH3)- CzH5 H H H F 一 CH 之一 —N (CH3)— g2h5 H H H 0CH3 —CHZ~ -N (CH3)- g2h5 H H H cf3 —CHg - -N (CH3)- -----------1-裝i·· — —丨—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 五、發明說明（29 ) R3 吖 T 、Yf2 __B7

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製表2 R, r2 r3 r4 R5 Yi Y2 Y3 Η H H H H -CH厂 —CH2_ CH3 H H H H _CH厂 _CH2 - 一 CH2 - c2h5 H H H H _CH2 - 一 CH2— -CHZ- Η H H H ch3 -ch2- 一 ch2— —CH2~ Η H H H Cl - CH2 - 一 CH2™ —CH2_ Η H H H F 一 CH2 - ™CH2" _CH2 - Η H H H och3 -CH2~ —ch2_ _CH2 - Η H H H cf3 -CH厂一 ch2_ _CH2- ch3 H H H ch3 —0Η2~ _ch2_ _CH2m ch3 H H H Cl _CH「一 CH2— -ch2- ch3 H H H F - CH2 - —ch2- 一 CH2_ ch3 H H H 0CH3 -ch2- -ch2 - 一 ch2 - ch3 H H H cf3 -CHZ- 一 CH2 - 一 CH2 - C2H5 H H H ch3 - CH2_ —Cl·^- 一 CH2_ c2h5 H H H Cl —ch2~ —CH2— -ch2- c2h5 H H H F 一 CH2 - _ch2— c2h5 H H H OCH3 —CH^- —CH2— —CH^ c2h5 H H H cf3 一 CH2— —ch2- - CH2 - H H H H ch3 -ch3_ -ch2- -NH- H H H H Cl -ch3_ -ch2- -NH- H H H H F - CH2— 一 CH2 - -NH- H H H H 0CH3 - CH厂 —CH2— 一 NH - H H H H cf3 _CH2 - -ch2- -NH- ch3 H H H ch3 _CH2_ _ch2_ —NH™ ch3 H H H Cl —ch2 - - NH— ch3 H H H F - CH厂一 CH2 - 一 NH - ch3 H H H 0CH3 _CH2— -ch2- 一 NH - ch3 H H H cf3 - CH2— -ch2- _NH - c2h5 H H H ch3 - CH2_ 一 ch2— -NH- c2h5 H H H Cl —CHj— —υΗ2— -NH- c2h5 H H H F 一 CH2 - -ch2- 一 NH— c2h5 H H H 0CH3 ~ch2- _GH厂 ™ΝΗ~ C2H5 H H H cf3 - CH^- 一 CH2— —NH_ H H H H ch3 _CH2_ -N (CH3)- H H H H Cl —CH2™ -n(ch3)- H H H H F -ch2- *-ch2- -N (CH3)- H H H H 0CH3 -ch2- _CH2 - -N (CH3)- H H H H - CH? - -CHz- -N (CH3)- -------------裝--------訂--------線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） -32- 462964 A7 B7

五、發明說明（30 )NH

N NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 r2 r3 R4 Rs Yl Υί Y3 ch3 H H H ch3 一 GH2— -N(CH3)- ch3 H H H Cl 一 CH2_ -ch2- —N (CH3) - ch3 H H H F —ch2 - —GH2— -n(ch3) — ch3 H H H 0CH3 —ΟΗ2— 一 CH2 - -N (CH3)- ch3 H H H cf3 一一 —CH2~ -n(ch3)- c2h5 H H H ch3 一 CH2 - _CH2_ -N (CH3)- c2h5 H H H Cl _CH「一 CH厂 -N (CH3)- CzH5 H H H F 一 CH2— —ch2— -N (CH3)- C2H5 H H H och3 -ch2— —ch2— -N (CH^)- c2h5 H H H cf3 —CH? - -N (CH3) ~ H H H H ch3 ~CH2™ ™NH~ —CH2 - H H H H Cl —ch2- 一 NH- 一 CH^— H H H H F —ch2- 一 NH— 一 GH2 - H H H H 0CH3 一 ch2— 一 NH— 一 ch2- H H H H cf3 一 CH2 - —NH— 一 CH2— ch3 H H H ch3 —CH2— 一 NH - 一 CH2— gh3 H H H Cl 一 ch2_ —NH— —CH2 - ch3 H H H F —CH^— -NH- 一 CH2 - ch3 H H H 0CH3 一 CH2 - 一 NH— —CH2*~ ch3 H H H cf3 一 GHg— 一 NH— 一 CH2— c2h5 H H H ch3 一 ch2— 一 NH— 一 CH2— c2h5 H H H Cl -CHZ— -NH- -ch2- c2h5 H H H F —CH2~ -NH - —ch2— C2H5 H H H och3 一 CH2— 一 ΜΗ— —CH2 - c2h5 H H H cf3 —CH2— —NH— 一 CH2— H H H H ch3 —CH2— -N (CH3)- 一 gh2 - H H H H Cl —CH 之一 —N (CH3)— -ch2- H H H H F —CH2— -N(CH3)- -ch2- H H H H 0CH3 -ch2~ -N (CH3) ~ -ch2- H H H H cf3 —CH厂 -N (CH3) - 一 CHZ— ch3 H H H ch3 —CH2— -N (CH3)- _CH2_ ch3 H H H Cf -gh2 - -N (CH3) - —gh2 - ch3 H H H F 一 CH2_ -N (CH3)- -gh2- ch3 H H H 0CH3 一 GH2 - -N (CH3)- -ch2- ch3 H H H cf3 一 CH2 - -N (CH3)- —ch2- g2h5 H H H ch3 -CH2~ -n(ch3)- —CH2 - C2H5 H H . H Cl 一 ch2— -N (CH3)- —CH2 - c2h5 H H H F 一 ch2 - -N(CH3)- 一 CH2_ c2h5 H H H och3 -ch2- -N (CH3) - "CH2— c2h5 H H H cf3 - GH2- —N (CH3) 一 CH2_ ----------I---裝·!-----訂---------J 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- • 46296 4 A7 B7 五、發明說明（31 )

R5 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印I"" 仏 r5 Yf 丫3 ch3 H H H -ch(gh3)- - GH2~* -GH2- Ci H H H -ch(ch3)- -CH2 - -CH厂 F H H H -CH(GH3)- -GH厂 -ch2- och3 H H H -ch(ch3)- -CH2 - _GH2- cf3 H H H -ch(ch3)- - GH2 - -CH2- sgh3 H H H -CH(CH3)- -ch2- -CH广 so2ch3 h H H -ch{ch3)- -GH2 - -CH2- H ch3 H H -CH(CH3)- 'GH厂 -CH2- H Cl H H -CH(CH3)- -GH2- "GH2 - H F H H -CH(CH3)~ _CH2 - H och3 H H -CH(CH3>- -GH2” H cf3 H H -CH(CH3)- - GH2- ~CH2- H sch3 H H -CH(CH3)- - CH2_ -ch2- H so2gh, h H -ch(ch3)- ™CH2 - -ch2- H H ch3 H -ch(ch3)~ -CH2~ - CH2- H H Cl H -ch(ch3)- ™CH2_ ‘CH2- H H F H -CH(CH3)- -ch2- -ch2- H H och3 H -ch(ch3)- - CH厂 -ch2- H H cf3 H -ch(ch3>- -CH厂 -ch2- H H sch3 H -ch(ch3)- ~CHZ" ~CH2~ H H so2ch3 H -ch(ch3)- _CH2 - 'CHr H H H ch3 -CH(CH3)~ -ch2- -CH厂 H H H Cl -ch(ch3^ -ch2- -GH2™ H H H F -ch(ch3)- -GH2- -ch2- H H H 〇GH3 -ch(ch3)~ -CH「 -CH2_ H H H cf3 -CH(CH3)- -ch2- - CH2- H H H sch3 -ch(gh3)- -ch2- - GH2 - H H H so2ch3 -ch(ch3)- -CHr -CH2 - I------I--I--1 I--I--- 訂----I--I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格Wio X 297公釐） -34-

A 462964 A7 B7 五、發明說明（32

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R5 表5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2 Ra R, r5 丫、 y2 丫3 ch3 H H H -C(CH3)2- - GH2 - -CH2- Gi H H H -C(CH3)z- ^CH2~ - CH2- F H H H -c(ch3)2- -GH2 - -GH2- och3 H H H -c(ch3)2- _GH2 - -ch2- cf3 H H H -C(CH3)r - GH2- -CH2_ sch3 H H H -C(CH3)?- -CH2~ -CH2- so2ch3 H H H -c(ch3)2- -ch2- -〇H广 H ch3 H H -C(CH3)z- ^CH2^ -CH2 - H Cl H H -C(CH3)2- - GH2_ -GH2_ H F H H -C(CH3)z- -CHr -GH2 - H och3 H H ™c{ch3)2~ - GH2_ -ch2- H cf3 H H -c(ch3)2- "CH2_ - GH2_ H sch3 H H -c(ch3)2- -gh2- ™GH2- H so2ch3 H H -c(ch3)2- _CH2~ - CH2 - H H ch3 H -c(ch3)2- - GH2· - CH2 - H H Cl H _c(gh3)「 -CHr H H F H -g(gh3)2- -GH「 - CH2- H H och3 H -c(ch3)2_ -ch2- - GH2 - H H cf3 H -c(ch3)2- ~CH2- - CH厂 H H sgh3 H -CCCHjV _GH2 - -GH「 H H so2ch3 H - c(gh3)2- -GH2 - 'GH厂 H H H ch3 -C(CH3)r -CH2- - CH2- H H H Cl -c(ch3)z- -CHZ- -CH2" H H H F - c(ch3)z- _CH2- -CH2- H H H och3 -c(gh3)2- -CH2 - - GH2~ H H H cf3 -C(CH3)r - GH2- -GH2- H H H sch3 -C(CH3)r -〇HZ - -ch2- H H H so2ch3 -C(CH3)r -GH2 - ^CH2" -----I--— — — — — · I — ---I I 訂 *--I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -35- 44-Λ 6 2 9 6 4 Α7 Β7 五、發明說明（33 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ r2 r3 R, Y, 丫z 丫 3 ch3 H H H -CH(C2H5)- _CH厂 C! H H H -CH(C2H5)- _CH2" -CH「 F H H H -CH(C2Hsh - GH2 - -GH2-* och3 H H H -CH(C3H5)- "CH2~ -ch2- cf3 H H H -CH(C2H5)- - GH2- -CHj- sch3 H H H -ch(c2h5)- _GH「 - GH2- so2gh3 H H H -CH(CjH5)- "GH2 - ^CH2" H ch3 H H -ch(c2h5)~ -CHZ~ -ch2- H Cl H H -CH(CjH5)- - GH2_ _GH2 - H F H H -ch(c2h5>- -CHZ~ -CHr H 〇CH3 H H -ch(c2h5)- -〇H2 - -CH2_ H cf3 H H -CHCCjHe)- -ch2- -GH2- H sch3 H H -CH(CjH5)- -CH2— -CH2~ H so2ch3 H H -CH(C2H5)- "CHZ~ -CH2_ H H ch3 H -CH(C2Hs)- _CH2 - H H Cl H -ch(c2h5)- -CH2_ -CHg- H H F H -CH(CjHs)- -CH2- H H 〇ch3 H -CH(C2H5)- -GH2 - -CH2 - H H CF3 H -ch(c2h5)- -GH2- -CHZ~ H H sch3 H -CH(C2H5l· - CH2 - ™CH2_ H H so2ch3 H -ch(c2h5)- -CH「 -CH2 - H H H ch3 -CH(C2Hsl· -ch2- -CH2~ H H H Cl -CH(C2H5)- -CH2_ H H H F -ch(c3h5)- -GH2 - -CH2- H H H och3 -CH(C2H5)~ -CHj" -ch2- H H H cf3 -CH(C2H5)- - GH2- -GH2- H H H sch3 -ch(c2h5)- -GH2- -CH2~ H H H so2ch3 -CH(C2H5)- -CH2- ~CH2 - --I--I------裝--------訂-------1·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -36 - 4 6 2 9 6 4 A7 _B7 五、發明說明（34 )

R5 表7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2 r3 r5 Y, V2 丫3 ch3 H H H -CH2- -CH2" ~CH(GH3y Cl H H H -CH2 - -CH(CH3)- F H H H -GH2 - - GH2- -ch(ch3>- 〇ch3 H H H - CH2- -ch2- -CH(CH3h CF3 H H H -CH2^ - CH2_ -CH(CH3)- sch3 H H H -ch2- -CHz~ -CH(CH3>- so2ch3 H H H - GH2- -CH「 -CH(CH3)- H CH3 H H - GH2- _GH2- -ch(ch3)- H Cl H H ™CH2- ~CH2^ -CH(CH3h H F H H -ch2- -CHj- -ch(ch3)- H 〇GH3 H H -CH2~ -CHr -ch(ch3>- H cf3 H H -CH2™ -ch2- -ch(ch3)- H sch3 H H -CH2- _GH2- -CH(CH3>- H so2ch3 H H - gh「 - CH厂 -CH(GH3l· H H ch3 H -CH厂 -CH2_ -CH(CH3l· H H Cl H -CH2- _GH2_ -ch(ch3)- H H F H - CH2 - -ch(ch3>- H H 〇ch3 H -GH2- _GH2- -ch(ch3)- H H cf3 H -CH2 - - CH2 - -ch(ch3>- H H sch3 H - GH2 - _GH广 -ch(ch3>- H H so2ch3 H -GH「 -GH2- -CH(CH3h H H H ch3 - GH2- -ch2- -ch(ch3)- H H H Ci -CH2~ -CH2·™ -GH(CH3y H H H F -CH2~ -CH(CH3h H H H och3 -GH2 - _CH2 - -CH(CH3l· H H H cf3 -CH2- -CH2 - -ch(ch3)- H H H sch3 -CH2~ _CH2 - -CH(CH3>- H H H so2oh3 -GH厂 - GH2 - -GH(CH3)- ------ 1丨|_|1· ---I I I 1 訂-f I I I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 4-6296 4 a? _B7 五、發明說明（35 )

表8~ R3 R, R5 y, y2 丫 3 ---I--I--1裝------ 訂-ill--，線 (請先閱讀背面之生意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3 hhhhhhhcc,f u,3 n? 弋c H31chf"cho2 ccfocsshhh Η och3 Η Η Η CF3 Η Η Η sch3 Η Η Η so2ch3 Η Η Η Η CH, Η Η Η CI Η Η Η F Η Η Η 〇ch3 Η Η Η CF3 Η Η Η sch3 Η Η Η so2ch3 Η Η Η Η CH] Η Η Η CI Η Η Η F Η Η Η 〇ch3 Η Η Η CF, Η Η Η sch3 Η Η Η so2ch. -CHCCHjNHj)- - GH2- -CH2” -ch(ch2nh2)- - CH2- _CH2 - -CH(CH2NH2)- - GH2- -CH「 -ch(ch2nh2)- -CH2- -CH2~ -CH(CHjNH2)- - CH2 - _GH2 - -ch(ch2nh2)- - CH2- -CH(CH2NHj)- - CH2*~ -GH广 -CH(CH2NH2)- -CH2" - GH广 -CH{CH2NH2)- ^CH2- - GH2 - -CH(CH2NH2>- - GH2- - CH广 -ch(ch2nh2)- -CH2 - -CH(CH2NH2)- 'CH2- -CHZ_ -CH(CH2MHz)- - CH2_ -01~)2- -CH(CH2NH2>- ~CH2~ _CH「 -CH(CH2NHz)- -ch2- - CH2 - -CH(CHZNH^ "CH2— - CH「 -CH(CH2NH2)- _GH2_ _CH2- -CH(CHzNH^ -GH2- -ch2- -CH(CH2NH2)- - ch2- ~*CH2 - -CH(CH2NH2)- - ch2- -ch(ch2nh2)- -ch2« -〇h2- -ch(ch2nh2> -CH2〜 -CH2 - -CH(CH2NH2)- -*CH2' -〇h2- -CH(CH2NH2)~ -GH厂 ~CH2" -CH(CH2NH^ -GH2- ~CH2* -CH(CHjNH2)- -ΌΗ2- ^CH2" -ch(gh2nh2)- - CH2_ - gh2~ -CH(CH2NH2)- -CH2 - - CH2— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -38-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'衣 r2 r3 R, r5 y, y2 ch3 H H H -CH[CH2N(CH3)2]- -CH2 - - GH2 - Cl H H H -CH[CH2N(CHa)J- - CH2- -ch2- F H H H -CH[CH2N(CH3)2]- - CH2 - 'CH2- och3 H H H -CH[CH2N(CH3)J- ~GH2 - - CH2- cf3 H H H -ch[ch2n(ch3)2]- ™GH2- - sch3 H H H -CH[CH2N(CH3)2h - CH2- - CH广 so2ch3 H H H -GH[CH2N(CH3)2]- - GH「 -CH2™ H ch3 H H -CHtCH2N(CH3)2]- - GH2 - -CH2~ H Cl H H -CH[CH2N{CH3)2]- -CH2 - -GH2 - H F H H -CH[CHzN(CH3)2]- - CH2_ - CH2 - H och3 H H -CH[CH2N(CH3)2]- ~CH2- - GH2- H cf3 H H -CH[CH2N(CH3)2]- - GH「 ^CH2- H sch3 H H -GHtCHjNCGHjy- "CH2~ - GH2_ H so2ch3 H H -CH[CH2N(CH3)2]~ _CH厂 - GH2 - H H ch3 H -CH[CH2N(CH3)2]- -CH2 - - GH2 - H H Cl H -GH[CH2N(CH3)2]- -ch2- -CH2- H H F H -GH[GH2N(GH3)2h _CH厂 - GH2 - H H 〇GH3 H -GHtCHjNCCHjy- - GH2 - _GH2_ H H cf3 H -CH[CH2N(CH3)z]- - GH2_ H H sch3 H -CH[CH2N(CH3)2]- _GH2- - CH2- H H so2ch3 H -CH[CH2N(CH3)2]- _GH厂 -CH2^ H H H ch3 -CH[CH2N(CH3)2h - CH2_ -CH2- H H H Cl -CH[CH2N(CH3)2]- - GH2 - - CH厂 H H H F -CH[CH2N(CH3)2]- -CH2- -CH2~ H H H och3 -GH[GH2N(CH3)2]- -CH2 - -GH广 H H H CF3 -CH[CH?N(CH3)2]- - GH2 - - CHf H H H sch3 -gh[ch2n(ch3)2]- - CH厂 - CH2- H H H so2ch3 -CH[CHjN(CH3y- -GH2 - -CH2- 4 6 2 9 6 4 A7 _B7 五、發明說明（36 ) r5 表9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------* 裝·-------訂！-----線 <請先閱婧背面之注意事項再填寫本頁) -39- 4629b 4 Α7 Β7 五、發明說明（37

ΝΗ 人 ΝΗ 2 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣表1 Ο r2 r3 R, r5 丫， Yz ch3 H H H -CH(CH2OH)- - GH2 - -oh2- Cl H H H -ΟΗ(ΟΗςΟΗ)- -CH2- _ch2- F H H H -ch(ch2oh 卜 -ch2- -CH2~ och3 H H H -CH(CH2OH)~ ~CH2- _GH2- cf3 H H H -ch(ch2oh)- -GH2- - GH2 - sch3 H H H -CH(CH2OH)- ，CH2- - CH2- so2ch3 H H H -CH(CH2OH)- - ch?- ^CHZ" H ch3 H H -CH(CH2OHh -GH2 - - GH2- H Cl H H -CH(CHzOH)- -CH「 - GH2_ H F H H -CH(CH2OH)- _GH2™ - GH2 - H och3 H H -ch(ch2oh>- ™CH2_ - GH2 - H cf3 H H -CH(CHzOH)- -CH2- -CHr H sch3 H H -CH(CH2OH；h _GH2 - -ch2- H so2ch3 H H -CHtCHjOH)- "CHZ_ _GH2- H H ch3 H -0Η(0Η20Η>- _GH2 - H H Cl H -CH(CHjOH)- - GH2- - GH2- H H F H -CH(CH20H)- - CH2_ -gh2- H H och3 H -CH{CHzOH)- - CH2- -ch2- H H cf3 H -CH(CH20H)- - gh2- -CH2- H H sch3 H -ch(ch2oh)~ ~ch2~ H H so2ch3 H -CH(CH2OH)~ -CH厂 -CH2~ H H H ch3 -CHCCHjOH)- -ch2- -GHr H H H Cl -CH(CH2OH)- -CH2™ -CH2- H H H F -CH(CH2OH>- -CH2_ "CH2_ H H H 〇ch3 -CH(CH20H)- -CH疒 _GH厂 H H H cf3 -CH(CH20H)- -ch2- _GH2 - H H H sch3 -CH(CH20H)- - CH厂 - GH2- H H H so2ch3 -CH(CH20H)- _CH厂 - GH2 - I I----I--— I! i I-----訂 _ -----I 1^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- ^46296 4 A7 _B7 五、發明說明（38 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2 r3 r5 丫， Y2 Y3 ch3 H H H -ch(ch2och3)- -GH2- - CH2 - G! H H H -ch(ch2och3) - -ch2- - CH2~ F H H H -CH(CH2OCH3l· - GH2 - -CH2_ och3 H H H -CH(CH2OCH3)- —CH?- cf3 H H H -ch(ch2och3)- -GHj" -GH2 - sch3 H H H -CH(CHzOCH3h _〇H2 - -CH2- so3ch3 H H H -GH(CH2OGH3)- -ch2- H ch3 H H -CH(CH2OCH3)- -ch2- -CH2 - H Cl H H -CH(CH2OCH3)- ~CH2" H F H H -GH(CH2OCH3}- -OH；- - GH2- H ogh3 H H -CHiCHjOCH^ - GH2- -OH2~ H gf3 H H -CH(CH2OCH^ -ch2- - GH2- H sch3 H H -CH(CH2OCH3)- -ch2- - ch2- H sozch3 H H -CH(GHjOCH3)- _ch2— -CH2 - H H ch3 H -CH(CH2OCH3>- _GH2- - GH2 - H H Cl H -ch(gh2och3)- -CH2 - H H F H -ch(ch2och3)- _CH2- -CHj- H H OGH3 H -ch(ch2och3)- - GH「 -CHj- H H cf3 H -CH(CH2OCH3)- _CH厂 -CH厂 H H sch3 H -ch(ch2och3>- -ch2- -GH广 H H so2ch3 H -ch(ch2och3)- ~CH2- _CH2 - H H H ch3 -CH(CHzOCH3)- - GH「 -CH2- H H H Cl -ch(ch2och3)- -ch2- _CH2 - H H H F -ch(ch2och3)- "CH2_ - GH2- H H H OCH3 -ch(ch2och3)- _GH2- - GH厂 H H H cf3 -CH(CHjOCH3)- - CH广 - GH2- H H H sch3 -ch(ch2och3 卜 -CH疒 - GH2 - H H H so2ch3 -gh(ch2och3)- -GH2- _GH2 - ----I--------裝--------訂 --------線 (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -41 - 46296 4 A7 五、發明說明（39 ) R〇R3v^r

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 表1 2 r2 r3 R. r5 丫， Y3 ch3 H H H -CH(OH)- "CH2_ - Cl H H H -CH(OH>~ -ch2- - CH2 - F H H H -GH(OH)- ~CHZ— - ch2- och3 H H H -CH(OH)- _CH2- -CH2- cf3 H H H -CH(OH)- —CH2- -CH2- sch3 H H H -CH(OH)- -GH2- -CH2~ so2ch3 H H H -CH(OH)- -ch2- _CH2- H ch3 H H ~CH(OH)- -CH2- H Cl H H -CH(OH)- ~CH2~ -GH2- H F H H -CH(OH)- -CH2^ ™CH2~ H OCH3 H H -CH(OH)- - CH广 -GH2 - H CF3 H H -CH(OH)- -GH2- -ch2- H sch3 H H -CH(OH)- ~CH2~ - GH「 H so2ch3 H H -CH(OH)- - CH2~* - GH2 - H H ch3 H -CH(OH)- - GH广 -GH2_ H H C[ H -GH(OH)- -CH2~ - GH2_ H H F H -CH(OH)- -CH2 - -CH2_ H H OCH3 H -CH(OH)- - _CH2 - H H cf3 H -CH(OH)- _GH2 - _GH2_ H H sch3 H -CH(OH)- _GH厂 "CH2~ H H so2ch3 H -CH(OHh -CH厂 - ch2- H H H ch3 -GH(OHh -GH厂 _CH2 - H H H Cl -CH(〇H)- -CHr H H H F -CH(OH)- -CH2 - - CH2 - H H H 〇ch3 -CH(OH)- -CHr -CH2- H H H cf3 -CH(OH)- - CH2- - GH厂 H H H sch3 -CH(OHh -CH2 - -CH2~ H H H so2ch3 -CH(OH)- -CH2- -GH2 - --I I ---I I I--* 裝---— — — — — 訂！----•線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -42- 4 6 2 9ο 4 Α7 _Β7五、發明說明（40 )

r5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 3 Rz r3 R4 Y, γ3 ch3 H H H -ch(〇ch3>· - CH厂 -CH2- Cl H H H -GH(0CH3)- -GH2- - GH2- F H H H -ch{〇ch3>~ -CH2"· _GH厂 och3 H H H -ch(〇ch3)- -ch2- -CH2- cf3 H H H -ch(〇ch3)- -CHZ- -CH「 sch3 H H H -ch(〇ch3)- -CH2 - ”ch2- so2gh3 H H H -CH(OCH3h -CH2** -GH2- H ch3 H H -CH(OCH> -ch2- - CH厂 H Cl H H -CH(OCH3>- -CH2- -CH厂 H F H H -ch(och3>- -gh2- - GH2 - H och3 H H -ch(〇ch3>- - -CH2_ H OF, H H -ch(〇ch3)- -CH2' ~CH2- H sch3 H H -ch(och3)- -GH2 - H so2ch3 H H -CH(OCH3)- - CH2- - CH2_ H H ch3 H -ch(〇ch3)- - CH2 - -ch2- H H Cl H -CH(OCH3)- -CH2~ - gh2_ H H F H -CH(〇CH3)- -CH2™ _GH2_ H H och3 H -CH(0CH3)- -CH3~ - GH2 - H H cf3 H -ch(〇ch3)- 'CH2- - CH2 - H H sch3 H -CHC0CH3)- -CH厂 _CH£- H H so2ch3 H -ch(och3>- _GH2- _GH2 - H H H ch3 -CHiOCHj)- _GH2~* -GH2_ H H H Cl -CH(0CH3)- - CH2_ -ch2- H H H F -ch(〇ch3)- - GH2_ -GH2_ H H H 〇CH3 -ch(〇ch3)- - GH厂 - CH厂 H H H cf3 -ch(〇ch3)- - GH2 - ΌΗ2~ H H H sch3 -ch(〇ch3)- -CH2 - -ch2- H H H so2ch3 -ch(〇ch3)- ~CH2~ - CH2 - -------I--— I- i I I ί I 訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 4 6 2 9 6 4 a? _B7 五、發明說明（41 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印$衣表1 4 r2 r3 Rs y. Yz 丫3 ch3 H H H - GH2" -CH2™ -CH(CH2NH2l· Cl H H H _GH2 - -GH2- -GH(CH2NH2)- F H H H - GH厂 -ch2- -CH(CH2NHz)- 〇ch3 H H H -ch2- -GH2- -gh(ch2nh2>- cf3 H H H -CH2_ -CH「 -CH(CH2NH2^ sch3 H H H - CH2_ - CH2 - -ch(ch2nh2)- so2ch3 H H H - CH2 - - CH2- -CH(CH2NH> H ch3 H H - GH2 - -ch2- -ch(ch2nh^ H Cl H H - CH厂 ™CH2_ -ch(ch2nh2)- H F H H -GH2- -CH2- -CHCCHjNH^ H och3 H H - GH「 -CH厂 -ch(ch2nh2)- H cf3 H H -CH2~ -CH2" -ΟΗ(ΟΗ2ΝΗ^ H sch3 H H -gh2- -GH2_ -CHCC^NHj)- H so2ch3 H H _CH厂 - GH2 - -CH(CHaNH2)- H H ch3 H ^CH2~ _GH2 - -CH(CH2NH2l· H H Cl H - GH2_ - CH2 - -CHCCHjNH^ H H F H - GH2 - -GH2- -CH(CH2NH2)- H H OCH3 H _〇H2 - -CH广 -CH(CH2NH2h H H cf3 H - CH2- - gh2_ -CHCCHjNHj)- H H sch3 H -CH2 - - CH「 -ch(ch2nh2>- H H so2ch3 H - GH2_ - CH厂 -GH(cH2m2y H H H ch3 - GH「 _CH2_ -CH(CH2NH2)- H H H Cl -CH2~ -ch(ch2nh2>~ H H H F - CH2 - -GH厂 -ch(ch2nhz)- H H H OCH3 -GH「 ~CH2~ -CH(CH2NHj)- H H H cf3 -CH厂 _GH厂 -CH(CH2NH2)- H H H sch3 -CH2' -ΟΗ{ΟΗ2ΝΗ2)- H H H so2ch3 -CH厂 _GH2~ -CH(CH2NH2)- I------- 丨 — 丨 I* I I 1 I I I — 訂丨 I - I I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44 - 4 6 2 9 6 4· κι _Β7 五、發明說明（42 )

% 表1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ra r4 丫丨丫2 γ3 ch3 H H H -ch2- - CH2_ -CH[CH,N(CH3)2]- CI H H H - GH2 - -ch2_ -ch[ch2n(ch3)2]- F H H H -GH厂 - ch2_ -CH[CHiN(CH3)2]- och3 H H H ~CH2" - CH厂 -CH[CH2N(CH3)2]- cf3 H H H -〇H2- -GH2 - -CH[CH2N(CH3)j]- sch3 H H H _GH2- _CH厂 -ch[ch2n(ch3)2]- so2ch3 H H H -CHr - CH2 - -CH[CH2N(GH3)2]- H ch3 H H - GH2_ _CH2 - -CH[CH2N(CH3)2]- H Cl H H - CH2 - -CH2 - -CH[CH2N(CH3)J- H F H H - CH「 _GH2- -CH[CH2N(CH3)2]- H och3 H H -GH2- -ch2- -CH[CH2N(CH3)2j- H cf3 H H -GH2- -ch2- -CH[CH2N(CH3)2]- H sch3 H H όη2- -ch2- -CHtCH^CCHay- H so2ch3 H H CHS- -ch2- -CH[CH2N(CH3)2]- H H ch3 H -GH2- •GH2- -CH[CH2N(CH3)z]- H H Cl H -CHr -ch2- -CH[CH2N(CH3)2]- H H F H -CH2_ -CH2~ -CH[CH2N(CH3)2h H H 〇ch3 H -ch2- _GH2 - -CH[CH2N(CH3),]- H H cf3 H -ch2- -gh2- -CH[CH2N(CH3)2]- H H sch3 H -CH2- -ch2- -CH[CH2N(CH3)2]- H H so2ch3 H - GH广 -CHr -CH[CH2N(CH3)2]- H H H ch3 •GH2- GH2- -CH[CH2NI(CH3)2]- H H H Cl -GH2_ _GH2_ -CH[CH2N(CH3)2]- H H H F - CH2~* -ch[gh2n(ch3)2]- H H H 〇CH3 -GH2 - _GH2_ -CH[CH2N(CH3y- H H H cf3 - GH2 - - GH?- -CH[CH2N(CH3)2]- H H H sch3 - CH广 - CH?- -CH[CHjNCCH3)2]- H H H so2ch3 -CH2- - CH2 - -CH[CH2N(CH3y- -----------I I -------訂·--I--111^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 4 6 2 9b 4 a? _B7 五、發明說明（43 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 6 r2 r3 R, r5 Y, γ2 Y3 ch3 H H H -CH2 - -CHCCHjOH)- Cl H H H -GH2 - -ch2- -CH(CH20H>- F H H H -GH2_ - CH2~* -gh(ch2oh)- och3 H H H •*CH 厂 - CH厂 -ch(ch2oh)~ cf3 H H H - GH2 - -GH2- -ch(gh2oh)- sch3 H H H - CH2_ -CH2 - -ch(ch2oh)- so2ch3 H H H -ΌΗ2~ _CH2- -ch(ch2oh)- H ch3 H H -CHZ- -ch2- -CH(CHjOH)- H Cl H H -CH2** -gh2- -GH(CH2OH)- H F H H _GH2 - _GH2- -ch(gh2oh)- H och3 H H _CH2_ -ch(ch2oh>- H cf3 H H - GH2 - -CHZ- -gh(ch2oh}- H sch3 H H - GH2- -gh(ch2oh)- H so2ch3 H H -CHZ- _CH2- -ch(ch2oh)- H H ch3 H -ch2- -GHf -ch(ch2oh)- H H Cl H -CH2~ _CH2_ -CH(CH2OH)- H H F H _ch2_ -CH2- -CH(CHz0H)- H H 〇ch3 H - CH「 -ch2- -CH(CH2OH)- H H cf3 H -CH「 _ch「 -CH(CH2OH)- H H sch3 H -GH厂 - GH2 - -GH(GHjOH)- H H so2ch3 H _CH厂 -ch2- -CH(CH2OH)- H H H gh3 - ch2_ -ch2- -CH(CH2OH)- H H H Cl -GH2 - - CH2™ -CH(CH20H)- H H H F - GH2- - GH2 - -ch(ch2oh)- H H H och3 _CH2- -CH2- -CH(CHjOH>- H H H cf3 "CH2 - - CH2- -CH(CH20H)- H H H sch3 -CHr -CH2* -CH(CH20H)- H H H so2ch3 - ch2- - CH「 -CH(CH20H)~

If--I--------裝---I--— —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 4 6 2 9 6 4 A7 _B7 五、發明說明（44 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2 r3 r4 r5 y, 丫 2 γ3 ch3 H H H -CH2_ - GH「 -CH(CH2OCH3>- C! H H H -CH2- - GH2- -CH(CH2OCH3l· F H H H -〇H2- -CH2- -CH(CH2OCH3)- och3 H H H -CH2™ -CH疒 -CH(CHzOCH3)- cf3 H H H ~GH2- -CH广 -ch(ch2och3)- sch3 H H H _CH2" - GH2 - -CH(CHzOCH3)- so2ch3 H H H -ch2- _GH2_ -ch(ch2och3)- H ch3 H H “GH2- -ch2- -CH(CH2〇CH3>- H Cl H H -ch2- -CH(CH2OCH3)- H F H H _CH2~ -CH2_ -CH(CH2OGH3l· H 〇ch3 H H -CH2~ -GH2 - -CHCCHjOCHj)- H cf3 H H -ch2- "CH2~ -CH(CH2OCH3)- H sch3 H H -ch2- _GH2_ -ch(ch2och3)- H so2ch3 H H _GH2- -ch2- -CH(CHjOCH3)- H H ch3 H _CH2_ - GH2- -ch(ch2och3)- H H Cl H -CH2- - GH2 - -ch(ch2och3)- H H F H - GH2- -ch2- -ch(ch2och3)- H H 〇ch3 H _GH2_ - GH厂 -GH(CH2〇CH3l· H H cf3 H -CH2_ - CH「 -CH(CH2〇CH3l· H H sch3 H -CH2' -GH2- -CH(CH2OCH3)- H H so2ch3 H _CH厂 - GH2 - -ch(ch2och3)- H H H ch3 -CH2- - GH2 - -CHCCHj〇CH3l· H H H Ci -CH2- -ch2- -CH(CH2OCH3)- H H H F ~CHj- -ch(ch2och3>- H H H och3 - CH2 - _CH2~ -ch(ch2ogh3)- H H H cf3 - CH2- _GH2- -ch(ch2och3)- H H H sch3 - GH广 _CH2_ -gh(gh2och少 H H H so2ch3 -GH2 - - GH2 - -CHCCHjOCH^ ----------- ! -------—訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 462964 A7 B7五、發明說明（45 )

% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 8 r4 y, Y3 ch3 H H H -CH「 -GH厂 -CH(OH)- Cl H H H - ch2_ -CH2™ -CH(OH>- F H H H -CH2 - _CH2 - -GH(OH)- ogh3 H H H ~CH2- - CH2- -CH(OH)- CF3 H H H -ch2- -CH厂 -CH(OH)- sch3 H H H -ch2- - GH厂 -CH(OH)- so2ch3 H H H -GH2 - -CH2" -CH(OH)- H ch3 H H -CHZ- -CHr -CH(OH)- H Cl H H -ch2- -CH(OH)- H F H H _CH2- -CH厂 -GH(OH)- H och3 H H -CH2- - CH2 - -CH(OH)- H cf3 H H -ch2- -GHj- -CH(OH)- H sch3 H H - CH疒 -ch2- -CH(OH)- H sozch3 H H -ch2- - CH疒 -CH(OH)- H H ch3 H -ch2- - CH2 - -CH(OH)- H H Cl H -GH2- -CH(OH)- H H F H - GH2 - -ch2- -CH(OH>- H H och3 H -CH2- -ch2- -CH(OH)- H H cf3 H -CH广 - CH2 - -CH(OH)' H H sch3 H - GH2~* - CH2- -CH(OH)- H H so2ch3 H -CHr -ch2- -CH(OH>- H H H ch3 - GH2- -ch2- -CH{OH)~ H H H Cl - CH2 - -ch2- -CH(OH)- H H H F -CH厂 -CHj- -CH(OH)~ H H H och3 _GH2_ -CH(OH)- H H H cf3 _GH2 - -CHr -CH(OH)- H H H sch3 _GH2 - - GH2- -CH(OH)- H H H so2ch3 -ch2- -GH厂 -CH(OH)- -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 4 6 296 4 a? _B7 五、發明說明（46 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 9 r2 r3 R. Yt Y2 γ3 ch3 H H H -ch2- - GH2_ -GH(OCH3)- Cl H H H _CH2 - - gh2 - -ch(〇ch3)- F H H H -ch2- - GH2- -ch(〇ch3)- 〇ch3 H H H -ch2- -ch2- -ch(och3)- cf3 H H H -CH厂 - ch2- -ch(och3)- SCHa H H H -CH2" -ch(〇ch3)- so2ch3 H H H -gh2- - GH2_ -CHCOCHj)- H ch3 H H -CH广 - GH2 - -CH(OCH3)- H Cl H H -CH疒 _GH2 - -ch(och3)- H F H H -CH2， ™CH2~ -chc〇ch3)- H och3 H H -CHZ- -CH厂 -ch(och3>~ H cf3 H H -CH2^ _GH2- -CH(OCH3)- H sch3 H H _CH厂 _CH2 - -chc〇ch3)- H so2gh3 H H -CHZ~ _GH2 - -ch(och3>- H H ch3 H -CH2~ - GH2 - -ch(och3)- H H Cl H -〇HZ_ _CH2 - -CH(OCH> H H F H - -CHr -ch(〇ch3)- H H 〇ch3 H - GH2_ -CH(OCH3l· H H CF3 H ~CH2~ -CH2- -ch(〇ch3)- H H sch3 H -ch2- -CH2- -ch(〇ch3)- H H so2ch3 H -GH2- -CH2- -ch(〇ch3)- H H H ch3 -ch2- -CHZ- -ch(och3>- H H H Cl _CH2~ - GH厂 -ch(ogh3)~ H H H F _GH2 - -CH厂 -CH(OCH> H H H 〇ch3 - GH厂 •GH厂 -CH(OCH3)- H H H cf3 - CH厂 ~CH2 - -CH(OCH3)- H H H sch3 -ch2- ~GH厂 -CH(OCH> H H H so2ch] - CH2_ -GH厂 -ch(och3)- ---------—---· 11.--I--訂—I--I-- (諝先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） -49- -“ υ 2 9 6 4 Α7 Β7 五、發明說明（47 ) R2 Ri:也〇 ΝΗ

表2 Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R! r2 r3 r4 r5 Y> Y2 Y3 γ. Η H H H H -ch2- - CH2 - - CH2 - - CH2- ch3 H H H H 一 CH2 - _CH厂 - - CH2- c2h5 H H H H _CH2 - 一 CH「 - CH2 - 一 CHZ - Η H H H ch3 -GH2 - - CH2 - _CH广 _CH2~ Η H H H Cl -CH2 - 一 CH2— 一 CH2 - ~ch2- Η H H H F - CH2- - CH2 - _CH厂一 CHj - Η H H H 〇ch3 一 CH厂 -ch2- ~CH2~ ΌΗ2— Η H H H cf3 - CH〗- - CH2 - -CH厂 _ch2 - ch3 H H H ch3 一CH2 - -CHf - - ~CH2- ch3 H H H Cl -ch2- -CH2 - ^CH2~ 一 ch2 - ch3 H H H F - CHj - -CH「 - ch2" ΌΗ2— ch3 H H H och3 一 CH2 - -ch2~ -ch2~ —ch2 - ch3 H H H gf3 - GH。- -ch2- -CH2~ 一 CH2 - c2h5 H H H ch3 -ch2- *ch2~ -CH2 - c2h5 H H H Cl _CH广 -ch2- _ch2^ _CH2— C2H5 H H H F 一 CH^- -CH2m 一 ch2_ _GH2 - c2h5 H H H och3 一 CH2- -CHg - ™CH2~ c2h5 H H H cf3 -CH广 -CH2 - -CHf -ch2_ H H H H ch3 —CHj- -CH2— -ΝΗ- H H H H Cl -ch3_ ‘ch2— -CH2- -ΝΗ— H H H H F -CH2- 一 ch2- ~ΝΗ— H H H H och3 -CH2- -ch2- _CH2 - _ΝΗ- H H H H cf3 _CH2 - - GH2— - CH2_ -ΝΗ— ch3 H H H ch3 -ch2- —ch2- -ch2- ch3 H H H Cl - ch2- _GH2 - -ch2 - ch3 H H H F -ch2- —GH2— -ch2- -ΝΗ- ch3 H H H och3 - ch2- - CH2 - -CH2_ - ΝΗ- ch3 H H H cf3 - CH2— -ch2- - CH2 - -ΝΗ - C2H5 H H H ch3 一 CH: - - CH2— —CH2" 一 ΝΗ— c2h5 H H H C! -CH2— -CH2~ ^CH2~* 一 ΝΗ- c2h5 H H H F - CH2 - 一 ch2 - -GH广 - ΝΗ— c2h5 H H H och3 —ch2- - ch2- ~CH2" - ΝΗ™ C2H5 H H H cf3 - - CH2 - _CH2 - —ΝΗ— H H H H ch3 一 GH2 - _CH2_ -ch2- -N(CH3)~ H H H H Ci 一 CH2_ 一 ch2， -ch2- -Ν (CH3)- H H H H F -CHZ- 一 ch2- - CH2 - -n(ch3)- H H H H och3 -ch2~ -ch2 - - CH2 - -Ν (CH3)- H H H H - CH2， -CHr -CHr -Ν (CH3)- ------I--I 11 J -1--I---訂 ------I I J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 4 6 2 9 6 4 A7 _ B7 五、發明說明（48) n

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 1 R, Rz R3 R4 r5 Y1 V3 Y4 ch3 H H H ch3 _CH2 - ~CH2~ - CH2， -n(ch3)- ch3 H H H Cl - CH厂 -ch2- -ch2- -N (CH3)- ch3 H H H F - CH厂 - GH2 - -N (CH3)- ch3 H H H 0CH3 -ch2- - CH厂 _CH2‘ -N(CH3)- ch3 H H H cf3 _CH2" -CH2~ - CH2- -n(ch3)~ CjHs H H H ch3 - ch2- _CH2 - -ch2- -N(CH3)- C2H5 H H H Cl - CH2 - - CH2- -n(ch3)- c2h5 H H H F -CH厂 _CH2 - ~CH2~ -n(ch3)- c此 H H H 0CH3 *CH2- -GH厂 -CH2~ -N(CH3)- c2h5 H H H cf3 -chz- -CH2* -ch2 - -n(ch3)- H H H H ch3 -ch3_ - NH - -ch2- H H H H Cl -ch3_ -ch2- _NH- _CH厂 H H H H F -CH厂 -ch2- 〜NH- - CH2_ H H H H 0CH3 -CH2- - CH2 - -NH- - ch2_ H H H H cf3 -ch2- - CH广 -NH- ~CH2_ ch3 H H H ch3 ~CH2~ - CH2- - -CH2- ch3 H H H Cl -CH2 - - ch2- -ch2- ch3 H H H F _CH2~ -ch2- -NH- -ch2- ch3 H H H OCH3 ™ch2~ - ch2- -NH- -ch2- ch3 H H H cf3 - ch2 - -NH- - ch2 - C2H5 H H H gh3 - GH2 - -CH2- -NH- -ch2- c2h5 H H H Cl -ch2- -ch2- -NH- - CH2- c2h5 H H H F _CHZ - -NH- _CH2 - C2"5 H H H 0CH3 - -CH2~ -NH- -ch2- C2H5 H H H gf3 -ch2- -CH厂 -NH- - CH2 - H H H H ch3 -ch3_ ~GHZ^ -N (CH3)- -CH2- H H H H Cl -ch3- ~CH2~ -N (CH3) - ~CH2*~ H H H H F - CH2 - - CH2 - -N (CH3) ^ _ch2- H H H H 〇CH3 - c% - -N(CH3)- -CHZ- H H H H cf3 _CH2 - -n(ch3)- - CH2 - ch3 H H H ch3 -CH〗- -ch2- -N(CH3)~ - CH2- ch3 H H Ή Cl - CH2- -ch2- -n(ch3)- -ch2- ch3 H H H F -ch2 - -ch2- -N(QH3)- -CH2- ch3 H H H och3 -ch2- - ch2 - -N(CH3)- -ch2- ch3 H H H cf3 "CH2_ - CH2 - - N (GH3)- _ch2- --------------裝·!-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -51 - 462964 五、發明說明（49 )

R2 ri

經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1农表2 2 R. r2 r4 r5 h Y3 Y4 C2H5 H H H ch3 - CHg- -CHg - -N(CH3)- -ch2- c2h5 H H H Ci - CH2 - _CHr -n(ch3) - "CHj™ c2h5 H H H F -ch2- -N(CH3)- - Cl·^ H H H OCH3 ~ch2~ _CH厂 -N(CH3)- - CHg - C2H5 H H H cf3 -ch2- -CH2~ ~N (CH3) ~ _CH2 - Η H H H ch3 "CH2_ - NH- _0HZ~ Η H H H Cl - CH2 - -NH- 厂 -CHZ- Η H H H F -ch2- -NH" -CH疒 Η H H H OCH3 -CHr - NH- -CH2 - _CH厂 Η H H H cf3 ~CHr -- -ch2- ~0Η2_ ch3 H H H ch3 -ch2- -NH- - gh2- _ch2~ ch3 H H H Cl - CH2 - -NH- ~ch2~ -ch2- ch3 H H H F - CHj- -NH- -ch2~ -ch2- ch3 H H H 0CH3 - CH「 -NH- -ch?- - GH2 - CH3 H H H cf3 -NH- -CH2- ~CH2- c2h5 H H H ch3 - CH2 - -NH- - CHf c2h5 H H H G! -NH- - - c2h5 H H H F - CH2- -NH- - CH2 - - CH厂 c2h5 H H H 0CH3 -CHj - ~NH~ - CH2 - -ch2~ c2h5 H H H cf3 - GH2 - -NH- - CH2- - CH〗- H H H H ch3 -ch2- -N(CH3)- -CH2 - ~CH2- H H H H Cl - ch2 - -n(ch3)- 厂 -CHZ- H H H H F - CH2- -n(ch3)- - GH2- - CH2 - H H H H 0CH3 -n(ch3)- - GHj - - CH2_ H H H H cf3 - CH2- -N (CH3)- - CH2 - ~ch2_ ch3 H H H ch3 -N (CH3)- - CH「 -CH2- ch3 H H H Cl -CH厂 -N(CH3)- -ch2- _CH厂 ch3 H H H F -ch2- -n(ch3)- - CH2- "CH2~ ch3 H H H 0CH3 一 - -N(CH3)- -CH2 - - CH2 - ch3 H H H cf3 -CH2 - -n(ch3)- - CHg- -CH广 c2h5 H H H ch3 -ch2- -N (CH3)- - CH2 - -CH厂 c2h5 H H H Cl - CH2_ -n(ch3)- - CH厂 - CH厂 H H H F ~ch2~ -n(ch3)- - CHf -CHg" g2h5 H H H 0CH3 -CH2- -n(ch3)- -CH2 - -CHr c2h5 H H H cf3 "CH2~ - n(ch3)- - CH2- ---------I--I in--— It (If--!線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） -52- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 2964_^__五、發明說明（50〉本發明之式（1 )化合物係將其醯基胍部份示如上述式（1 )者，惟該化合物中還有互變異構性存在。即，可具有醯基胍部份爲二胺基亞甲胺基之互變異構物〔 _—C (〇）N=C (NH2) 2〕與胺基亞胺基甲胺基之互變異構物〔一 C (0) NH — C (=NH) NH2〕存在，兩者只爲狀態不同，係爲同一化合物，所以本發明亦包含此等各互變異構物在內。式（1 )化合物亦包含具有光學上非對稱中心者，所以此等還可做爲消旋體，或使用光學活性之起始材料時可得光活性型者。視其需要亦可依其本身爲公知之方法物理上或化學上分割所得消旋體爲此等之光學對掌物。較佳係藉由使用光學活性分割劑反應，自消旋體形成非對映立體異構物。不同型之非對映立體異構物可藉由例如分步結晶 (fractional crystallizatrion )等其本身爲公知之方法分割做式（1 爲烷氧胺羰基爲被烷所取代化合物合物時物成爲爲「藥物前 )之化合物羰基之化合之化合物。醯基所取代而成爲烷氧，或成爲羥，其羥基爲磷酸酯之化體」有在者，例如物，成爲又，例如而成爲烷羰胺基之基胺之化被上述醯合物，或活性內具有羧烷硫羰具有胺醯胺基化合物合物。基所取成爲醯容易被基之化基之化基之化之化合，成爲又，例代而成氧基甲水解，合物時合物1 合物時物，被醯氧基如具有爲酿氧氧基之可再生爲其羧酸成或成爲烷，其胺基烷氧羰基甲胺基之羥基之化基之化合化合物。 I I 丨 I I I I I ! - I I I - I — I I I ! (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁> • 53 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 A7 --------B7__五、發明說明（51 ) 此等藥物前體化使用之基的烷基部份可爲如上述之烷基，該烷基可被取代（例如藉由c i〜c s烷氧基等）。較佳以羧基成爲烷氧羰基之化合物爲例時，可爲甲氧羰基、乙氧羰基等低級（例如C i〜c 6 )烷氧羰基 '甲氧甲氧羰基' 乙氧甲氧羰基' 2 —甲氧乙氧羰基、2 —甲氧乙氧甲氧幾基 '三甲基乙醯氧基甲氧羰基等藉烷氧基所取代之低級（例如Ci-Ce)烷氧羰基。式（1 )所示化合物或其藥物前體可視其需要使其成爲醫藥上可被容許之無機酸或有機酸之酸加成鹽。這類酸加成鹽有例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、磷酸等礦酸之鹽、甲酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、羥基丁二酸、酒石酸 '天冬胺酸、麩胺酸等有機羧酸之鹽 ;甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥苯磺酸'二羥苯磺酸等磺酸之鹽等。式（1)所示化合物或其藥物前體有時可視其需要成爲藥學上可被容許之鹽基加成鹽，此種鹽基加成鹽有銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。又’式（1 )所示化合物或其藥物前體，或此等之做爲醫藥可被容許之鹽亦可爲此等之酐，水合物或媒合物。本發明之化合物或其藥物前體或此等做爲醫藥可被容許之鹽係具有阻斷鈉/質子（N a Η 1 )交換輸送系作用1做爲治療、預防因鈉/質子（N a / Η )交換輸送系Ζ異常所引起之疾病’例如商血壓，缺血或因缺血再灌溉引起之內臟器官障礙、心律不整、狹心症、糖尿病、心 — — — — — — — — — — — —— 111[111 ^ < — — — — — — — — ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -54- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964 A7 -_____B7____五、發明說明（52 ) 臟肥大、腦缺血障礙、細胞之過量增殖等疾病或內皮細胞障礙疾病等用藥極爲有用。本發明之化合物或其藥物前體或此等做爲醫藥可被容許之鹽，係做爲醫藥使用時可經口或非經口投予。即，可以一般所用之投予形態，例如以粉未、顆粒、錠劑、膠囊劑、糖漿劑、懸濁液等劑型經口投予，或以例如其溶液、乳劑、懸濁液之劑型者以注射非經口投予。亦可用栓劑之形式直腸投予。上述適當之投予劑型係在例如被容許之一般載劑、賦形劑、結合劑、安定劑.稀釋劑中配合活性化合物即可製造者。使用做爲注射劑時，亦可添加被容許之緩衝劑、溶解補助劑、等滲壓劑。投予量及投予次數係視其對象之疾病、症狀、年齡、體重、投予形態而異，通常係對成人每天0 . 1〜2000 mg，較佳係1〜200 ni g，投予一次或分數次投予。以下藉由參考例，實施例及試驗例更具體說明本發明，惟本發明並不被此等所限制者。另外，以下參考例及實施例中所示化合物並不一定依I u P A C命名法命名。參考例1 合成3，4 一二氫蔡-2 —羧酸乙酯 (a)合成2 —乙氧羰基一 3 ，4一二氫一 1 (2H) -萘酮於室溫攬拌約1小時1 0 · 0 g ( 6 8 · 4毫莫爾）本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ^ in — ^ 1 ---- -55- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 A7 ____B7五、發明說明（53 ) α 一萘滿嗣，2 . 73g (68 . 4毫莫爾）60%氫化鈉及1 5 0 W N ’ N -二甲基甲醯胺之混合物’然後加入8.08g (68.4毫莫爾）碳酸二乙酯’於室溫攪拌3 0分鐘，再於5 5〜6 0 °C攪拌1 · 5小時。於室溫放置一晚後’將反應液倒入冷1 N鹽酸中’以甲苯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨二次，減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=3 : 9 7 溶離）精製’得1〇，4g 2 -乙氧羰基—3，4 一二氫一1(2H)-萘酮。 (b)合成2 —乙氧羰基一 1 ，2 ’ 3 ，4 —四氫一 1 — 蔡酚溶解4.00g (18.3毫莫耳）2-乙氧羰基— 3，4 一二氫一1 (2H) —萘酮於60m£乙醇，冷卻至〇°C»其次添加0 . 69g (18 . 3毫莫爾）氫化硼鈉，於0〜5 °C攪拌1 . 5小時。再於室溫攪拌1小時後將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次。以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液，以無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯··正己烷；5 : 9 5溶離）精製，得2 . 4 8 g 2 —乙氣羰基一 1 ，2 ，3 ，4 —四氫—1 一萘酚 (c )合成3，4 一二氫萘一2 -羧酸乙酯冷卻2.45g(11.1毫莫爾）2—乙氧羰基一 I — — — — — — — — — — ! -1111111 ^ -1111111 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A74 6296 4 _B7 ___ 五、發明說明（54 ) 1 ，2，3，4 —四氫一 1-萘酣 ’ 2 70g ( 26 . 7毫莫爾）三乙胺及5 Om£四氫呋喃之混合物爲〇 °C，然後滴下1 · 5 3 g ( 1 3 . 3毫莫爾）甲磺醯氯。於0〜5 °C攪拌反應液1 . 5小時，再於室溫攪拌7小時後，放置於室溫一晚。將反應液倒入冷氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次’以飽和碳酸氫鈉水溶液及5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液，然後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下顚去溶媒，所得殘渣以砂膠管柱層析（以乙酸乙酯：正；己烷:99溶離）精製，得2. 12g 3，4 —二氫萘一2-羧酸乙酯。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 ； 1.35(3H，t，J = 7.2Hz)， 2.58〜2,64(2H，m)， 2.84〜2.90(2H，m)， 4.24〜4.31(2H，m)， 7.15 〜7.27(4H，m)， 7 . 5 2 ( 1 H > s )。參考例2 合成5 —甲氧基一 3，4 一一氫蔡一 2 —竣酸乙酯使用5 -甲氧基- 1 -萘滿酮爲原料’依參考例1之方法進行反應，合成爲5 —甲氧基一3，4 —二氫萘一 2 一菝酸乙酯。 1 H NMR (CDC 13) 5 ； — — lflllllli! --------— — — — — — — »>^ J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 57- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 a7 _B7_五、發明說明（55 ) 1.33〜1.39(3H，m)， 2.55 〜2.61(2H，m)， 2. 84-2.89 (2H-m)， '3 . 8 5 ( 3 Η > s )， 4.27(2H，q'J=7.2Hz)， 6.85〜6.87(2H，m)， 7.15〜7_20(lH，m)， 7.49(lH，t，卜 1.5Hz)。參考例3 合成6 ，7 -二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 —羧酸乙酯使用1 -苯并環庚酮爲原料，依參考例1之方法反應，合成爲6 ，7 -二氫一 5H -苯并環庚烯一 8 —羧酸乙酯。 1 H NMR (CDC 13) ό ； 1.35(3H，t，J 二 7.2Hz)， 2·01 〜2.10(2H，m)， 2.61〜2.65(2H，m) * 2.80〜2.84(2H，m)， 4·23 〜4.30(2H，m) > 7.13〜7.33(4H，m)。參考例4 ----I------- -------—訂------- - 線士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- A7 462964 _ _ ' ~ B7 五、發明說明（56 ) 合成(4〜甲苯磺醯基）一2，3 —二氫—1H 一苯并〔b〕α丫庚因一 4 —羧酸乙酯 (a) 合成1 一（甲基磺醯基）_ι ，2 ’ 3 ，4_四氫一 5 一氧基—1〜苯并〔b〕吖庚因一 4 一羧酸乙酯使用鄰胺基苯酸乙酯爲原料，依Pr〇ci〇r等之方法（j. Chem· S()c，Perkin 〗，（1973)，1 803- 1 808 )進行反應，合成爲1一 C4 一甲苯磺醯基）一1 ，2 ，3 ，4 —四氫-5 一氧基一 1 —苯并〔b〕吖庚因—4 一羧酸乙酯。 (b) 合成1一（4 一甲苯磺醯基）_2，3 一二氫— 1H —苯并〔b〕吖庚因_4 一羧酸乙酯使用Ca)所合成之1— (4 一甲苯磺醯基）一 1 ， 2，3 ’ 4 一四氫〜5 —氧基—1 一苯并〔b〕吖庚因一 4 -竣酸乙酯1依參考例1之方法進行反應，合成1 —( 4 一甲苯磺醯基）一2，3 —二氫一 1H —苯并〔b〕吖庚因一4一羧酸乙酯。 1 Η N M R ( c D C 1 3 ) (5 ； 1.30(3H，t，J=7.2Hz) ’ 2 . 3 4 ( 3 Η，s )， 2 . 8 5 〜2 · 8 9 ( 2 Η，m ) ' 3·87 〜3.9l(2H，m)， 4.15〜4.22(2H，m)， 7.1〇(2H，d，J = 8.1Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝--------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6296 4 A7 _____B7- ----1 一五、發明說明（57 ) 7.24〜7.41(6H’m) ’ 7.63(lH’d’J = 7.5Hz) ° 參考例5 合成2 ，3 —二氫一 1H —苯並〔b〕印庚因—4 羧酸乙酯將0 . 63g (1 . 70毫莫爾）參考例4合成之1 一（4 一甲苯磺醯基）—2 , 3 —二氫一 1H —苯並〔b 〕吖庚因_4一羧酸乙酯加入冷卻爲〇〇C之1 0m£三氟化乙酸，0 . 30 g甲磺酸及1 * 〇m£茴香硫醚之混合物中，於室溫攪拌3 · 5小時。將反應液倒入冷卻之氨水中，以乙酸乙酯萃取二次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨二次萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以砂膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=5 : 95溶離）精製 ’得0 . 32g 2 ，3 —二氫—1H —苯並〔b〕吖庚因一4-羧酸乙酯。 1 H NMRCCDCls) 5； 1.32〜1.37(3H，m)， 2.85〜2.88(2H,m)， 3 · 38 (2H1 t 1 J=4 - 8Hz)， 4.25(2H-q>J=7.2Hz)， 4-55 (lH'tir — s)， 6.60(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.72 〜6.77(lH，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先蘭讀背面之注意事項再填寫本頁) i i I--JI 訂 ----11 線 ' - 60 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 A7 _ B7___ 五、發明說明（58 ) 6.98 〜7.12(lH，m)， 7-26 〜7·30(1Η，πί)， 7 6 5 ( 1 Η，s )。參考例6 合成2 ，3 —二氫—1Η -苯並〔b〕噁庚因—4 一羧酸乙酯 (a )合成4 — ( 2 —乙氧羰苯氧基）丁酸乙酯於室溫攪拌1小時1 0 . 0 g ( 6 0 2毫莫爾）柳酸乙酯，2 . 41 g (60 . 2毫莫爾）60%氫化鈉及 1502 N，N—二甲基甲醯胺之混合物，滴下 12 · 9g (66 . 2毫莫爾）4 —溴丁酸酯。於室溫攪拌反應液4 . 5小時後，再於6 5〜7 0 °C攪拌2小時。將反應液倒入冷卻之5 %氯化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次，以無水硫酸錶乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=5 : 95溶離）精製，得16 . 4 g 4 — (2 -乙氧羰苯氧基）丁酸乙酯。 (b)合成1 ，2 ，3 ，4 —四氫—5 —氧基—苯并〔乜〕噁庚因一 4 一羧酸乙酯於80〜85 t攪拌2小時13 . 0g (46 - 4毫莫爾）4 — (2_乙氧羰苯氧基）丁酸乙酯’ 5 · 56g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — —--，裝------ 訂-- - -----1 ·線' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 46296 4 五、發明說明（59 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 39毫莫爾）60%氫化鈉，2 · 52乙醇及250 d甲苯之混合物。將反應液倒入冷1 N鹽酸中’以乙酸乙酯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液後以無水硫 •酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷二3 : 97溶離）精製’得9 ，05 g 1，2，3，4 —四氫一5 —氧基一苯并〔b〕噁庚因一4一羧酸乙酯。 (c )合成2 ，3 —二氫一苯並〔b〕噁庚因一 4 一羧酸乙酯使用（b)所合成之1 ，2 ，3 ，4 —四氫—5 —氧基一苯并〔b〕噁庚因一4-羧酸乙酯，依參考例1之方法反應’合成爲2 ，3-二氫一苯並〔b〕嚼庚因一 4 一羧酸乙酯 1 H NMRCCDCIO 5； 1.35(3H，t，J = 7.2Hz)， 2.96 〜2.99C2H’m) ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 24 〜4. 31 (4H，m)， 6.96〜7.〇4(2H，m) ’ 7.21〜7.27(lH，m)， 7-33(lH，d，J=7.5Hz)， 7 . 5 8 ( 1 Η 1 s )。實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 A7 _B7 五、發明說明（60 ) 合成N -(胺基亞胺甲基）〜3 ，4 —二氮蔡_2 — 羧醯胺•甲磺酸鹽於室溫攪拌1小時5.34g (98.9毫莫爾）甲 ’醇鈉’ 9 _ 45g (98 9毫莫爾）胍•鹽酸鹽及6〇 ^ N，N —二甲基甲醯胺之混合物。繼而在此反應液中滴入2 . 00g (9 89毫莫爾）3 ，4 一二氫萘一 2 一羧酸乙酯之2 ΟπΧ Ν ’ Ν —二甲基甲醯胺溶液。於室溫攪拌7小時後’於室溫放置一晚。將反應液倒入冷氯化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下髓去溶媒，得粗Ν —(胺基亞胺甲基）一3 ，4 一二氫萘_2 -羧醯胺°將之溶解於異丙醇中添加過量之甲磺酸，濾取析出之固體，減壓下乾燥，得2 _ 23g N -（胺基亞胺甲基）一 3，4 一二氫萘—2 -竣醯胺.甲礎酸鹽。

熔點 1 6 3〜1 6 4 °C 實施例2 合成N—(胺基亞胺甲基）—5 —甲氧基一 3 ，4_ 二氫萘一 2 —羧醯胺*甲磺酸鹽使用1.80g 5 —甲氧基一3，4 一二氫萘一 2 —羧酸乙酯，4 . 18g甲醇鈉，7 . 40S胍.鹽酸鹽及7 Orti Ν * N —二甲基甲醯胺，使用與實施例1 一樣之方法，得2 _ 29g N — （胺基亞胺甲基）一5 -甲氧基一 3，4 一二氫萘一 2_羧醯胺.甲磺酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂------1 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 4 6 2 9 6 4 A7 B7 五、發明說明（61 )

熔點 2 3 3 - 2 3 4 °C 實施例3 '合成N —(胺基亞胺甲基）一6 ，7 —二氫一 5H — 苯并環庚烯- 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽使用1 _ 7 5g 6 ’ 7 —二氫一 5H -本并庚燏一8 -羧酸乙酯，4 . 37g甲醇鈉，7 · 73g胍•鹽酸鹽及70J N ’ N_二甲基甲醯胺，使用實施例1之相同方法，得粗N — （胺基亞胺甲基）一 6 ’ 二氫—

5 Η -苯并環庚烯一 8 —羧醯胺。將其溶解於異丙醇及二乙醚之混合液中後添加過量之甲磺酸，濾取析出之固體’ 經減壓乾燥得2 . 1 9 g N—(胺基亞胺甲基）一6 ’ 7 -二氫—5H-苯并環庚烯一8 —羧醯胺*甲磺酸鹽。熔點 133〜135 °C 實施例4 合成N —（胺基亞胺甲基）一 1_ (4 一甲苯磺醯基 )—2，3 —二氫一 1H —苯并〔b〕4 —羧醯胺•甲磺酸鹽使用0.30g 1-C4 —甲苯磺醯基）一2’3 一二氫一 1 Η -苯并〔b〕吖废因一 4 一羧酸乙酯’ 〇 . 87g甲醇鈉，1 _ 54g胍.鹽酸鹽及40m£ N —二甲基甲醯胺，採用如實施例3 —樣之方法，得 0.23s N - （胺基亞胺甲基）一1 一（4 一甲苯磺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公楚） ------------I · I-----—訂------ I ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -64- A7 462964 B7 五、發明說明（62 ) 醯基）一2 ，3 —二氫—1H —苯并〔b〕吖庚因-4-羧醯胺•甲磺酸鹽。熔點228〜231 t 實施例5 合成N -（胺基亞胺甲基）一 2 ，3 -二氫—1H — 苯并〔b〕吖庚因一 4 一竣醯胺•二甲磺酸鹽使用 0.30g 2，3-二氫-1^1-苯並〔1〇〕吖庚因一 4 一羧酸乙酯，1 . 49g甲醇鈉，2 64g 胍•鹽酸鹽及4 Od N -二甲基甲醯胺，採用如實施例 1—樣之方法，得0 . 40g N — （胺基亞胺甲基）一 2 ，3_二氫_1H_苯并〔b〕吖庚因一4 一羧醯胺· 二甲磺酸鹽。

熔點200〜202 °C 實施例6 , 合成N_ (胺基亞胺甲基）一2 ，3 —二氫—苯並〔 b〕噁庚因一4 一羧醯胺•甲磺酸鹽使用2 . 00g 2 ，3 -二氫一苯並〔b〕噁庚因一 4 -羧酸乙酯，4 . 95g甲醇鈉，8 . 75g胍*鹽酸鹽及7 0 4 N —二甲基甲醯胺，採用如實施例1 一樣之方法，得2 . 51g N —（胺基亞胺甲基）-2 ，3 -二氫一 1 H-苯并〔b〕噁庚因一 4 一羧醯胺·甲磺酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） --------— If------ί — 訂- - ------- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -65- 462964 五、發明說明（63 熔點1 8 3〜1 8 5 t： 1¾ 合成5 -甲基—6 ，7-二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯 (a)合成5 —甲基—5 基一4一戊酸乙酯於室溫攪拌1 0 2 7 g ( 9 6毫莫爾 4 87g (91 6毫莫爾）3 -碳醇鉀三苯下1 1小時後放置一晚。反應液中加入1 〇〇水拌1 鍈溴及3 0 0 四氫呋喃之混合物。在此混 0 . Og (83 . 2毫莫爾）苯乙酮，再於經濟部智慧財產局員工消費合作社印製小時後，將反應液倒入氯化鈉水溶液中，以萃取二次。以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液，以鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱乙酸乙酯：正己烷=2 : 98溶離）精製，得1 5_甲基—5 —苯基一 4 一戊酸乙酯。 1 H NMR (CDC 13) δ ； 1.23(3H，t，J 二 7.2Hz)， 2.02(3H，d，J = l.lHz) ’ 2.21〜2.54(4H，m) ’ 4.06〜4-13(2H，m)， 5.41〜5-45(lH，m)， 7.14 〜7.38(5H，m)。 )第三丁乙氧丙基合物中滴室溫攪拌於室溫攪乙酸乙酯無水硫酸層析（以 7 . 3 g {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4_b7_ 五、發明說明（64 ) (b )合成5 —甲基_ 5 —苯基戊酸乙酯於7 0〜7 5 °C攪拌1小時1 7 . 0 g ( 7 7 . 9毫莫爾）5 —甲基一 5 —苯基一 4 —戊酸乙酯，49 * lg 〔77.9毫莫爾）甲酸銨，1.7g 10%鈀一碳及 3 5 0 4乙醇之混合物。濾去觸媒，減壓濃縮濾液，溶解此殘渣於乙酸乙酯，然後以5 %氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=2 : 98溶離）精製，得16.3g 5 -甲基一 5 —苯基戊酸乙酯。 1 H NMR (CDC 13) (5 ； 1.21〜1.26(6H，m)， 1.42〜1.65(4H，m)， 2.15〜2·3〇(2Η，ηι) ' 2.64〜2.73(lH，m)， 4.06〜4.13(2H，m)， 7.15〜7.36(5H，m)。 (c)合成5—甲基一5—苯基戊酸將16 . (72 · 6毫莫爾）5 —甲基一 5 —苯基戊酸乙酯，250J 30%硫酸水溶液及250d乙酸之混合物於7 5〜8 0 "C攪拌6小時。將反應液倒入冷水中，以甲苯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒得1 3 . 4 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------...裝.！-----訂---- 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 B7 五、發明說明（65 ) 5 —甲基一 5 —苯基戊酸。 1 H NMR (CDC 13) (5 ； 1.24(3H-d'J = 7.〇Hz)， _1.44 〜1.67(4H，m)， 2.26 〜2.37(2H，m)， 2.63〜2.75(lH，m)， 7·15 〜7.38(5H，m)。 (d)合成9 —甲基一6 ，7，8 ，9 —四氫一 5H —苯并環庚烯一 5 -酮將 1 3 • 0 g (6 7 • 6 毫莫爾 ) 5 ― 甲基 _ 5 苯基戊酸加入 5 1 0 g聚磷酸中於 7 0 •--W 7 5 °C 攪拌 2 小時〇反應液中倒入冰水經攪拌後以二乙醚萃取二次 0 以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後減壓下餾去溶媒 1 所得殘渣以矽膠管柱層析 (以乙酸乙酯正己烷 3 9 7 溶離 ) m 製 ·> 得 9 ♦ 1 0 g 9 甲基 ― 6 J 7 » 8 9 — 四氫一 5 Η ―- 苯并環f 美燒 5 - -酮 0 1 H NMRCCDCls) 5； 1.38(3H，d，J = 6.6Hz)， 1.48 〜1.68(2H，m) > 1.82〜2.04(2H，m)， 2.54〜2·78(2Η，ηι)， 3.04 〜3.16(lH，m)， 7.25〜7.31(2Η，πι) ’ 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨！ — 1 — 裝--------訂----I---*線' (請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) -68- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 a7 ________B7___ 五、發明說明（66 ) 7 . 44 〜7 · 49 (lH，m)， 7 . 52 〜7. 55 (lH’m)。 (e)合成5 -甲基—6 ’ 7 —二氫一 5H —苯并環庚嫌一 5 -羧酸甲酯使用9 一甲基—6 ’ 7 ’ 8 ’ 9 —四氫—5H —苯并環庚烯- 5 -酮，與參考例1 一樣之方法，合成爲5 -甲基_6，7 —二氫一5H -苯并環庚烯—8 —羧酸甲酯。 1 H NMR(CDC13)5； 1.21(3H-d'J-7.2Hz) ’ 1.91〜2.〇5(2H，m)， 2.44〜2.57(lH，m)， 3-04 〜3-22(lH’m)， 3 _ 8 2 ( 3 Η，s ) ’ 7.16〜7.34(4H，m)， 7-70(lH’d，J=2.2Hz)。參考例8 合成9 一甲基一6 ，7—二氫一苯并環庚烯— 8 -羧酸 (a)合成6 ，7 ，8 ，9-四氫一 5 -氧基~5H —苯并環庚烯一 6 -羧酸乙酯使用5 . 0〇g (31 . 2毫莫爾）苯幷環庚酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） -----------裝 —11 訂------ --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -69 - 46296 4 A7 _____B7____ 五、發明說明（67 ) ，1 · 2 5 g ( 3 1 . 2毫莫爾）6 0 %氫化鈉’ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 4. 06g (34. 3毫莫爾）碳酸二乙酯及75 4 N ，N —二甲基甲醯胺，使用與參考例1 ( a ) —樣之方法 •，得 5 . 〇5g 6 ’ 7 ’ 8，9 —四氫—5 — 氧基一 5H-苯并環庚烯_6—羧酸乙酯。 (b)合成9 —甲氧基—6 ’ 7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一8—羧酸乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫攪拌0 . 5小時12 . 〇g (51 - 7毫莫爾 )6 ，7，8，9 一四氫—5—氧基一 5H —苯并環庚稀 —6 —羧酸乙酯，4 78g (56 8毫莫爾）乙醇紳及2 〇〇 2甲苯之混合物，然後減壓下餾去溶媒。溶解殘渣於150m£ N —甲基吡略烷酮，繼而加入10 · 6g (56 · 8毫莫爾）對甲磺酸甲酯，然後於55〜60 °C 攪拌1小時。將反應液倒入冷氯化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次後’以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣溶解於乙醇，冷卻至0°C，加入0 . 98g (25 · 8毫莫爾）氫化硼酸鈉，於0 °C攪拌1 · 5小時。反應液倒入冷氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=2 : 9 8 溶離）精製，得6 . 66g 9 —甲氧基—6 ，7-二氫 —5 Η _苯并環庚烯一 8 -羧酸乙酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） -70- A7 46296 4 _________B7___________ 五、發明說明（68 ) 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 ； 1.33 〜1.38(3H，m)， 2·07 〜2.17 (4H，m)， 2.63 〜2.68(2H，m)， 3.57 (3H，s)， 4.27(2H，dd，J = 7.2'14.1Hz)， 7.23〜7.34(3H，m) ’ 7.41 〜7.46(lH，m)。 (c )合成9 一甲基—6 ，7 -二氫—5H -苯并環庚嫌一 8 —羧酸乙酯將4 . 〇0g (16 . 2毫莫爾）9_甲氧基一6 ， 7 -二氫一 5 Η -苯并環庚烯一 8 —羧酸乙酯之6 04四氫呋喃溶液冷卻至一 1 0 °C，然後滴下1 6 . 2 W ( 32 · 5毫莫爾）碘化甲基鎂（2M二乙醚溶液）。於一 5 °C攪拌2小時反應液後，倒入冷氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次，以碳酸氫鈉及5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=2 : 98溶離）精製，得0.81g 9—甲基一 6，7 —二氫一5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸乙酯。 1 H NMRCCDCla) (5； 1.35(3H，t，J = 7.2Hz)， 2-05 〜2.18(4H，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!!*裝------訂·！遽線j (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -71 - A7 462964 ____B7____ 五、發明說明（69 ) 2 . 4 0 ( 3 Η，s )， 2.54 〜2.66(2H，m) ’ 4.23〜4·30(2Η，ιη)， .7 . 16 〜7 . 40 (4Η，ηι) ° (d)合成9 —甲基—6 ，7 —二氫一 5Η —苯并環庚稀 —8 —羧酸將0 . 70g (3 . 04毫莫爾）9 —甲基-6，7 一二氫一 5 H_苯并環庚烯一 8 —羧酸乙酯加入2 N氫氧化鈉水溶液及乙醇之混合液中，於7 0 °C攪拌5小時。減壓濃縮反應1將所得殘渣溶於水後，以乙酸乙酯洗淨。以 3 5 %鹽酸使水層爲酸性後以二乙醚萃取二次。以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下黯去溶媒得0 · 33g 9 —甲基-6 ，7 —二氫一 5H — 苯并環庚烯-8 -羧酸。 1 H NMR (CDCls) 5 ； 2.1〜2.2(4H，m)， 2 · 5 0 ( 3 Η，s )， 2.55〜2.60(2H，m)， 7.18〜7.34(4H，m)。參考例9 合成4 ，9一二甲基—6 ，7_二氫一 5H —苯并環庚烯—8 -羧酸本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------線 <請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -72- 46296 4 A7 ____B7 五、發明說明（70 ) ( a )合成 1 一甲基 —6 ， 7 8， 9 —四氫— 5 Η 一苯并環庚烯 — 5 ~醒使用 2 一甲基苯甲醛爲起始物質，依參考例 7 ( a ) ( d ) 之方法反應，合成 1 - -甲基一 6，7， 8， 9 — 四氣一 5 Η — 苯并環庚儒— 5 - 酮。熔點 5 4 〜5 5 °C (以正己烷予以再結晶） 1 Η Ν VI R C C D C 1 ^ ) (5 ； 1 7 1 1 .8 8 (4 Η » m )， 2 3 6 ( 3 Η，s )， 2 6 5 2 .69 (2 Η ，m )， 2 8 5 2 .89 (2 Η ，m )， 7 14 7 .19 (1 Η ，m )， 7 2 8 7 .30 (1 Η ，m )， 7 4 4 ( 1 Η，d d ，J =0 .9 ， 7.5Hz )。 -------!ί -裝 ill—ί·訂·!--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b)合成6 — 〔雙（甲硫基）亞甲基〕一 1 一甲基一 6 ，7，8 ’ 9 —四氫—5H -苯并環庚烯一 5 —酮冰冷在5m£苯與3rn£ N，N -二甲基甲醯胺之混合液中加入1 . 3 8 g ( 1 4 . 3毫莫爾）第三丁醇鈉之懸濁液爲0°C，然後加入1 . 25g (7 15毫莫爾）1 一甲基一6 ’ 7 ，8 ，9 —四氫—5H —苯并環庚烯-5 一酮及0·45d(7·15毫莫爾）二硫化碳。加入 1 5 2苯及7 W N —二甲基甲醯胺，於室溫攪拌4小時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公爱） -73- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A74 6296 4_Βτ.五、發明說明（71〉。其次冷卻反應液至0 °C後加入1 . 1 mi ( 1 7 . g胃胃爾）甲基碘，繼而加入104苯及5 N，N —二甲_ 甲醯胺，於室溫攪拌一晚。反應液倒入冰水中，以甲苯萃取三次，以水洗淨萃取液三次後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷 0溶離）精製，得1 7 2 g 6 -〔甲硫基）亞甲基〕一；L —甲基一6 ，7 5H -苯并環庚烯—5 —酮。隹隹 8 ，9 一四氫 2 7 7 7 1 Η N M R 9 0 ( 2 Η 3 7 ( 3 Η 4 3 ( 3 Η 4 3 ( 3 Η 4 4 ( 3 Η 7 3 ( 2 Η 7 5 ( 2 Η 2 0 ( 1 Η 3 2 ( 1 Η 6 7 ( 1 Η (C D C 1 3 ) <5 ； q 1 J = 6 · 5 Η ζ d 6 7 7 5 Η ζ ) 5 Η ζ ) 5 Η ζ ) 5 Η ζ ) 5 Η ζ ) (c)合成4 ，9 一二甲基一 6 ，7 環庚烯一 8 —羧酸甲酯在8.8 d碘化甲基鎂（2M — 1 04二乙醚，冷卻至0°c後滴下1 二氫_ 5 Η -苯并乙醚溶液）中加入 6 1 g ( 5 . 7 8 ------I----I I J I I--I I ^ 11----- (請先閲讀背面之泫意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74- 4 6 2 9 6 4 A7 _B7__ 五、發明說明（72 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

毫莫爾）6_〔雙（甲硫基）亞甲基]一 1 一甲基一 6 7，8，9一四氫一 5H —苯并環庚烯一 5 —酮之102 苯溶液，再於0 °C攪拌1小時。將反應液倒入飽和氯化錢 ’水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得1 . 6 3 g殘渣加入3 三氟化硼二乙醚錯合物中’ 攪拌1 0分鐘後加入2 52甲醇，加熱回流二天。減壓下餾去溶媒，所得殘渣中加入水後以乙酸乙酯萃取三次，以水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=1 : 2 0溶離）精製，得◦ _ 88g 4，9 -二甲基—6 ，7 —二氫一5H —苯并環庚烯一 8 —羧酸甲酯。 1 H NMR (CDCla) (5 ； 2.04〜2.09(4H，m)， 2 . 3 6 ( 3 Η，s )， 2 · 4 1 ( 3 Η，s )，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.54 〜2.59(2H，m)， 3 . 8 0 ( 3 Η - s )， 7.10〜7.17(3H，m)。 (d)合成4 ，9 —二甲基一 6 ，7 —二氫一5H —苯并環庚烯-8 -羧酸在0 . 85g (3 . 68毫莫爾）4，9-二甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75- A7 B7 462964 五、發明說明（73 ) 6 ’ 7-二氫一 5H -苯并環庚烯—8 —羧酸甲酯之10 甲醇溶液中加入1 0 J 2 N氫氧化鈉水溶液’加熱回流3小時。減壓餾去甲醇後加入4 N鹽酸，調整P Η爲1 〜2後，以乙酸乙酯萃取三次，以無水硫酸鎂乾燥萃取液。減壓下餾去溶媒，以正己烷洗淨所得固體，得〇 . 5 6 g 4，9 一二甲基-6 ，7 —二氫-5H -苯幷環庚烯 —8 —羧酸。 1 H NMR (CDC Is) δ ； 2.0〜2.2(4H，m)， 2 . 3 7 ( 3 Η，s )， 2 . 5 Ο ( 3 Η > s )， 2.58(2H，t，J=6,2Hz)， 7. 11 〜7. 19 (3H，m)。參考例1 0 合成7 —甲基—6 ，7 8 —羧酸甲酯 (a )合成5_苯基—3 —甲基—2 —戊酸乙酯在0 · 83g (7 . 42毫莫爾）第三丁醇鉀之1〇』四氫呋喃溶媒中，滴下1 . 6 7 g ( 7 . 4 2毫莫爾）二乙基膦酸基乙酸乙酯，於室溫攪拌1 0分鐘後滴下 1 . 00g (6 · 75毫莫爾）苯甲基丙酮之四氫失喃溶液，於室溫攪拌1小時後，再加熱回流1小時。將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

t 閲讀背面之注意事項再 I k 頁I ^ I I 訂線氫一 5 Η —苯并環庚烯一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -76- 46296 4 五、發明說明（74 ) 反應液倒入5 %硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。以水及氯化鈉水溶液洗淨萃取液後’以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，得戎酸乙酯。 g —苯基_3-甲基一2— b 合成5 -苯基—3 —甲基戊酸乙酯溶解 0 0 g ( 4 毫莫爾）上述（a )所得 5—苯基一3-甲基一2—戊酸乙酯於1乙酸乙酯，使用0 . 2g .1 〇%鈀—碳爲觸媒進行氫接觸還原。德去觸媒，減壓濃縮濾液，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=1:30溶離）精製，得〇·82g 5 —苯基一 3 -甲基戊酸乙酯。 1 H NMR (CDC 13) <5 ； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) !11 訂·！11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 4 7 7 .0 0 ( 3 Η .2 3 ( 3 Η .5 2 ( 1 Η • 6 9 ( 1 Η • 0 1 ( 2 Η .1 5 ( 1 Η .3 3 ( 1 Η 61 ( 2 Η 1 1 ( 2 Η • 1 5 ( 3 Η -2 5 ( 2 Η d，J t ，J m ) m ) m ) d d d d m ) q ， m ) m ) 7 -

Hz Hz 7.3Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1 I 線 4.5Hz 4 . 5 H z -77- 462964 五、發明說明（75 ) 一甲於室溫攪拌 5 小時0 3 苯基一 3 - 甲基戊酸乙酯， 3 甲醇及 3 mi 四氫呋喃之鹽酸水溶液，使其爲 PH 1 飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液壓下餾去溶媒得 0 * 2 4 g 1 Η N M R (C D C 1 3 1 0 3 (3 Η d ，J = 6 1 5 5 (1 Η m )， 1 6 9 (1 Η m )， 2 * 0 2 (2 Η m )， 2 2 0 (1 Η d d ， J 2 - 4 0 (1 Η d d，J — 2 • 6 3 (2 Η m )， 7 • 18 (3 Η m )， 7 • 2 7 (2 Η m )0 ( d )合成7 — 甲基 —6， 7 并環庚烧 -5 — II 將0 .1 0 g ( 0 . E 2 基戊酸加入7 S 聚磷酸中，於中加入水後，以乙酸乙酯萃取酸 Og (1 . 36毫莫爾）5 3 m£ 1 N氫氧化鈉水溶液混合物。反應液中加入1 N ，以乙酸乙酯萃取。以水及後，以無水硫酸鎂乾燥。減 5—苯基一3—甲基戊酸。 )δ ； .6 H z )， (請先閲讀背面之Jiiww·項再填寫本頁) J 裝------ - - 訂 - --- 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·9，14.8Hz)，，8 ，9 一四氫_5H —苯毫莫爾）5 —苯基一3 -甲 7 0 °C攪拌1小時。反應液。以水、飽和碳酸氫鈉水溶本紙張尺度適用+國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -78- 46296 4 a? _B7 五、發明說明（76 ) (請先閱婧背面之注f項再填寫本頁) 液及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，得0 . 0 7 g 7 —甲基一 6，7， 8，9 一四氫—5H -苯并環庚烯-5 -酮。 _ 1 H NMRCCDC13)5； 1.06(3H，d，J = 6.6Hz)， 1 . 5 5 ( 1 Η ' m )， 2 . Ο 5 ( 2 Η - m )， 2.59(lH，dd，J=9.1，14.7Hz)， 2. 77(lH，dd，J = 4.1，14.7Hz)， 2.82(lH，ddd，J = 3.3，6.1， 15.3Hz)， 3.00(lH，ddd，J=4.0，10.2， 15.3Hz)，線 7.19(lH，dd，J = 1.7，7.6Hz)， 7.28(lH，td，J = 1.7，7.6Hz) ’ 7.39(lH，td，J = 1.7，7.6Hz) ’ 7.72(lH，dd，J = 1.7，7.6Hz)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e )合成7 —甲基一 6 ，7 —二氫一 5H_苯并環庚稀一 8 —羧酸甲酯使用7 —甲基—6 ，7 ，8 ，9 —四氫-5H -苯并環庚烯一 5 -酮，依參考例1記載之方法進行反應’合成爲7 —甲基—6 ，7 -二氫—5H —苯并環庚烯—8 —翔酸甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4 A? _B7_ 五、發明說明（77 ) 1 H NMR(CDC13)(5； 1.14(3H，d，J = 6.9Hz)， 1 9 3 ( 1 Η，m )， 2.83(lH，ddd，J = 2.5，6.3， 15.8Hz)， 2.97(lH，ddd，J，2.8，9.6， 15.8Hz)， 3 . 2 3 ( 1 H，m )， 3 . 8 2 ( 3 H，s )， 7 . 1 9 ( 3 H > m )， 7 · 3 3 ( 1 H，m )， 7 · 5 6 ( 1 H，s )。參考例1 1 合成6 —甲基一 6 ，7 —二氫_5H—苯并環庚烯一 8 —羧酸甲酯 (a )合成4 一甲基一 5 —苯基_4 一戊酸乙酯在9 . 34g (83 · 24毫莫爾）第三丁醇鉀之 3 Ο Ο α四氫呋喃溶液中，加入2 9 . 6 7 g ( 7 6 · 3 0毫莫爾）氯化苯甲基三苯鳞，於室溫攪拌3小時後，滴入10 . OOg (69 . 36毫莫爾）乙醯丙酸乙酯，於室溫攬拌反應液2小時後再加熱回流2小時。力口入1 N鹽酸水使其爲p Η = 1後，以乙酸乙酯萃取，以水 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------ 訂---------線本纸張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格<210 x 297公釐） -80- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2964_；__ 五、發明說明（78 ) 及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯 ’·正己烷=1 : 25溶離）精製’得9 · 20g 4 -甲基一 5 -苯基—4 一戊酸乙酯。 1 Η N M R ( C D C 1 ；t ) δ ； 1.26(3H，t，J=7.3Hz) ’ 1 · 8 6 ( 3 H - s ) ’ 2.42〜2.60(4H，m)， 4.15(2H，q，J = 7.3Hz)， 6.3〇(lH，d，J=7.9Hz)， 7.16〜7_22(3H，m)， 7.3l(2H，td’J = 1.3，7.3Hz)。 (b)合成6 —甲基一 6 ’ 7 -二氫一 5H -苯并環庚嫌 _ 8 —羧酸甲酯使用上述（a )所得4 —甲基一 5 —苯基一 4 一戊酸乙酯，使用與參考例1 0 ( b )〜（e )—樣之方法’合成爲6 -甲基一6，7_二氫一 5H —苯并環庚烯一 8-羧酸甲酯。 1 H NMR(CDC13)(5； l.〇6(3H'd'J = 6.6Hz) ’ 2.17(lH'dd'J-8.6-15.8Hz) ’ 2.32〜2·43(1Η，ιη) ’ 2.52(lH，dd，J=7. 3 ’13.9Hz) ’ ---I — — — — — Ili - I I I I I I I ^ · I — I I I I I i C锖先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 462964 五、發明說明（79 ) 2·6〇 (lH，dd，J = 5- 0，15.8Hz) ’ 2.72(：LH，dd，J=4.0，13.9Hz) ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · 8 2 ( 3 Η，s )， _7.l4〜7.29(4H，m)， 7 . 7 3 ( 1 H，s )。參考例1 2 合成1_硝基—6 ’ 7，8 , 四氫一 5H —本并環庚烯—5 —酮及3 -硝基一 Θ，7，8，9 一四氫一 5 Η -苯并環庚嫌—5 —酮冰冷下於2mU農硫酸中滴下0 . 2〇g (1 · 2毫莫爾）1 -苯并環庚酮之22氯仿溶液，繼而滴下 7 0 %硝酸。冰冷下攪拌3 0分鐘後，將反應液倒入冰水中，以碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取’以飽和氣化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下飽去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己院 =1 : 7溶離）精製，得0 · 02g 1 -硝基體及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 1 9 g 3 -硝基體。 1—硝基-6 ，7 ，8 ，9 —四氫-5H —苯并環庚嫌—5 -酮 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ ； 1.83(2H，t，J=6.2Hz)， 2.01(2H，t，J = 6.8Hz)， 2.74(2H，t，J = 5.6Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4 A7 _B7_ 五、發明說明（80 ) 2.98(2H，t，J = 6.4Hz)， 7.44(lH，t，J=7.9Hz)， 7.81(lH，dd，J = l.l，7.7Hz)， 7.90(lH，dd，J = 1.3，8.0Hz)。 3-硝基—6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H —苯并環庚烯_ 5 -酮 1 H NMR(CDC13)5； 1.80〜2.01(4H，m)， 2.80(2H-t>J-6.2Hz)， 3.05C2H，t，J = 5.9Hz)， 7.40(lH，d，J = 8.2Hz)， 8.25(lH，dd，J=2.6，8.3Hz)， 8.55(lH，d，J=2.4Hz)。參考例1 3 合成2 —甲硫基-6 ，7-二氫—5H -苯并環庚嫌一 8 —羧酸甲酯 (a)合成3 —胺基一6 ，7，8 ，9 —四氫—5H —苯并環庚烯一 5 -酮於70°C攬拌2小時10 · 0g (48 . 73毫莫爾 )3 —硝基-6 ’ 7 ’ 8 ，9 —四氫-5H —苯并環庚稀一 5 -酮，49 . 48g (219 3毫莫爾）氯化錫（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） -----------1' 裝·--I ----訂·!--I 線" (請先閲讀背面之注意事項再填寓本頁) -83- 經濟部智慧財產局員K消費合作社印製 A7 4 b 2 9 B ^_B7____ 五、發明說明（81 ) Π )二水合物及2 0 〇乙醇之混合物。將反應液倒入冰水中後以氫氧化鈉調整p Η値爲1 0，以甲苯萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥° 減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯 :正己烷=1:2溶離）精製，得8_08g 3 -胺基 —6 ，7，8，9 —四氫—5H —苯并環庚烯—5 -酮° 1 H NMR(CDC13)<5； 1 8 Ο ( 4 Η，m )， 2 . 7 〇 ( 2 Η，m )， 2 . 8 2 ( 2 Η - m )， 3.69(2H，brs)， 6.75(lH，dd，J=2.6，7.9Hz)， 6-98(lH，d，J = 7.9Hz)， 7.05(lH，d，J = 2.6Hz)。 (b)合成3 —甲硫基一6 ，7，8 ，9—四氫一 5H — 苯并環庚稀- 5 -酮冰冷下在8.OOg(45·65毫莫爾）3-胺基一 6 ，7，8 ，9 一四氫—5H —苯并環庚烯一5 -酮及 2〇m£ 35%鹽酸之混合物中，滴下3 . 31g ( 4 7 9 4毫莫爾）亞硝酸鈉的5 水之溶液，再於冰冷下攪拌2 0分鐘。反應液中加入3 3 g乙酸鈉三水合物後 ’於 80°c 滴入 42 . 67g (91 . 31 毫莫爾）15 %硫代甲醇鈉水溶液中。於8 0 t攪拌1 . 5小時後，以本纸張尺度適用中圉國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ---I--I — I I I I i ----- I !訂·!---I II J (諳先蘭讀背面之注^^項再填寫本頁) -84- 經濟部智慧財產局員x消費合作社印製 462964 五、發明說明（82 > 氫氧化鈉水溶液使其爲ρ Η 9，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯正己烷=1 : 30溶離）精製，得4 . 33g 3 -甲硫基-6，7，8，9 —四氫—5H-苯并環庚酮。 1 H NMR (CDC 13) δ ； 1.85 (4H，m)， 2 - 4 9 ( 3 Η，s )， 2 . 7 3 ( 2 Η，m )， 2 · 8 9 ( 2 Η，m )， 7.71(lH，d，J = 7.9Hz)， 7.3〇ClH，dd，J=2.0，7.9Hz)， 7.59(lH，d，J = 2.0Hz)。 (c)合成2 —甲硫基一 6，7 —二氫—5H —苯并環庚烯一8—羧酸甲酯使用上述（b )所得3 —甲硫基一6 ，7 ，8 ，9 — 四氫一 5H -苯并環庚儲一 5 -酮，依參考例1 ( a )〜 (c)之方法進行反應，合成爲2 —甲硫基一 6 ，7 -二氫一5H —苯并環庚烯—8 —羧酸甲酯。 1 H NMR(CDC13)<5； 2 · 〇 2 ( 2 Η - m )， 2 . 4 7 ( 3 Η，s )， 2 · 6 2 ( 2 Η，m )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --11--------- 裝·------"—訂-----！ J <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -85- 4 6 296 4 五、發明說明（83 ) 2 · 7 6 ( 2 Η，m )， 3 · 8 1 ( 3 Η，s )， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 7-〇6(lH，d，J = 7.9Hz)， .7-12(lH，dd，J = 2.〇，7.9Hz) ’ 7.2〇(iH，d，J = 2.〇Hz)， 7 · 6 5 ( 1 H，s )。參考例1 4 合成2 -甲磺醯基一 6 ，7-二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯溶解0 . 04g (0 . 1 5毫莫爾）2—甲硫基—6 ，7 —二氫—5H -苯并環庚烯一 8_羧酸甲酯於2J乙酸後加入0 · 1η^(〇 · 9 1毫莫爾）30%過氧化氫水，繼而於5 0 °C攪拌1小時。反應液中加入甲苯後減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 2溶離）精製，得0 · 033g 2 -甲擴酿基一 6，7 —二氫-5H —苯并環庚烯—8 -羧酸甲酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (CDCls) 5 ； 2 . 0 9 ( 2 Η，m )- 2 . 6 7 ( 2 Η，m )， 2 . 8 9 C 2 Η > m )， 3 · 0 6 ( 3 H，s ) ’ 3 . 8 4 ( 3 H * s ) ’ 7.36(lHjd'J = 7- 9Hz) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86- 4 6296 4_b7_ 五、發明說明（84 ) 7 · 7 2 ( 1 Η，s )， 7.77(lH，dd，J = 1.7，7.9Hz)， 7.87(lH，c，J = 1.7Hz)。 I R ( K B r ) cm ^2953-1714-1629，1435，1294，1235，1197, 1147，1125，972。參考例1 5 合成4 —甲硫基—6 ，7 —二氫一5H —苯并環庚稀 _ 8 —羧酸甲酯使用參考例12所得1—硝基一 6 ，7，8 ，9 一四氫一 5H —苯并環庚烯一 5 —酮，與參考例1 3記載之方法一樣，合成爲4 一甲硫基—6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯-8 -羧酸甲酯。 1 H NMR (CDC Is) 5 ； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 msmmsmms THi Ji XHX tha THi T_i T_1 F Th- p F _L1 TF ΤΓ- xh- OO CO 00 CO i—i CO i—_ /{V /IV ΓΝ /V. //1\ /__' /^V 55012001 i—- 4* L〇 00 y—I CXI f 22223777 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4 A7 ____B7 五、發明說明（85 ) 參考例1 6 合成4 一甲磺醯基一 6 ，7 -二氫一 5H_苯并環庚烯—8 -羧酸甲酯溶解0 . 50g (2 . 01毫莫爾）4 —甲硫基-6 ，7 -二氫—5H —苯并環庚烯一8 —羧酸甲酯於10d 甲醇後加入1 . 14U(10 . 07毫莫爾）30%過氧化氫水及0 · 0 6 6 g ( 〇 . 2 0 1毫莫爾）鎢酸鈉二水合物，於7 0 °C攪拌5 · 5小時。反應液中加入水後以乙酸乙酯萃取二次。以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，得0 . 5 8 9 g 4 一甲磺醯基_6，7 -二氫一 5H —苯并環庚烯—8 一羧酸甲酯。 1 H NMR (CDCIO 5 ； 2 - 2 9 ( 2 Η ' m )， 2 · 4 8 ( 2 Η，m )， 3 . 1 2 ( 2 Η，m )， 3 1 4 ( 3 Η，s )， 3 . 8 5 ( 3 Η，s )， 7.42(lH，t，J 二 7.9Hz)-7.51(lH-dd>J = 1.7'7-9Hz)， 7 . 7 5 ( 1 H，s )， 8·04(1Η' dd> J = 1 . 1 ' Ί -9Hz)。 IR(KBr) cm-1： 2943 '2361' 1712，1627 >1449，1289 ’1214’ — — — — — — — — . - — — — If — — « — — plli—1· 0^^* (請先閱讀背面之注i項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4境格（210 X 297公釐） -88- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4_ 五、發明說明（86 ) 1148，1116，1087° 實施例7 ' 合成N—(胺基亞胺甲基）_5_二甲基-6 ，7 -二氫一 5 H_苯并庚烯一 8 -竣醯胺*甲磺酸鹽使用2 · 50g (10 . 9毫莫爾）5 —甲基一6 ’ 7 —二氫一 5H —苯并庚烯一 8 -羧酸甲酯，10 . 37 g (109毫莫爾）胍·鹽酸鹽’ 5 · 86g (109毫莫爾）甲醇鈉及1 00m£ N，N —二甲基甲醯胺’與實施例3 —樣之方法，得2 . 8 3 g N -（胺基亞胺甲基一 5 —甲基一 6 ，7 -二氫一 5H —苯并環庚稀—8 —殘醯胺•甲磺酸鹽。

熔點1 6 3〜1 6 4 °C 實施例8 合成N —(胺基亞胺甲基）一 9-甲基-6 ，7 —二氫_5H-苯并環庚烯一8_羧醯胺•甲磺酸鹽於室溫攪拌2小時0. 30g (1.48毫莫爾）9 一甲基—6 ，7 —二氫—5H —苯并環庚烯—8 -羧酸， 0 · 36g (2 . 22毫莫爾）N，N< —羰基二咪唑及 2 0 N，N_二甲基甲醯胺之混合物後，滴入 2 . 83g (29 · 7毫莫爾）胍·鹽酸鹽1 · 60g ( 29 . 7毫莫爾）甲醇鈉及302 N，N —二甲基甲醯胺之混合物中。於0〜5 °C攪拌反應液6小時後，倒入冷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇x297公餐） ----— II------ 1!!1 訂- - - ----J C請先閲讀背面之沒意事項再填寫本頁) -89 - A7 B7 462964 五、發明說明（87 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取二次。以氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣溶解於2 —丙醇/二乙醚之混合液後加入甲磺酸，濾取析出之固體’繼而於減壓下乾燥’得〇 _ 3 9忌 N —(胺基亞胺甲基）一9 一甲基—6 ’ 7-二氫— 5 Η —苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。

熔點1 8 4〜1 8 5 °C 實施例9 合成N —（胺基亞胺甲基）一4，9 一二甲基一 Θ ， 7—二氫一 5H —苯并環庚烯_8—羥醯胺.甲磺酸鹽使用實施例8 —樣之方法’自〇 . 53g 4 ’ 9- 二甲基一 6 ，7 -二氫—5H—苯并環庚烯一 8 一羧酸得〇 . 6 4 g N —（胺基亞胺甲基）一 4 ’ 9 一二甲基— 6 , 7 一二氫—5H —苯并環庚烯—8 —羧醯胺.甲磺酸鹽。熔點1 9 3 t (藉水一 2 -丙醇之混合溶媒再結晶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 0 合成N —（胺基亞胺Φ基）一 7 一甲基_6 ’ 7 一二氫一5H_苯并環庚烯一8-羧醯胺•甲購酸鹽使用1 . 20g (5 . 55毫莫爾）7_甲基_6 ’ 7 -二氫—5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯，5 . 30 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -90- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 4 6 2 9 6 4 __jb7_ 五、發明說明（88 ) g (55 · 48毫莫爾）胍•鹽酸鹽，3 . OOs ( 55 · 48毫莫爾）甲醇鈉及4〇m£ N ’ N —二甲基甲醯胺’與實施例3一樣之方法’得0·5〇g N_(胺基亞胺甲基）一 7 —甲基一 6 ，7-二氫一5H—苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。熔點 1 3 4 · 5 實施例1 1 合成N —（胺基亞胺甲基）一 6 -甲基一 6 ’ 7 -二氫—5 Η -苯并環庚烯- 8 -羧醯胺.甲磺酸鹽使用1 _ 〇〇g (4 · 62毫莫爾）6 —甲基_6 ’ 7 —二氫一 5H -苯并環庚烯一 8 —羧酸甲酯’ 4，42 g (46 . 24毫莫爾）胍·鹽酸鹽’ 2 . 5〇g ( 4 · 6 2毫莫爾）甲醇鈉及46ni N ’ N —二甲基甲醯胺與實施例3 —樣之方法’得1 · 1 6 g N —（胺基亞胺甲基）一 6 -甲基—6 ，7-二氫一 5H -苯并環庚烯一 8 —羧醯胺·甲磺酸鹽。

熔點 1 7 ◦ °C 實施例1 2 合成N -（胺基亞胺甲基）—2 —甲硫基一 6 7 - 二氫一 5 Η -苯并環庚烯-8 -羧醯胺.甲磺酸鹽使用◦ 33g (1 ‘ 33毫莫爾）2 —甲硫基一 6 ，7 -二氫_ 5H_苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — —---I--- --111 11 1 ^ · I In 111i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -91 - A7 46296 4 B7 五、發明說明（89 ) 1 27g (13 . 29毫莫爾）胍•鹽酸鹽，〇 · 72 g ( 13 . 29毫莫爾）甲醇鈉及1 N，N —二甲基甲醯胺，與實施例3 —樣之方法，得0 . 4 1 g n -(fe基亞胺甲基）一2 —甲硫基—6 ’ 7 —一氫—— 苯并環庚烯-8 —羧醯胺.甲磺酸鹽。

熔點 199.0 〜199.5 °C 實施例1 3 合成N_ (胺基亞胺甲基）一 2-甲磺醯基—6 ，7 一二氫—5H —苯并環庚烯一 8 —羧醯胺.甲磺酸鹽使用0·35g(1·25笔吴爾）2-甲礦酿基— 6，7 -二氫—5H —苯并環庚烯—8 -羧酸甲酯， 1 . 19g (12 _48毫莫爾）胍·鹽酸鹽，0.67 g (12 · 48毫莫爾）甲醇鈉及1 3m£ N，N -二甲基甲醯胺，與實施例3—樣之方法，得0.34g N-(胺基亞胺甲基）—2 -甲磺醯基一 6 ，7 —二氫一5H -苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。

熔點 242〜243 °C 實施例1 4 合成N —(胺基亞胺甲基）—4 —甲硫基一 6 ，7-二氫一5H-苯并環庚烯一8-羧醯胺•甲磺酸鹽使用0 . 40g (1 . 61毫莫爾）4 一甲硫基一 6 ，7 —二氫—5H—苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯，本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------I— m f I I ^ · I I I-----J {請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 a7 B7 1 "" 1 _ 五、發明說明（90 ) 1 . 54g (16 11毫莫爾）胍•鹽酸鹽，〇 . 87 g(l6.11毫莫爾）甲醇鈉及19W N，N —二甲基甲醯胺，與實施例3 —樣之方法，得〇 . 52g N -(胺基亞胺甲基）一4 —甲硫基一 6 ，7 —二氫一 5H — 苯并環庚烯- 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽°

熔點 1 9 1〜1 9 2 °C 實施例1 5 合成N —（胺基亞胺甲基）一 4 —甲磺醯基—6 ，7 —二氫一 5 Η —苯并環庚烯—8 -羧醯胺•甲磺酸鹽使用0 . 40g (1 ，43毫莫爾）4 一甲磺醯基一 6，7 —二氫—5H -苯并環庚烯一 8 —羧酸甲酯， 1 . 36g (14 27毫莫爾）胍•鹽酸鹽，〇 . 77 g (14 . 27毫莫爾）甲醇鈉及I4d N * N —二甲基甲醯胺，與實施例3—樣之方法’得〇.46g N-(胺基亞胺甲基）—4 一甲擴醯基一 6 ，7 —二氫—5H -苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。

熔點 203〜204 °C 參考例1 7 合成1_甲基一2 ，3—二氫一 1H —苯并〔b〕吖庚因一 4 一羧酸乙酯在0 . 40g (1 84毫莫爾）參考例5合成之2 ，3 —二氫一 1H —苯并〔b〕吖庚因一 4 —羧酸乙酯之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公釐)' -93- ---— — — — — 1)11— ----II--訂---------, (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 4 6 296 4 A7 ---------- 五、發明說明（91 ) 8m£乙腈溶液中’加入1 . 5〇g (18 · 4毫莫爾） 37%甲醛水溶液，〇 . i2g (18 · 4毫莫爾）氰基氫化硼鈉及0 . 1 d乙酸，於室溫攪拌2小時後，將反應 _液倒入1 N氫氧化鈉水溶液中後以二乙醚萃取二次，以5 %氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒’所得殘渣以矽膠管柱層析（以乙酸乙醋 :正己烷=4 : 96溶離）精製，得〇 . 40g 1-甲基一2，3 —二氫—1H —苯並〔b〕吖庚因一4-羧酸乙酯。 1 H NMR (CDC 1；ϊ) (5 ； 1.34(3H’t，J = 7.2Hz)， 2.83〜2.86(2H，m)， 3 · Ο 3 ( 3 Η，s )， 3.23〜3.26(2H，m)， 4.22〜4.29(2H，m)， 6.77〜6.82(2Η，ιώ)-7.18〜7.24(lH，m) ’ 7.31 〜7.33(lH，m)， 7 . 6 9 ( 1 Η，s )。參考例1 8 合成5 - (2 -丙基）一6，了―二氫一 5H -苯并環庚烯- 8 -羧酸甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -- ---1-------裝！| 訂------II -線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -94- 46296 4 Α7 --- Β7 五、發明說明（92 ) (a)合成5 -苯基一 5 -（2 —苯基）一 4 —戊酸乙酯在18 . 5g (160毫莫爾）第三丁醇鉀之 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 1 ◦ 〇 0 m£四氫呋喃溶液中加入7 3 . 3 g ( 1 6 0毫莫爾）溴化3 -乙氧羰丙基三苯鱗，攪拌3小時後，加入 2〇 0g (135毫莫爾）異丁醯苯，攪拌3天。加入 2 0 0 w水攪拌3 0分鐘後將反應液加入氯化鈉水溶液後 1以乙酸乙酯萃取二次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後’以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以砂膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=1 : 2 0溶離）精製 ’得24 . 6g粗5 -苯基一5 - (2 —丙基）-4 —戊酸乙酯（包含原料之異丁醯苯），於乙醇中以2.83g 氫化硼鈉處理後以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷二 1 : 40溶離）精製得10. 0g 5 -苯基—5 —（2 一丙基）_4一戊酸乙酯。 1 H NMR(CDC13)5; 0.98(6H，d，J=6.4Hz) ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.23(3H，t，J=7.2Hz)， 2.09〜2.18(2H，m)， 2.23 〜2.29(2H，m) ’ 2.48〜2.58(lH，m) ’ 4.09(2H，q，J = 7.2Hz) ’ 5.38(lH，td，J = 1.2’ 7.1Hz) ’ 7.04 — 7.08 (2H，m) ’ 7.24-7.36(3H’m)。本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 χ 297公餐） -95- 462964 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（93 ) (b )合成5 —苯基_ ( 2 -丙基）戊酸使用5 —苯基一 5 -（2 —丙基）一4 一戊酸乙酯’ 依參考例1 〇 ( b )及（c )記載之方法進彳丁反應’合成爲5 —苯基一 5 —（2_丙基）戊酸。 1 H NMR (CDCla) (5 ；〇.7〇(3H，d，J = 6.8Hz) ’ 0- 93 (3H'dj J=6-4Hz) ’ 1.4〇(2H，q，J = 7.4Hz) ’ 1 · 54-1 . 69 (lH'm)， 1- 72-1. 87(2H'm)， 2- 20-2.31 (3H>m)， 7.08-7.31(5H，m) ’ 10.5(lH，brs)。 (c)合成 9— (2 -丙基）一6，7，8，9 一四氫一 5 H —苯并環庚稀一 5 -酮在8 . 35g (37 9毫莫爾）5 —苯基-5-( 2 —丙基）戊酸之50m«氯仿溶液中加入5 . 6m£(77 毫莫爾）亞磺磺醯氯，加熱回流3 . 5小時後再加入 3 . 0 2 ( 4 1毫莫爾）亞磺醯氯，加熱回流1小時。將減壓濃縮反應液所殘渣溶解於2 1 ，2_二氯甲院，將此溶液滴入冷卻爲0 °C之1〇.1§(75.8毫莫爾）氯化鋁之1 0 0 2 1 ，2 —二氯乙烷懸濁液中’再 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本I) 裝 I!— 訂·！1I1! I < . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -96- 46296 4 A7 _ B7 五、發明說明（94 ) 於攪拌1 〇分鐘。將反應液倒入冷1 N鹽酸中後以乙酸乙酯萃取二次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液二次後，繼而以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以 ΐ夕膠管柱層析（以乙酸乙酯：正己烷=1 : 1 0溶離）精製’得 6.83g 9— (2 —丙基）一6，7，8，9 一四氫—5H_苯并環庚烯一 5 —酮。 1 H NMRCCDCla) (5； 0. 68 (3H，d，·4Ηζ)， 1. 〇4(3H-d'J-6.4Hz)， 1·7 〜2，l(5H，m) ’ 2.40 〜2.49(lH，m) ’ 2.56 〜2·76(2Η，ηι) ’ 7.15〜7.20(lH’m) ’ 7.23〜7.30(lH’m)， 7.36〜7.42(2H’m)。 (d)合成 5 -（2 —丙基）一 6 ，7 -二氫—5H -苯并環庚烯- 8 —羧酸甲酯使用9 一（2 —丙基）一6 ，7，8，9 —四氫— 5 Η -苯幷環庚烯-5 -酮，依參考例1記載之方法進行反應，合成爲5_ (2 -丙基）一6，7 —二氫一 5Η — 苯并環庚烯- 8 -羧酸甲酯。 1 H NMRCCDCl^) 5；〇.62(3H，d’J;6.6Hz) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 χ M7公釐） (請先閱讀背面之注i項再填寫本頁) -1 ----- -- 訂1!1 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- 46296 4 A7 B7 五、發明說明（95 ) l.〇3(3H，d，J = 6.9Hz) 1.75- 1.96(2H，m)， 2.19 — 2.31 (lH，m)， 2.50 — 2.58(lH，m)， 2.66 — 2.84(2H，m)， 3 . 8 1 ( 3 H，s )， m )， 7 . 0 6 - -7 . 1 2 ( 1 Η 7 . 16 - -Ί . 2 4 ( 2 Η 7 . 3 2 - -7 . 3 6 ( 1 Η 4 - 7 · H ，m 參考例1 9 合成5 —乙基一 6 ，7 -二氫一 5H —苯并環庚烯 8 —羧酸甲酯 ------------* ----- I I ---------i (請先閱讀背面之注意i項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (a)合成9 —乙基—6 ，7 ’ 8 ’ 9 —四氫一5H —苯并環庚烯一 5 -酮使用苯丙酮爲起始原料，藉由參考例7 ( a )〜（d )一樣之方法，合成爲9 一乙基—6 ，7 ，8 ，9—四氫 _ 5 Η -苯并環庚稀—5 —丽ΰ 1 H NMR (CDC 13) δ ；〇.93(3H，t，J = 7.3Hz)， 1 . 40-2 . 17 (6H>m) ’ 2.55-2.71 ( 2 Η > m ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X297公釐） -98- 462964 五、發明說明（96 ) z ZΗ Η 5 5 7 τ Σ 1. ， Η ' 5 2 '―V L〇 vly * m mil ，7 II -I Η II H J J τχ _―> ί ， ’ (5cdd 3 d 1 d d 8-3--.Η · Η H CO i—- 7r 1—i i^ I /(V - /rv 3 16 3 9 7 2 2 4 4 2 7 7 7 7 6 成合 b 6 I 基乙 I 9- r~\ 基甲亞 Λ—/ 基硫甲雙酮- 5 I 烯庚環并苯IΗ 5 I 氫四 I 9 8 7 并苯 -Η 5 I 氫四 9 8 7 6 I 基乙 I 9 用使酮 I 5 I s 庚環雙基硫甲 9 9 例 I 考 J 參與基甲亞 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

成合法方之樣 1 \ly- b /IV 8 7 6 - 基乙 6 9 H 5 I 氫四 Η ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 2 2 2 3 7 946702446 7 29396738307

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Z oo XJ. \)/ Nly \1/ Λ—y •mmmmm y y t J 1.II Η Η Η HH zΗ 5 7 ，， LO \ly Nly . m m 1 1 ， II Η H J lx τ―I ， ( ( d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21CU 297公釐） -99- 4 6 2 9 6 4 A7 ___ B7 五、發明說明（97 ) 7-23(lH，d，J=7.7Hz)， 7-32(lH，dt，J = l.l，7.5Hz) ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁》 7 ·47 (lH，dt，J = 1 ·5，7.5Ηζ)。 (c)合成5 —乙基—6，7 —二氫一 5H -苯并環庚酮一 8 —羧酸甲酯溶解0 . 35g (1 - 31毫莫爾）6 -〔雙（甲硫基）亞甲基〕—9 —乙基一 6 ，7，8 ，9 一四氫一 5H 一苯并環庚烯一 5 —酮於74乙醇後加入〇 . 16g ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 3 5毫莫爾）氫化硼鈉，繼而加熱回流2小時反應液。反應液倒入冰水中以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣中加入0.56g (3.95毫莫爾）三氟化硼 •二乙醚錯合物，於室溫攪拌2 0分鐘後，加入5 d甲醇，加熱回流3小時。將反應液倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得 0 . 2 0 g 5 —乙基—6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯—8 -羧酸甲酯。 1 Η N M R ( C D C 1 ；* ) δ ； 0.89 (3Η - t - J=7.4Hz)， 1.50-1.61 (2H - m)> 1.91-2.00(lH，m) ’ 2.04-2. 14(lH，m) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -100- 462964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（98 ) 2.51-2.65 (lH，m)， 2_74_2·87(2Η，ηι)， 3 . 8 1 ( 3 Η，s )， .7.14 — 7.36(4H，m)， 7.68(lH，d，J=2.〇Hz)。參考例2 0 合成7 ，7-二甲基一 6 ，7 —二氫一5H—苯并環庚烯—8 -羧酸 (a)合成3，3 —二甲基一 5_氧基—5 —苯基戊酸加熱回流5小時10 . Og (70 . 4毫莫爾）3， 3_二甲基戊二酸，23 . 5g (176毫莫爾）無水氯化鋁及1 0 0 苯之混合物。將反應液倒入冰水中，以 3 5%鹽酸使其爲pH 1後以乙酸乙酯萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥=減壓下餾去溶媒得17 . 4g 3，3_二甲基—5 —氧基一 5 —苯基戊酸》 1 H NMR(CDCly)<5： 1 . 1 8 ( 6 Η ' s )， 2 . 6 0 ( 2 Η，s )， 3 · 1 2 ( 2 Η，s )， 7.45(2H，td，J = 1.3，8.3Hz) ’ 7.56(lH'td，J = 1.3，8.3Hz)， — — — — — — — — — n — II - I n I I I I I )sOJI I I- ^ -I I I ϋ I J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -101 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 A7 _ B7 五、發明說明（99 ) 7-95(2H，dd，J = 1.3，8.3Hz)。 (b) 合成3 ，3 —二甲基一 5 -苯基戊酸使用1 0%鈀—碳爲觸媒，在1 7 0』乙酸中氫接觸還原17 . 〇g (77 . 2毫莫爾）3 ，3-二甲基—5 -氧基-5 -苯基戊酸。反應完後濾去觸媒，減壓下餾去溶媒，得14 . 2g 3，3 —二甲基—5 —苯基戊酸。 1 H NMR(CDC13)5； 1 1 2 ( 6 Η，s )， 1-63-1. 70(2H>m)， 2 . 3 3 ( 2 H，s )， 2 5 8 - 2 . 6 4 ( 2 H，m )， 7.14-7. 30(5H，m)。 (c) 合成（1 ，1_二甲基一 3_苯丙基）丙二酸一甲酯溶解25 · lni(179毫莫爾）二異丙胺於100 J四氫呋喃，冷卻至一 7 2 °C後滴入5 7 . 4 ( 1 7 2 毫莫爾）正丁鋰（3Mn —己烷溶液），繼而於一 5 °C攪拌3 0分鐘。再將反應液冷卻至一 7 0 t，再滴入 14 · 2g (68 . 8 毫莫爾）3 ，3 —二甲基一5 —苯基戊酸之1 〇〇me四氫呋喃，再攪拌3 〇分鐘後滴入 9 · 30g (103毫莫爾）碳酸二甲酯，再於—5°c攪

拌2小時，再於室溫攪拌1 . 5小時。反應液中加入1 N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — · I I I I I I 1 a — — — — — — — — 4 (諳先«讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964 五、發明說明（100〉鹽酸使ρ Η爲1以乙酸乙酯萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去涪媒，所得殘渣以砍膠管柱層析精製’得7 · 9 1 g ( 1 ’ 1 一二甲基一3—苯丙基）丙二酸一甲酯。 1 H NMR(CDCl3)<5: 1 . 2 0 ( 3 Η - s ) ’ 1 . 2 1 ( 3 Η - s ) ’ 1.71 — 1.78 (2H，m) ’ 2 , 1 1 ( 1 Η，s ) ’ 2.59 — 2-66 (2H，m) ’ 3 . 4 9 ( 1 Η，s ) 1 3 . 7 7 ( 3 Η - s )， 7.16-7.20(3H>m)， 7.25 — 7.31 (2H，m)。 (d)合成7，7-二甲基一 6 —甲氧羰基—6 ，7，8 ，9 一四氫—5H —苯并環庚烯一 5_酮。使用（1 ，1_二甲基一 3 —苯丙基）丙二酸一甲酯，與參考例7 (d) —樣之方法合成7，7 -二甲基-6 —甲氧羰基一 6 ，7 ，8 ，9一四氫一 5H —苯并環庚烯一 5 —酮。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 ； 1 . 2 0 ( 3 H，s )， 1 . 2 8 ( 3 H - s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 --I----I —--—1 ---I---I ^ * — — — — — — 1» - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -103- A7 B7 4 62964 五、發明說明（101 ) 1.65(lH，dd，J = 11.2，14.5Hz) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.87(lH，dd，J=7.3，14.5Hz)， 2.92(lH，dd，J = 7.3，15.8Hz) ’ 3.13(lH，dd，J = ll. 2，15.8Hz) 3 6 7 ( 3 Η，s )， 3 . 9 4 ( 1 Η，s )， 7.21〜7.31(2H，m)， 7.39(lH，td，J = 1.7，7.6Hz)， 7.74(lH，dd，J = 1.7，7.6Hz)。 (e)合成7 ，7 —二甲基一6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯 4 使用7 ，7 —二甲基一6-甲氧羰基一 6 ，7 ，8 ’ 9一四氫一 5H -苯并庚烯一 5_酮，與參考例1 (b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，（c) 一樣之方法合成爲7 ，7 —二甲基—6 ，7_二氫一 5 Η -苯并環庚烯_ 8 —羧酸甲酯。 1 H NMR(CDC13) 5； 1 . 3 6 ( 6 Η，s )， 1 · 8 5 ( 2 Η，m )， 2 . 8 7 ( 2 Η - m )， 3 . 7 9 ( 3 Η，s )， 7.10〜7.25(3H，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -104- A7 462964 B7_ 五、發明說明（102) 7.28〜7.31(lH，m)， 7 . 3 3 ( 1 Η，s )。 ( f )合成7 ，7 -二甲基—6 ，7 — —氫一 5Η —苯并環庚烯一 8 —羧酸使用7 ，7—二甲基一6 ，7-二氫一5H —苯并環庚烯-8-羧酸甲酯，依參考例9 ( d)之方法進行反應，合成7，7 —二甲基_6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸。 1 H NMR (CDC Is) (5 ； 1 . 4 2 ( 6 Η，s )， 1 . 8 8 ( 2 Η 1 m )， 2 8 9 ( 2 Η，m )， 7.13〜7_23(3H，m)， 7.33 〜7.36(lH，m)， 7 6 6 ( 1 Η，s )。參考例2 1 合成7 -乙基一 6 ，7 -二氫一 5H —苯并環庚嫌一 8 — 羧酸甲酷 (a) 7-乙基一6 ’ 7 ，8 ，9 —四氫一5H —苯并環庚稀_ 5 —酮使用1—苯戊烷—3 -酮，先以參考例10 (a)、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------j -裝--------訂·！-----線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -105- 62964 五、發明說明（103 ) (b ) >其後以參考例7 ( c )、（ d ) —樣之方法，合成爲7 -乙基一6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H —苯并環庚烯_ 5 -酮。 1 H NMR(CDC13)5; 〇.93(3H，t，J=7.4Hz)， 1.50-1. 74(lH-m)， 1.76-1· 88 (lH-m)， 1.96 — 2.07(lH，m)， 2.56 — 2.64(lH，m)， 2.77 — 2.93 (lH，m)， 2.97 — 3.08(lH，m)， 7. 18-7.22 ClH-m)， 7·26- 7.32(lH，m)， 7 - 38-7.43 (lH-m)， 7.72 — 7.75 (lH，m)。 (b)合成7-乙基一 6 ，7_二氫一 5H -苯并環庚烯一 8 —羧酸甲酯使用7 —乙基一6 ，7 ’ 8 ，9 —四氫一 5H —苯并環庚烯一 5 -酮，依參考例1 9 ( b )、（ c ) 一樣之方法合成7 —乙基一6 ，7 —二氫一 5H—苯并環庚烯一 8 一羧酸甲酯。 1 H NMR (CDCla) δ ；〇.9〇(3H't>J-7.34Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) 裝·--I I---訂 ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -106- 46296 4__37___ 五、發明說明（104 ) 1.27-l-39(lH-m)， 1.55- 1*69 (lH，m)， 1.87 - 2·〇9(2Η，πί)， .2.78-2·94(2Η，γβ)， 2.95- 3.08(lH，m)， 3 - 8 2 ( 3 Η > s ) ’ 7 08 — 7 . 35 (4H!m)， 7 · 5 7 ( 1 Η，s )。參考例2 2 合成6 -（2 —丙基）一6 ，7 -二氫—5H -苯并環庚烯- 8 —羧酸甲酯 (a )合成4一（ 2 -丙基）—5 -氧基一5 —苯基戊酸乙酯於50°C攪泮2 . 5小時1〇 . 〇g (61 . 6毫莫爾）異丁基苯酮’ 5 . 42g (136毫莫爾）60%氫化鈉及1 0 0 d N -二甲基甲醯胺之混合物後冷卻反應液至在此反應液中滴入12 . 3g (67 . 8毫莫爾）/9 一溴化丙酸乙酯，再於〇 °C攪拌1小時。反應液中滴入1 N鹽酸’使pH爲1 ，以乙酸乙酯/曱苯（2/1 )萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得6 . 28g 4-（2 —丙基）一5 -氧基—5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·!1 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- A7 462964 B7_ 五、發明說明（105 ) 一苯基戊酸乙酯。 (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 1 H NMR(CDC13) δ；〇.90(3H-d-J-6.9Hz)， O.96(3H，d，J = 6.6Hz)， 1.19(3H，t，J=7.3Hz)， 1.88-1.99(1H，iti)， 2.02 — 2.19(3H，m)， 2 . 24 - 2 . 37 (lH，m) ， 3.37(lH，ddd，J = 3.6，6-3，9.

Hz)， 4.08(2H，q，卜 7·3Ηζ) ’ 7_46(2H，dd，J = 1.3，7.6Hz) ’ 7.56(lH，td，J = 1.3，7.6Hz)， 7.93(2H，dd’J = 1.3，7.6Hz)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b)合成4 一（2 —丙基）一 5 -氧基—5 -苯基戊酸使用6 . 0〇g (22 9¾莫爾）4 — (2—丙基 )一 5 —氧基一 5 —苯基戊酸乙酯，依參考例1〇 (c) 之方法進行反應’得5 87 g 4 -（2 —丙基）一 5 _氧基_5-苯基戊酸° 1 H NMR (CDCla) (5 ； 0.89(3H，d，J=6.9Hz)， 0.97(3H，d’J=6.6Hz) ’ 1.84〜2.00(lH，m) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- 462964五、發明說明（106) A7 B7 2.03 2-25 3.37 Ή z )， 2 . 2 2 ( 3 Η，m ) 2 · 4 4 ( 1 Η，m ) 1 Η ， d d d ， J =

7.46 (2H，dd，J 7.57(1H，td，J 7.92(2H，dd，J 1 . 7.6Hz 7 . 6 H z 7.6Hz (c)合成4-(2_丙基）一5-苯基戊酸 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於原經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 %鈀一碳爲觸媒，於室溫條件下使用 04乙酸及3d 35%鹽酸之混合溶液中氫接觸還 g g .5毫莫爾）4 — (2 -丙基）一氧基- 5 -苯基戊酸。濾去觸媒，減壓下濃縮濾液，得 4 . 0 . 0 . 2 . 7 . 7 . 4 9 1 Η 8 7 9 2 4 6 6 1 2 7 4 1 6 3 13 2 2 g 4一（2 -丙基）一 5 —苯基戊酸 NMR (CDC13) 5 ； (3H，d，J=6.9Hz (3H，d，J = 6.6Hz -1 . 5 9 ( 2 Η - m )， -1.75(2H，m)， (2 Η (1 Η (1 Η d d d d d d

J 7.6Hz)， 13.9Hz) 13.9Hz) 良紙張足度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -109- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 4 A7 _B7_ 五、發明說明（107 ) (d) 合成 8 — (2_ 丙基）—6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H —苯并環庚烯一 5_酮 — 使用3 . 〇0g (13 6毫莫爾）4 一（2 —丙基 )一 5 -苯基戊酸，以參考例7 (d) —樣之方法，得 2 · 6 1 g 8— (2 —丙基）一6，7，8，9_ 四氫一 5H —苯并環庚烯-5 -酮。 1 H NMR(CDCls) δ；〇.91(3H，d，J=6.6Hz)， 1.00(3H，d，J = 6.6Hz)， 1.48-1.72(3H，m)， 1 .85-1 .97 (1Η·ηι)， 2.66(lH，ddd，J = 3.3，8.3， 13.2Hz)， 2-81 (lH*ddd>J = 3.6,9-6, 13.2Hz) > 2.90(2H，d，J = 5.3Hz)， 7.20(lH，dd，J = 1.3’7.6Hz)， 7.28(lH’td，J = 1.3’7.6Hz) ’ 7.41(lH，td，J = 1.3，7.6Hz) ’ 7.75(lH，dd，J = 1.3，7.6Hz)。 (e) 合成 6 — (2 -丙基）一6 ，7_ 二氫 _5H -苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1------- I ------— —訂--------I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -110- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 A7 _B7_ 五、發明說明（108 ) 使用8 — （2 -丙基）—6 ，7，8 ，9 —四氫一 5 Η —苯并環庚烯- 5 -酮，依參考例1記載之方法進行反應，合成爲6-（2 —丙基）—6，7-二氫—5Η —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯。 1 H NMR(CDCls) δ 0.96(3H，d，J=6.6Hz) ’ 〇.97(3H，d，J = 6.9Hz)， 1 . 6 9 ( 1 Η，m )， 1 9 3 ( 1 Η，m )， 2 35-2 . 52 (2Η>ηι) ’ 2.62(lH，dd，J=7.9’13.9Hz) ’ 2.71(lH>dd-J-3.3>13.9Hz) ’ 3 8 2 ( 3 Η，s )- 7.15-7,29 (4H，m)， 7 . 7 2 ( 1 H，s )。參考例2 3 合成5 ，5 —二甲基一6 ’ 7 —二氫_5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯 (a)合成3，3 —二甲基一 3 —苯基丙醛於70t：攪拌2 · 5小時4 . 48g (187毫莫爾 )鎂，30 · 0g (179毫莫爾）1—氯一甲基— 2 -苯基丙烷，少量碘及1 〇〇 J四氫呋喃之混合物。其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I-------- 訂·! 1 — 嗅 „ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -111 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4_37 ___ 五、發明說明（109 ) 次冷卻反應液至0 °c後滴下2 4 . 6 g ( 2 1 4毫莫爾） N _甲醯基嗎福啉之4 5 d四氫呋喃溶液，繼而於室溫擾拌2小時。繼而再冷卻反應液至0 °C後加入1 8 0 3 N鹽酸，於室溫攪拌。反應液以乙酸乙酯萃取，以硫代硫酸鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製’得1 8 · 0 g 3，3 —二甲基一 3 -苯基丙醛。 1 H NMR (CDC13) (5 ； 1.46 (6H，s)， 2.68(2H，d，J=2_9Hz)， 7 . 20-7 . 28 (lH*m) ’ 7.32 — 7.41 (4H，m) ’ 9.50(lH，t，J = 3.0Hz)。 (b)合成5 ’ 5 —二甲基一6 ’ 7 —二氫——苯并環庚烯-8 —羧酸甲酯使用3，3 -二甲基一 3 -苯基丙酵，依參考例]_〇之方法進行反應’合成爲5 ，5-二甲基一6 , 7 -二氫一5H-苯并環庚烯。 1 H NMR(CDCl：i)5； 1 3 1 ( 6 Η，s )， 1.84(2H't*J^6-5Hz) ’ 2.75(2H’dt，J = 1.7，6.5Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — —--- --------^> — 11 — — — — —^· J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> -112 - 4 6 296 4 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（110 ) 7 .22 ( 1 Η， d t ， J = 1 7，7 . .3 H 2 )， 7 .28 ( 1 Η， d t ， J = 1 .7，6 _ .7 H Z )， 7 .38 ( 1 Η， d d 1 J = 1 8，7 . .3 H Z )， '7 43 ( 1 Η ， d d ， * J = 1 .5 ，7 . .7 H Z )。參考例2 4 合成6 —乙基一 6 ，7 -二氫—5H —苯并環庚烯一 8 —羧酸甲酯 (a)合成8 —乙基一6 1 7 ，8 ，9 一四氧—5H —苯并環庚稀一 5 -酮以正丁醯苯爲起始原料，依參考例2 2 ( a ) - ( c )，繼而依參考例1 8 ( c )之方法進行反應，合成爲8 —乙基—6 ，7 1 8 ，9—四氯—5H -本并環庚儲一 5 一酮。 1 Η N M R ( C D C 1 ,3 ) 5 ；〇.97(3H，t，J = 7.5Hz)， 1.28 — 1 .45 (3H，m) ’ 1.79-2. 00 (2H-m) ’ 2.58-2.83 (3H，m)， 2 . 97 (1H - dd' 1 = 5-01 14.4Hz) ’ 7.17(lH，dd，J = 1.4，7.4Hz)， 7.30(lH，td’J = 1.4’7.4Hz) ’ 7.42(lH，td，J = 1.4，7.4Hz) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------- I--I I--訂---I-----^I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -113- A 6 296 4 A7 B7_ 五、發明說明（111 ) 7.72(lH，dd，J = 1.4，7.4Hz)。 (b)合成6 -乙基一 6 ，7 —二氫-5H-苯并環庚嫌一 8 —羧酸甲酯使用8 —乙基—6 ，7 ，8，9 —四氬-5H-苯并環庚烯一 5 —酮，依參考例1記載之方法進行反應，合成爲6 -乙基—6 ，7 -二氫—5H —苯并環庚烯一 8 —竣酸甲酯。 1 H NMR(CDC13)5； 0.97(3H，t，J = 7.3Hz)， 1.40(2H，q，J=7.3Hz) ’ 2.05-2. 18 ， 2.23(lH-ddd>J = 1.3'8.3> 15.8Hz)， 2.52(lH，dd，J=7.3，13.9Hz)， 2.58(lH，dd’J = 5.4，15.8Hz) > 2.74(lH，dd，J = 4.0，13.9Hz)， 3 · 8 2 t 3 H > s )， 7. 15-7.30 (4H，m)， 7 . 7 4 ( 1 H - s )。參考例2 5 合成6 ，6 —二甲基—6 ’ 7 —二氫一5H—苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I---II 訂 -------I ^ i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -114- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964_^__ 五、發明說明（112 ) 以異丁醯苯爲起始原料，與參考例2 4 一樣之方法合成爲6 ，6 —二甲基—6 ，7-二氫一 5H —苯并環庚稀一 8 _羧酸甲酯。 • 1 H NMR(CDCl3)5; 1 . Ο 4 ( 6 Η，s )， 2 . 1 Ο ( 2 Η，s )， 2 . 3 8 ( 2 Η，s )， 3 - 8 3 ( 3 Η ' s )， 7.17- 7.28 (4H，m)， 7 . 7 9 ( 1 Η，s )。參考例2 6 合成7 — (2 —丙基）一 Θ ’ 7 —二氫一 5H —苯并環庚烯- 8 -羧酸甲酯 (a )合成4_甲基一 1 一苯基戊烷一 3 一酮冷卻13.Og (86.6毫莫爾）3_苯基丙酸’ 6 67g (95 . 2毫莫爾）2，3 -二氫映喃及90 J二氯甲烷之混合物至一 60t，加入0 012s (〇 .1 3毫莫爾）甲磺酸之Id二氯甲烷溶液。昇溫反應液至- 5 °C，於此溫度攪拌4小時。再冷卻反應液至_ 6 0 °C後滴下4 8m£ ( 9 5 . 2毫莫爾）氯化異丙基鎂（2M 四氫呋喃溶液），繼而於室溫攪拌1 6小時。將反應液倒入冷卻之磷酸水溶液後，以氯仿萃取°依予以水、飽和碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2K)x 297公釐） --I-------1—· i - ----- t — — ί (請先閱讀背面之注項再填寫本頁> -115- 46296 4 A7 ______B7 五、發明說明（113 ) 酸氫鈉水溶液，水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製’得5 . 97g 4_甲基一 1 一苯基戊烷—3 一酮。 1 H NMR (CDC13) <5 ； 1.07(6H，d，J=6.9Hz)， 2 . 5 6 ( 1 Η，m )， 2 7 6 ( 2 Η，m )， 2 . 8 9 ( 2 Η，m )， 7·15 — 7.20( 3H，m)， 7 . 2 7 ( 2 Η，m )。 (b)合成3 —（2 -丙基）一 5 —苯基戊酸乙酯使用4 —甲基一1 一苯基戊烷一 3 —酮，使用參考例 10(a)、（b) —樣之方法，合成爲3 —（2 -丙基 )—5 -苯基戊酸乙酯。 1 H NMR (CDCla) <5 ； I — II ----I I ! · I — — — — — 訂·11!11· (請先閱婧背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 1 2 2 2 7 5 8 9 1 4 0 8 2 4 6 2 3 6 z z Η H 2 2 T 5 5 ) IT—I z 1 H 6 9 oo \J. , , * m m 7 57 11 = -- li Η H J J ， _—i OJ ， 1 ) ( ( d d m t 8 9 d d ，， Co 00 ，， Η H . · HH C〇 oo ϊ—_ i—- IX ίν /IV 一 I /l\ /Fv\ m H 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 462964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（114 ) 4.12(2H，q，J 二 7,3Hz)， 7.14 — 7.30 (5H，m)。 (c)合成〔3 -苯基一 1 一（2_丙基）丙基〕丙二酸一乙酯冷卻2 . 3〇g (9 . 26毫莫爾）3 -（2 —丙基 )一 5 —苯基戊酸乙酯之2 四氫呋喃溶液爲一 7 8 °C 後滴下5 . 6m£ ( 1 1 1毫莫爾）二異丙醯胺鋰（ 2 Μ η -庚烷，四氫呋喃，乙苯溶液）。繼而於一 7 8 °C 導入1 0分鐘之二氧化碳予反應液中。反應液中滴入水及 1 N鹽酸使p Η爲2後，以乙酸乙酯萃取。以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後’以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，得2.45g 〔3_苯基一1—(2-丙基）丙基〕丙二酸一乙酯。 1 H NMR (DMSO-ds) ¢5 ；〇 . 9 2 ( 6 Η ' m )， 1 . 2 8 ( 3 Η ' m ) ’ 1.64-l-77(2H，m) ’ 1 . 8 4 ( 1 Η，m )， 2 1 7 ( 1 Η，m )- 2.52- 2.69 (2H，m) ’ 3.53 (lH，d，J=6. 9Hz) ’ 4.〇8 — 4.26(2H，m) ’ 7.14 — 7.29(5H，m)。 — — — — — — I! — — * 11! I -Jyllli — - (諳先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -117- 462964 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 B7 五、發明說明（115) (d)合成 7 - （2 —丙基）一 6 ，7 - 二氫一 5H -苯并環庚烯- 8 -羧酸 '使用〔3-苯基一1—(2_丙基）丙基〕丙二酸一乙酯，依參考例7 ( d )、參考例1 ( b )、（ c )，繼而依參考例22 (b)—樣之方法，合成爲7—(2-丙基）一6，7 —二氫—5H —苯并環庚烯—8 -羧酸。 1 H NMR (CDCla) ό ；〇.79(3H，d，J=6.6Hz) ’ 0.91 (3H，d，1 = 6. 6Hz) ’ 1 , 9 8 ( 1 Η，m )， 2.01- 2.10(2H，m)， 2.82 — 2.94(2H，m)， 3 . 0 6〔 1 H，m )， 7.14- 7.32(3H，m) ’ 7 . 3 3 ( 1 H，m ) * 7 . 8 ( 1 H，s )。參考例2 7 合成4 —氯_7 —甲基一6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 —後酸 (a )合成1一（2-氯苯基）一1 一丁烯一3 -酮冷卻25.0g (178毫莫爾）2—氯苯甲醛’ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - I-----—訂 ---- 嗖- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -118- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 A7 __B7__五、發明說明（彳16 ) 4 〇 2丙酮及2 0 m£水之混合物至0 °c，然後滴下7 me 5 %氫氧化鈉水溶液’繼而於室溫攪拌4小時。反應液中加入1 N鹽酸，使其爲1後，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得 1 3 . 2 g。 1 H NMR (CDC13) <5 ; 2 . 7 Ο ( 3 Η > s )， 6.95(lH，d，卜 16.2Hz)， 7.54〜7.64(2H，m)， 7 . 7 0 ( 1 H ' m )， 7.91 (lH，dd，J = 2.0，6.9Hz)， 8.21(lH，d，J = 16.2Hz)。 (b)合成5 -（2 -氯苯基）—3 -甲基戊酸乙酯使用1一（2-氯苯基）一1 一丁烯—3 —酮，依參考例1 0 ( a )、（ b )之方法進行反應（惟氫接觸還原反應時使用氧化鉑代替觸媒之1 〇 %鈀碳），合成爲5 -(2 —氯苯基）一 3 —甲基戊酸乙酯。 1 H NMR (CDCls) <5 ； 1.04(3H，d，J=6.6Hz)， 1.26(3H，t，J = 7.3Hz) ’ 1.4 3〜1.72(2H，m) ’ 2 . 〇 5 ( 1 Η ，m )， I--I-------I--- - 訂·！！ — *^' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -119- 4 6 296 4 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_ 五、發明說明（117) 2.18(lH，dd，J，7.9，14.5Hz)， 2. 37(lH，dd，J = 5.9Hz，14.5Hz )， 2.64〜2.84(2H，m)， 4.14C2H-Q'J=7.3Hz)， 7·08 〜7.24(3H，m)， 7.32(lH，dd，J = 1.7，7.6Hz)。 (c)合成4 —氯—7 -甲基一6 ，7 —二氫—5H -苯并環庚烯- 8 —羧酸乙酯使用5-（2-氯苯基）_3-甲基戊酸乙酯，依參考例2 6 ( c )，參考例1 8 ( c )及參考例（b )、( c)之方法進行反應，合成爲4 一氯一 7_甲基一 6 ，7 —二氫一 5 Η —苯并環庚烯一8 -羧酸乙酯。 1 H NMR(CDCla)5； l.ll(3H，d，J=6.9Hz)， 1.36(3H，t，J = 7.3Hz) ’ 1.83 〜2.07(2H，m)， 3. 01 〜3.16 (2H，m)， 3.17 〜3.28(lH，m)， 4 . 2 7 ( 2 Η m )， 7.12(lH，t，J = 7.6Hz)， 7.24(lH，d，J=7.6Hz) ' 7.31(lH，dci，J = 1.3，7.6Hz) ’ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） -120- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4五、發明說明（118 ) 7 . 5 1 ( 1 Η，s )。 (d)合成4 一氯一 7 —甲基—6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸使用4 一氯一 7 —甲基—6 ，7 —二氫—5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸，依參考例1 0 ( c.)之方法合成爲4 —氯一 7 —甲基一 6 ，7 —二氫—5H —苯并環庚烯一 8 一羧酸。 1 H NMR (CDCla) δ ； 1.17(3H，d，J = 6.9Hz)， 1.89 〜2·08(2Η，ηι) ’ 2.98〜3.16(2H，m)， 3.18〜3.28(lH，m) ’ 7.15(lH，t，J=7.9Hz)， 7.27(lH，d，J = 7.9Hz)， 7.35(lH，dd，J = 1.7’7‘9Hz) ' 7 . 7 4 ( 1 H，s )。參考例2 8 合成1 ，7 —二甲基—6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸 (a)合成 4 ，7 —二甲基一 6 ’ 7 ，8 ’ 9 —四氫—5 Η —苯并環庚烯—5 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 46296 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（119) 於室溫擾梓4小時6.63g (38.1¾莫爾）參考例10 (d)合成之7 —甲基—6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H -苯并環庚烯—5 —酮，7 . 25m£(57 . 1毫莫爾）氯化三甲基矽烷，8 . 5 6 g ( 5 7 · 1毫莫爾）碘化鈉，7 95m£(57 · 0毫莫爾）三乙胺及80m£ 乙腈之混合物後，以正己烷/二乙醚（1 / 1 )之混合溶媒萃取減壓餾去溶媒所得之殘渣。將減壓濃縮萃取液所得殘渣溶解於1 5 0 正己烷後加入1 3 . 5 m£ ( 8 9 . 4 毫莫爾）四甲基乙二胺，繼而冷卻反應液至〇°C。其次，在反應液中滴入3 02 ( 9 0 . 6毫莫爾.）正丁基鋰（ 3 · 0 Μ正己烷溶液），於室溫攪拌2 0分鐘後於6 0 °C 攪拌2 . 5小時。冷卻反應液爲室溫，加入3 . 5 5 ( 57 _ 0毫莫爾）甲基碘’於室溫攪拌30分鐘。以正己烷稀釋反應液，經水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得3 . 4 3 g 4 ，二甲基—6 ，7，8，9 一四氫—5H -苯并環庚嫌一 5 -酮。 1 H NMR(CDCl3)5； l.〇2(3H，d，J = 6.5Hz)， 1.41〜1.50(lH，m) ’ 1.86 〜2.07(2H，m) ’ 2 - 3 0 ( 3 Η - s ) ’ 2.45 ClH，dd，J = ll.l ，15.4Hz) -I - I — - I — I I I I I - I — I I I I I I I I ——— — — — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -122- 462964 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（120 ) 2.60(lH，ddd，J = 1.0，3.5， 15.4Hz)， 2. 73 〜2.81 (2H，m) ’ 6,96(lH，d，J 二 7.5Hz)， 7.07(lH，d，J=7.5Hz)， 7 . 2 0 ( 1 Η > t - J = 7 . 5 Η ζ )。 (b)合成6_ 〔雙（甲硫基）亞甲基〕一 4 ，7 —二甲基一 6，7，8，9 —四氫一 5Η —苯并環庚烯—5 -酮使用4，7—二甲基—6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5Η 一苯并環庚烯一5-酮’與參考例9 (b)—樣之方法合成爲6 — 〔雙（甲硫基）亞甲基〕一4 ，7 —二甲基一 6 ，7，8，9 一四氫—5H —苯并環庚烯一 5_酮。 1 H NMR (CDCla) 5 ； 1.17(3H-d-J = 6.7Hz)， 1.40〜1.57(lH，m)' 2 . 0 2 ( 3 Η，s )， 2.08〜2.20(lH’m) ’ 2 . 2 7 ( 3 Η，s ) ’ 2 . 5 9 ( 3 Η，s )， 2.79(lH，dd，J = 11.5，17.2Hz) » 2.97(lH，dd，J = 6.7，17.2Hz) ’ 3.24~3.39(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4__By_____ 五、發明說明（121 ) 6.99(lH，d，J=7.3Hz)， 7.10(lH，d，J=7.3Hz)， 7.19(lH，t’J=7.3Hz)。 (〇）合成1，7—二甲基一6，7-二氫一5 11 —苯并環庚烯- 8 —羧酸甲酯冷卻0 . 0 2 7 g ( 0 . 7 1毫莫爾）氫氧化鋰鋁之 2 四氫呋喃溶液爲0 °C後，在此溶液中滴入0 . 1 5 g (0 · 50毫莫爾）6 —〔雙（甲硫基）亞甲基〕—4， 7 —二甲基一 6 ，7，8，9 一四氫—5H —苯并環庚烯 - 5 -酮之1 四氫呋喃溶液，再攪拌1小時。反應液中滴下含水四氫呋喃後，以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣中加入0 . 3 三氟化硼二乙醚錯合物，攪拌 1 0分鐘後加入2 . 5 甲醇，加熱回流9小時。反應液倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取液，減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得 0 · 0 8 g 1 ，7 —二甲基一 6 ，7 — 二氫一 5H —苯并環庚烯—8 -羧酸甲酯。 1 H NMR (CDC la) δ ； 1.03(3H，d，J=7.0Hz) ’ 1.73〜1.87(lH，m)， 2.17〜2.30(lH，m)， 2 . 3 9 ( 3 Η，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） J — ι — ιίιιιί -裝！ — 訂·！ I!41政 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -124- A7A 6 2 9 6 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_ 五、發明說明（彳22) 2.66〜2.72(2H，m)， 3.13(lH-qt - J- 7.〇-7.〇Hz)， 3 . 8 3 ( 3 Η，s )， 6.96〜7.14(3H，m)， 7.75(lH，s)。 (d)合成1 ’ 7 —二甲基一 6 ，7 —二氫—5H —苯并環庚烯- 8 -羧酸使用1 ，7 —二甲基一6 ，7-二氫一 5H—苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯，使用與參考例1 0 ( c ) —樣之方法合成爲1 ，7 —二甲基一 6 ’ 7 -二氫一 5H -苯并環庚烯—8 -菝酸。 NMR(CDC13) ά； 1.09(3H，d，J=7.0Hz)， 1.74〜1.88(lH，m) ’ 2.15〜2.31(lH，m) ’ 2 . 4 1 ( 3 Η，s )， 2.70〜2.75(2H，m)， 3.15(lH，qt，J=7.0，7.〇Hz) ’ 7.00(lH>d，J = 7.3Hz) ’ 7.07(lH，d，J=7.3Hz)， 7.13(lH，t，J=7.3Hz) ’ 7 . 9 6 ( 1 H ， s )。 ---I--I I I f I I I --I---丨丨訂 f I I--I--i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） -125- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462964_λε_ 五、發明說明（123) 參考例2 9 合成4 ，7 -二甲基一 6 ，7 —二氫一 5Η —苯并環庚烯一 8 -羧酸 ' 以2 -甲基苯甲醛爲起始原料，依參考例2 7之方法進行反應，合成爲4，7 —二甲基一 6 ，7 —二氫一 5Η -苯并環庚烯- 8 -羧酸（惟氫接觸還原反應時之觸媒係 1 0 %鈀碳）。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 ： 1.12(3H，d，J = 6.8Hz)， 1-86 〜2.15(2H，m) ’ 2 3 6 ( 3 H，s )， 2.88(2H，t，J = 5.7Hz)， 3.18〜3.26(lH，m) ’ 7.09〜7.20(2H，m)， 7.24(lH，dd，J = 2.3’6.9Hz) ’ 7 . 7 4 ( 1 H，s )。參考例3 0 合成3 —氯一 7 —甲基_6 ’ 7 -二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸 (a)合成1 一（3 —氯苯基）一 1— 丁烯一 3 —酮使用3—氯苯甲醛1使用參考例27 (a)—樣之方法合成爲1_(3-氯苯基）-1一丁烯_3-酮。 ---I-----1!1 裝 I! — 訂'--!!^ I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 629b A A? _B7_五、發明說明（124 ) 1 H NMR (CDC 1.3) d ； 2 . 3 8〔 3 H，s )， 6.70(lH，d，J = 16.2Hz)， 7.30〜7.43(3H，m)， 7.44(lH，d，J = 16.2Hz)， 7.52(lH，d，J = 1.9Hz)。 (b) 合成1- (3 -氯苯基）丁烷一 3_酮在200i乙醇中，使用Ο . 30g氧化鉑爲觸媒，於室溫條件下對2 0 · 0 g ( 1 1 1毫莫爾）1 — ( 3 -氯苯基）-1 一丁稀- 3 -酮進ί了氫接觸還原。將爐去觸媒所得濾液予以減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得11 . lg 1 -（3 —氯苯基）丁烷一3 -酮。 1 H NMR(CDC13)(5； 2 . 1 4 ( 3 Η，s )， 2.72〜2.78(2H，m)， 2.84~2.90(2H，m)， 7.06 (lH，ddd，J = 1.7，2.0， 6.6Hz)， 7.14〜7.24(3H，m)。 (c) 合成〔1 一甲基一 3 —（3_氯苯基）丙基〕丙二酸一乙酯使用1 一（3 -氯苯基）丁烷一 3 -酮，依參考例 — — —— — I I1II1- I I ί I — I 訂 — — — — J — ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -127- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4 a7 _B7 五、發明說明（125) 10(a)、（b)及參考例26 (c)之方法進行反應，合成爲〔1 一甲基—3— (3-氯苯基）丙基〕丙二酸 -乙酯。（惟氫接觸還原反應時之觸媒係使用氧化鉑）。 ' 1 H NMR(CDC13)<5； 1 . 1 0 ( 3 Η，m )， 1 . 2 8 ( 3 Η，m )， 1.46〜1·64(1Η，ηι) ’ 1.74〜1.86(lH，m)， 2.24〜2.35(lH，m) ’ 2.51〜2.75(2H，m) ’ 3 · 3 6 ( 1 Η 1 m )， 4 . 2 3 ( 2 Η，m )， 7 . 0 4 ( 1 Η - m )， 7.14〜7.30(3H，m)， 8.3〜9.7(lH，m)。 (d)合成3 —氯_7_甲基一 6 ’ 7 —二氫一 5H —苯并環庚烯_ 8 -羧酸使用〔1—甲基_3 —（3 -氯苯基）丙基〕丙二酸一乙酯，依參考例1 8 ( c )、參考例1 〔 b )、 ( c ) 及參考例1 0 ( c )之方法進行反應，合成爲3 -氯一 7 _甲基一6,7-二氫一5H—苯并環庚烯一8—羧酸。 1 H NMR(CDC13) ό； 1.20(3H>d>J = 6.9Hz) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁) 裝 ! I----訂 I I----11 i -128- A7 B7 462964 五、發明說明（126 ) 1.91〜2.05(2H，m)， 2,78〜2_86(lH，m)， 2.93〜3.03(lH，m)，，3.21〜3.28(lH，m)， 7 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7.20(lH，dd，J = 1.9，8.9Hz) ’ 7.28(lH，d，J=8.9Hz) ’ 7 . 6 7 ( 1 Η，s )。參考例3 1 合成3 ，7 —二甲基一 6 ，7—二氫一 5H—苯并環庚烯一 8 _羧酸以3 -甲基苯甲醛爲起始原料，依參考例3 0之方法進行反應，合成爲3 ’ 7-二甲基_6 ，7 —二氫_5H -苯并環庚烯- 8 -羧酸。（惟氫接觸還原反應時之觸媒係代替氧化鉑使用1 0 %鈀碳）。 1 H NMRCCDCla) <5； 1.20(3H’d’J = 6.8Hz) ’ 1.93(2H，q，J = 5.4Hz) ’ 2 . 3 4 ( 3 Η，s ) ’ 2·73 〜2.86(lH’m)， 2.95〜3.05(lH’m) ’ 3.16〜3.29(1Η，ηι)， 7.01〜7.05(2H，m) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I * -------訂-- - -----^! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- A7 462¾64 B7_ 五、發明說明（127 ) 7.27(lH’d，J = 7.7Hz)， 7 · 7 2 ( 1 Η，s )。參考例3 2 合成2 ，7 —二甲基一 6 ，7 —二氫一 5Η -苯并環庚蹄一 8 -竣酸 (a) 合成1— (4 —甲苯基）丁烷-3—酮使用4 -甲基苯甲醛爲起始原料，依參考例27 (a )及參考例3 0 (b )之方法反應，合成爲1 一（4 一甲苯基）丁烷一3-酮（惟氫接觸還原反應時之觸媒係使用 1 0 %鈀碳）° 1 H NMR(CDC13)5； 2 · 1 3 ( 3 Η，s )， 2 , 3 1 ( 3 Η，s )， 2.70〜2.77(2H，m)， 2.82〜2_90(2H，m)， 7.04〜7.13(4H’m)。 (b) 合成1 一（4 一甲苯基）丁烷一3 -醇冷卻11 . 4g (70 . 3毫莫爾）1— (4 一甲苯基）丁烷—3 —酮之80m£甲醇溶液後加入1 · 51g ( 4 〇 0毫莫爾）氫化硼鈉’於〇它攪拌2小時。反應液加入1 N鹽酸中’減壓餾去甲醇後以乙酸乙酯萃取。以飽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (諳先閱讀背面之注奇華項再填寫本頁) — 裝--------訂---------^- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -130- A7 五、發明說明（128 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印S 和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒得 1 1 • 7 g 1 —(4 — 甲苯基 )丁烷 — 3 - 醇 <3 1 Η N M R i C D C 1 3 )5 ； 1 2 2 ( 3 Η j d ϊ J 二 _ 1 Η 2 ) 1 7 0 1 • 8 0 ( 2 Η ，r η )， 2 3 2 ( 3 Η > s ) > 2 5 5 2 • 7 8 ( 2 Η ，m )， 3 7 1 3 • 8 9 ( 1 Η ，m )， 7 1 0 ( 4 Η j b r s ) a ( C ) η 成 [ 1 — 甲基 -3 — (4 — 甲苯基 ) 丙基〕丙 — 酸 — 乙酯在 1 1 7 g ( 7 1 . 1 毫莫爾 ) 1 — ( 4 一甲苯基 ) 丁烷 — 3 — 醇之 1 0 〇 m£ 甲苯溶液中加入 1 9 . 5 g ( 1 4 0 毫莫爾 ) 二乙按，然後冷卻至0 °C 繼而滴下 6 * 5 8 mH ( 8 5 • 0 古甘笔旲爾 )甲磺醯氯再於0。。攪拌 1 小時 > 繼而於室溫攪拌1 小時。反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中後以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶媒所得（ 1 8 • 2 g ) 加入 1 9 .3 mi (10 7 毫莫爾 )丙二酸苯甲基甲酯 7 4 ♦ 5 6 g (1 1 4毫莫爾 ) 6 0 %氫化鈉及 1 0 0 N 一甲基 — 2 - 吡咯烷酮之混合物中，於 8 0 °C攪拌5小時。將反應液加入1 N鹽酸中後以甲苯/乙酸 {請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - 46296 4 五、發明說明（129) 乙酯（1 / 1 )混合溶媒萃取，以1 N鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。飽去溶媒’所得殘渣以矽膠管柱層析精製得1 4 . 2 g 〔 1 —甲基一 3 -(4 一甲苯基）丙基〕丙二酸苯甲基乙酯。其次在1 00 2乙酸乙酯中使用1.4g 10%鈀碳爲觸媒，於室温氫接觸還原14.2g上述所得酯。濾去觸媒，減壓濃縮濾液，得10 . 5g 〔1 一甲基—3 -（4 —甲苯基）丙基〕丙二酸一乙醋。 1 H NMR(CDC13)<5' 1 . 0 9 ( 3 Η，m )， 1.47-1. 63(lH，m) ’ 1.72-1. 85(lH，m)， 2 3 1 ( 3 H - s )， 2.24-2.36 (lH，m)， 2.49 — 2，75(2H’m) ’ 3 . 3 9 ( 1 H，m ) ’ 3 . 7 6 ( 3 H，s ) ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.03-7. 12 (4H-m)。 (d)合成2 ’ 7 —二甲基一6 ’ 7 —二氫—5H -苯并環庚燏一 8 -羧酸使用〔1 一甲基—3 - （4 —甲苯基）丙基〕丙二酸 —乙醋，依參考例1 8 ( c )，參考例1 ( b ) ' ( c ) 及參考例1 0 ( C )之方法進行反應’合成爲2 ’ 7 —二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 五、發明說明甲基一6 ，7 1 Η Ν 1.19(3 '1.88-1 2-33(3 2-82(1 15.7Hz 2.98(1 15.7Hz 3.24(1 7.03-7 Α7 Β7 (130 ) — 一氫 — 5 H Μ R ( C D C Η j d j J = 9 7 ( 2 H Η y s ) 7 Η 1 d d d 1 ) 1 Η 1 d d d j ) 1 Η ϊ q t j J • 1 0 ( 2 H Η ϊ s ) 0 -苯并環庚烯 1 3 ) 5 ； 6.5Hz) ，m )， J = 3 3 ，實施例1 6合成N - (胺基亞胺基）一1 — —8 -竣酸。 6-1'8.3， .5 Η z )，】基一2 ， 3 — 酸購甲二胺醯翔 I 4- 因庚 /-/ b \_t 并苯 I Η Τ—^ I 氫 g ο 4 ο 用使 2 I 基甲 I 一—i \1/ 莫毫 3 7 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-------—訂 *-----! 3 ο 4 酯乙酸羧 4 因庚 t-\ b -_~ 并苯 I Η 1—1- 氫

N ο ， ’ 胺鈉醯醇甲甲基 g 甲 7 二胺 /(\- N S 3 4 ο 并苯 I Η 一—I- 氫胍G基因 g 甲庚 3 施胺吖 8實亞1 •與基b Ν 6 1—I 及鹽酸鹽得法方之樣 4 酸 Ρ 6 7 一—I I 5 7 1i ±μ 0 融 1 基胺甲醯 _ 羧 2 3 磺甲二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -133- 4 6 2 9 6 4 a7 4 6 2 9 6 4_B7_ 明說明（131 ) 實施例1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N -（胺基亞胺甲基）一 5 -（2 —丙基）一 6 ，7 —二氫—5H -苯并環庚烯一 8 -羧醯胺·甲磺酸使用1 . 97g (8 . 05毫莫爾）5— (2 —丙基

)一 6，7 —二氫—5H —苯并環庚烯一8 —羧酸甲酯， 4 . 3 1 g甲醇鈉，7 . 6 5 g胍•鹽酸鹽及5 0 N ，N —二甲基甲醯胺，與實施例1 一樣之方法，得2 . 2 g N - （胺基亞胺甲基）一（2_丙基）—6，7 —二氫-5H -苯并環庚烯一8 —羧醯胺•甲磺酸鹽。

融點 1 7 6 °C 實施例1 8 合成N -（胺基亞胺甲基）一 5 —乙基—6 ，7 -二氫一 5H -苯并〔b〕吖庚因一 8 -羧醯胺·甲磺酸使用0 . 2〇g (1 · 87毫莫爾）5 —乙基一6 ， 7 -二氫—5H -苯并〔b〕吖庚因一 8 -羧酸乙酯，經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

0 . 94g甲醇鈉，1 . 66g胍•鹽酸鹽及15m£ N ，N -二甲基甲醯胺，與實施例1 一樣之方法，得 0 . 1 9 g N—(胺基亞胺甲基）-5—乙基一 6 ’ 7 一二氫一 5H -苯并〔b〕吖庚因一 8 —羧醯胺·甲磺酸躪。 ΓΓΠ.

融點 1 5 2 — 1 5 3 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 6 296 4 A7 _B7_ 五、發明說明（132 ) 實施例1 9 合成N —（胺基亞胺甲基）一 7 ，7_二甲基_6 ， 7 -二氫- 5H —苯并環庚烯一 8 —羧醯胺•甲磺酸鹽使用0 · 80g (3 . 7 ◦毫莫爾）7 ，7 —二甲基一 6，7_二氫—5H -苯并環庚烯一 8 —羧酸， 0 . 90g (5 . 5毫莫爾）N，N>_羰基二咪唑， 3 . 53g (37 0毫莫爾）胍•鹽酸鹽，2 · OOg (3 7 . ◦毫'莫爾）甲醇鈉及33J N，N -二甲基甲醯胺，與實施例8 —樣之方法，得0 . 4 1 g N —(胺基亞胺甲基）一7 ，7_二甲基一 6 ，7 —二氫一 5H — 苯并環庚烯- 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。融點 1 3 9 — 1 4 0 t 實施例2 0 合成N -(胺基亞胺甲基）—7-乙基-6 ，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯-8 —羧醯胺•甲磺酸鹽使用1 . 40g (6 08毫莫爾）7 —乙基一6 ， 7 —二氫一 5H —苯并環庚烯一 8_羧酸甲酯，1 1 6 g (21 · 6毫莫爾）胍•鹽酸鹽，6 57g ( 2 1 . 6毫莫爾）甲醇鈉及22 2 N，N —二甲基甲醯胺，與實施例1 一樣之方法，得1 2 7 g N -（胺基亞胺甲基）一 7_乙基一 6 ，7_二氫—5H -苯并環庚烯_8—羧醯胺*甲磺酸鹽。

融點 1 2 0 - 1 2 2 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210x 297公釐) I -- ------* 11 1----訂 11------/ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -135- 46296 4 A7 B7 五、發明說明（133) 實施例2 1 合成N —（胺基亞胺甲基）—6 —（2 —丙基）一6 '，7 —二氫一 5 Η —苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲碼酸鹽〜（2 -丙基〜羥酸甲酯，

使用 1 . 0 0 g ( 4 —6 ’ 7 -二氫一5H 0 9毫莫爾）苯并環庚烯- 3.91g(40.9毫莫爾）胍•鹽酸鹽， (40 . 9毫莫爾）甲醇鈉及15W N，n 2 s 甲醯胺，與實施例1 ~樣之方法，得1 · 〇 2 g N —（胺 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 氫一5 Η 經濟部智慧財產局員工洎費合作社印製基亞胺甲基）一 6 —（2 —丙基）一6 ，7 一苯并環庚烯一 8 —羧醯胺.甲磺酸鹽。融點 1 4 9 一 1 5 〇 r 實施例2 2 合成N—(胺基亞胺甲基）—5 ，5—二甲基_6 ， 7 —二氫—5 Η -苯并環庚稀一 8 —羧醯胺•甲磺酸鹽使用2 . OOg (8 . 69毫莫爾）5 ，5 -甲基一 6，7 -二氫—5H -苯并環庚烯—8 -殘酸甲醋， 16 · 6g (174毫莫爾）胍•鹽酸鹽，9 · 38g ( 1 7 4晕莫爾）甲醇鈉及5 0m£ N，N —二甲基甲酿胺，與實施例1 一樣之方法’得2 ‘ 5 0 g N - （胺基亞胺甲基）一5 ’ 5 —二甲基—6 1 7 —二氫—5H —苯并環庚烯—8 —羧醯胺甲磺酸鹽。

融點 1 8 5 — 1 8 7 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -136- A7 46296 4 B7_ 五、發明說明（134) 實施例2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N—(胺基亞胺甲基）一 6 —乙基一 6 ，7 -二麗一 5 Η —苯并環庚烯一 8 —羧醯胺*甲磺酸鹽使用2 . 44g (10 6毫莫爾）6 -乙基一6 ， 7 —二氫一5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯，9 . 56 g (100毫莫爾）胍·鹽酸鹽，5 . 40g (100毫莫爾）甲醇鈉及602 N，N —二甲基甲醯胺，與實施例1 一樣之方法，得3 0 9 g N —（胺基亞胺甲基） —6 -乙基—6，7 -二氫—5H -苯并環庚烯—8 —殘醯胺•甲磺酸鹽。

融點 166. 5-167 °C 實施例2 4 合成N — （胺基亞胺甲基）一6 ，6 —二甲基一 6 ， 7 —二氫一 5H -苯并環庚烯-8 —羧醯胺•甲磺酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用1 . 61g (6 . 98毫莫爾）6 ，6 —二甲基 _6 ，7 -二氫一 5H —苯并環庚烯一 8 -羧酸甲酯， 6 . 7〇g (70 1毫莫爾）胍•鹽酸鹽，3 . 79g (70.1毫莫爾）甲醇鈉及40U N，N —二甲基甲醯胺，與實施例1 一樣之方法，得1 . 7 0 g N —（胺基亞胺甲基）一6 ，6 —二甲基一 6 ’ 7 —二氫一5H — 苯并環庚烯- 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。融點 1 7 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -137- 46296 4 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农

B7_五、發明說明（135) 實施例2 5 合成N -（胺基亞胺甲基）一 7 — （2 —丙基）一6 '，7 —二氫一 5H -苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽使用0 . 18g (0 , 80毫莫爾）7-（2 -丙基 )一6，7 —二氫一 5H -苯并環庚烯一 8-羧酸， 0 . 19g (1 . 20毫莫爾）N，N' —羰基二咪唑， 0 . 76g (7 · 99毫莫爾）胍•鹽酸鹽，0 . 43g (7 . 99毫莫爾）甲醇鈉及2d N，N —二甲基甲醢胺，與實施例8 —樣之方法，得0 . 2 0 g N —(胺基亞胺甲基）一7— （2 -丙基）一6 ，7 —二氫一 5H — 苯并環庚烯- 8 -羧醯胺·甲磺酸鹽。融點 1 6 6 . 5 — 1 6 8 °C 實施例2 6 合成N —（胺基亞胺甲基）一 4 一氯一 7 -甲基一 6 ，7 -二氫—5H -苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽使用1 . 50g (6 . 34毫莫爾）4 —氯—7 -甲基一6 * 7 —二氫一 5H —苯并環庚烯—8 —羧酸， 1 . 54g (9 . 51毫莫爾）N，N> -羰基二咪唑， 6 . 05g (63 . 4毫莫爾）胍•鹽酸鹽，3 . 42g (63.4毫莫爾）甲醇鈉及252 N，N—二甲基甲醯胺，與實施例8 —樣之方法，得2 . 0 9 g N -（胺基亞胺甲基）—4 一氯—7 —甲基一 6 ，7 —二氫—5H (請先閱讀背面之注奇華項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -138- Λ6 296 4 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β7_五、發明說明（136) 一苯并環庚烯一8—羧醯胺•甲磺酸鹽。融點 1 7 7 . 5 — 1 8 0 °C '實施例2 7 合成N—(胺基亞胺甲基）一1 ，7 —二甲基一 6 ， 7-二氫—5H—苯并環庚烯一8-羧醯胺•甲磺酸鹽使用0 . 91g (4 . 07毫莫爾）1 ，7 —二甲基一 6，7 —二氫一 5H-苯并環庚烯一 8 —羧酸， 0 99g (6 . 11毫莫爾）N，N 一一羰基二咪唑， 3 · 82g (39 . 9毫莫爾）胍•鹽酸鹽，2 . 16g (40 . 0毫莫爾）甲醇鈉及30m£ N，N —二甲基甲醯胺，與實施例8 —樣之方法，得0 . 9 0 g N -（胺基亞胺甲基）一 1 ，7 —二甲基一6 ，7 —二氫一 5H — 苯并環庚烯-8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。融點 137, 5-139 t 實施例2 8 合成N —（胺基亞胺甲基）—4 ，7_二甲基—6 ， 7 —二氫—5H —苯并環庚烯一 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽使用0 . 80g (3 . 70毫莫爾）4 ，7—二甲基一 6，7 —二氫一 5H -苯幷環庚烯一 8 -羧酸， 0 90g (5 . 55毫莫爾）N，N'_羰基二咪唑， 8 . 39g (87 . 9毫莫爾）胍•鹽酸鹽，4 . 75g (87. 9毫莫爾）甲醇鈉及49. 52 N，N-二甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139- 462964 五、發明說明（137) 基甲醯胺，與實施例8 —樣之方法，得0 . 74g N -(胺基亞胺甲基）—4，7 —二甲基一 6 ，7 -二氫—5 Η-苯并環庚烯一8-羧醯胺·甲磺酸鹽。融點 1 5 0 — 1 5 2 t 實施例2 9 合成N —(胺基亞胺甲基）一 3 -氯一 7 ~甲基—6 ’ 7 -二氫一 5 Η -苯并環庚烯一 8 _翔醯胺.甲磺酸鹽使用1 · 50g (6 . 34毫莫爾）3 -氯一了―甲基一 6 ’ 7 -二氫—5H -苯并環庚烯—8 -羧酸， 1 . 54g (9 . 51毫莫爾）N，—羰基二咪唑， 6 05g (63 _ 4毫莫爾）胍.鹽酸鹽，3 . 42g (63 . 4毫莫爾）甲醇納及25m£ N，N —二甲基甲醯胺，與實施例8 —樣之方法，得2 . 1 1 g N _ ( Μ 基亞胺甲基）—3-氯一 7 —甲基—6 ，7 —二氫一 5Η 一苯并環庚烯一8 -羧醯胺*甲磺酸鹽。

融點 142. 5 〜145 QC 實施例3 0 合成N -（胺基亞胺甲基）一3 ，7-二甲基—6 ， 7 -二氫—5H —苯并環庚烯_8-羧醯胺甲磺酸鹽使用1 · OOg (4 . 62毫莫爾）3 ，7—二甲基 —6，7-二氫—5H —苯并環庚烯一 8 —羧酸， 1 · 13g (6 . 94毫莫爾）N，N> —羰基二咪唑，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 * 111111 ί ^ ---------I · 經濟部智慧財產局具工消費合作杜印製 "140· 經濟部智慧財J局員工消費合作社印製 4,6 2 9 6 4 A7 _B7_五、發明說明（138) 8 . 83g (92 . 5毫莫爾）胍•鹽酸鹽，5 · OOg (92 . 5毫莫爾）甲醇鈉及60m£ N，N —二甲基甲醯胺，與實施例8 —樣之方法，得1 . 0 0 g N -（胺 '基亞胺甲基）—3 ，7 —二甲基—6 ，7 —二氫—5H — 苯并環庚烯- 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。熔點1 5 1〜1 5 3 t 實施例3 1 合成N —（胺基亞胺甲基）—2 ，7 —二甲基一 6 ， 7 -二氫一 5H -苯并環庚烯一 8 -羧醯胺*甲磺酸鹽使用2 . 36g (10 . 9毫莫爾）2 ，7 -二甲基一 6，7 —二氫一 5H—苯并環庚烯一 8 -羧酸， 2 . 68g (16 5毫莫爾）N羰基二咪唑， 10 · 5g (110毫莫爾）胍•鹽酸鹽，5 . 94g ( 1 1 0毫莫爾）甲醇鈉及702 N，N —二甲基甲醯胺，與實施例8 --樣之方法，得2 . 5 9 g N —（胺基亞胺甲基）一2 ，7 —二甲基—6 * 7 —二氫一5H —苯并環庚烯- 8 -羧醯胺•甲磺酸鹽。熔點1 9 9 °C 試驗例 N a 1 / Η '交換輸送系阻斷作用（活體外試驗）試驗方法： C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -141 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 296 4 Λ7 _Β7_五、發明說明纟39 ) 依家森氏等之方法（J. Hypertension, 8，1 5 3 ( 1990)) 進行試驗。即，使用單離之心室肌細胞（鼠），以酸負荷時之細胞內P Η變化爲指標，評估N a 1 / Η 1交換輸送系阻斷作用。試驗結果實施例 N a '/Η1交換輸送系阻斷作用 I C50 (//M) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 4 0 . 10.05 3 · 30.15 0.07 0.05 0 0 0 > 0 0 2 4 0 .0 I I n I- ϋ I I ί ϋ n I I I i I I I I I 一-口1 p if I I ( ϋ ϋ ^ I (請先閱讀背面之注意事項Λ填寫本頁) 本紙張反度適用中國國家標準（CKS)A4規格（210 X 297公釐） -142- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4 a? ____B7五、發明說明（140) 產業上可利用性本發明之化合物或其藥物前體或此等在醫藥上可被容許之鹽係具有鈉/質子（N a 4 / Η +)交換輸送系阻斷作用，做爲鈉/質子交換輸送系之亢進引起之疾病，例如高血症、心律不整、狹心症.心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙（例如心肌缺血再灌流障礙、急性腎衰竭、外科上處置（例如器官移植或P T C A ( Percutaneous Trausluminal Coronary Angioplasty ))而產生之障礙等），腦缺血障礙（例如因腦梗塞帶來之障礙、腦中風之後遺症所引起之障礙、腦浮腫等），細胞之過量增殖（例如纖維芽細胞增殖，平滑肌細胞增殖、腎小球環間膜細胞增殖等）爲原因之疾病（例如粥瘤性動脈硬化、肺纖維症、肝纖維症、腎纖維症、腎絲球體硬化症、器官肥大、攝護腺肥大、糖尿病合倂症、P T C A後之再狹窄等），因內皮細胞之障礙所引起之疾病等用藥極爲有用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂！--！_λ! 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS>A4現格（210x297公釐） -143-

Claims

46296 4 8888 ABCD 六、申請專利範圍公告 Η 第88 1 08464號專利申請案中文申請專利範圍修正本丨修正I補充民國90年2月修正 1 . 一種以式（1 )所示之化合物或藥物前體或其醫藥上可被容許之鹽，

經濟部智慧財產局员工消費合作社印製〔式中Ri示氫原子、或Ci 4的院基， R2，R3，R4及R5係互相獨立表示氫原子 c 烷基、鹵素原子或-0R6、 _S(0)„R7)， Υι，Y2，Y3及Y4係分別相同或不同表示單键 —C Η 2 — , — 0 — 或一N (Rii)—，惟丫1〜丫4 中〜或二個表示單鍵，Yi-Yd中僅有1個爲或 -N ( R 1 1 )-， Z可無，亦可表示一個，或相同或不同複數之替代_ 構成YihYd環碳原子結合之氫原子的基，分別相同或γ 同表不C 1-4院基’ Re表示氫原子' Ci-4的院基、或被— C〇2 Η取代的C 1 4的烷基’ 本紙張尺度逍用中國國家揉車（CNS ) Α4規格(Τΐο_χ2ϋ釐） I f i 裳 ~~訂 i 線 (t先聞讀背面之注^HP再填穿4頁} · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46296 4 b8 ---------- D8 六、申請專利範圍 R 7表示C 1 — 4的烷基， 0示〇，1或2之整數， R 1 1表示氫原子。〕 2 _如申請專利範圍第1項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽’其中Yl ’ Y2 ’ 及Y4爲分別相同或不同表示單鍵、- CH2 —或—N (Ru)—。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中γ i〜Y4中之任一爲單鍵，其以外爲單鍵以外之基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中γ1〜Υ4中之任—爲單鍵’其以外爲單鍵以外之基。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽’其中2爲（：1-4烷基。 6. 如申請專利範圍第3項之化合物或在醫藥上可被谷許之鹽’其中Υι，γ2及Υ3爲-CH2_ (惟可被一個，或相同或不同之複數個Z所取代），γ4爲單鍵。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽’其中丫！ ’ Υ2及Υ3中任一爲被一個，或相同或不同之二個Ζ所取代之- CH2_，其餘二個爲無取代之 ~CH2 —，丫4爲單鍵。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中Υι，γ2及γ3爲一 CH2—(惟可被一個 |或相同或不同之複數個Z所取代），γ4爲單鍵。本^:尺度逍用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ---------#------訂------0 {請先鬩讀背面之注意事項再填窝本頁) -2 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 296 4 _D8 六、申請專利範圍 9 如申請專利範圍第8項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中Yi ’ Y2&Y3中任一爲被一個，或相同或不同之二個Z所取代之一CH2—，其餘二個爲無取代之 —CH2 —，丫4爲單鍵。 1 0 如申請專利範圍第6項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中Υι爲被一個，或相同或不同之二個Z所取代之—CH2 —，Y2及γ3爲無取代之—CH2 —，Y4 爲單鍵。 1 1 如申請專利範圍第8項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中Υι爲被一個，或相同或不同之二個Ζ所取代之一 CH2 —，丫2及丫3爲無取代之_CH2 —，γ4 爲單鍵。 1 2 .如申請專利範圍第6項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中Υ3爲被一個，或相同或不同之二個ζ所取代之—CH2_，Υι及Υ2爲無取代之—CH2—，Υ4 爲單鍵。’ 1 3 _如申請專利範圍第8項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽’其中Y3爲被一個’或相同或不同之二個ζ所取代之_CH2_，Υι及Y2爲無取代之一 CH2—，Y4 爲單鍵。 14如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中R2，R3，尺4及 R5之任一爲_S (0) nR7者。 1 5 如申請專利範圍第1項至第1 3項中任一項之本紙張尺度逍用中國國家揉準「CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐) ---------^------ΪΤ-----—^ (請先Ε讀背面之注$項再填寫本頁) -3- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 2 9^4 Be C8 _ D8 六、申請專利範圍化合物或在醫藥上可被容許之鹽，其中至少有一個Z在其中者。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之化合物或其在醫藥上可被容許之鹽，其中至少有一個Z在其中者。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可被容許之鹽，其中N —(胺基亞胺甲基）一 7 —甲基— 6，7 —二氫一 5H —苯并環庚烯—8 —羧醯胺，或N_ (胺基亞胺甲基）_7 ，7 —二甲基一 6 ，7 —二氫—5 Η -苯并環庚嫌一 8 —翔酿。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可被容許之鹽，其中Ν_ (胺基亞胺甲基）—1 —羥基— 7 -甲基-4-甲硫醯基-6 ，7 —二氫—5Η —苯并環庚烯-8-羧醯胺者。 1 9 . 一種如申請專利範圍第1項之式（1 )化合物或在醫藥上可被容許之鹽的製造方法，其特徵爲使式（2

(式中 Ri’Rs'Ra'Re’Rs’Yi’Ys'Ys ，Y 4及Z係如申請專利範圍第1項所定義，j表示羥基或可被親核試劑所取代之脫離基）之化合物與胍反應所成。本紙張尺度適用中國國家標率（CNS } A4规格（210X297公釐） --------------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 4 62^6 4 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 0 . —種使用於引起鈉/質子交換輸送系亢進疾病之醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項至第 1 8項中任一項之化合物或在醫藥上可被容許之鹽者。 2 1 ·如申請專利範圍第2 0項的醫藥組成物*其使用於高血壓、心律不整、狹心症、心臟肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌流引起之內臟器官障礙、腦缺血障礙、細胞之過量增殖所引起之疾病或內皮細胞之障礙所引起之疾病 (請先闐讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -5- 公告本! 附件2a·第88108464號專利申請案曰文說明書修正頁民國90年2月修正申請曰期 88年 5月24日案號 88108464 類別以上各棚由本局填註）裔罢專利説明書4621364 發明A ^ 一、新型名稱中文可作為治療及預防阻斷納/質子交換翰送条紘疾病之胍钯生物及其製法 Ί 英文 Guanidine derivatives for the treatment and prevent]^ disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H excS^®^ transport system and process for producing the same 姓名 ⑴北野正史 0大橋尚仁國籍 ⑴日本 0 日本發明創作y ⑴日本围大阪府高槻市宮野町九-一二住友製藥苒槻社宅一〇二裝住、居所 0 日本國大阪府高槻市高見台六一五訂姓名 (名稱〉國籍 (1)曰本(1)日本囲大阪市中央匾道修町二丁目二番八號線申請人住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)橫塚實亮本紙張尺度適用中國國家樣半（CNS ) A4C格（210XZ97公釐）、//: 、告本J 附件2a.第88108464號專利申請案日文說明書修正頁民國90年2月修正申請曰期 88年 5月24日案號 88108464 類別 (以上各攔由本局填兹) i俜正 I補充 A4 年va 霉鋈專利説明書46 發明新型名稱發明創作> 中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）可作為治療及預防阻斷納/質子交換输送糸統#1¾ 生物及其製法 4 - Guanidine derivatives for the treatment and preventioq disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H e transport system and process for producing the same(1)北野正史 0大橋尚仁 (1)日本 0 曰本 ⑴日本困大阪府离槻布宮野町九-一二住友製藥离拥社宅一〇二 0 日本囲大阪府高槻市高見台六一五 a) 裝. 訂經濟部智蔥財是均員工消費合作社印製線三、申讀人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 ⑴日本(1)日本国大阪市中央S道修町二丁目二番八號 (1)横塚實亮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0X297公釐） Δ6296 4 as Β5 四、中文發明摘要（發明之名稱：可作爲治療及預防阻斷鈉/質子交）換輸送系統亢進所引起^病之胍衍生物及其製法了~^ 7ι 本發明中有關以示（1 ) 修正本a 補充 j

〔式中Ri，R2，R3，R4 Rs係示氫原子、烷基、取代烷基、烯基，炔基、環烷基、環烯基、飽和雜環基、芳香族基、醯基、Yt，Y2，Y3及Y4係示單鍵、—CH2 —、—0 —、_C0_等，惟Yi〜Y4中至少二個爲單鍵以外的基， Z可無，惟亦可具有一個或複數，表示烷基、取代烷英文發明摘要（發明之名稱：Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process I - I m -- - I— I I- - I I ^^1 (誚先閱i*.背面之注意事項再填f./r頁各欄吣訂 for producing the same o NH 經濟部智慧財

h2 (I) 線 r™pftiw§· represented by gcnenl fonnuk (l) which m useful as remedies ind preventives for diseases esused by accelention in ihe sodium/protoa exchange system, wbereui Ri, Rj represent e*ch hydrogeOf &Ucyl> subsotuied alkenyl, cydoalkyL, cycloalkenyi, a atiuratcd aromatic ring* wyU Yw Ϋι· Yj ind Y，repreent eich abgic bond* 'CHr，办·<0*· eic” provided tbit at last two of Y| to Y4 reptwnc och ft gnnip other than t single bond; and Z may be abseot or one or more Zs may be prem ud etch represents alkyl, subidtuted tlk^, ilkenyl· aftynyl cyeiodkyl, cydodkenyl, a stturaBcd «romttic ring, tulogeno, cifboxy, aUcoxycarbonyU in imutic gmupp icyl, etc. 作社印製本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐）^ -2 - 462964 >修正- 丨補充本? 兵5曰 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、飽和雜環基、鹵素原子、羧基、烷氧羰基、芳香族基、醯基等〕所示化合物係做爲鈉/質子交換輸送系之亢進所引起之疾病治療、預防藥極有用之化合物。英文發明摘要（發明之名稱： ------------裝------訂------線 (請先閱t背面之注意事項再填穸.斗頁各欄) ‘ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-1 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46296 4 8888 ABCD 六、申請專利範圍公告 Η 第88 1 08464號專利申請案中文申請專利範圍修正本丨修正I補充民國90年2月修正 1 . 一種以式（1 )所示之化合物或藥物前體或其醫藥上可被容許之鹽，

經濟部智慧財產局员工消費合作社印製〔式中Ri示氫原子、或Ci 4的院基， R2，R3，R4及R5係互相獨立表示氫原子 c 烷基、鹵素原子或-0R6、 _S(0)„R7)， Υι，Y2，Y3及Y4係分別相同或不同表示單键 —C Η 2 — , — 0 — 或一N (Rii)—，惟丫1〜丫4 中〜或二個表示單鍵，Yi-Yd中僅有1個爲或 -N ( R 1 1 )-， Z可無，亦可表示一個，或相同或不同複數之替代_ 構成YihYd環碳原子結合之氫原子的基，分別相同或γ 同表不C 1-4院基’ Re表示氫原子' Ci-4的院基、或被— C〇2 Η取代的C 1 4的烷基’ 本紙張尺度逍用中國國家揉車（CNS ) Α4規格(Τΐο_χ2ϋ釐） I f i 裳 ~~訂 i 線 (t先聞讀背面之注^HP再填穿4頁} ·