TW453879B - Peritoneal dialysis composition containing maltodextrins and amino acids - Google Patents

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4 5 3 879 Α7 Β7 五、發明説明（/ ) 薛明赀暑 本發明槪括地有關腹膜透析。更持定言之，本發明像 有關腹膜透析液。 使用透析法來支持醫功能已衰搣到其腎不再充分地發 生功能的地步之病人俗已知者。有兩種主要的透析方法已 付諸使用：血液透析（hemodialysis);及腹膜透析（ peritonei dialysis)。血液透析利用人工醫透析機供病人 血液通過。機器中的膜作為人工腎並清理血液。血液透析 為體外清理，需要特殊的機械。所以，血液透析具有某些 固有缺點。 腹膜透析傺為克服與血液透析相關聯的某些缺點而發 展出來的。於腹膜透析中，傺用病人自己的腹膜作為半拯 透膜。腹膜傺因為在該髅腔膜襯裡中含有大數目的血管和 微血管而能夠作為天然的半透膜。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 1^1- ^^^1 I fut «I - - f 1 m I m —B^i ^^^1 ^^^1 ^ T Ik ' · · . (請先閱讀背面之注意事項*填寫本頁) 於腹膜透析中，係利用導管將透析溶液導到腹腔内。 於充足時間之後，於透析液與血液之間達到溶質交換，經 由提供血液到透析液的適當滲壓梯度，可逹到流體脱除而 使水從血液中流出來。如此可使血液回復適當的酸一鹼， 罨解質和流體平衡，而透析液則僅經由導管從體腔排出。 腹膜透析有許多優點。不過，其所遭遇到的困難之一 為提供包含適當滲透劑的透析疲。其所需求者為達到充分 的樣透梯度。為了達到滲透梯度，要使用滲透劑。滲透劑 可維持住促使水分和毒性物質輸送通過腹膜進入透析液所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 4 5 3 87g A7 _ ._^_B7___ 五、發明説明（1 ) 需的滲透梯度。 為了成為適用者，該滲透劑需要達到至少一呰標準。 第一，其必須為無毒性且實質地具生物惰性者。不過，該 劑必須為可代謝者。該劑絶不可以迅速地通過腹膜而進入 血液。經由逹到這些準則，即可維持最大的超濾梯度，且 亦可防止非所要物質的毒性或在血液内蓄積。 據信現行所用物質尚無瞞足該等作為透析液中的滲透 劑所需準則者。現今使用最廣的滲透劑為右旋糖（dextrose )。右旋糖相當安全且在其進入血液中之後易於代謝。 不過，右旋糖所遭遇的問題之一為其會被血液迅速地 從透析'液中攝取掉。因為右旋糖可迅速地穿過腹膜，所以 在兩到三小時的灌輸内，該谚透梯度即分散掉。如此可能 引起超濾方向逆反，使得在趨近供交換所用時間結束時， 促成透析液再吸收水份。 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有關右旋糖的另一項考慮為因為其可被血液迅速地攝 取•所以其可能代表大比例的病人能量攝取。於非糖尿病 病人體内，此點可能不重要。不過，對於其葡萄糖容限度 已受損之病人，此點可能代表一項巌重的代謝負荷。右旋 糖對於具有高血糖症的患者或肥胖者也可能引起間題。 右旋糖所經歴的另一項問題傷有蘭透析液之製備。透 析液，類似其他醫學産品和溶液者，典型地葆經由加熱來 滅。可惜地，在生理pHs下，右旋糖的加糖滅菌會促 使右旋糖發生焦糖化。為了抵消該問題，已知作法為將透 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 453879 五、發明説明（s ) 析液的pH值調整在5至5範圍内於該低pH下，右旋糖 在加熱時的焦糖化會達到最低。不過，據信這種低pH可 能為造成某些病人在透析液流入時發生疼痛之原因。此外 ，溶液的低p Η值可能引起其他問題，如，可能引起腹膜 宿主防衛。 為了解決某些上述考慮，有許多物質已被提出來作為 右旋糖的替代物。據信，現時可得到的該等提出物質中没 有一種偽經證明為右旋糖的足夠替代物。 葡萄糖，聚陰離子（polyaniQns)，和葡萄糖聚合物等 皆被提出來作為右旋糖替代物。因為具有高分子S,所以 據信其擴散通過腹膜而進入血液者應該會減低。不過，這 些物質所具毎單位質量的低滲透活性顯示這些物質在透析 液中需要有較大的濃度（w/v)以使其具有效用。此外 ，這些物質的条統吸收，主要是透過淋巴条統，加上其緩 慢的代謝，會産生有關這些的劑在長期安全性上的駸重顧 .盧。 另外，也有探討小分子童物質者。這些物質包括甘油 ，山梨糖醇，木糖醇和果糖。不過，這些物質據信會引起 許多安全性顧慮，商時不能提供比右旋糖更實質的優點。 右旋糖的另一種吸引人的取代物為胺基酸。短期研究 指出胺基酸頗被容忍。不過，因為其具有低分子M,所以 其會非常迅速地輸送過腹膜而導致毖透梯度迅速喪失。再 者，胺基酸的迅速攝取導致顯箸的氮負荷而使胺基酸的使 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IJ--------装-----J—tr- * (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 307 § A7 B7 五、發明説明（P ) 用受限於每天一至兩次交換。 最近，多肽已被探討作為潛在類別的滲透劑。據倍多 肽會具有較缓慢輸送過腹膜的特性因而可在透析液與血液 之間維持住長期的滲透梯度。給Gilchrist er al.的美國 專利第4, 9〇6, 616號和給[118〇!1的歐洲專利第〇2 1 8 9 0 0號都提及用肽作為腹膜透析溶液的滲透劑。這 些專利都分別討論到兩多肽取代右旋糖。如其所掲示者， 多肽是這些配方中所用到的唯一滲透劑。 然而一般認為klein和Gilchristal所提出的多肽溶液 具有非常有限的臨床用途。雖然其尺寸較大，不過仍然像 胺基酸一般，道些多肽組成物會很快地從腹膜被吸收掉。 此擧會導致尿毒勸狀。此外，這箜含多肽之物質具有産生 過敏反瞜之潛在性，此偽因所用多肽的大小之故。 葡萄糖聚合物也已被被試用於腹膜透析掖中。美國專 利第4, 761， 237號卽掲示出蕕萄耱聚合物在透析 液中的用途。EPO 0 7 6 355掲示一種透析液， 經濟部中央標隼局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其含有傳統的鈉，鈣，氯離子，乳酸鹽和氫氧化鈉等 之電解質組合加上使用萄萄糖聚合物作為滲透劑等而得其 所宣稱之改良。ΕΡ0 153 164掲示一種腹膜透 析溶液，其中使用葡萄糖聚合物混合物作為摻透劑。美國 專利第4, 886, 789號據信偽與EP 0 153 1 6 4有關聯。 彼等已掲示溶液據認為不能克服全部的上逑問題。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 453879 3； 453879 3； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Jr ) 因此之故，有需要找出一種改良的腹膜透析溶液。 發明概沭 本發明提出一種改良的透析溶液。該改良透析溶液係 使用胺基酸和麥湖精的混合物作為腹膜透析液中的滲透劑 .〇 就這方面，本發明於一實施例中傺提出一種膜透析溶 液，其中所用滲透劑為約2至6% (w/v)的麥芽糊精 和約0. 25至2% (w/v)的必需與非必需胺基酸混 合抱。 於一實施例中，該胺基酸包含必需和非必霈兩種胺基 酸。 於一贲施例中，該溶液包括：120至約140毫當 量/升的鈉；70至約1 10 (毫當量/升）的氛離子； 0至約4 5. 00 (毫當量/升）的乳酸鹽；0至約45 .〇〇 (毫當量/升）的碳酸氫鹽；◦至約4. 0〇 (毫 當量/升）的鈣；和0至約4. 00 (毫當董/升）的续 〇 於一實施例中，該麥芽糊精係用澱粉經水解而衍生出 者且具有下列組成：

X 重量平均分子量（MW) 10，0 0 0 - 1 6，000道耳呑 數平均分子量（Μη) 4 , 000 - 8,000道耳呑 多分散度 1.0-4.0 >100，000道耳呑的部份比例 不超過（ΝΚΤ)Ι.Π 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項，再填寫本頁)- 訂 i^ 5 3 8 7 9 Α7 Β7 五、發明説明u ) 單_，雙醣，三醏 分佈 a ( 1 - 4 ) 鋁（1 G %溶液） 水溶度 P Η (1 0 % 溶液） 重金屬 D ρ (聚合度），大於20者 D ρ大於50者 D ρ大於100者 不超過5 . 0% 常態 不大於（HLT)90X < 1 Ο Ρ P b 不大於1 0 U w / V ) 5.0 - 7.0 <5 ppm S 75¾ 50¾ S 25¾ 於一實施例中，該胺基酸含有： (請先閲讀背面之注意事項私填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 胺甚酴 白胺酸 纈胺酸 蘇胺酸 異白胺酸 離胺酸、H C 1 組胺酸 甲硫胺酸 苯丙胺酸 色胺酸 丙胺酸 脯胺酸 濃磨（基克％ ) 7 4—112 10 0-151 4 7-71 6 1-92 5 5 — 83 5 2-78 3 2-48 4 2-62 2 0-30 6 8-103 4 3-65 8- 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格U】〇X：297公釐） A7 B7 I . 3 - 3 * 0 0 . 4 - 0 . ? 453879 五、發明説明（ 精胺酸 6 0- I I 3 甘胺酸 3 6 — 5 5 絲胺酸 4 8 — ? 2 酩胺酸 2 0- 3 5 天冬胺酸 5 5- 8 3 穀胺醯胺 5 5- 8 3 於一實施例中， 該胺基酸傺經選擇得使其: 例者： 苯丙胺酸/酪胺酸 必需胺基酸/總胺基酸 於一實施例中，該麥芽糊精和胺基酸構成溶液中的唯 一滲透劑。 _ --^^^1 1· ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 n·^ —^fft· 1 .¾ .t (請先閣讀背面之注意事項#!填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

於另 麥穿 胺基 鈉（ 氮離 乳酸 碳酸m ( m ( pH 一實施例中，提出一種腹膜透析液·，其包含： 糊精（％ W/ V ) 酸（％ W / V ) 毫當量/升） 子（毫當量/升） 根（毫當量/升） 氫根（毫當量/升） 毫當量/升） 毫當量/升） 2 .0 - -6 . 0 2 5 - -2 , 0 12 0-140 7 0 ~ I I 0 0 . 0 -4 5 • 〇 0 . 〇 -4 5 • 〇 0 . 0 -4 0 0 . 0 -4 • 0 6 . 0 -7 峰 4 膜透析液所用滲透 本紙張適用中ϋ國家縣（CNS )从規格（2IGx2^瘦） A7 B7 45387 五、發明説明（容） 之方法，包括下列步驟：選擇兩種組成物作為滲透劑，其 中之一具有有等於或大於10, 000道耳呑的重量平均

分子量且構成該組成物的約2. 0至約6. 0% (W/V ):及其第二組成物具有等於或低於300道耳呑的分子 量且構成該組成物的約0.25至約2.0%界/¥。 於本發明方法的實施例中，該滲透劑包括麥芽猢精和 胺基酸。 於另一實施例中，提出一種兩部份式的腹膜透析液， 其像設計用來供注输到病人之前才混合用者，該透析液包 括：裝在第一結構中的第一部份，含有約2. 0至約6.

0% (W/V)的麥芽糊精及約4. 0至約5. 5的pH ;裝在第二結構中的第二部份，其中包含胺基酸；及裝在 第一或第二結構中的足量下列成份使得第一部份和第二部 份混合後，提供下列組成：1 2 0至約1 4 0 (毫當量/ 升）的鈉；70. 0至110. 0 (毫當量/升）的氣離 請 先 聞 讀 背 之 注 經濟部中央標準局員工消费合作社印家 04量 ; 約當 子至毫 ο ( * ο ο . Ϊ 4 根約 酸至 乳 ο \1/ · 升0 \ 及 量； 當鈣 毫的 /IV W- ◦ 升 .\ LO 量 4 當 約毫 至 t } ο ο 升 IM 的 2 掖 的 在：溶 用 偽析所 和 透 液 的膜析 根腹透 氫 的 膜 酸良腹 磺。改 供 上内種 種 加圍 一 一 根範供 供 酸，的提 提 乳 } 其 其 ， 升為 為 中 \ 點 點 例 童優優 施當項 一 實毫一 另 佳 ί 的 的 較 5 明 明 一4發 發 於約本 本 至 ο ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 _^53879 五、發明説明（^ ) 改良滲透劑。 本發明的另一項優點為其提供一種可長期·持鏞超濾的 透析液。 再者，本發明的S -項優點為其提出一種大分子量溶 質和小分子量溶質之組合。 本發明的另一項優點為其提出增加灌輸體積以提供改 良的效率之抉擇。 本發明的另一項優點為其提出摻透劑組合以提供改良 的安全性。 再者，本發明的一項優點為其提出平衡的腹膜補充熱 量和源氮以改良營養狀態。 另外，本發明的一項優點為其提出具有生理ρ Η的溶 液以幫肋減緩許多腹膜透析患者所經歴的灌输痛苦。 其次，本發明的一項優點為其提出減低的滲透率（ osnolalities)加上生理ρ Η值以回復腹_細胞機能。 本發明的其他特性和優點將在本發明較佳實施例的詳 細說明和繪圖中予以說明，且可從其中明顯得知。 請· 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項' 再丨 賣 苯 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 體 膜 腹 液 溶 之 得 而 驗 實 逑 所 面 下 據 根 〇 明葆 說關 形化 圖變 以的 1 間 圖時 隨 積 根 。根 明偽明 閫關閫 形化彤 圖變圖 以的以 像間係 2 時 3 圖隨圖 積 體 膜 腹 液 溶 之 得 而 驗 實 述 所 面 下 據 麥 用 使 只 之 得 而 驗 實 逑 所. 面 下 據 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α7 办,β::37多 _Β7_ 五、發明説明（γ) 芽糊精時的百分吸牧率。 圖4係以圖形鬧明根據下面所迷實驗，使用麥糊精與 胺基酸組合所得之百分吸收率。 圖5傜以圖形閫明根據下面所述實驗所得溶液性能。 龙發明較徉音旆Μ _細銳昍 本發明提出改良的腹膜透析液，其較佳者含有麥芽棚 精和胺基酸作為滲透劑。較適當者，該透析液含有明確界 定的胺基酸和麥芽瑚精之混合物以用為該腹膜透析液中的 毖透劑。 如下文將詳細説明者，經由在腹膜透析液中使用胺基 酸和麥穿猢精作為滲璋劑，卽可克服一般滲透劑的缺點。 麥芽糊精和胺基酸提供一種可提供低和高兩種分子量的溶 質組合之摻透劑。較诖者\其中使用約〇 . 2 5 %至約 2 % (对/ V )的必需/非必需胺基酸混合物與約2至6 (W/V)的麥芽糊精作為滲透劑。 較適當者，所用的麥芽糊精偽從澱粉水解所衍生者。 較佳者，該麥芽糊精具有下列.辑成： 重量平均分子量（Mw) 10,000 - 1 6,000道耳呑 數平均分子童（Μη) 4 , 0 0 0 - &,000道耳呑 多分散度 1.0 - 4.0 >100，0 0 0道耳呑的部份 早醸•雙醏，三醣 分佈 不超過（ΗΗΤ) 103； 不超過5 . 0 X 常態 -12-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210><297公.楚：） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（1丨） a ( 1 - 4 ) 不大於（NIJ)9{»% 鋁（10%溶液） < 1 0 Ρ P b 水溶度 不大於10UW/V) ρ Η (10% 溶液） 5.0 - 7.0 重金屬 <5 ρ pa D ρ (聚合度），大於20者 S 75% D Ρ.大於4 0者 ^50% D ρ大於80者 S 25¾ 除了麥芽糊精之外， 較佳者，該透析液含有具下列組 成之必需/非必需胺基酸混合物： 胺甚酸 遒麽ί基京 白胺酸 7 4-1 12 纈胺酸 10 0-151 蘇胺酸 4 7-71 異白胺酸 6 1-92 離胺酸、H C 1 5 5-83 組胺酸 5 2-78 甲硫胺酸 3 2-48 苯丙胺酸 4 2-62 色胺酸 2 0-30 丙胺酸 6 8-103 脯胺酸 4 3-65 精胺酸 6 0-113 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 Α7 Β7 453879 五、發明説明（ρ) 甘 絲 酪 天 穀 龄滴営 胺酸 胺酸 胺酸 冬胺酸 胺醯胺 hh例 3 6-55 4r 8 ~ 7 2 2 0-35 5 5-83 5 5-83 丙胺酸/酪胺酸 1.3-3. 0 需胺基酸/總胺基酸 0. 4—0. 7 然較佳者係使用麥芽糊精和胺基酸作為毖不 以使用其他高分子童和低分子量組合。據彳g胃# + 必須具有大或等於1 0 , 0 0 〇道耳呑的均 。低分子量组合必須具有低於或等於3 〇〇 量。較適當者，該等組合分別具有在下列範_@的 :約10, 000至約16, 000道耳呑；及約 至3 0 0道耳呑。 例而言，但非用以限制者，本發明溶液的例子如下 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 苯 必 雖 過也可 量組合 •域分子量 的分子 分子量 10 0 舉 2 * 0 - -6 • 0 0 , 2 5 - -2 0 1 2 0 - -1 4 0 7 0 - -1 1 0 0 • 0 - -4 5 * 0 0 0 - -4 5 0 密芽糊精（％W/V) 胺基酸（％ W/ V ) 鈉（毫當置/升） 氣離子（毫當量/升） 乳酸根（毫當童/升） 硝酸氫根（毫當量/升） -14 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) M規格（.23〇χ297公釐） 453879 A7 B7 五、發明説明（ί3 )

鈣（毫當量/升） 鎂（毫當量/升） pH 0 . 0-4.0 0 . 0 - 4 . 0 6 . 0 - 7 . 4 如下所逑： 室 2 於上列實施例中，彼此不相容的成份可在滅菌時分開 而在灌輸前才混合在一起。舉例而言，但非用以限制者， 該組成物可以裝在分開的室或容器内 室 1 _ 麥芽湖精（％W/V) 2 - 6.0 胺基酸（％W/V) 〇.0 0.25-2.0 鈉（毫當董/升） 0 - 3 0 0 0 - 3 0 0 氮離子（毫當量/升） 乳酸根（毫當量/升） 磺酸氫根（毫當量/升） 鈣（毫當量/升） -250 -100 -10 0 -10 250 10 0 0 - 100 0-10 7.5 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 錢（毫當量升） 0-5.0 0 pH 4,0-5.5 6.0' 較佳者，室1中只裝麥芽糊精。於一實施例中，僳將 乳酸鹽與麥芽糊精一起裝在室1内。 於灌输到病人腹腔内之前，將兩室的内容物混合。 舉例而言，但非用以限制者，於下文説明腹膜透析的 動物模式。經由動物模式，據發現含有大溶質（mw 000 -1 6，0 0 0道耳呑）和小溶質（分.子童1 0至3 〇 〇道耳呑）的 組合對於腹膜透析病人的流體和溶質輸.送僳理想者。該實 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚：} A7 ^ 53879 . 五、發明説明（) 驗也可推斷含有組合湊透劑的溶液比含有單獨的任'一滲透 劑之溶液較為有效。當本發明所定義的組成物中之麥穿糊 精係作為大溶液而以前文所逑比例與胺基酸一起使用時， 經由長期測定每克被吸收滲透劑的超濾所得透析效率上可 觀察到意外的益處。請參看圖5。 富掄例1 弓f言 用不同平均分子量的麥芽糊精進行將其作為给普通老 鼠施用的腹膜透溶液所含右旋糖的取代滲透劑之研究。此 外，也進行使用麥芽糊精/ .胺基酸組合之其他實驗。 材料進備1 於這些實驗中使用具有不同酵素水解度的麥芽糊精粉 〇 製備5 % (W/V)溶液並分析其分子量，滲透率和 p Η ,如下所列： 樣品I D 重量平均分子童Hw (溶透率/kg) pH G6 3 8 0 0 0 17 5 . 3 G17 1 2 7 0 0 38 5.1 &29 2 4 0 0 65 5,2 G4 0 2 0 0 0 103 5.3 G17D 21600 30 5.1 G29D 34 0 0 44 5.2 -16- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） ··"

9 7 B A7

7 B 五、發明説明（γ) 製備具下列重量％濃度的個別胺基酸Leu 8.4 5%; V a 1 1 2 2 7 S；; T h r 5 . 3 6 % ; 11 e 7 . 0 0 3；; L y s 5 . 4 5 % ;

His 5.9Π; Met 3.64S；; P h e 4 · 7 3 ：ϊ ; T r p 2 . 2 7 ;

Ala 7.73Xi Pro 4.915S; Arg 6,82%; G ly 4.18%; S e r 5 . 4 5 % ; T y r 2 , ? 3 g ; A s p 6 ‘ 5 5 3；;及 G 1 u 6 . 5 5 X。 將麥芽糊精單獨諝配或舆胺基酸組合諏配，如表1中 所摘列者。於所有溶液成份都溶解之後，將溶液無菌濾過 0. 2 2撤米過濾單元而裝到Viaflex®袋中。於每一溶液 袋内注射入1 4 C葡聚糖/鹽水溶.液作為測量腹膜體積的 稀釋標示物。 分析各溶液的pH,滲透率，鈉和氣離子。 m_l_ 麥芽糊精透析液的組成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.5% G17D 7.5¾ U17 7.5% G2 9D 成份 麥芽糊精（克/升） 75 75 75 胺基酸摻合物（克/升） -17 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ϊ〇Χ297公釐) 453879 五、發明説明（丨6) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特定成份 鈉（毫當量/升） 132 132 132 氯離子（毫當量/升） 96 96 96 乳酸根（毫當量/升） 40 40 40 鈣（牽當量/升） 3 + 5 3.5 3.5 鎂（毫當量/升） 0 , 5 0.5 0 . 5 總電解質（毫當量/升） 272 272 272 分析成份 渗透率 （m 0 s a / k g) 302 3 2 2 352 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '柒- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2]0X297公釐） 45387 9 A7 B7 五、發明説明（q) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 pH 5,1 5 . 1 5,1 鈉（毫當量/升） 12S 126 12 6 氯離子（毫當量/升） 96 96 96 麥芽糊精 GPC 7 平均分子量 21,600 12,700 3,400 7.5% G29D 3% G17D/ 0 . 75XAAS 3% G17D/ 0.75% AAs 成份 麥穿糊精（克/升） 75 30 30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 453879 A7 B7 五、發明説明（Q ) 胺基酸摻合物（克/升） 7.5 7 . 5 特定成份 鈉（毫當量/升） 132 132 132 氯離子（毫當量/升） 96 96 96 乳酸根（琴當童/升） 40 4ΰ 40 鈣C毫當量/升） 3.5 3.5 3 · 5 鎂（毫當量/升） 0 * 5 0.5 0.5 缌電解質（毫當量/升） 272 2 7 2 272 分析成份 渗透率 （mQsm/kg) 3 74 327 333 -20- I BB^^i (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 453879 A7 B7 五、發明説明（β ) p Η 5.1 7.0 7.0 鈉（毫當量/升） 126 123 126 氣離子（毫當量/升） 96 93 96 麥芽糊精GPC 平均分子量 * 2,400 21,600 12,700 —.-------裝— (請先閲讀背面之注意事'项#填寫本頁)

.1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3%G29D/ 0.75¾ AAs 1% AA 4%G17D/1% AAs i% G17/ 1% AAs 成份 - 麥芽猢精（克/升） 30 40 40 -21- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 453879 五、發明説明（>。） 胺基酸接合物（克/升） 7.5 10 10 10 特定成份 鈉（毫當量/升） 132 132 132 132 氯離子（毫當量/升） 96 96 96 96 乳酸根（毫當量/升） 40 40 40 40 鈣（毫當量/升） 3.5 3.5 3.5 3.5 _(毫當量/升） 0.5 β·5 0.5 0.5 總鼋解質（毫當量/升） 272 272 272 272 分析成份 * -11- (請先閱讀背面之注意事項·ίφ填寫本頁) 裝· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 4 5 3 87 9 A7 ' B7 五、發明説明（rj ) 潔透率（nDsn/kg) 342 335 360 370 pH 7.0 7.0 ?‘0 7.0 鈉（毫當量/升） 130 132 131 132 氣離子（毫當量/升） 100 99 99 100 麥芽糊精GPG 平均分子量 3,400 21,600 12,700 膏辭稈席 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '澤.

bL -e Γ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 7. 5¾麥棼糊精菫循旃ffi 給重3 0 0 - 3 7 0克的雄Spragur-Dawley老鼠 (Harlan Spragur Da w e 1 e t Inc., Indianapolis, Indiana)於币痼處理天期間給用7, 5 (w/v)麥芽糊 精溶液（n = 6/组）。於溶液注射之前，經由尾部靜脈 採取1. 5毫升基線血樣。於12, OOOXg離心iq 分鐘以分離出血漿並予以冷凍保存。 -23- 準 標 家 :國 國 I中 用 j適 I度 一尺 一張 -紙 一本 規 I釐 公 97 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /15 3 879 ^ : 五、發明説明（#) 於所定處理天數，稱取毎隻老鼠的重量，以Metafane 吸入法予以麻醉，將腹部毛刮掉，並用23號針腹膜内注 射進透析液（90毫升/公斤）。於注射前，將透析液熱 到室溫。該透析液（25 — 35毫升）含有約1 wC i 1 4 葡聚糖作為測量腹膜體積的稀釋標示物。 讓老鼠回復並使其自由飲用水。於持缠期間的2和4 小時分別收集透析液樣品（0. 2毫升）並予以冷凍。另 外揉取一份2小時血樣以測定脲與肌肝的透析液對血漿比 例（D / P )。 於8小時持績期間結束時，經由尾部動脈採集2毫升 血樣，分離血漿並予以冷凍、之後，經由尾部靜脈注射T -61溶液使老鼠安死。立即經由中線切開法將腹腔打開 ，收集透析液，並以重量記錄體稹。將5毫升透析樣冷凍 保存以供後續分析。 麥球黻错/ Π_ 7 B鉍胺甚酴 透析程序為如上文所述者，用重2 7 0 — 40 0克的 Sprague-DaHley老鼠進行。於兩天處理期間，給老鼠施用 3%麥芽糊精/0· 75%胺基酸溶液或4. 25%右旋 糖 Dianeal 溶液（n = 6/組）。 4%麥芽糊辖/ 1 %胺基酸 透析程序為如上文所述者，用重350—380克的 Sprague-Darley老鼠進行。於一天處理期間，給老鼠使用 4 %麥芽糊精/1%胺基酸溶液或只施用1胺基酸（n = -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )A4規格（210x297公瘦） J H, —ί I * 裝 订 I— n I 踩 ,(請先閱讀背面之注意事^再填寫本買) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ^ 5 3 δ 7 g a? _；_/ ； B7_ 五、發明説明（d) 6 / 組）。 樣品分析 渗诱率（Osmolality) 對所有透析溶液以冰點降低（freezing point depress _i on)法分析其渗透率。（tJsnoBeter Advanced Instrnments Ηo ce 1 3 Μo)〇1 4 Π蒱聚擁 對所有透析液樣品分析放射標示蒱聚_。於7毫升玻 璃閃爍管瓶所裝1毫升水中加入Ο. 1或0. 05毫升透 析液樣品。加人3毫升的Ready Gel Scientillation調合 物（Cocktail)(BeckBai〇並振盪該管瓶直到膠凝為止。於 Beckman Saint ilia t ion Counter Model LS 5 0 0 0TD上計數 該等樣品。 麥荜櫬_ 經由酵素水解成自由葡萄糖以分析新鮮和廢餘透析液 樣品的麥芽猢精含量。取50徹升透析液樣品與950徹 升的0 . S毫克/毫升澱粉®耱苷酶（amyloglucosicas.e) /0.01 Η乙酸鈉溶液在5 5 TD下一起溫置一小時。然後用下 述方法分析水解溶液中的葡萄糖：用己糖激酶（hextjkinase )催化葡萄糖磷酸化反應。於葡萄糖一 S -磷酸脫氫酶所催 化的偶合反應中，NAD被還原成NADH。所得吸光度 變化正比於葡萄糖濃度。 R Π Μ /肌酐 -25- 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐> 453879 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（/)於 BG,ehringer Mannhein/Hitachi 704分析儀上分析 血漿和透透析液樣品。 R IJ N 利用脲酶（urease)的作用水解胨。於一偶合反應中， 將NADH氧化成NAD。所得吸光度變化正比於脲的濃 mV» 度Ο . 用肌酸if酶（creatinase)將肌酸酐轉化成肌酸。用肌 酸酶（creatinase)將肌酸轉化成宂胺酸。用肌胺酸氣化酶 (sarcosine ox i das e)將肌胺酸氣化而産生ΐί氣化氳，其 用於指示劑反應中形成紅色苯并醍亞胺染料（ benzoquinoneimine dyβ)〇 結果 根據樣品分析進行下列計算： 淨紹浦(H a t υ I t r a f i 1 t. r a t ί ο n ) 對所有老鼠在8小時持缠期後，以灌輸體積與8小時 透析結束時的體積之間的差值測定其淨超濾。 膀膳騁蒱 根據持缠期間透析液中的1 4 C葡聚糖消失估計在2 和4小時的透析液體積。於時間t的腹膜內髏積估計俗根 據下面的方程式計算而得： .(請先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁) 裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 453879

DPM in - [DPM in - DPM out]*t 8 Ct/W 五、發明説明（>r) vt = 式中

DpMin =灌乾體積XC1 *葡聚糖濃度 DPMout =在8小時排出的體積XC1 4葡聚糖濃度 Ct=時間t的的XC1^葡聚糖嬝度 W =體重（公斤） 圖1和圖2中以圖形顯示出體積變化曲線。其中加入 先刖研究用 2. 5%Dextrose. Dianeal(n = l.l)所得 體積變化曲線以作為經歴對.照。 透析液滋播脔 測定在2，4 ，和8小時的滲透率結果， 錄透齒1的昽时率__ 用下面的方程式測定每一時間間隔的吸收率（涔）： [Vo* C〇]-[Vt* Ct] -----------------*1〇〇 [Vo* Co] 式中： V〇=已灌輸體積（毫升） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 C〇 = t= 〇時的滲透劑濃度（克/分升）

Vt=在時間t的體稹（毫升）

Ct=在時間t的濃度（克/分升） 註：根據1 4 聚糖稀釋率估計在2和4小時的體積。 於8小時處测定組合施用麥芽糊精時的百分吸收率。 27- 本紙張尺度適财國聯標準（(：叫八4祕（21(^297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 53 87 9___ B7_______ 五、發明説明（必） 對本研究所章生的數據進行Tukey氏統計分析*如所示 者以oc = 0. 05評估具統計意義的組平均值。相間条下 的平均值没有明顯地差異。 其中：1 = 7 • 5 % G 1 7 D 2 —" 7 - 5 % G 1 7 3 7 • 5 % G 2 9 D 4 = 7 ♦ 5 % G 2 9 5 = 4 % G 1 7 D + 1 % A A 6 = 4 % G 1 7 + 1 % A A 7 = 2 • 5 % D β X t r 0 5 e D ianea 1 結論麗1—_5以圔形閫明所得结果。. 單獨施用時•葡萄糖聚合物雖有較低的起始滲透率， 但比2. 5%Dianeal®而言，産生增加的8小時排放體積 -28- 參 數 等級（高到低） 淨超濾 6 4 5 3 2 1 7 吸收率（8小畤） 7.432165 淨超濾/被吸收克數 6 5 2 1 7 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210χ297公瘦） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 5 3 87 9 t A? _____B7__ 五、發明説明（”） 。加入1 %胺基酸可使産生相同8小時淨超濾所需的葡萄 糖聚合物童減少4 6 %。 在8小時結束時的百分趿收率上，葡萄糖聚合物比淨 用葡萄糖的結果明顯較為低。添加胺基酸不會改變被趿收 的葡萄糖聚合物百分比。組合溶液（Gp=胺基酸）可提 供較高的淨超濾每克被吸收滲透劑。 必須了解者，諳於此技者明顯可知曉本文所述本發明 較佳實施例的各種變化和修改。這種變化和修改可以在不 違離本發明旨意和範圍且不減低其所具優黏之下完成。因 此，這些變化和修改都要為後附申請專利範圍所涵蓋。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐）

Claims (1)

1. 姨請委M明示'本兗佟 正後是置更原實質内13塞¥!消費合作社印製 453879 鉍 ( C8 D8六、申請專利範圍 1 ·—種腹膜透析組成物，其含有作為滲透劑的下列 成份： 2·0至6.0% U/v)的麥芽糊精*其中該麥芽糊精具有 下述組成： 重量平均分子量（Mw) 數平均分子量（Mn) 多分散度 >100,000道耳呑的部份比例 不超過（8MT)10% 酷，雙酵，二釀 分佈 a (1 - 4 } 鋁（1G%組成物） 水溶度 p Η (10%組成物） 重金屬. D Ρ (聚合度），大於20者 έ 75% D Ρ大於50者 ^ 50¾ D P 大於 100者 έ 2 5% ; 及0 . 25至2 . fl% U/v)的胺基酸。 2 ♦如申請專利範圍第1項之腹膜透析組成物’其中 該胺基酸包含必需和非必需兩種肢基酸。 3 ♦如串請專利範圈第1項之腹膜透析組成物’其包 含納，氮離子，乳酸根，碳酸氫根*鈣，和鎂。 i 0，0 Q 0 - 1 6，0 0 0 道耳呑 4,0 0 0 - 8 , 0 00道耳呑 不超過5. 0% 常態 不大於ULT)90% < 10 ppb 不大於10% (w/v) 5.0 - 7.0 < 5 ρρι 本紙張又度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注*事項再填寫本頁) X ---11 453879 A8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 *如审請專利範圍第1項之腹膜透析組成物•其中 該組成物包含： 120至 140 (毫當量/升）的鈉； 70至 110(毫當量/升）的氛離子； 0至4δ·〇[Μ毫當量/升）的乳酸棍； 0至4 5.0 0 (毫當量/升）的碳酸逼根； 0至4.00 (毫當量/升）的鈣；及 13至.4. G0 (毫當量/升）的鎂。 5 *如串請專利範圍第1項之腹膜透析组成物，其中 該組成物的pH值為6.0至7.4。 6 * —種腹膜透析組成物，其含有作為璨透劑的下列 成份：2.0至6.0% (-νί/幻的麥芽糊精及0.25至2.0% (w/v )的胺基酸，該肢基酸包括： 防基酸 mm % ) 白胺酸 74- 112 纈媵酸 1QQ- 151 蘇胺酸 47- 71 異白胺酸 61- 92 離胺酸、H C 1 55- 83 組胺酸 52- 78 甲硫胺酸. 32- 48 苯丙胺酸 42- 62 色胺酸 20- 30 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ΉΟΧ297公釐） L---------1¾.-----^——ΐτ-------Λ, ! (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財4局—工消費合作社印製 ABCD 4 53 87s 六、申請專利範圍 丙胺酸 68- 1Q3 脯胺酸 4 3- 65 精胺酸 60- 113 甘胺酸 36- 55 綠胺酸 48- 72 骼胺酸 2 0- 35 天冬胺酸 5 5- S3 穀肢醯胺 55- 83 7 ·如申請專利範園第6項之腹膜透析組成物，其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財A^g;工消費合作杜印製 訂 ，又 該麥芽襯精具有下述組成： 重量平均分子量（Hw) 數平均分子量（Μη.) 多分散度 >100,OGG道耳吞的部份比例 軍騮，雙醣*三醣 分佈 a (1^4) 鋁（10%組成栩） 水溶度 p Η (10%組成物） 重金屬. D Ρ (聚合度），大於20者 D Ρ大於50者 1(3 , G G 0 - Η，0 0 G 道耳吞 4 , 0 0 0 - 8，QQG道耳吞 1.0 - 4.0 不超過（ΝΗΤ)10% 不超過5 . 0% 常態 不大於（NLT)90% < 10 ppb 不大於(w/v) 5.0 - 7.0 < 5 ρρι ^ 7696 ^ 50% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） S 8 8 8 ABCD 453879 六、申請專利範圍 D P大於10Q者 g 25% 8，如申請專利範圃第6項之腹膜透析組成物、其中 環糊精係澱粉水解所衍生者。 9 *如申讀專利範圔第1項之腹膜透析組成物，其中 該胺基酸係經選擇得使其具有下列比例者： 苯丙肢酸/酪胺酸 必需胺基酸/總胺基酸 13·4_(3·7 1 0 ♦如申請專利範圍第1頊之腹瞑透析組成物’其 中該麥芽糊精和胺基酸構成僅有的漠透_成份^ i 1 ，一種腹膜透析組成物’其包含： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ - 4nlf \J$ 經濟部智慧財.4¾¾工消費合作社印製 麥芽糊精（％ w/v) 胺基酸（％ w/v) 納（毫當量/升） 氯簾子（牽當量/升） 乳酸棍（牽當量/升） 碳酸氫棍（橐當量/升） 鈣（毫當量/升） 銕（毫當量/升） p Η 2.0- 6.0 0.25- 2.❶ 120-140 70- 110 0.0- 45.9 0.0-45,0 0.0- 4.0 0.0- 4.0 6.0~ 7.4 12·如申請專利範圍第11項之腹膜透析組成靱 其中該麥芽糊精係澱粉經水解所衍生者且具有下列阻成 重量平均分子量（Mw) 1G，000 - IS , OOG道耳吞 數平均分子量（Hn) 4 , 0 0 0 - 8，Q0G道耳呑 -4- ——訂-------京一I----Γ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格《21 OX2们公釐） 453879 I 1 DS 經-部智慧时是局—工消費合作钍印製 六、申請專利範圍 ί [ ϊ 多分散度 1.0 - 4.0 ! ! I > 1 0 β , 0 Q Q道耳吞的部份比例 不超過UMT) 10% 1 單_，雙膽，三藤 分佈 不超過 常態 請 Μ 讀 背 面 之 注 1 ! 1 α (1 — 4 ) 不大於（N L T ) 3 0 % 1 [ 1 鋁 (10%組成物） < 10 ppb 意 事 項 1 I 水溶度 不大於1 0% (w/v) 卉 1 Ρ Η (10%組成物） 5.0 - 7.0 寫 本 頁 裝 ! 重金廛 < 5 ppm i 1 D Ρ (聚合度），大於2 0者 会75¾ I D Ρ大於50者 迄50% i D Ρ大於U 0者 S 25% 訂 Γ 13·如电請專利範圔第 11項之腹膜透析組成物， 1 1 其 中該胺基酸包含： 1 I 陈某醱 «摩（毫克 1 I 白胺酸 74-112 纈胺酸 100-151 ! i 蘇胺酸 47- 71 1 異白胺酸 6卜32 1 離胺酸、H C 1 55-83 ! 組胺酸 52-78 ! 1 甲硫胺酸 32-48 1 苯丙胺酸 42-62 1 1 -5 * 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（IllOXZ47公t ) 453879 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 色胺酸 20- 30 丙胺酸 68-103 脯肢酸 43-65 精瞭酸 60-113 甘胺酸. 36- 55 絲胺酸 48-72 駱胺酸 20-35 天冬胺酸 5δ- 83 穀胺醯胺 55-83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經.-部智慧財'4局§(工消費合作社印製 i 4 *如申請專利範圍第1 1項之腹膜透析組成物， 其中該胺基酸係經選擇得使其具有下列比例者： 苯丙胺酸/骼胺酸 1.3- 3.0 必需胺基酸/總胺基酸 0.4- 0.7 i 5 ·如申.請專利範圍第1 i項之腹膜透析組成物* 其中該麥芽猢精和胺基酸構成暗一的滲透劑。 1 6，一種兩部份式腹膜透析組成物，其係設計用來 在灌翰到病人體肉之前將其溫合者，其包含： 装在第一结構内的第一部份，包含2.0至6.0 % (w/v) 的麥芽糊精且具有4.U至5.5之pH值； . - -V.'... 裝在第二结構內的第二部份，包含胺基酸；及 裝在第一或第二结構中的足量下列成份使其在第一部 份與第二部份混合後，提供下列組成：120至140 (毫當量 /升）的鈉；70.0至11D.00 (毫當量/升）的氯離子； -6 - 本紙張X·度適用t國國家橾牟（CNS ) A4規格（2丨OX2*?7公釐） 453879 A8 s B8 C8 DS 六、申請專利範圍 O.G至5.G (牽當量/升）的乳酸根；O.Q至45.0 (棄當量 /升）的碳酸氫根；0·0至4.Q (翬當量/升）的鈣；及 0 · 0至4 . G (牽當量/升）的鎂。 1 7…如Φ諳專利範圍第1 6項之兩部份式腹膜透析 組成物，其中該第一和第二兩结構為單一容器内的兩個分 開的室。 1 8 <如串諠專利範圍第1 6項之兩部份式腹膜透析 組成物，其中包含第一和第二部份的混合物之所得組成物 具有之0至？ . 4询p Η值。 (請先閱讀背"之注意事項再瑱寫本頁) 裝- 訂I 經濟部智葸財4局g(工消脅合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐）