JPH06504050A - 改質ヘキサ−及びヘプタ−ペプチドアナフィラトキシン受容体リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 改質ヘキサ−及びヘプターペプチドアナフィラトキシン本発明はアナフィラトキ シン活性を調節する有機化合物に関する。本発明は、このような治療を必要とす るヒトと動物の宿主におけるアナフィラトキシンを調節する方法及び組成物にも 関する。

発明の背景 細菌、ウィルス又は真菌による感染、癌細胞による浸潤、アレルギー性及び自己 免疫性障害並びに物理的又は化学的に誘発される外傷を含む広範な障害は、ヒト に炎症性応答を起す。人間と多くの哺乳動物におけるこれらの疾患と障害の全部 について、古典的又はそれに代わる経路のいずれかを介しての補体系（１組の蛋 白、調節因子及び蛋白分解酵素）の活性化は、生じる炎症を増幅及び増悪するの を助ける生物学的活性ペプチドの発生をもたらす。もっとも活性なペプチドであ るアナフイラトキシンＣ５ａは７４−アミノ酸ポリペプチドであり、凝固系の酵 素と同様に、血液補体系のコンペルターゼ（蛋白分解酵素）により特異的部位で 本来の０５のα鎖の開裂により発生する。

Ｃ５ａは２つの生物学的活性形態で生体内に存在する。それが０５から遊離する と直ちに、Ｃ５ａのカルボキシル末端アルギニンはカルボキシペチダーゼＮによ り速やかに除去され、ｄｅｓ−Ａｒｇ誘導体を残す。Ｃ５ａｄｅｓ−ＡｒｇはＣ ５ａより活性が小さいけれども、両方とも生体内で発生されるらしい濃度で強力 な炎症伝達因子である（Ｆｅｔａ＊ｎｄｅ３　Ｉｔ、　Ｎ、　；Ｌ＋＋＋ｏｎ、 Ｐ、　Ｍ、；　Ｏ１＊ｎｉ、　Ａ、；　ＲＢｌｉ、　Ｔ、　Ｅ、Ｊ、Ｉｓ＋ｕＩ ｌｏｌ。

１９７８、　１２０．１Ｇ９．）、本明細書ｆ中まとめてアナフィラトキシンと して記載するこれらのペプチドはＣ３ａ、Ｃ４ａ及びそれらのｄｅｓ−Ａｒｇ減 成生成物と一緒に、同時に種々の炎症性反応の始動体となる能力がある。

種々の細胞型の中で、Ｃ５ａに対する好中球応答がもっともよく確定されている 。Ｃ５ａに特異的な細胞表面受容体は好中る様式でのヒト多形核白血球（ＰＭＮ ）移動（化学走性）、付着、酸化的バースト、及びこれらの細胞からの顆粒状酵 素放出識との相互作用は、ヒスタミン放出、脈管透過性、平滑筋収縮の増加をも たらして、好中球、好酸球及び好塩基球を含む症の部位に蓄積する貧食系単核細 胞の炎症作用を媒介するにも重要であり得る（Ａｌ１口ｏｎ、　、　Ｃ，；Ｆ＠ ＋ｌＢ＊、Ｊ、；ＰＢｄ！、　Ｉｌ、；５ｅｈｅ＋ｌｅｅｗｅｒ、Ｈ，Ｕ、Ａ！ ｅａＬ＋　ｔ＋＋ｄ　Ａｅ日ｏａｓ　１９７８．　８．　２７．）　。

Ｃ５ａ及びＣ５ａ　ｄｅｓ−Ａｒｇは単球の化学走性を誘発すれる好中球応答に 類似してリソソーム酵素を単球から放出させ位で抗体を増強することにより免疫 調節機能を示し得ることを示す（Ｍｏ＋Ｈｏ、　Ｅ、Ｌ、　；Ｗｔｉ！ｌｓ、　 Ｗ、　０．　；　ＨＢｌｉ、　Ｔ、　Ｅ、１．　Ｅ！Ｐ。

Ｇｏｏｄｓ■、Ｍ、Ｇ、；　Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ、Ｄ、Ｅ、；　Ｈａｇｌｉ、Ｔ 、Ｅ。

Ｃ５ａ及びＣ５ａ　ｄｅｓ−Ａｒｇは、細菌感染に対する宿主防衛及び急性呼吸 障害症候群の肺に多分認められる白血球浸潤のようなある種の病理的損傷の媒介 に重要な役割を演じる。

この機序は、血液透析、白血球透析（ｌｅａｋｏｐｈｏ＋！ｔｉ＋　）　、心肺 バイパスの間の肺障害のような種々の病理的状況及び急性心筋梗塞に役割を演じ ると思われる。補体活性化は、慢性関節リウマチ、血清病、全身性エリテマトー デス、潰瘍性大腸炎、並びに血液透析と心肺バイパスのあるシラツク状態におけ る肝硬変、慢性肝炎及び糸球体腎炎の形態、急性膵炎、心筋梗塞（補体とアテロ ームプラークの相互作用に続＜Ｃ５ａ誘発白血球塞栓形成により増悪され得る） 、喘息、気管支収縮、ある種の自己免疫疾徹、移植組織拒絶反応と後ウィルス脳 症に重要な病理学的役割を演じるとされている。

アナフィラトキシン受容体に結合してそれを遮断して拮抗薬として働くことによ り、本発明のある化合物はアナフィラトキシン媒介炎症を軽減又は予防すること ができる。本発明の他の化合物は、アナフィラトキシン活性を模倣する作動薬で あって、感染因子による侵襲と悪性状態に対する身体の防衛機構の構築を支援す る。その上、これらの化合物はアナフィラトキシンの免疫調節作用に影響し得る 。これらの例により指摘されるような広範囲の疾患にアナフィラトキシンの関与 する可能性は、アナフィラトキンン受容体リガンドが前記の病理学的状態の治療 と予防に臨床的に適用し得ることを示唆している。

発明の概要 本発明の主要な実施態様では、式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑのアナフ ィラトキシン活性変更化合物及びその薬学的に受け入れ得る塩、エステル又はア ミドが提供される。

前記の一般式中、基Ａ−Ｑは以下の意味を有する。

ＡはＲＩＲ２Ｒ３であり、 ＢはＲ−Ｒ−Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ３７から選択され、 ＤはＲ−Ｒ−Ｒ、Ｒ３，、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され、 ＥはＲｌＧ−ＲＩＩ−Ｒ１２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され 、 Ｇ　ｌ！　Ｒｌ　３　Ｒｔ　４　Ｒｔ　ｓ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７ から選択され、 Ｊ　＋ｔ　Ｒ＋ｓ　Ｒ＋ｙ　Ｒ＋ｇゝＲ３１’　Ｒ３２’　Ｒ３５及びＲ３７か ら選択され、 ＬはＲ１９”２Ｇ−Ｒ２１’　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され 、 Ｍは原子価結合、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３□ から選択され、 Ｑ（よＲ２５−Ｒ２６−Ｒ２７”あり・ＢとＤは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０’Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４４から選択される基を表わ し、ＤとＥは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３Ｍ、Ｈ３Ｃ、Ｒ４Ｇ’Ｒ 、Ｒ、Ｒ及びＲ４４から選択される基を表わし、ＥとＧは一緒に、場合によりＲ ３３、Ｒ３４，２３ｇ、Ｒ３９、Ｒ４０’Ｒ，ＲＲ及びＲ４４から選択される基 を表わし、４１　４２ゝ　４３ ＧとＪは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４，２３ｇ、Ｒ３９、Ｒ４０’Ｒ、Ｒ ％Ｒ及びＲ４４から選択される基を表わし、ＪとＬは一緒に、場合によりＲ３３ 、Ｒ３４，２３ｇ、Ｒ３９、Ｒ４０’Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４４から選択される基を 表わし、ＬとＭは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３ｆｉ、Ｒ３９、Ｒ４ ０’Ｒ４□、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４から選択される基を表わし、基Ｒ−Ｒ− Ｒ７”８　”９−Ｒ１０”Ｉｆ−Ｒ１２−ＲＨ’Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６ゝＲ１ ７−Ｒｌｇ−Ｒ１９’　Ｒ２０−Ｒ２１−Ｒ２２又６２Ｒ２３”２４−Ｒ２５の １個以上が独立に、場合によりＲ３６を表わす。

基Ｒｔは低級アルキル、アリール、アリールアルキル及び水素から成るグループ から選択される。

Ｒは〉ＣＲ９９Ｒ１ｏｌｌ及び酸素から成るグループから選択されるが、Ｒ２が 酸素である場合、Ｒ１はアリール、低級アルキル又はアリールアルキルとする。

Ｒは〉Ｃ＝０又は＞ＣＨから選択されるが、Ｒ３が＞ＣＨである場合にはＲ２は 酸素ではあり得ないとする。

Ｒは＞ＣＨ、＞Ｏ，＞８及び＞ＮＲ（ここに、Ｒ１０１は水素、低級アルキル、 アリールアルキル、アルケニル、ヒドロキシ又はアルコキシである）から成るグ ループから選択されるが、Ｒが〉０又は〉Ｓである場合にはＲ−Ｒ２及びＲ３は 一緒に低級アルキル、アリールアルキル又は水素から選択される基を表わす。

の置換シクロブロピルから成るグループから選択される。

ＲＳＲ，ＲＲＲＲ及びＲ２４は、〉Ｃ＝０．６　９　１２’　！５ゝ　１８ゝ　 ２１＞ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ（０）−１−ＮＨＣ（０）−１＞Ｃ＝Ｓ。

〉ＳＯ２及び＞Ｐ　（０）　Ｘ　（ここに、Ｘはヒドロキシ、アルコキン、アミ ノ、アルキルアミノ及びンアルキルアミノから選択される）から成るグループか ら独立に選択される。

Ｒ，ＲＲＲＲ及びＲは〉ＣＨ２及び ７　１０ゝ　１３ゝ　１６ゝ　１９２２＞ＮＲ（ここに、Ｒ２Ｏは水素、低級ア ルキル、アリールアルキル、アリール、ヒドロキシ及びアルコキンから成るグル ープから選択される）から独立に選択される。

の置換シクロプロピルから成るグループから構成される装置換ノクロプロピルか ら成るグループから選択される。

Ｒハ＞ＣＲＲ、＞ＮＲ、Ｚ−又はＥ−立体配置　２３０　２３１　２３３ 又ζ。

置のいずれかで存在する〉Ｃ＝ＣＲ２３５Ｒ２３Ｇ及び式の置換シクロブロピル から成るグループから選択される。

Ｒは＞ＣＲＲ、＞ＮＲ、Ｚ−又はＥ−立体配置７　３０１　３０２　３０３ の置換シクロプロピルから成るグループから選択される。

Ｒは〉ＣＲ３１ｏＲ３１１又はＺ−もしくはＥ−立体配置のいパに７ ずれかで存在する〉Ｃ＝ＣＲ３１５Ｒ３１６及び式　の置換シクロプロピルから 選択される。

Ｒは＞ＣＲＲ、Ｚ−又はＥ−立体配置のいずれかぺ で存在する〉Ｃ＝ＣＲ３２５Ｒ３ｚ６及び式　の置換シクロプロピルから成るグ ループから選択される。

Ｒは〉０及び＞　Ｎ　Ｒ（ここに、Ｒ１０９は水素、低級７ルキル及びアリール アルキルから選択される）から成るグループから選択される。

Ｒ２６は水素、低級アルキル、アリールアルキル及び＞ＮＲ（ここに、Ｒ１１ｏ は水素、アリール、アリールアルキル及び低級アルキルから選択される）から成 るグループから選択されるが、（１）Ｒが〉０である場合には、Ｒ２６は低級ア ルキルであって、（ＩＩ）　Ｒ２６が水素、低級アルキル又はアリールアルキル である場合は、Ｒ２７は存在しないものとする。

Ｒ２７は水素、低級アルキル又はアリールから選択される。

（ここに、ｍ及びｎは０１．■及び２から独立に選択される整数である）を有す る基である。

（ここに、ｐ及びｑは０．１及び２から独立に選択される整数である）を有する 基である。

（ここに、を及びＶは０，１．２及び３から独立に選択される整数である）を有 する基である。

Ｒ３４は構造 （ここに、ｒ及びＳはＯｌｌ、２及び３から独立に選択される整数である）を有 する基である。

を有する基であって、ここに、ｆは０〜３の整数であり、Ｘは〉Ｃ＝０及び−Ｃ Ｈ２−から選択される。Ｒは水素及び低級アルキルから選択されるが、（ｉ）ｆ が０である場合、ＸはＣ−２にあって、Ｒはｃ−３又はＣ−４にあり、（ｉｉ） 　ｆが１である場合、Ｘ　ハＣ２１：アッテ、Ｒｌｉ　Ｃ−３、Ｃ−４又ハＣ− ５にあり、Ｃ３，４は飽和又は不飽和であり、（ｉｉｉ）ｆが２である場合、Ｘ はＣ−２、Ｃ−３又はｃ−４にあって、ＲはＸにより位置が占有されていない場 合Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５又はＣ−６にあり、Ｃ３，４又はＣ４，５は 飽和又は不飽和であって、（ｉｙ）　ｆが３である場合、ＸはＣ−２、Ｃ−３又 はＣ−４にあって、ＲはＸにより位置が占有されていない場合Ｃ−２、Ｃ−３、 Ｃ−４、ｃ−５、Ｃ−６又はＣ−７にあり、Ｃ３，１、もしくはｃ−４，５もし くはＣ−５，６は飽和又は不飽和である。

Ｒ３６は構造 （ここに、ｑはＯ〜３の整数である）を有する基である。

Ｒ３７は構造 ｒここに、ｈは０又は１であってｊは０又は１であるが、ｈ又はＪのいずれかは １でなければならない）を有する基である。

を有する基である。

を有する基である。

Ｒ４ｏは構造 を有する２価の基である。

を有する２価の基である。

を有する２価の基である。

（ここに、ｋは０〜２の整数である）を有する２価の基である。

Ｒ４４は構造 を有する２価の基である。

ＲとＲ２は一緒に、場合によりアリール又は水素を表わし得る。

ＲとＲ、ＲとＲｌＧ”１２とＲ１３、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１８とＲ１９、Ｒ２１ とＲ２２は各対が一緒に、−Ｃ（０）ＮＨ−１＞ＣＨ、−（ＣＨ）　−１−ＣＨ （ＣＨ３）ＮＨ−１＝ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ（ＯＨ）−１−Ｃ＝Ｃ−１−Ｃ（＝ ＣＨ）　ＣＨ−１−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−１＝Ｃ（０）Ｏ−１−Ｃ（０）Ｓ−１ −ＣＨ２Ｃ（０）Ｏ−１−Ｃ（０）ＯＣＨ−１−ＣＨＣ（０）Ｓ−５−ＣＨ２０ −１ＣＨ２Ｓ−及び−ＮＨＣ（０）−から選択される基を場合により独立に表わ し得る。但し、（１）−緒になる前記対の少くとも１つは＝Ｃ（０）ＮＨ−以外 でなければならず、（目）Ｒが＞ＮＲ又は〉Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６である場合 、Ｒ６とＲは−緒に＝Ｃ（０）ＮＨ−又は−ｃ　（０）ＮＣＨ３−を表わし、１ ｉｉ）Ｒが＞ＮＲ又は〉Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６である場合、Ｒ９とＲｌｏは一 緒に、−Ｃ（０）ＮＨ−又は−Ｃ（０）ＮＣＨ−を表わし、（ｌマ）Ｒが＞　Ｎ 　Ｒ２２３又は３　ＩＩ ＞Ｃ＝ＣＲＲである場合、Ｒ１２とＲ１３は一緒に、＝Ｃ（０）ＮＨ−又は−Ｃ （０）ＮＣＨ３−を表わし、（ｖ）Ｒが＞ＮＲ又は〉Ｃ＝ＣＲ２３５Ｒ２３６で ある場合、ＲＩｓ目　２３３ とＲは−緒に、−Ｃ（０）ＮＨ−又は−Ｃ（０）ＮＣＨ３−を表わし、（目）Ｒ １７が＞　Ｎ　Ｒ３０３又は〉Ｃ＝ＣＲ３Ｇ５　Ｒ３０６ある場合、Ｒ１８とＲ １９は一緒に、−Ｃ（０）ＮＨ−又は−Ｃ（０）ＮＣＨ３−を表わし、（ｖｉ） Ｒ２Ｏが＞　Ｎ　Ｒ３１ａ又は＞Ｃ＝ＣＲＲである場合、Ｒ２１とＲ２２は一緒 に−Ｃ（０）ＮＨ−又は−Ｃ（０）ＮＣＨ３−を表わすとする。

ＲとＲは−緒に、場合により水素を表わすが、Ｒ２５が〉０である場合にはＲ２ ６とＲ２７は一緒に水素、低級アルキル又はアリールアルキルを表わすことにす る。

Ｒ、Ｒ及びＲ３は一緒に、場合により低級アルキル、アリールアルキル、アルケ ニル、水素又はＮ〜末端保護基を表わす。

Ｒ、ＲＳＲ、Ｒ、Ｒ、ＲＳＲ。

２０５　２０６　２１５　２１６　２２５　０６　２３ＳＲ、Ｒ及びＲ３０６は 水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０”−Ｒ２１ がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルをＲ及びＲ３０６から除 外する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミドアルキル（Ｒ及びＲについて は、Ｒ１９”２０　”２＋がＬ−アルギニル残基を表わす場合、ベンゾイルアミ ド及びそれらの複素環変形を除外する。）、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ 及びＲについては、Ｒ１９”２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、 アニリンアミド及びそれらの複素環変形物を除外する。）、ウレイドアルキル及 び（複素環）アルキル（Ｒ及びＲについては、Ｒ１９−Ｈ２Ｃ”２＋がＬ−アル ギニル残基を表わす場合には、その複素環はα−炭素からメチレンユニット１個 だけ隔てることしかできない。）から成るグループから独立に選択される。

Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲＳＲ及 びＲ３２１は水素、低級アルキル及びアリールアルキルから独立に選択される。

Ｒ及びＲ３１１については、Ｒｌｇ−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１又はＲ２２”２３　”２４ がそれぞれＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルをベンジルに限 定する。

ＲｌＧｏは水素又は低級アルキルである。

Ｒ２０＋は水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル（シ クロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキ ル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド）アルキル 、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル 、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグループか ら選択される。

Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ３Ｇ３は、水素、低級アルキル、アルケニル、アリールア ルキル（Ｒｌｔ　”　２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合アリール アルキルをＲ３０３のベンジルに限定する。）、（シクロアルキル）アルキル、 アミノアルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、 アリール及びアリールアルキルアミンをＲ３０３から除外する。）、アミドアル キル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、ベンゾイル アミド及びそれらの複素環変形物をＲ３０３から除外する。）、ヒドロキシアル キル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド）アルキ ル（Ｒ１９−Ｒ２０”　２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アニリンアミ ド及びそれらの複素環変形物をＲ３０３から除外する。）、（カルボキシヒドラ ジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル（Ｒ１９”　２０　” 　２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合には、Ｒ３０３の複素環は、α−炭素 からメチレンユニット１個だけ隔てることしかできない。）、（チオアルコキシ ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグループから独立に選択される が、但し、基ＲＳＲ。

２０３　２Ｈ Ｒ１Ｒ又はＲ３０３のいずれもビニル基であり得ないし、窒素に直接付くか又は それからメチレンユニット１個だけ隔てたヘテロ原子を有することもあり得ない 。

Ｒ２１ｏは水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、（ シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアル キル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド）アルキ ル、ウレイドアルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、（複素環）アルキ ル、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグループ から選択される。

Ｒ及びＲ２３０は水素、低級アルキル、アルケニル、アリ一ル、アリールアルキ ル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキ シアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド） アルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環） アルキル、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグ ループから独立に選択される。

Ｒ３０１及びＲ３１Ｇは、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリー ルアルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ”　２＋及びＲ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がそれぞれＬ −アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルはＲ及びＲ３１ｏについてベ ンジルに限定する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ１９ −Ｒ２Ｏ−Ｒ２＋及びＲ２２”２３−Ｒ２４がそれぞれＬ−アルギニル残基を表 わす場合、Ｒ及びＲ３１０についてアリール及びアリ−ルアルキルアミンを除外 する。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１及びＲ２２”２３−Ｒ２４ がそれぞれＬ−アルギニル残基を表わす場合、Ｒ及びＲ３１Ｇについてベンゾイ ルアミド及びそれらの復素環麦形を除外する。）、ヒドロキシアルキル、グアニ ジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ−Ｒ− Ｒ及びＲ２２”２３　”２４がそれぞれ＋９　２０　２１ Ｌ−アルギニル残基を表わす場合、Ｒ及びＲ３１０についてアニリンアミド及び 複素環変形物を除外する。）、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドア ルキル、（複素環）アルキル（Ｒ及びＲについては、Ｒ１９”２０　”２１及び Ｒ２２”２３−Ｒ２４がそれぞれＬ−アルギニル残基を表わす場合、その複素環 はメチレン１個だけα炭素から隔てることしかできない。）、（チオアルコキシ ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグループから独立に選択される 。

Ｒ２Ｏ３は、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル（ Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキル を除外する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ１９−Ｒ２ Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール及びアリールアルキル アミンを除外する。）、アミドアルキル（Ｒ１９”２Ｏ−Ｒ２＋がＬ−アルギニ ル残基を表わす場合、ベンゾイルアミド及びそれらの複素環変形物を除外する。

）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボ キシアミド）アルキル（Ｒ１９”　２Ｇ　”　２１がＬ−アルギニル残基を表わ す場合、アニリンアミド及び複素環変形物を除外する。）、（カルボキシヒドラ ジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル（Ｒ１９”２Ｇ−Ｒ２ １がＬ−アルギニル残基を表わす場合には、複素環はシクロプロピル環に直接付 いていなければならない。）、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリル アルキルから成るグループから独立に選択される。

Ｒ及びＲ３１７は、水素、低級アルキル、アリール及びアリールアルキルから独 立に選択され、ここでＲ１９”２Ｏ−Ｒ２１及びＲ２２”２３　”２４がそれぞ れＬ−アルギニル残基を表わす場合、Ｒ及びＲ３＋７についてアリールアルキル を除外する。

Ｒ３１２は、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル（ Ｒ２２”　２３　”　２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合アリールアルキル を除外する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ２２−Ｒ２ ３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール及びアリールアルキル アミンを除外する。）、アミドアルキル（Ｒ２２”　２３　”　２４がＬ−アル ギニル残基を表わす場合には、ベンゾイルアミド及びそれらの複素環変形を除外 する。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、（カルボキシ）アルキル 、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残 基を表わす場合、アニリンアミド及び複素環変形物を除外する。）、（カルボキ シヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル（Ｒ２２”　 ２３　”　２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合には、複素環はシクロプロピ ル環に直接付いていなければならない。）及びスルフヒドリルアルキルから成る グループから独立に選択される。

Ｒ及びＲ３１６は、水素、低級アルキル、アリール、アリ一ルアルキル（Ｒ２２ ”　２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルを除外 する。）及び（シクロアルキル）アルキルから成るグループから独立に選択され る。

Ｒ及びＲ３２３は、水素、低級アルキル、アルケニル、ア２Ｇ リール、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル及びグアニジノアルキ ルから成るグループから選択される。

Ｒ及びＲ３２６は水素、低級アルキル、アリール、アリ−ルアルキル、及び（シ クロアルキル）アルキルから成るグループから独立に選択される。

ＲとＲ１ＲとＲ１ＲとＲ、Ｒ とＲ、ＲとＲＳＲとＲＳＲとＲ は、それぞれの対が一緒になって、独立に−（ＣＨ２）！−（ここに、２は２〜 ６の整数である）を場合により表わし得る。

前記定義の全体について、本発明化合物では（ｉ）１個以上のスルフヒドリルア ルキルが化合物中に存在する場合、化合物は環状分子を生じる酸化されたジスル フィドの形態で存在するか、又は２つのスルフヒドリル部分がＣ−０８アルキレ ン鎖により連結され、かつ（１１）化合物が遊離のアミノ基とカルボキシル基を 含有する場合、化合物は環化されて対応するラクタムを生じることができるとい う条件を伴う。

本発明は、哺乳動物に治療に有効な量の請求の範囲第１項の化合物を投与するこ とから成る、このような治療を必要とする哺乳動物のアナフィラトキシン活性を 調節する方法にも関する。

本発明は更に、医薬用担体と治療に有効な量の請求の範囲第１項の化合物から成 るアナフイラトキシンの調節組成物に関する。

詳細な説明 前記のように、Ｃ５ａは炎症を増幅し、増悪することを助ける生物活性ペプチド の種類のもっとも活性なものである。

Ｃ５ａは７４個のアミノ酸残基を含有するが、本発明では６個のように少数しか アミノ酸残基を含有しないオリゴペプチドはＣ５ａ受容体によって活性結合もし ていることが判明した。その上更に、ある基がオリゴペプチドの個々のアミノ酸 のα炭素、カルボニル基及びアミド窒素基を置き換えるペプチド模倣化合物（即 ち、ペプチドの活性を模倣する化合物）もＣ５ａ受容体よって活性結合している ことが見出されている。

本発明化合物の化学構造は下記構造式を参照することにより極めてよく理解され る。その式中、セグメントは遊離原子価結合で系統的に接続されて、化合物Ａ− Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑを形成する。

Ｒ＋　Ｒ，Ｒ３Ｒ４Ｒ＠　Ｒ＠　Ｒ７Ｒ＠　ＲＩＦＩＩＩＩＲ電＋”ｕＲ＋ｓ” ＋４ＲＨＲ，番もνも＄Ｒ１１Ｒ２６Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４’ｈ＄　町・　 に１ 本明細書及び付属する請求の範囲を通じて使用する以下の用語について意味を説 明する。

用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子の１価の直鎖又は分岐鎖の基を示 し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イノプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチ ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含むが、これらに限定されるものではな い。

用語「低級アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のア ルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、５ｅｃ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチル ブチル、２．２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメチルプロ ピル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されるものではない。

用語「アルキレン」とは、直鎖又は分岐の飽和炭化水素から２個の水素原子を除 去することにより誘導される１〜１２個の炭素原子の２価の基を示す。例として −ＣＨ２−１−ＣＨ（ＣＨ）−１−Ｃ（ＣＨ）　−１−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５’Ｉ　− １−ＣＨＣＨ−１−ＣＨＣＨ（ＣＨ３’）−１−Ｃ（ＣＨ）　Ｃ（ＣＨ３）　２ −ｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。

用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含有する２〜１２個の炭素原子 の直鎖又は分岐鎖の基を示し、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２ −メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含むが、これらに 限定されるものではない。

用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の環状基を示し、シクロブロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限 定されるものではない。

用語「シクロアルキル）アルキル」とは、低級アルキル基に付属するシクロアル キル基を示し、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルメチルを含むが、これ らに限定されるものではない。

用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して分子の残りの部分に付く前記と同義 のアルキル基を示す。アルコキシ基にはたとえば、メトキシ、エトキシ、イソプ ロポキシ、ｎ−ブトキン、５ｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ シ等が挙げられる。

用語「スルフヒドリルアルキル」とは、前記と同義の低級アルキルに付属する一 ３Ｈ基を示す。

用語「保護されたスルフヒドリルアルキル」とは、対応するＳ−アセトアミドメ チル（Ｓ−Ａｃｍ）又は技術上知られている置換もしくは非置換のアリールアル キル又はｔ−ブチルのような他の同様な保護基に変換されている前記と同義のス ルフヒドリルアルキル基を示し、Ｓ−フェナセトアミドメチルを含むがこれに限 定されるものではない。典型的に使用されるスルフる。

用語「チオアルコキシ」とは、硫黄原子を介して分子の残りの部分に付いている 、前記と同義のアルキル基を示す。チオアルキル基の例には、チオメトキシ、チ オエトキシ、チオイソプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、５ｅｃ−チオブトキシ、 イソチオブトキシ、ｔｅｒｔ−チオブトキシ等が挙げられるが、これらに限定さ れるものではない。

用語「（チオアルコキシ）アルキル」とは、低級アルキル基に付属する、前記と 同義のチオアルコキシ基を示す。

用語「（チオアリールアルコキシ）アルキル」とは低級アルキルに付属する構造 Ｒ−８−（ここに、Ｒ４２０は下記の定義のアリールアルキル基である）の基を 示す。

用語「アリール」とは置換又は非置換の炭素環式芳香族基を示し、１−又は２− ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、（１，２，３，４） −テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等を含むが、これらに限定さ れるものではなく、そのアリール基はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アル キル、アルコキシ、アロイル及び／１０置換アルキルから独立に選択される１、 ２又は３個の置換基により置換され得る。

用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付属する前記と同義のアリール基 を示し、ベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロペンシル、アルコキシベ ンジル、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベ ンジル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ ル、１−ナフチルエチル等を含むが、これらに限定されるものではない。

用語「ベンジル」とは、フェニル基がハロ、ニトロ、シアノ、１〜１２個の炭素 原子のアルキル、アルコキシ、アロイル及びハロ置換アルキル等から独立に選択 される１、２又は３個の置換基により置換され得る、フェニル置換メチルを具体 的に示す。

用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を介して母体分子部分に付いている前記 と同義のアリール基を示す。アリールオキシには、フェノキシ、１−ナフトキシ 及び２−ナフトキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。

用語「アリールアルコキシ」とは、酸素原子を介して母体分子部分に付いている 前記と同義のアリールアルキル基を示す。

アリールアルコキシは、ベンジルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチル メチルオキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。

用語「アロイル」とは、カルボニル基を介して母体分子に付いている、前記と同 義のアリール基を示す。例としてベンゾイル及び置換ベンゾイルが挙げられる。

用語「アルキルアミノ」とは、アルキル部分が前記と同義である構造−ＮＨ（ア ルキル）を有する基を示す。アルキルアミノ基には、たとえばメチルアミノ、エ チルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。

用語「ジアルキルアミノ」とは、２個のアルキル基が同じか又は異なり得、かつ 前記と同義である構造−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基を示す。

用語「アミノアルキル」とは、前記と同義の低級アルキル基に付属している構造 −ＮＲ３４２Ｒ３４３を有する基を示す。基Ｒ及びＲ３４３は水素、低級アルキ ル、アリール及びアリ−ルアルキルから独立に選択される。更に、Ｒ３４２とＲ ３４３は一緒になって、場合により−（ＣＨ２）ＩＩＩｌ−（ここにｍｍは２〜 ６の整数である）であり得る。

用語「アミドアルキル」は、前記と同義の低級アルキル基に付属している構造− ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ３４５を有する基を示す。

基Ｒ及びＲ３４５は水素、低級アルキル、アリール、アリ−ルアルキル及びハロ 置換アルキルから独立に選択される。更に、ＲとＲは−緒になって、場合により −（ＣＨ２’）、１（ここにｋｋは２〜６の整数である）であり得る。

用語「カルボキンアルキル」とは、前記と同義の低級アルキル基に付属している カルボキシル基、−ＣＯ２Ｈを示す。

用語「（カルボキシアミド）アルキル」とは、前記と同義の低級アルキル基に付 属している、式−〇　（０）　Ｎ　Ｒ３４０Ｒ３４１の基を示す。基Ｒ及びＲ３ ４１は水素、低級アルキル、アリ３４〇 一ル及びアリールアルキルから独立に選択される。代りに、ＲとＲ３４１は一緒 になって、場合により−（ＣＨ２）、、−（式中、ｐｐは２〜６の整数である） であり得る。

用語「（カルボキシヒドラジノ）アルキル」とは、前記と同義の低級アルキル基 に付属している、構造−Ｃ（０）　ＮＲ４２５ＮＨＲを有する基を示す。基Ｒ及 びＲ４３０は水素、低級アルキル、アリール及びアリールアルキルから独立に選 択される。

用語「グアニジノアルキル」とは、前記と同義の低級アルキル基に付属している 構造−ＮＲ，４６Ｃ（＝ＮＲ３４７）ＮＨＲの基を示す。Ｒ、Ｒ及びＲ３４８は 水素、低級アルキル及びアリールから独立に選択される。

用語「ウレイドアルキル」とは、前記と同義の低級アルキル基に付属している構 造−Ｎ）ＩＣ（０）ＮＨ２を有する基を示す。

用語「複素環」とは、１個の窒素、酸素又は硫黄、１個の酸素と１個の窒素、１ 個の硫黄と１個の窒素、１．２又は３個の窒素から成るグループから独立に選択 される１〜３のへテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族５員環又は６員環を示 し、その５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有 し、その窒素及び硫黄へテロ原子は場合により酸化し得、その窒素へテロ原子は 場合により四級化し得、かつ前記複素環のいずれもがベンゼン環と縮合する二環 基を包含する。

代表的複素環には、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラ ゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ シリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルホ リニル、インドリル、キノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ ル、イソチアゾリジニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾ リル、ベンゾオキサシリル、フリル、チェニル及びベンゾチェニルが挙げられる が、これらに限定されるものではない。

用語「（複素環）アルキル」とは、前記と同義のアルキル基に付属している、前 記と同義の複素環基を示す。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属しているーＯＨを示す 。

用語「天然アミノ酸」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギ ン酸、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロ イシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン 、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンから成るグループから選択 されるアミノ酸を示す。

用ｆｆ１ｒＮ−末端保護基」とは、合成操作中の望ましくない反応に対してＮ− 末端を保護したり、最終化合物に対するエキソペプチダーゼの攻撃を予防したり 、最終化合物の溶解度を増加することを目的とする基を示し、アシル、アセチル 、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル （Ｂｏａ）、カルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基又は同 様にそれ自体Ｎが保護し得るし−もしくはＤ−アミノアシル残基を含むが、これ らに限定されるものではない。他の基はＴｈ＋　Ｐｅｐｊｉｄｓ、　Ｅ、　Ｇｒ ｏｓｓ及びＪ。

Ｍｅｉｃｎｈｏｆｅｒ、＾ｃ暑ｄｅ＊ｉｃ　Ｐ＋ｅｓ３　＋９８１年の第３巻に 見出し得る。

用語「アナフィラトキシン」と本書中、Ｃ５ａ、Ｃ４ａ。

Ｃ３ａ又は対応するｄｅｓ−Ａｒｇ分解生成物を意味するために使用する。

用語「薬学的に受け入れ得る塩」とは、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸及び過塩 素酸のような無機酸を用いるか又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、 酒石酸、クエン酸、コハク駿又はマロン酸のような有機酸を用いて形成される塩 のような無毒性酸付加塩を示す。他の薬学的に受け入れ得る塩には無機硝酸塩、 硫酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン 酸、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等が挙げられ、ナトリウム、リチウム、カリウム 、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土金属と同様に、 無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン（アンモニウム 、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメ チルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、 これらに限定されるものではない）をも基剤とするカチオンを含むがこれらに限 定されるものではない。

本発明化合物の薬学的に受け入れ得る、無毒性エステルの例には、アルキル基が 直鎖又は分岐鎖であるＣ１〜Ｃ６アルキルエステルが挙げられる。受は入れ得る 塩には、０５〜Ｃ７シクロアルキルエステルと同様に、ベンジルには限定されな いが、そのようなアリールアルキルエステルをも包含する。０１〜Ｃ４アルキル エステルが好ましい。式Ｉの化合物のエステルは慣用方法により製造し得る。

本発明化合物の薬学的に受け入れ得る、無毒性アミドの例には、アンモニア、第 一級０１〜Ｃ６アルキルアミン及び第二級０１〜Ｃ６ジアルキルアミン（そのア ルキル基は直鎖又は分岐鎖である）から誘導されるアミドが挙げられる。第二級 アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含有する５員又は６員複素環の形態で もあり得る。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ−Ｃアルキル第一級アミド及 びＣ−０２ジアルキル第１３　に 級アミドが好ましい。式ｌの化合物のアミドは慣用方法により製造し得る。

本発明化合物には多くの不斉中心が存在し得る。本発明は種々の立体異性体とそ の混合物を想定する。特に、キラル中心がＲ，Ｒ，ＲＲ，ＲＲ及びＲ２３に存在 すること５　８　１１ゝ　１４　１７１　２０ ができる。非天然の立体配置の３個までのα−アミノ酸残基を含有する本発明化 合物は、アナフィラトキシン活性のモジュレ−ターとして有効であることも判明 している。

個々の立体異性体は所望の立体化学性を有する出発アミノ酸又はアミノ酸類似体 を選択して、これらの出発材料を下記に説明する方法により反応させることによ り製造される。個々の立体化学性の出発化合物は市販で入手し得るか又は下記に 説明する方法により製造して有機化学技術でよく知られている技術により分割さ れる。

本発明の好ましい化合物の１つの種類は、基Ｒ，Ｒ７、ＲＲＳＲＲ及びＲ２２が ＞ＮＨ及び〉Ｎ−（低級ア１０’　１３　１６’　１９ ルキル）から独立に選択されるものである。

本発明の好ましい化合物のもう１つの種類では、基Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５ 、Ｒ１８、Ｒ２１及びＲ２４が〉Ｃ−０及び〉ＣＨ２から独立に選択される。

基Ｒは好ましくは＞ＣＲＲ（ここに、Ｒ２０１はアリール又はアリールアルキル から選択され、Ｒ２Ｇ２は水素又は低級アルキルから選択される）、＞ＮＲ（こ こにＲ２Ｏ３はアリールアルキルである）、ｚ−又はＥ−立体配置で存在する＞ Ｃ＝ＣＲＲ（ここにＲ２Ｏ５は水素又は低級アルキルから選択され、Ｒ２０６は アリール又はアリールアルキルから選はアリールアルキルから選択され、Ｒ２Ｏ ２は水素又は低級アルキルから構成される装置換シクロプロピルから選択される 。

Ｒは好ましくは、＞ＣＲＲ（ここに、Ｒ２１ｏは低’ｌ　２＋０　２１１ 級アルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキルから成る グループから選択され、Ｒ２１１は水素及び低級アルキルから選択される）、＞ ＮＲ（ここにＲ２１３は低Ｎ 級アルキル、アリールアル、キル、アミノアルキル及びグアニジノアルキルから 成るグループから選択されるが、Ｒ２１３は窒素に直接付いているヘテロ原子を 有しなくてもよい、それから１個のメチレンユニットだけ隔てられてなくてもよ い、〉Ｃ＝ＣＲ２１Ｓ　Ｒ２＋６　（ここに、Ｒ２１５は水素及び低級アルキル からル、アリールアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル及び（アミノ チオアルコキシ）アルキルから成るグループから選択され、Ｒ２１＋は水素又は 低級アルキルから構成される装置換シクロプロピルから成るグループから選択さ れる。

基Ｒは好ましくは、＞ＣＲＲ（ここに、Ｒ３０１はＩＴ　３０１　３０２ 低級アルキル、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニル残 基を表わす場合、アリールアルキルはベンジルに限定される）から成るグループ から選択され、Ｒ３Ｏ２は水素及び低級アルキルから選択される）　、＞ＮＲ（ Ｒは水素・低級アルキル、（シクロアルキル）アルキル及びアリールアルキル（ Ｒ１９−Ｒ２０”２＋がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルは ベンジルに限定される）から成るグループから選択される）、Ｚ−又はＥ−立体 配置のいずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲＲ（Ｒは水素及び低級アルキルから選択さ れ、Ｒ３０６はアリール、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２゜−Ｒ２１がＬ−ア ルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルは除外される）、低級アルキル、 水素並びに（シクロアルキル）パー アルキル及び式　（ここに、Ｒ３Ｇ４は低級アルキル、アリール、アリールアル キル（Ｒ１９−Ｒ２Ｏ−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールア ルキルは除外する。）及び（シクロアルキル）アルキルから成るグループから選 択され、Ｒ７０２は水素及び低級アルキルから選択される。）の置換シクロブロ ビルから成るグループから選択される。

基Ｒは好ましくは、〉ＣＲ３１ｏＲ３１１（ここに、Ｒ３１ｏはアリールアルキ ル（Ｒ２２”　２３　”　２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールア ルキルはベンジルに限定される。）、及びグアニジノアルキルから成るグループ から選択され、Ｒ３１１は水素及び低級アルキルから選択される）、Ｚ−又はＥ −立体配置のいずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲＲ（ここに、Ｒ、は水素及び低級ア ルキルから選択され、Ｒ３１６はアリール、アリールアルキル、（Ｒ２２−Ｒ２ ３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、ア・リールアルキルは除外する 。）及びアリールアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３”　２４がＬ−アルギニル残基を表 わす場合、アリールアルキルは除外する。）及びグアニジノアルキルから成るグ ループから選択され、Ｒ３１７は水素及び低級アルキルから選択される）の式の 置換シクロプロピルから成るグループから選択される。

本発明の好ましい化合物の１つの種類は、ＧとＬがαアミノ酸残基である場合、 Ｒ１４とＲ２ＯのキラリティーがＤ−又は非天然性立体配置である化合物である 。

本発明の範囲内に入ると考えられる化合物、並びにそれらの薬学的に受け入れ得 る塩、エステル及びアミドの具体例は以下に挙げられるが、それらに必ずしも限 定されない。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−アミノメチルベンゾイル）　−（（２Ｒ ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−アミノメチルベンゾイル）　−（（２３ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ２ＮＨＩ　−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−Ｄ（１−ナフチルアラニル）　− （（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル− ０Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５） −２−ベンジル−４−アミノブタノイル］）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル −〇Ｈ＋　（Ｎ−［（３’　Ｒ／５）−３’　−メチルアミノ−３′−フェニル プロピル］）リシル−プロリル−＋（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−シクロヘキシルメチル−６−アミノヘキサノイル］）−フェニルアラニル− Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−マ（ ＣＨ３ＳＨ）　−（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ（（Ｎ−［３’　Ｒ／５）−３’　−ア ミノ−３′〜フエニルプロピル］）リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−ベンジル−６−アミノヘキサノイル）−フエルアラニルーＤアルギニル−０ Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ（１−ナフチルアラニ ル）−フェニルアラニルー（（３Ｒ）＝３−アミノ−７−ゲアニジノヘキサノイ ル）−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ（１−ナフ チルアラニル）−（１−ナフチルアラニル）−（（３Ｒ）−３−アミノ−７−ゲ アニジノヘキサノイル）−〇　Ｈ 本発明の１つの実施態様では、Ｒ１３”１４　”＋５が一緒になって（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）である。この実施態様の代表 として下記化合物並びに、それらの薬学的に受け入れ得る塩、エステル及びアミ ドが挙げられる。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−７二二ルアラニルーマ（ＣＨ３ＳＨ）− Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル− （（３Ｒ）−３−アミノ−７−ゲアニジノーヘキサノイル）−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−＋（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーＤアルギニル−０ Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ アルギニル−０ＨＨ−フェニルアラニル−リシル−（２−［（２’　Ｓ）ピロリ ジニルコアセチル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（（Ｒ／５）ＣＨ （ＣＨ３）ＮＨ）　−アルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル＝（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（１−ナフチルアラニル）　−（（３Ｒ ）−３−アミノ−７−ゲアニジノヘキサノイル）−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｒ／５）−２−メチルアミノ −５−フェニルペンタノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシル−プロパノイル）−（（Ｎ−メチル）（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシル−プロパノイルｌ−Ｄアルギニル−ＯＨ 本発明のもう１つの実施態様では’　ＲＨ−Ｒ１４−Ｒ１５は一緒になって（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）であり、Ｒ１６”　＋ ７”−Ｒ１８は一緒になって（（２５）＝２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）である。この実施態様の代表例として以下の化合物並びにそれらの薬 学的に受け入れ得る塩、エステル及びアミドが挙げられる。

Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（３Ｒ／５）−１，２゜３．４−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボニル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイ ル）−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−アリル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２〜アミノ −３−シクロへキシル−プロパノイル−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ、Ｎ−ジメチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（ （２Ｒ）−２−アミノル３−シクロへキシルプロパノイル］　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＮ−アセチ ル−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシル−プロパノイル）−Ｄアルギニル−〇Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｓ）−アゼチジン−２−カル ボニル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（ （２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−（Ｎ−メチル）アラニル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＨ−フェ ニルアラニルー（Ｎ−α−メチル）リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロ ヘキシル−プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（Ｎ−メチル）アルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（Ｎ−α、Ｎ−ε、ジメチル）リンループロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２ Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（ Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−エチル）フェニルアラニル−リンルー（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−アミ ノ−３−シクロへキシル−プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２３）　−２−アミノ−３−シ クロへキシル−プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボニルｌ　 −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキンルブロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ− イソプロピル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノル３−シクロへキシルプロパノイル）　−［（２３）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ、、Ｎ−ジエ チル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＨ−フェニルアラニル−ノ ルロイシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイ ル−Ｄアルギニル−〇Ｈ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−サルコンルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル −プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リンルー（（２Ｒ）−３゜３−ジメチル−チ アゾリジン−２−カルボニル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル −プロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロへキンルブロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニル−リシル−Ｄ（Ｎ−メチル）アラニル−＋（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−〇Ｈ 本発明の別の実施態様では、Ｒ１２”Ｎは一緒になってマ（ＣＨ−ＮＨ−）であ り、Ｒ１６”＋７−Ｒｌ８は一緒になって（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）である。この実施態様の代表例には、以下の化合物、並 びにそれらの薬学的に受け入れ得る塩、エステル及びアミドが挙げられる。

Ｈ−ビニルグリシルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）−［（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３− シクロへキシル−プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−リシル（Ｎ−ε−アセチル）−リシルーブロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）　− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＨ−セリ ル−リシル−プロリル−マｔ　ＣＨ２Ｎ　Ｈ）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル −プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−グルタミルーリシループロビルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）　−［（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシル−プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−グルタミニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）−＋（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキンループロバノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−グルタミル（γ−ＮＨＮＨ２）−リシルーブロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨＩ　 −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−［（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキンループロバノイル］−Ｄアルギニル−０ＨＨ− シトルリルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ２−ＭＨＩ　−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−（Ｓ−ベンジル）システイニルーリンルーブロリルーマ（ＣＨ２Ｎ　Ｈｌ　 （（２Ｒ）　２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＨ−メチ オニルーリンルーブロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨＩ　−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２Ｓ）−２−アミノル３−シクロへキ シル−プロパノイル）　−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−（Ｓ−アミノメチル）システイニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＨ− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−クロロプロパノイル）−リシルーブロリルーマ（ ＣＨ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギ ニル−Ｈ （２−アセトアミド−３−フェニルアクリロイル）−リシループロリルーマ（Ｃ Ｈ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） 　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニ ル−０Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルグリシルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−Ｎ Ｈ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＭＨＩ　− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−アザフェニルア ラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーアザグリシルーマ（ＣＨ２−Ｎ）（ ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）　−（（２ ３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（ Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−マ（ＣＨ２ＮＨ）−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−［（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシル−プロパノイル）−Ｄフェニルアラニル−０Ｈ（Ｎ−メ チル）フェニル−リシル−プロリル−１Ｆ　（ＣＨ２−ＮＨ）−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーＤフエニル アラニル−ＯＨ本発明の別の実施態様では、ＲＲ２Ｒｓが１つの基として−緒に なってメチルであり、Ｒ−Ｒ−Ｒ６が１つの基として−緒になってＬ−フェニル アラニンであり、Ｒ７−Ｒ８Ｒ９が一緒になってＬ−リジンである。この実施態 様の代表例には、以下の化合物並びにそれらの薬学的に受け入れ得る塩、エステ ル及びアミドが挙げられる。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル〜リシルーグリシルーマ（Ｓ　（０２）−ＮＨ Ｉ　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル］　−（（２ Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　 −Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（Ｃ＝Ｃ）　−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ） 　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ −メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ２−０）　−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｉ（（Ｎ−メチル ）フェニルアラニル−リシル−プロリル−マ（ＣＨ２−３）　−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル）フェニル アラニルーリシルーマ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ）−グリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル ーリシルーマ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−３ｌ　−グリシル−＋（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル ーリシルーマ（ＣＨ＝ＣＨ）−グリンルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル１−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−＋（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロへキンルブロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メ チル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ［ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２）−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２ −アミノ−３−ンクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（Ｃ（＝ＣＨ）−ＣＨ２）　−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニルーリシルーマ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＭｅ））−グリシル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニルーリシルーゾロリルーマ（ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ）−（（２ Ｒ）−２〜アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル） フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＰＯ（ＯＭｅ）−ＮＨ）　−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−ア ミノル３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル） フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｗ（ＰＯ（ＮＨＭｅ）−ＮＨ）　−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチル ）フェニルアラニル−リシル−プロリル−す（Ｐ　Ｏ（ＮＭ　ｅ　２　）　ＮＨ ）　（（２Ｒ）　２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＰＯ（ＮＨ２）−ＮＨ）　−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニルーリシルーマ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−０１−グリシル−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル ）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）−マ（ＣＨ−Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ，））　−ＤアルギニルＯＨ 治療の方法 本発明化合物はアナフィラトキシンの活性を調節するため役立つ。本発明のある 化合物はアナフィラトキシン拮抗薬として機能するが、他のものは作動薬として 機能する。本発明の拮抗薬化合物はアナフィラトキシン受容体を遮断してアナフ ィラトキシン活性を妨げ、これによりアナフィラトキシンが関与し得る損傷状態 又は疾患の治療と予防にこれらの化合物を有用にする。アナフィラトキシンが関 与する疾患状態には、喘息、気管支アレルギー、慢性炎症、全身性エリトマト− デス、脈管炎、血清病、血管浮腫、慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風、水泡静 皮膚疾患、過敏性肺臓炎、特発性肺線維症、免疫複合体媒介糸球体腎炎、乾癖、 アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、急性肺障害、エンドトキシンシラツク 、肝硬変、膵炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、熱傷、 グラム陰性敗血症、心筋梗塞の壊死、白血球透析、医術用具に対する曝露（血液 透析器膜及び体内血液循環装置を含むがこれらに限定されない）、慢性肝炎、移 植組織拒絶反応、ウィルス後脳症、及び／又は虚血誘発心筋もしくは脳損傷が挙 げられる。これらの化合物はデング熱に伴うシ遭ツクのような状態に対する予防 薬としても使用し得る。更に、コルチマステロイド（たとえばメチルプレドニソ ロン）のような抗生抗炎症薬と１つ以上の前記化合物の組合せを使用し得る。

本発明のある化合物はアナフィラトキシン活性を模倣又は増進するそれらの能力 のため有用な治療薬であり、従って炎症応答及び免疫応答を、これについて欠陥 のある哺乳動物において刺激するのに有用である。これらの作動薬化合物は、身 体を支援して感染性微生物による侵入又は他の侵襲に対する防御機構を構築する のに使用し得る。アナフィラトキシン受容体におけるこれらの作動薬による相互 作用により、それらは癌腫（肺癌のような）、免疫不全症及び重度の感染症を包 含するが、それらに限定しない状態又は疾患を治療するのに有用になる。

これには疾患状態の底にある原因を予防することに関与する場合もあり、底にあ る疾患に影響しないが、本発明化合物が症状を軽減し、又は疾患の出現を予防す る利点を有する場合もある。

本発明化合物は、所望の薬学的に受け入れ得る慣用無毒性の担体、炸薬、及び賦 形剤を含有する薬量単位製剤として、経口、非経口、吸入噴霧、直腸又は局所に より投与し得る。

用語「非経口」とは皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、動脈内の注射又は注入法を 限定しないで包含する。用語「局所」とは直腸及び吸引噴霧によると同様に、更 に普通の皮膚と口及び鼻の粘膜による経路による投与を包含する。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の薬量水準は、個々の患者、組成物及び 投与の様式について所望の治療応答を達成するため変化し得る。選択される薬量 水準は個々の化合物の活性、投与の経路、治療される病状の重度と治療される患 者の容態及び以前の医療歴に左右される。しかしながら、所望の治療効果を達成 するために必要とされるよりも低い水準の化合物の薬量で開始し、次第に薬量を 増加して最後に所望の効果を達成することは当業界の通常の技術に含まれる。

１日当り、１１Ｃ！ｒの体重について一般に約０．ｆ１０１■〜約１００■、更 に典型的には約０１■〜約２０■の活性化合物の薬量水準を哺乳動物宿主に毎日 投与する。所望により有効日用量を投与を目的とする数回用量、たとえば１日２ 〜４回の別々の用量に分割非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に受け 入れ得る滅菌した水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液又は使用直前に 滅菌注射溶液や分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性及び非水 性の担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（グ リセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）及び それらの適当な混合物、植物油（オリブ油のような）並びにオレイン酸エチルの ような注射し得る有機エステルが挙げられる。たとえばレシチンのようなコーテ ィング材料の使用、分散液の場合の所要粘度の保持及び界面活性剤の使用により 適度の流動度を保持することができる。

これらの組成物には保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような佐剤をも含有し 得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌薬及び抗真園薬、たとえばパラベン、 クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の封入により確実にし得る。糖、 塩化ナトリウム等のような等張化剤を含むことも望ましいかもしれない。注射薬 形態の持続性吸収はモノステアリン酸アルミニウムとゼラチンのような吸収を遅 延する薬剤の封入によりもたらし得る。

所望の場合であって、更に有効な体内分布のためには、ポリマーマトリックス、 リポソーム及びミクロスフェアのような徐放又は標的供給系に化合物を混和する ことができる。

注射用製剤は、たとえば細菌保留フィルターを介する濾過により、又は滅菌剤の 混和により使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒質に溶解又は分散することがで きる滅菌固体組成物の形態で滅菌することができる。

経口投与用液体剤形には、カプセル剤、錠剤、火剤、散剤及び顆粒剤が挙げられ る。このような固体網形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又は燐酸二カ ルシウムのような少くとも１つの不活性な薬学的に受け入れ得る賦形剤又は担体 、及び／又はａ）デンプン、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及び珪酸のよ うな充填剤もしくは増量剤、ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギ ン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、白糖及びアラビアゴムのような結合 剤、Ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸塩及び炭酸ナトリウムの ような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化 合物のような吸収促進剤、ｇ）たとえばセチルアルコール及びモノステアリン酸 グリセリンのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土、並びに１）タ ルク、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナ トリウムのような滑沢剤とそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤及び火 剤の場合は、網形に緩衝剤をも含み得る。

同様な型式の固体組成物は、ラクトース即ち乳糖や高分子量ポリエチレングリコ ール等を使用して軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル剤中に充填剤としても使用 し得る。

錠剤、糖剤、カプセル剤、火剤及び顆粒剤の固体網形は、腸溶性被膜及び医薬製 剤技術でよく知られた他の剤皮のような剤皮及び殻を用いて調製することができ る。それらは場合により乳白剤を含有し得、それらが腸管のある部分に限り又は それを優先して、場合により遅延して有効成分を放出する組成にすることもでき る。使用することができる包埋組成物の例には高分子物質とろうが挙げられる。

活性化合物は、妥当な場合１つ以上の前記賦形剤を用いてマイクロカプセル形態 にすることもできる。

経口投与用液体剤には、薬学的に受け入れ得る乳剤、水剤、懸濁剤、ンロツブ剤 及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物のほかに、液体網形は、たとえば水 又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピル アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル 、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド 、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコン油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油 及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリスチレ ングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物のような当 業界で普通に使用される不活性希釈剤を含有し得る。

不活性希釈剤のほかに、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤 、矯味剤、矯臭剤及び着香料のような佐剤を含むこともできる。

懸濁剤には、活性化合物のほかに、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコ ール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微品質セルロ ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント並びにそれ らの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。

直腸及び膣投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、それらは本発明化合物を、 カカオ脂、ポリエチレングリコール又は室温で固体であるが、体温で液体であり 、従って直腸又は膣腔中で融解して活性化合物を放出する坐剤ろうのような非刺 激性賦形剤又は担体と混合することにより製造することができる。

本発明化合物の局所投与用網形には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が挙げ られる。活性化合物を滅菌条件下に薬学的に受け入れ得る担体及び所要の保存剤 、緩衝剤又は要求され得る噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤及 び溶液剤も本発明の範囲内にあると考えられる。

アナフィラトキシン受容体結合Ｋｉ測定本発明の代表的化合物のＣ５ａ結合活性 の特異的阻害を２．５〜２　Ｓ　ＪＩＩＦ　／　ｍｌの精製ＰＭＮＬ膜フラグメ ントを用いて０．０３〜１ｎＭの　１２５■−Ｃ５ａを使用して測定した（Ｂｏ ＋＋Ｂｔｚ＋ｄ、　Ｎ、　；結合力価を表１に表示する。

表　１ 本発明化合物の試験管内Ｃ５ａ受容体結合力価実施例 Ｋｉ（虜）　実施例　Ｋｉ（−） ２　１．０　５６　０．０１４ ４　１８０　６１　０．２２ ７　２、２　６２　Ｑ、　０ １０　ｇ５　７９　１４．５ ｔ７　２．５　１ｆ１３　Ｇｊ６ １９　１３０　！２１　２１ ３４　０．０３４　１３４　６．８ ４０　１１．５９　１４３　４．２ ４３　０、０２３　１５６　Ｑ、　６６４４　３０　１７０　２．６ 化合物の合成 本発明の新規化合物とそれらの塩は治療薬として有効に使用することができる。

従って、本発明は更に一般式Ｉを有する新規化合物又はその塩を活性成分として 含む医薬組成物にも関する。

本発明化合物は、１個のアミノ酸の縮合によりペプチド鎖の１個だけの延長の合 成方法、２個又は数個のアミノ酸から成るフラグメントをカップリングする方法 、市場で入手し得るか又は当業界で公知の方法により合成される出発物を使用し 慣用のペプチド合成方法に従ってこれらの方法を組合せることにより、製造し得 る。

２個のアミノ酸の縮合、アミノ酸とペプチドの縮合又は１つのペプチドともう１ つのペプチドの縮合は、アジド法、混合酸無水物法、対称酸無水物法、ＤＣＣ（ ジシクロへキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエ ステル法、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル法、シアノメチルエステル法 等）、ウッドワード試薬に法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール）法等のような慣用の縮合方法により行い得る。これらの縮合反応は溶液 法又は固相合成法のいずれでも行い得る。ペプチド鎖を固相法により延長する場 合、Ｃ−末端アミノ酸は不溶性担体に連結する。不溶性担体としては、Ｃ末端ア ミノ酸のカルボキシル基と反応することによりはずし得る結合を生じることがで きるものはどれでも使用し得、その例には、たとえばクロロメチル樹脂、ブロモ メチル樹脂等のようなハロメチル樹脂、ヒドロキシ−メチル樹脂、ベンズヒドリ ルアミン樹脂及びｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジド樹脂が挙げられる。

慣用のポリペプチド合成法として、アミノ酸のα及びω位の分岐鎖アミノ及びカ ルボキシル基は必要の場合保護／脱保護し得る。使用することができるアミノ基 のための保護基としては、たとえばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）　、ｏ−ク ロロペンジルオキシカルボニル（（２−Ｃ１）Ｚ）　、ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル（ｚＮＯ２））、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル（Ｚ　 （ＯＭｅ））　、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ　ｏ　ｃ）　、ｔ−アミルオキシ カルボニル（Ａ　ｏ　ｃ　）　、イソボニルオキシカルボニル、アダマンチルオ キシカルボニル、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂ ｐ。

Ｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏ　ｃ）、メチルスルホニ ルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル 、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスホノチオイル（ Ｐｐｔ）、及びジメチルホスフィノチオイル（Ｍｐｔ）が挙げられる。

カルボキシル基のための保護基の例には、たとえば、ベンジルエステル（ＯＢｎ ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢ　ｎ　Ｎ　Ｏ ２）　、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピコリルエステル（ＯＰ　ｉ　 ｃ）等が挙げられる。

本発明の新規化合物の合成の場合、アルギニン、システィン、セリン等のように 分岐鎖にアミノ基及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸は、 必要により、適当な保護基を用いて保護し得る。たとえば、アルギニンのグアニ ジノ基（ＮＧ）はニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシ カルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）　、Ｉ）−メト キシベンゼンスルホニル、４−メトキン−２，６−シメチルスルホニル（Ｍｄｓ ）　、１．３−５−トルメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｓ）等を用いて保護し 得、システィンのチオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニル メチル、アセトアミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−Ｍ ｅＢｎ）　、２，４．６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）等を用いて保護し得、 セリンのヒドロキシル基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラ ヒドロピラニル等を用いて保護し得る。

Ｎ−アセチル化ペプチドは実施例５５と同様にして製造した。

下記文献操作を使用してＮ−アルキル−又はＮ、Ｎ−ジアルキル−アミノ酸誘導 体を製造した。Ｌｏｙｅｌｔ、Ｉ　＾　；　ＰｏｒｔｏＨｈ＊ｔｅ。

Ｐ、１．　Ｍｅｔ　Ｃｈｕｍ、１９８７．　３０．　１１４４−１１４９．　Ｂ ｏｒｃｋ、Ｉｔ、Ｆ、；Ｈｓｚ＋ｉｄ、　Ａ、　Ｉ、　Ｉ、　Ｏ＋１．　Ｃｈｌ 、１９７２．　３７．　１６７３−１６７４．　Ｂｓ＊ｓｅａ。

Ｄ、Ｗ、；　Ｐｉｌｉｐｓｗ＋に＊ｓ、Ｄ、Ｊ、０＋１．　Ｃｈｅｗ、１９ｇ５ ．　Ｓｏ、９４５−９５０゜Ｇ＋１ｅｅｏ、Ｐ、Ａ、；　Ｂｔ＋ｂ＊、Ａ、］、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、１９ｇ？、５２．　５７４５−５７４９．　Ｓｈｕ＋ｕａ、 Ｒ，Ｔ、；　３膳１１ｂｖｉｅｋ、Ｅ、Ｌ、；　５−ｉｌＢ、Ｄ、Ｌ、　；Ｂｒ ｏｏｋｅ、　Ｇ、Ｓ、；Ｇｅ５ｓｌｌｅｈｅ＋＋、Ｐ、Ｄ、”Ｐｅｐ目ｄｅ　： 　Ｓｌｒｗｃｌ＊ｒ＠■ｄ　ＦＩＩＩｃｔｉｏｎ”　、第８回アメリカペプチド シンポジウム紀要。

１９８４年；　１４３−１４６ページ。Ｃｈｅａｐ、Ｓ、丁、；　Ｂｅ＋＋ｏｉ ｌｏａ、Ｎ、Ｌ。

ＣｇＩｌ、１．　Ｃｈｅｗ、１９７７、５５．９０６−９１０　、これらの反応 は延長したペプチド樹脂に対してか、又はアミノ酸誘導体に対して行い続いてペ プチド樹脂に組込んで行った。

下記の文献操作を使用して、（２’　Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１ −ピロリジン−（２’　−（４’　−６’　−アミノ））ヘキサン酸及び（２’ 　Ｒ，３８）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジン（２’　−（６’−ア ミノ））ヘキサン酸を製造した０即ち：　Ｆ＋＊１ｄｉＢｅｒ、　Ｒ，Ｍ、；　 Ｆｅｌｌｏｗ、　Ｄ、　Ｓ、；マｅｂｅ＋、　［１，Ｆ、］、　ＯＢ、　Ｃｂｌ 、１９ｇ２．　４７．　１０４−１０９゜Ｂｏａ−β−ホモアミノ酸誘導体であ る：Ｎ−Ｂｏａ−（３３）−アミノ−４７ｚニル−ｎ−ブタン酸、Ｎ−Ｂｏｃ− （３Ｒ）−アミノ−４−シクロへキシル−ｎ−ブタン酸、Ｎ−Ｂｏａ−（３３） −アミノ−４−シクロへキシル−ｎ−ブタン酸、Ｎ−Ｂｏｃ−（３Ｓ）−アミノ −７−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ｎ−ヘプタン酸、Ｎ−Ｂｏｃ　− （３３）−アミノ−６−グアニジノ−ｎ−ヘキサン酸及びＮ−Ｂｏｃ−（３３） −ピロリジン酢酸の製造は下記文献により行った。即ち、Ｗｘｋｉ１１＊、　Ｔ 、　；Ｕ＋ｔｔ■ｉ、ｆｌ、　；　Ｔｅ＋ｂｉｍｘ、Ｔ、；　Ｓｈｉｂｇ、Ｔ、 Ｂｅ１１．　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、Ｊｐａ。

１９７５、　４１　２４０１．及びＲｏｄ＋１ｆｌｅ＋、　Ｍ、；　Ｆｍ１ｅ＋ ■ｄ、　Ｐ、　；　Ｌ＊ｉｅ＋。

１、；　Ａｗｍｓｌ■、＾　；Ｍｓ＋１ｉｅｅｘ、］、］、　Ｔｏｄ、　Ｃｈｅ ｇ＋、１９ｇ９．　３２゜５２２゜ 得られたβ−ホモアミノ酸誘導体を、５ｌｅｖ＊＋１．　］１１Ｍ　；　Ｔｏｗ ｎＨ，１，Ｄ、　ｒｓｏｌｉｄ　Ｐｂｔ＋ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５７ｎｌｂｅ＠ ｉ＋　Ｊ第２版、ＰｉｅｃｅｅＣｈｅｍｉｃｓｌ　Ｃｏ、：　Ｒｏｅｋｆｏ＋ｄ 　イリノイ州、１９８４年刊、７１〜７２ページに記載されているメリフィール ド樹脂に導入した。

得られたペプチド樹脂を洗浄して乾燥し、続いて開裂と精製により所望のペプチ ド類似体を得た。下記化合物はこの方法により製造した（実施例９４．１０６　 、１０７　、１０９　、１１０　、１１３　、１１８　。

１４５　、１１６　、１４８　、１４９　、　１５２　、１５８及び１６０）。

下記フラグメントはジペプチド模倣体、即ち各フラグメントは配列中の２個のア ミノ酸残基を置き換える。それらは下記文献の記載に従って製造される。

１、Ｆ’ｉｅｇｅｌ、Ｍ、Ｊ、＝Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　１９８６．　１０ ８．　１８１゜２．　Ｋｅｍｐ、　Ｄ、　Ｓ、；　ＭｃＮａｍａｒａ、　Ｐ、　 Ｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｎ、　１９８５゜５０．５８３４゜ ３、　Ｂｅｌａｎｇｅｒ、　Ｐ、　Ｃ，；　Ｄｕｆｒｅｓｎｅ、　Ｃ，；　Ｓｃ ｈｅｉｇｅｔｚ、　Ｊ、；　ＹａｎｑｔＲ，Ｎ、；　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｊ、Ｐ 、；　Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ、Ｇ、１．　Ｃａｎ。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、１９８２，６０，１０１９゜４、Ｋｒ５ｔｅｎａｎｓｋｙ、　Ｊ 、　Ｌ、；　Ｂａｒａｎｏｗｄｋｉ、Ｒ，Ｌ、；　Ｃｕｒｒｉｅ、Ｂ。

Ｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９Ｂ２，１０ ９゜１３６Ｂ。

５、　Ａセセｗｏｏｄ、Ｍ、Ｒ，；　Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｒ，Ｊ、；　Ｈａｓｓａ ｌｌ、Ｃ，Ｈ，；Ｋｒｏｈｎ、Ａ、；　Ｌａｖｔｏｎ、Ｇ、；　Ｎａｔｏｆｆ、 工、Ｌ、；　Ｎ１ｘｏｎ、、７゜Ｓ、；　Ｒｅｄｓｈａｗ、Ｓ、；　Ｔｈｏｍａ ｓ、Ｗ、Ａ、ＦＥＥＳ　Ｌｅ仁仁、１９Ｂ４゜１６５．２０１゜ ６、　（ａｌ　Ｎａｇａｉ、Ｕ弓　Ｓａセｏ、Ｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ ｅｔｔ、１９８５゜６４７、　（ｂ）Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ、；　Ｌｅｅ、Ｅ、Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

１９８６．４２．　６５５１゜ ７、Ｈｌｎｄｓ、Ｍ、Ｇ、；　Ｒｉｃｈａｒｄｓ、Ｎ、Ｇ、Ｊ、；　Ｒｏｂｉｎ ｓｏｎ、Ｊ、Ａ。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、ＳＯＣＣｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９Ｂ８，１１４７゜本発明 化合物は、ｒｓｏｌｉｄ　Ｐｈ■ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓ７＋ｔｈｅ＋ｉｓ　Ｊ 　１．　Ｍ。

５ｌｅｖｔ＋＋及び１．　Ｄ、　ＴｏｗＩ１ｇ著、第２版（１９１１４年）の記 載と実験の部の実施例１及び２の説明のように標準的固相ペプチド合成条件によ り製造される。

本発明化合物は、一部固相合成法、フラグメント縮合法及びｒＰｅｐｌｉｄｅ　 Ｓ７＋ｔｈｅ＋ｉｓ　Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂｏｄｔａｔｘｋｙ、マ、Ｓ。

Ｋｌｔｕ＋ｎｅｔ及び輩、　Ａ、　０Ｌｌｄｅｌｌｉ　（１９７６年）に記載さ れた方法により例示される古典的溶液法によっても製造し得る。

標準的なキラリティー記述子ｒＲＪ及び「Ｓ」を使用して異性体的に純粋な中心 を示し、ｒＲ３Ｊを使用して混合物を示し、ｒＲ／ＳＪを使用して未定立体配置 の単独の純粋異性体を示す。

記述子「土」は指示した残基のアミノ酸のｄ、！混合物を示す。

記述子マ（Ｘ）　は基Ｘを示し、即ち標準的ペプチド結合−Ｃ（０）ＮＨ−の代 用である。記述子「＊」又は「＊＊」は化学名に記した場合、それぞれジスルフ ィド結合又はアミド結合の部位を示す。

前記の内容は以下の実施例の参照により更によく理解し得るが、それらは例示の ためであって、本発明の実施の限定のためのものではない。別設の指示をしない 限り、特定のペプチド配列により示される前駆体を使用して、前記と実施例１及 び２の標準的ペプチド法を使用して種々の生成物を組み立てる。合成生成物は少 くとも９５％純度であって、提示構造と一致するＮＭＲ及び質量スペクトルを示 した。

実施例１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−フェニールアラニ ル−１Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）−Ｄフルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−メリフ ィールド樹脂Ｂｏｃ−ＤＡｒｇ　（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏ　ｓ）−メリフィール ド樹脂（０，４〜１．Ｏｇ）を固相ペプチド合成器に入れて、アミノ酸を以下の 順序で逐次に樹脂に結合した。即ち、Ｂｏｃ−（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパン酸、Ｂｏｃ−プロリン、（Ｎ−ａ−Ｂｏａ、Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ ）　リシン、Ｂｏａ−Ｎ−メチルフェニルアラニン。市場で入手し得るＮ−Ｂｏ Ｃ−フェニルアラニンをそのＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキサマートに変換し、それ を文献、Ｎｓｈｍｓ、　Ｓ、；　Ｗｅｉｎ＋ｅｂ、　Ｓ。

Ｍ、Ｔｕ＋ｘｈｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅ口、、１９８１．２２．　３Ｈ５に従い、水素 化リチウムアルミニウムを用いて還元し、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラナールを得 た。連鎖を手順書Ａステップ２で停止した後、氷酢酸０１％を含有する１０ｍ１ のＤＭＦにＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラナール（３，５当量モル）を添加し、続い てシアノ硼水素化ナトリウム（１０当量モル）を添加した。反応を室温で１時間 進行させた。得られたペプチド樹脂をＤＭＦ　（３ＸＩＯｍｌ）と塩化メチレン （３ＸＩＧｍｌ）を用いて洗浄した後、次の合成基準（手順書入ステップ２）を 開始して保護ペプチド樹脂である（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ −ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−フェニルアラニルーｖ（ＣＨ２ＮＨ）−アルギニル（Ｎ−グアニジ ノ−Ｔｏ　ｓ）−メリフィールド樹脂を得た。最終のアミノ酸をカップリングし た後、Ｄ　Ｍ　Ｆ　２Ｇｍｌを用いて樹脂を３回洗浄することにより保護ペプチ ド樹脂を反応器から３０〜６０＋ｍｌ半融ガラス漏斗に取出し、続いて塩化メチ レン２０ｍ１を用いて樹脂を３回洗浄した。樹脂を少くとも５時間乾燥した後、 重量を計った。

他のアミノアルデヒド（Ｂｏａ−Ｎ−メチルフェニルアラナール、Ｎ　−ａ−Ｂ ｏｃ−Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ−リシナール、ＢＯＣ−（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパナール及びＢｏｃ−プロリナール）を文献方法、即ち＾ｎｈｏ ｕＢ、　１１．　Ｌ、　；Ｃ【ｏｏＹ、Ｐ、；　Ｄｅｉｔｙｓ、Ｒ，ＨＥｌ目ｅ ＋ｓ、１．　Ｌ　Ｃｈｕ＋、Ｓｅｃ、Ｐｔ＋ｋｉ１１１　１９７４．　１９１　 ；　Ｉｌ■■ｄ＊、Ｙ、；　５ｈｉｏｉｒｉ、Ｔ、Ｃｈｅｗ、Ｐｌ＋ｒｒｍ、Ｂ ｗｌｌ。

１９８１　３０、　１９２１により製造した。

手順書Ａ １、脱保護：ア二ソール２．５％を含有する塩化メチレン中トリフルオロ酢酸４ ５％（マ／マ／マ）。

２、中和：塩化メチレン中ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）１０％（マ ／マ）。

３、単独カップリング：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中Ｂｏａ−ア ミノ酸誘導体０．２〜０．４　Ｍ、塩化メチレン中ジイソプロピルカルボジイミ ド（ＤＩＣ）０．２〜０．４Ｍ、反応時間６０分。

４、樹脂基剤洗浄：塩化メチレン中ＤＩＥＡＩＧ％（マ／マ）。

５、単独カップリング反覆ニステップ３と同じ。

６、次のアミノ酸残基に進む（ステップ１に戻る）。

７、生成するペプチド鎖に最終のアミノ酸を付けた後、保護基（ｔ−Ｂｏｃ）を ステップ１のようにして除去する。

実施例２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）− Ｄアルギニル−ＯＨ実施例１の保護ペプチド樹脂（０，６ｇ）をアニソール１． ０ｍｌと弗化水素（ＨＦ）１０ｍｌを用いて０℃で６０分間処理した。ＨＦとア ニソールを０℃で真空下に除去して、ペプチドと樹脂の混合物をジエチルエーテ ル（２Ｘ２５＋＊ｌ）を用いて洗浄した。粗ペプチドを酢酸２０％水溶液（４Ｘ Ｈ＠ｌ）を少しずつ用いて処理することにより混合物から抽出し、凍結乾燥して 乾燥非晶貿粉末（１４８■）とし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ ）（カラム：　２１．４ｇｍ　Ｉ　Ｄ　Ｘ　２５０１又は４１．４ｗａ　Ｉ　Ｄ 　ｘ　２５ａ１　％　Ｄｙ＋＊ｓ＊ｔ（Ｒｌｉｎｉｎ）、８ＩＩ１１シリカ、Ｃ １８逆相カラム）により精製した。試料＜　１００■）を流速１５〜４５ｍ１／ 分念牽曇牽で勾配溶離（２０〜６０％（トリフルオロ酢酸０．１％を含むｓＯ％ のアセトニトリル水溶液））により精製した。収量：６ｇ、３■。

ＦＡＢ”　’ＭＳ　：　（Ｍ＋ｌ’ｌ）＋・８４７　アミノ酸分析値：　Ｃｂ＊ （０，９５）　。

Ｌｒ＋　（０，９９）　、　Ｐ「ｏ　（１，０７１、１１ｅＰｂｅ　（０，９５ ）。

実施例３ Ｆｍｏ　ｃ−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例４ Ｈ−ヒスチジル−（６−アミノヘキサノイル）−グルタミニルーロイシル−グリ シル−アルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋１　；７２３゜実施例５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（４−アミノブタノイル）−（（２Ｓ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄアラニル−アルギニ ル−０ＨＦＡＲＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ１＝ｌ１７２゜実施例６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−１）−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マｆｃＨ２−ＮＨＩ　−Ｄ アルギニル−ＯＨフラグメント−１は文献：　Ｆｉｅｇｅｌ、　Ｍ、１．　Ａｔ 　Ｃｈｔｓ、Ｓｅｅ。

＋９８６．　１０８．　１８１に記載のようにして製造してｒＰｅｐｌｉｄ＠９ ７ｎｌｈｅ＋ｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、Ｂｏｄ■＋＋に７．　Ｙ、Ｓ、Ｋｌ＊ｕ＋ｎ ｅ＋及びＭ、＾。

０ｎｄｅｔｌｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導 入した。

実施例７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−アミノプロパノイル）−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄアラニル−アルギ ニル−０ＨＦＡＲ１１３：　（Ｍ＋Ｈ）”　・８５ｇ　アミノ酸分析値：Ｐｈｅ （１，０９）　、　Ｌ７ｚｆ０．９５＋、　Ｃｈ＊（０，９４）　、　Ｌｅｅ（ １，０５１、Ａｌｅ（１１，９４）　、　Ａ＋ｔｆＯ，９８１゜実施例８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル（（２８）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイルｌ　−（（３Ｒ８）−３−アミノシクロヘキシルカルボニ ル）−アルギニル−０ＨＦＡＲＭＳ：　（Ｍ＋旧　ニア９ｇ。

実施例９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−２）−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨＩ　−Ｄ アルギニル−ＯＨフラグメント−２は、文献Ｋｅｌｐ、　Ｄ、　Ｓ、；ＭｃＮ＊ ｍｔ＋＊、Ｐ、Ｅ。

１、　ＯＢ、　ＣＩ＋ｅｃ　１９８５．　５０．　５８３４に記載のようにして 製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｓ　５７Ｉｌｔｈｅｓｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂｏｄｓ ａ＋！に７．　Ｙ、　Ｓ。

ＫＩ■＋ｎｓ＋及びＭ、＾、　Ｏ＋＋１ｅｌｌｉ　（１９７６年）に記載された 古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例１０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−７ラニルー（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（６−アミノヘキサノイル）−アルギニル−０１（ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋１１１＋・７８７゜実施例［ｌ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−イソニペコチルーアルギニルーＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｆＭ＋Ｈ１＋＝７８５゜実施例１２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−３）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（Ｃ）Ｔ２−Ｎｌ（］ 　−］ＤアルギニルーＯＨフラグメント３は文献：　Ｂｅ１ｔａ（ｅ＋、　Ｐ、 　Ｃ，；　Ｄｉｌ＋ｅ＋ｎｅ、　Ｃ，；Ｓｃｈｅｉｇｅｌｔ、　１．　；　Ｔｔ ａｇ、Ｄ、Ｎ、　；　Ｓｐ＋ｉＢｅ＋、　］、Ｐ、　；うにして製造し、「Ｐｅ ｐｔｉｄｅ　Ｓ７＋１ｈｅｓｉｚ　Ｊ第２版、Ｖ。

Ｂｏｄ＊ｎｔ！に７．　Ｔ、Ｓ、にｌ＊＊＋ａｅ＋及びＭ、Ａ、Ｏ＋ｄｅｔｌｉ 　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例１３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２８）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−二ペコチル（±）−アルギニルー０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（ｋｌ＋Ｈ１＝７８５゜実施例１４ Ｈ−フェニルアラニルーリシルーアラニルー（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（４−アミノブタノイル）−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋ｌｌｌ　＝７５９゜実施例１５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−４）−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　−Ｄ アルギニル−０Ｈ７−７グメントー４は文献：　Ｋｚｌｅａｓａｔｋ７．　Ｊ、 Ｌ、　ＨＢｓｒｇａｅｖｄｋｉ。

Ｌ　Ｌ、；　Ｃ＋ｒ＋ｉ＠、Ｂ、Ｌ、８ｉｏｅｈｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙ＋、Ｒ＠ｔ 、Ｃｏｍｍ５ａ。

１９８２、　１０９．　１３６８の記載のようにして製造し、ｒＰｅｐｊｉｄｅ Ｓ７ｆｉＩｈ＋＋ｉｓ　Ｊ第２版、Ｍ、Ｂａｄ＊ａ＋ｔｋｙ、Ｙ、Ｓ、Ｋ１５ｕ ｔａｅ＋及び１１．　Ａ。

Ｏｎｄ＋ｔｌｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導 入した。

実施例１６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２５）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（３−アミノプロパノイル）　−アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋旧１・７４５゜実施例１７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄアラニル−アルギニル −ＯＨ＋　＋ ＦＡＢ　賛Ｓ：（Ｍ＋旧　＝８７２゜ 実施例１８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２〜アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−０Ｈ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（３−アミノプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ｉｌｓ　：　［＋ｆｌｌ＋・７４５゜実施例２０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−アミノプロパノイル）−口イシル−Ｄア ラニル−アルギニル−０ＨＦＡＲ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｉ（）　・７０５゜実施 例２Ｉ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−５）−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　−Ｄ アルギニル−ＯＨフラグメント−５は文献、　Ａｔ１ｖｏｏｄ、　Ｍ　Ｒ、Ｆｒ ■ｃ＋ｓ、　Ｒ，］、　。

［１１１１＋１．　Ｃ，Ｉｌ、；　Ｋ＋ｏｈｎ、Ａ、；　Ｌ１ｉｏ＋＋、Ｇ、　 ；　Ｎ＊１ｏｆｌ、１．　Ｌ、；Ｎｉｗｏｎ、Ｉ、Ｓ、　；　Ｒｅｄｓｈｓｖ、 Ｓ、；　Ｔｂｏｍ暑３　Ｗ、Ａ、ＦＥＢＳ　Ｌｅ目。

＋９８４．　１６５．２０１の記載のようにして製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅＳｙ ＋＋Ｉｈｅ＋ｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、Ｂｏｄｓｎｓｔｋｙ、　Ｙ、Ｓ、　ＫＩｔｓ ｓ＋＋ｅｒ及びＭ、Ａ。

０＋＋ｄ！ｔｌｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに 導入した。

実施例２２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（６−アミノヘキサノイル）−口イシル−Ｄア ラニル−アルギニル−ＯＨ＋　＋ ＦＡＲＭｓ　：　（Ｍ＋Ｉｌ）　＝７４７゜実施例２３ Ｈ−フェニルアラニル−リンルーアラニル−（Ｎ−メチル）アラニル−ロイシル −Ｄアラニル−アルギニル−ＯＨ÷　＋ ＦＡＩＩ　ＭＳ　：　ｆｒｉｌｌ）　＝８７２゜実施例２４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−６）−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　−Ｄ アルギニル−ＯＨフラグメント−６は文献：　（ｓｌＮｓＨｉ、　Ｕ、　；　Ｓ ｓｌ＋、　Ｋ。

Ｔｅｌ＋ｚｈｅｄ＋ｏｅ　Ｌｅｆｔ、１９１１５．　６４７；　（ｂ）ｌｌｔｌ ｄｖｉｅ、Ｉ、；　Ｌｅｅ、Ｅ。

Ｔｓｌ＋ｔｈｅ＋１ｔｏＩＩＬｅ口　１９８６．　４２．　６５５１の記載のよ うにして製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅ　５ｙｎｌｂ＋＋ｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂ ｏｄｓａｓｓｋｙ、　Ｔ、　Ｓ。

Ｋｌ■＋ａｅｒ及び輩　＾、Ｏ＋＋ｄｅｌｌｉ　（１９７６年）に記載された古 典的溶液法によりペプチドに導入した。

と」１１巨 Ｈ−リシル−アラニル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２５）＝２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−口イシル−Ｄアラニル−アルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋旧１・８７８゜実施例２６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−（Ｎ−メチル）アラニル−ア ルギニル−ＯＨ＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　ｆＭ＋旧　＝８４４゜実施例２７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−ヒドロキシ）アスパラギニル −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨ）−Ｄア ルギニル−ＯＨ 実施例２８ （Ｎ−２−７エネチル）リシル−アラニル−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−アラニル−（Ｎ−メチル）アラニル−アルギニル− ０ＨＦＡＲＭＳ　：　（Ｍ＋ＩＩ）＋・７８７゜実施例２９ （Ｎ−イソプロピル）フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アラニル−（Ｎ−メチル）アラニ ル−アルギニル−０）ＩＦＡＢ’　ＭＳ：　ｆＭ＋Ｈ１’　＝８１２゜実施例３ ０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーグリシルーマ（ＳＣ０２）−ＮＨ） 　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　− Ｄアルギニル−Ｈ 実施例３１ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（３Ｒ／５）−１，２，３゜４−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボニル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイ ルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ１”　＝９１５゜アミノ酸分析値：　Ｐｂｅ（０， ９７１、ＬＨ！１，００１．　Ｃｂｔ（１，９５）　、Ａｒｇ（１，０４１。

実施例３２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（３Ｒ／５）−１，２，３゜４−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボニル）　−（（２Ｒ）＝２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）　□９１５　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（１１， ９８）　、　Ｌ４１（１，０２１，Ｃｈｌｆｌ、８８１　、Ａｒｇ（１，０４） 　。

実施例３３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−フェニルアラニル−（Ｎ−メチル）アラニル −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２８）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ実施例３ ４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロバノイルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲ＋ＭＳ：　（Ｍ＋ｌｌ）＋＝８５５　アミノ酸分析値：＾Ｉ＊　（０，８ ９）　、　Ｌｒ５（１，０７）、　Ｃｈｓ（２，０５）　、　Ａ＋ｇ（１，０６ ）。

実施例３５ （Ｎ−エチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２８）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲＭＳ　：　（Ｍ＋ＩＩｌ　＋□８６９　アミノ酸分析値：　Ｌｕ（１，０ ０１、Ｃｈｓ（１，９８１，＾ｒｇ（１，０り。

実施例３６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−マ（Ｃ＝Ｃ）−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｂｏａ−ブロリルーマｔｃ＝ｃ）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−ＯＨアルキン等配電子体を文献（ｙｓｎ　ＭＭ＋＋ｅｎｉｌ ｃ、　Ｍ、；　Ｇ７＋ｅ＋＋、Ｃ，；　Ｔｏｗ＋ｖｅ、　Ｄ、　；ｗａｎ　Ｂｉ ｎ＋ｌ、Ｇ、Ｂａ１１．　Ｓｏｃ、Ｃｈｉｔ　ｅｅｌ（、、１９８６，１０８， ８２５，）と同様にして製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅ　３７ａｔｈｅ＋ロＪ第２版 、Ｖ。

Ｂｏｄ＊ｎ５ｘｋｙ、Ｌ　Ｓ、Ｋｌｔａｓ＋＋ｅ＋及びＭ、Ａ、０ｎｄｅｌｌｉ 　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例３７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ１＝８４１　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（０，９９ ）　、　ＬＦＩｆ！、０＋１．　Ｃｂｓ（１，９８）　、＾ｒｔ（１，０１）。

実施例３８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−アミノメチルベンゾイルｌ　−（（２Ｒ ／５）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 市場で入手し得る３−シアノ安息香酸をメタノール中で活性炭担持パラジウムの 存在下に水素化し３−アミノメチル安息香酸を得た。これをＢｏｃ−ＯＮと反応 させてＢｏａ−アミノメチル安息香酸を得、実施例１に記載の固相ペプチド合成 方法によりペプチドに導入して、実施例２に記載の操作により単離した。

ＦＡＲＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ１＝７５８゜実施例３９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ） 　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＢｏ ｃ−プロリルーマ（ＣＣ＝Ｓ’）−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−ＯＨジペプチドを文献（Ｍｇ！ｉｔｋ、Ｌ、　 ；　Ｌｓｉｏｉｅ、　Ｇ、；　Ｂｅ１ｌ＠■、　Ｂ、１．　ＡｓＣｈｅｍ、Ｓａ ｃ、、＋９８６．　１０８．　１８２．）と同様にして製造し、ｒＰｅｐｔｉｄ ｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ第２版、Ｍ、Ｂｏｄ＊ｎ５ｘｋ７．　Ｌ　Ｓ。

Ｋｌ＊Ｉｌ＋ｎｅ＋及びＭ　＾、０ｎｄｅｔｔｉ　（１９７６年）に記載された 古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例４Ｇ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（Ｎ−メチル）（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　（１１＋旧１・８４１゜実施例４１ （Ｎ−アリル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋１１・８８１　アミノ酸分析値：　Ｌｒ５ｆ０．９９） 　、　ｃｈ暑＋ （１，９７１，Ａ＋ｇ（１，０１１゜ 実施例＋２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−０）　−［ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＢｏａ−ブロ リルーマ（ＣＨ２−０１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）　−ＯＨジペプチドを文献（Ｒａｂｉｎｉ、　Ｅ、　；　Ｇ１１ｓｏｎ 、　Ｃ，；　５ｅｌｉｏ（ｅｒ、　Ｘ、　；　Ｃｈｏ＋ｅｗ、　Ｍ。

Ｔ＋Ｉ＋８ｂｅｄ＋ｏｏ、、１９８６゜４２．　６０３９．　）と同様にして製 造し、ｒＰｓｐｌｉｄ！５ｙｌｂｅ＋ｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂｏｄｔｎｓｔｋ ７．　Ｙ、Ｓ。

Ｋｌ■＋ｎｅｔ及び賛、＾、０ｎｄｅｔｌｉ　（１９７６年）に記載された古典 的溶演法によりペプチドに導入した。

実施例４３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（（２３）−アゼチジン−２−カルボニル）　 −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＲ ”　ＭＳ：　（ｉｌ＋Ｉ１１＋＝８３９　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（０，９３ ）　、　ＬＦＩ＋１．０１．ｌ、　Ｃｈ虐（２，０８＋　、ＡｌＩＣ１，０７１ ゜実施例４４ Ｈ−フェニルアラニルーリシルー（（２Ｓ）−３，３−ジメチル−チアゾリジン −２−カルボニル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−Ｄ アルギニル−ＯＨ ＦＡＲｉｔｓ・　（Ｍ＋旧“・８９９　アミノ酸分析値：　Ｐｈ！（０，９３） 　、　Ｌ７ｓ（０，９９１，Ｃｈｓ（２，０１１、Ａｕｇ　（１，０８１゜実施 例４５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−アルギニル＝（Ｎ−メチル）アラニル−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例４６ （Ｎ、Ｎ−ジメチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ＋ ＦＡＲＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ１＝８６９　アミノ酸分析値：　Ｌｒ５（０，９６１、 Ｃｈ麿（２，＋１１．Ａｕｇ　（１，０４１。

実施例４７ （Ｎ−イソプロピル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＢ＋Ｉ Ｉｓ：　ｆＭ＋Ｈ）”　＝８８３　アミノ酸分析値：　Ｌｒｚ（０，９９１、Ｃ ｈｓ（１，９２）、　Ａｒｇ（１，０１１゜実施例４８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ２−３ｌ　−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＢＯＣ−プ ロリルーマ［ＣＨ２−３）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル１−ＯＨジペプチドを文献（Ｓｐ＊ＩｏｌＪ、　Ａ、；＾ｃｙｓｔ、 　Ｍ、；　Ｒｏｅｋｖｅｌｌ、＾、　；　Ｇｉ＠ｒｓ＋ｃｈ。

Ｌ、１．　Ａｔ　Ｃｈｅａ、Ｓｏｔ、、１９８６．　１０８．８２５．　）と同 様にして製造し、ｒ？ｐｌｉｄｓ　５７ｎｔｈｅ＋ｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、Ｂｏｄ ＊ｎｓ＋ｋｙ、Ｙ、　Ｓ。

Ｋ１ｇａ＋ｎｅｔ及び−、Ａ、０ｎｄｅ＋ｌｉ　（１９７６年）に記載された古 典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例４９ （Ｎ、Ｎ−ジエチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＢ’　 ＭＳ　：　（Ｍ＋ｔｌ）　＝８９７　７　ミ／酸分析値：　ＬＦＩ（Ｑ、９４１ 　、　Ｃｈｔ（１，９７１，Ａｕｇ（１，（１６１゜実施例５０ Ｈ−フェニルアラニル−ノルロイシル−（Ｎ−メチル）アラニル−＋（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−＋（２３）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロツマノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ１□８２Ｇ　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（０，９７ ）　、　Ｎ１ｅｆ１．０１１．　Ｃｈｓ　（１，８３）、　Ａｒｇ（１，０３） 。

実施例５１ Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ｓ−Ｂｏｃ）−プ ロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル−ＯＨ 市場で入手し得るＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２ｇ）を、２ ５ｈｌのメチルアルコール中で炭素担持５％ロジウム（１，２ｇ）を使用して水 素化し、（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチルエステル 塩酸塩ヲ９７％収率で得た。これ（５，０ｇ　、　１８．４ｍ５ｏｌ）を、ｒＰ ｅｐ＋１ｄｅＳＨｔｈ１ｉ＋　Ｊ第２版、Ｂｏｄｓ＋＋ｓｋ７．　Ｍ、；　Ｋｌ ＊＊ｓ＋ｅ＋、　Ｙ、　Ｓ、及び０ｎｄｔｌｔｉ、　Ｍ、Ａ、　（１９７６年） に記載の方法により標準的方法［（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物 （ＨＯＢｔ）（２，７４ｇ、　２０ｍｍｏｌ）　、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭ Ｍ）　（２，２３ｍ１．２０１１０＋）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）　（３，８９ｇ、　２０ｍｍｏｌ ）を使用することによりＢｏｃ−Ｌ−プロリン（３，９７ｇ、　１８．４ｍｍｏ ｌ）とカップリングし７１％の収率で得た。Ｂｏａ−基を開裂して、得られたプ ロリル−（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチルエステル 塩酸塩をＮ−α−Ｃｂｚ−Ｎ−ε−Ｂｏａ−リシンと前記方法により定量的収率 で反応させた。

Ｎ−α−Ｃｂｚ基を酢酸／イソプロパツール中水素化分解（活性炭担持２Ｇ％パ ラジウムＩＧ％ｖ／ｖ）により除去して、得られた生成物を前記方法によりＢｏ ｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニンとカップリングし、Ｎ−Ｂｏａ−（Ｎ−メ チル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチルエステルを定量的収量で得た 。最後に、メチルエステル（７，３３ｇ。

９．５＋＋ｓｏｌ　）を１１５ｍ１のメタノール／水（２：　１）混合物中で１ ５モル当量の水酸化リチウム（５９８■、１４．２５ｓ■０１）を用いる処理に よりけん化して標題化合物を８３％収率で得た。

ＦＡＢ　ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ１＋・７５８゜この完全に保護したペプチドを使用して 化合物（実施例１３９゜１４０．１２，１４３及び１６７）を製造した。

実施例５２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（３Ｒ／５）−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３−カルボニル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＮ　ＭＳ　：　（Ｍ＋１１１＋・８３３゜実施例５３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　−（（３Ｒ／５）−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−３−カルボニルｌ−Ｄアルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＲＭＳ：　（１十Ｈ）＋・８３３゜実施例５４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−フェニルアラニル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２〜アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２Ｎ　Ｈ）　−Ｄ　７　ルギニル−Ｏ Ｈ実施例５５ Ｎ−アセチル−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｈ−フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−（Ｎ−メチル）アラニル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル（Ｎ−グアニジノ −Ｔｏｓ）−０樹脂のトリフルオロ酢酸塩（０，５６ｇ）を実施例１に記載の操 作により製造した。得られたペプチド樹脂を塩化メチ１２９１０％ジイソプロピ ルエチルアミン（ＤｒＥＡ）（３ｘ１５ｍ１．それぞれ４５秒）及び塩化メチレ ン（４ＸＩＳｍｌ）を用いて洗浄した。塩化メチレン中１０％−Ｄ　Ｉ　Ｅ　Ａ 　（１５ｍｌ）を反応器に導入して、無水酢酸（０，４７ｍ１．　５　ｇａｏｌ ）を添加した。それを室温で１時間反応させて必要な場合（Ｋｓｉｓｅ＋試験が 陰性になるまで）反覆した。Ｎ−アセチル−ペプチド樹脂をＨＦとアニソールを 用いて処理して、　１３０■の乾燥粉末を得た。粉末の１部分をＨＰＬＣにより 精製し、実施例２に記載の操作を使用して純粋な標題化合物を得た。

導入Ｂ’ＭＳ：（１１＋旧　：８８３゜実施例５６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−サルコシル−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｆ（ ＦＡＢ　ＷＳ：　（Ｍ＋Ｈ１＝８２７　７ミ／酸分析値：Ｐｈｃ（０，９４）　 、　Ｃｈｓｒｌ、９９）、　Ｌｙ＋ｆ０．９５１　、　ＡＢ（１，１１）。

実施例５７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーマ（Ｃ（＝Ｏ）　−８）−グリシル −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−＋（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＮ−ａ −Ｂｏｃ−リシル（Ｎ−ｔ−Ｃｂｚ）−マ（Ｃ（＝Ｏ）−３）　−グリシル−Ｏ ＨジペプチドをＮ−α−Ｂｏａ−Ｎ−ε−Ｃｂｚ−リシン混合無水物と千オール 酢酸の標準的カップリングにより製造してｒＰｅｐｌｉｄｅ　Ｓｙ＋＋ｌｂ＋＋ ｉ＋　Ｊ第２版、Ｖ。

Ｂｏ＋ｌ＋ｎ＋ｘｋ７．　Ｔ、Ｓ、Ｋｌｔａｇｎ！ｒ及びＭ、Ａ、０Ｉｌｄｓｔ ｌｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例５８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｓ）−アゼチジン−２−カル ボニル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　− （（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル− ０ＨＦＡＲ”　ＭＳ：　（Ｍ＋ｌｌｌ”　＝８５３　アミノ酸分析値　ＭｅＰｋ ｔ　（１１，Ｈ）　。

Ｌｙ＋（１，Ｈｌ、Ｃｈｓ（１，９７）、Ａｒｔ（２，４２１゜実施例５９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｒ）−３゜３−ジメチル−チ アゾリジン−２−カルボニル）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シフａへキシ ルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル ）−Ｄアルギニル−ＯＨ 十 ＦＡＲＭＳ　（Ｍ＋旧　ミ９Ｎ。

実施例６Ｇ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーマ（Ｃ）（２Ｃ（＝Ｏ）−３ｌ　− グリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）　−（ （２／）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ ＨＢｏａ−リシル（Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ）−マ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−３ｌ−グリシル −ＯＨジペプチドを、Ｎ−Ｂｏｃ−リシン（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−マ（ＣＨ２Ｃ（ −０）ｌ　−ＯＨ混合無水物とチオール酢酸の標準的カップリングにより製造し てｒＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙＮｈｔｓ口Ｊ第２版、Ｍ、Ｂｏｄ■５ｔｋ７．　Ｙ、 Ｓ、　ＫＩ＊ｓｔ＊ｓｒ及びＭ、Ａ、　０ａｄｅ日１（１９７６年）に記載され た古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例６１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル’）−（（２３）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＲＭ Ｓ：　（ｌｌＩ＋旧　＝９３１　７　ミ／酸分析値：　Ｌｒ５ｆ０．９７）　、 　Ｃｋｓｆｌ、　９３１．　Ａｒｔ　ｆｌ、　０３）。

実施例６２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−（Ｎ−メチル）アラニル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＩＩ　Ｍ Ｓ　：　ｆｕｌｌｌ　＝８４０　アミノ酸分析値：　Ｎ１ｅ（１，ｆｌ２）　、 　ＣＩ’ｓ（１，９５１，Ａｒｔ（１，Ｇｏ）。

実施例６３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーマ（ＣＨ＝ＣＨ）−グリシル−（（ ２Ｒ）−２−アミノル３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ）　−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｎ−ａ−Ｂｏａ−リシル（Ｎ−ｔ−Ｃｂｚ）−Ｗ　（ＣＨ＝ＣＨＩ　−グリシル −ＯＨジペプチド等配電子体を文献（Ｓｐ１１１１Ｃｎｉ＋ｅｉａ、＾：Ｃ＊＋ ｐｉＩＩｏ、Ｐ、；ＭｉＹ１ｉｋＣ，Ｆ、；ＨａｐｋｉａＩ、Ｐ。

Ｔｅｔ＋５ｂｓｄ＋ｏｎ　Ｌｅｔｔ、、１９８６．　２７．２０９５１　と同様 にして製造し、ｒＰｓｐｆｉｄｓ　５ｙＩｌｔｈｅｓｉｓ　Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂ ｏｄｓ＋＋ｕｋ７．　Ｙ、Ｓ。

にｌｓａ＋ｎｅｔ及びＶ＾　０ｎｄｅｆｌｉ　（１９７６年）に記載された古典 的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例６４ Ｈ−フェニルアラニル−（Ｎ〜α−メチル）リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲ”　ＭＳ　：　ｆＭ＋旧　・８６７　アミノ酸分析値：　Ｐｂｅ（０，９ ７）　、　Ｐ＋。

ｆｌ、　１４）、　Ｃｂ＋　、　ＭｓＬｙ＋　（３，０８］　、＾＋ｇ　（１， ０３１゜実施例６５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−Ｄ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨｒＡａ 　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ１＋＝９Ｈ７ミ／酸分析値：　Ｌｒ５（０，９７１、Ｈ＋ ＊（１，９８）、　ＡＨ（１，０３１゜ 実施例６６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（Ｃ＜＝ｏ）−ＣＨ２ ）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＢｏ ｃ−プロリルーマ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）　−ＯＨジペプチド等配電子体を文献（ＭｃＭｗ＋ ｒｉ７．　１．　ＨＤ７ｃｋｅｓ、　Ｄ、Ｊ、ＯＢ。

Ｃｈｅｗ、　、　１９８５．５０．　１１１２．　）と同様にして製造し、ｒＰ ｓｐｌｉｄｅＳ７１ｈｅ＋ｉ＋　Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂｏｄｓｎｓ！に７．　Ｙ、 Ｓ、　Ｋｌ＊ｗ＋ｅｅｒ及びＭ　Ａ。

Ｏｎｄ＋ｌ＋ｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導 入した。

実施例６７ Ｈ−（（２’　Ｓ、３Ｓ）−３アミノ−２−オキソ−１−ビロリジン−［２’　 −（６’−アミノ）−ヘキサノイル］）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−ＯＨ ＋ ＦＡＲＭＳ：　（ｉｌｌ）＋＝７８９　アミノ酸分析値：　Ｐ＋ｏｆＧ、９７） 　、　Ｃ１５（２，０３１，＾＋ｇ（１，０３］。

実施例６名 Ｈ−（（２’　Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−［２’ 　−（６’−アミノ）−ヘキサノイル１）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲＭＳ　：　（Ｉｌ＋ｌＩｌ　＋＝７１１９　アミノ酸分析値：　Ｐｒｏ（ ０，９３１、Ｃｈｓ（２，２３１，＾「冨（１，ｆｉ？＋。

実施例６９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル＝（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイルｌ　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）− ｖ（ＣＨ２ＮＨ）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例７０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−（Ｎ−メチル）アルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（ＩＩＩ＋［Ｉ）”　＝８８１　アミノ酸分析値：　Ｌｙ＋（ ０，Ｈ）　、　Ｐｔ。

（１，０９１，Ｃｈｓ（０，９１）。

実施例ＴＩ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−アミノメチルベンゾイル）　−（（２３ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡ［ｌ　ＭＳ　：　（Ｍ＋ｌｌ）　＝７３６゜実施例７２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（ ２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｂｏａ−プロリルーマ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−ＯＨジペプチド等配電子体（実施例番号６６） を、メタノール中の硼水素化ナトリウムを用いて、Ｂｏａ−プロリル−ＩＦ　（ ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ パノイル）−ＣＨに還元して、ｒＰｅｐ＋ｉｄｅ　５７Ｉ１１ｈｅｓｉｓ　Ｊ第 ２版、Ｍ、　Ｂｏｄｓａ＋ｔｋｙ、　Ｙ、Ｓ、　Ｋ１５ａ＋ｎｅ＋及びＭ、　Ａ 、　０Ｉｌｄｅ日１（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに 導入した。

実施例７３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（Ｎ−α、Ｎ−ε、ジメチル）リシル−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２ Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＦ ＡＲＭＳ：　ＣＭ＋旧　・８９５　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｈｅ（１，０１） 　。

Ｃｈｒ　（１，８８）、　Ａ＋ｇ（１，００＋　、　Ｐｒｏ（１，ｆｌｌｌ。

実施例７４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（Ｎ−α、Ｎ−δ、ジメチル）オルニチルー ブロリルー（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲＭＳ：　（Ｍ＋１”　＝８１１１　アミノ酸分析値　ＭｅＰｂｅ　（ｆｌ 、　８１１）　。

Ｐｒｏ　（１，０７１，Ｃｈ！（１，９８１、＾ｔｔ　（１，００１。

実施例７５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（Ｃ（＝ＣＨ）−ＣＨ ２）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シフ０へキシルプロパノイル）　−（（ ２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｂｏｃ−プロリルーマ（Ｃ（＝ＣＨ）−ＣＨ２）　−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−〇Ｈ等配電子体をメチレントリフェニルホ スホランとＢｏｃ−プロリルーマ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２）　−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−ＯＨを縮合することにより製造 してｓ　ｒ？ｐｔｉｄｅＳＢｌｈｅ＋ｉＩＪ第２版、Ｍ、　Ｂａｄ＊ａ＠ｒｋｙ 。

ＬＳ、Ｋ１５ａ＋ｎｅ＋及びＭ、Ａ、　０ｎｄｅｌｔｉ　（１９７６年）に記載 された古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例７６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（３−アミノプロパノイル）　−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル］−（（２８）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢｌｌＩＳ：（Ｍ＋旧　＝８４１　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｂｅ　（１， ０４）　。

Ｌｕｆｏ、９９）　、　Ｃｂｓ（１，８７）　、　ＡＩＩ（１，０１）。

実施例７７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−Ｄ（Ｎ−メチル）アラニル−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイルｌ　−（（２３）−２−ア ミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲＭＳ：　（ｋｌ＋旧　＝８５５　アミノ酸分析値　ＭｅＰｋｔ　（１，０ １）　。

Ｌｕ（ｆｌ、Ｈ）　、　Ｃｂｓ（１，９０）　、Ａｒｔ（１，０４１゜実施例７ ８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーマ（Ｃ（＝Ｏ）　−Ｎ　（ＯＭｅ） ｌ　−グリシル−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） 　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニ ル−ＯＨＢｏｃ−Ｎ（ＯＭｅ）−グリシンを文献（０１１１ｈｅｉｉｓ、　Ｈ， ；Ｈｔｒｔｔｈｔｌｄ、１．　１．　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｗ、、１９８６．８６． ６９７．）の記載のようにして製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅ　Ｓｙ＋ｌｈｅ＋目Ｊ 第２版、Ｍ、　Ｂｏｄ＊ｎ５ｔｋｙＳマ、Ｓ、　Ｋｌ＊ｓ■ｔ＋及びＭ八　（１ ＋ｄｅｌｊｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導入 した。

実施例７９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−Ｖ　（ＣＨ２ＮＨ）−プロリル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲ＋ＭＳ　：　（１１＋Ｉｌ）　・８５３　アミノ酸分析値：　Ｃｂｓ（１ ，ｉ６１　、　Ａｒｔ（Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ （ＣＨ２Ｎ）（）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイ ル）　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアル ギニル−０ＨＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋ｌｌ）＋・８５３　アミノ酸分析値： 　ＬＦＩ（１１，ｓ２）　、　Ｃｂｓ（０，９８１，ＡＩＩ（１，００１゜ 実施例８１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アルギニル＝（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２ＮＨ）−Ｄアルギニル−ＯＨ実施例８２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロノくノイル）−フェニルアラニルーＤアルギニル− ０ＨＦＡＲ＋ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ１＋＝８３５　アミノ酸分析値：　Ｓ＊＋（０， ５６）　。

ＭｅＰｂｅ　（０，９７１，Ｐｈｅ（１，０９１、Ｃｈ＋（０，９１１、ＬＦＩ （０，９６１、Ａｒｔ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル ）アラニル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロ／くノイル）− フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＢ”　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ１”　＝Ｉ １４９　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｂｅ（０，Ｈ）　。

Ｐｈｅ　（１，０６）、　Ｃｈｘ（（１，９４１、Ｌｕ（０，９７１、＾＋ｇ（ １，０４１゜実施例８４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ Ｉ　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２ Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ＨＢ ｏａ−ブロリルーマ（ＰＯ（ＯＨ）−ＭＨＩ　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−ＯＨジペプチド等等配電体体文献（Ｂｚ＋ｌＩ ｅ口、　Ｐ、　；Ｍｘｒｌｏｖｅ、　Ｃ。

Ｂｉｏｃｂｔｍｉ＋＋＋７．　１９８７．　２６．８５５４１　に記載の操作と 同様にして製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅ　５ｙｌｈｅｓ口Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂｏｄ ＊ｍ■に７．　ｙ、ｓ。

ＫＩｔａ＋ｍｔｔ及びＭ、Ａ、　０＋＋ｄｅ目１（１９７６年）に記載された古 典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例８５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（３Ｒ３）−１゜２．３．４−テ トラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−［（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル−Ｄアルギニル−０）Ｉ ＦＡＲ＋Ｍｓ　：　（Ｍ＋ｌ１１　・８３３゜実施例８６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｄ アルギニル−０ＨＦＡＢ＋ＩＩＳ：　（Ｍ＋Ｈ１＋＝８７５　アミノ酸分析値： 　ＭｅＰｈｅ（１，７４）　。

ＬＦＩ　（０，７１）、　ＣｂｓｆＱ、９４）　、　Ａｒｔ（１，００）　、　 Ｐ＋ｏｆ１．００１　。

実施例８７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーブロリルーマ（ＰＯ（ＯＭｅ）−Ｎ Ｈ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（ ２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｂｏａ−ブロリル−マ（ＰＯ（ＯＭｅ）−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）−ＯＨジペプチド蔓配電子体を文献（Ｂ１目 １ｕｌｌ、Ｐ　；　Ｍｓｔｌ＋＋ｖｅ、　Ｃ。

１ｉｏｃｂｅｍｉ＋ｉＢ、１９８７．　２６．　８５５４）に記載の操作と同様 にして製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅ　Ｓ７ａ＋ｈｅｓｉｔ　Ｊ第２版、Ｍ、　８ｏ ｄｔａｓｘｋ７．　Ｙ、Ｓ。

１１：ｌ＊＋＋ｗｅ＋及び賛＾　０＋ｄｅｌｌｉ　（１９７６年）に記載された 古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例８８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−アル ギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　ｆｉｌ＋Ｈ１”　＝８７５　アミノ酸分析値：　 ＭｅＰｈｅ（１，６５１。

ＬＴＩ　（Ｑ、６４１．　Ｃｈｔ（１，ｌＢｌ　、　Ａ＋ｔ（０，９８１、ｌ’ ｔｏ（１，ＯＮ。

実施例８９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−マ（ＣＨ２ＭＨＩ　−フェニルアラニル ーＤアルギニル−０ＨＦＡＲＭＳ：（Ｍ＋旧’＝８４７アミノ酸分析値＝ｉｌｔ Ｐｋｅｆｌ　１１５）　。

ＬＨ［０，９２１，Ｃｂ畠（１，８８）　、＾１１　（１，０４１、Ｐｒｏ　（ ０，９６１。

実施例９Ｇ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＰＯ（ＮＨＭｅ）− ＮＨ）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（ ２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｃｂｚ−プロリルーマ（ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３ 〜シクロヘキシルプロパノイル）　−０Ｂｕ’ジペプチド等配電子体を文献（Ｂ １【目上口、　Ｐ、　；　Ｍｓｒｌｏｖｓ、　Ｃ。

１１ｉｏｃｈｅｍｉｓＨｙ、１９Ｎ、２６．　８５５４）に記載の操作と同様に して製造し、メチルアミンとカップリングして、脱保護し、Ｃｂｚ−プロリルー マ（ＰＯ（ＮＨＭｅ）−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイルｌ　−ＯＨを得た。

Ｃｂｚ−プロリルーマ　［ＰＯ（ＮＨＭｅ）−ＮＨ）−（（２Ｒ）＝２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）　−ＯＨをｒＰｅｐｌｉｄｅ　Ｓ７ａ＋ｈ ｅ＋目Ｊ第２版、ｉ　Ｉｌ＋ｄ＊ｎ＋＋ｋｙ、　ＬＳ、Ｋｌ＊ｗ＋ｎｅｔ及びＭ 、Ａ、　０ｎｄｅｌｌｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプ チドに導入した。

実施例９１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル＝（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロへキシルプロパノイル）　−（Ｎ−メチル）フェニルアラニルーマ（ ＣＨ２ＮＨ）−アルギニル−Ｈ ＦＡＲ＋ＭＳ　：　（Ｉｌ＋旧　・８６１　アミノ酸分析値：　Ｐ＋ｏｆ１．２ ８１　、　ＬＦＩｆｌ、ｏｏｌ、ＣＩ＋５（ｆｌ、５３１　。

実施例９２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）− アルギニル−ＯＨＦＡＢＭＳ：　（Ｍ＋旧”　＝８４７　アミノ酸分析値：　Ｐ ＋ｏｆ１．００１　、１ｙｓＣＯ，９６１，Ｃｂｔ（１，０４１、１１ｅＰｈｅ （１，１６）　。

実施例９３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−１Ｆ　（ＣＨＮＨ） −Ｄアルギニル−ＮＨＮＨ２手順書Ａのステップ５で停止して実施例１と同様に してペプチド樹脂を製造し、Ｎ−ＢＯｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リ シル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（（２Ｒ）−２＝アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（ＣＩ（２Ｎ）（）−Ｄアルギニル （Ｎ−グアニジノ−Ｔｏ　ｓ）メリフィールド樹脂を得た。これをｒｓｏｌｉｄ 　ＰｈａｓｅＰｓｐｌｉｄｅ　Ｓ７０＋ｂｓ＋ｉｓ　Ｊ　篇２版、Ｓｌ＊ｗ＊目 、　Ｌ　Ｍ　；　Ｙｏｗａｇ、１．　Ｄ。

Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｓｉｅｓｌ　Ｃｏ、：　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　イリノイ州、 １９８４年；９１ページに記載の方法によりヒドラジンを用いて処理し、標題化 合Ｈ−フェニルアラニル−（（３Ｓ）−３，７−ジアミツヘブタノイル）−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニルーＤアルギニル−ＯＨ ＦＡＢ　’ＩｓＩ　ｆＭ＋旧　＝８６１゜実施例９５ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−（（Ｎ−メチル）−（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＩＩ＋ＭＳ　：　（Ｍｉｌｌ）＋・８４１゜実施例９６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（Ｐ　Ｏ（ＮＭ　ｅ　 ２　）　ＮＨ）　［（２Ｒ）　２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ 　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニ ル−０）ＩＣｂｚ−プロリルーマ（ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ）　−（（２Ｒ）＝２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−０Ｂｕ’ジペプチド等配電子体 を文献（Ｉｌｓ＋Ｎｅ目、　Ｐ、　；　Ｍｓ＋１ｏｖｅ、　Ｃ。

Ｂｉｏｃｈｌｉ＋ｌＢ、１９８７．２６．８５５４）に記載の操作と同様にして 製造し、ジメチルアミンとカップリングして、脱保護し、Ｃｂｚ−プロリルーマ （ＰＯ（ＮＭｅ２）　ＮＨ）　（（２Ｒ）　２−アミノ−３−シクロへキシルプ ロパノイル）　−ＯＨを得た。

Ｃｂｚ−プロリルーマ（Ｐ　Ｏ（ＮＭ　ｅ　２　）　ＮＨ）　（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−ＯＨを、ｒＰＢｌｉｄ＠Ｓｙ＋ １ｈｅｓ口Ｊ第２版、Ｍ、　Ｂｅ１ｓｎ＋！に７．　Ｙ、Ｓ、Ｋｌ＊ｗ■ｅ＋及 び―、　Ａ、　０ｎｄｅｌ＋ｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によ りペプチドに導入した。

実施例９７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（Ｒ／Ｓ）リシルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−プロ リル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４７　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（１，００ １、Ｃｈｓ（０，９７）、＾＋ｇｆ１．００１゜ 実施例９８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（Ｒ／Ｓ）リシルーマ（ＣＨ２Ｎ旧−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルア ラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲ＋ＭＳ　：　（Ｍｉｌｌ）　・８４７　アミノ酸分析値：　Ｐｈ＠（１， ００）　、　ＣＩ＋ｚｉ０．９７）、　Ａｒｇ（１，００１゜実施例９９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＰＯ（ＮＨ２）−Ｎ Ｈ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル−Ｄアルギニル−０ＨＣ ｂｚ−プロリルーマ　（ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）　−０Ｂｕ’ジペプチド等配電子体を文献（８ Ｍ＋ＮｅＮ、　Ｐ、　；Ｌ＋ｌｏｖ！、　Ｃ。

Ｂｉｏ＋ｂ！ｓｉ＋ｌＢ、１９８７．　２６．　８５５４）　、に記載の操作と 同様にして製造し、アンモニアとカップリングして脱保護し、Ｃｂｚ−プロリル ーマ（ＰＯ（ＮＨ２）−ＮＨＩ　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシ ルプロパノイル）−ＯＨを得た。Ｃｂｚ２　ｏ　’Ｊ　ル’Ｆ　（Ｐ　Ｏ（Ｎ　 Ｈ２）　Ｎ　Ｈ）　（（２Ｒ）　−２−７ミ／−３−シクロへキシルプロパノイ ルｌ　−ＯＨを、ｒＰ＋ｐｌｉｄ＠５７０１ｈｅ＋口」第２版、Ｍ、　Ｂｏｄｓ ａｔ＋に７．　Ｙ、Ｓ。

Ｋｌ＋ｎ＋＋＋！＋及びＭ、Ａ、　０ｎｄｅｔｌｉ　（１９７６年）に記載され た古典的溶液法によりペプチドに導入した。

実施例１００ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（４−アミノブタノイル）−フェニ ルアラニル−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　Ｉ置＋旧１・６９６　アミノ 酸分析値：　ＭｓＰｋｅ（０，９０）　。

Ｐｈｅ　ｆｌ、（１２）、　Ｌｒ５（１，０６１、Ａｒｇ（１，０１）。

実施例１Ｇ！ Ｎ−Ｂｏａ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プ ロリル＝（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル−フェニル アラニル−０ＨＮ−ＢｏＣ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ｔ −Ｂｏａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン 酸（実施例５１）　（１，５ｇ　、２　ｇａｏｌ）を、ｒＰｃｐｌｉｄｓ　５７ ｎｌｂｅ＋ｉｓ　Ｊ第２版、Ｂｏｄ＊ｍ５ｒｋｙ、　Ｍ　、Ｋｌ＊５ｔａｚｒ。

ｙ、ｓ及び０ｎｄｅｌｌｉ、　Ｍ、Ａ１１９７６年）に記載された混合無水物法 （クロロギ酸イソブチル及びＮ−メチルモルホリン）によりテトラヒドロフラン 中でＨ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩と反応させて、Ｎ−Ｂｏｃ−（ Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ｔ−Ｂｏａ）−プロリル−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニンメチ ルエステルを定量的収率で得た。メチルエステル（１，７ｇ、　１．８ｍｍｏｌ ）を実施例５１に記載の操作を使用し、２０＋ｍｌのメタノール及び水（２：　 １）中で１，５当量モルの水酸化リチウム（１Ｇ１１■、２．７ａ■ｏｆ）を使 用して加水分解し、標題化合物を９９％収率で得た。

＋ ＦＡＩＩ　ＩＩｓ　：　（ｖ＋Ｉｌｌ　＋＝９０５゜この完全保護ペプチドを使 用して化合物（実施例１７０　、１７１　。

１７４及び１７５）を製造した。

実施例＋０２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーマ（ＣＨ２Ｃ（−０）　−０１−グ リシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（ ２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−０フルギニルー〇Ｈ Ｂｏａ−リシル（ＣｂＺ）−マ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））　−０Ｉ（を、文献（Ｗｓ ｋｌｉＨ，Ｔ、　；［Ｉｒｊ＋＊ｅｉ、　Ｈ，；　Ｔｅｓｈｉｍｓ、Ｔ、；５ｈ ｉｈｓ、　Ｔ、Ｂ＋＋１１．Ｃｈｅｗ、Ｓｏｔ、Ｊｐａ、１９７５．４８．　２ ４０１）に記載されたアルシト−アイシュテルト法により製造した。Ｂｏｃ−Ｏ Ｈを実施例６０と同様に製造し、ｒＰｅｐｌｉｄｅ　５７ｎｌｂｅｔロＪ第２版 、Ｍ、Ｂｏｄ＊ｎ＋！に７．　Ｙ、Ｓ、ＫＩ＊＊＋＋＋＊ｒ及び賛、＾、Ｏ＋＋ ｄｅｊｌｉ　（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導入し た。

実施例１０３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２ＮＨ）　−（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル− Ｄアルギニル−〇Ｈ÷ ＦＡＲＭｓ　：　（Ｍ＋ｌＩｌ　”　＝Ｎ７゜実施例１０４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）−７−アミノヘプ タノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ この化合物は実施例Ｉｔｓと同様に製造した。

ＦＡｌｌ　１１３　：　［Ｍ＋Ｉｌ）”　＝７Ｈ７ミ／酸分析値、　Ｍ＠Ｐｈｅ （０，９０）　。

Ｐｈｅ（１，０５１、Ｌｙｔ（（１，９３１、Ａｒｇ（１，１１）。

実施例１０５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへ キシルプロパノイル）−丁（ＣＨ−Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５））−Ｄアルギ ニル０Ｈ Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリ ル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルブ順くノイル）　−Ｖ　［ＣＨ２ＣＨ２− Ｄアルギニル（グアニジノ＝Ｔｏ　ｓ）−メリフィールド樹脂を、実施例１中、 手順書Ａのステップ２で停止して製造した。氷酢酸０．１％を含有するＤＭＦ中 に市販で入手し得るフェニルアセトアルデヒド（３５当量モル）を添加し、続い てシアノ硼水素化ナトリウム（１０当量モル）を添加した。反応を室温で１時間 進行させた。

得られたペプチド樹脂をＤＭＦ　（３回）と塩化メチレン（３回）を用いて洗浄 した後、合成規準を手順書Ａのステップ２で再度行った。次いでペプチド樹脂を 実施例２に記載の方法を使用して処理した。

実施例１０６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）　Ｌ　［（３Ｓ）　−ａ−アミノ−４−フェニルブタ ノイル）−Ｄアルギニル−０）ＩＦＡＢ”　ｖＳ　：　ｊＭ＋旧　＝８６１゜実 施例１０７ Ｈ−フェニルアラニルーリシループロリルー（（３Ｒ）−３−アミノ−４−シク ロへキシルブタノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ ＋　＋ ＦＡＲ１１５：　（Ｉｌｌ十旧　＝８６１゜実施例１０８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−（（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２！１ｉ）− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄフェニルアラニル−ＯＨ実 施例１０９ Ｈ−（（３！３）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル−リシル−プロリル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−プエニルアラニ ルーＤアルギニルー０ＨＦＡＢ＋輩Ｓ：　（ト旧１・８６１゜ 実施例１１０ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロへキシルプロパノイル）−（（３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル ）−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋ｔｌｌ　＝８６１゜実施例ｌ１ ｌ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）− Ｄアルギニル−ＮＨ（ベンジル） 手順書Ａステップ５で停止して実施例１と同様にしてペプチドを製造し、Ｎ−Ｂ ｏａ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ）−プロリル （（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラ ニルーマ（ｃＨ２ＮＨ）−Ｄアルギニル（Ｎ−グアニジノ−Ｔｏｓ）−メリフィ ールド樹脂を得た。これを、ｌ”５ｏｌｉｄ　Ｐｈ５ｓｅＰｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙ ｎ＋ｈｅ＋口Ｊ第２版、Ｈｔｖｔ＋ｌ、　１．　Ｍ、　；　Ｙｏ＋＋Ｂ、　ｊ、 　Ｄ。

Ｐｉｚ＋ｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃ畠Ｉ　Ｃｏ、、Ｒｏｅｋｆｏ＋ｄ　イリノイ州、１ ９８４年、９１ページに記載の方法によりメタノールとトリエチルアミンを用い て処理した。得られたメチルエステルを水酸化リチウムを使用してケン化し、続 いて標準的カップリング操作によりベンジルアミンと反応を行った。得られたペ プチドは実施例２に記載の方法を使用して処理した。

実施例１１２ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（Ｎ−メチル）−（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ ＦＡ８ＭＳ　：　（Ｍａｌ　＝８６７０実施例１１３ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（２−［（２’　Ｓ）ピロリジニルコアセチル ｌ　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニル アラニル−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＲｌ１ｌｓ　：　（Ｍ＋Ｈ）　＝８６１゜実 施例１１４ Ｈ−ビニルグリシルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）−（（２Ｒ）　− ２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２８）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１１５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（６−（メチルアミノ）ヘキサノイ ル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｂｏａ−６−アミノへキサン酸（５，０１１ｇ、　２１．６Ｓｍｏｌ）をＴＨＦ （１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで８Ｇ％水素化ナトリウ ム（１，９４ｇ　、　６４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ導入した。１時間後、ヨー ドメタンを不均一混合物に添加して、得た混合物を徐々に周Ｍｌ１度まで終夜昇 温するようにした。０℃まで冷却した後、混合物の反応を水（２５ｈｌ）を用い て止め、ヘキサン（２Ｘ　１ｏｃａｌ）を用いて抽出し、ＬＭ　ＫＩＳＯ，を用 いて酸性化した。水性相をエーテル（３Ｘ　１５０＋＊Ｉ）を用いて抽出し、ま とめた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水して、減圧下に濃縮し無色油状物 を定量的収率で得た。Ｂｏｃ−６−（Ｎ−メチル）アミノへキサン酸を使用し、 ５ｌｅｖｓ目、Ｊ、　Ｍ、　；　Ｔｏｗｅｌ。

１、　Ｄ　、ｒｓｏｄｉｄ　Ｐｂ■ｔ　ＰｚｐｌｉｄｅＳ７ａｌｂｅ＋ｉｓ　Ｊ 第２版、ＦｉｂｒｅＩＣｈｅｍｉｃｔｌ　Ｃｏ、、Ｒｏｃｋｌｏ＋ｄイリノイ州 、１９８４年に記載されたようにしてペプチド樹脂を構築した。

ＦＡＲ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋旧　・７３８　アミノ酸分析値：　ｋｌｓＰｂｅ（ ０，９３）　。

Ｎ１（１，０３］　、　Ｌ！ｌ　（０，９５）　、＾ｒｇ　（１，ＯＮ　。

実施例１１６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−〇（１−ナフチルアラ ニル）−（２−ナフチルアラニル）−Ｄアルギニル−０１（ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）＋・９２９゜実施鉤目７ Ｈ−リシル（Ｎ−ε−アセチル）−リシルーブロリルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−［（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ実施例１１８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−（（３Ｒ）−３−ア ミノ−７−ゲアニジノーヘキサノイル）−ＯＨ （３Ｒ）−３−Ｂｏａ−アミノ−７−（グアニジノ−Ｔｏｓ）−ヘキサン酸を文 献（Ｗ＊ｋｉ７ｓｍ＊、　Ｔ、　；　［ｌ＋ｌｌｌ１．　Ｈ，；τｅ８ｈｉｓｓ 。

Ｔ、　；　５ｈｉｂ１．　Ｔ、　Ｂｓ１１．　Ｃｈ＠ｔ　Ｓｅｃ、　ｊｐ＠、　 １９７５．　４８．　２４１１＋、及びＲｏｄｒｉｇａｓ＋、　Ｍ、；Ｆｎｌｃ ＋＊ａｄ、　Ｐ、　；Ｌｅｍｅ＋、１．　；＾ｗｓｅｌｔ３　＾、；Ｍ＊＋１ｉ ｎｓ！、１．　１．１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、１９０．　３２．　５２２　）に記 載の方法によりＢｏａ−Ｄアルギニル（グアニジノ−Ｔｏｓ）−ＯＨから製造し て、５ｌｅｖｔｒｌ、１．　Ｍ、　；　Ｔｏ■（、１，Ｄ　、ｒｓｏｌｉｄ　Ｐ ｈｏｌｓＦｅｐｌｉｄｅ　５７ｎｌｈｅ＋ｉ＠Ｊ第２版、Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｓ ｍｉｃ＊ｌ　Ｃｏ、：Ｒｏｃｋｌｏ＋ｄイリノイ州（ｆ９ｇ４年）７１〜７２ペ ージに記載されたメリフィールド樹脂に導入した。

ＦＡＲＭＳ　：　（Ｍ＋Ｒ３＋・８７５゜実施例！１９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−Ｄ（１−ナフチルアラ ニルｌ　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−Ｄ アルギニル−０ＨＦＡＲ＋ＭＳ　：　（ｌｌ＋ｌ（＋　・８８５゜実施例１２０ Ｈ−セリルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ へキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１２１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（４−（メチルアミノ）ブタノイル ）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨこの化合物は実施例Ｉｔｓと同様に 製造した。

ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｎ＋１”　＝７１０　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｈｅ　（Ｇ 、　９７）　。

Ｐｈｅ　（１，０３１、ＬＦＩ　（０，９５１、Ａｒｔ　（１，０３）　。

実施例１２２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−ベンジル−４−アミノブタノイル］）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル− ＯＨこの化合物は実施例ＤＩと同様に製造した。

ＦＡＲＭＳ：　（ｋｌ＋Ｈ１’　□８００　アミノ酸分析値　ＭｅＰｈｅ　（０ ，９５）　。

＋ Ｐｈｅ　（１，Ｏ５）　、　Ｌｒｓ　（０，９３）　、　Ａｒｔ　（１，０７１ ゜実施例１２３ Ｈ−グルタミル−リシル−プロリル−ＩＦ　（ＣＨ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１２４ （（Ｎ−［（３’　Ｒ／５）−３’　−アミノ−３′−フェニルプロピル］）リ シル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル） −フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（１１＋旧”　＝８４７　アミノ酸分析値：　Ｐｂ５（１， ００）　、　Ｌ７ｓ［０，９４）、ＣｂＩ［１，００）　、ＡＨ（１，０４）　 、Ｐｒｏ（１，０２）　。

実施例１２５ （（Ｎ−［（３’　Ｒ／５）−３’　−アミノ−３′−フェニルプロピル］）リ シル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） −フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ Ｆ＾ｔｌ＋ｉｌｓ：（Ｍ＋旧”　＝ｌ１４７　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（１， １１０）　、　１４１（Ｑ、９７１．　ＣｈｇｆＱ、９９１　、ＡＢｆｌ、０２ ）、Ｐ＋ｏｆ１．０１）　。

実施例１２６ Ｈ−グルタミニルーリシル−プロリル−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロ／（ノイル）−（（２３）−２−アミノ−３ −シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１２７ （（Ｎ−［（３’　Ｒ／５）−３’　−メチルアミノ−３′　−フェニルプロピ ル］）リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ　：　ｊＭ＋ｌｌ］　＋□８６１　アミノ酸分析値：　Ｐｂ！ｆ １．ＯＱｌ　、　Ｌｙ＋＋０．９６）、Ｃｈｌ（１，０３）、Ａ＋ｇ（１，０６ １、Ｐｒｏ（０，９＋１　。

実施例１２Ｂ （（Ｎ−［（３’　Ｒ／Ｓ）　−３’　−メチルアミノ−３′−フェニルプロピ ル］）リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパ ノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲＭＳ：　（誠＋Ｉｌｌ＋・８６１　アミノ酸分析値：　Ｐｈｅ（１，ＯＱ ｌ　、　ＬＴＩ（０，９７１，ＣｈＩ（０，９９１、＾Ｂ　（１，０３）　、　 Ｐｒｏ　（１，１０１゜実施例１２９ （Ｎ−メチル）フェニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）−（（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄフェ ニルアラニル−ＯＨ実施例Ｎ。

（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−ベンジル−４−アミノブタノイル］）−フェニルアラニル］−Ｄアルギニル −ＯＨこの化合物は実施例１３＋のジアステレオマーの１つであった。

ＦＡＲ’　ＭＳ　：　（Ｍ＋ｌＩｌ　＝８ＧＯアミノ酸分析値：　ＭｅＰｈｅ（ ０，９２１。

Ｐｈｅ（１，０５１、ＬＴＩ　（０，９８１，＾＋ｔ（１，０５１。

実施例１３１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−ベンジル−６−アミノヘキサノイル）−フェニルアラニルーＤアルギニル− ＯＨリチウムジイソプロピルアミドをＴＨＦ中（２５ｍｌ）ｎ−ブチルリチウム （２，４５ｍ１．６．１２１１０！、２．５Ｍヘキサン溶液）とジイソプロピル アミン（０，８６ｍ１．６．１２ｍｍｏｌ）から０℃で０．５時間かけて製造し た。この溶液を一７８℃まで冷却し、次いで極少量のＴＨＦ中Ｂｏｃ−（Ｎ−メ チル）−アミノヘキサン酸（０，５１１ｇ。

２、０４１ｍｏｌ）を導入した。０゜５時間後、臭化ベンジル（０，７３ｍ１゜ ６、１２ｍｍｏｌ）を添加して室温まで徐々に昇温した。反応混合物の反応を飽 和塩化アンモニウム水溶液を用いて止め、ＴＨＥを減圧下に除去した。残留物を 酢酸エチルに入れ、飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインを用いて洗浄した。

有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフ精製 （シリカゲル、５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３　）によりＢｏｃ−（Ｎ−メ チル）−２−ベンジル−アミノヘキサン酸　（６８７■。

９９％）を無色油状物として得た。　■口Ｒ（ＣＤＣＪ　、　３００　ＭＨ！＋ ６７１２〜７．Ｉ５（ｍ、６Ｈ１，３，１６（ｂ＋　５ｊ＝７Ｈ＋、２１＋１　 、　２．９１１（ｄｄ、Ｉニア　ｋ１３Ｈ＋、１ｆｌｌ　、２．８１１（ｓ、３ ［１）、２．８０〜２６０（鴎、２１１１．　１．７５〜１．ＩＮｌの系＋ 列、　６Ｈ１、１，４３（ｓ、９Ｈ１；　ＭＳ（Ｅ目ｉ／ｅ　３３６　（ＭＨ） 　、２ｇ１１　（Ｍ−Ｃ４Ｆ＋９１．２３６　（トＢ＋＋ｃｌ　、２１ｇ。これ を使用してＮｅｗｓ目、Ｉ　ＩＩ。

Ｔｏ＋＋Ｂ、］、Ｄ　、ｒｓｏｌｉｄ　Ｐｈ■ｅ　Ｐｅ−目ｄｅ　５７ａｌｈｅ ｓｉ＋　Ｊ第２版、Ｐｉｅｃｅｓ　Ｃｈｅｍｉｃｌｌ　Ｃｏ、、　Ｒｏｅｋｌｏ ｒｄイリノイ州、１９８４年に記載の方法を使用し、標題化合物を製造した。

ＦＡＢ　ＭＳ、ＦＭ＋旧’　＝８２８　アミノ酸分析値：　ＭｓＰｂｅ（０゜８ ５）。

Ｐｈｅ（０，９ｇ１　、１４１　（０，９８１，Ａｒｔ　（１，０４）。

実施例Ｈ２ Ｈ−グルタミル（γ−ＮＨＮＨ２）−リシル−プロリル−マ（ＣＨ２−ＮＨ）　 −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−〇Ｈ実施例 １３３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）− Ｄアルギニル−ＮＨ２最後のアミノ酸をペプチド樹脂に導入した後、連鎖を手順 書Ａのステップ５で停止し、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リ シル（Ｎ−ε−Ｃｂｚ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキ シルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−Ｄアルギニル（Ｎ −グアニジノ−Ｔｏｓ）−メリフィールド樹脂を得た。これをｒｓｏｌｉｄＰｈ ｓ＋ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５７１ｈｅ＋ｉ＠Ｊ第２版、Ｓｌ＠ｖｓ＋１．　］、 　１Ｍ　；　Ｙｏｗａ（。

１、Ｄ、Ｐｉｓ＋ｃＩＣｈｅｍｉｃｒｌ　Ｃｏ、Ｒｏｃｋｌｏ＋ｄ　イリノイ州 （１９８４年）９１ページに記載の方法を使用し、アンモニアを用いて処理した 。

実施例１３４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−ベンジル−６−アミノヘキサノイル）−フェニルアラニルーＤアルギニル− ＯＨこの化合物は実施例１３１のジアステレオマーの１つとして単離した。

ＦＡＲ″ｖＳ　：　（Ｍｉｌｌｉ　＝８２８　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｂｔ（ ０，９３１。

Ｐｈｅｌｌ、ＯＯｌ　、　Ｌｕ　ｆｏ、９８１．　Ａｒｔ（１，０３）。

実施例１３５ Ｈ−シトルリルーリシルーブロリルーマ［Ｃ）Ｔ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３− シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１３６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−シクロヘキシルメチル−６−アミノヘキサノイル］）−フェニルアラニル− Ｄアルギニル−ＯＨこの化合物は実施例Ｈ１と同様に製造した。

ＦＡＢ”　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ１＋＝８３４　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｈｅ　（ ０，８９１。

ＰｉｆＯ，９７１、Ｌｔｓ　（１，００１，Ａｒｔ（１，０４１゜実施例Ｎ７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／５）− ２−シクロヘキシルメチル−６−アミノヘキサノイル］）−フェニルアラニル− Ｄアルギニル−ＯＨこの化合物は実施例１３６のジアステレオマーの１つであっ た。

ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（トＨ）　＝８３４　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｈ＠（０， ９３１。

Ｐｂｅ（０，９９）　、　Ｌｒｓ　（０，９９）、Ａｒｔ　（１，０２）。

実施例１３ｇ Ｈ−（Ｓ−ベンジル）システイニルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨＩ　 −（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−ＯＨ実施例 １３９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（（Ｒ／５）ＣＨ （ＣＨ３）Ｎ）Ｔ）　−Ｄアルギニル−ＯＨ 市場で入手し得るＢｏｃ−フェニルアラニンを、文献：Ｌｖ＊ｉ、Ｍ、　；　Ｂ ｏｐｓ＋ｓｉ、Ａ、Ｓ、；　Ｂｅ＋ａｓｌｏｖｉｅ！、１ｇ、Ｓ、；　Ｒｉｃｈ 、Ｄ。

Ｒ，１，Ｏｒｂ、Ｃｈｅｗ、１９８３．４８．　１８７６に記載されたようにメ チルリチウムと反応させて３−（Ｎ−Ｂｏａ−アミノ）−４−フェニルブタン− ２−オンを得た。

１％酢酸−メタノール中でＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３を使用し、３−（Ｎ−Ｂｏａ −アミノ）−４〜フェニルブタン−２−オンの還元的アミノ化によりＤ−アルギ ニン（グアニジノ−Ｔｏ　ｓ）ベンジルエステルと反応させて、ＢＯＣ−フェニ ルアラニルーマ（（Ｒ５）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ）　−Ｄアルギニル（グアニジノ −Ｔｏｓ）−０ベンジルを得た。これはジアステレオマーの混合物であって、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離可能であった。Ｒｆ（酢酸エチル 中エタノール７％）＝０．６１及び０．５７゜Ｂｏｃ−フェニルアラニルーマ（ （Ｒ／５）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ）−Ｄアルギニル（Ｔｏｓ）−０ベンジルのジア ステレオマーの１つをジオキサン中で４Ｎ塩酸を用いて処理し、前記の標準的方 法によりＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏ ａ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸（実 施例５１）とカップリングした。得られたペプチドを弗化水素（ＨＦ）を用いて 処理し、実施例２の記載の方法を使用して精製した。

ＦＡＲ＋ＭＳ　：　（ｉｌ＋ｌ１１　・８６１０実施例１４０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（（Ｒ／５）ＣＨ （ＣＨ，）ＮＨ）　−アルギニル−ＯＨ この化合物は実施例１３９と同様に製造した。

ＦＡＲＭＳ　：　（Ｍ＋ＩＩｌ＋・８６１０実施例＋４１ Ｈ−メチオニルーリシルーブロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２３）−２−アミノ−３−シ クロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１４２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（（Ｒ／５）ＣＨ （ＣＨ３）ＮＨ）　−Ｄアルギニル−ＯＨ この化合物は実施例１３９に記載のようにして製造して、その他のジアステレオ マーを代表する。

ＦＡＢ　ＭＳ・　（ト旧１・８６１゜ 実施例１４３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロ／ずノイル）−フェニルアラニルーマ（（Ｒ／５）Ｃ Ｈ（ＣＨ３）ＮＨ）　−アルギニル−ＯＨ この化合物は実施例１３９と同様に製造した。

ＦＡＲ’　ＭＳ：　（Ｍ＋ｌＩ）　＝８６１０実施例１４４ Ｈ−（Ｓ−アミノメチル）システイニル−リシル−プロリル−マ（ＣＨ２−ＮＨ ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２ Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例１４５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−〇（１−ナフチルアラニ ル）−フェニルアラニル−（（３Ｒ）−３−アミノ−７−ゲアニジノヘキサノイ ル）−ＯＨこの化合物は実施例１１８と同様に製造した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）＋・９１９゜実施例１４６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ（１−ナフチルアラニ ル）−（１−ナフチルアラニル）−（（３Ｒ）−３−アミノ−７−ゲアニジノヘ キサノイル）−０Ｍｅこの化合物は実施例１３９と同様に製造したが、但しく３ Ｒ）３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−７−（グアニジノ−Ｔｏｓ）へ牛すン酸メチルエ ステルとＢｏａ−Ｄ及びＬ−１−ナフチルアラニル＝ＯＨを使用して完全保護類 似体であるＮ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｃ ｂｚ）−プロリル−Ｄ［１−ナフチルアラニル）−（１−ナフチルアラニルｌ　 −（（３Ｒ）−３−アミノ−７−（グアニジノ−Ｔ０８）ヘキサン酸メチルエス テルを得た。これを実施例２に記載の操作を使用し、ＨＦを用いて処理し、標題 化合物を得た。

ＦＡＲＭｓ　：　（ｉｌ＋Ｈ）　＝Ｈ３゜実施例１４７ Ｈ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−クロロプロパノイル）−リシルーブロリルー マ（ＣＨ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノ イル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄア ルギニル−ＯＨ 実施例１４８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（１−ナフチルアラニル）　−（（３Ｒ ）−３−アミノ−７−ゲアニジノヘキサノイル）−ＯＨ この化合物は実施例＋１８と同様に製造した。

ＦＡＲＭＳ・　（Ｍ＋Ｈ）　＝９２５゜実施例１４９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ［１−ナフチルアラニ ル）−（１−ナフチルアラニル）　−（（３Ｒ）−３−アミノ−７−ゲアニジノ ヘキサノイル）　−ＯＭｅこの化合物は実施例＋４６と同様に製造した。

ＦＡＢ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋旧１・９３９゜実施例１５０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−Ｄ（１−ナフチルアラ ニル）　−Ｄ　（２−ナフチルアラニル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲ”　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｉ１１＋・９２９゜実施例１５１ （２−アセトアミド−３−フェニルアクリロイル）−リシループロリルーマ（Ｃ Ｈ２−ＮＨ）　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） 　−（（２８）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニ ル−ＯＨ実施例１５２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ（１−ナフチルアラニ ル）−（１−ナフチルアラニル）　−（（３Ｒ）−３−アミノ−７−ゲアニジノ ヘキサノイルーＯＨこの化合物は実施例１１８と同様に製造した。

ＦＡＢ”　１ｌＩＳ　：　（Ｍ＋旧１・９６９゜実施例＋５３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニ ル−Ｄアルギニル−０ＨＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋旧　・９２５　アミノ酸分析値 ：　ＭｅＰｈｅ（２ａｌｌ　。

Ｐｈｅ（１，００）　、　Ｃｈｘ（１，０１）　、　Ｌｒ５（１８９）　、八＋ ！（１，１２）。

実施例＋５４ （Ｎ−メチル）フェニルグリシルーリシループロリルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）　− ＋　（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ　−（（２３） −２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ実施例 １５５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（（２Ｒ／５）−２−メチルアミノ −５−フェニルペンタノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ｖＳ：　ｊＭ＋Ｈ１’　＝９５３　アミノ酸分析値：　ＭｅＰｔｓ（ １，０６）　。

Ｐｂ＋ｆＯ，７８１、ＣｈｔｆＯ，９９１、Ｌｕ（１，００）　、＾＋ｇ（１， １６１゜実施例１５６ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル＝（（２Ｒ／５）−２−メチルアミノ −５−フェニルペンタノイル）−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ”　ＭＳ：　（Ｍ＋ｌＩ）＋＝９５３　アミノ酸分析値：　１ｌｅＰｈｅ （１，０２）　。

Ｐｂｅ（０，９４１、Ｃｈｘ（０，９６１、Ｌｙｓ（０，９２１、＾＋ｇ（１， １５１゜実施例＋５７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−〇（１−ナフチルアラ ニル）−（２−ナフチルアラニル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ＋ＭＳ　：　ｆＭ＋ｌＩｌ　＝９２９゜実施例１５８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（３Ｒ）−３−アミノ −４−シクロへキシルブタノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋ＦＩ）　＝８７５゜実施例１５９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシループ口リルーマ（ＣＨ２−ＮＨ）　− （（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−アザフェニルア ラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ 実施例　１６０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（３Ｓ）−３−アミノ −４−シクロへキシルブタノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＩ＋ＭＳ・　（Ｍ＋ｌ１１＋・８７５゜実施例１６＋ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（３−アミノ−２，２− ジベンジルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ ＦＡＲ＋ＭＳ　：　（ＩＩＩ＋旧１・８１２゜実施例１６２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーリシルーアザグリシルーマ（ＣＨ２−ＮＨ） 　−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ実施 例１６３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（３−アミノ−２，２−ジベンジルプロ パノイル）−Ｄアルギニル０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｆＭ＋Ｉ１１＋・９６５゜実施例１６４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５）−３−アミノ−２−ベン ジルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＩＩ＋ＭＳ：　（Ｍ＋旧　・８７５゜実施例１６５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−（（２Ｒ／５ｉ）−３−アミノ−２−ベ ンジルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ　（Ｍ＋１　＝８７５゜ 実施例１６６ （６−アミノヘキサノイル）−プロリル−（（２Ｒ）−２−（４′−フェニルブ チルアミノ）−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（（２！９）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイルｌ−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＲＭＳ　：　ｆＭ＋Ｈ）　＝８２３゜実施例１６７ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄフェニルアラニルーマ（（Ｒ／５）Ｃ Ｈ（ＣＨ３’）ＮＨ）−アルギニル−ＯＨ この化合物は実施例８９と同様に製造した。

ＦＡＩＩ＋輩Ｓ：　（Ｍ＋Ｈピ・８６１゜実施例１６８ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−【（２Ｒ／５）−２−ベ ンジル−３−アミノプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−０Ｈ ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ＋１　：８６９゜実施例１６９ （Ｎ−メチル）フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）　−リシル−プロリル−（ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル −Ｄアルギニル−〇Ｈ＋ ＦＡＲＭＳ：　（Ｍ＋十旧・８４７゜ 実施例１７０ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルー（（３Ｒ）−アミノ −４−フェニルブタン酸）市場で入手し得る２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３− フェニル−ｎ−プロパツール（２、Ｏｇ、８＋ｅｍｏｌｌ　を塩化メチレン中で 塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンを使用してメシル化し、Ｎ、Ｎ−ジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中でシアン化カリウムと反応させて、（３Ｒ）− Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−フェニルブチロニトリルを８１％収率で得た。これを 加水分解して（３Ｒ）−アミノ−４−フェニルブタン酸塩酸塩を６２％収率で得 た（　ＦＡＲ＋ＭＳ：　（Ｍ＋ｌ’ｌ）　□ＩｇＧ）　、　Ｎ−Ｂｏ　ｃ　−（ Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−Ｂｏａ）−プロリル−（（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル−フェニルアラニン（実施 例１０１）を（３Ｒ）−アミノ−４−７二二ルーブタン酸塩酸塩とＮ、Ｎ−ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、混合無水物形成［クロロギ酸イソブチル（Ｉ ＢＣＦ）とＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）］を介して反応させた。得られたペ プチドを、塩化メチレン中５０％−トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）又はジオキ サン中４Ｎ−塩酸を用いて処理し、実施例２に記載の方法でＲＰ−ＨＰＬＣによ り精製した。

ＦＡＢ＋ＭＳ　：　［Ｍ＋ｌＩ＋＋・８６６゜実施例１７１ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニル−Ｄ−（Ｎ−メチル） フェニルアラニル−０ＨＮ−Ｂｏａ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル （Ｎ−ε−Ｂｏｃ）−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシル プロパノイル）−フェニルアラニン（実施例＋０１）を（Ｎ−メチル）−Ｄ−フ ェニルアラニンとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で混合無水物形成 ［クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）とＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）］を介 して反応させた。得られたペプチドを、塩化メチレン中５０％−トリフルオロ酢 酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）又はジオキサン中４Ｎ−塩酸を用いて処理し、実施例２に記載 の方法でＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。

ＦＡＲＭＳ：　（ｉｌ＋旧　；８６６゜実施例１７２ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−マ（［Ｒ／Ｓ］ＣＨ（ＯＨ））　− グリシル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　−（ （２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−０ Ｈ（３ＲＳ）−ヒドロキシ＝（４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏａ−アミノ−８−Ｎ−ベンジル オキシカルボニルアミノ−オクタン酸を文献：５８Ｉｉ＋＊ｒｏ、　Ｆ、　Ｇ、 ；ＡＨｓｒｙｓｌ、　Ｎ、；Ｈｏｌ＊ｓｎｓ、　Ｔ、；１ｉｃｂ、　Ｄ、　Ｒ。

Ｉ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｗ　１９ｇ？、３０．　Ｈ６に記載の方法を使用して製造し た。これを実施例１に記載の操作によりペプチドに導入し、実施例２に記載の方 法を使用して処理した。ジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣ上で分離した。

ＦＡＲＭＳ：（Ｍ＋旧１・０４゜ 実施例１７３ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシルーマ（［Ｒ／３１Ｃ）（（Ｃ）Ｈ）） −グリシル−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）　− （（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル− ＯＨこの化合物は実施例１７２の記載のようにして製造され、その他のジアステ レオマーを代表する。

ＦＡＢ　ＭＳ：　Ｃ１４旧　＝８１４゜実施例＋７４ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ） 　−（Ｓ）フェニルアラニル０Ｈ Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル（Ｎ−ε−ＢｏＣ）−プ ロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニ ルアラニン（実施ｆ１４１０１）（Ｈ５，８■、　０．ｌＳｍｍｏｌ）を３ｍｌ の塩化メチレンに一２０℃で溶解し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２５μｌ　 、　０．１８ｓｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）（２５μ１．０． １８−−ｏｆ）を添加した。これに続いてトリエチルアミン（４１，８μＩ　、 　０．３ｍ５ｏｌ　）を含有する１ｍｌのＤＭＦ中のＬ−３−フェニル酢酸（４ ９，９■。

０．３Ｒｍｏｌ　）を添加して、反応物を一２０℃で１時間及び室温で１夜を越 えて攪拌した。溶媒を除去して、酢酸エチルに溶解した残留物をブライン、１０ ％−硫酸水素カリウム、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し た。溶媒を除去して残留物をジオキサン中４Ｎ塩酸を用いて処理し、粗生成物を 得、それをＨＰＬＣ精製して２１．２■の純粋な標題化合物を得た。

＋ ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｉｌ）＋・８５３゜実施＊　１７５ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−（（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロへキシルプロパノイル）−フェニルアラニルーマ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ Ｈ３）　−（Ｓ）フェニルグリシル−ＯＨ 標題化合物は、フェニル酢酸の代りに（Ｓ）−トロピン酸を使用した以外は、実 施例１７４にｍ記載の操作を使用して製造した。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｆＭ＋Ｂｌ　１１８５３゜実施例１７６ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（３−（Ｒ／Ｓ）、アミノメチル−シクロへキ シルカルボニル）　−（（２３）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイ ル）−Ｄアルギニル−０ＨＮ−Ｂｏｃ−（３Ｒ３）−アミノメチルシクロヘキサ ンカルボン酸を市場で入手し得る３−シアノ安息香酸から、メタノール中で活性 炭担持パラジウムを使用する接触水素化により３−アミノメチル安息香酸を得る ことにより製造した。これをＢＯｅ−ＯＮと反応させ、続いてメタノール中で酸 化アルミニウム担持ロジウムを用いて水素化し、Ｎ−Ｂｏｃ−（３Ｒ５）−アミ ノメチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋÷ Ｈ）　・２５８゜次いでこの化合物を、実施例１に記載の方法を使用してペプチ ドに導入し、実施例２に記載の方法により単離した。

ジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。

ＦＡＩ＋ＭＳ：　（鯖＋Ｈ）＋・７４２゜実施例１７７ Ｈ−フェニルアラニル−リシル＝（３−（Ｒ／Ｓ）アミノメチルシクロへキシル カルボニル）　−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシルプロパノイル） −Ｄアルギニル−ＯＨこの化合物は実施例１７６に記載されたようにして製造し 、その他のジアステレオマーを代表する。

ＦＡＢ＋ＭＳ　：　（Ｍ＋旧　・７４２゜実施例１７８ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（フラグメント−７）−（（２３）−２−アミ ノ−３−シクロへキシルプロパノイル）−Ｄアルギニル−ＯＨ フラグメント−７を文献：　Ｈｉａｄｒ、　Ｍ、　Ｇ、　；　Ｒｉｅｈｚｒｄｓ 、　Ｎ、　Ｇ。

１、；　Ｒｏｂｉｅ＋ｏｎ、　１．　＾、　１．　Ｃ１＋ｓｓ、Ｓｅｅ　ＣｈＣ ｉ、Ｃｏｍ５ｓａ、、　１９８ｇ。

１１４７に記載されたようにして製造しｒＰｅｐｌｉｄｔ　Ｓｙａ＋ｋｓｓｉ＋ 　Ｊ第２版、Ｍ、Ｂｏｄ＊ａｔ＋に７．　Ｌ　Ｓ、Ｋｌ＊ｗ＋ｎｅｒ及びＭ、Ａ 、０＊ｄｅＨｉ（１９７６年）に記載された古典的溶液法によりペプチドに導入 した。

＋　＋ ＦＡＢ　ＭＳ：　ＩＮ＋旧　＝８７９　Ｃ４６Ｈ，４Ｎ　ｌ、Ｏ、−３，７５Ｃ Ｆ。

Ｃ０ＯＨに対する計算値：　Ｃ，４９，１？　、　Ｈ，６，００；　Ｎ、　１０ ．７２％。実測値、　Ｃ，４９，２Ｇ　、　Ｈ，６，１Ｇ、　Ｎ、　１１．ｔＨ ％。

前記の実施例は本発明についての単なる例示であって、本発明を開示された化合 物に限定する意図ではない。当業者にとっても自明の変更と変化は、付属する請 求項に定められている本発明の範囲と本質の中に含められるものとする。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　７１０６　８３１ ８−４Ｈ （７２）発明者　ルリー、ジエイ・アールアメリカ合衆国、イリノイ・６００４ ８、リバテイビル、メイフエアー・１０２１ Ｉ （７２）発明者　オル、ヤ・スン アメリカ合衆国、イリノイ・６００４８、リバテイビル、ウニリントン・アベニ ュー・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式のアナフィラトキシン活性調節化合物及びその薬学的に受け入れ得る塩 、エステル又はアミド。 Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑ ［式中、基Ａ〜Ｑは次の意味を有する。 ＡはＲ１−Ｒ２−Ｒ３であり、 ＢはＲ４−Ｒ５−Ｒ６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され、 ＤはＲ７−Ｒ８−Ｒ９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され、 ＥはＲ１０−Ｒ１１−Ｒ１２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され 、 ＧはＲ１３−Ｒ１４−Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され 、 ＪはＲ１６−Ｒ１７−Ｒ１８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され 、 ＬはＲ１９−Ｒ２０−Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７から選択され 、 Ｍは原子価結合、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３７ から選択され、 ＱはＲ２５−Ｒ２６−Ｒ２７であり、 ＢとＤは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１ 、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４から選択される基を表わし、ＤとＥは一緒に、場合 によりＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及び Ｒ４４から選択される基を表わし、ＥとＧは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４ 、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４から選択される 基を表わし、ＧとＪは一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４から選択される基を表わし、Ｊとしは 一緒に、場合によりＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ１２ 、Ｒ４３及びＲ４４から選択される基を表わし、しとＭは一緒に、場合によりＲ ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４か ら選択される基を表わし、基Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７、Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０、Ｒ１１− Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６、Ｒ１７−Ｒ１８−Ｒ１９、Ｒ２０− Ｒ２１−Ｒ２２又はＲ２３−Ｒ２４−Ｒ２５の１個以上が独立に、場合によりＲ ３６を表わし得る。 ｛ここに、 （ａ）基Ｒ１は低級アルキル、アリール、アリールアルキル及び水素から成るグ ループから選択される。 （ｂ）Ｒ２は＞ＣＲ９９Ｒ１００又は酸素から選択されるが、Ｒ２が酸素である 場合、Ｒ１はアリール、低級アルキル又はアリールアルキルとする。 （ｃ）Ｒ３は＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＣＨ２から選択されるが、Ｒ３が＞ＣＨ２である場 合にはＲ２は酸素ではあり得ないとする。 （ｄ）Ｒ４はＮＲ１０１（ここに、Ｒ１０１は水素、低級アルキル、アリールア ルキル及びアルケニルから成るグループから選択される）である。 （ｅ）Ｒ５は＞ＣＲ２０１Ｒ２０２、＞ＮＲ２０３、Ｚ−又はＥ−立体配置のい ずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲ２０５Ｒ２０６及び式▲数式、化学式、表等があり ます▼の置換クロプロピルから成るグループから選択される。 （ｆ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ１８は、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨ２、−ＣＨ ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２及び＞Ｐ（Ｏ）Ｘ（ここ に、Ｘはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミ ノから選択される）から成るグループから独立に選択される。 （９）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ２２は＞ＣＨ２及び＞ＮＲ ５０（ここに、Ｒ５０は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、ヒ ドロキシ及びアルコキシから成るグループから選択される）から独立に選択され る。 （ｈ）Ｒ２１及びＲ２４は、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２Ｃ（０）−、−ＮＨＣ（Ｏ）− 、＞Ｃ−Ｓ、＞Ｓ０２及び＞Ｐ（Ｏ）Ｘ（ここに、Ｘはヒドロキシ、アルコキシ 、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される）から成るグル ープから独立に選択されるが、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４が存在する場合、Ｒ２１ は＞ＣＨ２であり得る。 （ｉ）Ｒ８は＞ＣＲ２１０Ｒ２１１、＞ＮＲ２１３、Ｚ−又はＥ−立体配置のい ずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６及び式▲数式、化学式、表等があり ます▼の置換シクロプロピルから成るグループから選択される。 （ｊ）Ｒ１１は＞ＣＲ２２０Ｒ２２１、＞ＮＲ２２２、Ｚ−又はＥ−立体配置の いずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲ２２５Ｒ２２６及び式▲数式、化学式、表等があ ります▼の置換シクロプロピルから成るグループから選択される。 （ｋ）Ｒ１４は＞ＣＲ２３０Ｒ２３１、＞ＮＲ２３３、Ｚ−又はＥ−立体配置の いずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲ２３５Ｒ２３６及び式▲数式、化学式、表等があ ります▼の置換シクロプロピルから成るグループから選択される。 （１）Ｒ１７は＞ＣＲ３０１Ｒ３０２、＞ＮＲ３０３、Ｚ−又はＥ−立体配置の いずれかで存在する＞Ｃ＝ＣＲ３０５Ｒ３０６及び式▲数式、化学式、表等があ ります▼の置換シクロプロピルから成るグループから選択される。 （ｍ）Ｒ２０は＞ＣＲ３１０Ｒ３１１又はＺ−もしくはＥ−立体配置のいずれか で存在する＞Ｃ−ＣＲ３１５Ｒ３１６及び式▲数式、化学式、表等があります▼ の置換シクロプロピルから成るグループから選択される。 （ｎ）Ｒ２３は＞ＣＲ３２０Ｒ３２１、Ｚ−又はＥ−立体配置のいずれかで存在 する＞Ｃ−ＣＲ３２５Ｒ３２６及び式中▲数式、化学式、表等があります▼の置 換シクロプロピルから成るグループから選択される。 （ｏ）Ｒ２５は＞Ｏ及び＞ＮＲ１０９（ここに、Ｒ１０９は水素、低級アルキル 及びアリールアルキルから選択される）から成るグループから選択される。 （ｐ）Ｒ２６は水素、低級アルキル、アリールアルキル及び＞ＮＲ１１０（ここ に、Ｒ１１０は水素、低級アルキル又はアリールアルキルから成るグループから 選択される）から成るグルーブから選択されるが、（ｉ）Ｒ２３が＞０である場 合には、Ｒ２６は低級アルキルであって、（ｉｉ）Ｒ２６が水素、低級アルキル 又はアリールアルキルである場合は、Ｒ２７は存在しないものとする。 （ｑ）Ｒ２７は水素又はアリールから選択される。 （ｒ）Ｒ３１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｍ及びｎは０、１及び２から独立に選択される整数である）である。 （ｓ）Ｒ３２は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｐ及びｑは０、１及び２から独立に選択される整数である）である。 （ｔ）Ｒ３３は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｔ及びｖは０、１、２及び３から独立に選択される整数である）であ る。 （ｕ）Ｒ３４は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｒ及びｓは０、１、２及び３から独立に選択される整数である）であ る。 （ｖ）Ｒ３５は ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ここに、ｆは０〜２の整数であり、Ｘは＞Ｃ＝０及び−ＣＨ２−から 選択され、Ｒは水素及び低級アルキルから選択されるが、（ｉ）ｆが０である場 合、ＸはＣ−２にあって、ＲはＣ−３又はＣ−４にあり、（ｉｉ）ｆが１である 場合、ＸはＣ−２にあって、ＲはＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５にあり、Ｃ３、４は 飽和又は不飽和であり、（ｉｉｉ）ｆが２である場合、ＸはＣ−２、Ｃ−３又は Ｃ−４にあって、ＲはＸにより位置が占有されていない場合Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ −４、Ｃ−５又はＣ−６にあり、Ｃ−３、４又はＣ−４、５は飽和又は不飽和で ある。 （ｗ）Ｒ３６は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｇは０〜３の整数である）である。 （ｘ）Ｒ３７は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｈは１であってｊは０又は１である）である。 （ｙ）Ｒ３８は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 （ｚ）Ｒ３９は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 （ａａ）Ｒ４０は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 （ａｂ）Ｒ４１は ▲数式、化学式、表等があります▼ てある。 （ａｃ）Ｒ４２は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 （ａｄ）Ｒ４３は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｋは０〜２の整数である）である。 （ａｏ）Ｒ４４は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 （ａｆ）Ｒ１とＲ２は一緒になって、場合によりアリール又は水素から選択され る基を表わす。 （ａ９）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、場合により低級アルキル、アリー ルアルキル、アルケニル、水素及びＮ−末端保護基から選択される基を表わす。 （ａｈ）Ｒ６とＲ７、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１８ とＲ１９、Ｒ２１とＲ２２は各対が一緒になって、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、＞ＣＨ２ 、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ≡Ｃ−、、Ｃ（ ＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ −、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ −及び−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される基を場合により且つ独立に表わす。但し 、（ｉ）一緒になってなる前記の少くとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−以外でなけれ ばならず、（ｉｉ）Ｒ５が＞ＮＲ２０３又は＞Ｃ＝ＣＲ２０５Ｒ２０６である場 合、Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（０）ＮＣＨ３−を表 わし、（ｉｉｉ）Ｒ８が＞ＮＲ２１３又は＞Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６である場合 、Ｒ９とＲ１０は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−を 表わし、（ｉｖ）Ｒ１１が＞ＮＲ２２３又は＞Ｃ＝ＣＲ２２５Ｒ２２６である場 合、Ｒ１２とＲ１３は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ −を表わし、（ｖ）Ｒ１４が＞ＮＲ２３３又は＞Ｃ＝ＣＲ２３５Ｒ２３６である 場合、Ｒ１５とＲ１６は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ ３−を表わし、（ｖｉ）ＲＨが＞ＮＲ３０３又は＞Ｃ＝ＣＲ３０５Ｒ３０６であ る場合、Ｒ１８とＲ１９は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又はＣ（Ｏ）ＮＣＨ ３−を表わし、（ｖｌ）Ｒ２０が＞Ｃ＝ＣＲ３１５Ｒ３１６である場合、Ｒ２１ とＲ２２は一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−を表わすと する。 （ａｉ）Ｒ２６とＲ２７は一緒になって、場合により水素を表わすが、 Ｒ２５が＞０である場合にはＲ２６とＲ２７は一緒になって水素、低級アルキル 又はアリールアルキルを表わすことにする。 （ａｊ）Ｒ９９、Ｒ２０２、Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ３０２、Ｒ３１ １及びＲ３２１は水素、アリールアルキル（但し、Ｒ３０２及びＲ３１１につい ては、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１又はＲ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がそれぞれＬ−アル ギニル残基を表わす場合、アリールアルキルをベンジルに限定する。）及び低級 アルキルから独立に選択される。 （ａｋ）Ｒ１００は水素又は低級アルキルから選択される。 （ａｌ）Ｒ２０１は、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールア ルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒド ロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル、（カルボキシアミ ド）アルキル、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素 環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成 るグループから選択される。 （ａｍ）Ｒ２０１とＲ２０２、Ｒ２１０とＲ２１１、Ｒ２２０とＲ２１１、Ｒ２ ３０とＲ２３１、Ｒ３０１とＲ３０２、Ｒ３１０とＲ３１１、Ｒ３２０とＲ３２ １は、それぞれの対が一緒になって、独立に−（ＣＨ２）２−（ここに、ｚは２ 〜６の整数である）を場合により表わし得る。（ａｎ）Ｒ２０３は水素、低級ア ルキル、アルケニル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノ アルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボ キシアルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（カルボキシヒドラジノ）アル キル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル、（チオアルコキシ）アルキル及 びスルフヒドリルアルキルから成るグループから選択されるが、基Ｒ２０３はビ ニル基であり得ないし、窒素に直接付いたりそれからメチレンユニット１個だけ 隔てたヘテロ原子を有することもあり得ない。 （ａｏ）Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２１５、Ｒ２１６、Ｒ２２５、Ｒ２２６、Ｒ２ ３５、Ｒ２３６、Ｒ３０５及びＲ３０６は水素、低級アルキル、アリール、アリ ールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、ア リールアルキルをＲ３０５及びＲ３０６から除外する。）、（シクロアルキル） アルキル、アミドアルキル、（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を 表わす場合、Ｒ３０５及びＲ３０６からベンゾイルアミド及びそれらの複素環変 形物を除外する。）、（カルボキシアミド）アルキル、（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２ １がＬ−アルギニル残基を表わす場合、Ｒ３０５及びＲ３０６からアニリンアミ ド及びそれらの複素環変形物を除外する。）、ウレイドアルキル及び（複素環） アルキル、（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合には、 Ｒ３０５とＲ３０６からの複素環はα炭素からメチレンユニット１個だけ隔てる ことしかできない。）から成るグループから独立に選択される。 （ａｐ）Ｒ２１０は低級アルキル、アリールアルキル、アミノアルキル及びグア ニジノアルキルから成るグループから選択される。 （ａｑ）Ｒ２１３は、低級アルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、及び グアニジノアルキルから成るグループから選択されるが、Ｒ２１３はピール基で あり得ないし、窒素に直接付いたりそれからメチレンユニット１個だけ隔てたヘ テロ原子を有することもあり得ない。 （ａｒ）Ｒ２２０は水素、低級アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル ）アルキル及びグアニジノアルキルから成るグループから選択される。 （ａｓ）Ｒ２２３は水素、低級アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル ）アルキル、及びグアニジノアルキルから成るグループから選択されるが、Ｒ２ ２３はビニル基であり得ないし、窒素に直接付いたりそれからメチレンユニット １個だけ隔てたヘテロ原子を有することもあり得ない。 （ａｔ）Ｒ２３０は水素、低級アルキル、アリールアルキル及び（シクロアルキ ル）アルキルから成るグループから選択される。 （ａｕ）Ｒ２３３は水素、低級アルキル、アリールアルキル及び（シクロアルキ ル）アルキルから成るグループから選択されるが、Ｒ２３３はビニル基であり得 ないし、窒素に直接付いたりそれからメチレンユニット１個だけ隔てたヘテロ原 子を有することもあり得ない。 （ａｖ）Ｒ３０１は水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル キル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールア ルキルはベンジルに限定する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキ ル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール及び アリールアルキルアミンを除外する。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、ベンゾイルアミド及びそれらの複素環 変形物を除外する。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシ アルキル、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アル ギニル残基を表わす場合、アスパルチル残基のアニリンアミド及び複素環変形物 を除外する。）、（カルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複 素環）アルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合に は、複素環はメチレンユニット１個だけα−炭素から隔てることしかできない。 ）、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグループ から独立に選択される。 （ａｗ）Ｒ３０３は、低級アルキル、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２ １がＬ−アルギニル残基を表わす場合アリールアルキルをベンジルに限定する。 ）及び（シクロアルキル）アルキルから成るグループから独立に選択されるが、 Ｒ３０３はビニル基であり得ないし、窒素に直接付いたりそれからメチレンユニ ット１個だけ隔てたヘテロ原子を有することもあり得ない。 （ａｘ）Ｒ３０４は、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールア ルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール アルキルを除外する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ１ ９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール及びアリール アルキルアミンを除外する。）、アミドアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ −アルギニル残基を表わす場合、ベンゾイルアミド及びそれらの複素環変形物を 除外する。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル 、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残 基を表わす場合、アニリンアミド及び複素環変形物を除外する。）、（カルボキ シヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル（Ｒ１９−Ｒ ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、（複素環）アルキルを除外す る。）（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグルー プから独立に選択される。 （ａｙ）Ｒ３０７及びＲ３１７は、水素、低級アルキル、アリール及びアリール アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１及びＲ２２−Ｒ ２３−Ｒ２４がそれぞれＬ−アルギニル残基を表わす場合、Ｒ３０７及びＲ３１ ７についてアリールアルキルを除外する。 （ａｚ）Ｒ３１０は水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル キル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールア ルキルはベンジルに限定する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキ ル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール及び アリールアルキルアミンを除外する。）、アミドアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、ベンゾイルアミド及びそれらの複素環 変形物を除外する。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、（カルボキ シアミド）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場 合、アスパルチル残基のアニリンアミド及び複素環変形物を除外する。）、（カ ルボキシヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル（Ｒ２ ２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合には、複素環はメチレン ユニット１個だけα−炭素から隔てることしかできない。）、及びスルフヒドリ ルアルキルから成るグループから独立に選択される。 （ｂａ）Ｒ３１２は、水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、アリールア ルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール アルキルを除外する。）、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル（Ｒ２ ２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリール及びアリール アルキルアミンを除外する。）、アミドアルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ −アルギニル残基を表わす場合、ベンゾイルアミド及びそれらの複素環変形物を 除外する。）、ヒドロキシアルキル、グアニジノアルキル、カルボキシアルキル 、（カルボキシアミド）アルキル（Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残 基を表わす場合、アニリンアミド及び複素環変形物を除外する。）、（カルボキ シヒドラジノ）アルキル、ウレイドアルキル、（複素環）アルキル（Ｒ２２−Ｒ ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、複素環アルキルを除外する。 ）、（チオアルコキシ）アルキル及びスルフヒドリルアルキルから成るグループ から独立に選択される。 （ｂｂ）Ｒ３１５及びＲ３１６は、水素、低級アルキル、アリールアルキル（Ｒ ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がレアルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルを除 外する。）及び（シクロアルキル）アルキルから成るグループから独立に選択さ れる。 （ｂｃ）Ｒ３２０は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、アルケニル、（ シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル及びグアニジノアルキルから成るグ ループから選択される。 （ｂｄ）Ｒ３２５及びＲ３２６は水素、低級アルキル、アリール、アリールアル キル及び（シクロアルキル）アルキルから成るグループから独立に選択される。 であって、前記の全体について、（ｉ）１個以上のスルフヒドリルアルキルが化 合物中に存在する場合、化合物は環状分子を生じる酸化されたジスルフィドの形 態で存在するか、又は２つのスルフヒドリル部分がＣ２〜Ｃ８アルキレン鎖によ り連結され、かつ（ｉｉ）化合物が遊離のアミノ基とカルボキシル基を含有する 場合、化合物は環化されて対応するクタムを生じることができるという条件を伴 う｝］ ２．Ｒ５が＞ＣＲ２０１Ｒ２０２、＞ＮＲ２０３、Ｚ−又はＥ−立体配置で存在 する＞Ｃ＝ＣＲ２０５Ｒ２０６及び式▲数式、化学式、表等があります▼の置換 シクロプロピル ［ここに、Ｒ２０１はアリール、アリールアルキル、アルキル及び（シクロアル キル）アルキルから成るグループから選択され、Ｒ２０２及びＲ２０５は水素又 は低級アルキルから選択され、Ｒ２０３はアリールアルキルであって、Ｒ２０６ はアリール又はアリールアルキルから選択される。］から選択される、請求の範 囲第１項と同義の化合物。 ３．Ｒ８が＞ＣＲ２１０Ｒ２１１、ＮＲ２１３、Ｚ−又はＥ−立体配置のいずれ かで存在する＞Ｃ＝ＣＲ２１５Ｒ２１６及び式▲数式、化学式、表等があります ▼の置換シクロプロピル ［式中、 Ｒ２１０はアリールアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル及び低級ア ルキルから成るグループから選択され、Ｒ２１１及びＲ２１５は水素又は低級ア ルキルから選択され、Ｒ２１３はアリールアルキル、アミノアルキル、グアニジ ノアルキル及び低級アルキルから成るグループから選択されるが、Ｒ２１３は窒 素に直接結合したりそれから１個のメチレンユニットだけ隔っているヘテロ原子 を有し得ず、Ｒ２１６はアリールアルキル又は低級アルキルから選択される。］ から成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 ４．Ｒ１７が＞ＣＲ３０１Ｒ３０２、ＮＲ３０３、Ｚ−又はＥ−立体配置のいず れかで存在する＞Ｃ＝ＣＲ３０５Ｒ３０６、及び式▲数式、化学式、表等があり ます▼の置換シクロプロピル〔式中、 Ｒ３０１は低級アルキル、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−ア ルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルはベンジルに限定される。）及び （シクロアルキル）アルキルから成るグループから選択され、 Ｒ３０２、Ｒ３０５及びＲ３０７は水素又は低級アルキルから選択され、 Ｒ３０３は水素、低級アルキル、（シクロアルキル）アルキル及びアリールアル キル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールア ルキルはベンジルに限定される。）から成るグループから選択され、 Ｒ３０４は低級アルキル、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−ア ルギニン残基を表わす場合、アリールアルキルを除外する。）及び（シクロアル キル）アルキルから成るグループから選択され、 Ｒ３０６はアリール、アリールアルキル（Ｒ１９−Ｒ２０−Ｒ２１がＬ−アルギ ニル残基を表わす場合、アリールアルキルを除外する。）、低級アルキル、水素 及び（シクロアルキル）アルキルから選択される。］ から成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 ５．Ｒ２０が＞ＣＲ３１０Ｒ３１１、Ｚ−又はＥ−立体配置のいずれかで存在す る＞Ｃ＝ＣＲ３１５Ｒ３１６及び式▲数式、化学式、表等があります▼の置換シ クロプロピル 〔式中、 Ｒ３１０はアリールアルキル及びグアニジノアルキルから成るグループ（ここに 、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキル はベンジルに限定される。）から成るグループから選択され、 Ｒ３１１、Ｒ３１５及びＲ３１７は水素又は低級アルキルから選択され、 Ｒ３１２はアリールアルキル及びグアニジノアルキルから成るグループ（ここに 、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４がＬ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキ ルを除外する。）から成るグループから選択され、 Ｒ３１６はアリールアルキル及びアリール（ここに、Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４が Ｌ−アルギニル残基を表わす場合、アリールアルキルを除外する。）から選択さ れる。］から成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 ６．Ｇ及びＬがαアミノ酸残基である場合、Ｒ１４及びＲ２０の好ましいキラリ ティーがＤ−又は非自然性立体配置である、請求の範囲第１項と同義の化合物。 ７．Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３が一緒になって水素、アセチル及び低級アルキルから選択 される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 ８．Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ２２が＞ＮＨ及び＞Ｎ −（低級アルキル）から独立に選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 ９．Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２１及びＲ２４が＞Ｃ＝０及び＞ ＣＨ２から独立に選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 １０．Ｈ−フェニルアラニル−リシル−｛３−アミノメチルベンゾイル｝−｛（ ２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−５−フェニルペンタノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−｛３−アミノメチルベンゾイル｝−｛（（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２ＮＨ｝−｛（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル） フェニルアラニル−リシル−サルコシル−Ｄ（１−ナフチルアラニル｝−｛（２ Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（ Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／Ｓ）−２ −ベンジル−４−アミノブタノイル］｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−Ｏ Ｈ｛（Ｎ−［（３′Ｒ／Ｓ）−３′−メチルアミノ−３′−フェニルプロピル］ ）リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイ ル｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／Ｓ）− ２−シクロヘキシルメチル−６−アミノヘキサノイル］｝−フェニルアラニル− Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛ ＣＨ２ＮＨ｝−（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フ ェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ｛（Ｎ−［（３′Ｒ／Ｓ）−３′−アミノ −３′−フェニルプロピル］）リシル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（Ｎ−メチル）［（２Ｒ／Ｓ）− ２−ベンジル−６−アミノヘキサノイル｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル− ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ｛１−ナフチルア ラニル｝−フェニルアラニル−｛（３Ｒ）−３−アミノ−７−グアニジノヘキサ ノイル｝−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ｄ｛１− ナフチルアラニル｝−｛１−ナフチルアラニル｝−｛（３Ｒ）−３−アミノ−７ −グアニジノヘキサノイル｝−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−｛（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシル−プロパノイル｝−Ｄフェニルアラニル−ＯＨ及び（ Ｎ−メチル）フェニル−リシル−プロリル−Ψ（ＣＨ２−ＮＨ）−｛（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄフェニ ルアラニル−ＯＨから成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の 化合物。 １１．Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５が一緒になって｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝であって、（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシ ル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝− フェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェ ニルアラニル−リシル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシ ルプロパノイル｝−フェニルアラニル−（３Ｒ）−３−アミノ−７−グアニジノ ーヘキサノイル｝−〇Ｈ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−サルコシル−｛（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−Ｏ Ｈ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２ Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄ アルギニル−ＯＨＨ−フェニルアラニル−リシル−｛２−［（２′Ｓ）ピロリジ ニル］アセチル｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル ｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ψ｛（Ｒ／Ｓ）ＣＨ （ＣＨ３）ＮＨ｝−アルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−ブロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛１−ナフチルアラニル｝−｛（３Ｒ） −３−アミノ−７−グアニジノヘキサノイル｝−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−メチルアミノ −５−フェニルペンタノイル｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄアルギニル−ＯＨ及び Ｈ−フェニルアラニル−リシル−アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシル−プロパノイル｝−｛（Ｎ−メチル）（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシル−プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ から成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 １２．Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５が一緒になって｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝であり、かつＲ１６−Ｒ１７−Ｒ１８が一緒になっ て｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝であって、 Ｈ−フェニルアラニル−リシル−｛（３Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボニル｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキ シルブロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイ ル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−アリル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロヘキシル−プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＮ−アセチル −フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ ヘキシル−プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（２Ｓ）−アゼチジン−２−カル ボニル｝−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルブロパノイル｝−｛（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−ノルロイシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＨ−フェニル アラニル（Ｎ−α−メチル）リシル−プロリルー｛（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−（Ｎ−メチル）アルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−（Ｎ−α，Ｎ−ε，ジメチル）リシル−ブロ リル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ −メチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルブロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−エチル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルブロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−｛（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボニル｝− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−イソ プロピル）フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ，Ｎ−ジエチル）フ ェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ− ３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキ シルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＨ−フェニルアラニル−ノルロイシル −（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロ パノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄ アルギニル−ＯＨ Ｈ−フェニルアラニル−リシル−サルコシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル− プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−｛（２Ｒ）−３，３−ジメチル−チ アゾリジン−２−カルボニル｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝ −Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル〕フェニルアラニル−リシル−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニ１ル−ＯＨ及び（Ｎ −メチル）フェニルアラニル−リシル−Ｄ（Ｎ−メチル）アラニル−｛（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ− ３−シクロヘキシルブロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ から成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 １３．Ｒ１２−Ｒ１３が一緒になってΨ（ＣＨ２−ＮＨ−）であり、かつＲ１５ −Ｒ１７−Ｒ１８が一緒になって｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝であって、Ｈ−ビニルグリシル−リシル−ブロリル−Ψ｛ＣＨ２ −ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−１（ ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−リシル（Ｎ−ε−アセチル）−リシル−ブロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝−｛ （２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＨ−セリル− ルル片プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝ー｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノ イル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−グルタミル−リシル−プロピル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−グルタミニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−グルタミル（γ−ＮＨＮＨ２）−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＨ−シトル リル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−（Ｓ−ベンジル）システイニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−（（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＨ−メチオ ニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル プロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ Ｈ−（Ｓ−アミノメチル）システイニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−〔（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨＨ−｛ （２Ｒ）−２−アミノ−３−クロロプロパノイル）−リシル−ブロリル−Ψ｛Ｃ Ｈ２−ＮＨ｝−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝− ｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルブロパノイル｝−Ｄアルギニル− ＯＨ ｛２−アセトアミド−３−フェニルアクリロイル｝−リシループロリル−Ψ｛Ｃ Ｈ２−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝− ｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル− ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルグリシル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝ −｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メ チル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝−｛（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−アザフェニルアラニル−Ｄ アルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−アザグリシル−Ψ｛ＣＨ２−ＮＨ｝ −｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メ チル）フユニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−｛（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄフェニルアラニル−ＯＨ及び（Ｎ−メチル ）フェニル−リシル−ブロリル−Ψ（ＣＨ２−ＮＨ）−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−フェニルアラニル−Ｄフェニルアラニル −ＯＨから成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 １４．Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３が一緒になって１つの基としてメチルであり、Ｒ４−Ｒ ５−Ｒ５が一緒になって１つの基としてＬ−フェニルアラニンであり、Ｒ７−Ｒ ８−Ｒ９が一緒になってＬ−リシンであって、 （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−グリシル−Ψ｛Ｓ（０２）−ＮＨ｝ −｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ψ｛ＣＨ２− ＮＨ｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−ブロリル−Ψ｛Ｃ≡Ｃ１−１（２Ｒ ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル１−｛（２Ｓ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−ブロリル−Ψ｛Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ｝ −｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メ チル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＣＨ２−Ｏ｝−｛（２Ｒ）− ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニル アラニル−リシル−ブロリル−Ψ｛ＣＨ２−Ｓ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシ ルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシ ル−Ψ｛Ｃ（＝０）−Ｓ｝−グリシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノ イル｝−Ｄアルギユル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−Ψ｛Ｃ Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ｝−グリシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシ ルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル ｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−Ψ｛ＣＨ＝ ＣＨ｝−グリシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル ｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニ ル−ＯＨ （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ −｛（２Ｒ）−１２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ− メチル）フェニルアラニル−リシル−ブロリル−Ψ｛ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２｝− ｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチ ル）フェニルアラニル−リシル−ブロリル−Ψ｛Ｃ（−ＣＨ２）−ＣＨ２レ｛（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル） フェニルアラニル−リシル−Ψ｛Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＭｅ）｝−グリシル−｛（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル） フェニルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ｝−｛（２Ｒ） −２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ− ３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニ ルアラニル−リシル−プロリル−Ψ｛ＰＯ（ＯＭｅ）−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２ −アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３− シクロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルア ラニル−リシル−ブロリル−Ψ｛ＰＯ（ＮＨＭｅ）−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２− アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シ クロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラ ニル−リシル−プロリル−Ψ（ＰＯ（ＮＭｅ２）−ＮＨ｝−（（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シク ロヘキシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニ ル−リシル−ブロリル−Ψ｛ＰＯ（ＮＨ２）−ＮＨ｝−｛（２Ｒ）−２−アミノ −３−シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ キシルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ（Ｎ−メチル）フェニルアラニル− リシル−Ψ｛ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ｝−グリシル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３ −シクロヘキシルプロパノイル｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシ ルプロパノイル｝−Ｄアルギニル−ＯＨ及び（Ｎ−メチル）フェニルアラニル− リシル−プロリル−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル ｝−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル｝−Ψ｛ＣＨ２ −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）｝−Ｄアルギニル−ＯＨ から成るグループから選択される、請求の範囲第１項と同義の化合物。 １５．哺乳動物に、治療に有効な量の請求の範囲第１項の化合物を投与すること から成る、このような治療を必要とする哺乳動物のアナフィラトキシン活性を調 節する方法。 １６．医薬用担体と治療に有効な量の請求の範囲第１項の化合物から成るアナフ ィラトキシン調節組成物。