TW460478B - Phenethylamine derivatives - Google Patents

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TW460478B TW087113211A TW87113211A TW460478B TW 460478 B TW460478 B TW 460478B TW 087113211 A TW087113211 A TW 087113211A TW 87113211 A TW87113211 A TW 87113211A TW 460478 B TW460478 B TW 460478B
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Kenichiro Kotake
Toshiro Kozono
Tsutomu Sato
Hisanori Takanashi
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Description

經"部中央標涞局月工消玢合作社印^ 46047 8 A7 .._ R7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有胃動素受體拮抗作用等’做爲醫藥 有用之苯乙基胺衍生物者。 消化管激素之一種的胃動素係由2 2個胺基酸所成直 鏈之肽，已知其可調節包含人在內哺乳動物之消化管運動 。已有報告指出賦予外源性之胃動素係在人及犬可引起與 空腹期移動性收縮（Interdigestive Migrating Contractions, IMC )—樣之收縮，促進胃排出（Itoh et al., Scand. J, Gastroenterol., 11， 93-1 10(1976); Peeters et al.,
Gastroenterology 102,97-101 (1992))。所以做爲胃動素激 動劑之紅黴素衍素乃被做爲消化管運動功能促進劑進行開 發（Satoh et al.，J. Pharmacol, Exp. Therap·，271，574-579 ( 1 994)； Lartey et al., J. Med. Chem., 38, 1 793-1 798 ( 1 995); Drug of the Future, 1 9, 9 1 0-9 1 2 (1 994)) * 另一方面已有關於做爲胃動素受體拮抗劑之肽及多肽 被提出報告（Depoortere et. al_, Eur. J. Pharmacol., 286, 24 1 -247 (1 995); Poitras et al., Biochem. Biophys. Res.
Commun., 205, 449-454 (1 994); Takanashi et al., J.
Pharmacol. Exp_ Ther.，273，624-628 (1 995))。此等係在硏 究胃動素對消化管運動之作用，此領域中醫藥品之開發中 被做爲藥理學上之工具而使用者。 已知胃動素受體係主要存在於十二指腸，惟最近還被 認爲亦存在於下部消化管之大腸（William et al.，Am. J. Physiol., 262, G50-G55 (1992))，可知胃動素不但對上部消 化管運動，對下部消化管運動亦有可能具相關連。 本紙張尺度適用中困國家標隼（CNS )八4坭枋（210x：W公-4 - ---------^-- ^乇"#'诈而之注焓事項再硪«?本頁) *^τ 線 4604 / 8 A7 B? 五、發明説明（2 ) 又有報告指出示下痢症狀之過敏性腸症候群病人或抑 壓下之過敏性腸症候群病人會顯示出高胃動素症（Preston, et al., Gut, 26, 1059- 1064 (1985); Fukudo et al., Tohoku J. Exp. Med.，1 5 1, 373-385 (1 987))。此病狀暗示血中胃動素 之上昇可能有密切關連》其他還有被報告之高胃動素血症 之病狀，有局部性迴腸炎（Crohn’s disease )，潰瘍性大腸 炎，胰炎，糖尿病，肥胖，吸收不良症候群，細菌性下痢 症，萎縮性胃炎，腸胃切除手術後等。所以胃動素受體拮 抗劑可以改善過敏性腸症候群等血中胃動素上昇之病狀。 本發明係以提供具有胃動素受體拮抗作用，做轚藥有 用之苯乙基胺衍生物爲目的者。 本發明人等係爲開發具有優異之胃動素受體拮抗作用 之化合物經再三深入硏究，結果發現式（1 )所示苯乙基 胺衍生物具有優異之胃動素受體拮抗作用，依據此發現遂 而完成本發明。 即*本發明係提供式（1 )所示化合物，其水合物* 或其藥學上可被容許之鹽者
經浐部中央螵汍局只工消费合竹.社印聚 (式中A表示胺基酸殘基，或Να -取代胺基酸殘基，在 此係鍵結爲可與一NR2—形成醯胺者》 表示Re_C0 -，可具有取代基之直鏈或支鏈狀 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) Λ4忧祜（210X29?,公穿）.5 - 4 604 / 〇 A7 B7 五、發明説明·（3 ) C2〜C7烷基，可具有取代基之直鏈或支鏈狀C3〜C8培 基，可具有取代基之直鏈或支鏈狀C3〜C8炔基。 1^2示氫原子，或可具有取代基之直鏈或支鏈狀Cix f^t^"·^^·?/"^?^44^^^^} -¾. C 3院基。 R3示一co_r7，可具有取代基之直鏈或支鏈狀 CiwCs烷基，可具有取代基之直鏈或支鏈狀C2〜C5^ 基，可具有取代基之直鏈或支鏈狀C2〜C5炔基。 R4示氫原子，直鏈或支鏈狀〔1〜（：6烷基，直鏈或 支鏈狀C2〜C6烯基，直鏈或支鏈狀C2〜Ce炔基，或式 (2 )所示
&":部中央標卑局刃工消費合作社印災
Rs示氫原子或一 ORe。 I R6示可具有取代基之直鏈或支鏈狀CihCe烷基， 可具有取代基之直鏈或支鏈狀C2〜C7烯基，可具有取代 丨 基之直鏈或支鏈狀C2〜C7之炔基，可與苯環或雜環縮合 | 之c3〜C7環烷基，可具有取代基之c6〜c12芳香環， |
可具有取代基之c3〜c12飽和或不飽和之雜環，一 N ( I R9)RlO 或-ORli。 j R 7表示氫原子，可具有取代基之直鏈或支鏈狀C i〜 丨
C5 烷基，C3 〜C7 環烷基，—N(Rl2)Rl3， I —0 R 1 4 〇 本紙伕尺度通用中國國家標挲（CNS )厶4规格（2!OX 297公兑）-6 - 4 60478 A7 B7 五、發明説明（4 )
Rb示氫原子或直鏈狀之CisCa烷基。 只9及111。可相同或不同•示氫原子，可具有取代基 之直鏈或支鏈狀c C 5烷基’可具有取代基之直鏈或支 鏈狀C2〜C6烯基，可具有取代基之直鏈或支鏈狀c2〜 c6炔基，可以與苯環或雜環縮合之C3〜C6環烷基，或 可具有取代基之C 6〜C 12芳香環。
Rll示可具有取代基之直鏈或支鏈狀CiiCs烷基， 可具有取代基之直鏈或支鏈狀C 2〜C 6烯基，可具有取代 基之直鏈或支鏈狀C2〜c 6炔基，可以與苯環或雜環縮合 之c3〜c6環烷基，或可具有取代基之c6〜c12芳香環 a R 12及R 13可相同亦可不同示氫原子，直鏈或支鏈狀 Ci'Ci烷基，或C3〜C7環烷基。 R14示氫原子，直鏈或支鏈狀CixCe烷基或C3〜 C 7環烷基。 R15示氫原子或甲基。 R 16及R 17係一起表示C 3〜C 7環院基或.環嫌基） 〇 又，本發明還可提供含有式（1 )所示化合物爲有效 成份之醫藥。另外，本發明又提供含有上述化合物之胃動 素受體拮抗劑。又，提供含有上述化合物做爲有效成份之 消化管運動抑制劑》更提供含有上述化合物做爲有效成份 之高胃動素血症用治療劑。 式（1 )所示化合物之定義中，A中之胺基酸殘基只 本紙張尺度適用中國圉家榡準（CNS ) A4規枯（210X 297公势> n m ϋ .n n i n n I ——I m T n I n ——ϋ bK· ^Ϋj 11— n (^^閡讀竹面之-^事項再功^本頁} 經"'部中央標苹局另工消费合竹社印製 4 6 0 4 7 8 a? B7 經^:部中央樣聿局另工消費合作社印餐 五 發明説明（5 ) I 要 爲 一 般所 習 知 之 胺 基酸殘 基 即 可， 例如可爲cr 一 0 — I 1 1 7 一 胺 基 酸 殘 基 等 ，具體 言 «] 爲 例 如甘胺酸（G 1 y ) 1 t » 丙 胺 酸 ( A 1 a ) ，纈胺1 駿 ( V a 1 )，白胺酸（ 1 1 L e U ) » 異 白 胺 酸 (11 e ) I 苯 基丙胺酸（P h e ) -Λ λ· 1 I it. I » 酪胺酸 ( T y Γ ) ，色胺酸 ( T r P ) *組織胺酸 ( 1ϊ Λ 1 I Η i S ) 天 冬 醯 胺 (As η ) » 麩 胺醯胺（G 1 η ) 9 之 1 1 1 天 冬胺酸 ( A S P ) ，麩胺酸 ( G 1 i J )，賴胺酸（ 事 1 1 L y S ) 9 絲 胺 酸 ( S e r ) » 蘇 胺 酸（T h r ) * 甲 硫 本 I 装 胺 酸 ( Μ e t ) ， 脯 胺酸（ P r 0 ) ’冷一丙胺酸 c β 一 η 1 I A 1 a ) > 羥 基 脯 胺 酸（Η y P ) 9 瓜胺酸（C i t ) » i I 鳥 胺 酸 ( 〇 r η ) » 苯基苯 胺 酸 ( P h g )，正纈胺 酸 ( 1 1 1 N V a ) > 胺 基 異 TI 较（A b ) ，高苯基丙胺酸（ 1 訂 Η P h ) » 2 — 噻 唑 丙胺酸 ( T h 1 )，7* -胺基 丁 酸 ( 1 1 r 一 A b u ) Τ 環 己 基甘胺 酸 ( C h g)，環己基 丙胺 酸 1 I ( C h a ) » 特 白 胺 酸（T 1 e ) j 胺基己二酸（ A a d 1 I ) 二 胺 基 丁 酸 ( D a b ) ， 高 絲 胺 酸（H s e ) 胺 基 f | 丁 酸 ( A b U ) t 2 一胺基 苯 甲 酸 C 2 - A b z ) 硫 代 1 1 脯 胺 酸 ( T h Ζ ) 1，2 ♦ 3 4 一四氫異D奎唑 一 3 — 1 I 羧 酸 ( T i C ) 9 1 ，2， 3 > 4 一 四氫異B奎唑一 1 — 羧 1 | 酸 ( 丁 i q ) » 1 — 胺基環 丙 院 羧 酸 (Ape)， 1 — 胺 1 I 基 環 丁 羧 酸 i 1 - 按基環戊羧酸 ，1 - -胺基環己羧酸 c 1 1 A h C ) 等 其 中 以 纈胺酸 ( V a 1 )，白胺酸（ L e U 1 I ) > 異 白 胺 酸 ( I 1 e )， 苯 基 丙 胺 酸（P h e ) » 酪 胺 1 1 酸 ( T y r ) 色 胺 酸（T Γ P ) 苯基甘胺酸（ P h g i 1 1 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) Λ4^辂（21〇Χ297公# ) ·8· 46047 8 a? 經浼部中央標鼙局只工消费合作社印^ 五 、發明説明（ 6 ) I i ) ，羥基腩 胺 酸 (Η y P )•高苯基丙胺 酸 (Η P h ) i 1 環 己基甘胺 酸 ( C h g ) ，環己基丙胺酸 ( C h a ) 特 1 1 1 白 胺酸（T 1 e )， 2 — 噻唑丙胺酸（Τ h i ) 爲 宜 尤 1 1 以 纈胺酸（ V a 1 ). 白 胺酸（L e u )- 異白肢 :酸（ i 1 I Μ 1 t I 1 e )， 苯 基 丙胺 酸 ( P h e )，苯基 苯 胺酸 ( P h g 1 j 之 1 ) ，環己基 丙 胺 酸（ C h a )爲更佳。此 等 胺基 酸 殘 基 及 ii 1 惟 事 1 N ίΐ —胺基 酸 殘 基可 爲 L 體，D體，D L 體 之任 —· 以 項 i I L 體爲宜β 坫 % 本 1 裝 Α中之 N1 a 一取 代 胺 基酸殘基係指上 述 α 一 胺 基 酸 殘 頁 w 1 1 基 之α位上 胺 基 被氫 原 子 所取代者。Ν α — 取代 胺 基 酸 殘 1 I 基 中之取代 基 亦 可爲 可 被 苯環所取代之C ! C 3 直 鏈或 支 1 I 鏈 狀院基等 » 以 甲基 爲 宜 0 1 訂 I Α中之 N a 一取 代 胺 基酸殘基之α - 胺 基酸 殘 基 可 爲 1 1 如 上述之胺 基 酸 ，以 V a 1 ，L e u ，I 1 0 , P h e > 1 I T y r > T r P ' P h g ，C h g，C h a 9 T 1 e 1 1 I T h i爲宜 9 更 以V a 1 ，L e u ，I 1 e » P h e 9 A P h g · C h a 爲最 佳 ο 1 1 A中之 N a —取 代 胺 基酸殘基可爲， N —甲 基 纈 胺 酸 1 1 ( N - M e — V a 1 ) ，Ν —甲基白胺酸（ N -Μ e — 1 1 L e u ) > N — 甲基 異 白 胺酸（N - M e 一 I 1 e ) T N 1 I — 甲苯基丙 胺 酸 (N — Μ e - P h e )， N Pfi 一甲 基 酪 胺 酸 1 1 I ( N — M e 一 T y r ) ，Ν —甲基色胺酸（ N -Μ e 一 1 I T r P )， N 一 甲苯 基 甘 胺酸（N - M e P h ε ) 1 N 1 1 甲基環己 基 甘 胺酸 ( Ν —M e — C h g ) ，Ν — 甲 基 環 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) AWt枋{ 210X29·?公# ) 經声部中央標涞局另工消费合作社印ΐ 460478 kl ._____ 五、發明説明(7 ) 己基丙肢酸（N — Me — Cha) ，N -甲基特白胺酸（ N — Me— Tie) ，N —甲基一2—噻唑丙胺酸（N-Me_Thi)等其中以 N_Me— Va 1 ’N-Me — Leu，N-Me-Ile，N-Me-Phe，N-Me— Phg，N— Me-Cha 爲宜，更以 N - Me-Va 1 ，N - Me-Phg 爲佳。
Ri中，R6_CO —之R6中可具有取代基之（：！〜 C 6直鏈或支鏈狀烷基之烷基係以C !〜C 5直鏈或支鏈狀 烷基爲宜，更以C2〜C3直鏈或支鏈狀烷基，並以乙基爲 更佳。
Ri中，R6— CO —之尺6中可具有取代基之C2〜 C 7直鏈或支鏈狀烯基之烯基係以（：C 6直鏈或支鏈狀 烯基爲宜。 R!中，R6—CO —之Re中可具有取代基之C2〜 C 7直鏈或支鏈狀炔基之炔基係以C 4〜C 6直鏈或支鏈狀 快:基爲宜。
Ri中，R6-CO_之R6中可具有取代基之 c6直鏈或支鏈狀烷基，可具有取代基之C2〜C7直鏈或 支鏈狀烯基，可具有取代基之C2〜C7直鏈或支鏈狀炔基 ，其取代基可爲例如胺基，甲胺基，乙胺基，二甲胺基| 三甲銨基，羥基，羧基，胺羰基，胺羰胺基，吡啶硫基， 甲硫基，苯基，3_吲哚基，4 —羥苯基，2 -噻吩基， 2 -呋喃基，3_咪唑基，環己基等，其中以胺基，甲胺 基，苯基，3 —吲哚基，4 —羥苯基，2 -噻吩基，2_ ---------装------訂------泉 ("t阽Μ·开而之注"事項再ΐίΒ本石) 本紙乐尺度適用中國固家榡窣（CNS ) Λ4現柏（210Χ2Μ公;ίί ) - *|〇 _ 4 DU47 b A7 ____B7 五'發明説明(8 ) 呋喃基I環己基爲宜，更以胺基，苯基爲最佳。又，上述 胺基，烯基，炔基亦可具有一個或一個以上相同或不同之 上述取代基。 R i中，R 6 - C 0 -之R6中可具有取代基之C !〜 CS直鏈或支鏈狀烷基係以具有一個或一個以上相同或不同 之上述取代基的〇2〜（：3直鏈或支鏈狀烷基爲宜，其中以 1_胺基一 2 —苯乙基，1—甲胺基一 2 —苯乙基，1-胺基—2 —（3 —吲哚基）乙基，1—胺基一2— (4 -羥基）苯乙基，1 一胺基一2 -（2 —噻吩基）乙基，1 一胺基—2_ (2 —呋喃基）乙基，.1—胺基_2 -環己 基乙基，2_苯丙基爲宜，更以1—胺基一 2 -苯乙基爲 最佳。 R!中，R6-C ◦—之R6中，可具有取代基之C2〜 C 7直鏈或支鏈狀烯基係以具有上述取代基之C C 6直 鏈或支鏈狀烯基爲宜。 經声部中央標绛局Μ工消費合作社印製 <ΐί^ι.聞讀背面之-注念事項再填{巧本頁) R!中，R6 —（：0-之116中可具有取代基之◦ίο 7 直鏈或支鏈狀炔基係 以具有上述取.代基之 C 4 〜 C 6 直 鏈或支鏈狀炔基爲宜。 R!中，Re — CO —之116中可與苯環或雜環縮合之 C3〜Cy環烷基之雜環可爲含有一個或二個選自氧，氮或 硫之雜原子的脂肪族或芳香族五或六節環，具體言可爲毗 啶，吡畊，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑等°
Ri中，R0_CO -之Re中，可與苯環或雜環縮合 之C 3〜C 7環烷基係以與苯環縮合之C 3〜C 7環烷基爲宜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Λ4規格（210X29?公犛)~Γ7ΪΤ ~ 460478 Α7 五、發明説明（9 ) ，其中Hi—苯并環丁基爲宜。 . Ri中，R6— C0 —之R6中可具有取代基之c6〜 C12芳香環的取代基可爲羥基，甲氧基，苯氧基，苯甲氧 基’第三丁氧基，胺基，甲胺基，二甲胺基，乙胺基，羧 基，甲氧羰基等。又，上述芳香環可具有一個或—個以上 相同或不同之上述取代基β R!* * R6-CO —之116中可具有取代基之C3〜 C i 2飽和或不飽和雜環之雜環可爲例如含有一個或二個選 自氧，氮或硫之雜原子的脂肪族或芳香環之5〜1 0節單 環或縮合環，具體言可爲吡咯啶，六氫吡啶，六氫吡哄， 四氫異喹唑，吡啶，吡畊，呋喃，噻吩，毗咯，咪唑，喹 哩，吲哚，苯并咪唑，苯并呋喃等》 Ri中，R6— C0 —之R6中可具有取代基之C3〜 C 12飽和或不飽和雜環的取代基，可爲羥基，甲氧基，苯 氧基，苯甲氧基，第三丁氧基，胺基，甲胺基，二甲胺基 ，乙胺基，羧基，甲氧羰基等。又，上述雜環可具有一個 或一個以上相同或不同之上述取代基。 只！中，R6—CO -之R6中可具有取代基之c3〜 C】2飽和或不飽和雜環可爲具有一個或其以上之相同或不 同上述取代基之上述雜環。 R!中，R6—C0 — 之 Re 中，一N (Rg) Ri。之 Rs&Ri。中可具有取代基之C i〜C 5直鏈或支鏈狀烷基 的烷基以（：1〜（：4直鏈或支鏈狀烷基爲宜，更以CiiCs 直鏈或支鏈狀烷基爲宜，最佳係甲基。 ---------裝-- (""阽計卄而之注^事項^填·V?本页) *?τ d. 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) AMWA ( 2I0X297公:) - 12 - 4 6 0 4 7 8 a 7 _B7 五、發明説明（10 )
Ri 中，Re— CO —之 R6 中，一N ( R 9 ) Rid 之 尺9及11113中可具有取代基之C2〜C6直鏈或支鏈狀烯基 的烯基以C 3〜C 6直鏈或支鏈狀烯基爲宜。
Ri 中 ’ Re — CO —之 Re 中，一 N (Rs) Rio 之 R9及R1(>中可具有取代基之C 2〜C 6直鏈或支鏈狀炔基 的炔基以C3〜C6直鏈或支鏈狀炔基爲宜。
Ri 中 ’ R6— CO —之 R6 中，一N (Rs) Ri。之 r9&r i。中可具有取代基之C !〜C 5直鏈或支鏈狀烷基 ，可具有取代基之c2〜c6直鏈或支鏈狀烯基，可具有取 代基之C 2〜C 6直鏈或支鏈狀炔基，其取代基可爲例如胺 基，羥基，羧基，胺羰基，羰胺基，吡啶硫基，甲硫基， 苯基，3 —吲哚基，4 一羥苯基，2-噻吩基，2 -呋喃 基，3 -咪唑基，環己基等，其中以胺基，甲胺基，苯基 ，3_吲哚基，4 一羥苯基，2 —噻吩基，2 -呋喃基， 環己基爲宜，更以苯基爲最佳。又，上述胺基，烯基，炔 基亦可具有一個或一個以上相同或不同之上述取代基。
Ri 中 ’ Re— CO — 之 Re 中，N — ( R g ) Rio 之 妓浐部中央標窣局兵H_消费合作社印製 尺9及11 i。中可具有取代基之C C 5直鏈或支鏈狀烷基 係以可具有取代基之甲基爲宜，其中尤以苯甲基，3 -吲 哚甲基，對羥苯甲基，2 -噻吩甲基，2 —呋喃甲基，環 己基甲基爲宜，苯甲基爲更佳。
Ri 中，R6-C0-之 R6 中，一N (R0) Ri。之 R9及R1〇中，可具有取代基之。2〜<：6直鏈或支鏈狀烯 基係以可具有取代基之C 3〜C e直鏈或支鏈狀烯基爲宜。 本紙張尺度適用中國囡家橾準（CNS ) 梠（2IOX21?7公犮）_13· 4 60478 A7 B7 經滂部中央標聲局只工消赀合作社印家 五 '發明説明（11 ) 1 I R !中 ，R 6 - C 0 -之 R 6 中 ，一 N ( R 9 ) R 1 〇之 ! 1 R 9 及 R 1 〇 中，可具有取代基之 C 2〜1 ：6 直 鏈或支鏈狀炔 1 1 基 係以可具有取代基之C 3〜C 6 直鏈或支 鏈】 狀炔基爲宜 〇 1 I R !中 ，R6 - CO —之 Re 中 » — N ( R 9 ) R 1 〇之 Τι: X Si] 1 讀 1 R 9 及 R 1 〇 中可與苯環或雜環縮合之c 3 - ‘ C 6 環烷基之雜 IS 而 1 1 環 可爲含有 一個或二個選自氧， 氮或硫 之 雜 原 子的脂肪族 之 * 1 1 1 或 芳香族五 或六節環，具體言可 爲吡症 > 吡 畊 ，呋喃 ，噻 事 JA 再 1 1 吩 ，吡咯， 咪唑等。 填 本 i 装 R i中 ’ R&— CO - 之 R6 中 ，一 N ( R 9 ) R 1 〇之 1 1 I R 9 及 R 1 0 中•可與苯環或雜環 縮合之 C 3， -C 6環烷基的 I I 環 烷基係指 環丙基，環丁基·環戊基|環己基。 1 1 1 R 1中 * Re — C ◦—之 Re 中 ， _ N ( R 9 ) R ! 〇之 1 訂 R 9 及 R ] 0 中，可與苯環或雜環 縮合之 C 3 、 “ C 6環院基係 ! 1 可 爲與苯環 或上述雜環縮合之C 3 〜C 6 環 k&r g ό 1 1 R i中 ，R 6 - C 0 -之 R 6 中 1 — N ( R 9 ) R 1 0之 1 I R 9 及 R 1 0 中，可具有取代基之 C 6〜 C L 2 芳 香環的芳香 I 環 可爲苯環 ，萘環。 1 1 I R 1中 ’ R6 — CO —之 Re 中 — N ( R 9 ) R 1 0之 1 R 9 及 R 1 0 中可具有取代基之C 6〜C 12 芳 香 環的取代基 1 1 可 爲羥基， 甲氧基，苯氧基，苯 甲氧基 第 ——1 丁氧基’ 胺 1 | 基 ，甲胺基 ，二甲胺基，乙胺基 ，羧基 甲 氧 羰基等。 又 1 I ’ 上述芳香 環可具有一個或一個 以上相 同 或 不 同之上述取 1 i 代 基。 1 1 R 1中 ，R6— CO —之 R6 中 一 N ( R 9 ) R 1 0之 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規拣（210x297^^7 460478 A7 B7 五、發明説明（12 ) 尺9及111。係具有如上述定義者*惟一 N (R〇 Rio係 以苯甲胺基，苯甲基甲胺基爲宜。
Ri 中，Re_C0 —之 Κ·6 中，一ORii 之 Rh 中可 具有取代基之C :〜（：5直鏈或支鏈狀烷基之烷基係以可具 有取代基之C :〜C4直鏈或支鏈狀烷基爲宜：以可具有取 代基之CxsCz直鏈或支鏈狀烷基更佳’尤以甲基爲最佳 〇
Ri 中，Re— CO —之 Re 中，一 ORii 之 Rii 中可 具有取代基之C 2〜C 6直鏈或支鏈狀烯基之烯基係以可具 有取代基之C 3〜C 6直鏈或支鏈狀烯基爲宜。
Ri 中，Re - CO — 之 Re 中，一 ORii 之 Rii 中可 具有取代基之C 2〜C 6直鏈或支鏈狀炔基之炔基係以可具 有取代基之C 3〜C 6直鏈或支鏈狀炔基爲宜。
Ri 中，Rs — C0 —之 R6 中，一ORii 中之 Rii 中 可具有取代基之Ci-C5直鏈或支鏈狀烷基，可具有取代 基之c2〜ce直鏈或支鏈狀烯基，可具有取代基之c2〜 C6直鏈或支鏈狀炔基，其取代基可爲例如胺基，羥基，竣 基，胺羰基，羰胺基，吡啶硫基，甲硫基，苯基，3 - D§| 哚基，4_羥苯基，2 —噻吩基，2 —呋喃基，3 —咪嗤 基，環己基等，其中以胺基，甲胺基，苯基，3 —吲哚基 ，4 一羥苯基，2 -噻吩基，2 —呋喃基，環己基爲宜， 更以苯基爲最佳。又，上述胺基，烯基，炔基亦可具有~ 個或一個以上相同或不同之上述取代基。
Ri 中，Re—CO —之 Re 中，ORii 之 Ri]中，可 本紙乐尺度適用中國國家標準< CNS ) 見核（210X297公棼)~~ 15- '—*' ~ ----------裝------訂------線 ,<"背而之;i-&事項再峨{本頁) 經浐部中央標準局B工消费合竹社印奴 4 604 /8
A7 FT 五、發明説明（13 ) 具有取代基之C 直鏈或支鏈狀烷基係以可具有取代 基之甲基爲宜，其中尤以苯甲基，3 —吲哚甲基，對羥苯 甲基，2 —噻吩甲基，2 —呋喃甲基，環己基甲基爲宜， 苯甲基爲更佳。
Ri中，Re-CO —之R6中，_〇Rii之Rii中可 具有取代基之C2〜C6直鏈或支鏈狀烯基的烯基以C3〜 C e直鏈或支鏈狀烯基爲宜。
Ri中，R6— C0 —之Rs中，一〇Rii之R】i中可 具有取代基之C 2〜c 6直鏈或支鏈狀炔基的炔基以C 3〜 C 6直鏈或支鏈狀炔基爲宜》
Ri 中，Re— C0 —之 Re 中，一ORii 之 Rii 中可 與苯環或雜環縮合之C 3〜C 7環烷基之雜環可爲含有一個 或二個選自氧，氮或硫之雜原子的脂肪族或芳香族五或六 節環，具體言可爲吡啶，吡畊，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑 等。 經妒部中央櫺準局Κ工消费合作社印繁 <""閱分”而之注总事^再填·Λ:本石)
Ri 中 ’ Re — C〇—之 Rs 中，一ORii 之 Rii 中可 以與苯環或雜環縮合之C 3〜C 6環烷基的環烷基，係指環 丙基，環丁基，環戊基，環己基而言。
Ri 中 ’ Re — C0 — 之 Re 中，一 ORii 之 Rii 中， 可與苯環或雜環縮合之c 3〜c 6環烷基係可爲與苯環或上 述雜環縮合之C3〜c6環烷基。
Ri 中 ’ R6 — C0 —之 Re 中，一 ORii 之 Rii 中， 可具有取代基之CevCi2芳香環的芳香環可爲苯環，萘 τ™ 壞。 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4圯格（210χ*^^Γ]~~ΓϊρΤ ~~ 460478 ΑΊ 五、發明説明（14 ) Ri中，Re— C〇一之R6中，一OR11之Ri!中可 具有取代基之c6〜c12芳香環的取代基可爲羥基，甲氧 基，苯氧基，苯甲氧基，第三丁氧基，胺基，甲胺基，二 甲胺基，乙胺基，羧基，甲氧羰基等。又，上述芳香環可 具有一個或一個以上相同或不同之上述取代基。 Ri 中，R6— C0 —之 R6 中，一ORii 之 Rii 中，
可具有取代基之C C 12芳香環，可爲具有一個或一個 經步，部中央標準局Β工消費合作社印¾ 认上相同或不同之上述取代基的苯環，萘環》 Ri 中 ’ R6 — C0 —之 R6 中，一ORii 之 Rii 係如 上述定義，惟—則以苯甲氧基爲宜。 Ri中，R6-C0 —之R6係具有如上述之定義者， 惟只6則以1_胺基一 2 —苯乙基，1—甲胺基一 2~苯乙 基，1一胺基一2_(3-吲哚基）乙基，1一胺基一2 _ (4 一羥基）苯乙基，1_胺基2 -（2 -噻吩基）乙 基，1—胺基一 2 —（2 —呋喃基）乙基，1 一胺基—2 _環己基乙基，2_苯丙基，1 一苯并環丁基，苯甲胺基 ，苯甲氧基爲宜，以1 一胺基一 2 —苯乙基爲最佳。 Ri中，可具有取代基之C2〜C7直鏈或支鏈狀烷基 的烷基以C3〜C4直鏈或支鏈狀烷基爲宜，更以丙基爲宜 〇 R 1中具有取代基之C 3〜C 8直鏈或支鏈狀烯基的烯 基係以c4〜（：8直鏈或支鏈狀烯基爲宜，更以C5〜C7直 鏈或支鏈狀烯基爲宜。 Ri中具有取代基C3〜C8直鏈或支鏈狀炔基之炔基 ih L. 详 1)-ιέ 之 事 項 冬卷 η 訂 .泉 本紙张尺度適用中國國家標卑（CNS ) 柏{ 210X2^7公处> .γ. 460478 A7 B" S浐部中央標準局UK工消资合作社印裝 五、發明説明（15 ) 係以c3〜C7直鏈或支鏈狀炔基爲宜，更以CS〜CT直鍵 或支鏈狀炔基爲宜。 尺：中，可具有取代基之C2〜C7直鍵或支鏈狀烷基 ，可具有取代基之C3〜c8直鏈或支鏈狀烯基，可具有取 代基之c3〜c8直鏈或支鏈狀炔基，其取代基可爲例如胺 基，羥基，羧基，胺羰基，羰胺基，吡啶硫基，甲硫基， 苯基，3 -吲哚基，4_羥苯基，2 —噻吩基，2 -呋喃 基，3 -咪唑基，環己基等，其中以胺基，甲胺基，苯基 ，3_吲哚基，4 一羥苯基，2 -噻吩基，2 —呋喃基， 環己基爲宜，更以苯基爲最佳。又，上述胺基，烯基，炔 基亦可具有一個或一個以上相同或不同之上述取代基β R i中可具有取代基之C 2〜C 7直鏈或支鏈狀烷基係 以具有一個或一個以上相同或不同上述取代基之C 3〜C 4 直鏈或支鏈狀烷基爲宜，其中尤以2 -胺基_ 3 —苯丙基 ，2 -胺基—3 — (3 —吲哚基）丙基，2 —胺基一3 — (4 -羥基）苯丙基，2 —胺基—3_ (2 —噻吩基）丙 基，2 -胺基_3_ (2 —呋喃基）丙基，2_胺基一 3 一環己基丙基，3 -苯丁基爲宜，更以2 —胺基一 3 -苯 丙基爲最佳。 R 1中可具有取代基之C 3〜C 8直鏈或支鏈狀烯基係 以具有上述取代基之C4〜C8直鏈或支鏈狀烯基爲宜β R ,中可具有取代基之C 2〜C 7直鏈或支鏈狀炔基係 以具有上述取代基之c3〜c7直鏈或支鏈狀炔基爲宜。 R:係具有如上述定義者，惟Ri仍以苯基丙胺醯基， 本紙張尺度適用中國國家猱準（CNS > Λ4現栳（210X2们公嫠）.-jg. ---------裝-- (-ΐϊίι閱请竹!6之-;1悉事項?}填艿本Ϊ > 訂 ^ 460478 A7 _B7_ 五、發明説明（16 ) N —甲苯基丙胺醯基，；S— (3_吲哚基）丙胺醯基，酪胺 醯基，(2_噻吩基）丙胺醯基，/5— (2 —呋喃基 )丙胺醯基，Θ —環己基丙胺醯基，3 —苯基丁醯基，1 —苯并環丁羰基•苯甲胺羰基，或苯甲氧羰基爲宜，更以 苯基丙胺醯基爲佳。 r2中可具有取代基之Ci — Ca直鏈或支鏈狀烷基之 烷基係甲基，乙基，丙基，異丙基，以甲基，乙基爲宜， 更以甲基爲宜。 R2中可具有取代基之C i〜C 3直鏈或支鏈狀烷基之 取代基可爲苯基，羥基，胺基，羧基等，上述烷基可具有 一個或一個以上相同或不同之上述取代基。 R 2中可具有取代基之c i〜C 3直鏈或支鏈狀烷基係 以甲基爲宜- R2係如上述定義，惟r2仍以氫原子*甲基爲宜》 R3中，一CO — R7之R7中可具有取代基之Ci〜 C 3直鏈或支鏈狀烷基爲
C5直鏈或支鏈狀烷基係以C 宜 經芦部中央橒a<-局^:工消费合竹杜印繁 V, 乂. 谇 背 1¾ 之 % 事 再 本夂 頁 訂
R3中，_CO_R7之R7中可具有取代基之C C 5直鏈或支鏈狀烷基的取代基係鹵素，胺基，羥基，烷氧 基等，以鹵素爲宜。 R3中.，_CO_R7之R7中可具有取代基之 C 5直鏈或支鏈狀烷基係以具有一個或一個以上相同或不同 之上述取代基的Ci-Ca直鏈或支鏈狀烷基爲宜，更以氟 甲基，氯甲基爲宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枋（2丨OX297公处）-19 - A7 ^ 460478 B" 五、發明説明（17 ) r3中，一CO — R7之R7中C3〜Ct環院基係以 C 3〜C 5環院基爲宜。 R3 中，一C〇一Κ·7 之 Rt 中，一 N (R12) Rl3 之 R12及Ria中，直鏈或支鏈狀院基係以（^〜 C 2直鏈或支鏈狀27爲宜I更以甲基爲佳。 R3 中，一 C0 — R·?之 Rt 中，一N (R12) Rl3 之 Ri2及Rl3中’ C3〜C7環院基係以C3〜Cs環院基爲 宜。 尺3中，一 CO-Rv 之 R7 中，一N ( R 1 2 ) Ri3 之 R!2及Ri3中，Rl2及Rl2可相同亦可不同，以氫原子 或甲基爲宜。 R3 中，一C0-R7 之 R7 中 * - N (R12) R13 之 尺^及尺"係具有如上述定義，惟一 N (R9) R1()則以 胺基，甲胺基爲宜。 R3 中，一 C0-R7 之 R7 中，一0R142R14 中 C :〜（：6直鏈或支鏈狀烷基係以C 1〜（：2直鏈或支鏈狀院 基爲宜，更以甲基爲宜。 經浐部中央標準局一^工消贽合作杜印11
Rs 中’ 一CO — R7 之 R?中 * 一 ORi4 之 Ri4 中， C3〜C7環烷基係指環丙基，環丁基，環戊基，環己基， 環庚基而言，以環丙基爲宜。 R3中’ ~CO — 117之只7中，一 〇尺14之尺14係如 上述定義，惟-01^14則以羥基，甲氧基爲宜。 R3中，一CO — R7係如上述定義，惟_c〇_R7 係以醯胺基’ N -甲醯胺基爲宜《 本紙張尺度 iHJiJ 中 Dili：料 < CNS ) 21Qx29^^~~ - 經涝部中史栉聿局月工消f合竹社印裝 4 60478 a7 B1 五、發明说明（18 ) R3中可具有取代基之C 3〜C 5直鏈或支鏈狀烷基係 以CiKC3直鏈或支鏈狀烷基爲宜’更以甲基爲宜。 r3中可具有取代基之C 2〜C 5直鏈或支鏈狀烯基係 以C 2〜C 3直鏈或支鏈狀烯基爲宜° R 3中可具有取代基之C 2〜C S直鏈或支鏈狀炔基係 以C2〜c3直鏈或支鏈狀炔基爲宜。 r3中可具有取代基之CiwCs直鏈或支鏈狀烷基， 可具有取代基之c2〜c5直鏈或支鏈狀褚基，可具有取代 基之直鏈或支鏈狀C2〜c5炔基之取代基可爲胺基，烷胺 基，羥基，烷氧基，羧基，齒素等，以胺基爲宜。又，上 述烷基，烯基1炔基亦可具有一個或一個以上相同或不同 之上述取代基。 r3中可具有取代基之直鏈或支鏈狀c ί〜（：5烷基以 甲基，胺甲基爲宜。 r3可具有如上述定義，惟r3以醯胺基，Ν-甲醯胺 基，甲基，胺甲基爲宜，更以醯胺基，甲基爲佳。 R4中直鏈或支鏈狀（：1~0：6烷基係以C2〜C5直鍵 或支鏈狀烷基爲宜，更以C 3〜C 5支鏈狀院基爲宜，尤以 第三丁基爲更佳。 R4中C2〜C6直鏈或支鏈狀烯基係以c3〜C5直鏈 或支鏈狀烯基爲宜，更以C3〜Cs支鏈狀烯基爲佳》 R4中C2〜Ce直鏈或支鏈狀炔基係以c3〜c5直鏈 或支鏈狀炔基爲宜’更以C3〜Cs支鏈狀炔基爲宜。
Ri中，式（2)中R15係以甲基爲宜》 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) ( 2)0X2们公处} -21 - ----------装------1T------J .(ift;5L-聞讳汴而之注*事項再填本頁) 4 6 0 4 7 8 ΑΊ Β7 五、發明説明（19 ) R4中，式（2)中Rl6及Rl7可一起形成爲C 3〜 C 7環烷基時係以C 3〜C 5環烷基爲宜、 R4中，式（2)中Rl6及Rl7可一起形成爲C3〜 C7環烯基時係以C4〜C6環烯基爲宜。 R4係以異丙基，第三丁基，1，1 一二甲基丙基，1 ，1_二甲基_2 —丙烯基爲宜，更以第三丁基爲佳。
Rs中，_〇Rl2之Rl2中，Cl〜Ci直鏈狀院基係 以甲基，乙基爲宜，更以甲基爲宜。 R5係以羥基，甲氧基爲宜，更以羥基爲宜。 式C 1 )所示化合物 it 1Ϊ 之 i 事 典 % ^ 本衣 T\
(式中R
R
R R广A、
⑴ R 4及R 5係如上述所示）係以 訂
Phe-Hyp-Tyr (3~tBu) - NH P h e
u B t I 3 /[V Γ y 丁 I z h T
H N 6 h p 經浐部中央標象局負工消费合竹社印掣 Γ y T ( I r o y Γ T p _ 3 )H υ N B I t ) 1 u 3 B ( t
g h p 1 e h p 2 H N g h p - 6 h p H ) N u I B Λ/ t 基 I 氧 3 甲 c I Γ 4 y - T u _ 一 B g e t h M I p _ 3 - N ( e _ e M e h - h p N p
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H N h p
H N 3 u B t I 3 fx Γ y Γ T y I T 6 _ h a p h I c e I h e p h ， p 2 t \1/ _ u 6 t 6 H N I \lx u B t I 3 本紙張尺度適用中國g家標率（CNS ) Λ4^栳（210X297公荩）-22 - ^60478 A7 經漪部中央標進局Μ工消贽合作杜印製 五 發明説明 [20 ) 1 I 1 Ρ h e — C h g 一 T y r ( 3 — t B u ) — N H 2 > 1 I Ρ h e — τ 1 e — T y r c 3 一 t B u ) — N H 2 P h e 1 1 | _ V a 1 _ τ y r ( 3 一 t B u ) — N H 2 P h e — 一 1 I •計 1 1 L e u — τ y Γ ( 3 — t B U ) — N H 2 P h e — T y r 1 | 讀 1 I — τ y Γ ( 3 — t B u ) — N H 2 > P h e 一 H P h — 1ϊ 而 1 | Τ y Γ ( 3 — t B U ) — N H 2 f P h e — T h i — T y r 之 注 1 事 ί ( 3 _ t Β υ ) _ N H 2 » P h e I 1 e — T y r ( 3 — 項 再 1 t t B u ) — Ν H 2 1 P h e 一 T h r — T y r ( 3 — t B u 填 η 本 I 裝 I ) — N H 2 j P h e — T r P T y r ( 3 — t B u ) — 11 I i N H 2 t Τ y r — P h g 一 T y r ( 3 — t B u ) — N H 2 1 I t P h g — Ρ h g — T y r ( 3 — t B U ) — N H 2 1 I Τ r P — Ρ h g — T y Γ ( 3 — t B u ) — N H 2 c h a 1 訂 1 — P h g — Τ y r ( 3 — t B u ) N H 2 j H P h — 1 1 Ρ h S — 丁 y r ( 3 — t B υ ) — N H 2 > N — ( a — 甲 基 1 1 氫 化 桂 皮 基 ) — P h g — T y r ( 3 — t B u ) — N H £ » 1 I Ρ h e — Ν — M e — V a 1 — T y r ( 3 — t B U ) — 旅 I Ν H 2 ♦ Ν — ( a - - 甲 基氫化桂皮 基 ) — N M e — D — 1 1 Ρ h g — Τ y Γ ( 3 一 t B U ) — N H 2 t P h e 一 V a 1 1 1 — N — M e — T y Γ ( 3 — t B U ) — N H 2 P h e — 1 1 Ρ h g — τ y r ( 3 — t B u ) — N H M e ， P h e — 1 I Ρ h g — 丁 y r ( 3 t B u ) -OH ，N — ( 3 — 苯 丁 1 I 醯 基 ) — Ρ h g — T y r ( 3 — t B u ) — N H 2 » N — ( 1 1 苯 甲 胺 Μίϋ 报 基 ) — N — M e — D — P h e — T y r ( 3 — 1 1 t B U ) _ N H 2 N 一 ( 苯 甲 氧 wi m 基 ) 一 P h g —— T y r 1 1 1 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4i.PJM 2丨0X2W公# ) _ 23 - d60478 A7 B7 經浐部中央標嗥局只工消开合作社印^ 五 、 發明説明（21 ) 1 i ( 3 一 t Β U ) — Ν Η 2 t Ν — ( 苯 甲氧 叛 基 ) 一 N — Μ e 1 I — V a 1 — Τ y r (3 - t Β u ) 一 Ν H 2 N — ( s ) — 1 1 ϊ 3 — 苯 丁 醯 基 — P h g - T y r ( 3 -t B u ) — Ν H 2 » T.f 1 1 Ν 一 ( ( R ) 3 -苯丁醯基） - P h g — T y r ( 3 — 先. 1 I Μ 1 t B υ ) — Ν H 2 ，L - a — ( 3 一 甲基 — 2 — 丁 烯 基 ) 甘 而 1 I 之 1 胺 醯 基 — Ν — M e -V a 1 — τ y Γ (3 — t B U ) — 令，: 1 1 N Η 2 J a - — ( 4 -戊炔 基 ) 甘 按 醯 基一 N — M e — V a 1 項 抖 j* 1 I — Τ y Γ ( 3 — t B u ) 一 Ν Η 2 Ν - ( 2 一 胺 基 一 3 — V 1 農 苯 丙 基 ) — Ρ h g -T y r ( 3 — t Β υ ) — N H 2 Ν — Τι 1 1 ( 2 — 胺 基 — 3 — 苯丙基 ) — V a 1 -Τ y Γ ( 3 — 1 1 t Β U ) — Ν H 2 ，N - ( 2 — ( 3 -第 三 丁 基 — 4 — 羥 苯 1 J 基 ) — 1 — 甲 * 乙 基〕 3 -甲基- -2 — ( N — 甲 基 — N 1 訂 1 — 苯 基 丙胺 醯 基 胺 基）丁 醯 胺 ί Ρ h e — N — M e 一 1 1 V a 1 — Ν — M e -T y r ( 3 _ t Β u ) — N H 2 Ν — 1 1 ( 2 — ( 3 — 第 — 丁基- -^ [- -羥苯基） — 1 — 甲 • 乙 基 1 1 — 3 — 甲 基 — 2 — 〔N - -甲基- -Ν -( — M e — 苯 基 丙 l I 胺 醯 基 ) 胺 基 ] 丁 醯胺爲 宜 > 其 中 尤 以Ρ h e — P h g — i I T y r ( 3 — t Β U )- Ν Η 2 > P he 一 N — M e 一 D — 1 1 P h g — Τ y r ( 3 - t Β U ) — N Η 2 > P h e — P h e 1 1 — τ y Γ ( 3 — t B u ) — Ν Η 2 > Ρ h e 一 C h a — 1 I T y Γ ( 3 — t Β u )- Ν Η 2 y P he 一 V a 1 — T y Γ 1 1 ( 3 — t Β U ) — Ν Η 2 t Ρ h e — L e u — T y r ( 3 — I 1 t Β u ) — N H 2 ，P h e 一 Τ y r -T y r ( 3 一 t Β U 1 1 ) — Ν Η 2 ， P h 5 - Η Ρ h T y r ( 3 — t B u ) — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4^格（210X2W公# ) . 24 - 4 60478 B7 經瀠部中决摞"-局只工消費合作社印^ 五 、 發明説明（ 22 ) 1 i N Η 2 -P h e -I 1 e -T y r ( 3 - t B u ) — Ν Η 2 1 1 ί Τ r P - P h g - T y r (3— tBu)— h Η 2 ， I I C h a -P h g τ T y r (3— tBu)— NH2 Ρ he I 1 1 _ Ν Me — V a 1 - τ yr (3-tBu)~ Ν Η 2 > 1 1 讀 1 1 Ρ h e -V a 1 -Ν - Μ e — T y r ( 3 — t B U ) — IV ι6 1 1 之 1 1 Ν Η 2 P h e -Ρ h g - -T y r ( 3 - t B u ) — t 1 1 1 Ν Η Μ e ， Ν — (苯甲 胺 羰基）- N_Me- D 一 Ρ he 項 再 1 1 — Τ y r ( 3 — t B u ) -Ν H 2 N ~ ( S ) — 3 — 苯丁 本 1 装 j 醯 基 — P h g' — T y r C 3 — tBu) _ Ν H 2 Ν 一 (2 η 1 1 — 胺 基 -3 — 丙基） _ Phg — Tyr (3 — t Β u ) 1 1 — Ν Η 2 * Ν 一 (2 —胺基—3_苯丙基）一 V a 1 一 I 1 Τ y r (3 一 t B u ) 一 Ν H 2 > N - [ 2 -( 3 — 第 三丁 訂 | 基 — 4 -羥 苯 基 )一 1 — 甲·乙基〕一 3 —甲 基 一 2 -( 1 1 I Ν — 甲 基一 Ν — 苯基丙 基 醯胺基）丁醯胺* Ρ h e — N - 1 1 Μ e — V a 1 一 Ν - Μ e -Tyr (3-tBu) 一 Ν Η 2 1 I > Ν — 〔2 一 ( 3 -第三 丁基_4_羥苯基） 一 1 — 甲· 1 Λ 1 乙 基 ) -3 一 甲 基-2 〔N —甲基一 N — （ N 一 Μ e _ 1 1 苯 基 丙 胺醯 基 ) 胺基〕 丁 醜胺爲更佳。 1 1 形 成鹽 之 酸 可爲鹽 酸 ，氫溴酸，氫換酸， 硫 駿 » 磷酸 f 1 1 等 之 無 機酸 * 及 乙酸， 草 酸，順丁烯二酸，反 丁 稀 二 酸， 1 1 棒 檬 酸 ，酒 石 酸 ，甲磺 酸 ’三氟乙酸等有機酸。 1 1 又 ，本 發 明 之化合 物 可具有光學異構物， 該 等 光 學異 1 1 構 物 及 此等 之 混合物均包含於本發明中。 1 1 本 發明 化合物還可 做 爲水合物獲得。 1 1 i 1 本紙張尺度適用中國國家棉準（CNS ) Λ4ίΜ,( 210X297*^ ) .ος. —--1 460478 A" B7 五、發明説明（23 ) 式（1)所示化合物
經铲部中央枵準局只工消资合作社印絮 (式中A，Ri，R2，R3，R4&R5係分別如上述定義 )係含二肽或三肽之胺基酸衍生物，可採用固相法，液相 法之任一製造。以固相法製造時可使用自動有機合成裝置 ，惟亦可用人工操作方式。 構成本發明化合物幾乎均可自市販品中即能極易取得 ，無市販品時則可依例如Strecker法，Bucherer法，乙睡胺 丙二酸酯法或烷基化胺基保護基甘胺酸酯之方法等即可製 造。 對羥基-間取代苯基丙胺酸酯係例如可自市販或藉由 酯化酪胺酸所得酪胺酸（Ty r — OR14 (式中R14與上 述相同），依一般之有機化學上方法，例如在質子酸或路 易斯酸等酸觸媒下，藉由弗里德爾一克拉夫茨反應（ Friedel-Crafts reaction )，在間位導入取代基Ri(在此 R;係上述取代基中之烷基，烯基或炔基。以下此段說明中 均相同）即可製造。又，導入取代基係不限於此階段， 製造上之可能之任一階段均可進行。 以例如苯甲氧羰基保護對羥基間取代苯基丙胺酸酯之 α—胺基後，進行◦一烷基化’即可得-ORe之Re爲烷 ---------^------1T------ (w-w?閱ΐΑ背而之注"事邛再4巧本页) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4^格（210Χ2·?7公！η -26- 460478 A7 ___ B7 五、發明説明（24 ) 基者。R5爲氫原子及烷氧基者係繼而進行Να —烷基化， 即可得R2爲烷基者。R5之羥基可以藉由例如苯甲基等在 後階段極易除去者予以保護後，進行N -烷基化，脫保護 ’即可得R2爲烷基且115爲羥基者。 有關R3則可以利用胺基被適當地保護之取代苯基丙胺 酸酯之酯，進行各種變換即可得所希望之構造者》 例如R3爲醯胺基時，可以使α -胺基保護取代苯基丙 胺酸酯直接與胺HN (R32) R13反應，或轉換爲羧酸後 依常法與胺Η··Ν (R12) Ri3縮合，即可轉換爲α —胺基 保護取代苯基丙胺醯胺。 例如R3爲取代烷基時可以自還原α -胺基保護取代苯 基丙胺酸酯之酯所得醛或醇，轉換爲鹵素取代烷基，羥烷 基，胺烷基，甲基等》 Ν α _取代胺基係幾乎均可由市販品取得惟若未能取 得亦可依一般所習知方法，例如使ce -溴化羧酸單位與一 級胺反應之方法（J. Med. Chem·，37，2678 (1994))，或以 鹼或烷基化劑處理胺基保護胺基酸或其酯，藉由N —烷基 化之方法等即可製造。 月女基酸之Να —胺基，— A 1 a ，7— Abu之胺 基保護基可以用莽基甲氧羰（Fm ◦ c )基，第三丁氧羰 基（B 〇 c )基，苯甲氧羰（Z)基等有效率地進行。側 —i…-保護係例如爲保護A s p，G 1 u，A a d殘 可用第三丁酯（OtBu)，保護Ser， y r殘基之羥基時可用三苯甲基（τ r t )， 家標率 < CNS > ( 210乂297公兑)~~-27- ' —i i n I -- 11 1 ' I ^ It ~11 n n ("先闓請竹面之注&事項再4¾本K ) 460478 .. _Β· 五、發明説明（25 ) 保護Hi s殘基之咪唑基，Dab，Or η，Ly s殘基 之側鏈胺基或色胺酸殘基之吲哚基時以B o c基進行。又 ，胺基酸殘基之保護亦可用上述以外之保護基。 羧基之活化法可採用使用苯并三唑-1-基一氧基-三（二甲胺基）鍈，六氟化磷酸酯（Β0Ρ)之方法，使 用0 —（7 —氮雜苯并三唑-1 一基）一1 ，1 ，3，3 —四甲基尿鎗鹽六氟磷酸酯（HATU)之方法，使用二 異丙基碳二醯亞胺（D I C )之方法，使用Ν —乙基一 Ν — — 3—二甲胺基丙基碳二醯亞胺（WS C I )之方法 ，使用二環己基碳二醯亞胺（DCC)之方法，使用二苯 磷醯疊氮（DPPA)之方法，分別將此等試藥與1 -羥 苯甲基三唑（Η0ΒΤ)或Ν -羥基琥珀醯亞胺（ HONS u )組合使用之方法，使用氯代甲酸異丁酯等之 混合酸無水物法，或使用做爲胺基酸其α—羧基爲五氟化 苯酯（〇Pfp)，做爲胺基酸其α -羧基爲對硝苯基酯 (0 Ν ρ )，做爲胺基其α —羧基爲Ν -羥基琥珀醯亞胺 酯（OS u )之方法，分別以此等與Η0ΒΤ組合使用之 方法等。又，可視其需要添加三乙胺（TEA)，二異丙 基乙胺（DIEA) ，N -甲基嗎福林（NMM) ，4 — 二甲胺基吡啶（D Μ A )等鹼以促進反應&
Ri 爲 N (R9) Ri。— CO —之化合物（Rs 及 Rio 係如上述定義）係以胺基酸（A )之胺基與Ν，Ν I -羰 基二咪唑，碳醯氯，三碳醯氯，氯代碳酸對硝基苯等試薬 混合攪拌後，加入HN (R9) R1Q之方法，或使二肽單 本紙银尺度適用中國國家椋箪（CNS ) Λ4現栝（2丨0X297公ϋ~~-28- ---------裝------訂------,4 (ίί'1-閱#办.&之;1念事項再填^?本订) 經^:部中央標準局K工消费合作社印^ 460478 五、發明説明（26 ) 位與 R9 (Ri。）N=C = 〇，或 R9 (Ri。）NC (= 〇) Cl反應之方法等予以製造。 只1爲1111〇 — C 0 -之化合物可藉由使取代苯基丙 胺醯胺與N -（COzRii) -胺基酸予以偶合之方法， 或使胺基酸（A)之胺基與C 1 COsRu反應之方法等 予以製造。
Ri爲院基^嫌基’诀基之化合物可用視其需要取代官 能基被保護之烷基鹵或醛，依常法烷基化胺基酸（A )之 烯基，視其需要脫保護即可得。 又，本發明化合物還可依實施例所記載之具體製造方 法予以製造。 又，本案主張優先權之基礎申請案的特願平9一 2 5 5 87 9號，特願平1 0-1 86 802號之說明書 所記載內容應已全部引用記載於此說明書中。 以下依據實施例更具體說明製造本發明化合物之方法 ，惟本發明並不限定於此等實施例者。又，以下除非特別 註明，否則實施例中胺基酸殘基及Ν α -取代胺基酸殘基 均表示L體》 又，爲說明本發明化合物之有用性，將本發明化合物 之代表性化合物對胃動素受體拮抗作用之藥理試驗結果示 於試驗例。另表Α-1〜Α—7及表Β—1〜B—l1中 示實施例化合物之化學結構式或化學名。 ^------1T------^ (iil-w?Kli.i=<i:之;i*事^/}硪*!·:"本瓦) 本紙張尺度適用中國國家榇挲（CNS ) 估（210X2M公势） -29- 4. 6047 8 A： R' 五、發明説明（27 ) 經芦部中央栉隼妁只工消於合竹社印¥ 表A - 1 實施例號碼 構造式或化學名' 1 Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2 2 Phe-Tic-Tyr(3-tBu)-NH； 3 Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2 4 Phe-2-Abz-Tyr(3-tBu)-NH2 5 Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 6 Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2 7 Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2 8 Phe-D-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2 9 Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基）-NH = 10 Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2 11 Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 12 Phe-Phg-Tyr-NHa 13 Phe-Ala*Tyr(3-tBu)-NH： 14 Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2 15 Val-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 16 Leu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 17 Phe-Gly-Tyr(3-tBu)-NH2 ---------装------訂------旅 (ii.tsi'-l^TPiJc.^.A--ilv'^--^^-ivT^Vr!;) 本紙乐尺度適用中®國家標準（CNS ~- 30 - 4 60478 五、發明説明（28 )表A — 2 部中央桴"灼只Μ消费合作社印策 實施例號碼 構造式或化學名 18A Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-Tbu)-NH： 18B Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 19 N-苯甲基-N-(4-吡啶硫基乙醯基）-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2 20 Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 21 Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2 22 Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2 23 Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH： 24 P h e -/3 - A1 a - T y r (3 -1B u) - N H 2 25 Phe- r -Abu-Tyr(3-tBu)-NH2 26 Phe-Aib-Tyr(3-tBu)-NH2 27 Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2 28 Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2 29 Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2 30 Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2 31 Phe-Asp-Tyr(3-tBu)-NH2 32 Phe-Glu-Tyr(3-tBu)-NH2 33 Phe-Aad-Tyr(3-tBu)-NH： (-rLewul"-"态Jf.JfiHt:"-':c7·太石) Ή 本紙张尺度ifi用中圉國家標準（CNS ) Λ4規枋（2丨〇/?97公々）_ 31 - 4. 6 Ο 4 7 8 α7 Η7 五、發明説明（29 )表Α-3 好声V中次標"-^H工消资合竹社印^ 實施例號碼 構造式或化學名 34 Phe-Asn-Tyr(3-tBu)-NH2 35 Phe-Gln-Tyr(3-tBu)-NH2 36 Phe-Cit-Tyr(3-tBu)-NH2 37 Phe-Dab-Tyr(3-tBu)-NH2 38 Phe-Orn-Tyr(3-tBu)-NH2 39 Phe-Lys-Tyr(3-tBu)-NH2 40 Phe-Ser-Tyr(3-tBu)-NH2 41 Phe-Hse-Tyr(3-tBu)-NH2 42 Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2 43 Phe-Abu-Tyr(3-tBu)-NH： 44 Phe-Nva-Tyr(3-tBu)-NHi 45 Phe-Met-Tyr(3-tBu)-NH2 46 Phe-His-Tyr(3-tBu)-NH2 47 Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2 48 Phe-Tiq-Tyr(3-tBu)-NH2 49 N-(4-吡啶硫基乙醯基）-Phg.Tyr(3-tBu)-NH2 50 Ν·(1-苯并環丁烷羰基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 I 1 I I 1 t I n I in I...... ' I i"'-·'^"^介而之;1-··..ϊ·)η朽Jf、v,:J本苕) 本紙浪尺度適用中國國家彳,?：準（CNS ) Λ4^格（) _ 32 _ 4 6047 8 A7 __ B" 五、發明説明（3〇 ) 表A- 4 絰浐部中央標a'-局N.X消贽合作社印¾ 實施例號碼 構造式或化學名 51 N-(2-吲哚羰基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 52 Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH： 53 Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 54 Thi-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 55 Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 56 His-Phg-Tyr(3-tBu)-NH： 57 N-((±)-3-苯丁醯基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 58 N-(2-聯苯羯基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 59 β -Ala-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 60 Aib-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 61 Ile-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 62 Chg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 63 Cha-Phg*Tyr(3-tBu)-NH2 64 Tle-Phg-Tyr(3-tBu)-NH： 65 Asp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 66 Aad-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 67 Asn-Phg-Tyr(3-tBu)-NH! : - I ⑷人‘ n n I I n n 1^1 n (^1-&^^而之;1.亡亨項-^填巧永打) 本紙張尺度適用中國國家標车{ CN’S ) Λ4坭格U丨OX2W公 -33 - A 7 B" 460478 五、發明説明（31 ) 表A— 5 i部中央標聿^^工消矜合竹社印^ 實施例號碼 構造式或化學名 68 Gln-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 69 Cit-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 70 Dab-Ph£-Tyr(3-tBu)-NH2 71 Lys-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 72 Ser-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 73 Hse-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 74 Thr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 75 Abu-Phg-Tyr(3-tBu)-NHi 76 Nva-Phg-Tyr(3-tBu)-NHi 77 Met-Phg-Tyr(3-tBu)-NH： 78 Pro-Phg-Tyr(3，tBu)-NH2 79 Hyp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 80 Tic-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 81 Tiq-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 82 2-Aba-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 83 Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH: 84 N-U -甲基氫化桂皮醯基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 ^1^1*. ‘71而之;1^亨項^^''':"本頁) 訂 泉 本紙张尺度適用中國®家椋準（CNS )/\4规梠（2】Οχ2»Π公兑）-34- A7 460478
_fT 五、發明説明（32 ) 表A-6__ 85 N-(3-甲基桂皮醯基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 86 N-(3-il 啉羰基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 87 Ν-(3·呋喃丙烯醯基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 § g Phe-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 89 Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 9〇 N-( a ·甲基氫化桂皮醯基）-N-Me-D-Phg-Tyr(3- .tBu)-NH2 91 Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 92' Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 9 3 Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 94 Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 95 N-乙醯基·Ηγρ(〇-苯甲基）-Tyr(3-tBu)-NHMe 96 Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH： 97 N-(苯甲胺羰基）-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 98 N-(苯甲氧羰基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 99 N-(苯甲氧羰基）-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH: 100 N-((R)-3-苯 丁醯基）-Phg_Tyr(3-tBu)-NH2 101 N-((S)-3-苯丁 醢基）-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 102 _N-((R)-3·苯 丁 酿基）.D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH! 本紙朵尺度適用中國國家標準（CNS )/\心兄枋（210>^7公匁）-35- ----------^------1T------^ .(^'^"讳卄而之：江恳市項再4.;^本頁) 經"·部中央標莩局只工消费合作社印" 460478 A7 ΪΓ 五、發明说明（33 表A-」___ 實施例號碼 #ir;,:部中央行冬局消贽合竹社印裝 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 1 17 構造式或化學名 N-((S)-3-苯丁 睡基）·ϋ-Ρ1ΐβ-Τ;/Γ(3-ΐΒΐΐ)·ΝΗ2 L· a -(3-甲基-2-丁烯基）甘胺醯基-N-Me-Va】-
Tyr(3-tBu)-NH2 a -(2-戊炔基）甘胺醯基-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)- NH2 a -(2-戊炔基）甘胺醯基-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-跳 N-((S)-3-苯丁 醯基）-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 Ν·(( R)-3-苯丁 醯基）-N-Me_Val-Tyr(3-tBu)-NH2 N-(彡-胺基氫化桂皮醯基）-N-Me-Val-Tyr(3· tBu)-NH2 N-(2-胺-3-苯丙基 >-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 N-(2-胺-3·苯丙基）-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2 Ν·(苯基丙酮醯基）-N，Me-Val-Tyr(3-tBu)_NH2 N-苯基- Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 N-Me-N-苯基- Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 N-(3-苯丁基）-Val-Tyr(3-tBu)，NH2 N-(2-胺基-3-苯丙基）-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 2-[(2-胺基-3-苯丙基）胺基]-N-[2-胺基- 第 三丁基-4·羥苯基）甲基]乙基]-3-甲基丁醯胺 本紙張尺度適用中國囤家標羋< CMS ) AWWM 210χ 297公起> -36- 460478 A7 B7 五、發明説明（34 ) 表A—7(續） 實施例號碼 構造式或化學名 118 N_[2-(3-第三丁基-4-羥苯基）-1-甲·乙基]-3-甲 基-2-(N-甲基-N-苯基丙胺醯胺基）丁醯胺 119 Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 120 N-[2-(3-第三丁基-4-羥苯基）-1-甲·乙基]-3-甲 基-2-(N-甲基-N-Me-苯基丙胺醯胺基）丁醯胺 121 Ν_[2·(3-第三丁基-4-羥苯基）-1甲·乙基]-Ν-Me-3-甲基- 2-(Ν-甲基-Ν-苯基丙胺醯胺基）丁醯 胺 ---------私-- (""聞#^ 而之';1>,0%再蛸，：^本頁) 訂------Λ 蛵"·部中戎螵"•趵貝Η消合作社印繁 本紙張尺度適用中國®家榡準（CNS ) 格（2】0x：W公夂）.37- 460478
7 7 A B 5 3 /(\明説明發 '五 5 0 Η2Ν
ο
NH I A
B
0H ο 經'/_;部中央標^局另工消^合作社印絮 實施例 號碼 A 實施例 號碼 A 實施例 號碼 A 1 \ <ρ· HO 8 18B Me 0 X 2 10 σ 21 3 、 Ν'，'〜 〈s〕 11 Η 0 h3c 八 ch3 22 w 0 (〇ψζ 0 4 0 Ο 13 Η 0 6h3 23 cf 5 ό 14 h3c^> ch3 24 6 ΗΟ 17 u 0 25 7 18Α Me 0 ^Jk ό 26 h3c ch3 1*;1·間^负而之"£卞項咛^-:11本页) 460478 A7 B7 五、發明説明（36 ) 2 I β 表
經".部中央標浼而只工消费合作杜印鉍 .實施例 號碼 A 實施例 號碼 A 實施例 號碼 A 27 U 0 r^cH3 ch3 34 V nh2 41 H 〇 r£ OH 28 ό 35 H g (CH2)2 o^nh2 42 u 0 HO 八 CH3 29 Η 0 σ' 36 (Ch2)3 HN o^nh2 43 H 〇 h3c〆 30 μ 〇 H3C^gH3 37 r£ nh2 44 u 0 r~ ch3 31 μ 〇 Η〇2。/ 38 (CH2)3 h2n 45 u 0 h3c,s 32 (C〒2)2 ho2c 39 从 (CH2)4 h2n 46 <r 33 从 (CH2)3 ho2c 40 H0> 47 μ 〇 〇/ 本紙乐尺度適用中國固家榡準（CNS ) A4iUS ( 2!0><2们公耷） 訂 泉 -39 4604/8 A7 Η* 五、發明説明（37 ) 表B- 3
經浐部中央桴浪局一^工消费合作杠印^ 賨施例 號碼 A Rs R4 Θ u 0 .ό OCHa i-Bu 12 ό OH H 48 \ 0 OH f+Bu 88 U 〇 ΐ OH tBu 89 Me 0 h3c 八 ch3 OH i-Bu 96 w 0 cr H i*Bu ::ν^κ^ΐ 而之·;1;芯事項4"'1,::^頁) -裝- 本纸張尺度適用中國國家標準（cns )以規格ui〇x?yT,；H*, > •40- 460478 A7 H： 五、發明説明（38 SB-4
Ra Ο R,VN
Η
OH t-Bu Ο
實施例. 號碼 Ri' Ra 90 CHa 97 ΗΝ\ CHa 102 Ok^H3 H 103 Ok^CH3 H (#^阽誚^:'&之注'&事項吞杧''':*"本頁) fe":部中史標聿鈞只工消费合作社印*'衣 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)/\4規枯（210<29'7公婪）_41 - 460478 五、發明説明（39 *B-5
FV
Ο Ο 經潢部中央桴绝而m工消贤合作社印^ 實施例， 號碼 Ri 賨施例1 號碼 Ri 實施例 號碼 Ri 15 h2n^Y 0 54 h2n"X 0 61 ch3 'OCHg h2n"^Y 0 16 ch3 H3C^\ h2n^Y 0 55 H a\ h2nV 0 62 H2N^f^ 0 49 as V 0 56 tv 0 63 h2n^Y 0 50 0 57 0^3 0 64 ch3 h3c+ch3 Η2νΛ^ 0 51 H 0 58 〇? 0 65 h02C. h2n^Y 0 52 H〇O. h2n"Y 0 59 Η2Νν^Χ^ 0 66 ho2c (CH^ h2n"S^ 0 53 9 h2n^y" 0 60 h3c ch3 h2n 0 67 nh2 0 ---------装------訂------/. (:-.^^.^.^:^.-=::1-..11..0^.^-^^3^1) 本紙張尺度適用中囷固家標準（CNS ) Α4规柢（210X2〇m ) -42 4五、發明説明（40 «Β-6 A：
IV
ί£1;Γ.部中吹«涞局R τ-消費合作社印製 實施例 號碼 Ri 賁施例 號碼 Ri 實施例 號碼 Ri 68 H2N 丫 0 75 nh2 82 f H2N 人 0 V h2n V 0 69 〇γΝΗ2 ΗΝ (CHjJg η2ν"\^ 0 76 ch3 0 83 9 (CH2)2 η2νΛυ" 0 70 νη2 77 h3c、s L 84 a η2ν"Υ 0 Η2ΝΤΥ" 0 h3ct V 0 71 η2ν (CH2)4 η2νΛυ" 0 78 W 85 a V 0 72 ΗΟ. η2ν^Χ 0 79 H0„ 86 V 0 73 ΟΗ h2n^V" 0 80 H 〇 87 Cl V 0 74 H3C 丫 ΟΗ 81 jT| 0 〇v H 0 本紙張尺度適用中國國家惊準（CNS ) Λ4規枋（21 ο X 2y7公发丨-43 - ---------t------IT------^ (ii.vl.聞#;ΐ=而之注*亨Jrl/1·硝Ϊ';'本石) 4 60478 A7 B7 五、發明説明（41 )
0 表B-8
實施例 .號碼 Ri 100 V 0 101 V o 110 h2n^^ 經":部中央標準局^:工消资合作社印^ 實施例 號碼 Ri 実施例 番号 Ri 99 〇, 109 kA^NHa V 0 V 0 104 h3c_ch3 X 112 α h2n"Y 0 〇V 0 105 \ 0 113 αΝΗ V 106 η2ν"Χ 0 114 V 0 107 υΙγ0Η3 V 0 108 V 0 ^
，1T -1. 本紙張尺度通用中S ®家標牟（CNS ) Λ4说枋（210 X 2<^>兑）-44- 460478 五、發明説明（42 ) "«B-9 A7 表 Β- 1 0
OH PBuNHCH3
FV. Ο N，丫·，丫、rr、R3 unit J 0入r2
Ra O
OHi-Bu R1-A-N i':i-:f,部中央標免局B工消资合作社印^ .實細: 號碼 Ri-A- 92 Q0 93 0 ^ 94 95 ο% CV H3C入0 0 98 °γΝ^ 實施例 Ri" Ra R2 Ra 91 Η Η CH3 -CONHa 118 Η CHa H CHa 119 Η CH3 CHs -CONH2 120 CHa CHa H CHa 121 Η CHa CH3 CHa j) 之 注 Λ. ·,υ ψ Π\ 洱 ί/ί 本’、 7! 訂 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規枯（210x2W.公匁）-45· 經片部中决桴準局只工消*-'合作社印^ 460478 A -Β· 五、發明説明（43 ) 衣B 一1 β施例號碼！ 構造式 19 .rc0H 0 ι^^ί-Bu °όΗ 0 20 α. Η 〇 χχ：： °ό 0 111 α Μβ 〇 χχ： όΗ 0 115 ®ύοηη 〇 ^ν^ΛνΛ^νη2 入Η 0 116 ο. Η 〇 /χ： 入Η 0 117 〇. Η 0 XX： Η入？— ---------装------訂------漆 (-:).--:11^^^.1/-,3.^41-4¾^.¾^^) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^枋（210X2W公ίί.) -46- 4 6 0 4 7 8 Αί.;Γ.部中央標蕈局tKx.,消费合竹社印¾ A7 B7五、發明説明（44 ) 又，以下實施例以HPLC所測保持時間（RT : m i η .)係依以下a法〜e法中之任一方法。 a法：HPLC係使用日立L 一 6300 ，管柱係 Waters a BONDAS PHERE 5 β C18 300 A ( 3 〇 〇 埃 3.9x150mm)"溶離液係以A液：〇.1三氟化 乙酸（TFA)蒸餾水，B液：0. 1% TFA乙腈（ MeCN)予以直線型梯度，以B液：0〜70% 35 分鐘，流速lm£ /分鐘進行，以280nm (UV)偵測 〇 b法：依a法，以直線型梯度B液：0〜60%， 30分鐘，流速1W/分鏟進行。 c法：依a法，以直線型梯度B液：20〜60%， 40分鐘，流速12/分鐘進行》 d法：依a法，管柱係使用Waters # BONDAS PHERE 5 仁 C18 100AC100 埃 3.9x150mm) « e法：依a法，HPLC係使用島津LC 一 10AD <3 又，視其需要使用以下HP L C精製粗製物。 Η P L C : Waters 600E 或 Gilson 306，管柱：YMC-Pack ODS (120 埃，25〇x2〇mm I.D.)。 溶離液係A液：0 . 1 % T F A蒸餾水，B液： 0.1% TFA MeCN，直線型梯度，流速104 /分鐘下進行，以280nm(UV)偵測。 質譜（MS)係EI-MS使用島津GCMS— I - I I - -- I— I I— I n--- I ! ... .1 TJ <1ί先肊谇15'而之::1.:右亨屮再^..::::-本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4悅祜（2】0X 297公势} -47- A" 4 604 78 Η 五、發明説明（姑） QP1000 或 GCMS-QP5050A · FAB-MS 係用 JASCO 70-250 SEQ分別測定。 N M R係依以下f法或g法測定。 f 法：使用 Burcher DX-500 ( 5 0 0 Μ Η z )測定 g 法：使用 JEOL JNM-EX-270 (270MHz)測定 ο 使用做爲固相之樹脂係用市販品*例如Nova Biochem 公司製之 Rink Amide Resin, Bachem 公司製之 Fmoc-2,4-dimethoxy^'-tcarboxymethyloxyj-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin或渡邊化學公司製之Wang Resin較爲便 宜，於以下實施例中適當地使用》固相合成中之偶合方法 ，以下第1法〜第5法較便宜，在以下實施例中適當地採 用。 第1法：對樹脂使用1 . 5〜2當量之酸成份（例如 胺基酸，Να -取代胺基酸，羧酸），3當量之Β0Ρ， 3當量之Η0ΒΤ，對樹脂O.lmmol用3m£ N -N—二甲基甲醯胺（DMF)，及6當量之NMM，振盪 1 . 5〜2小時之方法。 第2法：對樹脂使用1 . 5〜2當量之酸成份，3當 量之HATU，對樹脂〇 , 1毫莫耳用3m6 DMF及6 當量之NMM，振盪1.5〜2小時之方法。 第3法：對樹脂使用1 . 5〜2當量之酸成份，3當 量之H0BT，對樹脂〇 . 1毫莫耳用34 DMF及 3 _ 2當量之D I C，振盪2小時之方法。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )从悅枋（210X2^7公H~-48- " ---------1------訂------'4 {-^^"'片而之^-^萝^/办填巧本万) 絰牙部中央標缘局H-T消资合竹社印製 ά 60478 Α7 ΙΓ 中 央 绝 局 .Τ. • Τ- 费 合 社 印 五 、發明説明（46 ) ------ 1 第 4 法：對樹脂使用5當量之 酸成 份 ，0 • 1 當 量 之 1 i D Μ A P ，對樹脂0.1毫莫耳用 3 DM F 及 5 當 量 1 1 之 D I C ，振盪4小時之方法。 1 1 第 5 法：對樹脂使用2當量酸成份之活性酯 :例如 % 义. % 1 1 1 P f P 酯 )，3當量之HOBT， 對樹 脂 0 . 1 毫 莫 耳 用 评 ,Γι I 1 3 tn£ D MF，振盪2小時之方法 0 之 Λ. 1 1 有 關 構築Ν α —取代胺基酸殘 基可 採 用以 下 第 6 法 較 •U、 i 1 爲 便宜 在以下實施例中可適當地採用 > Ιΐ 填 l 乂 1 j 第 6 法’·使用1 0當量之取代 或不 取 代溴 化 乙 酸 » 對 本· 'w 0 .1 毫 莫耳樹脂爲3d之DMF 及1 3 當量 之 D I C 9 I 1 1 振 盪3 0 分鐘過濾後以同條件再度 醯基 化 後， 以 D Μ F 重 1 1 覆 洗淨 加入溶解於二甲亞碾（D MS 0 )之 6 0 當 量 胺 1 訂 > 振盪 2 小時之方法。 1 1 固 相 合成中具體操作之一例可 爲如 下 。反 應 容 器 中 放 i 1 入 做爲 固 相使用之樹脂，例如Rink Amide Resin ， 加入 適 當 1 1 之 溶媒 例 如D M F使其膨潤*繼而 加入 2 0 % 六 氫 吡 啶 / 1 Λ D M F 予 以振盪，以DMF重覆淸 洗。 依 第1 法 偶 合 酸 成 1 1 份 。使 用 第1法〜第6法之偶合方 法操 作 ，重 覆 欲 結 合 之 1 1 酸 成份 數 目之次數。可以適當地變 換順 序 進行 所 得 樹脂 之 i 1 脫保護 及解離，亦可同時進行。解離步驟係在9 5 % 1 1 T F A 水 溶液中，於室溫下振盪3 0〜 4 5分 鐘 即 可 完 成 ! 1 1 1 解離 步 驟完畢後過濾除去樹脂， 減壓 濃 縮， 乾 燥 濾 液 1 1 得 粗苯 基 丙胺酸衍生物。 1 1 固 相 合成中之胺基酸的脫保護 ，具 體 上言 可 依 如 下 方 1 1 1 本紙艮尺度適用中圉國家標挲{ CNS ) AWt枯丨210乂2〇7*右"*] Γ49 4 6 Ο 4 7 8 Α7 R- "X、發明说明（47 ) 法進行。Fmoc基係使用〇 . 025〜0 . 1毫莫耳樹 脂時，對〇 . 1毫莫耳樹脂言加入5m« 20%六氫吡啶 /DMF，振盪5分鐘，經過濾後重新加入52振盪20 〜3 〇分鐘後過濾/重覆以DMF洗淨即可除去，又，使 用〇 . 2毫莫耳樹脂時係加入7m£ 2 0%六氫吡啶/ DMF振盪5分鐘，過濾後重新加入7m£振盪3 0〜4 5 分鐘，經過濾，重覆以DMF洗淨即可除去。B 〇 c基， t B u基，T r t基則在解離步驟中可與解離同時除去。 實施例1
Phe— Hyp — Tyr (3 — tBu)— NHz (1)合成 Tyr (3-tBu)— OMe 起;1*.部中央標ίί'-局月工消资合作社印欠 在25.Og (0.108毫莫耳）Tyr—〇Me • HC1之500«£乙酸第三丁酯溶液中，加入184( 0.204毫莫耳）70% HCl〇4，於室溫攪拌4天 。減壓下餾去反應液，所得殘渣溶解於4 0 02乙酸乙酯 後*倒入8002飽和NaHC〇3水溶液中攪拌。。取其 有機層，以飽和N a H C 0 3水溶液洗淨，以飽和食鹽水洗 淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。所得殘渣中加 入5 0 04乙醚，於室溫攪拌一夜。濾取析出之結晶，得 l〇-8g (40%) 丁 ”（3-tBu)-OMe» NMR(g 法，DMSO-d6) 1 3 9 ( 9 Η，s )， 1.85(3H，br s)， 本紙張&度適用中國國《料（CNS丨( 2】0x?tn公# ) _ 5〇 _ 4 b〇4 78 A7 ____B" 五、發明説明（48) 〜 2.81(lH，dd，J = 14.0，7.6Hz)， 3.02(lH-dd，J = l4*0，5,1H2)， 3-70(lH，dd-J = 7.16，5,1Hz)， 3 · 7 3 ( 3 Η，s )- 6.57(lH’d’J = 8.2H2)， 6.86(lH’dd，J = 8.2，1.8Hz)， 7.04(lH’d’J = 1.8Hz) (2 )合成 F m oc-Tyr (3-tBu)〜〇H 在2.0g (8.0毫莫耳）Tyr (3_tBu) -OMe之40m£甲醇溶液中’冰冷下滴下8 . 8m£ ( 8 · 8毫莫耳）IN氫氧化鈉水溶液，攪拌2小時後，於 室溫再攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，冰冷下加λ1 N 鹽酸使反應液爲pH9，維持反應液爲PH8〜9交互地 ^"部中央忭"'局K工消费合竹社印-^ 滴入 3 · 〇g (8 · 8 毫莫耳）Fmoc— 〇Su 之 40 Ji 1 ，4 一二噁烷溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液後，於室 溫攪拌一天。以鹽酸使反應液爲酸性後，以乙酸乙酯萃取 ，以無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層後減壓下澳縮。所得粗生 成物以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1 :1 ，及添加乙酸之乙酸乙酯：正己烷=1 : 1)，爲除 去溶離所用之乙酸，水洗餾份，以無水硫酸鈉乾燥後減壓 濃縮，得2. 3g (收率61%)Fmoc—Tyr (3 —tBu)— OH。 NMR(g 法，CDC13) ： δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4悅格（2!0乂2们公爱）.51 - 4 604 78 五、發明説明（49 ) 1 .38(9， 4 4 4 5 6 6 7 7 0 9 ( 2 Η 1 9 ( 1 Η 3 9 ( 2 h 6 4 ( 1 Η 1 9 ( 1 Η 5 8 ( 1 Η 8 4 ( 1 Ν 0 5 ( 1 Η m )， m )， d，J = 7 Η ζ )， m ) > d * J = 8 Η ζ )， d，J = 8 Η 2 ) 1 d，J = 8 Η ζ )， b r s )， if, t K ύ t 而 之 4I ^ π 26 — 7 . 77 (8Η，πί) (3)合成 Phe—Hyp-Tyr (3— tBu) — N H 2 - 反應容器中放入222mg(〇.1毫莫耳）之 〇 . 45 毫莫耳 / g RinkAmideResin，以 DMF 使樹脂 膨潤後，以六氫吡啶予以脫F m o c處理。繼而以第1法 3—tBu)—OH。經過濾
DMF洗淨後，以六氫吡啶予以脫Fmo c處理。繼而以 第2法偶合Fmo c— Hyp — OH »經過濾，DMF洗 淨後，以六氫吡啶再次脫Fmo c處理。繼而以第2法偶 合Boc-Phe-ΟΗ»反應完後過濂，DMF洗淨， 進行二氯甲烷（DCM)洗淨，以32 9 5 % TFA 水溶液解離"減壓下濃縮反應液後，溶解殘渣於24 DMF，以HPLC精製。收集各餾份予以濃縮後凍結乾 訂 、泉 偶合 Fmo c— Ty ΐΐΜ部中央焊涞局1K工消费合作.社印¾ 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) Λ4悅格（) .52- 4 604 78 a； B" Αίθ部中夾浮涞局R工消费合作枉印製 五 、發明説明(5〇 ) 1 i 燥 得2 3 2 m ε 標 題 化 合 物 之 T F A 睡 *mr D 1 1 Η P L C ( b 法 ) ·· R T 1 7 爭 1 5 1 1 F A Β - Μ S 4 9 7 ( M + Η + 、 ί 1 i>. I Ν M R ( f 法 D Μ S 〇 — d 6 ) ; δ K, 1 1 if. 1 1 3 2 ( 9 Η S ) 而 1 Ι 之 1 1 7 5 ( 1 Η > d d d J 1= 1 3 8 5 H z )， d 1 I 2 0 0 ( 1 Η 1 d d J — 1 3 8 H Z )， •j* 1 1 2 7 6 ( 1 Η > d d J = 1 4 8 H Z )， 本 A 2 8 6 (1 Η 1 d d J = 1 4 6 H 2 )， 7ί 1 1 2 9 2 ( 1 Η 1 d d J = 1 4 7 H 2 )， 1 1 3 0 9 ( 1 Η > d d J = 1 4 6 H Z )， 1 I 3 1 8 ( 1 Η » d d > J = 1 0 • 4 H Z )， 1 訂 1 3 5 4 ( 1 Η I d J = 1 0 H z ) 1 1 4 2 5 ( 1 Η ϊ b r s ) 1 1 4 2 9 一 4 3 8 ( 2 H m ) » 1 I 4 4 6 ( 1 Η j d d * J = 8 8 H 2 ) » 术 I 5 1 3 c 1 Η j d J = 3 H z ) 1 I 1 6 6 5 ( 1 Η 1 d J = 8 H z ) » 1 1 6 8 8 ( 1 Η ， d d j J = 8 2 H 2 ) t 1 1 7 0 1 ( 1 Η » d 1 J = 2 H z ) 1 1 I 7 0 2 ( 1 Η 1 s ) » 1 I 7 2 3 — 7 • 4 3 ( 6 H 1 m ) ， 1 I 7 8 9 ( 1 Η y d J = 8 H z ) 1 1 8 0 9 ( 3 Η j b r s ) > 1 1 1 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS ) Λ杉t枯（2]0xM7公兑）_ 53- 4 經;ΐ部中次栉iif-局B.t消费合作社印¾ 6 0 4 7 8 a* B7五、發明説明（51 ) 9 0 9 ( 1 Η，s ) 實施例2 Phe — Tic— Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例1之Fmo c— Hyp — OH，使用 ?111〇〇 — 7'丨〇_011，與實施例1(3)—樣操作， 得34 . 4mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(b 法）：RT21.56 FAB-MS'： 543 (M + H+ ) NMR(g 法，DMSO-d6) 1 . 3 ◦ ( 9 H，s )， 2.58-3,24(6H，m)， 4 27-4 . 85 (5H'm)， 6.56-7-41 (14H-m)， 7.81-8-36 (4H>m)-9.09-9.11(lH-m) 實施例3 Phe~Thz— Tyr (3— tBu) — NH2 代替實施例1之Fmo c— Hyp — OH，使用 Fmoc_Thz_OH，與實施例1(3)—樣操作， 得2 0 . 2mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(b 法）：RT19.31 FAB— MS : 499 (M + H + ) 本紙乐尺度逆用中國國家標辛（CNS ) ( 210X297公耸） -54- 460478 經洧部中史枰涑钓m τ,消费合作社印繁 A7 B7五、發明説明（52 ) NMR(g 法，DMSO-d6) :<5 1 · 3 2 ( 9 Η，s )， 2.70-3. 15(6H，m)， 4.16(lH，d，J = 9Hz) ’ 4.39(lH，m) ，4.62(lH，m)， 4.82(lH，t，J = 7Hz)， 5.02(lH，d，J = 9Hz) ’ 6.64(lH，d，J=8Hz) > 6.82-7.41 (9H，m)， 8-00-8. 13(4H-m)， 9 . 1 0 ( 1 H s ) 實施例4 Phe-2-Abz-Tyr (3— tBu)-N.Hz 代替實施例1之Fmo c_Hyp — OH，使用 Fmoc — 2 - ABz— OH，與實施例 1 (3) —樣操 作，得6 · 9mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(b 法）：RT20.99 FAB-MS : 503 (M + H + ) NMR(g 法，DMS〇一d6) 1 . 2 9 ( 9 Η - s )- 2.81-3. 10(4H，m)， 4 2 8 ( 1 Η，m )， 4 . 5 2 ( 1 Η ，m )， ("^"^"而之^-念氺項洱^^^本頁) 本紙張尺度適用中國國家擂隼（CNS } Λ4現枋（2!0X2Q7公犮）-55 - .¾^部+央標ίί*-而E.1消费合竹社印鉍 4 6047 8 a7 R7 五、發明説明（53 ) 6.64(lH，d，J = 8Hz)-6.94(lH，d，J = 8Hz) ’ 7. 14-7.68 CllH-m)， 8 . 14 (1Η· d ' J = 8Hz)-8-31 (2H>brs)， 8.67(lH，d，J=8Hz)， 9 · 1 0 ( 1 H > s ) ，11.27(lH，s) 實施例5
Phe-Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例1之Fmo c—Hyp - OH，使用 Fmoc-Phg-OH，與實施例1 (3) —樣操作， (惟 Fmo c-Phg-〇H，Bo c - Phe-OH 之 偶合係採用第1法進行），得17.7mg標題化合物之 T F A 鹽。 HPLC(b 法）：RT19.52 FAB-MS ： 5 17 (M + H + ) NMR(f 法，DMS0-d6) ： δ 1 . 3 2 ( 9 Η，s )， 2.74(lH'dd'J = 14.8Hz)， 2.89(lH，dd，J = 14.5Hz)， 2.92(lH-dd>J = 14.8Hz)， 3.07(lH，dd，J = 14.5Hz)， 4 . 1 7 C 1 H - b r s )， 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) Λ4圯格（2IOx29r5jn—. 56 - n -1 I - .1 -I I - -I- : 1 J 卜 I - 1^1----I I i - τ I. I I— I— I; --° (ίίΊ閱^。而之^-^亊^洱班^-本頁) 經浐部中央標缴苟兵Η消费合作社印^ 4 604 7 8 _ —- 五、發明説明（54 ) 4.39(lH，ddd
5 · 6 0 ( 1 Η，d，J
6 · 6 5 ( 1 Η，d，J 6.87(lH-dd- 6 . 9 8 ( 1 H，s )-
7 . 0 6 ( 1 H，d，J 7. 10 — 7，50(1 8 · 0 9 ( 3 H ’ b r s
8 . 4 8 (— 1 H，d，J
9 . 0 6 ( 1 H，d，J 9 . 0 9 ( 1 H，s ) 實施例6
Phe-D-Hyp-Ty (1)合成？111〇〇-0 — 攪拌溶解262mg( OH於52飽和碳酸氫鈉水 (2 . 2毫莫耳）Fmo c 二噁烷之混合液後，將反應 其中適宜地追加飽和碳酸氫 於8〜9。反應液係冰冷下 操作·乙酸乙酯層係以水， 鎂乾燥後減壓下濃縮。所得 展開溶媒，氯仿及添加乙酸 Α7 Β' ，J = 8'8.5H2) · =8 Η 2 ), =8 Η 2 ), J = 8 · 1 Η 2 ) > =1 Η 2 ), 1 Η ’ m ), )， =8 Η ζ ), =8 Η ζ ), Γ ^''tBu)-NH2 Η y Ρ - 〇 η 2 · 0 毫奠耳）D_Hyp — 溶液’冰冷下滴入742mg - 〇Su，1〇ln£ 1,4 - 溫度恢復至室溫，攪拌三天。 鈉水溶液使反應液之p Η保持 鹽酸酸性後，以乙酸乙酯萃取 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 粗生成物係以矽膠管柱層析（ 之氯仿：甲醇=10:1)分 艾 . 訂 線 {^^^"'竹而之^·*?^#^^;'本 本紙張尺度適用中1]國家標率（CNS } Λ4悅袼（2丨0Χ2Μ公i ) -57- 460478 A;
IT ίί-妒部中央桴It'-局β工消资合竹社印袈
五 、發明説明（55 ) 1 j 離 精製 ， 爲除 去 溶 離 使 用之 乙酸， 減 壓 下 先濃 縮 餾 份 > 再 1 I | 次 溶解 於 乙酸 乙 醋 後 水 洗， 以無水硫 酸. 鎂 乾燥 後 減 壓 下 濃 I 1 縮 ，得 6 6 0 m g C 9 3 % )無色粉末。 ν 1 I ih 1 | Ν MR ( g法 ， D Μ S 0 - d 6 ) ： δ k i I it 1 1 1 · 8 9 - 2 2 9 (2 Η，m ) t η iJij t I 之 1 3 . 2 6 - 3 * 5 6 (3 Η，m ) 1 ii ft 1 φ. 1 4 . 1 0 - 4 • 4 7 (4 Η，m ) » 項 ιΐ 1 I 5 1 5 ( 1 Η b Γ s )， 本 1 I 7 - 2 8 - 7 • 9 4 (8 Η，m ) » Τ\ 1 ! 1 2 6 4 ( 1 Η > b r s ) 1 1 I ( 2 ) 合 成P h e — D -Η y p - T y Γ C 3 — t B U ) 1 1 訂 I — Ν Η £ 1 I 反 m 容器 中 放 入 2 13 m g ( 0 .1 毫莫耳） 之 1 1 0 .4 7 毫莫 耳 / S Rink Amide Resin > 以D Μ F 使樹 脂 I I 膨 潤後 以六 氫 吡 陡 予 以脫 F m o C 處 理 。繼 而 以 第 1 法 泉 I 偶 合F m 0 C — T y r (3 一 t B U ) — 0 Η 〇 經 過 濾 » 1 1 I D M F 洗 淨後 * 以 —L- 氫 Β比陡 予以脫 F m 〇 c處 理 繼 而 以 1 1 第 2法 偶 合F m 0 C — D 一 Hyp 一 0 Η 。經 過 m D Μ 1 i F 洗淨後 ，以 六 氫 吡 啶 脫F m 〇 c 處 理 〇 繼而 以 第 2 法 偶 1 1 合 Bo C 一 P h e — 0 Η。 經過滴 r D Μ F洗 淨 後 > 再 次 1 I 以 六氫 吡 啶脫 F m 0 C 處理 反應後 過 濾 t DM F 洗 淨 進 - 1 1 行 二氯 甲 烷（ D c Μ ) 洗淨 ，以3 m£ 9 5 % T F A 水 1 1 溶 液解離 。減 壓 下 濃度 反應 液後，溶解殘渣於2 m£ 1 1 I 本紙张尺度適用中國國家铉準（CNS ) Λ4現格（210χ2<ί7公舡） 超X部中央標4'-iJ:w工消费合作社印袈 4 6047 8 A：
IT 五、發明説日月（56 ) DMF，以HP L C精製。收集各餾份予以濃縮後凍結乾 燥得21.5mg標題化合物之TFA鹽。 1^?1^(：(6法）：1^丁16.68 FAB-MS : 497 (M + H+ ) NMR(g 法，DMS〇一d6) :(5 1 . 3 2 ( 9 Η，s )， 1.45 - 1·76(2Η，ιώ)， 2.62-3.09 (4H，m)， 3.59 - 4.78(6H，m)， 5 - 1 4 ( 1 Η - b r s)， 6.64(lH，d，J = 8Hz)， 6.82(lH-d-J=6Hz)， 7 · 0 0 ( 1 H - s )，7.13(2H，s)， 7.23-7.36 (5H-m)， 8.16(3H，brs)， 8.41(lH，d，J=9Hz)， 9 . 0 8 ( 1 H，s ) 實施例7
Phe — Pro- Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例6 (2)之Fmoc — D-Hyp — OH ，使用 Fmoc-Pro — OH· AcOEt 與實施例 6 (2) —樣操作，得27 . Omg標題化合物之TFA鹽 ---------装------訂------漆 <^1阽请1而之;1-:&亨項黔功'5':-本万) 本紙張尺度適用中S國家桴芈（CNS ) A4C枯（210X297*# ) -59- 460478 A 7Κ·五、發明説明（57 ) HPLC(b 法）：RT18.87 FAB-MS :48 1 ( Μ + Η + ) NMR(g 法，DMSO-d6) 1 . 3 2 ( 9 Η，s )， 1.38 — 2.10(4H，m)， 2.75(lH>dd*J = 14-9Hz)， 2.84-3.85 (5H，m)， 4.25-4.49 (3H，m)， 6.64('lH，d，J=8Hz)， 6.82 — 7.35(9H，m)， 7.70-8.30(4H-m)， 9 . 0 9 ( 1 H，s ) 實施例8 Phe— D — P r o — Ty r (3— tBu) — NH2 代替實施例6 (2)之Fmoc— D_Hyp — 〇H ，使用？111〇〇—0 — ？1'〇 — 01^-入（：0£1;與實施 例6 ( 2 ) —樣操作，得3 3 , 6 m g標題化合物之 T F A 鹽。 HPLC(b 法）：RT19.87 FAB-MS ： 481 ( Μ + Η + ) NMR(g 法，DMSO-d6) ： δ 1 . 3 1 ( 9 Η，s )， 1.41-2.〇4(4H>m)， 本紙張尺度適用中SJ國家棕孪（CNS ) Λ4规枋（2丨公犛）_0〇 . 經浐部中央標準局工消合竹杜印^ 460478 . k i _______fi7五、發明説明（58 ) 2.55_3_5l (6H，m) 4. 15-4.70 (3H，m) 6 . 61-6 · 67 (lH-m) 6.8〇-6.83(lH，m) 6.98-7.01 (lH，m) 7.l2-7.34(7H*m) 8.02-8.39 (4H，m) 9 . 〇 8 ( 1 H > s ) 實施例9 Phe — Phg — Phe (3-tBu-4-甲氧基）一 N H 2 (2)合成 Z — Tyr (3-tBu) - OMe 冰冷下在 1 · lg Tyr (3— tBu) - 〇Me 之1 〇m£ H2〇溶液中加入〇 . 7g (6 . 57毫莫耳） NaHC〇3’ 0 . 92mg (6 · 57 毫莫耳）Z — Cl ，於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨 ，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下 餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸 乙酯：正己烷=1 : 2)，得 1 · 44g (85%) Z — Tyr (3_tBu)_OMe。 NMR(g 法，CDCi3) :5 1 . 3 6 ( 9 Η，s ) > 3.04(2H，brd，J = 5.6Hz)， ---------裳------訂------·4 (^^-¾^竹'6之注^亨項再蛸.>:水頁) 本纸張尺度適用中國國家標挛（CNS ) A4C格（2丨0Χ2Ό公釔）-61 - 460478 經声部中央^^局負工消費合作讧印^ A 7 B*五、發明説明（59 ) 3 . 7 2 ( 3 Η，s )， 4.57-4.68 (lH，m) · 4.97(lH，brs)， 5 · 1 0 ( 2 H，s )， 5-20(lH，t)rci，J = 7.9Hz)， 6.55(lH，d，J = 7.9Hz) ’ 6.78(lH，dd，J = 2.0，7.9Hz)-6.95(lH，d，J = 2.0Hz)， 7.26-7.41 (5H，m) (2)合成 Z-Phe (3 — tBu — 4—甲氧基）-0 M e 室溫下在0.4g Z-Tyr (3-tBu)-◦ Me之3d丙酮溶液中加入0 . 22g (1 . 56毫莫 耳）K2C〇3 * 〇 · 65m£(10 . 4毫莫耳）甲基碘， 加熱回流5小時。減壓下餾去反應液中之溶媒後，所得殘 渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1: 2)，得 0 . 10g (24%) Z-Phe ( 3 - t B u —4 一甲氧基）一OMe。 NMR(g 法，CDC13) ： (5 1 . 3 3 ( 9 Η，s )， 3.05(2H，brd，J = 5.6Hz)， 3 . 7 2 ( 3 H，s )， 3 . 8 1 ( 3 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家標辈（CNS ) 柏（2iOX2<i7公H~~. 62 - 裝 訂 線 {"1-"请 1而之；;I-s-'u'f 項再"·."本Π ) 460478 A1 ^浐部中央標枣局另工消费合作社印
Jr五、發明説明（6〇 ) 4.57-4.68(lH，m)， 5 . 1 0 ( 2 Η - s )， 5.19(lH-brd-J = 7.9Hz) 6,76(lH，.d，J=8.2Hz)， 6.90(lH，dd，J = 2.0，8.2Hz) > 6.96(lH，d，J = 2.0Hz)， 7.26-7.40(5H>m) (3)合成 Phe (3— tBu-4-甲氧基）一 OMe 在 0.17g Z — Phe(3-tBu — 4 -甲氧 基）一〇Me之2m£甲醇溶液中，於室溫下加入〇 . 02 g 10%鈀碳，氫氣氛下攪拌20小時。過濾反應液， 減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯），得 88mg(77%)Phe(3— tBu 一 4-甲氧基）一OMe。 NMR(g 法，CDC13) :5 1 . 3 5 ( 9 Η，s )， 2.81 (lH-dd*J = 13. 6*7. 8Hz)-3.02(lH-dd，J = 13.6，5.0Hz)， 3.67-3.71 ( 1 Η > m )， 3.73(3H，s) ，3.81(3H，s)， 6.80(lH-d>J=8.2Hz)， 7.00(lH，dd，J = 2.0，8.2Hz)， 7.05(lH，d，J=2.0Hz) —i -.-. ^ n ! ] n.V I» n I n ~I ("^wirA而之：：-.ν,νίί!.Λ^ν4'^) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4i>L枋（210乂2们公兌）.03- 460478 A7 .___Η· 五、發明说明（61 ) (4)合成 Fmoc — Phe (3 — ·ΓΒιι-4-甲氧基 )-Ο Η 冰冷下在87 mg (0 . 33毫莫耳）Phe (3 — t B u — 4 一甲氧基）一 OMe之2™«甲醇溶液中滴下 0 . 42 (0 . 4毫莫耳）1N氫氧化鈉水溶液，攪拌1 小時後，於室溫再攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，冰冷 下加入1 N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，使反應液爲 pH9，滴下 122mg (〇 36 毫莫耳）Fmoc-OSu之2d 1，4 —二噁烷溶液後，於室溫攪拌3小 時。反應液以鹽酸使之酸性後，以乙酸乙酯萃取，以無水 硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層後減壓下濃縮。所得粗生成物係以 製備性薄相層析（展開溶媒 CHC 13及CHC 13 :甲 醇=4 : 1)精製，得 125mg (80%) Fmoc — Phe (3—tBu-4—甲氧基）一OH。 NMR(g 法，CDC13) ： δ 1.33(9H，s)， ---------4表------訂------來. (ΐί义K--iia'iJ之·i.f.&-i.v·?#^.'!··:·'本玎) ίί-κ部中夹杧涞局ui.l.消費合作.杜印^ 1 smmb d d 2 ...... • Η Η Η Η Η H no 00 i-H OO TJX Tx IX I /V /[\ /Is r\ /fv c. 9 6 2 2 7 5 4 9 7 1 3 5 2 7 2 3 4 4 4 5 6 \i/ \)y Γ s
J TJ \t/ XIV z z Η H 6 8 木紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) ΠίΟΧΜ-ΐΗ1· ) -64- 4 〇 Ο 4 7 8 Α7Η"五、發明説明（62 ) 6.95(lH，d，J = 8Hz)， 7.06 C 1 Η * b r s)， 7.22-7.74(8H，m) (5)合成 Phe - Phg - Phe (3 — tBu — 4_ 甲氧基）一N H 3 代替實施例5之Fmoc-Tyr (3—tBu)-〇1^使用？111〇(：—？116(3—【811 — 4 —甲氧基） -OH，做爲樹脂使用2 1 3mg (0 . 1毫莫耳）Rink Amide Resin (0· 47毫莫耳/g)，與實施例5—樣操 作，得18.8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT22.70 FAB-MS : 531 (M + H + ) NMR(f 法，DMSO-d6) :5 1 . 3 0 ( 9 Η τ s )- 2.78(lH，dd，J = 14,9Hz)， 2.90(lH，dd，J = 14.8Hz)， 2.94(lH，dd，J = 14.5Hz) · 3，04(lH，dd，J = 14.5Hz)， 3 · 6 9 ( 3 H - s ) ，4.17(lH，brs)- 4.43(lH，ddd，J = 14，9.8Hz)， 5.60(lH'd-J=8Hz)， 6.82(iH，d，J=8Hz)， 7 . 0 1 ( 1 H > s )， 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS丨袼{ ：!U)乂 2M公ΤΊ~. 65- ----------^------訂------泉 (ΐ?·—九間"^::而之^-^事項再蜞-:^本石) 460478 A7 經-::部中央桴也^员工消费合作社印策 五、發明説明（63 ) 7.06(lH，dd，J = 8.1Hz) ’ 7.15(lH，d，J = lHz)， 7.17-7.48(llH，m)， 8.08(3H-brs)， 8.54(lH，d，J=8Hz) ’ 9 . 06 (1H，d，J=8Hz) 實施例10 · Phe — Phe-Tyr (3-tBu) — NH2 代替實施例5之Fmo c — Phg — OH使用 Fmoc — Phe-OH，用 213mg (0 . 1 毫莫耳 )Rink Amide Resin ( 0 · 4 7 毫莫耳 / g )，與實施例 5 一樣操作，得20·5mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT19.4i FAB-MS ： 531 (M + HM NMR(f 法，DMSO-d6) ： <5 1 3 1 ( 9 Η，s )， 2.74(lH，dd，J = 14.8Hz) 2.82(lH，dd，J = 14.9Hz)， 2.87(lH-dd-J = 14.9Hz)， 2.89(lH，dd，J = 14.5Hz)， 3.03(lH，dd，J = 14.4Hz)， 3,10(lH-dd，J = 14.4Hz)， 4.00(lH，brs)， ---------/------訂------泉 (^^聞^"而之;1亡肀^''典功{,;本^:) 本紙乐尺度適用中a國家標準（CNS ) ( 2丨0_χ2Ο>^ ) Λ60478 A" H7 Μ"部中央標缘局貝工消费合竹杜印繁 五 發明説明（64 ) i 1 4 • 4 0 ( 1 Η d d d J — 8 t 8 . 5 H z )· 1 t I 4 • 6 1 ( 1 Η d d d J — 9 \ 8 . 4 H z )， 1 1 1 6 • 6 5 ( 1 Η d j = 8 H ζ ) » 一 1 1 6 8 7 ( 1 Η d d J = 8 . 2 Η 2 ) > *：； -先' 1 I 讀 1 1 7 0 0 — 7 1 0 ( 2 H 1 m ) » }\· 而 I I 1 7 . 1 5 — 7 2 8 ( 1 0 H m ) τ _ιΐ·- 1 1 7 - 3 0 ( 1 Η s ) 汚 1 I 7 9 8 ( 3 Η b r s ) * η 本 1 I 8 • 2 3 ( ΓΗ d J = 8 H ζ ) Τϊ 1 1 8 ' 6 6 ( 1 Η d J = 8 H ζ ) > 1 1 9 ' 0 7 ( 1 Η s ) 1 1 j 訂 I 實 施 例 1 1 1 i Ρ h e — V a 1 — T y r ( 3 — t Β υ ) — N H 2 ! 1 代 替 實 施 例 5 之 F m 0 C — Ρ h g 一 0 H 使 用 I t F m 0 C — V a 1 — 0 H 用2 1 3 m g ( 0 .1 毫 莫耳 泉 I ) Rink Amide Resin ( 0 4 7毫 莫 耳/ g ) » 與實 施 例5 1 1 — 樣 操 作 得 2 8 • 4 m g 標 題 化合物之 丁 F A 鹽。 1 i Η Ρ L C ( e 法 ) R T 1 8 6 8 1 1 F A B — Μ s ： 4 8 3 ( M + Η + ) 1 | Ν Μ R ( f 法 t D M S 〇 d 6 ) ； 1 1 | 0 8 3 ( 3 Η > d J = 7 Η Ζ ) y 1 I 0 8 4 ( 3 Η τ d J = 7 Η ζ ) 1 1 1 1 3 1 ( 9 Η I s ) 1 1 1 本紙張又度適用中國國家咩準（CNS ) Λ4現栝（7〇γ 460478 經-部中央桴涞扃^^消費合作社印^ A7 IT五、發明説明（65 ) 1.96(lH’dQQ，J = 7，6-6Hz) ’ 2.71(lH，dd，J = 14.9Hz) ’ 2.86(lH*dd’J = 14.6Hz) ’ 2.88(lH，dd’J = 14.8Hz) ’ 3.. 03(lH，dd，J = 14.5Hz) ’ 4 - 13 (lH'brs) ’ 4.25(lH，dd，J=9.6Hz) ’ 4.40(lH，ddd，J = 9，8.6Hz) ’ 6.65(lH，d，J = 8Hz) ’ 6.88(lH，dd，J = 8.2H2) ’ 6 - 9 9 ( 1 Η - s ) ' 7.〇5(lH>d-J = 2Hz) ’ 7. 13-7.25 (5H>m)， 7 . 3 5 ( 1 H > s )， 8.05(lH，d，J = 8Hz)， 8. 〇7(3H，brs)， 8.43(lH，d，J = 9Hz)， 9 . 0 8 ( 1 H · s ) 實施例1 2 Phe-Phg-Ty r-NH2 代替實施例5之Fmoc — Tyr (3— tBu)-OH 用 Fmoc — Tyr (3 — tBu) —〇H，用 2 1 3 m g ( 〇 · 1 毫莫耳）Rink Amide Resin ( 0 · 4 7 (-•^"''^vnvg 之^本頁) 本紙張尺度適用中®國家標準（CNM Λ4说柊（公ίί ) -68 - 460478 A7 ΪΓ 五、發明説明（66 耳 莫 毫 ε 標 g m 7 I—* 2 得 作 操 樣 - 5 例 施 實 與 ο 4 3 IX Τ 。 R 鹽： A ) F T 之 C 物 C 合 L 化 P 題 Η 法 β
Η 十Μ /IN 1—I 6 4 sM I B A F
5 \ly- 6 d 1 〇 sM D 法 f /IV RM N 2 2 3 7 9 8 3 9 2 7 o 3 4 4 7 9 3 9 5 5
TT_ THA TJX THX TH* TJX Ji p ΤΓ VI f TF ΤΓ- TF H 2 /fv 3 6 6 H 2 /l\ 3 o 7 7 I o 2 7 8 8 H 3 /tv 5 o 5 4
H d d d d d d z H 8 4 1
z H 5 4 τ—I z H 8 4 Tx \)y z H 5 4 1 II J d d d d d d d d z H 5 8 2 H 5 8 8 z H 8 s H 1—I rv 9 9 6 d d o 5 s Γ b d y --β H 1± z H 8 在 ^泸部中央行迮局工消资合竹社印鉍 H /(V 6 o 9 H 1± /(V 6 1-J 9 d s Γ y T c A I 6 - a 例 c i 施 〇 3 A 實m 1 I 替 F 例 e 代用 施 h 使 實 p ， 2 Λ—y 2 H 8 3
u B
H N c o m F 之 o 2 H H 0 1 a H 2 0 ( 1 6 p 例 y施 H 實 I 與 D ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4Μ!_枋（21〇X297,i>& ) -69- 4 --.部中央疗準局o工消費合竹杜印製 604 78 A7 B7五、發明説明（67 ) )—樣操作（惟 Fmoc— Ala - OH. Η 2 Ο 1 Fmoc-Phe - OH之偶合係採用第1法進行），得 27.8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.82 FAB-MS ： 455 (M + H+ ) MMR(f 法，DMSO-d6) ： δ 1.22(3H，d，J=6Hz)， 1 . 3 1 C 9 H s )， 2.71( ΓΗ，dd，J = 14.9Hz)-2.86(lH，dd，J = 14.9Hz)， 2.87(lH，dd，J = 14.5Hz)-3.06(lH，dd，J = 14.5Hz)， 4.〇4ClH-brs) > 4.30-4.40(2H，m)-6.65(lH>d>J=8Hz)， 6.86(lH，dd，J=8.2Hz)， 7.03(lH，dd，J = 2Hz)， 7 . 0 4 ( 1 H，s )， 7.17-7.27(5H*m)， 7 . 3 9 ( 1 H，s )， 8.01.(lH-d>J=8Hz) * 8.06 (3H-brs)， 8.58(lH-d'J=8Hz)， 9 0 8 ( 1 H ，s ) 1.1 I, I 1 ~~_ n ^ . I <J,V.^""九而之ϋ^.^^Μ,ν"·本 p' ) 本纸铁尺度適用中國國家椋準（CNS ) Λ4圯枋（) - 70 - 4 604 78 A7 _B" 五、發明説明（68 ) u 例 e 施 4 L 實 II 替 例 e 代 施 h 實 p ΗΝ1 wυ Β tI 3 /c\ Γyτ c o m F 之 3 ΗΗο I a 3 1 例 施 實 與ΗοI U e L I c o m F 用 使得ο , 作 操 ally*樣
鹽 o } A 2 + F . H T o + 之 2 M 物Tc 合 R 7 化 ： 9 題 } 4 標法： s e sm ( M6 c 1 • L B τ—ip A 3 H F
RMN 6 d IosMD 法
Xu 「'"^ΐΑ背而之注ί^*',ί;ίτΙ".』ν?4ν=ο o o H 3 /rlv 6 8 H 3 /IV 9 8 H 9 -c i—I 3 d d
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zH 6 - TJ d dH 2 /tv 3 4 zH 7 7 T± 6 2 2 3 7
Η H
Q Q zH 6 6 7 z H 8 4 = *—s d d mH 2 /(V 3 9 2 I r-H 8 "",部中央標車局貝工消费合竹社印絮 3 4 9o 4 o
Η H d d s Γ b \ly zH 5 4 3 4 4 6 6 5 8 6 7 7 2 o 3 o
Η Η Η H )mH 2 /V 2 4 d d d d zH 8 zH 2 8 zH 2 H 5 /tv 6 2 7 I 8 i—H 7 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS ) Λ4規枋（2丨0/2<^公兑）-71 - 4 60478 A7 R? 五、發明説明（69 ) 7 . 3 7 ( 1 Η，s )， 8.00(lH，d，J=8HZ)， 8.05(3H，brs)， 8.56(lH，d，J = 8Hz)， 9 0 8 ( 1 H，s ) 實施例1 5
Va 1— Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例6 (2)之Fmoc-Phe— OH，使 用 Fmoc— Va 1— OH，代替 Fmo c— D — Hyp 使用Fmoc — Phg - OH，與實施例6 (2) —樣操 作（惟 Fmoc— Va 1—〇H，Fmoc-Phg — OH之偶合係用第1法進行），得18.2mg標題化合 物之T F A鹽。 HPLC(e 法）：RT17.64 FAB-MS ： 469 (M + H+ ) NMR(g 法-OMSO— d6) ： δ 0-90(3H>d-J = 7Hz)， 0.91(3H，d，J=7Hz)， 1 . 3 1 ( 9 H - s )，2.02(lH，m)， 2.72(lH-dd，J = 14.9Hz)， 2.87(lH，dd，J = 14.5Hz)， 3 . 7 7 ( 1 H，m )， 4.42 ( 1 H - m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4吡梏（210X29·；公穿）.72 - 經-邓中央^輋局貞工消费合作社印装 b〇478 AT B7五、發明説明（7〇 ) 5 . 61 (1Η· d > J = 8Hz) ’ 6.60(lH，d，J = 8Hz)， 6-80 ClH'dd'J = 8*2Hz) ’ 6.99-7. 〇Γ ( 2H，m) ’ 7.25-7.45(6H，m)， 8 0 3 ( 3 H - b r s)， 8.46(lH，d，J = 8Hz)， 8.94(lH'd>J = 8Hz)， 9 . 0 7 ( Γ H，s ) 實施例1 6 Leu-Phg — Tyr (3 — tBu)— NH2 代替實施例6 (2)之Fmoc — Ptie~OH，使 用 Fmo c-L e u — OH，代替 Fmo c — D — Hyp 使用Fmoc—Phg-OH，與實施例6 (2)—樣操 作（惟 Fmo c — Leu — 〇H，Fmo c~Phg -OH之偶合係用第1法進行），得19.3mg標題化合 物之T F A鹽。 HPLC(e 法）：RT18.74 FAB-MS ： 483 (M + H+ ) NMR(g 法，DMSO-d6) :<5 0.87(3H，d，J=7Hz)， 0.89(3H，d，J=7Hz)， 1 . 3 2 ( 9 H，s )， 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS丨Λ4規枋（210 X 297公. 73 - 4 604 78 經浐部中夬標珉局：^工消资合作杜印^ A? B7 五、發明説明（71 ) 1.50-1.65(3H，m) ’ 2-73(lH，dd，J = 14.8Hz) ’ 2.87(lH，dd，J = 14.5Hz) ’ 3.93(lH，m’），4.41(lH，m)' 5.59(lH，d，J=8Hz) ’ 6.62(lH，d，J = 8Hz)， 6.81(lH，dd，J = 8.1Hz)， 6.99-7.01 (2H，m)， 7.28-7. 44 (6H>m) ’ 8.06 (3H>brs)， 8.43(lH，d，J = 8Hz)， 9 . 0 8 ( 1 H - s )， 9.09(lH，d，J=8Hz) 實施例1 7 Phe-Gly— Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例5之Fmo c-Phg-OH，使用' Fmoc — Gly — OPfp，用 213mg (〇 . 1 毫 莫耳）Rink Amide Resin ( 0 . 4 7毫莫耳/ g )，與實施 例5—樣操作（惟Fmo c -G 1 y_OP f p之偶合係 依第5法進行），得20. 9mg標題化合物之丁 FA鹽 〇 HPLC"法）：RT17.23 FAB-MS ： 441 ( Μ + Η + )
'IT 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八4規格（210X 297公；. 74 - 經^:部中央栉"-局貝工消费合作杜印^ 4 6 0 4 7 8 ΑΊ Β* 五、發明説明（72 ) NMR(f 法，DMSO— d6) 'δ 1 · 3 2 ( 9 Η，s )- 2.64(lH，dd，J = 14.9Hz) ’ 2.88(lH，dd，J = 14.5Hz)， 2.91(lH，dd，J = 14.8Hz)， 3.07(lH，dd，J = 14.5Hz) ’ 3.65(lH，dd，J = 17.6Hz) ' 3.90(lH，dd，J = 17.6Hz) ’ 4 · 0 7 ( 1-H ， b r s )， 4.36(lH，ddd，J = 9，8.5Hz) ’ 6.64(lH，d，J = 8Hz) ’ 6-85(lH'd>J = 8.1Hz) ’ 7.01(lH，d，J = lHz)， 7 . 0 6 ( 1 H，s )， 7.20-7.35(5H，m)， 7 . 4 5 ( 1 H - s )， 8.10(3H，brs)， 8.19 (1H - d> J=8Hz)， 8.62(lH-dd-J = 6.6Hz) ’ 9 · 0 9 ( 1 H > s ) 實施例1 8 18A ： Phe-N-Me-Phg-Ty r (3-t B u ) - N H 2 本紙張尺度速用中國國r標单（CNS丨Λ4叹枋（210_<2抑公牮）-75 - ---------^------"------鼻， (^x^rifi兩之·"-"牛巧-^填一：^本頁) ¥郎中央樣糸而R工消"·合作社印£衣 460478 A7 -_hj 五、發明説明（·73 ) 18B ： Phe— N — Me— D— Phg — Tyr (3-t B u ) - N H 2 反應容器中放入213mg(0.1毫莫耳）之 0 . 47 毫莫耳/ g RinkAmideResin，以 DMF 使樹脂 膨潤後，以六氫吡啶予以脫Fmo c處理。繼而以第1法 偶合Fmoc-Tyr (3-tBu)-OH〇經過濾， DMF洗淨後，以六氫吡啶予以脫Fmo c處理。繼而使 用α _溴苯基乙酸，4 0%甲基胺水溶液進行第6法之偶 合，構築N or —取代胺基酸殘基，經過濾，DMF洗淨後 以第2法偶合B 〇 c — Pti e — OH。反應完後過濾， DMF洗淨，進行二氯甲烷（DCM)洗淨，以3m£ 9 5% TFA水溶液解離。減壓下濃度反應液後，溶解 殘渣於2d DMF，以HPLC精製。收集各餾份予以 濃縮後凍結乾燥得2 1 _ 9mg標題化合物之TFA鹽（ 18A)及 12.9mg(i8B)。 1 8 A HPLCCc 法）：RT16.64 FAB-MS : 531 (M + H+ ) NMR(g 法，DMSO-d6) :δ 1 . 2 7 C 9 Η * s )，2.45(3H，s)， 2.62-3- 11 (4H>rn)，4.60(2H，m) 1 6 . 〇 7 ( 1 h · s )， 6.41(2H-d-J = 7Hz)， 6 . 56 C1H' d · J = 8Hz)， J1 K I I I i J— ' : (-1·聞#灯而之：：-一&事項^蛸：：^本頁) 本紙张尺度遥用中國國家標隼ί CNS ) Λ4规掊\ 2〗〇X2<)7.i^ ) 460478 A"B7 明f 説 ΠΛ -~ί 5 ^70 、 · 五 6 7 74 d 2 ， 3 Η -—- 7 \ly z m Η , 8 Η II '_ Α£采部中央標準局只1_消费合竹杜印鉍 \ly ο * x—y ζ 2 + )(44Ζ5 ·ζ 0 ζ Η Η6411Η = 6Η8 ， Η ’ 9 4 + d· -I -I 7J ，00=Η 8 ) 1M-2JJ-- i) = J 1 ) = s J 丁 o ，’， J d s J ’ » j—ί ， s _—* Γ ) R 1 s ) d d ， d Γ ， d ) ( ) Γ ， ) bds :3m sddddbdd S6 sbd s HHH 法： ，ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ - Η Η Η Ηοο τ± ^~~i c s 1i IX 〇〇 τχ 1± IX ι—^ 1± 71 ^^ οο 1± ι—I /(V /ίν ^ίν /(V ^V /IV /ί\ /[V /ι\ /V /X- >(- /(\ 一 /IV /L /(ν' /[V 9 9 3 c I (80762922055424 231BLBR27894469004130 • * 00 Α,·*...·,*··*· 8891HFN12224466777889 s ζ ζ ， Η Η δ Η 9 5 • * 3 . t ) S2 ，Η Η ， 8 1 ) , ( ζ 9 7 ，Η ， 2)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >/\4現枋（2! 0 X 2>)7公处）.77 - ---------装-- -1¾ τπ£'之：^••'''-ΐ·"1·^"'.;::'4'^) 訂 4 60478 A, _____ 五、發明説明（75 ) 實施例1 9 N -苯甲基—(4-吡啶硫基乙酸基）_phg —
Tyr (3— tBu) - NH2 反應容器中放入213mg(0.1毫莫耳）之 〇 . 47 毫莫耳/ g Rink Amide Resin ’ 以 D M F 使樹脂 膨潤後，以六氣吼陡予以脫F m ο c處理。繼而以第1法 偶合 Fmoc — Tyr (3_tBu)— OH。經過滅’ DMF洗淨後，以六氫吡啶予以脫Fm o c處理。繼而使 用^ -溴苯基乙酸，苯甲胺進行第6法之偶合，構築Να 一取代胺基酸殘基。經過濾，DMF洗淨後加入1 · 52 D M F > 1 . 5 NMM，34mg(0.2 毫莫耳） 4一吡啶硫基乙酸之混合液，114mg (0.3毫莫耳 )HATU，振盪2小時進行偶合。反應完後過濾， DMF洗淨’ DCM洗淨，甲醇洗淨，乾燥樹脂。以32 9 5 % TFA水溶液解離•減壓下濃縮反應液，殘渣溶 解於2W DMF *以HPLC精製。收集各餾份予以濃 縮後凍結乾燥，得1 9 _ 8m g做爲非對映混合物之標題 化合物的TFA鹽。 HPLC(b 法）：RT22.90，23.39 FAB-MS： 6 11 (M + H+ ) 實施例2 0
Phe-Phg-Tyr C3-tBu)-OH 實施例5之樹脂使用2 7 4mg (〇 _ 2毫莫耳） 本紙伕尺度適用中國g；家樣車（CNS ) Λ4ϋ兄枋（公_ 78.: ---------^----------订------β. 460478 A· H* 五、發明説明（76 ) ""部中央標夂局只工消费合竹杜印^ 0.7 (惟F 偶合） Η P L FAB N M R 1 . 3 2 . 8 2.8 2 . 9 3.0 4 . 1 4 . 3 5.6 6 . 6 6.8 7 . 0 7 . 1 c a 7 8.6 9 . 0 9 . 1 3毫莫耳/ g之Wang Resin ，與實施例5 —樣操作 moc — Tyr (3 - tBu)-OH 係依第 4 法 ，得31.2mg標題化合物TFA鹽。 C(b 法）：RT20.62 -MS ： 518 (M + H+ ) (f 法，DMS0-d6) ： δ 1 ( 9 Η，s )，. 2ClH*dd，J = 14.8Hz)， 9(lH，dd，J = 14.8Hz)， 4(lH，dd，J = 14,5Hz) 4(lH，dd，J = 14.5Hz)， 0 ( 1 H > b r s )， 5(lH，ddd，J=8，8· l(lH-d，J=8Hz)， 6(lH，d，J = 8Hz)， 4(lH，dd，J = 8.1Hz 4(lH，d，J = lHz)， 5-7.45 (10H，m)， .9 ( ambiguous ，b r )， 8(lH，d，J=8Hz) 2(lH，d，J = 8Hz) 4 ( 1 H ， s ) 實施例2 4 i'·· T] 訂 H 2 ，來 460478 A' >Γ 五、發明説明（77 )
Phe — Tyr— Tyr (3 — tBu)— NH2 代替實施例5之Fmo c_Phg_OH，使用 Fmoc — Tyr (tBu)— OH，用 l〇7rng( 0 · 0 5 毫莫耳）Rink Amide Resin (0 . 47 毫莫耳 / g )，與實施例5—樣操作（惟解離處理後之反應液係減壓 下濃縮後，將殘渣溶解於34甲醇後，再次減壓濃縮）， 得15·8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT18.78 FAB-MS' ： 547 (M + H + ) 實施例2 2
Phe- Hph — Tyr (3— tBu) — NH2 代替實施例21之Fmoc—Tyr (tBu)— 〇H，使用Fmo c-Hpti-OH，與實施例2 1—樣 操作，得19.4mg標題化合物之了？六鹽。 HPLC(e 法）：RT21.53 FAB-MS ： 545 (M + H+ ) 實施例2 3
Phe - 丁 hi— Tyr (3 - tBu) - NH2 代替實施例21之Fmoc — Tyr (tBu) — 〇H，使用Fmo c-Th i — OH，與實施例2 1 —樣 操作，得21.5mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT19.65 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS }八4悅格（210 χ· 2V7么、:ί;) -'*·"',,ΊΉ';-丨Jr',,:;;:., ί ~1';4^'I —v'-·'. .^^(
A ιΐ"部中央Jt"-局π工消费分竹社印裝 -80- 460478 Λ* Η*五、發明説明（78 ) FAB-MS ： 5 3 7 (M + H + ) 實施例2 4 Phe —冷—Ala— Tyr (3—tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc_Tyr (tBu)-OH，使用Fmo c— A丨a— OH，與實施例2 1 —樣 操作，得29.4mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.51 FAB-MS : 4 5 5 (M + H + ) 實施例2 5 Phe-7~ Abu — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc-Tyr (tBu)— OH ’ 使用 Fmo c — 1r-Abu-OH ’ 與實施例 2 1 一樣操作，得34.4mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.59 FAB-MS : 469 (M + H+ ) 實施例2 6 Phe-Aib - Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例2 1之Fmo c-Ty r ( t Bu) — OH，使用Fmo c - A i b — OH，與實施例2 1 —樣 操作，得27.2mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT19.82 本紙乐尺度適用中®國家榡讀-(CNS ) Λ4現柊；；? ] 0 .X μ) -81 - 4 60478 A7
fT 五、發明説明（79 )
FAB-MS ： 469 (M + HM 實施例2 7
Phe— I le— Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc— Tyr (tBu)-〇H，使用Fmoc — I 1 e-〇Pfp ，與實施例21 一樣操作（惟Fmo c_ I 1 e — OP f p之偶合係依第 5法進行），得18 . 9mg標題化合物之丁？六鹽》 HPLC(e 法）：RT19.35 FAB-MS ： 497 (M + H+ ) 實施例2 8
Phe-Chg — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc—Tyr (tBu)-〇H，使用Fmo.c — Chg — OH，與實施例2 1 —樣 操作。再將粗生成物溶解於DMSO，以HPLC精製， 餾份係收集後濃縮，經凍結乾燥，得1 0 . 1 m g標題化 合物之T F A鹽。 HPLC(e 法）：RT20.54 FAB— MS : 523 (M + H + ) NMR(g 法，DMSO — d6) 0.82-1. 20 (5H-m)， 1 . 3 1 ( 9 Η，s )， 1.46 — 1.73(6H，m)， 本紙乐尺度適用中國國家撐羋（CNS ) Λ4圯柏（~- 82 · ---------Jf------訂------名 (dl· ^"^介-之."-ν .、ΐ-;Γ;ν^-"Ά^π;) 460478 A 7 ΗΓ 五、發明説明（8〇 ) 2.70(lH，dd，J = 14.9Hz) ’ 2.82 — 2.90(2H，m) ’ 3.02(lH，dd，J = 14.5Hz) ’ 4.10(lH，brs)， 4.24(lH，t，J=8Hz) ’ 4-42(lH，dd，J = 13-5Hz) ’ 6.64(lH，d，J = 8Hz)， 6.86(lH，dd，J=8.1Hz)， 7 . 0 0 ( ΓΗ，s )， 7.04(lH，d，J = lHz)， 7 . 1 8 ( 5 H，s )， 7 . 3 4 ( 1 H s )， 8.01-8-04 (4H>m)， 8.42ClH>d-J=9Hz)， 9 . 0 7 ( 1 H，s ) 實施例2 9
Phe — Cha— Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例28之Fmo c — Chg — OH，使用 Fmo c — Ch a_OH，與實施例28 —樣操作，得 10 . Omg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT22.35 FAB-MS : 537 (M + H + ) NMR(g 法，DMS0-d6) ： <5 本紙張尺度過用中國国家搖孪（CNS ) Λ视- 83 - 4 60478 A 7 H7 五、發明説明（82 ) 實施例3 1
Phe— Asp — Tyr (3 — tBu) — NH2 代替實施例21之Fmoc-Tyr (tBu)-◦ Η，使用 Fmoc — Asp- (OtBu) -〇H ’ 殘 渣之溶劑係用Me CN代替甲醇，與實施例2 1—樣操作 ，得3 0 . 2mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.13 FAB—MS: 499 (M + H+ ) 實施例3 2
Ph,e— Glu — Tyr (3— tBu)— ΝΗϊ 代替實施例21之Fmoc— Tyr (tBu) — OH，使用 Fmoc-Gl u- (OtBu) - OH，殘 渣之溶劑係用Me CN代替甲醇，與實施例2 1—樣操作 ，得28.2mg標題化合物之TFA鹽。 HPLCCe 法）：RT17.37 FAB-MS ： 513 (M + H + ) 實施例3 3
Phe-Aad-Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例21之Fmoc— Tyr (tBu) -OH ，使用 Fmoc-Aad- (OtBu) -〇H，殘 渣之溶劑係用Me CN代替甲醇，與實施例2 1—樣操作 本紙乐尺度適用中國國家#丰（CNS ) ~~^ 85- .1 t^J^n n I . n I ,1TI~1 In I 1^1 (ΐ?νη?^^訂而，"-v"v 項洱填s本打) 纴沪部中决標聿局只工消资合竹社印" Α7 ά 6 Ο 4 Τ 8 Β7 五、發明説明（83 ) ，得3 1 _ 8mg標題化合物之TFA鹽》 HPLC(e 法）：RT17.54 FAB-MS ： 527 (M + H + ) 實施例3 4
Phe— Asn — Tyr C3~ tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc—Tyr (tBu)_ OH，使用Fmo c— As n — OH，與實施例2 1—樣 操作，得2 1. 5mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.04 FAB— MS : 498 (M + H+ ) 實施例3 5
Phe-Gln — Tyr (3— tBu)~NH2 代替實施例2 1之Fmoc-Tyr (tBu) -OH，使用 Fmoc - G1 n — OPfp，與實施例 21 —樣操作（惟Fmo c— G 1 η_ΟΡ ί p之偶合係依第 5法進行），得27.2mg標題化合物之TFA鹽。 HPLCCe 法）：RT16.90 FAB-MS ： 512 (M + H+ ) 實施例3 6
Phe — Cit-Tyr (3— tBu)-NH2 代替實施例21之Fmoc_Tyr (tBu) — 本紙張尺度適用中國®家標聿（CNS ) .MW:.柘（2IOa2W^ ϊ ---------Λ------訂--------京 f-.九·flr'"Jf·芯而之注芒爭項内私$本页) -86- A7 460478 B' 五、發明説明（84 ) OH，使用Fmo c — C i t— 〇H，與實施例2 1 —樣 操作，得25.6mg標題化合物之TFA鹽· HPLC(e 法）：RT16.68 FAB-MS ： 541 (M + H + ) 實施例3 7
Phe— Dab — Tyr (3 - tBu)— NH2 代替實施例2 1之Fm〇 c-Ty r ( t Bu)-◦ H，使用 Fmoc-Dab (Boc) -OH，與實施 例2 1 —樣操作，得2 9 . lmg標題化合物之丁 FA鹽 〇 HPLCCe 法）：RT16,07 FAB-MS ： 484 (M+H+) 實施例3 8
Phe-Orn — Tyr (3-tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc-Tyr (tBu)— OH，使用 Fmo c — Or n (Bo c) — OH ’ 與實施 例2 1 —樣操作，得3 3 . 7mg標題化合物之TFA鹽 〇 HPLC(e 法）：RT16.04 FAB-MS ·· 498 (M + H+ ) 實施例3 9 本紙乐尺度適用中國國家#準（CNS ) A40L柏（210 X 公公）.87 - I I I n 一^I II *1T~I I ("%圮讳"而之 α'·$·)Γίκ4^'本頁) 經潢部中决行準局貝工消费合竹杜印裝 蛵声部中央tv^'-^m工消"'合竹杜印" 460478 A7 五、發明説明（85 )
Phe — Lys — Tyr ¢3- tBu)— NH2 代替實施例21之Fmo c — Ty r ( t Bu)— 〇H，使用 Fmoc-Lys (Boc)— OH'.第實施
F 例2 1 —樣操作，得2 9 . 2 m g標題化合物之Ϊ# A鹽 vr Ο ' r HPLC.心e 法）：RT16.49 FAB-MS : 512 (M + H + ) 實施例4 0 ·
Phe — Ser— Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc-Tyr (tBu)-OH，使用 Fmoc-Ser (tBu) — OH，與實施 例21 —樣操作，得25 . 5mg標題化合物之TFA鹽 〇 HPLC(e 法）：RT17.31 FAB-MS ： 471 (M+H + ) 實施例4 1
Phe-Hse-Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例21之Fmoc — Tyr (tBu)-〇H，使用Fmoc— Hse (Trt)-〇H，與實施 例2 1 —樣操作，開裂混合濃縮後I以二乙醚使其再沈澱 ，得7 · 8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.64 水紙張尺度適用中國國家掠莩（CNS ) Λ4^Γί 21〇Χ2^-：·ΜΜ~~-88 - ^•'"抝^^而之注^^."1.,^^,;;^"^^) Ή 460478 A： Η* 五、發明説明（86 ) FAB-MS ： 485 (M + H + ) 實施例4 2
Phe-Thr-Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例21之Fmoc-Tyr (tBu)— 〇H，使用 Fmo c — Thr ( t Bu) -OH，與實施 例2 1 —樣操作，得24 . lmg標題化合物之TFA鹽 〇 HPLC(e 法）：RT17.40 FAB— MS : 485 (M + H+ ) 實施例4 3
Phe-Abu — Tyr (3-tBu)— ΝΗε 代替實施例2 1之Fmo c-Ty r ( t Bu) -OH，使用Fmo c— Abu-OH，與實施例2 樣 操作，得19.6mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT18.55 FAB-MS : 469 CM+H + ) 實施例4 4
Phe-Nva— Tyr (3-tBu)— NH2 代替實施例2 1之Fmo c-Ty r ( t Bu) -OH，使用Fmo c - Nva— OH，與實施例2 1 —樣 操作，得19.8mg標題化合物之TFA鹽。 本紙張疋度述用中國®家CNS ) Adt梏（公ίΜ -89- Λ'* . 訂 _ 線 f"y"-;i化而之 rvw 項 6":‘ν:-·4ΐ > 460478 Η'
五、發明説明（87 ) HPLCCe 法）：RT .82 FAB-MS ： 483 (M + H + ) 實施例4 5 Ph6— Met— Tyr (3 — tBu)— NH2 代替實施例21之Fmoc— Tyr (tBu) — OH，使用Fmo c— Me t - OH，與實施例2 1 —樣 操作，得24.3mg標題化合物之TFA鹽。 Η P L C ( e 法）：R T 1 8 . 7 9 ' It . ϊί 1Ϊ τ> · '!； ¥ Τι F A Β - M S ： 5 C Μ + Η 實施例4 6 Phe— Hi s— Tyr (3— tBu) — NH2 代替實施例2 1之Fmo c— Ty r ( t Bu)-OH，使用 Fmo c— Hi s (Boc) — OH，與實施 例21 —樣操作，得26 · 7mg標題化合物之TFA鹽 HPLC(e 法）：RT16.78 FAB-MS ： 5 21 (M + H + ) 實施例4 7 Phe— Trp — Tyr (3-tBu)— ΝΗς 代替實施例21之Fmoc-Tyr (tBu)-OH，使用 Fmoc— Trp (Boc) -OH，與實施 訂
A -纸从尺度ίί 中國S家標準（C NS ) Λ扑:枯i 21 0 x M 7 :Λ咎；.9〇 460478 A - ____ίΓ _ 五、發明说明（册） 例2 1 一樣操作’得14 · 5mg標題化合物之TFA鹽 0 HPLC(e 法）：RT20.76 FAB-MS：570(M+H+) 實施例4 8
Phe-Tiq-Tyr (3— tBu)-NH2 代替實施例2 1之Fmo c— Ty r ( t Bu) -◦ H，使用Fmo c— Ti q-OH，與實施例2 1—樣 操作’得23 _ 7mg標題化合物之TFA鹽。 HPLCCe 法）：RT21.87 FA3B-MS : 543 (M + H + ) 實施例4 9 N— (4 -吡啶硫基乙醯基）一Phg - Tyr (3 — t B u ) - N Η 2 反應容器中放入9lmg(〇.05毫莫耳）
Fm0 c-2 ，4 —二甲氧基一 4 — 一羧甲氧基）一二苯 甲基胺交連胺甲氧基樹脂（0.55毫莫耳/g)，以 DMF膨潤樹脂後，以六氫吡啶脫Fmo c處理。繼而以 第 1 法偶合 Fmoc — Tyr (3-tBu) — OH。過 濾’ DMF洗淨後，以六氫吡啶脫Fmo c處理。繼而以 第3法偶合Fmo c — Phg - OH »經過濾，DMF洗 淨後’以六氫吡啶再度脫Fmo c處理。繼而加入1 . 5 紙朵人·復瑱用中國®家棕绝-(CNS ) Λ4規格f 210χ2π:>ί;·、 - 91 - #^'!,'"'^竹而之;1<*~」'Ivf··1·」；： ."Π ) --------------乂·------.π-------^---------------- A: 460478 五、發明説明（89 ) m£ DMF，0.5m£ NMM，l7mg(〇.l 毫莫 耳）4 一吡啶基硫代乙酸之混合液，23mg (0 · 15 毫莫耳）HOBT及25«£(〇 . 16毫莫耳）DiC ’ 振盪2小時進行偶合。反應完後過濾，DMF洗淨* DCM洗淨，甲醇洗淨，繼而乾燥樹脂》以24 9 5 % •"ί T F A水溶液解離。減壓下濃縮反應液後，溶解殘渣於3 me甲醇後再次減壓濃縮，得2 7 . 8mg標題化合物之 T F A 鹽- HPLC(a 法）：RT17.55 FAB-MS : 521 (M + H + ) 實施例5 0 N-(l —苯并環丁烷羰基）一 Phg-Tyr (3 — t B u ) - N Η 2 代替實施例4 9之4 -毗啶基硫代乙酸使用1 -苯并 環丁烷羧酸，與實施例4 9 一樣操作（惟1 -苯并環丁烷 羧酸之偶合係依第3法進行），得23.8mg標題化合 物之非對映混合物。 HPLC(a 法）：RT23.43，23.68 FAB-MS ： 500 (M + H+ ) 實施例5 1 N-(2 —吲哚羰基）—Phg — Tyr (3—tBu) -N Η 2 紙張尺度述用中g國家榡挲（cn:s ) /\扑:.格fί；. -go - 460478 五、發明説明（9〇 ) 代替實施例5 0之1 -苯并環丁烷羧酸使用2 -吲哚 羧酸，與實施例50 —樣操作，得8 . Omg標題化合物 〇 HPLC(a 法）：RT24.64 FAB-MS ： 513 (M + H + ) 實施例5 2
Tyr— Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 反應容器中放入9 lmg (0.05毫莫耳）
Fmo c — 2，4 一二甲氧基一 4 — 一羧甲氧基）一二苯 甲基胺交連胺甲氧基樹脂（0.55毫莫耳/g)，以 DMF膨潤樹脂後|以六氫吡啶脫Fmo c處理。繼而以 第1法偶合Fmoc-Tyr (3—tBu)—OH。過 濾，DMF洗淨後，以六氫吡啶脫Fmo c處理。繼而以 第3法偶合Fmo c - Phg - OH »經過撤，DMF洗 淨後，以六氫吡啶脫Fm 〇 c處理《繼而以第3法偶合 Fmoc-Tyr (tBui-OH11 經過濾，DMF 洗 淨後以六氫吡啶再次脫Fm 〇 c處理。反應完後過濾， DCM洗淨，甲醇洗淨，繼而乾燥樹脂。以2m6 9 5 % TFA水溶液解離。減壓下濃縮反應液後，溶解殘渣於3 W甲醇後再次減壓濃縮，得26.2mg標題化合物之 T F A 鹽。 HPLC(a 法）：RT17.43 , FAB-MS ： 533 (M + H + ) 4、紙張尺度这用中剛家棘（cns > λ4ϊ： ~^.93 - " ~ 1,‘5ι!·'ί;^ΊΛ·ί:..··ί'..ΐ/ί:Ά^..:,1本石) -----------.'4------訂-------^------------ t 60478 Λ-
F 五、發明説明（91 ) 實施例5 3
Phg — Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例52之Fmoc_Tyr (tBu)— OH，使用Fmo c - Phg — OH，與實施例5 2 —樣 操作，得23.2mg標題化合物之TFA鹽" HPLC(a 法）：RT18.42 FAB-MS : 503 (M + H+ ) 實施例5 4
Thi— Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例52之Fmoc-Tyr (tBu)— OH，使用Fmo c — Th i - OH，與實施例52 —樣 操作，得27·4mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(a 法）：RT18.43 FAB-MS ： 523 (M + H+ ) 實施例5 5
Trp-Phg — Tyr C3— tBu)-NH2 代替實施例52之Fmo c— Ty r ( tBu) — OH，使用 Fmoc-Tr p (Boc) — OH，與實施 例52 —樣操作，得20 . 9mg標題化合物之TFA鹽 0 HPLC(a 法）：RT19.84 本紙依尺/1適用中S國家標萆\ j ~ Γ〇4 - """^竹而之^"^10^^·"·^4'.,^ )
'1T 铽 4 60478 A Η· 五 '發明説明（92 ) FAB-MS ： 556 (M + H+ ) 實施例5 6
Hi s — Phg — Tyr (3~ tBu)-NH2 代替實施例52之Fmo c— Ty r ( t Bu) -OH，使用 Fmoc— Hi s (Boc) -OH，與實施 例52 —樣操作，得14 . 4mg標題化合物之TFA鹽 〇 HPLC(a 法）：RT15.12 FAB-MS : 507 (M + H + ) 實施例5 7 N— ( (±)— 3 —苯基丁醯基）一 Phg — Tyr (3 —t B u ) 一 N Η 2 代表實施例5 0之1 一苯并環丁烷羧酸使用（±) -3 —苯基丁酸|做爲樹脂用107mg (0 . 05毫莫耳 )Rink Amide Resin (0.47 毫莫耳/ g)，與實施例 50 —樣操作。惟Fmoc — Phg-OH係以第1法， 3 -苯基丁酸係以第2法偶合Μ辱18 . lmg標題化合 物。 HPLC(a 法）：RT25.19 FAB-MS ： 516 (M + H + ) 實施例5 8 本紙張尺度逆用中ϋ®家樣準（CNS ) ί 210 X 95 · <先兄#-?1£'之： 乂- 'π 4 60478 五、發明説明（93 ) N — (2 —聯苯羰基）—Phg — Tyr (3—tBu) -Ν Η 2 代替實施例5 7之3 —苯基丁酸使用2_聯苯基羧酸 ，與實施例57—樣操作，得15.lmg標題化合物。 HPLC(a 法）：RT26.23 FAB-MS ： 550 (M + H+ ) 實施例5 9 冷一Ai a_..Phg — 丁 yr (3_tBu) _NH2 反應容器中放入45mg (0 . 025毫莫耳）
Fmo c — 2 ，4 一二甲氧基一4 搜甲氧基）—二笨 甲基胺交連胺甲氧基樹脂（0.55毫莫耳/g)，以 D M F膨潤樹脂後，以六氫吡啶脫F m 〇 c處理。繼而以 第 1 法偶合 Fmoc — Tyr (3— tBu)— OH。過 濾，D M F洗淨後*以六氫吡啶脫F m 〇 c處理。繼而以 第3法偶合Fmo c — Ph g — OH。DMF洗淨後， DCM洗淨，甲醇洗淨，繼而乾燥。 ^'「"中吹样绝^只二^货合竹乜印^ ---------J^,______τ -so (ΪΊ間^vn'i!之m"3r'4".v':J本 Ώ ) 乾燥之樹脂係移入ACT— 496 Μ 0 S ( Advanced Chem Tech公司製）之反應容器。以DM F膨潤 樹脂後，以六氫吡啶脫Fmo c處理。繼而加入〇 . 5m£ Fmo c — 泠一A 1 a -OH ，HOBT ，DMF 之混合 液（◦ · 050 毫莫耳 Fmoc — 召一 A1 a_OH， 0.075 毫莫耳 ΗΟΒΤ)，〇.25»ηί DIC/ DMF(0.080毫莫耳DIC)，振盪2小時。經過 木纸张尺度適用中®®家標準（CNS ) ΛΜΟί, ( 210X24,公C ) - 96 - 經"部中央樣浓^只工消资合竹社印,l k 4- 6 Ο 4 78 A7 1Γ . · 五、發明説明（94 ) 濾，DMF洗淨後，以六氫吡啶再次脫Fmo C處理。反 應完後DCM洗淨’以95% TFA水溶液解離 。濾液反應後，再加入95% TFA水溶液振盪 3 0分鐘。濾液合在一起於減壓下濃縮後’殘渣中加入3 m£甲醇予以溶解，再次濃縮’得1 3 . 4mg標題化合物 之T F A鹽。 HPLC(e 法）：RT16.72 FAB-MS ： 441 (M + H + ) 實施例6 0
Aib-Phg-Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例5 9之Fmo c —彡一 A 1 a— OH，使 用Fmo c - A i b_OH，與實施例5 9 —樣操作，得 15.3mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT17.12 ；FAB-MS： 455 (M + H + ) 實施例6 1 I 1 e — Phg — Tyr (3~ tBu) — NH2 代替實施例59之Fmoc_;9 — A 1 a-OH，使 用？111〇〇 — 116_011，與實施例5 9—樣操作，得 15.4mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT18.25 FAB-MS ： 483 (M + H + ) 太紙从度刺中關«:料（CNW祕（) . 97- ~ 1 I f yv n n [ Ir ί、πI i~. I I- I I (^--1¾^背而之"fif 項·ΐ::"’''-:ί 本万) ri-"中央"^-^πτ.消於合作社印裝 460478 1广 五、發明説明（95 ) 實施例6 2
Chg — Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例5 9之Fmo c-^S-A 1 a— OH，使 用Fmo c_Chg-OH，與實施例5 9 —樣操作，得 12.2mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT19.61 FAB-MS ： 509 CM + H + ) 實施例6 3
Cha-Phg — Ty r (3 — tBu)-NH2 代替實施例59之Fmoc —召—A1 a_OH，使 用Fmo c_Cha_OH，與實施例59 —樣操作，得 1 6 . 7mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT21,34 FAB-MS ： 523 (M + H+ ) 實施例6 4 T1 e — Phg— Tyr C3 — tBu) — NH2 代替實施例59之Fmo c - 1 a-OH，使 用Fmoc-Tl e — OH，與實施例59 —樣操作，得 14 . 9mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT18.02 FAB-MS ： 483 (M + H+ ) 本紙張尺度適用中gg家精:準（CNS > ( 公;t; ) - 98 - ! I— - —-I- i I 1---- - - -I - - I - _ _ _ _ TJ —i. m -——---n ("九"^竹而之"*脊1;!^填4本钉) ""•部中央it^^h·1消费合竹社印51 460478 Λ' r 五、發明説明（96 ) 實施例6 5
Asp-Phg — Tyr (3— tBu)-NH2 代替實施例5 9之Fmo c — /S_A 1 a — OH，使 用F mo c _A s p-_OH，與實施例5 9 —樣操作，惟 Fmo c — As p (Ot Bu) —OP f ρ 之偶合時並不 加入 0.25m£ DIC/DMF’ 得 18.1mg 標題 化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT16.42 (Μ + Η + ) ： 4 8 5 ( Μ + Η + ) 實施例6 6
Aad-Phg-Tyr (3-tBu) - ΝΗ2 代替實施例59之Fmo c— — A 1 a_OH，使 用 Fmo c—Aa d (〇tBu) — OH，與實施例 59 一樣操作，得16 _ 8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT16.79 FAB-MS ： 513 (M + H+ ) 實施例6 7
Asn-Phg-Tyr (3-tBu)— NH2 代替實施例59之Fmo c —彡―A 1 a — OH，使 用Fmo c — A s n_OH ^與實施例5 9 —樣操作，得 17 . 2mg標題化合物之TFA鹽。 本紙乐又度適用中國國家枕莩（CNS ) Λ4悅拮) - 99 - I n I-II-- I- D I—_____ τ___ n II _ 6N. -Λ>Γ Ί Jlp. 好-,:部中吹桴缴屍另工消费合作社印^ 460478 Λ_ Η' 五、發明説明（97 ) HPLCCe 法）：RT16.17 FAB-MS ： 484 (M + H+ ) 實施例6 8 G 1 n-Phg — Tyr (3— tBu) - NH2 代替實施例65之Fmoc-Asp - (OtBu) OPfp，使用 Fmoc — Gln — OPip ’ 與實施例 6 5—樣操作，得15.91118標題化合物之丁？入鹽。 HPLC(e 法）：RT16.39 FAB-MS ： 498 (M + H + ) 實施例6 9
Ci t-P.hg — Tyr (3 - tBu)— NH2 代替實施例59之Fmo c —点一A 1 a— OH，使 用Fmoc_Ci t_OH，與實施例59 —樣操作，得 1 5 . 3mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT16.36 FAB-MS : 527 (M + H + ) 實施例7 0
Dab-Phg-Tyr (3— tBu)-NH2 代替實施例59之Fmo c-/5 — A 1 a—OH，使 用Fmoc-Dab (Boc)-OH，與實施例59— 樣操作，得15.3mg標題化合物之TFA鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^^( 210x297公- 1〇〇 -
-----------裳------訂------4. (計七 κϊ#'竹而之;1",.,;1'""-:^ 本打 J 4 60478 k' )： 五、發明説明（98 ) HPLC(e 法）：RT15-28 FAB-MS ： 470 (M + H+ ) 實施例7 1
Lys-Phg-Tyr (3 — tBu)— NH2 代替實施例5 9之Fmo c — 彡 —A 1 a— OH，使 用 Fmo c — Ly s (Bo c) -OH，與實施例 59 — 樣操作，得16.8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e-法）：RT15.21 FAB-MS : 498 (M + H + ) 實施例7 2
Ser-Phg-Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例5 9之Fmo c-y5_A 1 a_OH，使 用 Fmoc — Se r ( tBu) — OH，與實施例 59 —
樣操作，得15.4mg標題化合物之ΤΓΑ鹽。 HPLC(e 法）：RT16.30 FAB-MS ： 457 (M + HM 經":部中央样浓局L3X工消費合作社印製 實施例7 3
Hs e-Phg-Ty r (3 - tBu) — NH2 代替實施例5 9之Fmo c — ；5-A 1 a_OH，使 用 Fmo c— Hs e (T r 1; ) — OH，與實施例 59 — 樣操作，得24·9mg標題化合物之TFA鹽。 本紙張尺度遶用中國國家標準（〇'5)八4規枋（2丨0';<297公处）-101 - 460478 五、發明説明（99 ) HPLC(e 法）：RT16.50 FAB-MS ： 471 (M+H+) 實施例7 4
Thr-Phg-Tyr (3-tBu)-NHz 代替實施例59之Fmo c—召一A 1 a-OH，使 用 Fmoc — Thr (tBu)-OH，與實施例 59 — 樣操作，得15·5mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT16.41 FAB-MS : 471 (M + H+ ) 實施例7 5
Abu — Phg — Tyr (3 — tBu)— NH2 代替實施例59之Fmo c — /5 — A 1 a— OH，使 用Fmo c - Ab u — OH，與實施例5 9 —樣操作，得 1 3 . 6mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT16.90 FAB-MS ： 455 (M + H+) 實施例7 6
Nva — Phg — Tyr (3 — tBu)— NH2 代替實施例59之Fmoc —召一A1 a-OH，使 用Fmo c— Nva— OH，與實施例59 —樣操作，得 13 _ 9mg標題化合物之TFA鹽。 本紙張尺度適用中國國家標車{ CNS ) A4現拮（210X 297公势)~~- 102- ---------Λ------訂------A (5^先閱^竹^之^^^項杓^-”^本石) 4 6 0 4 7 8 五、發明説明（1〇〇) HPLC(e 法）：RT17.79 FAB-MS ： 469 (M + H + ) 實施例7 7
Me t-Phg-Tyr (3-tBu) — ΝΗξ 代替實施例59之Fmoc —沒一 A1 a-OH’使 用Fmoc_Me t —〇H，與實施例59 —樣操作，得 11.6mg標題化合物之TFA鹽。 Η P L C ( e-法）：R T 1 8 . 0 9 FAB-MS : 501 (M + H+ ) 實施例7 8
Pro-Phg-Tyr (3— tBu)— NH2 代替實施例59之Fmoc — 召一A1 a_0H，使 用 Fmoc-Pro — OH. AcOEt ，與實施例 59 一樣操作，得14·8mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）_:RT17.02 FAB-MS ： 467 CM + H + ) 實施例7 9
Hyp-Phg-Tyr (3 - tBu)-NH2 代替實施例5 9之Fmo c -泠_A 1 a — OH，使 用Fmo c— Hyp — OH，與實施例59—樣操作，得 1 1 . 2mg標題化合物之TFA鹽。 1/,.义聞^.竹而之注*亨項.-5::填'1;5本万) .裝-
-1T 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4現枋< 2!〇X29h>;|i ) - 103 - f ‘ 4 60478 λ Β 五、發明説明（1〇1) HPLC(e 法）：RT16.54 FAB— MS : 483 (M + H + ) 實施例8 Ο T i c— Phg — Tyr (3— tBu) — NH2 代替實施例59之Fmoc -彡一A 1 a-OH’使 用Fmo c_Ti c — OH，與實施例59 —樣操作•得 16 . Img標題化合物之TFA鹽。 HPLCCe 法）：RT19.56 FAB-MS ： 529 (M + H + ) 實施例8 1
Tiq-Phg-Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例59之Fmoc—召一A1 a — OH，使 用Fmoc - Ti Q — OH，與實施例59 —樣操作，得 14 . 7mg標題化合物之TFA鹽。 HPLC(e 法）：RT19.33 FAB-MS : 529 (M + H + ) ^滂部中夾標1?'局貝工消費合作社印^ 實施例8 2 2 — Ab z— Phg — Ty r (3~tBu)— NH2 代替實施例59之Fmo c —冷一A 1 a_OH，使 用Fmo c — 2-Ab Z_OH，與實施例59 —樣操作 ，得15 . 2mg標題化合物之TFA鹽。 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) UI0X297公AM - 104 · ΒΠ47Β A. Λ i Η" 五、發明説明（1〇2) HPLC(e 法）：RT21.38 FAB-MS ： 489 (M + H+ ) 實施例8 3
Hph-Phg-Tyr (3-tBu)-NH2 代替實施例59之Fmo c —点一A 1 a — OH，使 用Fmo c_Hph_OH，與實施例59 —樣操作，得 16 . Omg標題化合物之TFA鹽。 HPLCCe 法）：RT20.72 FAB-MS ： 531 (M + H + ) 實施例8 4 Ν_ (α_甲基氫化桂皮醯基）_Phg_Tyr (3 — t Bu) — NH2 起"部中央標準杓只工消费合作社印^ 代替實施例59之Fmo c — yS_A 1 a-〇H，使 用α —甲基氫化桂皮酸，與實施例5 9 —樣操作（惟解離 前之脫Fmo c處理係不必，所以未施行），得1 5 . 2 ΙΏ g標題化合物。 HPLC(e 法）：RT25.22 FAB-MS ： 516 (M + H + ) 實施例8 5 Ν — (α_甲基桂皮醯基）一 Phg - Ty r (3 — t Bu) — NH2 本纸張尺度適用中固國家標準（CNS ) 桔（2I0X297公#) - 1〇5 - 經〆部中次栉涑局tJ-ϊ工消费合作社印^ 60478 Λ7 ____Η" 五、發明説明（1〇3) 代替實施例8 4之α —甲基氫化桂皮酸，使用α -甲 基桂皮酸，與實施例84—樣操作得16·4mg標題化 合物。 HPLCCe 法）：RT26.18 FAB-MS ： 514 (Μ+Η + ) 實施例8 6 Ν-(3_ 喹啉羰基）一Phg-Tyr (3_tBu) -Ν Η 2 代替實施例8 4之α -甲基氫化桂皮酸，使用3 -喹 啉羧酸，與實施例84—樣操作得16.9mg標題化合 物之T F A鹽。。 HPLC(e 法）：RT20.73 FAB-MS ： 525 (M+H + ) 實施例8 7 Ν — (3-呋喃丙烯醯基）- Phg-Ty r (3_ t B u ) — Ν Η 2 代替實施例8 4之α —甲基氫化桂皮酸I使用3 0-呋喃丙烯酸，與實施例8 4 —樣操作得8 . 2mg標題化 合物。
HPLC(e 法）：RT23.08 FAB-MS ： 490 (M + HM ---------d.------訂------.,¾ <-Γ*ί1ιιί:'讀竹而之注^亊邛再坊巧本萸) 本紙張尺度適用中國國家榡窣（CMS ) A4it梏（2丨ΟΧ 297公# ) - 106 - 160478 at )j： 五 '發明説明（1〇4) 實施例8 8 ("yK·^^而之：;-7-&?項4^-'':巧本玎)
Phe-D-Phg-Tyr (3— tBu)-NH2 代替實施例5之Fmo c — Phg-OH，使用 Fmo c-D — Phg — OH，做爲樹脂使用 1 8 2mg (0 . 1 毫莫耳）Fm〇c — 2 ，4-二甲氧基_4'_ (羧甲氧基）_二甲胺交連胺甲氧基樹脂（0 . 5 5毫莫 耳/g)，與實施例5—樣操作。惟Fmoc_D—
Phg — OH，Boc— Phe —〇H之偶合係依第3法 進行，得1 5 . 4 m g標題化合物之丁 F A鹽。 HPLC(a 法）：RT20.96 FAB - MS : 517 (M + H + ) NMR(g 法，DMS0-d6) : δ 1 . 2 7 ( 9 Η - s )， 2.57-3.06(4H，m)， 經"部中失標卑局另工消費合竹社印絮 4-28-4.35 (2H-m)， 5.63(lH，d，J=8Hz)-6.53(lH，d，J=8Hz)-6.70(lH，d，J=8Hz)， 6.79(2H，d，J = 7Hz)， 7.00-7.29 (llH-m)， 7 · 5 1 ( 1 H，s )， 8.20(3H-brs)， 8.7 1(lH-d-J=8Hz)， 9 . 0 7 ( 1 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) 格（210x297公~-107 - 4 6 0 4 7 8 a： B" 五、發明説明（105) 9.l3(lH，d，J=8Hz) 實施例8 9
Phe-N - Me-Val-Tyr (3— tBu)-N H 2 (1)合成 Z — Tyr (3-tBu)_NH2 使 15 . 3g (39 . 8 毫莫耳）Z — Tyr (3 -tBu) — OMe 之 1〇〇«Λ 1 ’ 4 一二囉院之溶液’ 加入1 0 0 m£ 2 N氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌2小時 。加入2 N鹽酸於反應液使其爲酸性後，以乙酸乙酯萃取 ，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥 有機層後減壓下餾去溶媒，使所得殘渣成爲1 0 0W DMF之溶液.，於-15°C加入4 . 77d(43 . 4毫 莫耳）NMM及4.15W(43.4毫莫耳）氯代碳酸 乙酯。以氨氣使反應液之起泡同時攪拌1小時，放置於室 溫後，以乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨，繼而以飽和食 鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後 1 H ^^* 1 n HI n 1 n I I i I— n 【計.9-"'^介而之-Ί事項再"(:li本頁) 經浐部中央樣準局只工消f合作社印製
Η 析，Ν 層渣 j 柱殘} 管得 u 腰所 Β 砂} t 以 1 I 得 ο ο I—I= 醇 I 甲 Z 烷% 甲 4 氯 7 二 ί 媒 溶 開 展 bo
Γ y T τ 成 合 u Β Η Ν 在 g 9 U Β t Η Ν 1 入 z 加 >中 耳液 莫溶 毫醇 7 甲 .ni 6 ο 2 5 3 之
T Γ g 經瀠部中央標莩局β工消费合竹社印¾ 460478 五、發明説明（1〇6) 1 0%鈀碳，氫氣氛下，於室溫下攪拌1 0小時。過濾後 ，減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層析（展開溶媒 二氯甲 院：甲醇=20: 1)所得殘渣，得5. llg (81% )T y r (3_tBu)— NH2。 NMR(g 法，CDCI3) ’· δ 1 . 4 0 ( 9 Η，s )， 2.64(lH'dd-J = 9.6-13.9Hz)-3.18(lH，dd，J = 4.0，13.9Hz) > 3 . 4 9 ( ΓΗ，s )， 3-58(lH，dd，J = 4.0，9.6Hz)， 5-45 (lH'brs) 6.65(lH，d，J=7.9Hz)， 6.92(lH，dd，J = 2/ 0，l，2.0H2) ，7.10(lH，d，J = 2.〇Hz)， 6.94(lH，d，6.6Hz)， 7.2-7.4(8H，m)， 7.7-7.9 (2H>m)， 8.46(lH，d，7.6Hz)-9 · 0 6 ( 1 H - d ) (3)合成 Z-N — Me— Va 1— Tyr (3-tBu )-N H 2 400mg (1 . 52 毫莫耳）2 — ^1—146 —
Va 1-〇H，300mg (1 · 27 毫莫耳）Tyr ( 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS > Λ4現柏（210X297公匁）-109- I I I - ϋ JK - I In l n j) ϋ n T t— n I I i^i 1^1 "V--("义閒讳介面之注^事項?1填寫本万) * 460478 A7 R" 經济部中央桴津局只工消费合作社印裝 五、發明説明（1〇7) 3— tBu)— NH2&230mg (1 · 52 毫莫耳） HOBT之7m£ DMF溶液，冰冷下滴下〇.24m£( 1 . 52毫莫耳）D I C，於室溫下攪拌1 5 . 5小時泛 以乙酸乙酯稀釋反應液，洗淨飽和食鹽水。以無水硫酸鈉 乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒後，以矽膠管柱層析（展 開溶媒 二氯甲烷：甲醇：氨水=100:3:1)所得 殘澄，得 810mg Z — N— Me— Va 1-Tyr ( 3_tBu) — NH2。 (4)合成 Boc-Phe-N-Me-Va 1— Tyr (3 ~ t B u ) - N H 2 氫氣流下攪拌810mg Z-N-Me-Va 1-Tyr (3— tBu)-NH2及 300mg 10%鈀碳 之50W甲醇溶液經13·5小時。在過濾反應液後減壓 下餾去溶媒所得47〇111£(；1.3 5毫莫耳）1^ — 1^6 —Val— Tyr (3— tBu)-NH2·. 390mg( 1 . 48 毫莫耳）Boc — Phe — OH 及 23〇mg ( 1 . 48毫莫耳）HOBT之12™£ DMF溶液中，冰 冷下0 . 23m£(l , 48毫莫耳）DI C，於室溫攪拌 13 . 5小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和食鹽水洗 淨。以矽膠管柱層析（展開溶媒二氯甲烷：甲醇：氨水 = 100 : 3 : 1)所得殘渣，380mg (47%) Boc — Phe— N — Me— Val— Tyr (3 — tBu)— NHs0 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规辂（210X29·?公犮）-11〇- (計夂閱讀背而之注"事項再4片本K ) A. 經济部中决標"局β工消費合作社印11 4 60 4 78 a·? _ 五、發明説明（1〇8) (5)合成 Phe— N_Me_Val-Tyr (3 -tBu) — NH2 於室溫攪拌38〇mg (〇 . 638毫莫耳）B〇c _Phe_N_Me-Va 1-Tyr (3-tBu)-之1 5m£ tfA經1小時半e減壓下館去反應液’ 所得殘渣以稀釋乙酸乙酯’以飽和N a H C 0 3水溶液洗淨 ，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層’減 壓下館去溶媒後，以砂膠管柱層析（展開溶媒二氯甲院 :甲醇：氨水=100 : 10 : 得 24〇mg (76 %)Phe-N-Me~Va 1-Tyr (3-tBu) —N Η 2。 FAB-MS : 497 (M + H+ ) NMR(g 法，CDCI3) · δ 0.74(2H，d，J = 6.6Hz)， 0.79(lH，d，J = 6.6Hz) ’ 0.89(lH，d，J=6.6Hz) ’ 0.92(2H-d，J=6.6Hz)， 1.36(3H，s) ，1.38(6H，s)， 2.27-2. 35(lH’m) ’ 2 . 7 1 ( 2 H，s )， 2.81.(lH，s)， 2.77-3. 19 (4H，m)， 3.56-3.61 (2/3H，m)， 計^閱请背而之注^事項再填{:1:3本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家棋準（CNS ) Λ4说核（2丨0x297公#} - 111 - 460478 A? R- 五、發明説明（1〇9) 3.80-3.90 (1/3H， 3.95(2/3H，d，J = i 4.46(l/3H，d，J = i 4.55-4.65 ( 1/3H, 4.70-4.85 (2/3H, m in m 9 H z ) 2 H z )
60-7.40 (8H m 實施例9 ◦ N — (α —甲基氫化桂皮醯基）〜N_Me —Tyr (3 - tBu)— NHa (1)合成 Z — N — Me — Ph〇· τ S - T y r
D 3 P h g t B u 經沭部中央標隼局月工消合作社印y )-N H 2 冰冷下在3 . 28g (1 1 · 〇毫莫耳）2一；^-Me-Phg-OH’2.16g(917毫莫耳） Tyr(3 - tBu)- NH2及 l‘40g(9.17 毫 莫耳）HOBT之602 DMp溶液中滴入142m£ (9 . 1 7毫莫耳）D I C，冰冷下攪拌4小時。以乙酸 乙酯稀釋反應液，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥 有機層後減壓下餾去溶媒，以矽膠管柱層析（展開溶媒 二氯甲烷：甲醇：氨水=10〇 : 5 : 1)所得殘渣，得 4 03g (85%) Z — N— Me — Phg — Ty r ( 3 — t B u ) - N H 2。 2)合成 N - Me — D — Phg — Tyr (3—*tBu 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4現辂（210Χ29·7,ί># ) ----------------訂------A (計1·間讀背面之;1念事邛再4旄本頁) ► 460478 A7 五、發明説明（11〇) )-Ν Η 2 在氫氣氛下攪拌4小時4·03g Z-N-Me~ P h g - T y r (3—tBu)— NH2 及 2.0g 10 1¾先聞讀竹面之;±念事項再填{:1¾本頁) %鈀碳_之2 0 0 4甲醇溶液。過濾反應液，減壓下餾去溶 媒，以矽膠管柱層析（展開溶媒 二氯甲烷：甲醇：氨水 = 100: 5 : 1)所得殘渣，得 1 .48g (50%) N — Me— Phg— Tyr (3— tBu)— NH2 及 92 0 m g (3 1%) N — Me— D — Phg — Tyr (3 — t B u ) - Ν.Ή 2。 (3)合成N_ (α —甲基氫化桂皮醯）一N — Me — D —Phg — Tyr (3— tBu)— NH2 在14 1mg 甲基氫化桂皮酸之104亞磺醯 氯溶液中，加入O.Olme DMF，於80°c攪拌
A 經漪部中央栉箪局貝工消費合作社印製 1 . 5小時。減壓下餾去反應液，所得殘渣溶解於二氯甲 烷後加入300mg (〇 . 78毫莫耳）N_Me-D — Phg-Tyr (3~tBu) - NH2' 26〇mg ( 3.13毫莫耳）NaHC03之6m£ H2〇溶液*於室 溫攪拌4 5分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨，繼 而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫鈉鎂乾燥有機層，減壓下 館去溶媒後，以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正 己烷=4 : 1)所得殘渣，得210mg (51%) N — (α -甲基氫化桂皮醯基）一 N — Me - D — Phg — Tyr (3— tBu)— NH2。 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4坭秸（210X297公# > - 113- 經"‘部中央標準局β工消费合作社印" 4 60478 a7 R' 五、發明説明（111) E I-MS : 529 (M+) NMR(g 法，CDCla) :5 1.18(3/2H，d，J = 6.3Hz)， 1.25(3/2H>d.J=6.9Hz) ’ 1 . 3 5 ( 9 H，s )， 2.64-3. 14(6H，m) ’ 2.73(3/2H，s)， 2.81(3/2H，s)， 4.67(lH，dd，J = 7.4，14.0Hz) ’ 5-09C1/2H-S)- 5.38(lH，brd’J = 8.9Hz) ’ 5，47(l/2H，s)， 5.75(l/2H，s)， 5.77(l/2H，s)， 5.86C1/2H-S)- 6.06(1.2H，brd，J = 7.9Hz) ’ 6.48-6.72 (2H，m) ’ 6.86-7, 00(2H，m)， 7.14-7.34(9H，m) 實施例9 1 Phe — Va 1— N — Me — Tyr (3— tBu)— N H 2 (1)合成 Z — Phe (3 —tBu)— 4 —苯甲氧基- 祥毛閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 丁 •-β A, 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) A4C枋（2丨0X297公;(Μ -114- 460478 A7 R7 經澇部中央標準局只工消费合作枉印^ 五、發明説明（112) 0 M e 冰冷下在1 . 〇5g (2 · 73毫莫耳）之10m£ DMF溶液中加入12〇mg (3.00毫莫耳）氫化鈉 (60% in oil)及 0.357m£(3.00 毫 莫耳）苯甲基溴，攪拌4小時。以飽和氨化銨水溶液中和 後，以乙酸乙酯中和，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨 。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，以矽膠 管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 5)所得 殘渣，得 6 8 8mg (53%) Z-Phe (3— tBu —4 —苯甲氧基）一OMe。 (2)合成 Z - N—Me— Phe — (3 — tBu — 4 — 苯甲氧基）一 OMe 冰冷下在680mg (1 . 43毫莫耳）Z-Phe (3 — tBu — 4 -苯甲氧基）一OMe 之 8ndi DMF 溶液中，加入74 . 4mg (1 . 86毫莫耳）氫化鈉（ 6 0 % in oil)及 0.1342(2.15 毫莫 耳）甲基碘，攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液中和後以 乙酸乙酯萃取，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨•以無 水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，以矽膠管柱層 析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1:4)所得殘渣， 得 659mg (94%) Z-N - Me-Phe - (3-tBu — 4 一苯甲氧基）一OMe。 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4現枋{ 210Χ2Μ公犮）-115- 先"誚竹而之注念事項再填艿本莨)
11T 泉 460478 A7 B7 經浐部中决標準局WC工消f合作社印製 五 % 發明説明（113) 1 1 ( 2 ) 合 成 N — Μ e -T y Γ (3 - -t B u ) -Ν Η 2 1 1 冰冷下 在 6 5 5 mg C 1 3 4毫莫耳） Ζ - Ν - 1 1 Μ e — P h e — ( 3 —t B u 一 4 一苯 甲氧 基） -0 Μ e 1 I it 1 1 之 8 mlt 1 > 4 — 二 噁烷 溶液 中， 加入 2 2 Ν氫 氧 化 1 1 鈉 水 溶 液 1 使 其 爲 室 溫攪 拌1 小時 。加 Λ 2 Ν鹽 酸使 其 爲 lij 1 1 酸性 » 以 氯 仿 萃 取 以水 洗淨 ，繼 而以 飽和 食鹽 水洗 淨 0 1 1 I 以 脏 1、、 水 硫 酸 鎂 乾 燥 有 機層 後減 壓下 餾去 溶媒 ，使 所得 殘 渣 市 再 1 i 爲 5 m£ D Μ F 之 溶 液’ 於— 15 °C加 入0 .1 8 3 me ( Μ 1 本 t 1 6 6 毫 莫 耳 ) N Μ Μ 及0 • 1 5 9 mi ( 1 . 6 6 毫 莫 Ά 1 1 耳 ) 氯 代 碳 酸 乙 酯 > 攪拌 2 0 分鐘 0以 氨氣 使反 應液 起 泡 1 I 同 時 攪 拌 3 0 分 鐘 〇 放置 於室 溫後 ，以 乙酸 乙酯 稀釋 反 應 1 | 液 以 水 洗 淨 賢 繼 而 以飽 和食 鹽水洗淨 。以 無水硫酸 鎂 乾 1 訂 燥 有 機 層 減 壓 下 餾 去溶 媒後 ，殘 渣溶 於7 甲 醇成 爲 溶 1 1 液 加 入 1 0 0 m g 2 0 % 氫氧 化鈀 碳， 氫氣 氛下 於 室 1 1 溫 攪 拌 4 小 時 〇 過 濾 後減 壓下 濃縮 濾液 ，得 3 1 4 m E ( 1 I 9 4 % ) N 一 Μ e — T y r ( 3 - t B u )- Ν Η 2 ° Λ 1 I ( 4 ) 合 成 Β 0 C — V a 1 - Μ — M e - -T y r ( 3 - 1 1 1 t B U ) — Ν Η 2 1 1 冰 冷 下 在 1 2 0 mg (0 ，4 8 0 毫莫 耳） N - Μ e 1 1 — 丁 y Γ ( 3 _ t B u ) -N Η 2 * 15 6 m g ( I 1 I 0 7 1 8 毫 莫 耳 ) Bo C 一 V a 1 - 0 Η 及1 10 m g 1 1 ( 0 7 1 8 毫 莫 耳 )H 0 B 丁之 2 mi D M F 溶液 t 於 1 室 溫 攪 拌 —* 夜 0 以 乙 酸乙酯稀釋反應液， 以飽和 1 ί 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4^格（210X297公寿} _116- ^ 4 60478 A7 B7 五、發明説明（114) N a H C 〇3水溶液洗淨，以水洗淨，繼而飽和食鹽水洗淨 。以無水硫酸鎂乾燥有機餍，減壓下餾去溶媒後，以矽膠 管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=2 : 1)， 147mg (68%) Boc — Va 1— N — Me —
Tyr (3_tBu) _NH2。 (5) 合成 Z-Phe— Val— N-Me-Tyr (3 —t Bu) — N H 2 經潷郏中央標枣局员工消费合作社印紫 (¾1½^背面之注^事項再4艿本頁) 在 14 6 mg (0 * 325 毫莫耳）Boc- Va 1 —N — Me — Tyr (3-tBu)-NH2 之 2m6 二氯甲 院溶液中加入12 TFA，於室溫攪拌30分鐘。減壓 下餾去溶媒所得2m£ Va 1-N-Me-Tyr (3-t Bu) - NH2之TFA鹽的2m£ DMF中，冰冷下加 Λ 0 . 1 m£ TEA，219mg (0 · 348 毫莫耳） Z-Phe-ΟΝρ 及 93 . 5mg (0 . 765 毫莫耳 )DMA P，於室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋乙酸乙 醋，以飽和N a HC 〇3水溶液洗淨，以水洗淨，繼而以飽 和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層’減壓下餾去溶 媒後，以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯__正己烷= 1 ·· 1)所得殘渣，得 189mg (92%) Z-Phe -Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2。 (6) 合成 Phe— Va 1 — Me-Tyr (3 — t Bu) — NH2 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规;IM 210X2?7公« ) - 117- 460478 ΑΊ Β7 五、發明说明(116) 5.49(l/2H，brs)， (对^閱餚背面之注念事項再填巧本頁) 6.6〇(lH，dd，J = 7.9，12.2Hz) 6,86ClH，ddd，J = i.e，6.3，6.3 Hz)，7.06( lH，s) - 7.16-7.34(5H，m)， 7.76(l/2H，brs)， 7.85(l/2H，d，J = 8.9Hz)， 7.95(l/2H-d*J = 7.9Hz) 實施例9 2
Phe-Phg-Tyr (3-tBu)-NHMe (1) 合成Tyr (3—tBu)-NHMe 在 l〇.6g (42·0 毫莫耳）Tyr (3 -t Βυ) — OMe之802甲醇溶液中，加入8〇m« 經漪部中央標準局負工消费合作社印裝 4 0%甲胺/甲醇溶液與〇 . 4 1 g氰化鈉，室溫下攪拌 4小時。減壓下餾去反應液，所得殘渣溶解於二氯甲烷後 以水洗淨’繼而以飽和食鹽水洗淨•以無水硫鈉鎂乾燥有 機層，減壓下餾去溶媒後，以矽膠管柱層析（展開溶媒， 氯仿：甲醇：氨水=20 : 1 : 0 . 1)所得殘渣，得 7.3g(70%)Tyr (3-tBu)— NHMe。 (2) 合成 Phe— Phg — Tyr (3—tBu)— N Η M e 冰冷下，在15〇mg (0 _ 597毫莫耳）Boc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2]ΟΧ297公势} -119- 4 6 0 4 78 A7 ____ R7 五、發明説明（117) _Phg-OH， 136mg (0·542毫莫耳）
Tyr (3 - tBu)-NHMe，llOmg ( 經浐部中夬標涞局货工消費合作社印^ (計乇閱讨背而之注悉事項再本页) Ο . 813 毫莫耳）HOBT 及 99mg (〇 . 813 毫 莫耳）DMAP之3m£ DMF溶液中加入1 56mg ( 0 . 813毫莫耳）WSCI HC1 ，於室溫攪拌4小 時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和N a H C 0 3水溶液洗 淨，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾 燥有機層後減壓下餾去溶媒，使所得殘渣爲3m£二氯甲烷 溶液，加入2 U TFA。於室溫攪拌1 5分鐘後，減壓 下餾去反應液，將所得殘渣溶解於二氯甲烷，以飽和 N a H C 0 3水溶液洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水 硫酸鎂乾燥有機層後，在減壓下餾去溶媒後所得0 . 4 4 g P h g - T y r (3-tBu)-NHMe 之丁 FA 鹽，I58mg(0,597毫莫耳）Boc-Phe— OH，llOmg (0.813 毫莫耳）HOBT及 165mg (1 . 36 毫莫耳）DMAP 之 5m« DMF 溶液中，於冰冷下加入15 6mg (0 . 81毫莫耳） w S C I HC 1 ，於室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯稀 釋反應液。以無水硫酸鎂乾燥有機層，在減壓下餾去溶媒 所得殘渣之4m£二氯甲烷溶液中加入4W TFA，於室 溫攪拌4 0分鐘。減壓下餾去反應液，所得殘渣溶於二氯 甲烷，以飽和N a HC〇3水溶液洗淨，繼而以飽和食鹽水 洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層後減壓下餾去溶媒，所得 殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒，氯仿：甲醇：氨水= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規柏（210X297公# )~~. -|〇0 - ' 經"部中夾標"-局员工消资合作社印^ 4 604 78 A7 B7 五、發明説明（118) 20:1:0.1)，得 158mg (第 4 步驟之 55% )Phe— Phg — Tyr (3_tBu) —NHMe。 FAB— MS : 53 1 (M+H” NMR(g 法 ’DMSO — d6) :<5 1 . 3 0 C 9 H 1 s )， 1.78(lH-brs)， 2.6-3，0(4H，m) ’ 3.17(3H，d’J=4.6Hz) > 3.45 — 3.50 (lH’m) ’ 4-05-4. 15 (ΙΗ-m) ’ 4.3 — 4.4(lH，m) ’ 5 . 4 8 ( 1 H，s ) ’ 6.64(lH，d，J=8.3Hz)， 6.81(lH，dd，J = 2.0，8.3Hz) ’ 6.97(lH，d，J=2.0Hz) ’ 7. 17-7.28 (10H>in) ’ 7.71 ( 1 H - m )， 8.45(lH，brs)， 8.48(lH，d，J = 8.2Hz)-9 . 1 1 ( 1 H，s ) 實施例9 3 Phe-Apc~Tyr (3-tBu)-NHMe (1)合成Z-Apc-Tyr (3-tBu)-
'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格{ 210X297公犮> -121 - 4 60478 A7 Μίί'‘部中央標泉局Η工消费合作社印繁 _____B7_五、發明説明（119) Ν Η M e 冰冷下在206mg(0.877毫莫耳）2-Apc-OH，2l9mg (0 . 876 毫莫耳）Tyr (3-tBu) -NHMe · 1 7 8 m g (1 , 32 毫莫 耳）HOB 丁及 214mg (1 . 75 毫莫耳）DMAP 之3W DMF溶液中加入252mg(1.31毫莫耳 )W S C I HC 1 ，於室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯稀 釋反應液，以飽和N a H C Ο 3水溶液洗淨，以水洗淨，繼 而以飽和食鹽·水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層後減壓下 餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙 酯：正己烷=1 : 1)得 205mg (50%) Ζ — Apc-Tyr (3-tBu) - NHMe- (2)合成 Boc-Phe— Ape - Tyr (3 -t B u ) -NHMe 在 201mg (0 . 430 毫莫耳）Z-Apc — Tyr (3—tBu)—NHMe之32甲醇溶液中加入 1 OOmg 1 0%鈀碳，氫氣氛下於室溫攪拌2小時。 過濾後減壓下濃縮濾液，使所得殘渣成爲34 DMF溶 液，冰冷下加入228mg (〇.859毫莫耳）Boc -Phe_〇H，380mg (〇·859 毫莫耳） BOP 及 0 . 472m£(4 . 30 毫莫耳）ΝΜΜ，於室 溫攪拌三天。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和N a HC〇3 水溶液洗淨，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水 ----------A------訂------.Λ .(鈇1-聞#背而之注意事項再填.巧本I) 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS>A4iJUM 2丨0X297公势）-122- ^ 60478 妓沪部中央標嗥局只工消贽合作社印裝 __B7五、發明説明（12〇) 硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠 管柱層析（展開溶媒己烷：乙酸乙酯=1:1)，得 108mg (43%) Boc-Phe - Apc-Tyr (3-tBu) - NHMe» (3)合成 Phe— Ape— Tyr (3-tBu) — N Η M e 在 103mg (〇 . 178 毫莫耳）Boc-Phe —Apc — T~yr (3 — tBu)_NHMe 之 2m£ 二氯 甲烷溶液中，加入12 TFA。於室溫攪拌1小時後， 減壓下餾去反應液，所得殘渣溶解於二氯甲烷，以飽和 N a HC〇3水溶液洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨·以無水 硫酸鎂乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠 管柱層析（展開溶媒 氯仿：甲醇：氨水=1 0 : 1 : 0 · 1)得 68 .4mg (80%) Phe-Apc-Tyr (3—tBu) - NHMe。 NMR(g 法，CDC13) ； δ 1.10 — 1.40(4H，m)， 1 3 6 ( 9 H，s )， 2.83(3H-d*J=4.6Hz)， 2.80-3. 15(2H，m)， 3.30-3.70(3H，m)-4.91(lH>dd-J-7.6*9.7Hz)， 5.56(lH*brs)- 本紙張尺度適用中國國家標挛{ CNS ) 格（210X297公犮）-123 - (对1閱对介面之注念事項再填巧本頁) 460478 經浐部中央標準局貝工消贽合竹社印^ A7五、發明説明（121) 6.56(lH，d，J = 7.9Hz) ’ 6.73(lH-brs)， 6.89(lH，dd，J = 2.0，7.9Hz) ’ 7.02(lH，d’，J = 2.0Hz)， 7.10-7.40(6H，m) 實施例9 4 Phe-Ahc-Tyr (3 — tBu)— NHMe (1) 合成 Z — Ahe — Tyr (3 - tBu) — NHMe 冰冷下在400mg (1 · 44毫莫耳）Z — Ahc -OH，36〇mg (1 . 44 毫莫耳）Tyr (3 — tBu) — NHMe，389mg (2 · 88 毫莫耳） HOBT 及 351mg (2 . 88 毫莫耳）之 5m£ DMF溶液中加入552mg(2.88毫莫耳） W S C I · HC1 ，於室溫攪拌2小時=以乙酸乙酯稀釋 反應液|以飽和N a H C ◦ 3水溶液洗淨，以水洗淨，繼而 以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾 去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 正己院 :乙酸乙酯=2 : 1)，得 203〇1£(28%)2 — Ahc — Tyr (3—tBu)— NHMe。 (2) 合成2-?116—八11£：一丁：71'(3—1811) -NHMe 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋U】〇X 297公H~~- 124- n I I 1 - -I-I — - I -I I ... . -I i. I I m. T I I .1 1^1 n 1^1 "V 、-=s右· ¢^先K諫背面之注念事項再填艿本頁) 460478 A7 ίΓ 經瀠部中央標龙局β工消开合竹社印犁 五 發明説明.（122) 1 l 在 1 9 2 m g ( 0 . 3 7 7毫莫耳）Z-Ah c — 1 I Τ y r ( 3 - t B U )_ Ν Η M e之2 2甲醇， 1 m£ 1 ί I » 4 一 二 噁烷 之 混 合 溶液 中加 入 1 0 0· m g 1 0 % 鈀 碳 1 1 1 ， 氫 氣 氛 下於 室 溫 攪 拌一 夜。 過濾後減壓下濃縮 濾 液 使 先 1 1 1 I 所 得 殘 渣 成2 m£ D M F 溶液 ，冰冷下加入1 9 0 m g ( 背 A 1 I 1 0 . 4 5 2毫 莫 耳 ) Ζ 一 P h e — 0 Ν p 及 6 9 1 m g >2 I I 事 1 ( 0 • 5 6 6 毫 莫 耳 )D ΜΑ P，於室溫攪拌一 夜 〇 以 乙 項 再 1 I 酸 乙 酯 稀 釋反 應液 1 以飽和Ν a H C 0 3水溶液洗 淨 以 水 填 η 本 洗 淨 ♦ 繼 而以 飽 和 食 鹽 洗淨 β以無水硫酸鎂乾 燥 有 機 層 η 1 1 減 壓 下 餾去 溶 媒 後 -所 得殘 渣以矽膠管柱層析 ( 展 開 溶 1 1 媒 正 己 院： 乙 酸 乙 酯= 2 : 1 )，得 2 1 7 m g ( 8 8 1 I % ) Z — P h e — A h c -Τ y r ( 3 — t B u ) — 1 訂 I Ν Η Μ e 0 f 1 1 ( 3 ) 合成P h e — Ah C 一 Tyr (3-tBu ) — 1 1 1 Ν Η Μ e Λ I 在 1 9 2 m g Ζ - P h e-Ahc — Ty r ( 3 — ί 1 t Β U ) -N Η M e之 甲醇溶液中加入1 0 0 m g 1 1 1 0 % 鈀 碳， 氫 氛 下於 室溫 攪拌一夜。過濾後 減 壓 下 濃 ! 1 縮 濾 液 ， 所得 殘 渣 以 砍膠 管柱 層析（展開溶媒 氯 仿 ： 甲 1 I 醇 = 1 0 :1 ) 得 13 6 m g (81%) P h e 一 1 I 1 A h C — T y r ( 3 -t B u )-Ν Η M e。 1 1 E ϊ — Μ S ： 5 2 3 (Μ + + ] ) i 1 N Μ R ( g法 C D Cl 3 ): <5 1 ί 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規掊（2】〇Χ297公# ) - 125· 起"部中央標準局一^工消费合作社印^ 4 60478A7 B? 五、發明説明（123) 1.00-1. 90(10H，m)， 1 . 3 7 ( 9 Η，s )， 2.64-2.80(lH-m) 2.75(3H，d’J = 4.6Hz)， 2.90-3.15(2H，m)， 3.22-3.40 (2H-m)， 4.52-4. 62(lH，m)， 6.19(lH，d，J=8.3Hz)， 6.77(lH*d，J=7.9Hz)， 6.83(lH，d，J = 7.9Hz)， 6 . 9 8 ( 1 H s )， 7. 12-7.38 (7H-m)， 7 . 9 6 ( 1 H，s ) 實施例9 5 N_乙醯基一反式Hyp(◦_苯甲基）一Tyr (3_ t B u ) - N Η M e (1)合成B〇c_反式Hyp (0_苯甲基）一丁yr (3-tBu)-OMe 冰冷下在300mg (0 · 933毫莫耳）Boc — 反式Hyp (〇一苯甲基）一OH，281mg ( 1 12 毫莫耳）Tyr (3 - tBu) — OMe ， 189mg (1 . 40 毫莫耳）H0BT 及 171mg ( 1 . 40毫莫耳）DMAP之7m£ DMF溶液中加入 ("cw讀竹而之注意事項再4¾本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（2IOX2?7公ft > -126. 4 6 0 4 78 Μ浐部中央標涞局工消费合作社印掣 A7 _______B7五、發明说明（124) 268mg(1.40毫莫耳）WSCI· HC1 ，於室 溫下攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和 N a HC 〇3水溶液洗淨，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得 殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 正己烷：乙酸乙酯=1 :1)，得 505mg (97%) Boc —反式 Hyp ( 0-苯甲基）Tyr (3—tBu) - OMe。 (2) 合成·反式Hyp (0 -苯甲基）一Tyr (3-t Bu) — NHMe 在500mg (〇 . 901毫莫耳）Boc —反式 Hyp (0 —苯甲基）一Tyr (3-tBu) - OMe 之5m£甲醇溶液中加5m£ 4 0%甲胺/甲醇溶液與1 0 mg氰化鈉，於室溫攪拌一夜。減壓下餾去反應液•所得 殘渣溶解於二氯甲烷後以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨 。以無水硫酸鎂乾燥有機層後|減壓下餾去溶媒後，所得 殘渣溶於5«£二氯甲烷，加入3d TFA乙酸。於室溫 攪拌5分鐘。減壓下餾去反應液，所得殘渣溶解於二氯甲 烷，以飽和Na HC〇3水溶液，繼而以飽和食鹽水洗淨。 以無水硫酸鎂乾燥有機層後減壓下餾去溶媒，得 380mg (93%)反式Hyp (0 —苯甲基）一 Tyr (3— tBu)— NHMe。 (3) 合成N —乙醯基一反式Hyp (0 —苯甲基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坭格（210X297公犮)~~. 127- ---------->,------訂------泉 ‘ (ιίίι·^#背而之注意事項再填κτ本頁) 460478 A" -------^_ 五、發明説明（125) 丁 yr (3-tBu)— NHMe 在l〇4mg (〇 . 229毫莫耳）反式Hyp (〇 —本甲基）—Tyr (3-tBu)—NHMe 之 Id 二 氯甲院溶液中’冰冷下加入14D比啶與〇 . 024J ( Ο . 344毫莫耳）乙醯基氯•攪拌分鐘。以二氯甲 院稀釋’以飽和N a η c 0 3水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂 乾燥有機層’減磨下餾去溶媒。所得殘渣以矽膠管柱層析 (展開溶媒氣仿：甲醇：氨水=20 :1:0.1)得 9 4mg (8 3%) N -乙醯基—反式Hyp (0—苯甲 基）- Tyr (3~tBu) - NHMe » FAB-MS ： 496 (M + H + ) 訂 NMR(g 法 ’CDC13) ： δ 1 . 3 6 ( 9 H ' s )，1,93(3H，s)， 2.23(2H，dd，J = 7.2，6.9Hz)， 2 . 74 (3H1 d * J = 5»0Hz)， 2.98(lH，dci，J=6.9，14Hz)， 3.1〇(lH，dd，J = 6.5，14Hz)， 經漪部中央標缴局只τ,消费合作社印來 3 5 0 ( 2 H - m ) > 4 . 1 8 ( 1 H * m )， 4-4-4-6 (4H-m)， 5 - 8 8 ( 1 H · s )， 6 · 2 8 ( 1 H - m )， 6.60(lH，d，J=7.. 9Hz)， 6 . 6 2 ( 1 H，s )， 6.81 (lH，dd，J=2-0，5.2Hz)， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS 規栝（2丨ΟΧ297公嫠）-128· 經浐部中央標準局只工消f合竹社印¾ 460478 A7 ___B~__ 五、發明説明（126) 6.99(lH，d，J = 2.〇Hz)， 7.26-7.38(5H，m) 實施例9 6 Phe-Cha - Phe (3— tBu) — NHs (1 )合成N —〔雙（甲硫基）亞甲基〕_3 —第三丁苯 基丙胺酸 在氮氣氛下，於1.78g (15.8毫莫耳）第三 丁醇鉀之3CTJ THF溶液中，於- 78°C下加入 3 . 28g (15 . 8毫莫耳）N-〔雙（甲硫基）亞甲 基〕甘胺酸乙酯（Angew. Chem. Intenat. Edit,, 14，426 (1 97 5))及2 · 39g (10 , 5毫莫耳）3 —第三丁苯甲 基溴之1 02 THF溶液，於室溫攪拌1小時。冰冷下 ，加入1 0 d水後，加入5 2 N氫氧化鈉水溶液，使 之爲室溫再攪拌1小時。冰冷下*於反應液中力2 N鹽酸 ，使之爲酸性，以氯仿萃取，以水洗淨，繼而以飽和食鹽 水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒， 所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒乙酸乙酯），得 577mg (16%) N —〔雙（甲硫基）亞甲基〕—3 -第三丁苯基丙胺酸。 (1)合成 Phe (3— tBu) 在—15eC 在 492mg (1 _ 毫莫耳）n -〔 雙（甲硫基）亞甲基〕-3 ~第三丁苯基丙胺酸之5mi ----------+各------訂------β • {計1閱#背面之注&事項再填艿本10!) 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS >八4规枱（2丨〇><297公处> 4 60478 A7 -___B* 五、發明说明（127) DMF溶液中加入〇 . 183mje(l . 66毫莫耳） NMM及0·1594(1.66毫莫耳）氯化碳酸乙酯 ，攪拌3 0分鐘》以氨氣使反應起泡再攪拌3 0分鐘，放 置爲室溫後以乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨，繼而以飽 和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓餾去溶媒 後，所得殘渣溶於3™£ 1 ’ 4 —二噁烷，加入l»n£ 2 N鹽酸’於室溫攪拌3天。冰冷下以飽和N a H C 〇3水 中和後’以氯仿萃取，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨 。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得殘 渣以砂藤管柱層析（展開溶媒 氣仿：甲醇=1 〇 : 1 ) ，得 210mg (63%) Phe (3-tBu)-NH2 ο EI-MS ： 221 (M++l) NMR(g 法，CDC13) ： δ 1 · 3 2 ( 9 Η，s )， 經声部中央忭"局只工消费合作社印裝 • ( TV?閱請背面之注*事項再免巧本K ) 2.69ClH*dd，J = 9.6，13.5Hz)， 3.29(lH’dd，J=4.〇，l3.5Hz)， 3.62(lH’dd’J=4.〇，9‘6Hz)， 5.38(lH，brs)， 7 - 00 — 7 38 (4H,m) (3)合成 Boc — Cha-Phe (3— tBu) — N H 2 冰冷下’在205mg (〇 · 932毫莫耳）Phe 本紙裱尺廋適用中國國家標率（CNS )八4規枱（2丨0χ2ς»·?公势} -130- 460478 A7 ____B·_五、發明説明（128) (3— tBu) — NH2，351mg (1 . 21 毫莫耳） Boc — Cha— OH，164mg (1 . 21 毫莫耳） HOBT，及 148mg (1 , 2 毫莫耳）DMAP 之 4 U DMF溶液中，加入232mg(l,2l毫莫耳 )WSCI. HC1 ，於室溫攪拌1小時》以乙酸乙酯稀 釋反應液，以飽和N a H C 0 3水溶液洗淨，以水洗淨，繼 而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下 餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸 乙酯：己烷=2 : 1)得 326mg (74%) Boc-Cha— Phe (3_tBu) — NH2。 (4)合成 Z — Phe-Cha — Phe ( 3 - t B u ) —N H 2 在 322mg (〇 681 毫莫耳）Boc-Cha 一 Phe (3—tBu)— NH2之2m6二氯甲烷溶液中， 加入Id 丁 FA，於室溫攪拌2小時9在減壓下餾去溶 媒所得 2ην£ Cha-Phe (3-tBu) — NH2 之 TFA鹽之DMF溶液中，冰冷下加入〇,1W TEA ，343mg (0 · 817 毫莫耳）Z-Phe-ONp 及125mg (1 , 02毫莫耳）DMAP，於室溫攪拌 3小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和N a H C Ο 3水溶 液洗淨，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸 鎂乾燥，減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（ 展開溶媒 氯仿：甲醇=10:1)，得192mg( 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4ϋ«_括（2丨0尺2>^>兑> -131 - ^琦钾中央標準场另工消费合作社印^ 460478 A7 B7五、發明説明（129) 4 3%) Z-Phe-Cha-Phe ( 3 - t B u )- N H 2。 (5)合成 Phe — Cha-Phe (3— tBu) — N H 2 在188mg (0·287毫莫耳）之32甲醇溶液 中加入1OOmg 10%鈀碳，氫氣氛下，於室溫攪拌 一夜。過濾後減壓下濃縮濾液，所得殘渣以矽膠管柱層析 (展開溶媒 氯仿：甲醇=10:1)，得69.0mg (46%) Phe-Cha-Phe (3-tBu)-Ν Η 2。 EI-MS：520 (M+) NMR(g 法，CDC13) ： 5 0.80-1. 75 (13H-m)， 1 . 2 9 ( 9 Η > s )， 2.70(lH，dd，J=8. 6，13.5Hz)， 3.00-3.28(3H*m)， 3.40(lH，dd，J=4.0，8.6Hz)， 4.18-4.32(lH，m)， 4.66(lH，dd，J = 6.9，6.9Hz)， 5.32(lH，brs)， 6-20(lH'brs)， 6.50(lH，d，J=7.9Hz)， 7.01(lH，d，J=6.3Hz)， -----------------訂------Λ L (1^1¾^背而之;ifi3'-項 4^-1,:?本頁) 本纸張尺度適用中國國寒椋阜{ CNS ) Λ4^枋（21CU297公兑）-132- 經沭部中央if-"'^R工消费合作社印袈 460478 A7 ____ 五、發明説明（13〇) 7. 12-7.38 (7H-m)， 7.58(lH，d，J = 6.9Hz) 實施例9 7 N—(苯甲胺羰基）一N - Me — D-Phg — Tyr ( 3 - t B u ) - N Η 2 冰冷下在2 7mg苯甲胺之2W二氯甲烷溶液中加入 74mg (0 . 25毫莫耳）三碳醯氯，0 . 042 D I EA，於室溫攬拌45分鐘。減壓下餾去反應液，所 得殘渣溶於二氯甲烷，加入100mg (〇.26毫莫耳 )N— Me— D — Phg — Ty r (3 — t Bu) — NH2 ，84Ing(0.99毫莫耳）NaHCO3之2m£ H 2 0溶液，於室溫攪拌5小時。以二氯甲烷稀釋反應液•以 水洗淨*繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機 層，減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開 溶媒，氯仿：甲醇：氨水=1 0 0 : 1 0 : 1 )，得7 0 mg (5 4%) N —(苯甲胺羰基）一 N — Me — D — Phg — Tyr (3_tBu)— NH2。 EI-MS:498(M+—18) NMR(g 法，CDCI3) ： δ 1 . 3 4 ( 9 Η - s ) ' 2 . 7 2 ( 3 Η * s )， 2.93(lH，dd，J=7.6，14.3Hz)， 3.05(lH，dd，J = 5,8，i4.3Hz)， 4，4〇(2H’brd’J = 5.3H2)， 本紙張尺度適用中囷國家標卑（CNS ) ( 210x2^"^ _ -.33 - ----------^------訂------Λ {"先^讳背而之"念亨硕^填.％本刃) 4 6 0 4 78 A7 ΙΓ 經 部 中 k η x. 消 f： 合 社 印 % 五 、 發明説明（131) ί 1 4 • 6 8 (1 Η t d d 1 J = 7 6 ，1 3 .9 Hz ) 1 I 4 9 9 -5 1 2 ( 1 Η > m ) y 1 1 5 * 7 0 -5 3 8 ( 1 Η » m ) 9 1 1 5 參 4 0 C 1 Η 9 b r S ) y 間 1 I 'ii. 1 6 ► 1 4 -6 3 2 c 2 Η ) m ) > η 1 I 之 1 6 * 5 5 C 1 Η d ) J = 7 * 9 Hz )， 户·： 1 8， 1 6 學 6 6 (1 Η » d d » J == 1 8 · 1 Hz )， Λ 1 i 6 9 7 (1 Η f d T J 1 0 2 H z ) ♦ 填 ν5 1 本 1 7 * 0 7 -7 - 1 6 ( 1 Η 1 m ) 9 Τ\ 1 1 7 * 2 5 -7 • 3 6 ( 1 0 Η » m ) 1 1 1 實 施 例 9 8 1 訂 1 N — ( 苯 甲氧 VUJ Μ 基 ) — P h g 一 τ y r ( 3 -t B u ) — 1 1 N Η Μ e • 1 1 ( 1 ) 合 成Z — P h g 一 Τ y r ( 3 - t B u )- 0 Μ e 1 1 冰 冷 下， 在 6 4 0 m g z -P h g - — Os u之 1 0 .泉 I τη£ D Μ F溶 液中 加 入 4 6 3 m g (1 .8 3 毫莫 耳） 1 1 1 Τ y r ( 3 - t B u ) — 0 Μ e 及 4 0 8 m g ( 1 I 3 3 2 4毫 莫 耳 ) D M A P ， 於室溫攪拌 1小 時。 以 乙 1 1 酸 乙 酯 稀 釋反 應 液 * 以 飽和 N a Η CO 3水 溶 液洗淨， 以水 1 | 洗 淨 繼 而以 飽 和 食 鹽 水 洗 淨 0 以無水硫酸 鎂乾 燥有機 層 1 I I i 減 壓 下 館去 溶 媒 後 * 所 得 殘 .渣以矽膠管柱 層析 (展 開 溶 1 I 媒 乙 酸 乙酯 : 正 己 院 = 1 ； 1 ) 得9 0 5 m g ( quant ) 1 Z 一 P h g — T y r ( 3 一 t B u )— 0 M e 〇 1 1 ί 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS >八4圮枯（2丨〇x：w公众）.134- 460478 A7 五、發明説明（132) (2)合成N—(苯甲氧羰基）一Phg_Ty r (3-t Bu) — NHMe 在 900nig (1 · 73 毫莫耳）Z-Phg —
Tyr (3-tBu) — OMe之lOd甲醇溶液中加 1 0 m£ 40%甲胺/甲醇溶液與lOmg氰化鈉，於室 溫攪拌一夜"減壓下餾去反應液’所得殘渣溶於二氯甲烷 後，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾 燥有機層，減壓下餾去溶媒後’所得殘渣以矽膠管柱層析 (展開溶媒，乙酸乙酯：正己烷=2 : 1)得737mg (82%) N -(苯甲氧羰基）-?^1尽一丁丫]：(3-t B u ) -NHMe ° FAB-MS ： 518 (M + H + ) NMR(g 法，DMS0-d6) 1 3 0 ( 9 Η，s ) ’ 2.57(3H，d’J=4.3Hz)， 2-5-2-9 C2H>m) ’ 3.30(lH，d，J = 5.3Hz) ’ 4.0-4.1 (lH，m)-4-2-4.4 (lH-m) ’ 5 · 0 3 ( 2 Η，s ) ’ 5.28(lH，d’J = 8.5Hz) ’ 6.5-6.8(2H’m) ’ 6.94(lH-d’J = 6.6Hz)， 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) Λ4圯怙（2丨〇〆2的公穿）-135- iiti?^.背而之;i.-.i-;*.5rl、-^^.V-.J本茛) 訂 蛵^—部中夫^狄^另工消贫合竹社印^, 4 60478 A7 -___R? 五、發明説明（133) 7.2-7. 4(8H，m)， 7.7 — 7. 9(2H，m)， 8.46 (lH-d-7.6Hz)， 9 . 0 6 ( 1 H，d ) 實施例9 9 N -(苯甲氧羰基）—N-Me— Va 1 — Tyr ( 3 -t Bu) — NH2
l1T 泉 硅声部中央作缴約另工消资合什社印^
冰冷下，在1.70g(7.20毫莫耳）Tyr ( 3 - tBu) - NH2，2 lOg (7 . 92 毫莫耳）Z -N — Me-Va 1— OH，1 . 07g (7 . 92 毫莫 耳）HOBT 及 970mg (7 . 94 毫莫耳）DMAP 之20m£ DMF溶液中，加入1.52g(7.93毫 莫耳）WSCI. HC1 ，於室溫攪拌2小時。以乙酸乙 酯稀釋反應液，以飽和N a HC〇3水溶液洗淨，以水洗淨 ，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層’減 壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒’ 乙酸乙酯：正己烷=2 : 1)得3 . 3〇g (95%) N —(苯甲氧羰基）-N-Me-Val—Tyr(3— t B u ) — Ν Η 2。 FAB-MS ： 484 (M + H + ) NMR(g 法，CDCI3) ： ¢5 〇.83(3H-d>J = 6.6Hz) ’ 0.88(3H，d，J=6.6Hz) * 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) ( 2】0X297公势）-136 - 460478 經声部屮央^準局只工消费合作社印^ A? B7_五、發明説明（134) 1 . 3 6 ( 9 Η - S ) ’ 2.15 — 2_30(lH，m) ’ 2 · 7 5 ( 3 Η * s )- 2.80_3.05(2H，m)， 4.02(lH，d，J = l〇.9Hz)， 4-52 — 4·64(1Η'ΐη) ’ 5 . 1 3 ( 2 Η - s )， 5.39(lH，brs)， 5 . 8 8 ( 1H，b r s )， 6.40-6.84(3H-m)， 7 . 0 8 ( 1 H，s )， 7.28-7.42 (5H，m) 實施例1 0 0 N — （ （R) — 3 -苯丁醯基）一 Phg — Tyr (3 — tBu)— NH2 反應容器中放入182mg (〇 . 1毫莫耳） Fmo c_2 ，4—二甲氧基一4 一一（羧甲氧基）一二 苯甲基胺交連胺甲氧基樹脂（〇.55毫莫耳/g)，以 DMF膨潤樹脂後，以六氫吡啶脫Fmo c處理》繼而以 第 1 法偶合 Fmoc— Tyr (3 — tBu) — OH。過 滴* DMF洗淨後，以六氫吡啶脫Fmo c處理。繼而以 第3法偶合Fmo c - Phg — OH，經過濾，DMF洗 淨後’以六氫吡啶再度脫Fm o c處理。繼而以第3法偶 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) ( 2丨0乂297公犮Ί -137- 經"‘部中决^"'^F'工消费合作社印 460478 A7 ΙΠ 五、發明説明（135) 合（R) - 3_苯丁酸。反應完後過濾，DM F洗淨， DCM洗淨，乾燥樹脂，以3m£ 95% TFA水溶液 解離。減壓下濃縮反應液，以12 DMF溶解度殘渣， 以HP L C精製。收集各餾份予以濃縮後凍結乾燥，得 1 5 . 6mg標題化合物<= HPLC(a 法）：RT22.96 FAB-MS : 516 (M + H + ) NMR(f 法，DMSO-d6) ： <5 1 . 1 6 ( 3.H ， d ， J = 7 Η z )， 1 . 3 2 ( 9 Η，s )， 2-41 (1Η· dd - J = 14-8Hz)， 2.56(lH，dd，卜 14.8Hz)， 2.74(lH，dd，J = 14.9Hz)， 2.89(lH，dd，J = 14.5Hz)， 3.15(lH，ddQ，J = 8，8，7Hz)， 4.38(lH，ddd，J=9，8*5Hz)-5.42(lH，d，J=8Hz)， 6-63(lH-d>J=8Hz)， 6 ·81 (1H，dd，J = 8，2Hz)， 7.0 1(2H，brs)， 7.05-7.30(llH-m)， 8.30(lH，d，J=8Hz)， 8.31(lH，d，J = 8Hz)， 9 · 0 8 ( 1 H - s ) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS Μ4坭格（210X297公穿）-138 - ----------A------訂------^ ' (^-¾¾汴而之"^争巧^磧^^本玎) 經-部中央^埤局只工消资合忭杜印^ d B0478 A7 R7 五、發明説明（136) 實施例1 Ο 1 Ν — ( (S) - 3—苯丁醯基）一？^18 — 丁71*(3 — t B u ) — N H 2 代替實施例1 00之（R) —3 —苯丁酸，使用（S )一 3 -苯丁酸，與實施例100 —樣操作，得13 · 3 m g標題化合物。 HPLCCa 法）：RT23.00 FAB-MS： 5 16 ( Μ + Η + ) NMR(i 法，DMS0-d6) ： <5 l.ll(3H，d，J=8Hz)， 1 3 ◦ ( 9 H，s )， 2.40(lH，dd，J = 14.6Hz)， 2.52(lH，dd，J = 14，l〇Hz)， 2.69(lH，dd，J = 14.9Hz)， 2.89(lH，dd，J = 14,5Hz)， 3.13(lH，ddq，J = 10，6，8Hz)， 4.36(lH，dcid，J=9，8，5Hz)-5.47(lH，d，J = 8Hz)， 6.62(lH，d-J=8Hz)， 6.79(lH-dd-J=8.2Hz)， 6.99(lH，d，J = 2Hz)， 7 . 0 0 ( 1 H，s )， 7.10-7.30(llH>m) - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]Ox297公- 139 - (-wr^'^而之·"--''-^^^^"本頁) 'π 460478 A 7 B1 五、發明説明（137) 8-20(lH-d-J = 8Hz) > 8.43(lH，d，J = 8Hz) > 9 . 0 8 ( 1 H - s ) 實施例1 0 2 N — ( (R) — 3 —苯丁醯基）一D — Phg — Tyr ( 3 - t B u ) - N H 2 代替實施例1 00之Fmo c — Phg — OH，使用 Fmo c — D_Phg — OH，與實施例1 〇〇 —樣操作 ，得7 . 2mg標題化合物。 HPLC(a 法）：RT23.07 FAB-MS： 516 (M + H+ ) NMR(g 法，DMSO-d6) :(5 1.13(3H，d，J=7z)， 1 · 2 7 ( 9 H，s )， 2.38-2.64(3H，m)， 2.88(lH，dd，J = 14.4Hz)， 3 · 1 5 ( 1 H - m ) >4-26 ( 1 H m )， 5.50(lH，d，J=8Hz)， 6.53(lH，d，J = 8Hz)， 6.69(lH>dd>J = 8'lHz)， 6-98(lH-brs)， 7. 10-7.42 (12H-m)-8.48(lH，d，J=8Hz)， ---------人，------1T------^ <-先 汴而之""^·本万)
sr;T;部中央忭"·局「h工消贫合作枉印K 本紙張尺度適用中國國家標車（CNS ) Λ4悅枋（210κ2<Π公# ) -140- 460478 ίίΛ部屮央樣浪局只工消资合作社印製 A 7 B" 五、發明説明（138) 8.54(lH，d，J = 8Hz) ’ 9 . 0 6 ( 1 Η，s ) 實施例1 ◦ 3 N - ( (S) — 3 —苯丁醯基）一 D — Phg— Tyr ( 3 - t B u ) - N H 2 代替實施例1 0 1之Fmo c_Ph g — OH，使用 Fmo c_D - Phg_OH，與實施例1 0 1 —樣操作 ，得1 6 . l m g標題化合物。 HPLCCa 法）：RT22.98 FAB-MS : 516 (M + H+ ) NMR(g 法，DMSO-d6) ： δ 1.17(3H-d-J = 7Hz)， 1 . 2 7 ( 9 Η，s )， 2.39-2.65 (3H-m)， 2.91(lH，dd，J = 14.3Hz)， 3 . 1 6 ( 1 H - m ) ，4.28(lH，m)， 5.42(lH-d-J = 8Hz)， 6.55(lH，d，J=8Hz)， 6.73(lH，dd，J=8，lHz)， 6.80 - 7.44(13H，m)， 8.37(lH，d，J = 8H2)， 8.58(lH，d-J=8Hz)， 9 · ◦ 7 ( 1 H，s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AWiiL枋（2丨) - 141 -
IT 4 60478 A? B?五、發明説明（139)實施例1 ο 4 L 一 α -（3-甲基一 2- 丁烯基）甘胺醯基—N-Me -Va 1-Tyr (3-tBu) - NH2 冰冷下，在228mg CO . 653毫莫耳）實施例 89所得N-Me_Val—Tyr(3—tBu)-NH2，34〇mg (1 . 40 毫莫耳）Boc-L-a — (3 -甲基—2- 丁烯基）甘胺酸（以001^.1^(1.匚1^111· Lett·，2，387 ( 1 992)及 189mg (1 · 40 毫莫耳） H0BT之DMF溶液中加入0 . 22d ( 1 . 40毫莫耳）D I C。於室溫攪拌一天。以乙酸乙酯 稀釋反應液，以飽和N a H C 〇3水溶液洗淨’以水洗淨’ 繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層’減壓 下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒，氯 仿：甲醇：氨水=50: 1 :0. 1)得0 · 17g ( 45%) Boc — L — α —（3 —甲基一 2 — 丁烯基）甘 胺酿基一 N — Me— V a 1 — Ty r (3 — t Bu)— N H 2 « 繼而在 0 . 17g b〇c-L — a- (3 —甲基-2— 丁嫌基）甘胺酿基一 N — Me — V a 1 _Ty r ( 3 -t B u ). — NHs之24二氯甲烷溶液中加入1J TFA。於室溫攪拌1 〇分鐘。減壓下餾去溶媒所得殘渣 以二氯甲烷稀釋，以飽和N a H C 0 3水溶液洗淨。所得殘 渣以矽膠管柱層析（展開溶媒氯仿：甲醇：氨水=2 0 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規祐（2IOXM7公I ^^460478 A7 !Γ 五、發明説明.（14〇) :1:0.1)，得 131mg(93%)L — α-(3 —甲基一2 —丁烯基）甘胺醯基_N_Me - Va 1 - Τ
3 _ ( B r A y F
M
Η ο 2 + Η Μ Ν ( 1 : 5 ) 7 U 4 Β : t S 1 Jc ， D dc ， ’ H 法 2 g ( ( 9 R 7 M . N o ό o o o 2 8 9 8
H H H 2 /c\ 5 9 d d d
J J 6 6 6 6 ζΗ 6 ζΗ 6 ζΗ 3 ζΗ 3 2222334444556 HH4H1H . . . · t - H 63 2 16363451 (¢2(3((((( I I ( 6 2 I 7 I 70509057 3626994603595 5 5 5 5 8 s ) Η H ). s 3 s 2 s 1111( o o o o s SΗ Η 3 3 /(V /IV 8 9 3 6， _ . 11m m N---/ s Γo o b
HHH H H H
Nl/ Nty \)y d d mm m m ο ο 1± 1± ζ Ζ Η Η 9 9 ，1Τ 3 7 /f\ rv i—' 79 o s Γ b s Γ b 本紙张尺度適用中國國家標隼{ CNS ) Λ4規祀（) - 143- 460478 A7 ΒΊ 五、發明説明（141) 6 . 60-6 · 72 (23/10H'in) ’ 6,87-6.96 (lH，m)， 7.03(7/10Η-ε) ’ 7.09(3/10H’s)，9.19(7/l〇H，d，J = 7.6Hz) 實施例1 Ο 5 α — (4 -戊炔基）—甘胺酿基一Ν - Me— Va 1 -Tyr (3— tBu)— NH2 (1 )合成B 〇 c—DL — α -（4一戊炔基）甘胺酸 在氮氣氣下，於一78°C在0 . 45g (4 . 00毫 莫耳）第三丁醇鉀之6mi THF溶液中，加入
Hi 七 ii 竹 而 之 a λ η 本 Ti 訂 中 k 合 社 印 Ki 690mg (3 . 33毫莫耳）N —〔雙（甲硫基）亞甲 基〕甘胺酸乙酯之2m£ THF。攪拌15分鐘後加入 777mg (4 . 00 毫莫耳）5 —碗一1 一戊炔（J. Chem Soc. Perk in Trans I，2909 (1990))之 2 T H F 溶 液，於室溫攪拌1.5小時。反應液中加入飽和 N a H C 〇3水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨 有機層，以無水硫酸鎂乾燥減壓下餾去溶媒。使所得殘渣 爲2rn£二噁烷_ 4mC水之溶液，加入4m£ 1 0 %鹽酸一 甲醇，於室溫攪拌一夜。其後加入2N Na 0H水溶液 使其爲鹸性，以二氯甲烷萃取後，水層中加入5m£二噁烷 與1 . 5G二碳酸二第三丁酯。攪拌一夜後加入2N鹽酸 使其爲酸性，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥後減壓 本紙張尺度適用中®國家糅準（CNS ) Λ4現佑（2丨0x2们公$ > - 144- Λ 460478 A7
IT ^-;-部中*桴"-灼只工消"合作社印^ 五 、 發明説明（142) 1 I 下 餾 去 溶 媒， 得0 • 4 6 g粗Β 0 C -D L - a — ( 4 一 1 1 戊 炔 基 ) 甘胺酸。 - 1 1 N Μ R ( g法 ，C D C 1 3 ) ： <5 1 I it 1 I 1 4 5 (9 Η， S ) I ΒΤ f 1 讀 1 1 . 6 0 -1 .7 0 ( 2 Η，m ) J ii 1 \h | 1 8 0 (1 Η， m ) 9 1 I •u- I 1 . 9 7 (1 Η， t > J = 2.6 Η 2 )- ¥ ni 1 | 再 1 | 1 * 9 8 (1 Η， m ) > 本 2 2 5 (2 Η， d t » J = 2 · 6 6 · 9 Η Z ) t Τι 1 I 4 3 5 (1 Η， b r s )， 1 1 | 5 0 2 (1 Η， b r s ) 1 i 1 1 訂 ( 2 ) 合 成B 0 C — a — (4 一戊炔 基） 甘胺 醯基 — N — 1 1 Μ e — V a I -τ y r ( 3 - t Β u ) -h I H a i I 冰 冷 下， 在0 • 3 4 g ( 1 • 4 1毫 莫耳 )粗 B 0 C 1 1 I — D L — a — (4 — 戊炔 基）甘胺酸 2 C 0 rr S ( [ 、永 0 • 5 7 2毫 莫耳 ) 實 施 例8 9所得 N - Me -V a 1 — 1 1 Τ y Γ ( 3 - t Β U ) — N Η 2及 15 0 ΙΏ s ( 1 · 1 4 毫 1 1 耳 ) Η 0 B 丁之 5 tn£ D M F溶液 中， 加入 〇 . 1 8 mt 1 I ( 1 1 4毫 莫耳 ) D I C。於室溫 攪拌 19 小時 後 以 1 1 I 乙 酸 乙 酯 稀釋 反應 液 1 以 飽和N a H C 0 a 水溶 液洗淨 以 1 1 水洗淨 繼而 以飽 和 食 鹽 水洗淨 。以 無水 硫酸 鎂乾 燥 有 機 ! 1 層 > 減 壓 下餾 去溶 媒 後 9 所得殘渣以 矽膠 管柱 層析 ( 展 開 I 溶 m Χη^. * 氯 仿： 甲醇 ： 氨 水 =50 ：1 ：0 .1 )得 2 0 2 1 1 本烺依尺/1適用中國國家標率（CNS丨A4WL枯（2i〇x2yv公玷）-145- Α7 Δ 6 0 4 78 Β· 五、發明説明（143) mg (61%)Boc~a_(4_戊炔基）甘胺醯基一 N-Me— Va 1-Tyr (3 — tBu) — NH2 之低極 性化合物以及65mg(20%)之高極性化合物。 (3)合成α— (4 —戊炔基）甘胺醯基一 N — Me -V a I — T y r (3—tBu)— NH2 分別使1 9 5mg上述低極性化合物及6 Omg高極 性化合物成爲2m£二氯烷溶液，加入1W TEA，於室 溫攪拌1 5分鐘。減壓下餾去溶媒所得殘渣以二氯甲烷稀 釋，以飽和N a H C 〇3水溶液洗淨。所得殘渣以矽膠管柱 層析（展開溶媒，氯仿：甲醇：氨水=20 : 1 : 0. 1 )自低極性化合物得101mg(63%)，自高極性化 合物得17mg (34%)α-(4—戊炔基）甘胺醯基 -Ν — Me— Val-Tyr (3—tBu) -NHs。 低極性化合物 FAB-MS ： 473 (M + H4) NMR(g 法，CDCI3) ： δ 0.75(3H，d，J = 6.6Hz)， 0.91(3H，d，J = 6.3Hz)， 1 , 3 7 ( 9 Η，s )， 1.4 — 1. 8(4H，m) 1.93(lH*t，J = 2.5Hz)， 2.17-2.27(3H-m)， 2 · 6 9 ( 3 H ，s )， 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) 祐（21(U 297公却）· 146 - ---------心------"------桌 ("七"^^'&之^-亡卒項-"^3本 s ) ί£"部中次桴準局只工消泞合作杜印製 .¾¾，部中央样现局Μ消费合作枉印裝 4 604 78 A7五、發明説明（144) 2.82(lH，dd，J = 10.1，14.2Hz) ，3.18(lH，dd，J = 5.6’14.2Hz) -3 . 5 3 ( 1 Η - m )， 4.52(lH，d，J = 10.9Hz) ’ 4 - 6 3 ( 1 Η - m )， 5.90(lH，brs)， 6.31(lH，brs)， 6.64(lH，d，J = 7.3Hz)， 6.65(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.78(lH，d，J=7.9Hz)， 7 0 6 ( 1 H，s ) 高極性化合物 FAB-MS ： 473 (M + H + )NMR(g 法，CDC13) :<5 0.78-0. 97(6H，m)， 1 . 3 7 ( 6 H - s )， 1 . 3 9 ( 3 H，s )， 1.4—1.8(4H，m)， 1 . 9 6 ( 1 H - m )，2.17-2.22(2H，m)- 2 3 3 ( 1 H - m )， 2 . 6 6 C 2 H - s )， 2.87-3.11(2H-m)-2 . 9 7 ( 1 H ， s )， ---------------IT------,,R ίιίϊ先K‘if.tv5 之：;3.φί·β4^.>;:本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4ίί怙（公铃）-147 - 60478 A7 R· 五 4 4 5 6 6 6 7 7 9 發明説明（145) 43-3.69 (14/l〇H，m) ’ 98 (7/10H，d，J = 10 . 9Hz 42(3/l〇H，d，J = 10.9Hz 48-4-76 (ΙΗ-m)， 4 3 ( 1 H，b r s ) ’ 8l(3/l〇H，brs) ’ 08(7/l〇H，brs)， 62-6-77C2H-m) ’ 8 1 ( 3 / 1 〇 H，d，J = 7 9 0 ( 7 / 1 〇 H 0 3 ( 7 / 1 〇 H 10 ( 3 / 1 〇 H 03C6/l〇H，d，J = 7*3Hz) d s s d
J 7 9 H z ) 9 H z ) ^"部中"^"-局只工消費；竹社印^ 實施例1 0 6 a — (2 — 丁炔基）甘胺醯基一 N_~Me_Va 1 一 7yr (3_tBu)-NH2 (1 )合成Bo c— -（ 2— 丁炔基）甘胺酸乙 酯 氮氣氛下，於一 在0 . 40g (3 · 55毫莫 耳）第三丁醇鉀之6"«^ THF溶液中加入6 1 〇mg ( 2 . 9 6毫莫耳）N—〔雙（甲硫基）亞甲基〕甘胺酸乙 酯之24 thf溶液。攪拌20分鐘後’加入 640mg (3 . 55 毫莫耳）1—攝一 2 — 丁炔（Chem. ---------於------訂------^ 本紙張尺度適用中國國家桴準（CN’S > A4圯枋[2!0x2M公垃> -148 - ：〇0478 A7 _______R? 五、發明説明（146)
Lett，，621 (1981))之22 丁 HF溶液，於室溫攪拌3 0 --------<；—— 分鐘。反應液中加入飽和N a H C 0 3水溶液，以乙酸乙酯 萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥減壓 下餾去溶媒》使所得殘渣爲2m£二噁烷- 4me水之溶液， 加入4m£ 1 〇%鹽酸一甲醇，於室溫攪拌一夜。其後加 入2N N a OH水溶液使其中和，加入飽和Na HC〇3 水溶液使其爲鹼性後，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓下餾去溶媒" 所得殘澄之54二氯甲烷溶液中加入〇 . 6 5 g二碳 酸二第三丁酯，攪拌1小時。以水洗淨。以硫酸鎂乾燥後 減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1 : 6)，得575mg (76%) Boc—DL - (2 — 丁炔基）甘胺酸乙酯。 NMR(g 法，CDC13) ： 5 1 ·29 (3H，t，j=7.3Hz)， 1 . 4 6 ( 9 Η，s )， 1 .77 (3H，t，J = 2.6Hz)， 2 · 56 — 2 · 77 (2H,m)， 4.18 — 4.27 (2H，m)， 4 , 3 8 ( 1 H，m )， 5.30(lH，brs) (2 )合成B o c~a— ( 2 -丁炔基）甘胺醯基一 N — Me-Val— Tyr (3— tBu)— NHa 本紙乐尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4ML核（210_<29"；公棼> -149- 4 60478 A7
IT 經-部中央抒丨局貝工消费合竹社印*,:衣 五 、發明説明（147) 1 | 在 5 7 0 m g (2 .2 3毫莫耳 ) B 0 c - D L 一 a ί — (2 — 丁 炔基） 甘胺 酸乙 醋之6 τα£ 甲 醇 一 2 m£ 水 之 溶液 1 ! 中 ，加 入 1 4 0m ε ( 3 . 3 5毫莫 耳 ) 氫氧化 鋰 一 水合 -r* 1 1 物 ，於 室 溫 攪拌2 小時 °冰 冷下，以 2 N 鹽酸使 其 爲 酸性 先 I 1 达 1 1 以二 氯 甲烷萃取 後， 以硫 酸鎂乾燥 1 減 壓下餾 去 溶 媒得 1 I 炔基 之 1 0 .5 0 g (定量 地） Bo c 一 D L — a -(2 一 丁 Ϊ 1 I ) 甘胺酸 〇 項 再 1 1 冰 冷 下 ，在1 2 3 mg (0.5 4 1 毫莫耳 ) B 0 C $ \ ί Ι — D L — a -(2 -丁 炔基 )甘胺酸， 2 7 8 m g • Ά 1 i 1 .0 8 毫 莫耳） 實施 例8 9所得Ν - M e -V a 1 1 ι T y r ( 3 -t B u ) -N Η 2 及 1 4 6 ΙΏ g ( 1 • 0 8毫 t 1 j 莫 耳） Η 〇 B T之 4 rd D M F溶液 中 加入0 1 3 1 訂 ( 0 . 8 1 1毫莫 耳） D I C。於室 溫 攪 拌一夜 « 以 乙酸 1 1 乙 酯稀 釋 反 應液， 以飽 和N a H C 0 3 水 溶 液洗淨 » 以 水洗 i 1 淨 ，繼 而 以 飽和食 鹽水 洗淨 。以無水 硫 酸 鎂乾燥 有機 層， 1 I 減 壓下 餾 去 溶媒後 ，所 得殘 渣以矽膠 管 柱 層析（ 展 開 溶媒 •泉 t > 氯仿 甲 醇：氨 水= 5 0 :1 : 0 * 1 )得做 爲 B 0 C 1 1 — a — ( 2 -丁炔 基） 甘胺 醯基-Ν - M e -V a 1 1 1 T Ύ r ( 3 -t B U ) —N Η 2 之 1 3 8 m g低極 性 化 合物 1 I ) 5 9 m g 高極性 化合物。 1 1 I ( 3 ) 合成 a -( 2 - 丁炔 基）甘胺醯基- Ν β Νί e _ 1 1 1 V a 1 — 丁 y r ( 3 - t B u ) - Ν Η 2 1 分 別 使 13 8 mg 低極 性化合物 及 5 9 m g 高 極 性化 1 1 1 本紙保又度適用中S國家標準{ CNS ) Adit祐（2K)x；W公Jtf. > - 150- 4 6 0 4 78 Α7 Β7 五、發明説明（148) 合物成爲22二氯甲烷溶液，加入lme TFA ’於室溫 攪拌1 5分鐘。減壓下餾去溶媒所得殘渣以二氯甲院稀釋 ，以飽和N a HC 〇3水溶液洗淨。所得殘渣以矽膠管柱層 部中央桴ii»-局β工消f合作社印¾ 4 7 m s 之 a — ( 2 一 丁 炔 基 V a 1 — T y r C 3 — t B u 低 極 性化 合 物 F A B — M s : 4 5 9 ( M + Ν Μ R ( g 法 ， C D C 1 3 ) 0 7 5 ( 3 H y d ， j — 6 0 9 0 ( 3 H * d » j = 6 1 3 8 ( 9 H T s ) s 1 • 2 1 — 2 - 5 ( 6 H y m ) 2 7 4 ( 3 H » s ) 2 8 1 ( 1 H » d d J 3 1 8 ( 1 H T d d > J = 3 6 6 ( 1 H d d t J — 4 4 7 ( 1 H d I J = 1 4 5 7 ( 1 H m ) ♦ 5 6 6 C 1 H b Γ s ) 9 6 2 6 ( 1 H b Γ s ) 9 6 4 7 ( 1 H d V J = 7 6 6 4 ( 1 H d > J — 7 .3 Η ζ )， .9 Η ζ )， 析（展開溶媒，氯仿：甲醇： ，自低極性化合物得8 Omg 氨水=2 0 : 1 : 0 . •自高極性化合物得 )甘胺醯基—N — Me — )—N Η 2。 Η + ) ：δ .6 Η ζ )， .6 Η ζ )， 7 7 ( 3 Η，s )， 9 . 9 · 1 4 . 2 Η ζ )， 5.6，14·2Ηζ) · 5 . Ο ' 7 · 6 Η ζ )， 1 . 2 Η ζ )， %
-II 本紙張尺度適用中國國家標聿（CNS )八4叱枋（2】OX2y7公ίΜ -151 - 4 6 Π 4 78 a? R7 經"·部中央if"-^，h工消费合作杜印^ 五 、 發明説明（149) 1 1 6 • 7 8 ( 1 Η d 1 J ~ 7 * 9 H z ) 1 1 1 I 7 - 0 5 ( 1 Η S ) i 1 局 極 性化 合 物 1 1 it 1 | F A B — Μ S 4 5 9 ( M + H + ) I I a 1 N Μ R ( g 法 C D c 1 3 ) * δ 而 1 I 1 0 7 8 — 0 9 6 ( 6 H ，m ) » 1 I 1 3 8 ( 6 Η S ) > 1 3 9 ( 3 H » s ) ， 1 I JLI 1 7 8 ( 3 Η S ) 1 本 2 - 3 0 — 2 4 5 ( 4 H .m ) j Ji 1 1 2 • 6 8 ( 2 Η S ) 1 1 2 9 2 — 3 1 3 ( 2 H m ) 1 | 2 9 7 ( 1 Η » S ) 1 訂 3 4 8 ( 1 Η » d d J = =4 • 3 9 2 H 2 )， 1 1 3 9 8 ( 7 / 1 0 H d J = 1 1 - 2 H 2 )， 1 j 4 4 2 ( 3 / 1 0 H d J = 1 1 • 2 H Z )， 1 I 4 5 3 — 4 7 8 ( 1 H m ) 1 1 I 5 5 2 ( 1 Η > b r S ) 1 1 6 1 4 ( 1 Η > b r s ) 1 1 6 6 2 — 6 ♦ 7 0 c 2 H m ) 1 I 6 8 1 ( 3 / 1 0 H d j 7 9 H z ) J 1 I 6 9 0 ( 7 / 1 0 H d j = 7 9 H 2 ) > 1 1 7 0 4 ( 7 / 1 0 H S ) > 1 1 7 • 1 0 ( 3 / 1 0 H 9 s ) * 1 1 9 1 0 ( 1 Η > d s J =7 . 3 H 2 ) 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡犁（CNS i Λ4悅枋（210X297.公卩）-152 - 4 60478 ^尹部中央桴也-只工消费合作社印^ A7 Η*五、發明説明（1引） 2 . 7 2 ( 3 Η，s )， 2.81 (lH，dd，J=8. 2，14.2Hz) ’ 2.96(lH，dd，J = 6.3，14.2Hz)， 3 . 3 4 ( 1 Η，m .)， 4.46(lH'd>J = 11.2Hz)-4.56 (lH，m)，5.50(lH，s)·， 5- 59 ClH'brs)， 6- 00(lH'brs)， 6.45( ΓΗ，d，J = 7. 9Hz)， 6- 66(lH*d-J=7.6Hz)， 6.78(lH，dd，J = l,7，7.9Hz)， 7.05ClH-d-J = 1.7Hz)， 7- 20-7. 36 (5H，m) 實施例1 0 8 N— ( (R) - 3 —苯丁醯基）-N - Me_Va 1 — Tyr (3-tBu)-NH2 冰冷下在0.0854(0.558毫莫耳）（R) 一 3 —苯基正丁酸’ 1 50mg (〇 . 429毫莫耳）實 施例 89 所得 N — Me— Val_Tyr (3— tBu) -NH2 及.75mg (〇 . 558 毫莫耳）HOBT 之 3m£ DMF 溶液中，加入 〇 . 087^1(0 _ 5 58m£) D I C。於室溫攪拌2 5小時。以乙酸乙酯稀釋反應液， 以飽和N a H C ◦ 3水溶液洗淨，以水洗淨，繼而以飽和食 "^"""'"-"^ΐ.7'·^:"··';:^^',;;::) ,1Τ 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS ) Λ4im ( 2Wx2<n-^ G"部中央疗"'局m工消费合竹杜印^ 460478 A7 K" 五、發明説明（152) 鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後 ，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒，氯仿：甲醇：氨 水= 50: 1 : ◦· 1)得 186mg (8 7%)N—( (R) - 3—苯丁醯基）_N-Me— Va l-Tyr ( 3 - tBu) - NH2。 EI-MS：497(M++1) NMR(g 法，CDC13) ： δ 〇.51(3H*d-J = 6.6Hz)， 0.82(3H，d，J=6.6Hz)， 1.31(3H，d，J = 7.3Hz)， 1 . 3 8 ( 9 H，s )， 2.04-2.23 (lH，m)， 2.38(lH-dd-J = 7.3-14.8Hz)， 2. 65(lH，dd，J=7.6，14.8Hz)， 2 . 7 3 ( 3 H - s )， 2. 90(lH，dd，J = 7.9，14.2Hz) * 3.00(lH，dd，J = 6.3-14.2Hz)- 3 3 0 ( 1 H，m )， 4.36(lH，d，J = l〇.9Hz)， 4 - 6 0 ( 1 H > m ) - 5.67(lH>brs)， 5.99(lH，brs)， 6.15(lH-brs)， 6.63(lH，d，J = 8.3Hz)， 6-76(lH-d-J=7.9Hz)-
*1T / 本紙張尺度適用中國國雾標隼（CNS ) A4ML核（210Χ2<^>^ ) - 155 ^ 4 6 0 4 7 S A7 p·? 五、發明説明（153) 6.82(lH，d，J=7.9Hz)， 7 . 0 7 C 1 Η * s )， 7. 17-7.29 (5H-m) 實施例1 Ο 9 Ν—(石—胺基氫化桂皮醯基）—Ν - Me_Va 1 — T y r ( 3 - t B u ) - N Η 2 冰冷下，在Ο . 67g (4 05毫莫耳）胺基 氫化桂皮酸，_0 . 45g (4 . 26毫莫耳）碳酸鈉， 2 . 5 mi 2 N NaOH水溶液^ 8m£水及8«Λ二噁烷 之混合物中加入0·93g (4·26毫莫耳）二碳酸二 第三丁酯，於室溫攪拌3小時。冰冷下加入濃鹽酸使其爲 酸性，以二氯甲烷萃取後，以硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶 媒得1 . 14g N — Boc 5 —胺基氫化桂皮酸。 冷冷下在0.27g(1.03毫莫耳）N-Boc —/3 —胺基氫化桂皮酸，0 . 24g (0 . 687毫莫耳 )實施例 89 所得N-Me— Val— Tyr (3 — tBu) — NH2及 0 . 23g (1 · 72 毫莫耳） HOBT之5m£ DMF溶液中，加入〇.27m£( 1 . 72毫莫耳）D i C。於室溫攪拌一天後，以乙酸乙 酯稀釋反應液，以飽和N a H C 〇3水溶液洗淨，以水洗淨 ，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減 壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒， 氯仿：甲醇：氨水=60 : 1 : 〇 . 1)得291mg ( 本紙張尺度適用中國因家植專（CNS ) Λ4圯怙{ 210X297,;^) {""κ·"^:'"之·.4^ 訂 泉 經#部中"Jf"-^h-x消贽合作社印奴 460478 ΑΊ Β7五、發明説明（154)71%) N —（N_Bo c -沒一胺基氫化桂皮醯基）一 N—Me—Va l_Tyr (3—tB*u) _NH2。 使285mg N — (N — Boc — /9 —胺基氫化桂 皮酿基）一N — Me—Va 1— Tyr (3—tBu) — 1^112爲24二氯甲烷溶液，加入lm£ TFA，於室溫攪 拌1 5分鐘。減壓下餾去溶媒所得殘渣以二氯甲烷稀釋， 以飽和N a H C 〇3水溶液洗淨。所得殘渣以矽膠管柱層析 (展開溶媒，氯仿：甲醇：氨水=20 : 1 : 0 . 1)得 1 9 7mg (8.3%) Ν —（点一胺基氫化桂皮醯基）— N_Me— Va 1— Tyr (3— tBu) — NH2。 FAB-MS ： 497 (M + H+ ) 實施例110N — (2 —胺基—3—苯丙'基— Tyr (3_ t B u ) - N H 2 冰冷下在120mg (0 . 325毫莫耳）Phg -T y r (3-tBu)-NH2 及 112mg (0 . 3 9 6 毫莫耳）Z —苯基丙胺醇（J. Org. Chem.，ϋ 28 ( 1 992)) 之3W MeCN溶液中加入0·Id乙酸及 41 . 5mg (〇 . 661毫莫耳）氫化氰硼鈉，攪拌2 小時。加水於反應液後，以乙酸乙酯萃取，以水洗淨，以 飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒 後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯仿：甲醇= 20:1)，得 187mg (89%) N— (2 —苯甲酿 泉 本紙張尺度適用中圉國家彳.?：準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釔）-157- 杜声部中决標"局s工消费合竹社印^ 4604?! A7
______IT 五、發明説明（155) 氧羰胺基一 3 —苯丙基）一 Phg — Tyr (3—tBu )_ Ν Η 2。 在 40 . 〇mg (0 . 0664 毫莫耳）Ν— (2 — 苯甲醯氧羰胺基一 3_苯丙基）—Phg_Ty r (3 — t Bu) — ΝΗ2之lm«甲醇溶液中，加入1 5 . Omg 1 0%鈀碳，氫氣氛下，於室溫攪拌一夜。過濾後減壓下 濃縮所得濾液，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯 仿··甲醇··氨水=1 0 : 1 : 0 . 1 )得 2 9 . 0 m g ( 92%) Ν — (2 —胺基一 3 —苯丙基）一 Phg —
Tyr (3-tBu)-NH2。 EI-MS ·· 503 (M++l) NMR(g 法，CDC13):占 1 . 3 6 ( 9 H，s )， 2.20- 3.05 (7H，m)， 3 · 4 7 ( 1 H，s )， 4-O8(lH>d>J=4.0Hz)， 4.54_4.72(lH，m)， 5.56(lH，brs)， 6.56ClH，d’J = 7.9Hz)， 6.81(lH，d，J = 7.9Hz)， 7.02-7. 30(llH-m)， 8.01(lH’d，J = 8.4Hz) 實施例111 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現枯（210X 297公ΓΪ58 ----------^------訂------/. .iJ,;, ^¾^11而，--/;1悉肀,Γ'4"Ά 本 H〕 4 6Π478 中吹標卑局Θ工消费合竹杜印^ A： _________五、發明説明（156) N — (2 -胺基 ~3_ 苯丙基）一 N - M.e - Phg — Tyr C 3 - t B u ) - N H 2 冰冷下在60·Omg(0·0943毫莫耳）N-(2 —苯甲醯氧羰胺基一 3 -苯丙基）—Phg — Ty r (3—tBu)—NH2之Id MeCN溶液中加入 Ο . 081m£(〇 . 94毫莫耳）35%甲醛液，加入 0 lm£乙酸，18 . 7mg (0 . 283毫莫耳）氫化 氰硼鈉，攪拌2小時。以水稀釋反應液，以氯仿萃取，以 飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒 。使所得殘渣爲1„«£甲醇溶液，加入1 5 · Omg鈀碳， 氫氣氛下，於室溫攪拌三天。過濾後減壓下濃縮濾液*所 得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒氯仿：甲醇：氨水= 10:1:0.1)，得 29.7mg(61%)N-( 2_胺基—3 —苯两基）—N— Me - P h g — Tyr(3-tBu)-NH2。 FAB-MS · 5 17 (M + H + ) NMR(g 法，CDC13) ： <5 1-38(9H，S)，2.〇7(2H，s)， 2.16-3. 20(7H，m)， 3- 47 (3H，s) 1 4 . 1 3 ( 1 H * s )， 4- 60-4.80 (lH>rn)， 5 46-5 60 (lH'in)， 6.52-7-32 (13H.m)， 8.15(lH，d，J=7.9Hz) -1^".^'而之.ϋ^,Γ1··β",ν'-^π} " 1Τ 4. 本紙择·尺;ΐ遶用中國國家.標準（CNS ) A4C# i 2丨Ox _159: 奵浐吶中央桴^^只工消费合作社印^ 460478 A" ---· ___ 五、發明説明（Ί57) 實施例1 1 2 (苯基丙嗣酿基）一 N - Me— Va l_Tyr (3 -t B u ) - N H 2 在179mg (1 . 09毫莫耳）苯基丙酮酸之2d 二氯甲烷溶液中，加入0 · 079me(l . 1毫莫耳）亞 磺醯基氯，於6 0度加熱攪拌1小時。減壓餾去反應液。 使所得殘渣爲22二氯甲烷溶液，冰冷下加入1 9 Omg (0.54 4毫莫耳）1^—1^6-¥3 1-丁71"(3 — tBu) — NH2&〇 . 152m£(l . 09 毫莫耳）三乙 胺。於室溫攪拌2小時後加入水，以氯仿萃取，以飽和食 鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所 得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 二氯甲烷：甲醇：氨 水= 20:1:0.1)，得 50.7g(19%)N-(苯基丙酮酿基）—N — Me—Va Tyr (3 -tBu)- ΝΗξ。 NMR(g 法，CDC13) ： 6 〇.97(3H，d，J=6.6Hz) 0.99(3H，d，J=6-6Hz) ’ 1 . 3 7 ( 9 Η > s )， 2.30_2.52(lH，m) ’ 2 . 8 5 ( 3 Η，s ) 2.92-3· 16 (2H，m)， 4.53(lH，d，J = 10.9H2) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4圯枯（2丨Ox⑼公丨 -160- ----------K.------訂------" .(""父^ΐ^^.ϊ/-'^Ά'4^···-:'.^^: > 460478 五、發明説明（158) 4 6 6 7 7 7 7 6 3 ( 1 Η 4 6 ( 2 Η 8 4 ( 1 Η 5 9 ( 1 Η 9 5 ( 1 Η 1 2 ( 1 Η 4 4 ( 2 Η d d，J b r s ) b r s ) d，J = d，J = s )， t ， J = 7 . 7 .
Hz 7 . 9 H z )，6.9Hz)， 7 · 6 H z )， 60-7.70 (lH，m) 9 5 ( 2 H * d -(ΐτ^^'ΐίΆιϊΰ^ίϊ.ύ^.ίΓΙ^^-ιν-ν'-ϊ 實施例113 N=-苯基一G 1 y— N — Me — tBu)— NH2 V a 1 - T y r ( 3 訂 於 15t~F’ 在 l〇8mg (0 . 430 毫莫耳） Boc— N —苯基一Gly之lw6 THF溶液中’加入 0 . 〇48m£(〇 . 44毫莫耳）N_甲基嗎福啉， 0 · 0562(0 _ 43毫莫耳）氯代碳酸異下酯， 100mg (〇 . 287 毫莫耳）N_Me_Va Tyr(3_tBu) - 1>51{2之14 DMF 溶液，以及 0 · 0604(0 . 43毫莫耳）三乙胺，於室溫攪拌2 小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和N a H C 〇3水溶液 洗淨，以水洗淨’繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂 乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後*所得殘渣以矽膠管柱層 析（展開溶媒，乙酸乙酯：正己烷=1 : 1)得 泉 *i浐部中央標?ν·局工消费合作讧印繁 本紙张尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4故枯（2丨0X2叫公兑 161 - 460478
Ay !Γ -""-中央標绝局只工消齐合竹社印裝 五 、 發明説明（彳59) 1 1 3 9 ΙΏ g ( 8 3 % ) B o c — N -苯基 — G .1 y 一 Ν — i 1 Μ e — V a 1 — Τ y r (3 - t B u ) — N H 2 〇 ! 1 在 1 3 0 m g ( 0 .2 2 3 毫莫耳） B 0 C — Ν — 苯 1 I 基 一 G 1 y — N 一 M e -V a 1 一 T y r ( 3 一 t Β u ) V. 1 1 閱 I — N Η 2之 1 me二氯甲烷中加入 1 U T F A * 於 室 溫 攢 拌 fi 1 1 小 時 〇 減 壓 下 餾去 反 應液，所得殘渣以 二 氯 甲 院 稀 釋 * j* •*^ /j. I I 1 | 以 飽 和 Ν a Η C 0 3水溶液洗淨 。以飽和食 鹽 水洗 淨 〇 以 硫 % fj f 1 酸 鎂 乾 燥 有 機 層 t 減 壓 下餾去溶媒後，所 得 殘 渣 以 矽 膠 管 本 1 1、 I 柱 層 析 ( 展 開' 溶媒 氯 仿：甲醇 :氨水=1 0 1 • Ά •w 1 1 0 * 1 ) 得 6 9 * 7 m g ( 6 5 % ) Ν — 苯 基 一 G 1 y 1 | — N — Μ e — V a 1 — T y r ( 3 - t Β u ) 一 N Η 2 0 1 I F A Β 一 Μ S • 4 8 3 (M + H +) 1 訂 1 Ν Μ R ( g 法 1 C D C 1,)--6 1 0 7 8 ( 3 Η 9 d τ J = 6 . 6 H z )， 1 1 0 9 4 ( 3 Η f d 9 J = 6 . 3 H z )， 1 I 1 3 5 ( 9 Η y s ) 1 Λ I 2 1 6 — 2 * 3 6 ( 1 H * m )， 1 1 2 6 6 ( 3 Η ， s ) 、 1 1 2 * 7 8 ( 1 Η t d d ，J = 1 0.2， 1 4 2 Η Z ) 1 1 > 3 * 1 3 ( 1 H y d d ，J = 5.5， 1 4 * 2 Η 2 ) 1 I » 3 4 2 ( 1 H 9 d ，J = 1 6 . 5 H z ) 9 1 1 I 3 7 4 ( 1 Η » d > J = 1 6 .5 H z ) 1 1 4 4 8 — 4 • 6 4 ( 2 H，m )， 1 4 8 6 ( 1 Η > b Γ s )， 1 1 1 水紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4仗枱（2丨）-162 - d 60478 A7 _IT__ 五、發明説明（160) 5.39(lH，brs) ’ 6.07(lH，brs)， 6.27(lH，d，J = 8- 3H2)-6.34(lH，d，J=7.2Hz) ’ 6.67(2H'd«J = 8.3Hz)， 6.74-6-84 (lH»m) ’ 7 . 0 5 ( 1 H ’ s ) ’ 7.24-7. 30(lH>m) 實施例114 N _ Me—N_ 苯基 一 G 1 y_N — Me — V a 1 —
Tyr (3— tBu)— NH2 "〆部中央局ρ、τ,消贽合竹杜印家 冰冷下在184mg (〇 . 646毫莫耳）Z — N -苯基—Gly之THF溶液中加入〇.〇71m£( 0 65 毫莫耳）NMM。0 . 0842(0 . 65 毫莫 耳）氯代碳酸異丁酯，150mg (0 . 430毫莫耳） N-Me-Val-Tyr (3— tBu)-NH2 之 2ην6 DMF溶液及Ο · 090m£(0 . 65毫莫耳）三乙胺， 於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和 N a H C 0 3水溶液洗淨，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得 殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒，乙酸乙酯：正己烷=2 :1)得 186mg (70%) Ζ-Ν -（苯基）一 Gly-N-Me-Val~Tyr (3-tBu)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4«_枯（21 (»X 2y7公分）-163 - "i部中央^"-"另工消贽合作社印努 ¢:^460478 A7 _ R， 五、發明説明（161) N Η 2。 在180mg (0 . 292毫莫耳）Ζ — Ν-苯基一 G 1 y — N 一 Me — Val— Tyr (3 一 t B u )— NH22 2m6甲醇溶液中，加入1 OOmg 1 0%鈀碳， 氫氣氛下，於室溫攪拌一夜。反應液中加入0 . 5 〇m£ ( 5 . 83毫莫耳）35%甲醛，氫氣氛下，於室溫再攪伴 3小時。過濾後濾液中加入水，以氯仿萃取，以飽和食鹽 水洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得 殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=2 :1)，得 32 . Omg (22%) N — Me— N -苯基 —G 1 y — N _ Me— Val— Tyr (3— tBu) — N Η 2。 FAB-MS : 497 (M + H + ) NMR(g 法，CDC13) : δ 0.78(3H，d，J = 6.9Hz)' 0.88(3H，d，J = 6.3Hz)， 1 . 3 7 ( 9 H，s )， 2.18_2.36(lH，m) > 2.63(lH，d，J=4.6Hz)， 2 . 8 4 ( 3 H，s )， 2.88-2.96(lH，m)， 2 - 9 9 ( 3 H，s )， 3-92(lH’d，j = i6.5H2)， 4.06(lH’d’j = i6.5Hz)， 本纸張尺度適用中SS家標聿（CNS ) Λ4^, ( 210X2^7^ - i - I - J— I If HI ----- I 1^1 In TV 1^1 I ^^1 i . I X* 、〆·* {-''^w'-f汴而之···3·"—3^再珀s本 s ) fe"‘部中央稃"-•灼只工消费合竹社印裝 460478 a. Η' 五、發明説明·（ 162) 4.l2(lH-d-J=7.3Hz)， 4.62(lH，dd'J = 6.6，7.9hz)， 5.35(2H，brs) ’ 5.92(lH，brs)， 6.56(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.64(2H，d，J = 7.9Hz)， 6.74(lH，t，J=7.9Hz)， 6.82(lH-d-7.9Hz)， 7 . 0 8 ( 1 H - s )-7.21(2H，t，J = 7.9Hz)， 7.35(lH，d，J=4.0Hz) 實施例115 N - （3 — 苯丁基）一Va (3 — tBu) - N Η 2 冰冷下在330mg (0 . 985毫莫耳）Va I-T y r (3-tBu) - NH2 及 146mg (〇 . 986 毫莫耳）苯丁基醛之2m£ Me CN溶液中加入0. id 乙酸及124mg (1 . 97毫莫耳）氫化氰硼鈉，於室 溫攪拌3小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以飽 和食鹽水洗淨》以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後 ，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒氯仿：甲醇= 10:1)，得 236mg (51%) N— (3 —苯丁基 )-Va 1-Tyr (3—tBu) - NH2。 ---------ϊ~------ΐτ------J. (yt"-M背而之"-''--•"^再填-:6本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準{ cns ) Λ4規枋（2i〇x29m ) -165- 460478
7 A Η
明 d 説1 明一 發B 、 A 五 F 63
gRM N o o o o "声部中央fta,i:J只工消"合作社印^ 122222245566677 72523866069 56762358233 4 6 6 7 4 9 o o 5 1 •W N. s 法 4545391224521345 8 6 4 cDc Η Η Η H d s 6 2 2 Η H 3333- 7 0 3 9 9 \\\\HH . . · / /
H 4 d 5 4 fv /TV8 o 8 o 9 3 5 9 Η +Μ
ζ ζ 2 2 ϊΗ Η Η Η ) 9 9 6 6 2. . * Η 6 6 6 6 9II II-II . J -—i J -—- οο d d d d J z zΗ H 9 9\1/ N—y \J. oom m m = ilHHH ，， 2 1 1 d d mH 2 /l\ 8o 4 8 6 2 s s Γ Γ b bΗ H 9 9 I .-' .1Τ zH 3
z z Η H 9 9 7 7-- II J J d dΗ H mH ， 5 ) ( •s 6 ， 3 H . 11 7 ( I6 o o 1 本紙张尺度適用中®國家榡準（CNS ) Λ4^柢（2丨· 166- .4 460478 A7 B" ίίί部中决稃务局只工消费合竹社印製 五 、發明説明（164) 1 I 7 - 6 4 — 7 • 7 6 ( 1 Η，m ) 1 1 1 實 施 例 1 1 6 1 1 1 Ν — ( 2 — 胺 基 — 3 — 苯 丙基） 一 V a 1 一 T y Γ ( 3 — ,¾ 1 a 1 t B U ) — N Η 2 而 1 I 冰冷 下 在 1 0 6 m g (0 . 3 1 6 毫 莫 耳 ) V a 1 一 之 i 1 1 I T y Γ ( 3 一 t B U ) Ν Η 2及 9 0 0 m g ( A 1 1 1 0 . 3 1 8 毫 莫 耳 ) Z 一 苯基丙 胺 酸 醇 之 2 m£ T Η F 溶 本 \ 液 中 加 入 3 0 0 m S 硫 駿 _及4 0 0 m g 及 Tj 1 I 4 0 0 m g ( 0 • 6 3 7毫莫 耳 ) 氫 化 氰 硼 鈉 於 室 溫 1 I 攪 拌 2 小 時 〇 過 濾 後 加 水 於濾液 ) 以 氯 仿 萃 取 以 飽 和 食 鹽 1 1 1 水 洗 淨 0 以 硫 酸 鎂 乾 燥 有 機層， 減 壓 下 餾 去 溶 媒 後 所 得 1 訂 殘 渣 以 矽 膠 管 柱 層 析 ( 展 開溶媒 氯 仿 甲 醇 = 2 0 1 1 1 ) 得 9 5 7 m g ( 5 0 % ) N — ( 2 ( 苯 甲 醯 氧 ναι m 1 I 胺 基 ) — 3 一 苯 丙 基 ] — V a 1 一 T y r ( 3 一 t Β U ) 1 I — N Η 2 0 Λ I 在 9 4 * 1 m g ( 0 .15 6 毫 莫 耳 ) N — C 2 — ( 1 1 苯 甲 醯 氧 羰 胺 基 ) — 3 — 苯丙基 ) — V a 1 — T y Γ ( 3 1 1 — t Β U ) — N Η 2之2 d甲醇溶液 ί中 加 入 5 0 * 0 m g 鈀 1 | 碳 氫 氣 氛 下 於 室 溫 攪 拌 一夜。 過 濾 後 減 壓 濃 縮 濾 液 所 1 ! 得 殘 渣 以 矽 膠 管 柱 層 析 ( 展開溶 媒 氯 仿 甲 醇 氨 水 — 1 ! I 1 0 ； 1 ： 0 * 1 ) > 得 4 7. 0 m g ( 6 4 % ) N — ( 1 1 2 — 胺 基 — 3 一 苯 丙 基 ) -V a 1 — 丁 y r ( 3 — t B U 1 ) — Ν Η 2 0 1 1 本紙張尺度適用中國园家標準< CNS } Λ4^枋（2】0 乂 2以公ίί ) - 167- 4 60478 A7 IT五、發明説明（165) FAB-MS ： 469 (M + H + )NMR(g 法，CDCI3) : δ 〇.75(3H*d'J=6.9Hz) ’ 〇.87(3H，d，J = 6.9Hz) ’ 1 . 3 8 ( 9 Η > s )， 1.90-2.08(lH*m) ’ 2.38-2.54(3H，m) ’ 2*66-2.78 (lH>m)， 2.81(lH，d，J=4.6Hz) ’ 2 · 92-3 . 08 (2H-m) ’ 4- 60-4.72 (lH-m)- 5- 20~5.36(lH,m) ’ 6.55(lH-brs)， 6.61(lH，d，J = 7.9Hz)-6.92(lH，d，J = 7.9Hz) ’ 7 · 0 7 ( 1 H - s )， 7.13(2H，d，J = 6.9Hz)， 16-7.36 (3H，m) ’ 7.74(lH-d-J = 8.2Hz) 實施例1 1 7 2 -〔 （2 -胺基_3_苯丙基）胺基）_N —〔2-胺 基_1_〔 （3 —第三丁基一 4 一羥苯基）甲基〕乙基〕 —3 —甲基丁醯胺 ---------人‘------訂------6^ (訌之閱讳竹而之·;.ϊ.<?!1·'·!Γ!·ίϊΜ』ν·"本 ) 本紙乐尺度適用中IS家標卑（CNS ) Λ4規枋（2】0χ2Ο>ΐί ) - 168 - 460478 R' 經".部中决桴涞局lf3工消资合竹.杜印聚 五 't , 發明説明（166) I 1 ( 1 ) 合 成 N - ( 2 — ( 苯 甲 醯 氧 抜 胺 基 ) — 1 一 [ ( 3 1 1 I — 第 二 丁 基 -4 — 羥 苯 基 ) 甲 基 3 乙 基 ] — 2 — ( 第 三 丁 - 1 1 氧 ¥〇£ 胺 基 ) 一 3 — 甲 基 丁醯胺 1 1 冰冷 下 ，在 2 0 0 g ( 7 9 7 毫 莫 耳 ) Τ y Γ ( K 1 1 3 — t B U )- 0 Μ e 之 1 5 m£ 1 > 4 — 二 噁 烷與 1 5 it f lij 1 I mit 水 之 混 合 液中 T 加 入 9 2 9 m ε ( 8 7 6 毫 莫 耳 ) 碳 之 [ 1 I 酸 鈉 及 1 9 1 ε ( 8 • 7 5 毫 莫 耳 ) 二 碳 酸 二 丁 酯 攪 屯 再 1 1 拌 2 小 時 0 冰冷 下 加 入 飽 fD N Η ^ C 1 水， 以 氯 仿 萃 取 以 i 1 r: 飽 和 食 鹽 水 洗淨 〇 以 硫 酸 鎂 乾 燥 有 titil 稷 層 減 壓 下 餾 去 溶 媒 Τί 1 1 1 使 所 得 殘 渣成 爲 2 0 τη£ 乙 醇 1 2 0 m£ 丁 Η F 之 混 合溶 1 1 液 冰 冷 下 加入 5 2 0 m S ( 2 3 9 毫 莫 耳 ) 氫 化 硼 鋰 1 1 I ， 攪 拌 4 小 時。 反 17ft? 應 液 中 加 入 2 Ν Η C 1 水 » 以 氯 仿 萃 1 it 取 以 水 及 飽和 食 鹽 水 洗 淨 0 以 硫 酸 鎂 乾 燥 有機 層 減 壓 1 1 下 餾 去 溶 媒 後， 所 得 殘 渣 以 矽 膠 管 柱 層 析 ( 展 開 溶媒 乙 1 1 酸 乙 酯 正 己烷 1 1 ) j 得 2 • 2 6 g ( 8 8 % ) ( 1 I 1 — [ ( 3 -第 三 丁 基 — 4 — 羥 苯 基 ) 甲 基 ] — 2 一 羥 乙 4. 基 ] 胺 基 甲 酸第 三 丁 m 〇 1 1 冰 冷 下 在2 • 2 6 g ( 7 0 0 毫 莫 耳 ) [ 1 — [ ( 1 1 3 — 第 二 丁 基- 4 — 羥 苯 基 ) 甲 基 ) — 2 — 羥 乙 基 ) 胺 基 1 I 甲 酸 第 二 丁 酯之 2 5 m£ T Η F 溶 液 中 ， 加 入 3 6 7 g 1 I ( 1 4 0 毫莫 耳 ). 二 苯 膦 2 • 0 6 g ( 1 4 0 毫 莫 I 1 1 耳 ) 酞 醯 亞 胺及 2 7 6 g ( 1 4 • 0 毫 莫 耳 ) 偶 氮 二 羧 1 1 酸 二 異 丙 酯 ，攪拌 1 小 時 〇 加 入 水 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 1 以 飽 1 和 食 鹽 水 洗 淨。 以 硫 酸 鎂 乾 燥 有 機 層 ， 減 壓 下 餾 去 溶 媒 後 1 1 1 本紙裱尺度通用中國國家標準（CNS ) AW.t梢（2Ι0Χ2<^;>$~5~- 169 - 460478 A7 ^___fi" 五、發明説明（167) ，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己 烷=1 : 2)，得含〔1—〔 （3 —第三丁基—4 一羥苯 基）甲基〕一2 — (1 ，3 —二氧基一1 ，3 —二氫異α引 哚一 2 -基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯之混合物。 在此含〔1—〔 （3 —第三丁基一 4 —羥苯基）甲基 〕—2 - (1 ，3 - 二氧基—1 ，3 —二氫異吲哚一2 — 基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯之1 54甲醇溶液中加入2 d肼-水合物，於室溫攪拌4小時。過濾後，減壓下濃縮 濾液，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯仿：甲醇 :氨水=10:1:0.1)得 1.55g(69%)〔 2_胺基一 1_〔 （3 —第三丁基—4_羥苯基）甲基〕 乙基〕胺基甲酸第三丁酯。 在1.53g(4.75毫莫耳）[2 -胺基-1 — [(3 —第三丁基—4 一羥苯基）甲基〕乙基〕胺基甲酸 第三丁酯之2 04二氯甲烷溶液中加入〇 . 7 2 5m£ ( 5 . 23毫莫耳）三乙胺及0 . 746d(5 · 23毫莫 耳）氯代碳酸苯甲酯，攪拌1 5分鐘。冰冷下加入飽和 NaHC〇3水，以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨。以 硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠 管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷：1:1)，得 1 . 7 8 g ( 8 2 % ) 〔2 -（苯甲醯氧羰胺基）-1 一 〔（3 -第三丁基—3 -羥苯基）甲基〕乙基〕胺基甲酸 第三丁酯。 NMR(g 法，CDC13) ： δ ---------·4------訂------A. <^..-¾^九而之"Λϋ、Λ,·ί4·'ν·Ν^Ρ) 本紙张尺度適用中國S家標準（CNS ) Α4規枯（210X297公$ ) - 170 - 經"·部中央打^局炎工消費合竹社印^ Α7 Β" 五、發明説明（168) 1 . 3 9 ( 9 Η · s ) - 1 . 4 Ο ( 9 Η * s )， 2 . 60 — 2 *80 (2H，m)， 3.08 — 3.38(2H，m) * 3.80 — 3-94(lH，m)， 4. 58-4.72 (lH，m)， 5 . 1 0 ( 2 H - s )， 5.28(lH，brs)， 6.59(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.85(rH，d，J=7.9Hz)， 7 · 0 2 ( 1 H - s ) >7.34(5H-brs) 在402mg (〇 . 882毫莫耳）〔2 —（苯甲釅 羰胺基）一 1_〔 （3 —第三丁基_4 一羥苯基）甲基〕 乙基〕胺基甲酸第三丁酯之2m«二氯甲烷溶液中加入2J5 TFA，於室溫攪拌30分鐘。減壓下餾去反應液，所得 殘渣溶解於DMF，冰冷下加入287mg (1 . 32毫 莫耳）Boc-Va 1 ，179mg (1 . 32 毫莫耳） ，162mg (1 . 33 毫莫耳）DMAP 及 254mg (1 .32毫莫耳）WSCI· HC1 ，於室溫攪拌4小 時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和N a H C 0 3水溶液洗 淨，以水洗淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾 燥有機層，減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析 (展開溶媒，乙酸乙酯：正己烷=1 : 1)得363mg (74%) N_〔2_ (苯甲醯氧羰胺基）—1—〔 （3 本紙張尺度適用中國®家標隼（CNS )Λ视格（210乂297公起）-171- ----------^------訂------" * ί^•^^^^^.•-/"""-^、^""''本頁) 4 6〇厶78 A7 經浐部中央忭."-"只工消贫合作社印^ __R 五、發明説明（169) —第三丁基一4 —羥苯基）甲基〕乙基〕一2 -（第三丁 氧羰胺基）一3-甲基丁醯胺。 (2)合成2 —〔 （2 —胺基~3 -苯丙基）胺基〕一 N —〔2 -胺基_1一〔 （3 —第三丁基一 4 —羥苯基）甲 基〕乙基〕_3 —甲基丁醯胺 在 436mg (0 _ 786 毫莫耳）N —〔2 -(苯 甲醯氧羰胺基）一 1—〔 （3 —第三丁基一4 一羥苯基） 甲基〕乙基2_ (第三丁氧羰胺基）一 3 —甲基丁醯 胺之二氯甲烷溶液中加入22 TFA，於室溫攪拌 3 0分鐘，減壓下餾去反應液，冰冷下在殘渣中加入飽和 N a H C 0 3水溶液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨有機 層，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶媒。使所得殘渣成 爲3me MeCN溶液，冰冷下加入245毫莫耳 Z — 苯基丙胺酸醇，0 . lm£乙酸及98 . 8mg (1 . 57 毫莫耳）氫化氰硼鈉，攪拌3小時，加入水以氯仿萃取， 以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶 媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯： 正己燒=1 : 1)，得 282mg (50%) N — [2 — 苯甲醯氧羰胺基一 1 一〔 （3 -第三丁基一 4 一羥苯基） 甲基〕乙基〕一 2 —〔 〔2 — 〔苯甲醯氧羰胺基）一 3 — 苯丙基〕胺基〕一 3 -甲基丁醯胺。 在132mg (0 183毫莫耳）N -〔2_苯甲 醯氧羰胺基一 1 一〔 （3 —第三丁基一 4 一羥苯基）甲基 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4ί.ί枋（210/?47公釔）-172- d 60478 ¾¾.部中大標準局只t,消費合作社印^ A7 IT五、發明説明（170) 〕乙基〕一 2 — 〔 〔2_ (苯甲醯氧羰胺基）—3_苯丙 基〕胺基〕一 3 —甲基丁醯胺之2“甲醇溶液中加入8 0 mg 1 0%鈀碳，氫氣氛下，於室溫攪拌二天。過濾後 減壓下濃縮濾液，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯仿：甲醇：氨水=1 0 : 1 : 0 · 1 )，得 24 . 2mg (29%) 2 -〔 （2 -胺基-3 —苯丙基 )胺基〕—N -〔2—胺基一 1 一〔 （3—第二丁基一 4 一羥苯基）甲基〕乙基〕_3 —甲基丁醯胺。 FAB-MS : 455 (Μ + Η + ) NMR(g 法，CDCla) ： δ 0.70(3H，dd，J = 2.0，6-6Hz)， 0.84(3H，d，J=6，9Hz)， 1 . 3 7 ( 9 H，s )， 1.98-2.〇4(lH>m)， 2-24-2.86 (9H-m)， 2.94-3.12(lH，m)-4. 10-4.26 ClH-m)， 6.62(lH，d，J=7.9Hz)， 6.87(lH，d，J = 7.9Hz)， 7 . 0 0 ( 1 H，s )- 7.12 — 7.34(5H，m) 實施例1 1 8 N —〔2— (3 -第三丁基一4 一羥苯基）一 1 一甲·乙 ----------.'/-------訂------.4 .<_-(_itrK^汴<ry.<.itifJrl再^-t':J 本 P' ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2!〇x2<n公疗）-173- 起-:部屮央忭·3*·局Μ-消於合作社印裝 4 60478 at IT五、發明説明（171) 基〕一3 _甲基一 2 —（N_甲基一N_苯基丙胺酿胺基 )丁醯胺 (1) 合成 Ζ-Ν，0 —二苯甲基一丁 yr (3— iBu )-Ο M e 在.30g (7 . 78 毫莫耳）Ζ — Tyr (3 — tBu) _OMe之20m£ DMF溶液中，冰冷下加入 0 . 68g (17 . 1毫莫耳）氫化鈉，攪拌1 5分鐘後 ，加入2 · 3m£(19 5毫莫耳）苯甲基溴•攪拌3小 時後，反應液中加入飽和N a H C 0 3水溶液，以乙酸乙酯 萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥 減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1 : 5)得4 14g (94%) Ζ -N，0 —二苯甲基一Tyr (3-tBu)— OMe» (2) 合成N —苯甲基一 2— (4 —苯甲氧基一3-第三 丁苯基）一1 一甲基一 N—(苯甲氧羰基）乙胺 在 4 . 14g (7 . 32 毫莫耳）Ζ-Ν，0 —二苯 甲基一Tyr (3-tBu)-OMe 之 36m« 乙醇一 6 THF溶液中，冰冷下加入11 .0^(22.0毫 莫耳）2M氫化硼鋰—THF溶液，於室溫攪拌一夜。加 入水’以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥後減壓下餾去溶媒。使所得殘渣成爲5 〇m£二氯甲 烷之溶液’冰冷下加入2.Od(14.4毫莫耳）三乙 胺’繼而加入〇 · 72me(9 , 36毫莫耳）甲磺醯氯， 1π 本祕尺度μ财關|:縣（CNS) Λ4^ (21()χ2—_ 174· /160^78 A； 五、發明説明（172) 攪拌3 0分鐘，以飽和N a HC〇3水溶液洗淨反應液，以 硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，使所得殘渣爲 1 0 m£ THF之溶液，加入28.0me(28.0毫莫 耳）1 Μ氫化三乙晒鋰—THF溶液。攪拌3小時後，冰 冷下加入水，以二氯甲烷萃取。以硫酸鎂乾燥有機層，減 壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1:5)，得2.35g (61%) 1\1一苯甲基—2_(4—苯甲氧基_3_第三丁苯基）-1-甲基一N —（苯甲氧羰基）乙胺》 (3)合成2 —（3 -第三丁基一 4 一羥苯基）一1—甲 基乙胺 氫氣氛下，攪拌一夜2· 35g (4.50毫莫耳） N—苯甲基—2 -（4 一苯甲氧基一 3 —第三丁苯基）一 1_甲基一 N —（苯甲氧羰基）乙胺及〇 50g 20
I %氫氧化鈀-碳觸媒的3 〇m£甲醇懸浮液·濾別觸媒後， 減壓下餾去溶媒，得0·90g (96%)2—（3-第 三丁基—4 —羥苯基）一 1_甲基乙胺。 NMR(g 法，CDC13) ： δ 1.16(3H>d-J=6.6Hz)， 1 . 3 9 C 9 Η > s )- 2.45(lH，dd，J=4.9，13.3Hz)-2.69(lH，dd，J = 3.9，13,3Hz)， 3 1 5 ( 1 H « m ) ，3.5(2H，brs)， -----------爪------IT------ .{-fiitw!#计而之·;1^τΐ.»Γινέ:^β 本頁) 經浐部中央標象工消合竹杜印¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規梏（2【0乂2们公釔> -175 - 460^78 B-7 尨"奇中央桴决局.，]ί工消费合作社印聚 五 、 發明説明（173) I I 6 * 5 8 ( 1 Η » d ，J = 7 . 9Hz) 9 1 1 6 * 8 3 ( 1 Η > d d * J = 1 .6，7 .9 Η 2 )， - 1 1 7 • 0 3 ( 1 Η T d ，J = 1 * 6 Η z ) 1 1 先 1 K I 1ί 1 ( 4 ) 合 成 Ν - C 2 -(3 -第 三丁基_ 4 -羥 苯基 ) — 1) ΐί f I J* 1 1 — 甲 乙 基〕 _ 3 一甲基一2 -(甲胺基） 丁醢胺 'ί 1 I 冰 冷 下 ，在 0 • 3 1 g ( 1 .5 0毫 莫 耳） 2 - ( 3 φ· /} 1 1 一 第 二 丁 基 -4 — 羥 苯基）一 1 一甲基乙 胺 ,0 .4 0 g 功 本 1 •f、 I ( 1 5 0 毫莫耳 ) Z - N - Μ e — V a 1 - 0 Η 及 Τι 1 1 0 3 0 g C 2 • 2 5毫莫耳） Η 0 B T 之 5 m£ D Μ F 1 1 溶 液 中 加 入0 • 3 5 mC ( 2 - 2 5毫莫 耳 )D 1C 0 於 1 1 I 室 溫 攪 拌 2 小時 後 1 以乙酸乙酯稀釋反應液， 以飽和 1 訂 Ν a Η C 〇 3水溶液洗淨|以水洗淨·繼而以 飽和食鹽水洗 1 1 淨 〇 以 並 水 硫酸 鎂 乾 燥有機層， 減壓下飽 去 溶媒 後， 所 得 1 I 殘 渣 以 矽 膠 管柱 層 析 (展開溶媒 ’氯仿： 甲 醇= 12 5 • 1 I 1 ) 得 0 * 5 5 g ( 8 1 % ) 2 -〔Ν — ( 苯甲 氧羰 基 ) 1 Λ 1 — N — 甲 胺 基〕 一 N 一〔2 —( 3 -第三 丁 基- 4 - 羥 苯 1 1 基 ) — 1 — 甲· 乙 基 〕一 3 —甲基丁醯胺 〇 1 1 在 氫 氣 氛下 攪 拌 2小時0 . 5 4 g ( 1 .1 9毫 莫 耳 1 I ) 2 一 [ N -( 苯 甲 氧羰基）一 N -甲胺 基 〕- N - [ 2 1 1 — ( 3 — 第 三丁 基 — 4 一羥苯基 )一 1 _ 甲 乙 基〕 — 3 1 1 — 甲 基 丁 醯 胺及 0 • 1 0 g 2 〇 %氫氧 化 鈀- 碳觸 媒 之 1 1 8 mil 甲 醇 懸 浮液 〇 濾 別觸媒後減壓下餾去溶媒 ，得 1 0 3 6 g (9 5 % )N -〔 2 -(3 - 第 三丁 基一 4 一 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4叹袼（210x2们公处）-176- 460478 A7 B7 iilf，:部中央標ί-局.，¾工消泠合竹社印t 五 、發明説明（174) 1 1 羥 苯基 ) -1 - 甲 - 乙 基 一 3 — 甲 基 — 2 — ( 甲 胺 基 ) 1 I 丁 醯胺 ύ \ 1 I ih 1 I ( 5 ) 合成Ν - ( 2 —— ( 3 — 第 三 丁 基 一 4 — 羥 苯 基 ) — t κ 1 I a 1 1 1 -甲 - 乙基〕 — 3 — 甲 基 — 2 — ( N — 甲 基 — N — 苯 基 1ϊ 而 1 | 丙胺醯胺 基）丁醢胺 i f 1 冰冷 下在0 3 6 g ( 1 ·_ 1 2 毫 莫 耳 ) N — C 2 — 項 1 1 ( 3 - 第 三丁基 — 4 — 羥苯 基 ) — 1 — 甲 * 乙 基 一 3 — 填 % 本 i 甲 基— 2 -(甲 胺 基 ) 丁 醯 胺 0 • 7 5 g ( 2 • 8 1 毫 τ> 1 1 莫 耳） Β 0 C — P h e _ 0 Η 及 0 « 3 8 g ( 2 • 8 1 毫 1 l 莫 耳） Η 0 Β Τ 之 5 mJL D Μ F 溶 液 中 加 入 0 • 4 4 mi ( i I 2 .8 1 毫莫耳 ) D I C 0 於 室 溫 撹 拌 2 5 天 〇 以 乙 酸 \ 訂 | 乙 酯稀釋反應液 t 以 飽 和 N a Η C D 3 7j< 溶 液洗淨 1 以水洗 1 1 淨 ，繼 而 以飽和 食鹽 水 洗淨 ο 以 Ait m 水硫 酸 鎂 乾燥有機層 « 1 1 減壓下 餾去溶媒 後 所 得 殘 渣 以 矽 膠 営 柱 層 析 ( 展 開 溶 媒 1 I 氯 仿： 甲 醇=8 0 1 ) 得 3 3 3 m g ( 5 2 % ) Ν — C jk I 2 -( 3 一第三 丁 基 — 4 — 羥 苯 基 ) — 1 一 甲 » 乙 基 3 — 1 1 2 一〔 Ν -(Ν — B 0 C — 苯 基 丙 胺 醯 基 ) — N — 甲 胺 基 1 1 ] —3 — 甲基丁 睡1 按 〇 1 I 使 3 3 3m g N — [ 2 一 ( 3 — 第 三 丁 基 — 4 — 羥 1 | 苯 基） — 1 -甲 乙 基 ] — 2 — C N — ( N — B 0 C 一 苯 1 1 1 基 丙胺 醯 基）一 N — 甲 胺 基 ] 一 3 — 丁 醯 胺 爲 4 mi 二 氯 甲 1 1 院 溶液 加入2 ττΧ T F A 於 室 溫 攪 拌 1 0 分 鐘 0 減 壓 i 下 餾去 溶 媒所得 殘 查 以 —1 甲院稀釋 ，以飽和h I a H C C 3 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) ( 2】OX2<^7公处）.177- 6 0 478 A7五、發明説明（175) 水溶液洗淨。所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯仿 :甲醇：氨水=75:1:0.1)，得 164mg( 60%) N —〔2— (3 —第三丁基—4 —羥苯基）—1 —甲·乙基〕_3—甲基一 2 —（N —甲基一 N —苯基丙 胺醯胺基）丁醯胺。 EI-MS:468 (M++1) NMR(g 法，CDC13) ： δ 0.72(3/2H-d，J=6.6Hz)， 0.81(3/2H，d，J = 6.6Hz)， 0.93(3/2H，d，J=6.6Hz)， 0.94(3/2H-d-J = 6.3Hz) · 1.07(3/2H，d，J = 6.6Hz) * 1.08(3/2H，d，J = 6.6Hz) * 1 . 3 7 ( 4 H * s ) - 1 . 4 0 ( 5 H * s )， 2.23-2.42(lH-m)， 2.43-2. 90(3H，m)， 2.75(5/3H，s)， 2.84(4/3H，s)， 3 . 19 (1/2H，dd，J=4.3，13.8Hz )>3.62(l/2H-m)-3.82-3.88(lH，m)， 4 . 2 3 ( 1 H « m )， 4.47(2/5H，d，J = l〇.9Hz)， 6.00(3/5H，d，J=8.2Hz)， ，("^e讀背而之·"念事項#Μ·'1:ί本石) 本紙張尺度適用中國國家枵準（CNS )以圯枋（210X2P公耷）-178- 460478 部中吹桴卑局只工消费合竹社印製 A7 ^____ 五、發明説明（176) 6.61(2/5H，d，J = 7.9Hz)， 6.66(3/5H，dd，J = 2.0’7-9H2) ，6.77(3/5H，d，J=7.9Hz) ’ 6.83(2/5H，dd，J = 2.0’7.9Hz) ，6.99(3/5H*d，J = 2.〇Hz)， 7.05(2/5H，d’J = 2.0Hz)， 7.1-7.4(7H-m)， 8.22(3/5H-d'J=8.3Hz) 實施例119 Phe— N — Me— Va 1— N — Me — Tyr (3 — t B u ) - N H a (1)合成2-1^ —厘6—¥3 1-1^一1^6-丁71'( 3-tBu) - OMe 冰冷下在 3 · 25g Z-N-Me-Va 1-OH ’ 2 . 2g N-Me-Tyr (3-tBu) - OMe ，1.88g HOBT 之 30m6 溶液中，加入 1.9m« D I C，於室溫攬拌23小時。反應液中加入水，以乙醚 萃取，以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥有機層，減壓下 餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯仿 :甲醇：氨水=100: 10:1)，得 96g(47% )Z — N-Me-Va Ι-N-Me-Tyr (3-tBu) — OMe β
*1T 泉 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4坭枋U】〇x297公哲）-179 4 6 0 4 78 A7 B' 經滲部中央標準局只工消贤合竹社印取 五 、發明説明（177) 1 1 ( 2 ) 合成 Z — Ν — Me — V a 1 -T y r ( 3 — t B u 1 I ) — N Η 2 1 I 室 溫下 9 在 1 .96 ε Z _ N - Μ e _ V a 1 -Ν 1 1 I — Μ e -Τ y r ( 3 — t Β U ) — 0 Μ e 4 0 1， 1 I ϊ I 4 — 二 噁烷 溶 液 中 加入5 mi 2 N Ν a 0 Η 1 攪 拌 2小 IV 1¾ > 1 1 時 ο 以 稀鹽 酸使反應液爲 P Η 3 V 以乙 酸 乙 酯 萃取 〇 以飽 a 1 I 和 食鹽 水洗 淨 〇 以 硫酸鈉 乾 燥 有機 層， 減 壓 下 餾 去 溶 媒後 杏 1 I > 在所得2 0 m£ Z - N -Μ e - V a ] _ -Ν — Μ e — 本 1 t 1 T y r (3 — t Β U )- 0 Η 之 T H F 溶 液 中 9 冰 冷 下加 Τι 1 1 入 0 4 0 tn£ 氯 代 碳酸乙 酯 0 • 4 6 mt Ν Μ Μ 攪拌 1 I 1 5 分 鐘。 繼 而吹 入氨氣 5 分 鐘 〇 反應 液 係減 壓 下 餾去溶 1 1 | 媒 後 濾 去析 出 之 鹽 ，以乙 酸 乙 酯 洗 淨。 減 壓 下 餾 去 溶媒後 1 訂 ， 所 得 殘渣 以 矽 膠 管柱層 析 ( 展 開 溶媒 正 己 烷 ： 乙 酸乙 1 1 酯 — 2 :3 ) » 得 1.1 7 g ( 6 1 % ) Ζ 一 Ν 一 Μ e — 1 1 V a 1 -Ν — Μ e —T y r ( 3 - t B i ) 一 Ν Η 2 0 1 I 1 旅 1 ( 3 ) 合成 N 一 Μ e - V a 1 一 N -Μ e 一 Τ y r ( 3 - 1 1 t B U )- N Η 2 1 1 室 溫下 ， 氫 氣 氛中攪 拌 1 小 時 1 . 1 7 g Z — N - 1 l Μ e — V a 1 一 Ν — Me T y r (3 - -t Β U ) - Is Η 2 1 I 0 2 4 g 2 0 %氫 氧 化 鈀 販 之2 0 m£ 甲 醇 的 混合物 1 1 1 ΰ 過 濾 反應 液 * 以 甲醇洗 淨 〇 減 壓 下餾去 溶 媒 後 所得殘 1 1 渣 以 矽 膠管柱層 析 (展開溶媒 氯仿：甲醇： 氣 水 — 1 1 0 0 ：1 0 : 1 )得6 0 9 m S (7 1 % ) N ~ Μ e 一 1 1 本紙張尺度適用中國國家樓.準（CNS ) 枯（210x2<m>tf) - 180 - 4 60478 A7 4 60478 A7 .¾¾部中决栉準局負工消費合作社印裝 五、發明説弭（178)
Va 1— N — Me*~Tyr (3— tBu) — NH20 (4) 合成冗一？116—1'1—^16—'\/'3 1-14_^1€ — Tyr C3~tBu)— NHz 冰冷下在 742mg Z — Phe— OH 之 3»£ THF溶液中加入0 . 32m«氯代碳酸異丁酯，0 . 27 U NMM，攪拌15分鐘。繼而加入600mg N — Me— Val-N — Me — Tyr (3— tBu)— NH2 之3m£ THF溶液，於室溫攪拌1 0小時。反應液中加 入水，以乙酸乙酯萃取•以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾 燥有機層•減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析 (展開溶媒 正己烷：丙酮=3:2)，得611mg( 5 8%)- (5) ^$Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3— tBu)— NH2 在室溫下，氫氣氛中攪拌17小時 610mg Z —Phe— N — Me — Va 1— N — Me— Tyr (3 — tBu) — NH2，lOOmg 10%鈀碳之混合物*過 爐反應液，以甲醇洗淨。減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以 砂膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯），得431mg ( 89%) Phe-N-Me-Va 1-N-Me-Tyr (3 - tBu) — NH2。 EI-MS：511(M++1) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2I0X297公匁）-181 - ----------^------π------β 4 經声部中央拃萆局只工消费合竹社印^ 6 0 4 78 A7 B7五、發明説明（179) NMR(g 法，CDC13) ： δ 0.50(9/10H，d，J = 6.3Hz)， 〇.75(9/l〇H-d-J = 6.6Hz) 0. 79(21/1 0H-d-J = 6. 9 Hz)， 0.93(21/10H，d，J = 6.6Hz)， 1.34(63/10H，s)， 1.39(27/10H-s) * 2. 15-2.99 (46/10H，m)， 2.46C21/10H-S)-2.78(21/10H>s) * 3.02(9/10H，s)， 3.03(9/10H，s)， 3.15(7/10H-dd-J-14.9- 5 . 9 H z ) * 3.33(3/10H-dd>J = 13.9- 6 . 9 H z )， 3.72(7/10H，dd，J=8.9，5.0Hz)，3.91(3/10H，dd，J=8.1，5.1Hz )- 4.92-(3/l〇H，d，J = l〇.9Hz)， 5.02-5.09 (14/10H-m)， 5.29(7/10H*brs)， 5.49(7/10H，dd，J = 10.7， 本紙張尺度通用中國國家榡车{ CNS)六4圯柏（2i〇x2y7,»荩)~~-182 - ----------/------訂------線 短浐部中央忭準局貝工消於合作社印製 4 6 0 4 78 A7 IT五、發明説明（180) 5.8Hz)， 5.98C7/10H>brs)-6-32(7/l〇H，d，J = 7.9Hz)， 6.60- 6.67(6/10H，m)， 6.72(7/10H，dd，J = 7.9，2.OHz )， 6.97 (3/10H，dd，J=7.9，2.0Hz)， 7 . 10- 7 . 39 (67/10H*m) 實施例1 2 0 N —〔2 —（3_第三丁基一 4 —羥苯基）—1—甲.乙 基〕一3 —甲基一2 —〔N — 甲基一N — （N — Me—苯 基丙胺醯基）胺基〕丁醯胺 冰冷下在1 15mg (〇 · 359毫莫耳）N-〔2 一（3 —第三丁基一4 一羥苯基）一 1 一甲·乙基〕一 3 -甲基—2 —（甲胺基）丁醯胺，170mg ( 0 6 1 0 毫莫耳）Boc-N-Me-Phe-OH 之 1 . 52二氯甲烷溶液中，加入318mg (〇 718 毫莫耳）60?，繼而加入〇.1〇««(〇.718毫莫 耳）TEA。於室溫攪拌二天後，以二氯甲烷稀釋反應液 ，以水洗淨，以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後， 所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 氯仿：甲醇= 150:1)，得 149mg(71%)N-〔2-(3 对1·閱讀竹而之注念事項"填朽本订)
T 本紙择尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（2丨ϋχ2<Π公犮）-183 - t 6 Ο 4 78 a? B' 五、發明説明（化1) —第三丁基~4一羥苯基）—1 一甲，乙基〕~2— [N -(N-Boc-N — Me-苯基丙胺醯基）_N-甲胺 基〕_3 —甲基丁醯胺。 使 145mg N -〔2 -（3_第三丁基—4 —羥 苯基）一1-甲·乙基〕_2—〔N— (N-Boc-N 一 Me—苯基丙胺醯基）一 N -甲胺基〕一 3 —甲基丁醯 胺爲2m£二氯甲烷溶液，加入14 TFA，於室溫攪拌 1 5分鐘·減壓下餾去溶媒所得殘渣以二氯甲烷稀釋，以 飽和N a HC 〇3水溶液洗淨。所得殘渣以矽膠管柱層析（ 展開溶媒 氯仿：甲醇：氨水=80:1: 0,1)*得 86mg (72%) Ν —〔2-（3 -第三丁基一4一 羥 苯基）_1 一甲.乙基〕一 3 —甲基一2— [N —甲基一 N_ (N — Me -苯基丙胺醯基）胺基〕丁醯胺β EI-MS：481 (M+) NMR(g 法，CDC13) ： <5 〇.52(lH，d，J = 6.6Hz)， ◦ •78(2H-d，j = 6.6Hz)， 〇.93(3H，d，j=6.3Hz)， 1.08(lH，d，J = 6.6Hz)， 1.13(2H，d，j = 6.6Hz)， 1 . 3 6 ( 5 H > s )，1.39(4H，s)， 2·1_2·3(1Η，πι)， 2 - 2 5 ( 2 H · s ) - 2 . 3 2 C 1 H - s )， 2 · 5 — 2 . 9 (3H>m) * 本紙張义度適用中國國家標孳（CNS ) Λ4規栳（2)0X297^^1 ~~. 184- ' "~ I I 111 I t , n 1 I n I ~ n 1· n • (-/¾¾ 评背而之：11亡 ΐ4填vci本 s ) 經浐部中央標缘局tj'J工消赀合竹社印裝， 6 0 4 7 8 a? B7五、發明説明（182) 2 . 5 9 ( 2 Η * s )，2.62(1H，S)， 3.08Cl/2H-d-J = 6.6Hz)， 3.58(l/2H，t，J=6.3Hz)， 3 . 65-3 - 73 (l/2H-m)， 4.07-4-25(3/5H*m)， 4.46(2/5H-d>J = 11.2Hz)， 5.62(l/2H-brs) * 6.06(l/2H，d，J=8.3Hz)， 6.59- 6.64(lH，m)， 6.75-6.94(lH，m)， 7.01-7. 12(lH>m)， 7.2 — 7.4(6H，m)， 8.18(l/2H-d-J = 8.3Hz) 實施例121 N —〔2 —（3_第三丁基一 4 —羥苯基）一 1 一甲.乙 基〕一N — Me — 3~甲基一2- (N —甲基一 N —苯基 丙胺醯胺基）丁醯胺 (1)合成2_ (4 -苯甲氧基一 3_第三丁苯基）一 N -(苯甲氧羰基）一N-Me — 1—甲基乙胺 冰冷下在1.60g (3·27毫莫耳）實施例91 所得 Z_N — Me — Phe (3-tBu — 4 —苯甲氧基 )—OMe之18™£乙醇一32 THF溶液中，加入 4 . 9m£ (9 . 80毫莫耳）2M氫化硼鋰一 THF溶液 -------i於------訂------康 {計化閱#扑而之注&肀項4填ΐΐ?本頁) 本紙張尺度適用中®國家標率（CNS ) ( 公处）.185- 經滅部中*伟纸局Η工消費合作社印焚 4 6 0 4 78 A. A7 __B7 五、發明説明（183) •於室溫攪拌一夜。加入水，以乙酸乙酯萃取.以飽和食鹽 水洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒·使所得 殘渣成1 二氯甲烷溶液，冰冷下加入0 . 8 ( 6.32毫莫耳）三乙胺，繼而加入〇·27α( 3.47毫莫耳）甲磺醯氯，攪拌30分鐘。以飽和 N a H C 0 3水溶液洗淨反應液，以硫酸鎂乾燥有機層，減 壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1 : 2)，得0 . 88g (55%， 二步驟）甲磺醯物。在此0 . 88g (1 . 62毫莫耳） 甲磺醯物之5m£ THF溶液中加入5 . 8*e (5 . 8毫 莫耳）1M氫化三乙基硼鋰一 THF溶液•攪拌1 . 5小 時後，冰冷下加入水，以二氯甲烷萃取。以硫酸鎂乾燥有 機層，減壓下餾去溶媒後，所得殘渣以矽膠管柱層析（展 開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1:5)，得0.50g( 68%) 2 - (4 —苯甲氧基一 3 —第三丁苯基）一 N — (苯甲氧羰基）一 N — Me — 1 一甲基乙胺》(2)合成2—（3—第三丁基一4_羥苯基）一Ν-M e — 1 一甲基乙胺 在氫氣氛下，攪拌2小時〇 . 49g (1 . 09毫莫 耳）2 —（4 一苯甲氧基一 3 —第三丁苯基）_N -（苯 甲氧羰基）一 N-Me-l —甲基乙胺及〇 . 10g 2 0%氫氧化鈀一碳觸媒之5η·£甲醇懸浮液。濾別觸媒後 減壓下餾去溶媒得〇 _ 23g (96%) 2 —（3_第三$张尺度適用中國國家樣率（CNS) Λ4規祐（-186- "")問^"而之注·'·;?肀^'"^'::'本頁) 、1Τ 460478 A? __B7 五、發明説明（184) 丁基一 4 —經苯基）一N - Me — 甲基乙胺。 NMR(g 法，CDCls) - «5 1.12(3H，d，J=6.3Hz)， 1.38(9H，s)，2.24(s*3H)， 2.64(2H，d，J = 6.6Hz)， 2-75-2. 90(lH-m)-6.55(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.84(lH，dd，J = 1.6，7.9Hz)， 7.04(lH，d，J = 1.6Hz) (3)合成N~〔2 — (3 —第三丁基一 4 —羥苯基）— 1—甲.乙基〕_N — Me_3-甲基一 2 —甲胺基丁醢 胺 冰冷下，在0 · 22g (0 . 994毫莫耳）2—( 3 —第三丁基一 4_羥苯基）一N — Me — 1—甲基乙胺 ’0.55mg (2.09 毫莫耳）Z — N — Me — 經^:部中央標免局只工消fr合作社印^
Val - OH之32 DMF溶液中，加入〇.314( 1 . 99毫莫耳）DIC。於室溫攪拌38小時後以乙酸 乙酯稀釋反應液，以飽和Na HC〇3水溶液洗淨，以水洗 淨，繼而以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層， 減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒 乙酸乙酯：正己烷=1 : 4)得I55mg (33%) 2 一〔N -（苯甲氧羰基）一 N —甲胺基〕一 N -〔2 —（ 3 —第三丁基一4 一羥苯基）一 1—甲·乙基〕一N - 本紙張尺度適用中國國家標莘（CNS ί Λ4規枯（210x2974^5~~. -JgT - 460478 A 7 ____ 五、發明説明·（ 185) M e — 3 —甲基丁醯胺β (J,--V?JV:"诈而之：ix--'-'u'^:rii}4(i,J^s) 在氫氣氛下攪拌3小時150mg (0 · 320毫莫 耳）2 —〔N — C苯甲氧羰基）一N-甲胺基〕—N-〔 2 —（3 —第三丁基一 4 —羥苯基）一 1 一甲·乙基〕一 N — Me — 3 —甲基丁醯胺及0 . 02g 20%氫氧化 鈀-碳觸媒之2«£甲醇懸濁液。濾別觸媒後《減壓下餹去 溶媒得 97mg (92%) N-〔2- (3 —第三丁基一 4 —羥苯基）一1—甲·乙基〕_N_ Me — 3 —甲基一 2 —(甲胺基_) 丁醯胺。’ (4)合成N —〔2 -（3 -第三丁基一 4 一羥苯基）— 1 一甲·乙基〕一N — Me — 3 —甲基一2_ (N —甲基 一 N —苯基丙胺醯胺基）丁醯胺 泉* 冰冷下在93mg (〇 . 278毫莫耳）N -〔2~ (3 —第三丁基_4_羥苯基）一1 一甲.乙基〕一 Me-3 —甲基一2—（甲胺基）丁醯胺，125mg ( 絰笔部中央標卑局只工消費合竹社印繁 0 . 473 毫莫耳）Boc — Phe-OH 之 1 . 5*e 二 氯甲烷溶液中加入246mg (0 . 556毫莫耳） B0P，繼而加入0 . 〇77*£(0 . 556毫莫耳） TEA。於室溫攪拌2.5小時後，以二氯甲烷稀釋反應 液，以水洗淨以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後 ，所得殘渣以矽膠管柱層析（展開溶媒氯仿：甲醇=
150:1)，得 l〇8mg(67%)N-〔2-(3 —第三丁基一4 —羥苯基）_1 一甲·乙基〕一2 -〔N 本紙張尺度適用中圉國家樣準（CNS ) Λ4悅梠（210X297公兑)~- 188 - ' 460478 A7
IT β"-部中央讨立而另工消贽合作社印" 五 、發明説明（186) I I — Β 0 C — 苯 基 丙 胺 m 基〕 -Ν —甲胺 基〕 — N — Μ e — 1 1 3 — 甲 基 丁 醯胺 β - 1 1 使 1 0 8 m g N -〔 2 - (3 - 第三 丁 基 — 4 一 羥 1 I ίί 1 I 苯 基 ) — 1 — 甲 乙 基 〕一 2 - [Ν — (Ν — B 0 C 一 苯 IU] 1 1 •if: [ 基 丙 胺 醯 基 ) — Ν — 甲 胺基 〕一 Ν - Μ 6 — 3 — 甲 基 丁 醯 背 ifj 1 ί Γ> I 胺 成 爲 2 m£ 二 氯 甲 院 溶 液， 加入 1 mi T F A 於 室 溫 攪 3- t 1 1 拌 1 5 分 鐘 C 減 壓 下 餾 去溶 媒所 得殘渣 以二 氯 甲 院 稀 釋 ΐ η [ 1 以 飽 和 Ν a Η C 0 3水溶液洗淨。 所得殘 渣以 矽 膠 管 柱 層 析 1 本 I ( 展 開 溶 媒 氯 仿 ： 甲 醇： 氨水 =60 ：1 * 0 • 1 ) » ΤΙ 1 1 得 7 1 m S ( 8 0 % ) N - 〔2 -(3 -第 丁 基 — 4 — 1 1 羥 苯 基 ) — 1 — 甲 乙 基〕 -Ν — Me -3 — 甲 基 — 2 一 i 1 ( Ν — 甲 基 — N — 苯 基 丙胺醯胺基）丁醯胺。 1 IT Ε I — Μ S : 4 8 1 ( Μ + ) 1 1 Ν Μ R ( g 法 > C D C 1 3 ) :<5 i 1 0 - 4 1 ( 3 Η » d > J = 6 · 6 Hz) 1 1 I 0 - 7 4 ( 3 Η 9 d > J — 6 · 6 Hz) 1 ,% r 1 • 0 8 ( 3 Η 9 d » J = 6 . 6 Hz) J 1 1 1 3 6 ( 9 Η » s ) 9 1 1 2 • 0 7 — 2 • 2 4 ( 1 Η * m ) ， 1 I 2 ♦ 5 5 一 2 • 7 6 ( 2 Η ，m ) y 1 I 2 • 8 1 ί 3 Η > s ) 1 1 1 I 2 8 6 一 3 0 0 ( 2 Η ，m ) 9 1 1 2 • 9 0 ( 3 Η > s ) j 1 3 9 4 ( 1 Η 9 t 1 J = 6 6 . Hz) f ! 1 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS )以圯枯（210X29·?公匁> -189- 460478 A， _B"五、發明説明（187) 4.94(lH，d，J = l〇.9Hz)， 5-02-5.11 (ΙΗ-m) * 6.6l(lH，d，J = 8.3Hz)， 6.89(lH-dd-J = 2.0，7.9Hz) 7.〇〇(lH，d，J = 1.7Hz)， 7.1〇-7.35(6H-m) 試驗例1 胃動素受體結合試驗 依以下方法〔B o r m a n s e t a 1.，R e g u 1. P e p t i d e s，15，1 4 3 (1986)〕進行胃動素受體結合試驗。自屠殺之兔子取出十二 指腸，剝離黏膜後，在50mM Tr i s—HC 1緩衝 液中勻質化，做爲受體試料《與125 I胃動素2 5 PM — 起培養受體試料後，測定結合於受體之放射活性》另外， 代替藥物在培養液中添加1% DMSO，測其放射活性 ，自此放射活性減去添加大過量胃動素（1〇-7Μ)時之 放射活性，以其差做爲特異性結合》菜物之活性係以減少 特異結合5 0%之濃度（I C5。，ηΜ)表示。結果示於 表 C — 7。 試驗例2 對兔子取出之十二指腸縱走肌標本的收縮作用 依以下方法調査胃動素對兔子取出之十二指腸縱走肌 標本的收縮作用。將自屠殺之兔子取出的十二指指腸標本 本紙乐尺度通用中國國家標準（CNS ) 2丨ΟΧ297公犛~5~~-190- ^^紀"1而之注念事項再填.-!,:?本頁) -泉 4 6 0 4 78 __Bj__ 五、發明説明-(188) (3xl0mm)以縱走肌方向懸掛在加溫28*C ’裝滿 Krebs溶液之恆溫槽（Organ bath 1 0 «£)中•連續通入混 合 氣體 (95% 0 2 · 5 % C 0 2 )於 Krebs 溶液 中 t 藉 由 isotonic transducer C T D - 1 1 1 T * 曰 本光電 公 司 製 )等 張性（負荷1 g )記錄十二指指腸標本 之 收縮 〇 收 縮 之程 度係以乙醯膽鹸10_ 4 Μ濃度之收縮爲 1 0 0 % » 以 對其 之比率表示之β藥物之活性係依添加予 恆 溫槽 內 之 胃 動素 ，其不同濃度下收縮， 以p A 2値予以計 算 表不 i 結 果示於 表 C 一 1 〇 表 C - 1 實 施例 胃動素受體結合試驗 抑制收縮試驗 ICjo(nM) p A2 5 12 7.81 18B 3.7 8.58 118 1.9 8.43 119 4.3 8.59 (对^&‘^背而之注*中項#^$本石) 訂 末
Mm‘部中央標??-局工消费合作社印奴 產業上之可利用性 本發明之化合物係具有胄動素受體拮抗作用者，做爲 過敏性腸症候群治療藥等醫藥極有用者β 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS } Λ4現枯（2丨ΟΧ2^7^>对

Claims (1)

  1. 公告本 R广A
    d6〇4878 C8 D8 六、申請專利範圍 第87 1 1 3 2 1 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年12月修正 1 . 一種以式（1 )所示化合物，其水合物|或其藥 學上可被容許之鹽 ⑴ (式中A表示 • α -取代甘胺酸殘基（其中，作爲α位的取代基，有氫 原子、環戊基、環己基、苯基、二甲基、或可具有取代 基的碳數爲1至4的直鏈或支鏈狀之烷基（其中，作爲 烷基的取代基，有環己基、苯基、對羥基苯基、噻吩基 、吲哚基、咪唑基、羧基、胺基、羥基、胺甲醯基或脲 基））. 卢一丙胺酸殘基、 2 -胺基苯甲酸殘基、 r -胺基丁醯酸殘基、 腩胺酸殘基、 羥基脯胺酸殘基、 苯甲氧基脯胺酸殘基、 硫代脯胺酸殘基、 四氫化異喹啉羧酸殘基、 -----裝！ —訂--------線 <諳先閲讀背面之注意事項再填窝，為) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1 . 4 6 0 4 78 A8 B8 g__ 六、申請專利範圍 • 1 -胺基環丙院翔酸殘基、 • 1 -胺基環己烷羧酸殘基、 ’ N-甲基纈胺酸殘基、或 • N —甲基苯基甘胺酸殘基，在此係鍵結爲可與—NR:; — 形成醯胺者， R 1表示 • α -取代甘胺酸基（其中，作爲α位的取代基，有環戊 基、環己基、苯基、碳數爲3至8的直鏈或支鏈之烯基 '碳數爲3至8的直鏈或支鏈之炔基、二甲基、或可具 有取代基的碳數1至4的直鏈或支鏈的烷基（其中，作 爲烷基的取代基，有環己基、苯基、對羥基苯基、噻吩 基、吲哚基、咪唑基、羧基、胺基、羥基、胺甲醯基、 脲基或甲基硫代基））、 •吡咯基. •羥基脯胺醯基、 • 3 —哮啉羰基、 • 1 一或3 -四氫化異喹啉羰基、 •召一丙胺醯基、 r 一胺基丁醯基、 • α —甲基肉桂醯基、 • α —甲基氫化肉桂醯基、 •点-甲基氫化肉桂醯基、 •万-胺基氫化肉桂醯基、 •可具有取代基的乙醯基（其中，作爲乙酿基的取代基’ 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 - ---I *!1 訂！！線 (請先《讀背面之注意事項再滇窝<英> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8B8C8D8 460478 六、申請專利範圍 有苯基胺基、甲基苯基胺基、或4-吡啶硫基））、 •苯基丙酮醇基、 •苯甲氧基羰基、 •苯甲胺基羰基、 •可具有取代基的碳數爲2至7的直鏈或支鏈狀的烷基（ 其中，作爲烷基的取代基，有胺基、或苯基）、 •苯并環丁烷羰基、 • 2 -吲哚基羰基、 • 3-呋喃丙烯醯基、或 • 〇位可被苯基或胺基所取代之苯甲醯基， R2示氫原子，或直鏈或支鏈狀Ci〜C3烷基， R3表示醯胺基、N -甲基醯胺基、羧基、或可具有$ 代基的碳數1至4之直鏈或支鏈烷基（其中，烷基& 基爲胺基）， R.!示直鏈或支鏈狀CiKCe烷基， Rs示氫原子或一 ORs， R θ示氫原子或直鏈狀之C :〜C 4烷基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其水合物，$ 其藥學上可被容許之鹽，其中式（1 )中A爲纈胺酸（ V a 1 )，白胺酸（Leu)，異白胺酸（lie) , ^ 基丙胺酸（Phe)，酪胺酸（Tyr)，色胺酸（ T r p )，苯基甘胺酸（Phg)，羥基脯胺酸（η y p )，高苯基丙胺酸（Hph)，環己基甘胺酸（Chg) ，環己基丙胺酸（Cha)，特白胺酸（Tie) , Q — — — — — — — — — — — — — '11 — -— I I I * — — — — — — — — <請先«讀背面之注意事項再填窵乂買) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印數 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公蹵） -3- A8B8C8D8 4 60478 六、申請專利範圍 噻唑丙胺酸（Thi) ，N -甲基纈胺酸（N - Me — V a 1 ) ，N —甲苯基甘胺酸（N_Me — Phg)。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其水合物1或 其藥學上可被容許之鹽，其中式（1 ) 爲苯基丙胺醯 基，N — Me -苯基丙胺醯基，(3_吲哚基）丙胺 醯基，酪胺醯基，；3 — (2 —噻吩基）丙胺醯基1万-（ 2 —呋喃基）丙胺醯基，卢一環己基丙胺醯基，3 -苯基 丁醯基，1 -苯并環丁羰基，苯甲胺羰基，或苯甲氧羰基 C 4 .如申請專利範圍第1項的化合物，其水合物，或 其藥學上可被容許之鹽，其中式（1 )中R2爲氫原子或甲 基。 5 .如申請專利範圍第1項的化合物，其水合物或其 藥學上可被容許之鹽，其中式（1 )中只3爲醯胺基，N — 甲基醯胺基，甲基，或胺甲基。 6 .如申請專利範圍第1項的化合物，其水合物或其 藥學上可被容許之鹽，其中式（1 )中R i爲異丙基，第三 丁基（tBu) ，1 ，1_二甲基丙基。 7 .如申請專利範圍第1項的化合物，其水合物或其 藥學上可被容許之鹽’其中R5爲羥基或甲氧基。 8 .如申請專利範圍第1項的化合物，其水合物或其 藥學上可被容許之鹽，其中式（1 )中A爲纈胺酸（ V a 1 )，白胺酸（Leu)，異白胺酸〔I le)，苯 基丙胺酸（Phe)，酪胺酸（Tyr)，色胺酸（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -4- !!!!裝---！！1 訂------ ·線 <請先Μ讀背面之注意事項再瑱窵，<負) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A8B8C8D8 460478 六、申請專利範圍 Trp)，苯基甘胺酸（Phg)，羥基脯胺酸（Hyp )，高苯基丙胺酸（Hph)，環己基甘胺酸（Chg) ’環己基丙胺酸（Cha)，特白胺酸（Tie) ，2 -噻唑丙胺酸（Thi) ，N -甲基纈胺酸（N— Me — Val) ’N —甲苯基甘胺酸（N-Me — Phg) ； R ι 爲苯基丙胺醯基，N — Me -苯基丙胺醯基，β — (3 - 吲哚基）丙胺醯基，酪胺醯基，(2 -噻吩基）丙胺 醯基，/3 — ( 2 —呋喃基）丙胺醯基，環己基丙胺醯 基，3 —苯基丁醯基，1 一苯并環丁羰基，苯甲胺羰基， 或苯甲氧羰基；尺2爲氫原子或甲基；R3爲醯胺基，N -甲基醯胺基，甲基或胺甲基；R4爲異丙基，第三丁基（ t B u ) ，1 ，1一二甲基丙基；R5爲羥基或甲氧基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其水合物，或 其藥學上可被容許之鹽，其爲選自P h e _P h g - T y r (3-tBu) - NH2 > Phe—N-Me-D — P h g — T y r (3— tBu)— NH2，Phe — Phe —Tyr (3-tBu) — NH?' Phe — Cha — T y r ( 3 — t B u ) — NH2’ Phe — Va 1— Tyr (3 — tBu)— NH2，Phe — Leu — Tyr (3 — tBu) - NH2,Phe— Tyr— Tyr (3 — tBu )-NH2' Phe-Hph-Tyr ( 3 — t B u )- NH2' Phe— I 1 e— Tyr (3— tBu)— NH2 -Trp — Phg — Tyr (3—tBu) - NH2’ Cha-Phg-Tyr (3-tBu) - NH2 - Phe ----------I - I · I I I 1 I I I « — — — —— — I» (請先閲讀背面之注意事項再填窵/¾) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐〉 -5 - A8B8C8D8 460478 六、申請專利範圍 —Val-N— Me-Tyr (3 - tBu)-NH2’ Phe-Phg-Tyr (3— tBu) —NHMe ，N —(苯甲胺端基）一N — Me_D — Phe— Tyr (3 一 t Bu) — NH2，N- (S) — 3—苯丁醯基一 Phg —Tyr (3— tBu)— NH2，N— (2 —胺基—3- 苯丙基）~Phg — Ty r (3— tBu) —NH2 ’ N — (2 -胺基—3 —苯丙基）-Va 1 — Tyr (3 — tBu) — NH2，N —〔2- (3 -第三丁基—4 —羥苯 基）一1—甲，乙基〕一3 —甲基一 2 - (N —甲基—N —苯基丙胺醯胺基）一丁醯胺，Phe - N — Me — Va 1-N-Me— Tyr (3-tBu)-NHi'N- 〔2 — (3 —第三丁基-4 一羥苯基）_1 一甲·乙基〕 —3 —甲基—2_ 〔N —甲基一 N — （Ν — Me —苯基丙 胺醯基..）胺基〕丁醯胺所成之化合物群。 1 0 . —種胃動素受體拮抗劑，其特徵爲含有如申請 專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物做爲有效成份 者° 1 1 . 一種消化管運動抑制劑，其特徵爲含有如申請 專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物做爲有效成份 者。 1 2 ·—種高胃動素血症治療劑，其特徵爲含有如申 請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物做爲有效成 份者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公漦） -6- ---------------裝 * n an n · BE BE n ϋ I 線 <請先M讀背面之注意事項再瑱*i s > 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公告本 R广A
    d6〇4878 C8 D8 六、申請專利範圍 第87 1 1 3 2 1 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年12月修正 1 . 一種以式（1 )所示化合物，其水合物|或其藥 學上可被容許之鹽 ⑴ (式中A表示 • α -取代甘胺酸殘基（其中，作爲α位的取代基，有氫 原子、環戊基、環己基、苯基、二甲基、或可具有取代 基的碳數爲1至4的直鏈或支鏈狀之烷基（其中，作爲 烷基的取代基，有環己基、苯基、對羥基苯基、噻吩基 、吲哚基、咪唑基、羧基、胺基、羥基、胺甲醯基或脲 基））. 卢一丙胺酸殘基、 2 -胺基苯甲酸殘基、 r -胺基丁醯酸殘基、 腩胺酸殘基、 羥基脯胺酸殘基、 苯甲氧基脯胺酸殘基、 硫代脯胺酸殘基、 四氫化異喹啉羧酸殘基、 -----裝！ —訂--------線 <諳先閲讀背面之注意事項再填窝，為) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1 .
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