TW449587B - Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation - Google Patents

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TW449587B
TW449587B TW085109684A TW85109684A TW449587B TW 449587 B TW449587 B TW 449587B TW 085109684 A TW085109684 A TW 085109684A TW 85109684 A TW85109684 A TW 85109684A TW 449587 B TW449587 B TW 449587B
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John J Talley
Roland S Rogers
David L Brown
Srinivasan Nagarajan
Jeffery S Carter
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G D Searle & Amp Co
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449587 A7 ___B7_ 五、發明説明（1 ) ~-- 發明範園 本發明係在消炎藥劑之領域内，且明確言之係有關治療 發炎及與發炎有關之病病如：關節炎之化合物、組合物及 方法。 發明背景 前列腺素在發炎過程中扮演主要角色，且抑制前列腺素 ’尤指PGGZ、PGHZ與PGE2之生產更爲發展消炎藥之共同 目標。然而，具有減輕前列腺素所誘發疼痛及與發炎過程 有關之腫大之活性之一般非類固醇消炎藥（NSAID )亦會影 響其他受前列腺素調節但與發炎無關之過程s因此，使用 高劑量最常見之NSAIDs可能產生嚴重副作用，包括威脅生 命之潰瘍，因而限制其醫藥潛力。有—種NSAIDs之替代品 爲使用皮質類固醇，但其涉及長期療法時，甚至出現更嚴 重之副作用。 過去曾發現NSAIDs在人體花生四烯酸/前列腺素途徑中 抑制酵素，包括環氧化酶酵素（C 0 X )，而防止前列腺素生 產。近來則發現有一種與發炎有關之可誘導性酵素（亦即" 環氧化酶-2(COX-2)”或”前列腺素G/Η合成酶II")可成 爲另一種抑制目標，將更有效地減少發炎且產生較少及較 低副作用。 下列揭示消炎活性之參考文獻出示其持續尋求安全且有 效消炎劑之努力。本文所揭示之新穎異畤唑即爲更進一步 努力後所得到之此等安全亦有效之消炎劑。已發現本發明 化合物在活體内適用爲副作用最低之消炎劑。本文所揭示 _______- 4 "___ ___ 本紙張尺度適用中國國家標举{ CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------i-- f讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 449 5 8 7 A7 ________' . B7 ,__ 五、發明説明（2 ) ·
I 之經取代異4峻化合物最好可選擇性抑制環氧化酶_ 2而非 抑制環氧化酶-1。 已有文獻説明異p号唆之各種用途，包括治療發炎 4,314,966 (I994年1 1月1〇日公告）説明3_(2_羥苯基）異呤 唑用於治療發炎病症。W〇 92/05162( 1列2年4月4日公告） 説明具有醫藥用途之5 -六氮η比p井基-3,4 -二芳基-異，号咕。 WO 92/19604( 1992年1 1 月 12 9 公告）説明 5-晞-3,4-二芳 基-異呤唾具有環氧化酶抑制活性。EP 26928 (〗981年4月 1 5日公告）説明3,4 -二芳基-異呤唑-5 -乙酸具消炎活性。 WO 95/005〇Γ(1995年1月5日公告）一般説明3,4-二芳基-異 崎唑爲環氧化酶抑制劑。 已發現本發明之異啰唑化合物在活體内適用爲副作用最 低之消炎劑。 . 本發明之.説明 一種適用於治療與發炎有關病變之經取代異嘮唑化合物 係如式1之定義： R2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1係選自：烷基、羧坑基、烷氧羰基、k羰基、胺羰 烷基、烷氧m烷基、羧基、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、芳· __-5- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公鳘） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4 4^58 7 A7 _ B7____ 五、發明説明（3 ) 烷氧基、雜芳烷氧基、環烷基烷氧基、烷硫基、芳烷硫基 、雜芳烷硫基、環烷基烷硫基、烷氧烷基' 芳烷氧烷甚、 烷硫烷基、芳烷硫烷基、烷胺烷基、芳氧烷基、芳硫烷基 、羥基、胺基、羥烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基、雜環烷基'芳烷基、画素、烷胺基、芳烷胺基' N-烷基-N-芳烷胺基、雜芳烷胺基、N-烷基-N-雜芳烷胺 基、N-烷基-N-環烷基烷胺基、烷氧烷基氧烷基、芳基（羥 烷基）、南烷磺醯氧基、芳羰氧烷基、芳羰硫烷基、烷氧羰 氧烷基、羧烷氧烷基、羧芳氧烷基、烷氧羰基芳氧烷基、 烷胺羰氧烷基、烷氧羰硫烷基、及烷胺羰硫烷基； 其中R2係選自：烷磺醯基、羥磺醯基，及胺磺醯基；且 其中R3係選自：環烷基、環烯基、芳基及雜環基；其中 R3之可取代位置可視需要經一個或多個分別選自下列炙自 由基取代：烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、由烷基、羥基 、羥烷基、自烷氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、胺烷基、 硝基、烷氧烷基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、胺磺醯基 '鹵 素、烷氧基與烷硫基； 但當R2取代之苯基位於異噚唑3_位置時，R2爲胺磺醯基 ;或其醫藥上可接受之鹽。 式I化合物適用於（但不限於）治療某個體之發炎，及其他 與發炎有關之病變，如：作爲治療疼痛與頭痛之止痛藥， 或作爲治療發燒之解熱劑。例如：本發明化合物適用於治 療關節炎’包括（但不限於）類風濕關節炎、脊椎關節病、 痛風關節炎、骨關節炎、全身紅斑性狼瘡及幼年型關節炎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙仏度適财關家標率（CNS ) Μ規格（_2.1〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449587 A7 ---------B7 五、發明説明（4 ) 。此等本發明化合物適用於治療氣喘、支氣管炎、月經痙 攣、肌腱炎、滑囊炎、及與皮膚有關之病症如：乾癬、濕 疹、灼傷及皮膚炎。本發明化合物亦適用於治療胃腸道病 症如‘發炎性腸部症狀及潰瘍性結腸炎，及用於預防或治 療癌症如：結腸直腸癌。本發明化合物適用於治療下列各 疾病之發炎，如：血管疾病、偏頭痛、結節性動脈外層炎 、甲狀腺炎、成形不全性貧血、霍奇金氏症（H〇dgkin,s disease )，皮硬化 '風澡病、】型糖尿病、神經肌肉關節疾 病包括：重症肌無力，白質病包括：多發性硬化、結節病 、腎病症候群，貝希氏症候群（Behcet,s syndr〇me)、多肌 炎、齒齦炎、腎炎、過敏、手術後發生之腫大、心肌絕血 ，等等。茲等化合物亦適用於治療眼部疾病如：视網膜炎 、葡萄膜炎' 結膜炎、及眼部组織之急性傷害。該等化合 物亦適用於治療肺部發炎，如：與病毒感染及胞囊纖維變 性有關者。孩等化合物亦適用於治療某些中樞神經系統病 變如·皮負性癡呆包括：阿茲海默氏症。本發明化合物適 用爲消炎劑，如：用於治療關節炎時，其副作用之傷害更 疋驚人地低。此等化合物亦適用於治療過敏性鼻炎、呼吸 困難症候群、内毒素休克症候群 '動脈硬化及因中風、絕 血及創傷造成之中樞神經系統傷害。 除了適用於治療人類外’此等化合物亦適用於哺乳動物 之獸醫治療，包括寵物及畜牧動物，如（但不限於）：馬、 狗、猫、乳牛、羊及褚。 本化合物亦可用於共同療法’可部价或完全取代其他常 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X247公釐> ~~ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 44^587 A7 _____B7 _ 五、發明説明（5 ) 用之消炎劑，如：併用類固醇、N S AIDS、5 -脂氧化酶抑制 劑、LTB4受體拮抗劑及乙丁八4水解酶抑制劑。 合適之LTB4受體拮抗劑特別包括：艾希蘭（ebselon)、 拜耳Bay-X-1005、汽巴蓋奇（Ciba-Geigy)化合物匸口呂-25019C、李歐丹麥（Leo Demark)化合物ETH-615、禮菜 (Lilly)化合物 LY-293 11 1、歐諾（Ono)化合物 ONO-4057 、特魯莫（Terumo)化合物TMK-688、禮菜化合物LY-213024、264086 與 292728、歐諾化合物 ONO-LB 457、 希勒（Searle )化合物S C - 53228、鈣妥（Calcitrol)、禮菜化 合物 LY-210073、LY 223982、LY 233469、與 LY 255283 、歐諾化合物ONO-LB-448、希勒化合物SC-41930、SC-50605 與 SC-51146 及 SK&F 化合物 SKF-104493。較佳者， LTB4受體拮抗劑係選自：艾希蘭、拜耳Bay-x-〗〇〇5、汽巴 蓋奇化合物CGS-25019C、李歐丹麥化合物ETH-615、禮 莱化合物LY-293 〗11、歐諾化合物ONO-4057及特魯莫化合 物 TMK-688。 合適之5 - L Ο抑制劑特別包括：馬赛普克（masoprocol)、 丹尼達（tenidap)、奇樂同（zileuton)、普樂卡（pranlukast) 、特普赛林（tepoxalin)、李洛皮樂（rilopirox)、菲奇拉丁 (flezelastine)鹽酸鹽、尹查登（enazadrem)磷酸鹽及布奈普 拉（bunaprolast) 〇 本發明最好包括可在環氧化酶-2與環氧化酶-1中選擇性 抑制環氧化酶-2之化合物。較佳者，該等化合物之環氧化 酶-2之I C 5 0低於約0.5 # Μ，且環氧化酶-2抑制作用對環氧 -8- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449587 經濟部中央標準局—工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（6 ) 化酶〗抑制作用之選擇性比例爲至少5 0，爲至少100更佳 。甚至更佳者，該等化合物之環氧化酶-1 iC50値超過約！ β Μ，超過20"M更佳。此等較佳選擇性可顯示其減少一 般常見之NSAIDs所謗發副作用發生之能力。 一類較佳化合物包括彼等式I化合物，其中R 1係選自： 羥基、胺基、低碳數烷基、低碳數羧烷基、低碳數烷氧羰 基、胺羰基、羧基、氰基、低碳數胺羰烷基、低碳數烷氧 羰烷基、低碳數烷氧基、低碳數由烷氧基、低碳數芳烷氧 基、低碳數雜芳烷氧基 '低碳數環烷基烷氧基、低碳數烷 硫基、低碳數芳烷硫基、低碳數雜芳烷硫基、低碳數環燒 基烷硫基、低碳數烷氧烷基、低碳數烷氧烷氧基烷基、低 碳數芳烷氧烷基、低碳數烷硫烷基、低碳數芳烷硫烷基、 低碳數烷胺烷基、低碳數芳氧烷基、低碳數芳硫烷基、低 碳數羥烷基、低碳數自烷基、低碳數環烷基、低碳數環烷 基烷基、5或6員雜環基、低碳數雜環烷基、低碳數芳烷基 、鹵素、低碳數画烷磺醯氧基、低碳數芳基（羥烷基）、低 碳數烷胺基、低碳數芳烷胺基、低碳數N-烷基-N-芳烷胺 基、低碳數雜芳烷胺基、低碳數N-烷基-N-雜芳烷胺基、 低碳數N-烷基-N-環烷基烷胺基、低碳數芳羰氧烷基、低 碳數烷氧羰氧烷基、低碳數烷胺羰氧烷基、低碳數羧烷氧 烷基、低碳數羧芳氧烷基、低碳數垸氧羰芳氡烷基、低碳 數烷氧羰硫烷基及低碳數烷胺羰硫烷基；其中R 2係選自： 低破數烷磺醯基、羥磺醯基，及胺磺醯基；且其中R3係選 自：低碳數環烷基、低碳數環烯基、芳基、與雜芳基；其 _________：_a^：_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 「請先閑讀背面之注意事項再填窝本頁} 訂· 449587 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 中R3之可取代位置上可視需要經一個或多個分別選自下列 之自由基取代：低碳數烷亞磺醯基、低碳數烷基、氰基、 羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數1¾烷基、羥基、低碳數羥 烷基、低碳數南烷氧基、胺基、低碳數烷胺基、低碳數芳 胺基、低碳數胺烷基、硝基、卣素、低碳數烷氧基、低碳 數烷磺醯基、胺磺醯基、及低碳數烷硫基；或其醫藥上可 接受之鹽。 一類更佳化合物包括彼等式I化合物，其中R1係選自： 羥基、低碳數烷基、羧基、_素、低碳數羧烷基、低碳數 烷氧羰烷基、低碳數芳烷基、低碳數烷氧烷基、低碳數烷 氧烷氧基烷基、低礙數芳烷氧烷基、低碳數南烷基、低破 數鹵烷磺醯氧基、低碳數羥烷基、低碳數芳基（羥烷基）、 低碳數羧烷氧烷基、低碳數羧芳氧烷基、低碳數烷氧羰基 芳氧烷基、低碳數環烷基與低碳數環烷基烷基：其中R2係 選自：甲磺醯基、羥磺醯基與胺磺醯基；且其中R3係選自 :苯基與5至6員雜芳基：其中R3之可取代位置可視需要經 —個或多個分別選自下列之自由基取代：低碳數烷亞磺醯 基、低碳數烷基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數 鹵烷基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數画烷氧基、胺基、 低碳數烷胺基、低碳數芳胺基、低碳數胺烷基、硝基、鹵 素、低碳數烷氧基、胺磺醯基及低碳數烷硫基：或其醫藥 上可接受之鹽。 一類特別佳之化合物爲彼等式I化合物，其中R1爲選自 :羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、 __ -10-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 〇 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 49 5 8 7 A7 B7 五、發明説明（8 ) 異丁基、戍基、異戍基'新戊基、己基、氣'羧基、幾丙 基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、甲 氧羰乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、节氧甲基、苯基乙 氧甲基、氟曱基、二氟甲基、氣甲基、二氣甲基、三氣甲 基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基 、二氣乙基、二氣丙基、羥甲基、羥丙基、羥乙基 '三氟 甲確醢氧基、2-(4 -氯苯基）-2 -#呈乙基、複甲氧甲基、（4-羧苯基）氧甲基'(4-甲氧羰苯基）氧甲基、環己基、環丁基 、環戍基、環庚基、環己基甲基、環己基乙基、環丁基乙 基、環戍基甲基、環庚基丙基，及選自：苄基與苯乙基中 之低碳數芳烷基，其中苯環之可取代位置可視需要經氟、 氣、溴、碘 '甲基及甲氧基取代：其中R2係選自：甲磺醯 基、羥磺醯基、與胺磺醯基；且其中R3係選自：苯基、吡 啶基、塞吩基、嘧唑基、噚唑基與呋喃基；其中R3之可取 代位置可視需要經一個或多個選自下列之自由基取代，·三 氟甲氧基、N -甲胺基、Ν,Ν-二甲胺基、N -乙胺基、Ν,Ν-二丙胺基、Ν -丁胺基、Ν -甲基-Ν-乙胺基、苯胺基、Ν -甲 基-Ν_笨胺基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲基、乙基、 異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、氰基、 羧基、曱氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氣甲基 、二氯甲基、三氣甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、 二氟乙基、一氣丙基、二氣乙基、二氣丙基、趣基、龜甲 基、胺基、硝基、氟、氣、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、亞甲二氧基、胺磺醯 _ 1 本紙張尺度適用中關家標準（⑽ΰ4規格（210X2^7公 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 丁 _ -β 449587 A7 B7 五、發明説明（9 基、甲硫基、乙硫基、丁硫基、及己硫基；或其醫藥上可 接受之鹽。 式I中，有一類極有利之副族群化合物，由式II代表： \ ·> 0
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本f )
II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R4係選自：羥基 '低竣數規基 '叛基 '齒素、低碳數 羧烷基、低碳數烷氧羰烷基、低碳數芳烷基、低碳數烷氧 烷基、低碳數烷氧烷氧基烷基、低碳數芳烷氧烷基、低碳 數鹵貌基、低碳數齒烷磺醯氧基、低碳數羥烷基、低碳數 芳基（羥烷基）、低碳數羧烷氧烷基、低碳數羧芳氧烷基、 低碳數烷氧羰基芳氧烷基、低碳數環烷基及低碳數環烷基 烷基；其中R5係選自：甲基、羥基與胺基；且其中R6係選 自：芳基及5至6員雜芳基；其中R6之可取代位置上可視需 要經一個或多個分別選自.下列之自也基取代：低碳數烷亞 磺醯基、低碳數烷基、氰基.，羧基、低碳數烷氧羰基、低 碳數自烷基、羥基.、低碳數羥烷基、低碳數#烷氧基、胺 基、低碳數烷胺基、低碳數芳胺基、低碳數胺烷基、硝基 、鹵素、低碳數烷氧基、胺磺醯基與低碳數烷硫基；或其 醫藥上可接受之鹽。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 449 58 7 A7 _____B7 五、發明説明) 一類特別有利之化合物包括彼等式11化合物，其中R4係 選自：羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁 基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氣、羧基、 羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基'甲氧羰甲基 、甲氧羰乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、苄氧甲基、苯 基乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氣甲基、三 氣曱基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟 丙基、二氣乙基、二氣丙基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、 三氟甲磺醯氧基、2-(4 -氣苯基）-2-羥乙基、（4 -羧苯基） 氧甲基、羧甲氧甲基、（4·甲氧羰笨基）氧曱基、環己基、 環丁基、環戊基、環庚基、環己基甲基、環己基乙基、環 丁基乙基、環戊基甲基、環庚基丙基、及選自芊基與苯乙 基之低碳數芳烷基，其中苯環之可取代位置可視需要經氟 、氣、溴、碘、曱基及甲氧基取代；且其中R6係選自苯 基與3-吡啶基；且其中R6之可取代位置可視需要經一個或 多個分別選自下列之自由基取代：三氟甲氧基、N -甲胺基 、N，N-二甲胺基、N -乙胺基、Ν,Ν -二丙胺基、N -丁胺基 、Ν•甲基-Ν -乙胺基、苯胺基、Ν -甲基-Ν-笨胺基、甲亞 磺醯基、乙亞磺醯基、甲基、乙基、異丙基、丁基、第三 丁基、異丁基、戍基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氣甲基、二氣甲基、三氣甲 基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基 、二氣乙基、二氣丙基、羥基、羥甲基、胺基、胺甲基、 硝基、氟、氣、溴、琪、甲氧基'乙氧基、丙氧基、正丁 __-13-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 4 9 5 8 7 A7 __—______B7 五、發明説明（11 ) '-- 氧基、戊氧基、己氧基、亞甲二氧基、甲硫基、乙硫基、 丁疏基、與己硫基；或其醫藥上可接受之鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I中，有一類極有利之副族群化合物，由式丨丨〗代表 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 其中R7係選自：羥基、低碳數烷基、羧基、卣素、低碳 數羧烷基、低碳數烷氧羰烷基、低碳數烷氧烷基、低碳數 羧烷氧烷基、低碳數由烷基、低碳數齒烷磺醯氧基、低碳 數羥烷基、低碳數芳基（羥烷基）、低碳數羧芳氧烷基、低 碳數烷氧羰基芳氧烷基、低碳數環烷基、低碳數環烷基烷 基及低碳數芳烷基；且其中R 8爲一個或多個分別選自下列 之自由基：氫基、低碳數烷亞磺醯基、低碳數烷基、氰基 、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數南烷基、羥基、低碳數 羥烷基、低碳數自烷氧基、胺基、低碳數烷胺基、低碳數 芳胺基、低碳數胺烷基、硝基、南素、低碳數烷氧基、胺 磺醯基及低碳數烷硫基；或其醫藥上可接受之鹽。 式I中，有一類極有利之副族群化合物，由式IV代表 _________· 14 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U丨0X297公釐） 4 4 9 5 b AT B7 五、發明説明（12 0—s p
R 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R9係選自：低碳數烷基、低碳數羧烷基 '低碳數烷 氧羰烷基、低碳數烷氧烷氧烷基、低碳數羥烷基及低碳數 芳烷基；其中R 1 Q爲分別選自下列之一個或多個自由基： 氫基、低碳數烷基、低碳數齒烷基、由素及低碳數烷氧基 •，且其中R11爲選自：甲基與胺基；或其醫藥上可接受之 鹽。 一類特別有利之化合物包括式I V化合物，其中R9係選自 :甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基 、戊基、異戍基、新戍基、已基、幾丙基、幾甲基、複乙 基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、曱氧羰乙基、甲氧乙 氧甲基、羥甲基、羥丙基、羥乙基及選自苄基與苯乙基之 低碳數芳烷基，其中笨環之可取代位置可視需要經氧、氣 、溴、碘、甲基及甲氧基取代；其中R π>爲—個或多個分 別選自下列之自由基：氫基、曱基、乙基、異丙基、丁基 、第三丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、氣甲基、二氣曱基 '三氣甲基、五氟乙基、七 氟丙基、氟甲基、一氟乙基、二氟丙基、二氣乙基、二氣 丙基、氟、氣、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —--------^-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449 5 8 7 A7 B7 五、發明説明（13 ) · 氧基、戍氧基、及亞甲二氡基；且其中Rl〖爲甲基或胺基 ;或其醫藥上可接受之鹽。 式ϊ中，有一類極有利之副族群化合物，由式V代表： Λ/14
m ^^^1 ^^^1 m In i ^^^1 ^^1 ^^^1 UK i --Jr >-s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 12爲一個或多個分別選自下列之自由基：氫基、 鹵素、低碳數自烷基、低碳數烷氧基與低碳數烷基：其中 R13係選自：低碳數烷基、低碳數羧烷基、低碳數烷氧羰 烷基及低碳數芳烷基；且其中RM係選自：甲基與胺基； 或其醫藥上可接受之犟。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 一類特別有利之化合物包括彼等式V化合物，其中R 1 2爲 一個或多個分別選自下列之自由基氫基、曱基、〇基、 異丙基、丁基、第三丁盖、異丁基、戊基、氟甲基、二氟 甲基、三氟甲基、氣甲基、二氣甲基、三氯甲基、五氟乙 基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氣乙基 、二氣丙基、氟、氣、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基 、正丁.氧基、戊氧基、及亞甲二.氧基；且其中R13係選自 :甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三·丁基、異丁基 、戊基、異戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙 ____—__-16 - ___：____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 一 n _______ B7 五、發明説明（14 ) — 基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、及選自 节基與苯乙基之低碳數芳烷基，其中苯環之可取代位置可 視需要經氟、氯、溴、碘、甲基與甲氧基取代；或其醫藥 上可接受之鹽。 式I中，有一類特別有利之明確化合物包括下列化合物及 其醫藥上可接受之鹽： [4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異呤唑-5-基]-3-甲基丁 • 1 -酸； [[4-[4·(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-5_基;甲氧基] 乙酸； 4-[4-[4-(胺績醯基）苯基]]-3 -苯基異ί号也·5·基]丁酸； 4-[5 -氰基-3-笨基異崎峻-4-基]苯績醯胺； 4·[5-氣-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -苯基-5-三氟甲績醯氧基-異吟嗤-4-基]苯績醯胺； 4-[3-(3,5-二氟苯基）-5-甲基異崎唑_4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(4·溴苯基）-5-甲基異咩唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -二氟甲基- 3- (3 -氟-4-甲基私基）異I»号也_4·基]苯橫 醯胺； 4-[5-二氟甲基-3-(4 -甲氧苯基）異呤唑-4-基]苯磺醯胺 9 4-[5·二氟甲基-3-(4-甲笨基）異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 5 -二氟曱基- 4- (4 -甲磺醯苯基）-3 -苯基異噚唑； 4-[3-(3-氯苯基）-5 -甲基異哼峻-4-基]笨磺醯胺； 4-[3-(3,4 -二氟苯基）-5 -甲基異崎唑-4-基]苯磺醯胺； ___-_Τ7_ζ___ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公I ) ----------^-- (請先閱讀背面之注^|^項再填寫本頁) 訂 ^49587 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) 4-[[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異噚唑-5-基]甲氧基J 苯甲酸甲酯； 4-[[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異呤唑-5-基]甲氧基] 苯甲酸； 4-[3 -乙基-5-苯基異噚哇-4-基]苯磺醯胺； 4-[3·異丙基-5·苯基異崎唑-4-基]苯磺醯胺： 4-[5 -苯基-3-丙基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3·乙基- 5- (4 -甲苯基）異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-丁基-5-苯基異吟唑-4-基]苯磺醯胺： 4-[3 -甲基-5-(4 -甲苯基）異崎唑-4 -基]苯磺醯胺； 4-[5·(4 -氣苯基）-3 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-(4 -氟苯基）-3 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 3- 甲基-5-(4-甲磺醯苯基）-4-苯基異嘮唑； 4- [3 -甲基-4-苯基異哼唑-5-基]苯磺醯胺； 4-[3 -甲基- 5- (3 -氣苯基）異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -羥甲基-5-苯基異11号唑-4-基]苯磺醯胺； 4-(4-胺續臨苯基-笨基異p号也-3-乙酸； 3_甲基-4-(4-甲磺醯笨基）-5-苯基異喝唑； 4-[3-[2-(4-氣苯基）-2-羥乙基]-5 -笨基異噚唑-4-基] 苯磺醯胺： 3- 乙基-4-(4-甲磺醯苯基）-5-苯基異哼唑： 4- [3 -乙基- 5- (4 -氣苯基）異w号峻-4-基]笨續縫胺： 4-[3 -乙基-5-(3 -氟苯基）異嘮唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-乙基-5-(3-甲苯基）異嘮唑-4-基]苯磺醯胺； _____ -18-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0χ297公釐） n I ί - - ! — = I 冬—i! - : - I - I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（Ί6 ) 4'[3 -乙基- 5- (2 -氟苯基）異噚唑_4·基j苯磺醯胺； 4-[3 -乙基- 5- (2 -甲木基）異11号吨-4-基]苯績酿胺； 4-[5· (3-氣-4-甲氧苯基）-3 -乙基異呤唑-4-基]苯磺醯胺 4·[3·乙基-5-(3-氟-4 -甲氧苯基）異呤唑-4-基]苯磺醯胺 4-[3 -乙氧乙基氧甲基-5-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺： 4·[3-乙基-5-(3-氟-4-甲苯基）異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-異丁基-5-苯基異噚唑·4-基]苯磺醯胺； 4·[3-笮基-5-苯基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-(4 -胺績醯苯基）-5 -苯基-異11号峻-3-丙酸； 4 “（4 -胺磺醯苯基）-5-苯基-異嘮唑-3-丁酸； 4-(4_胺磺醯苯基）-5·苯基-異呤唑-3-戊酸； 4-(4-胺磺醯苯基）-5-苯基-異嘮唑-3-己酸； 4- [5-甲基-4-苯基異哼唑-3-基]苯磺醯胺； 5- (4 -胺績醯苯基）-4 -苯基-異*号嗤-3-丙酸_ 5-(4-胺磺醯苯基）-4-苯基-異嘮唑-3-丁酸； 5-(4 -胺磺醯笨基）-4 -苯基-異号唑-3-戊酸； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 5-(4 -胺磺醯苯基）-4·苯基-異嘮唑-3 -己酸； 4-[3-乙基-4-苯基異哼唑-5-基]苯磺醯胺； 4-[3-異丙基-4-苯基異哼唑-5-基]苯磺醯胺； 4-[3-異丁基-4-苯基異哼唑-5-基]苯磺醯胺： 4-[3 -节基-4-苯基異p号嗅-5-基]苯確酿胺； 4-[3-丙基-4-苯基異噚唑-5-基]苯磺醯胺； -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（210X297公瘦) 449687 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 4-[4-(4_氟苯基）·3 -甲基異哼唑-5-基]苯磺醯胺； 4-[3 -甲基- 4- (4 -甲笨基）異呤唑_5基]苯磺醯胺； 4-[3 -甲基- 4- (4 -三氟曱苯基）異哼唑_5-基]苯磺醯胺； 4-[3 -乙基- 4- (4 -甲苯基）異吟唑-5-基]苯續醯胺； 4-[3 -乙基- 4- (4 -三氟甲苯基）異啰唑_5_基]苯磺醯胺； 4-[3 -乙基- 4- (4 -氟笨基）異号峻_5_基]笨績醯胺； [3-(3-氟-4 -甲氧苯基）-4-[4·(甲磺醯基）苯基]異呤唑· 5-基]乙酸； [3-(3-氣-4 -甲氧苯基）-4-[4-(曱磺醯基）苯基]異崎唑-5 -基]乙酸； 5·甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]-3-苯基-異哼唑： 3-(3-氯-4 -甲氧苯基）-5 -甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異 吟峻； 3-(3-氣-4 -甲氧苯基）-5 -乙基-4·[4-(甲磺醯基）苯基]異 ρ号唑： 3-(3 -氟-4 -甲氧苯基）-5 -乙基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異 V号峻； 3-(3,4-二氣苯基）_5_甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異哼 吨； 3-(3,4-二氟苯基）-5-甲基-4·[4-(甲磺醯基）苯基]異吟 峻； 3-(3,5 -二氟-4-甲氧苯基）-5 -甲基-4- [4-(甲磺醯基）苯 基]異B号唑； 3-(4 -甲氧苯基）-5 -甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異呤唑 _z2Q^----：— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（2l〇X297公釐） ----------4-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 19 ί Α7 Β7 五、 發明説明（18 經濟部中央標準局員工消費合作杜印取 3·(4 -氣苯基）-5 -甲基.4-[4-(甲磺醯基）苯基]異吟唑 3-(4 -氟苯基）-5 -甲基_4-[4-(甲磺醯基）苯基]異吟唑 3- (4 -甲苯基）-5 -甲基_4-[4-(甲磺醯基）苯基]異噚唑 4- [5 -乙基-3-苯基異呀唑-4_基]苯績醯胺： 4-[5 -丙基-3-苯基異吟岭_4 -基]苯確胺； 4-[5 -異丙基-3-苯基異哼唑_4·基]笨磺醯胺； 4·[5 -丁基-3-苯基異噚唑_4 -基]苯磺醯胺； 4_[5 -異丁基-3-苯基異号唾_4 -基]笨績酿胺： 4-[5 -環己基-3-苯基異1»号岐_4_基]苯績酿胺； 4-[5_新戊基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺： 4-[5-環己基甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-(4-氯苯基）甲基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-三氟甲基-3-苯基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-二氟甲基-3-苯基異噚咏-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -氯甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -甲基-3-苯基異崎唑-4-基]苯磺醯胺； - 4-[5 -丙基-3-苯基異ρ号唑-4-基]苯磺醯胺： 4-[5 -甲氧甲基-3-苯基異崎峻-4-基]苯績酿胺； 4-[5-(3 -經丙基）-3 -苯基異崎峻基]苯靖醯胺； 4-[3-(4 -氣苯基）-5 -甲基異11号吐-4-基]苯橫酿胺； 4-[3-(4 -氟苯基）-5 -甲基異w号唑-4_基]苯磺醯胺·’ 4-[3·(3-氟-4-甲苯基）_5_甲基異崎吐基]苯績酿胺 -21. 本紙張尺度適用十國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公楚} ^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 - .....I I ^—^^1 - - -ί - I I- 一OJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 4 9 5 8 7 A7 --------!L____ 五、發明説明（19 ) 4-[3-(3-胺磺醯基-4-甲氧苯基）-5 -甲基異哼唑-4-基] 笨磺醯胺； 4-[〇-(3 -氣-4-甲苯基）-5 -甲基異7号吐-4-基]苯續縫胺 4-[5 -甲基- 3- (3 -p比淀基）異》号峻-4-基]笨續醯胺； 4-[5 -甲基- 3- (4 -p比啶基）異11号唑-4-基]苯續醯胺； 4-[3-(3 -氟苯基）_5_甲基異》号唾-4-基]笨績驢胺； 4-[5-羥曱基-3-苯基異嘮唑-4-基]苯磺醯胺； [4-[4·(胺績酿基）苯基]_3 -苯基異u号唾_5 -基]幾酸； 4-[5-羥基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-甲基-5-苯基異崎唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-甲基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-5-甲基異吟唑_4-基]苯磺醯 胺； 4-[3-(4-甲氧苯基）-5_甲基異噚唑_4-基]苯磺醯胺； 4 [3-(3,5 - 一氟-4-甲氧苯基）-5 -甲基異U号峻_4_基]苯_ 磺醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[3-(3-氣-4-曱氧苯基）-5-甲基異呤唑-4_基]家磺醯 胺； 4·[3-(3,5-二氣-4-甲氧苯基）-5-曱基異嘮唑·4_基]苯 確Si胺； 4·[3-(4-甲苯基卜5-甲基異哼唑-4-基]笨磺醯胺： 4-[5-甲基_3_(4·三氟甲氡苯基）異崎唑_4•基]笨磺醯胺 ____- 22 ·* 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2K)x 297公蝰） 449587 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) 4-[5 -甲基-3-(4 -三氟甲苯基）異喝唑_4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -氰苯基）-5 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -甲亞磺醯苯基）-5 -甲基異噚唑·4_基]苯磺醯胺 4-[3-(4 -甲硫苯基）-5 -甲基異噚唑_4_基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -羥甲苯基）-5 -甲基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -乙基- 3- (3 -氟-4-甲氧苯基）異u号吐-4-基]苯績酿 胺； 4-[5-芊基-3-(3-氟-4-甲氧苯基）異呤唑_4-基]笨磺醯 胺； 4-[3-(3 -氟-4 -甲氧苯基）-5 -甲氧基異哼唑-4-基]苯磺 醯胺： 4-[3-(3-氟-4 -甲氧笨基）-5-苯氧甲基異呤唑-4-基]苯 磺醯胺； 4-[5-苄氧甲基-3-(3-氟-4 -甲氧苯基）異呤唑-4-基]苯 磺醯胺； 4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-5-甲氧曱基異呤唑-4-基]苯 磺醯胺； 4-[3-(3 -氟-4-甲氧苯基）-5 -甲硫甲基異哼唑-4-基]苯 磺醯胺： 4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-5-(3-嘧吩基）曱硫基異今吐-4-基]苯績酷胺； 4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-5-甲氧羰甲基異噚唑·4_基] 苯確酷胺； ______- 23'_________ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標^γ局員工消費合作社印製 4 4 9 5 8 7 A7 ____ _ B7 五、發明説明（21 ) 4-[5-(胺羰甲基）-3 -(3·氟-4-曱氧笨基）異呤唑-4·基] 苯績酿胺； 4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-5-(甲硫基）異vt号吨_4_基;|苯 績醯胺； 4-[3_(3 -氟_4 -曱氧苯基）-5-(三氟甲氧基）異吟唑-4-基】 苯磺醯胺； 4-[3-(3 -氟-4-甲氧苯基）-5-(N -甲胺基）異噚唑·4·基] 苯磺醯胺； 4-[4-(胺績驢基）苯基]-3 -苯基異π号峻-5-基]乙酸； 4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異崎唑-5-基]羧醯胺； 4-[4-(胺績酿基）苯基]-3-苯基異吟吐_5_基]乙酸甲酯 4-[4-(胺磺醯基）苯基]_3_苯基異崎唑_5-基]丙酸； 4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-5 -基]丙酸乙酯 :與 4-[4-(胺磺醯基）笨基]-3-(3-氟-4-甲氧笨基）異哼唑-5 -基]丙酸。 式I中，第二類特別有利之明確化合物包括下列化合物及 其醫藥上可接受之鹽： [4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 -苯基異崎唑-5 -基]-3 -甲基丁 -1 -酸； [[4-[4-(胺績酿基）苯基]-3-苯基異p号吐-5-基]-甲氧基] 乙酸； 4-[4·[4-(胺磺醯基）苯基]-3-笨基異啐唑-5-基]丁酸； _____________- 24 -______________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 4 4 9 5 8 7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7五、發明説明（22 ) 4-[5 -氰基-3-苯基異噚唑-4-基j苯磺醯胺； 4-[5-氯-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4·[3-苯基- 5- (三氟甲磺醯氧基）-異吟唑-4 -基]苯磺醯胺 4-[3-(3,5-二氟苯基）-5-甲基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -溴苯基）-5 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-二氟甲基- 3- (3 -氟-4 -甲氧笨基）異呤唑-4-基]苯磺 醯胺； 4-[5 -二氟甲基- 3- (4 -甲氧苯基）異哼唑-4-基]苯磺醯胺* 4-[5-二氟甲基-3-(4 -甲苯基）異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 5 -二氟甲基- 4- (4 -甲磺醯苯基）-3-苯基異哼唑： 4-[3-(3 -氯苯基）-5 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(3,4-二氟苯基）-5-甲基異噚唑-4-基]苯磺醯胺： 4-[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 -苯基異哼唑-5-甲氧基]苯 甲酸曱酯； 4-[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 -苯基異呤唑-5-甲氧基]苯 甲酸； 4-[3 -乙基-5-苯基異崎唑·4 -基]苯磺醯胺； 4-[3 -異丙基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4 - [ 5 -表基-3 -丙基異ρ亏峻-4 -基]苯績酿胺； 4-[3-乙基-5-(4-甲苯基）異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -丁基-5 -苯基異崎唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-甲基-5-(4-甲笨基）異噚唑-4-基]苯磺醯胺：_125:_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ί〇Χ297公釐） ------! —^1· ^^^1 ^^^1 1-- - IL m· 1^1^1 n I \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率扃員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（23 ) 4-[5-(4 -氣笨基）·3 -甲基異吟唑_4·基]苯續酿胺： 4-[5-(4 -氟苯基）-3 -甲基異吟唑·4 -基]苯磺醯胺； 3 -甲基- 5- (4 -甲磺醯苯基）-4-苯基異呤唑： 4-[3 -甲基-4-苯基異p号唑-5-基]苯績酿胺； 4-[3·甲基- 5- (3 -氣苯基）異噚唑_4_基]苯磺醯胺； 4-[3-羥甲基-5-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-(4 -胺績酿苯基）-5 -苯基異w号咕_3 -乙酸； 3 -甲基- 4- (4 -甲績酿苯基）-5 -苯基異I»号座； 4-[3·[2-(4 -氣笨基）-2-羥乙基]-5 -苯基異哼唑-4-基] 苯磺醯胺； 3 -乙基- 4- (4 -甲績驢苯基）-5 -苯基異号吐； 4-[3 -乙基-5-(4·氟苯基）異崎唑_4_基]苯磺醯胺； 4-[3 -乙基-5-(3 -氟苯基）異$峻·4 -基]苯續醯胺； 4-[3 -乙基- 5- (3 -甲苯基）異呤唑_4 -基]苯磺醯胺； 4-[3 -乙基- 5- (2 -氟苯基）異号吐_4_基]苯碳酿胺； 4-[5 -甲基-4-苯基異崎峻-3-基]苯橫酿胺； 4-[5 -乙基-3-苯基異〃号峻-3-基]苯績酿胺； 4-[3 -苯基-5-丙基異》等吨-4-基]苯績酿胺； 4-[5 -異丙基-3·笨基異崎也-4-基]苯績酿胺； 4-[5 -丁基-3-苯基異号也-4-基]苯績酿胺； 4-[5-異丁基-3-苯基異咩唑-4-基]苯磺醯胺·， 4-[5 -環己基-3-苯基異峻-4-基]苯績驢胺； 4-[5 -新戍基-3-苯基異》号吐-4-基]笨績酿胺； 4-[5 -環己基甲基-3-苯基異今吐-4-基]苯橫酿胺； __!26：__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I Hi ^1^1. ^^^1 m n am ^^^1 HI —^ϋ ^^1 %-5° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449587 A7 B7 五 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 、發明説明（24 ) 4-[5-(4 -氣笨基）甲基_3_苯基異噚唑_4_基]苯磺醯胺： 4-[5-三氟甲基-3-笨基異吟唑_4_基]苯磺醯胺； ---------,界 —I (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[5 -二氟甲基-3-笨基異嘮唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -氣甲基-3-苯基異号也_4_基]笨績酿胺； 4-[5-甲基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺酸； 4-[5 -丙基-3-苯基異呤唑-4-基]苯磺酸； 4-[5-甲氧甲基-3-苯基異噚唑·4_基]苯磺醯胺； 4·[5-(3 -羥丙基）-3-苯基異，号唑-4 -基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -氣笨基）-5 -甲基異气吐-4-基]苯績酿胺； 4-[3-(4 -氟苯基）·5 -甲基異号吐-4-基】苯績酿胺； 4·[3-(3·氟-4-甲苯基）-5 -甲基異噚唑-4-基]苯磺醯胺 4-[3-(3 -胺磺醯基-4-甲氧苯基）-5 -甲基異呤唑-4-基] 笨磺醯胺； 4-[3-(3-氣-4-甲苯基）-5-甲基異呤唑_4_基]苯磺醯胺 4-[5_甲基- 3- (3-吡啶基）異吟唑-4 -基]苯磺醯胺； 4-[5 -甲基-3-(4·吡啶基）異呤唑_4_基]笨磺醯胺： 4-[3-(3 -氟笨基）-5 -甲基異$峻-4-基]苯績驢胺： 4-[5-#呈甲基-3-苯基異号峻-4-基]苯績酿胺； [4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異嘮唑-5-基]羧酸； 4-[5 -羥基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -甲基-5-苯基異11 号峻-4-基]苯績酷胺； 4-[5 -曱基-3-苯基異，号唑-4-基]苯磺醯胺； -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公餐） 4
經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 4·[3-(3·氟_4 -甲氧苯基）-5 -甲基異崎唑-4-基]苯磺醯 胺； [3'(3·氣-4-甲氧苯基）-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異崎唑_ 5-基]乙酸； 5_甲基-4-[4-(曱磺醯基）苯基卜3-笨基異呤唑； 3·(3-氣-4 -甲氧苯基）_5 -甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異 今唑； [4~[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-5-基]乙酸； [4·[4-(胺磺醯基）笨基]_3_苯基異哼唑-5-基]丙酸； [4·[4-(胺磺醯基）苯基]_3_苯基異噚唑-5-基]丙酸乙酯 » [4-[4-(胺磺醯基）笨基卜3-(3-氟-4 -甲氧苯基）異崎唑-5 -基]丙酸；與 [3-(3 -氟-4 -甲氧苯基）-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異哼唑-5 -基]乙酸<= "氫基"一詞係指單一原子（Η)。此氫基可附接例如：氧 原子，形成羥基，或可附接碳原子形成亞甲基（_ch2-)。 若使用烷基時，不論單獨使用或與其他名詞使用如：_|鹵烷 基”、"烷磺醯基"、”烷氧烷基”與”羥烷基”時，均涵括具 有1至約2 0個碳原子，或最好1至約1 2個碳原子之直鏈或 分支自由基。更佳之烷基爲具有1至約1 〇個碳原子之”低碳 數烷基"。最佳者爲具有1至約6個碳原子之低碳數烷基。 此等自由基實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己 _ -28· 本紙張尺度適用—中國國家標〇 CNS ) Λ4規格（210x297公釐） — .H ^^1 - 1^—— ^^1 ^^1 —^1 - - — I - 1 - ^ii (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 4 4c； d 〇 / A7 ________B7 五、發明説明（26 ) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 Ι^ϋ — -- ^^^1 —^1 HI ^^^^1 f ^^^1 一 J (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，等等。"環烷基"一詞涵括具有3至12個碳原子之飽和 碳環自由基。更佳之環烷基爲具有3至約8個碳原子之，，低 碳數環烷基”。此等自由基實例包括：環丙基、環丁基、環 戊基與環己基。”環晞基"一詞涵括具有3至1 2個碳原干之 部份飽和碳環自由基。更佳之環烯基爲具有3至約8個碳原 子之"低碳數環晞基”。此等自由基實例包括：環丁烯基、 環戊烯基與環己烯基0 ”南素"一詞係指如：氟、氣、溴或 破之阖素。”自嫁基"一詞包括其中任何一個或多個烷基碳 原子被如上述定義之南素取代之自由基。明確言之，包括 單鹵烷基、二卣烷基與多南烷基。單卣烷基之實例爲在自 由基中可含有一個碘、溴、氣或氟原子。二鹵烷基與多鹵 坡基可具有二個或多個相同南原子或不同由素自由基之组 合° ”低碳數鹵烷基"包括具有1至6個碳原子之自由基。鹵 烷基實例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氣甲基' 一氣甲基、二氣甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基 、二氣氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氣乙基與二氯丙 基。"羥烷基”與"羥基烷基”等名詞包括具有1至約丨〇個碳 原子之直鏈或分支烷基，其任一個碳原子均可經—個或多 個羥基取代。更佳之”羥烷基”爲具有1至6個碳原子及一個 或多個巍基之11低碳數羥坡基”。此等自由基實例包括羥甲 基、羥乙基、羥丙基、羥丁基與羥己基^ ”烷氧基”與，，烷 氧烷基”等名詞包括各具有1至約1 〇個碳原子之烷基部份之 直鏈或分支之含氧自由基。更佳之烷氧基爲具有】至6個碳 原子之"低碳數烷氧基”。此等自由基實例包括：甲氧基、 ____-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 49587 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) 乙氧基、丙氧基、丁氧基與第三丁氧基。"烷氧烷基”一詞 包括具有一個或多個烷氧基附接烷基之烷基，亦即形成單 垸氧烷基及二烷氧烷基。”烷氧基"可再經一個或多個卣原 子，如：氟、氣或溴取代，形成南烷氧基，更佳之南烷氧 基爲具有1至6個碳原子與1個或多個鹵素自由基之”低碳數 鹵燒氧基”。此等自由基實例包括：氟曱氧基、氣甲氧基、 三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基與氟丙氧基。"環烷基 烷氧基"一詞包括具有如上述定義之環烷基附接烷氧基之自 由基。更佳之”環披基淀氧基”爲具有3至6個破原子之環娱; 基附接1至6個碳原子之烷氧基之”低碳數環烷基烷氧基”。 此等自由基實例包括：環己基甲氧基。"芳基，’一詞單獨或 组合使用時，係指含有一個、二個或三個環之碳環芳香系 ，其中此等環可依側接方式連接或可稠合。”芳基，，一詞包 括：芳香基如：苯基 '莕基、四氫莕基、茚滿基及聯苯基 。"雜環基"與”雜環”包括飽和與未飽和之含雜原子環形自 由基’其中雜原子可選自：氮、硫與氧。飽和雜環基實例 包括：含有1至4個氮原子之飽和3至6員雜單環基（例如： 吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基，等等）； 含有1至2個氧原子與1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環 基如（例如：嗎啉基，等等）；含有1至2個硫原子與1至3個 氮原子之飽和3至6員雜單環基（例如：嘍唑啶基，等等）。 部份飽和雜環基實例包括：二氫嘧吩、二氫吡喃、二氫吱 喃與二氫嘍唑。”雜芳基"一詞包括未飽和雜環基^亦稱爲 "雜芳基"之未飽和雜環基實例包括含有1至4個氮原子之未 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
i Α7 Β7 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 飽和3至6員雜單環基，例如：吡咯基、吡咯啉基'咪唑基 、吡唑基、吡啶基、嘧啶基'吡畊基、嗒畊基、三唑基（例 如：4H-1，2,4_ 三吨基、ιΗ_123·三也基、2Η_123· 二也基，等等）、四唑基（例如：丨Η四唑基、2Η _四唑基 ，等等），等等：含有1至5個氮原子之未飽和縮合雜環基 ，例如：吲哚基、異吨哚基、吲哚畊基、苯幷咪唑基、唛 林基異°奎Ρ林基、吲峻基、笨幷三峻基、四峻„荅畊基（例如 .四唑幷[1 ’ 5 - b ]嗒畊基，等等），等等：含有一個氧原子 之3至6員雜單環基，例如：吡喃基、呋喃基，等等；含有 一個硫原子之未飽和3至6員雜單環基，例如：嘧吩基，等 等；含有1至2個氧原子與丨至3個氮原子之未飽和3至6員 雜單環基，例如：哼唑基、異呤唑基、呤二唑基（例如： 1 ’ 2 ’ 4 -呤二唑基、丨，3，4 •呤二唑基、丨，2,5 哼二唑基， 等等），等等；含有1至2個氧原子與丨至3個氮原子之未 飽和稠合雜環基（例如：笨并哼唑基、苯并哼二崚基、等 等）；含有1至2個硫原子及丨至3個氮原子之未飽和3至6員 雜單環基，例如：嘍唑基、魂二唑基（例如：H4·嘍二唑 基、1，3,4-嘧二唑基、i，2,5嘍二唑基，等等），等等； 含有1至2個硫原子及丨至3個氮原子之未飽和縮合雜環基（ 例如：笨幷嘍唑基、苯弁嘧二唑基，等等），等等。該名詞 亦包括其中雜環基與芳基稠合之自由基。此等稠合雙環自 由基實例包括：苯幷呋喃、苯并嘧吩，等等。該，，雜環基" 了具有1至3個取代基如：低碳數燒基、幾基、氧代基、胺 基與低碳數烷胺基^ ”烷硫基"一詞包括含具有1至約丨〇個 表紙張从適财晒家縣（CNS) M規⑴χ撕公後） ^^1. - n^i I «1 I ^^^1 nn -a (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 碳原子且附接二價硫原子之直鏈或分支烷基之自由基。更 佳之烷硫基爲具有1至6個碳原子之烷基之"低碳數烷硫基” 。此等低碳_數燒硫基實例爲甲硫基、乙硫基、丙硫基'丁 硫基與己硫基。”烷硫烷基，’一詞包括含有烷硫基經由二價 硫原子附接1至約1 0個碳原子之烷基之自由基。更佳之烷 硫烷基爲具有1至6個碳原子之烷基之"低碳數烷硫烷基” a 此等低碳數烷硫烷基實例包括甲硫甲基。"環烷基烷硫基" ™詞包括具有如上述定義環烷基附接烷硫基之自由基。更 佳之環烷硫基爲具有3至6個碳原子之環烷基之，，低碳數環 烷基烷硫基”。”烷亞磺醯基”一詞包括含有具1至1 〇個碳原 子之直鏈或分支烷基附接二價_s( = 〇)_自由基之自由基。 更佳之烷亞磺醯基爲具有1至6個碳原子之烷基之”低碳數 烷亞磺醯基”。此等低碳數烷亞磺醯基實例包括：曱亞磺醯 基、乙亞績酿基、丁亞績酿基與己亞績酿基。”績酿基"一 詞不論單獨使用或與其他名詞連接使用（如：烷磺醯基）時 ，分別代表二價自由基-S 0 2 -。”烷磺醯基”包括附接磺醯 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 基之烷基，其中烷基如上述定義。更佳之烷磺醯基爲具有 1至6個碳原子之"低碳數烷磺醯基"。此等低碳數烷磺醯基 實例包括甲磺醯基' 乙磺醯基與丙磺醯基。"烷磺醯基"可 再經一個或多個_原子如：氟、氣或溴取代，產生函烷磺 酿基。"胺績酿基"（sulfamyl、aminosulfonyl 與 sufonamidyl) 等名詞代表H2N02S-。”羥磺醯基"一詞代表H0(02)S-。 "羧基"一詞不論單獨或與其他名詞组合使用，如：”羧烷 基”時，代表-C 0 2 Η。“羧烷基"一詞包括經羧基取代之焼 __-32- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇，乂297公釐） 449 5 b A7 B7 五、發明説明（30 ) 基。更佳者爲包含如上述定義低碳數烷基之"低碳數羧烷基 "。此等低碳數羧烷基實例包括：羧甲基、羧乙基、羧丙基 與叛丁基。”羰基”一詞不論單獨或與其他名詞组合使用如 :”坑氧羰基1時，代表-(C = 0 )-。"烷氡羰基"一詞代表含 如上述定義之烷氧基經由氧原子附接羰基之自由基。此等” 坡氧羰基"酯自由基包括經取代或未經取代之甲氧羰基、乙 氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基與己氧羰基。”烷氧羰烷基” 一詞係指含有如上述定義烷氧羰基附接烷基之自由基。此 等”烷氧羰烷基"酯自由基實例包括經取代或未經取代之甲 氧羰甲基、丁氧羰甲基與己氡羰乙基。”烷羰基，·、，_芳羰 基"與”芳烷羰基"等名詞包括具有如上述定義之烷基、芳 基與芳烷基經由氧原子附接羰基之自由基。此等自由基實 例包括經取代或未經取代之甲羰基、乙羰基、苯羰基與芊 羰基。”芳烷基”一詞包括經芳基取代之烷基D更佳之芳烷 基爲具有經芳基取代之如上述定義之低碳數烷基之"低碳數 芳烷基”。其實例包括：芊基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙 基與二笨乙基。該芳烷基中之芳基可再經邊素、烷基、烷 氧基、鹵烷基及鹵烷氧基取代。芊基與笨甲基名詞可以交 換。”雜環烷基"一詞包括經雜環基取代之烷基，如：吡咯 咬曱基、六氫吹19#甲基、六氫tf比峻甲基、吃喃乙基、四氫 呋喃乙基及雜芳烷基。"雜芳烷基"一詞包括經雜芳基取代 之烷基，如：吡啶甲基、4啉甲基、嶁吩甲基、呋喃乙基 與喳啉乙基。該雜芳烷基中之雜芳基可再經鹵素、烷基、 烷氧基、ή烷基與卣烷氧基取代。"環烷基烷基，，一詞包括 _-33- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS )从規格（2!ΟΧ29*7公釐） ----------，衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準扃員工消費合作社印裝 449587 Α7 Β7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ---------..·4-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有如上述定義之環坑基附接虎基之自由基。更佳之”環娱* 基烷基"爲具有3至6個碳原子之環烷基附接丨至6個碳原子 之烷基形成之”低碳數環烷基烷基” ^ "環烷基烷基"一詞包 括經環燒基取代之院基如：環己基甲基、環戊基乙基 '環 戊基甲基、環己基乙基與環丁基丙基。"芳烷氧基"一詞包 括經由氧原子附接其他自由基之芳烷基。"芳烷氧烷基"一 詞包括經由氧原子附接烷基之芳烷氧基。"芳烷硫基"一詞 包括附接硫原子之芳烷基。"芳烷硫烷基"一詞包括經由硫 原子附接烷基之芳烷硫基。"雜芳烷氧基”一詞包括經由氧 原子附接其他烷基之雜芳烷基。”雜芳烷硫基”一詞包括經 由硫原子附接其他自由基之雜芳烷基。”胺烷基"一詞包括 經胺基取代之烷基。"烷胺基"一詞係指經一個或二個烷基 取代之胺基。合適之，，烷胺基”可爲單或二烷胺基如：N -甲 胺基、N -乙胺基、Ν,Ν-二甲胺基、N，N-二乙胺基，等等 。”環烷胺基”一詞代表經一個或二個如上述定義環烷基取 代之胺基。”芳胺基"一詞代表經一個或二個芳基取代之胺 基，如：N -苯胺基。"芳胺基，，之芳基環部份可再經取代。 "芳規胺基”一詞包括經由氮原子附接其他自由基之芳烷基 。”雜芳烷胺基” 一詞包括經由氮原子附接其他自由基之如 上述定義之雜芳烷基。”胺羰基"一詞代表如式· C( = 0)NH2之醯胺基，”烷羰烷胺基"一詞包括具有一彳固或 多個坑基附接談基，再附接胺烷基之自由基。，,烷胺烷基,, 一詞包括具有一個或多個烷基附接胺烷基之自由基。”芳氧 烷基”一詞包括具有芳基經由二價氧原子附接烷基之自由基 ____-34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公^ ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449587 Μ Β7 """" --- ....... · 五、發明説明（32 ) ° if芳硫烷基” 一詞包括具有芳基經由二價硫原子附接烷基 之自由基。"N-烷基-N-芳烷胺基"、”N-烷基-N-雜芳烷胺 基及” N -烷基-N -環烷基烷胺基”等名詞包括經一個烷基取 代且分別再經芳烷基、雜芳烷基或環烷基烷基取代之胺基 。”烷氧烷基氧烷基”或"烷氧烷氧烷基"等名詞代表具有烷 氧基附接如上述定義之烷氧烷基之自由基。”芳基（羥烷基 )”代表具有芳基附接羥烷基之自由基。芳基部份可視需要 再經烷基、#素、烷氧基，等等取代。"齒烷磺醯氧基”一 詞代表具有經南烷基取代之磺醯基，後者則經由二價氧原 子附接其他自由基。卣烷磺醯氧基實例爲”三氟磺醯氧基” 3 ”芳羰氧烷基"、"烷胺羰氧烷基__、與”烷氧羰氧烷基:，等 名詞代表分別經芳基、燒1胺基、及燒1氧基取代之_ C (〇) · 〇-烷基。”烷氧羰硫烷基"、”芳羰硫烷基”，及，，烷胺羰硫 燒基”等名詞代表分別經貌氧基、芳基與燒胺基取代之_ C ( 0) - S -反基。”複燒氧坡ι基” 一詞代表經叛基取代之如上 述定義之烷氧烷基。"羧芳氧烷基”一詞代表經羧基取代之 如上述定義之芳氧烷基》，，烷氧羰芳氧烷基”代表經烷氧羰 基取代之如上述定義之烷氧烷基。 式I中，R3爲含氮雜芳基之化合物亦可抑制細胞素，如 :TNF、、^^與^』。因此，該等化合物可用於 製造藥物或治療方法，用於預防或治療受細胞素如：丁邮 、IL-1、]L_6與IL-8調節之疾病。 本發明包括-種醫藥组合物，Λ包括醫療有效量之式卜 V化合物及至少-種醫藥上可接受之載體，輔劑或稀釋劑 --- -35- 本紙張尺度剌中關家縣（CNS )Λ4規格（210X297公羞) ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 4 4 9 5 b A7 B7 五、發明説明（33 本發明亦包括一種爲某對象治療發炎或與發炎有關之病 變之方法’該方法包括以醫療有效之式V化合物治療患 有此等發炎或病變之對象。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------V — (請先聞讀背面之注意事項真填寫本頁) 式I-V化合物私群中亦包括其醫藥上可接受之鹽。"醫藥 上可接受之鹽”一詞包括常用來形成鹼金屬鹽及形成游離酸 或游離鹼之加成鹽之鹽類。該鹽之性質並不重要，但應爲 醫藥上可接受者。式ι_ν化合物之合適之醫藥上可接受之 酸加成鹽可由無機酸或有機酸形成。此等無機酸實例爲鹽 酸、氫/臭酸、氫琪酸、硝酸、複酸、硫酸與磷酸^適當有 機酸可選自：脂系、環脂系、芳香系、芳脂系、雜環系、 羧酸與磺酸有機酸，其實例爲甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸 、羥乙酸、葡糖酸'乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗 壞血酸、葡糖搭酸、馬來酸、富馬酸、丙_酸、夭冬胺酸 、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、對 羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥苯酸、甲磺酸、乙 績酸、苯確酸、泛酸、甲苯磺酸' 2_羥基乙磺酸、磺胺酸 、硬脂酸、環己胺基磺酸、藻朊酸、々-羥基丁酸、半乳糖 酸與半乳糖越酸。式I-IV化合物之合適之醫藥上可接受之 驗加成鹽包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之金屬鹽 ，或由Ν，Ν’-二苄基乙二胺、氣普卡因、膽鹼、二乙醇胺 、乙二胺、甲基葡糖胺（Ν-甲基葡糖胺）及普卡因製成之有 機鹽。所有此等鹽均可依一般方式，由相應之式化合 物製得，其係例如：由適當酸或鹼與式I - V化合物反應。 *36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公廣） 449587 A7 B7 五、發明説明（34 一般合成法 本發明化合物可根據下列圖〗_XVII之方法合成，其中 RhR4取代基如上述式1_¥中之定義，除非其中另有説明 圖 h3cs
iX co2h S0C12 h3cs
jX C0C1 + R3 h3cs
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 圖I説明用來製備經取代之去氧苯偶姻衍生物3之兩步驟 製法。步驟1中，由4-甲硫苯基乙酸1經亞硫醯氯轉化成相 應之醯基氣2。各種芳香系化合物再於路易士酸如：氣化 鋁之存在下’與2醯化，產生高收量之所需去氧笨偶姻3。 此弗瑞德-克拉弗特（Friedel Crafts)醯化反應可在惰性溶劑 中進行’如：二氣甲烷、氣仿 '硝基苯、i, 2 -二氣乙虼、 1,2 -二氯苯及類似溶劑。 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐〉 449587 Α7 Β7 五、發明説明（35 )
圖 II ----------V II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成圖II出示可用於由醛4與酸5製備經取代之酮化合物 7之四步骤製法。步驟1中，由搭4與經取代之乙酸5於乙酸 酐與三乙胺中共同加熱，經由柏金（perRin )縮合作用形成 2,3 -二取代之丙晞酸6。步驟2中，加水後，產生不含任何 混合乙酸-丙烯酸酐之酸6。丙烯酸6則與二笨基磷醯疊氮 化物（DPPA)及三乙胺於甲苯中，在約〇 °C下反應，然後於 室溫下反應，形成酿基疊氮化物。醯基疊氮化物粗產物加 熱，經由克狄斯重組作用（Curtius rearrangement )，形成異 氰酸乙烯酯。異氰酸乙烯酯與第三丁醇反應，產生N -第三 丁氧羰基烯胺衍生物。使用濃H C1進行酸水解，產生經取 代之酮7衍生物。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公着） 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 449587 A7 B7 五、發明説明（36
圖 III
+ R3co2ch3
NaOCH-,
CN 10
48% HBr, A
-fR2 —---------V-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -39- 合成圖III說明另一種經由經取代之苯基乙腈8與酸酯9之 克菜森反應（ Claisen reaction)製備經取代之酮中間物7之方 法°第一個步驟，由含經取代之苯基乙腈8與酸酯9之混合 物於質子性溶劑（如：甲醇）中，以鹼（如：甲醇鈉）處理， 產生氰基酮10。步驟2中，由氰基酮1〇於（如：濃HBr)水 溶液中，水解’使腈水解，使起始之羧酸脱除羧基，產生經 取代之酮中間物7。 其他合成法亦可形成所需之酮7。此等替代方法包括由適 當格林納或赶試劑，與經取代之酸或乙酸之溫瑞伯 (Weinreb)酿胺反應。溫瑞伯法已説明於Tetrahedron Letters, 4171 (1977)。 ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） 449587 A7 B7 五、發明説明（37 〇
圖 IV
NOH
NH2〇H
合成圖I V示出可用來製備肟中、物1 2之方法，以羥胺處 理酮中間物7r(該羥胺通常由羥胺鹽酸鹽與乙酸鈉製備）， 產生肟中間物1 2。有許多溶劑可用於此反應，包括乙醇、 甲苯與四氫吱喃。
囷 V ---------/-- (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-fl
NOH R3, 1) 2 當量 n-BuLi
2) (RiCOijO R2 12
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成圖v示出可用來製備水合異嘮唑衍生物丨3之方套 於己烷中，以2當量鹼（如：正厂基鋰）處理經取代^肟/ ，產生二陰離子，隨後醯化。* 合適之酷化劑爲酸奸、酿基咪也、酷、墓贫 寺等。以稀酸水 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） A7 4495^7 .. B7 五、發明説明（38
溶液中止反應混合物，利用結晶或層析法分離水合異哼唑 衍生物1 3。 .圖 VI
13 h2so4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I .4. 合成圖V I办示利用水合異，号唑衍生物1 3之脱水作用，可 用來製備異崎唑類似物1 4之方法。經取代之水合異嘮唑1 3 溶於適當溶劑如：甲苯中，以觸媒量至化學計量之濃硫酸 處理，進行脱水作用，藉以產生異崎咬衍生物1 4。亦可使 用其他酸進行此轉形作用，如：濃HC1、濃HBr，等等。
圖 VII 1ΤΓ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-0
氧化作用
16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44^58 7 Α7 Β7
五、發明説明（39 ) ι . 合成圖ν π出示可用於申相應4 - [4 _ (甲硫基）苯基]異崎 唑15製備經取代之4-[4-(甲磺醯基）苯基]異噚唑類似物16 之方法。芳香系甲硫衍生物1 5氧化成相應之芳香系甲磺醯 基化合物1 6之過程可利用’許多方法完成，如：使用2當量 間氣過氧苯甲酸（MCPBA)、2當量Oxone®(過氧單硫酸鉀） 及許多其他氧化劑。 圖 VIII
1? ,4 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成圖VIII出示可用於由相應之4-苯基異哼唑14製備經 取代之4-(4-胺磺醯，基）笨基異崎唑類似物17之方法。該方 法爲兩步驟法，直接將磺醯胺部份引進4 -笨基異噚唑1 4或 水合異嘮唑1 3。步驟1中，於約〇 °C，以2或3當量氯磺酸 處理異吟峡14或水合異崎也13，形成相應之績酿氣。步騍 2中，以濃氨處理所形成之磺醯氣，產生磺醯胺衍生物17 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） 4 49 58 7 A7 —_____._B7 五、發明説明（4〇 )
16 17 I--------，Λ'-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〆， 合成圖IX出示由相應之曱基碼1 6製備磺醯胺消炎劑1 7之 三步驟方法。步驟1中，於-78 Ό下，以烷基鋰或烷基鎂（ 格林納）試劑（如：正丙基鎮化溴）處理甲基ί風1 6之四氫吱 喃（THF)溶液、步驟2中，於-78°C下，以有機硼烷如：三 正丁基硼烷處理步驟1產生之陰離子，然後回升至室溫後 ，加熱至回流。步驟3中，添加羥胺-0-磺酸之水溶液，產 生相應之續酿胺消炎劑17°此過程基本上爲黃（Huang)等 人述於Tetrahedron Letters，35，7204 (1994)之方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖X =.
18 17 _______- 43 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 4 9 5 8 7 Μ' Β7 五、發明説明（41 ) 合成圖X出示用於由相應之甲亞磺醯基類似物18製備碍 醯胺消炎劑1 7之三杳驟方法。甲亞磺醯基衍生物丨8係由相 應之甲硫化合物1 5經一當量氧化劑如：MCPBA氧化而得 。步驟1中、以三氟乙酸和處理甲亞磺醯基化合物18，進 行普莫 爾（Pummerer )重組作用。步骤2中，取普莫爾重组 作用粗產物溶於乙酸中，以氣氣處理，產生磺醯氣。步驟 3中，以濃氨處理磺醯氣；轉化成相應之磺醯胺消炎劑i 7 。此製法係摘自卡拉希（Kharash)，J. Am. Chem. Soc‘，73 3240 (1951)。
圖 XI ,4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-0
14 N-0
R1 1T. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印m 44- 圖XI出示用於由其相應之4-苯基異4唑衍生物14製備磺 醯胺消炎劑〗7之兩步驟方法。步驟1中，使含硫醯氣與二 甲基甲醯胺（DMF)之混合物於室溫下反應’然後與4-苯基 異崎峰1 4混合，加熱至約1 〇〇 °C。.所形成之績醯氣再經過 量濃氨處理，產生消炎性磺醯胺1 7。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧ297β釐） 4 4 9 58 7 A7 B7 五 、發明説明（42 N—〇
R1
圖 XII M—0 1) S03*py 2) P0C13
3) NH4OH
R1 合成圖XII出示用於由4_苯基異，号唑19製備磺醯胺消炎 劑2 0之三步驟製法。步驟丨中，於約1〇〇τ；τ，以三氧化硫 晚咬錯合物處理4-笨基異哼唑19，轉化成相 應之續酸。步 驟2中，績酸與磷醯氣反應，轉化成磺醯氣，步驟3中，以 過量濃氨處理續醯氣，產生相應之消炎性磺醯胺2〇。 „4-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
圖，XIII ΝΗ,ΟΗ
J
經濟部中央樣率局員工消費合作杜印製 1) NaHC03fTHFy H2〇，KI,I2i 2) NaHS〇3
Ha'
DClSOjH
2)NH4OH
-45 - 表紙張尺度適用中.國國家標準（CNs ) A4規格（2ΪΟΧ 297公釐） 449587 A7 B7 五、發明説明（43 ) 合成圖XIII中出示用於由12 -二苯基丁烯酮21製備4，5_ 二苯基異哼唑消炎劑2 4之三步驟製法。步驟1中，類似圖 IV所示之方法，以羥胺處择1，2_二苯基酮21，轉化成相應 之肟2 2。步驟2中，分2個步驟，將肘2 2.轉化成4，5 -二苯 基異咩唑2 3 °肟2 2與碘化鉀及碘，於鹼如“碳酸氫鈉之存 在下反應，加熱形成南化中向物。添加亞硫酸氫鈉，形成 異哼唑23。依圖VIII、XI或XII所示之任何製法，由異呤 唑23轉化成磺醯胺。
圖 XIV
經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 ---------,4-- (請先閲讀背面之注意事項存填寫本貰) 圖XIV説明製備經取代之異噚唑衍生物之五步驟製法。 步騍1中，由經取代之去氧苯偶姻25先經氯磺酸處理，，轉 ._____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 OX 29?公釐） 4 4 9 5 8 7 A7 ___ B7 五、發明説明（44 ) 化成相應之磺醯胺衍生物26，隨後以氨水處理起始之績酿 氣，轉化成磺醯胺β第二步驟中，於鹽酸與乙醇之存在下 ’以丙酮基丙,酮處理26之績感胺，形成受保護之2,5-二甲 基说嘻衍生物。所形成之2，5 -二曱基T?比嘻於含乙酸納之乙 醇水溶液之存在下，經羥胺鹽酸鹽處理，轉化成將2 7 ^月亏 27經稍超過2當量之二異丙胺化鋰（LDA)處理後，所得到 之二陰離子經適當醯化劑如：酸酐、醯基氣、酯' 酿基咪 唑，等等中止反應，產生水合之.異噚唑。最後步骤中，水 合異哼唑經酸脱水，以溫三氟乙酸（TFA)水溶液處理脱除 確醯胺之保護，形成終磺醯胺衍生物20。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
圖 XV
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 合成圖X V出示用於製備經取代異嘮唑衍生物2 〇之三步 驟同爐製法。第一個步驟中，於三乙胺之存在下，由去氧 笨偶姻磺醯胺衍生物.2 6經1，2 -雙（氣二甲矽烷基）乙烷處理 ，形成受保護之環狀二.秒烷胺衍生物。步驟2中，以過量 二異丙胺化鐘處理受環狀二矽烷胺保護之^醯胺，隨後以 醋中止所得二陰離子之反應，產生相應之水合異哼唑衍生 物。第二步驟中，以三氟乙酸水溶液處理反應混合物，使 --------- ---------------- > q. / · 本紙張尺度it用悄國家標準（CNS ) A4C^7H〇 X W公釐）— 449587 A7 B7
五、發明説明（45 ) 水合異5也脱水，脱除確酿胺部份之保護，產生所需異崎 <衍生物2 0 ：>
圖 XVI
X
合成圖X VI説明用於由芳香系溴化物製備芳香系磺醜胺 之三步驟製法。.步騍1中，由芳香系溴化物進行金屬轉移 作用’形成相應之麵衍主物’立即由二氧化硫氣體處理， 形成芳香系亞磺酸。該亞磺酸經羥胺-〇_績酸與乙酸納之 水溶液處理，直接轉化成磺醯胺。 同樣地，利用此方法由在異呤唑位置3之處具有一個（4 _ 溴苯基.）取代基之化合物開始，可製得在位置3具有笨績酿 胺之異11号0i。
•圖 XVII (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Η
1)TMSCNtZnl, 1[适A,苄基溴i 3) TFA, aq. HCI 4) NaOH 29
30 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） 449 58 7 A7 B7 _五、發明説明（46 ) 合成圖XVII出示用於製備特定去氧苯偶姻衍生物10之四 步驟同爐製法。第一個步騍中，由經取代之苯甲醛29與三 甲矽烷基氰化物及觸媒量之碘化身縮合，轉化成相應之三 甲矽烷基偕醇腈。步騾2中，以二異丙基胺化鋰處理三甲 矽烷基偕醇腈，形成醯基陰離子同等物，與經取代之芊基 溴進行烷化，產生去氧苯偶姻30之三甲矽烷基偕醇腈。步 驟3與4中，先以三氟乙酸與鹽酸水溶液水解三曱矽烷基偕 醇腈，產生相應之偕醇赌.，經氫氧化鈉處理時，轉化成3 0 〇 下列實例包含式I - V化合物製法之詳細説明。此等詳細 説明在發明範園内，且作爲範例，上述一般合成法則形成 本發明之一部份。此等詳細説明僅供説明用，並無意限制 本發明之範圍。除非另有説明，否則所有份數係以重量計 ，溫度則爲攝氏溫度。所有化合物出示之NMR光譜均與其 指定之結構相符合。 實例1 I.--^-------^-- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
4-[5 -甲基-3-苯基異’崎哇-4-基]苯磺醯胺 步驟1 . 去氧苯偶姻酮基r __二49-___ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 4 4 9 5 8 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明). 取羥胺鹽酸鹽（9_21克，0.132莫耳）與氫氧化鉀（7 43克， 0.132莫耳）懸浮於無水乙醇（5〇毫升）中，於室溫下撥拌3〇 分鐘° 一次添加全量含去氧笨偶姻（2〇,〇克，〇 1〇2莫耳）之 甲苯（200毫升）溶液’黃色懸浮液保持在氮氣外套下回流 16小時。懸浮液冷卻至室溫，倒至水（2〇〇毫升）中。該物 系以乙酸乙酯（2 X 150毫升）萃取，合併之有機萃液以鹽水 (200毫升）洗滌’以硫酸鎂脱水，及過濾，減壓蒸發溶劑， 產生固體粗產物。固體自乙醇/水中再結晶，過遽，以水 洗滌，乾燥時’產生去氧苯偶姻嗣基-肟之白色晶體（丨77 克 ’ 82%) : mp 87-90°C。質譜，MH + = 212，高解析質譜 C14H13NO 計算値：211.0997，實測値：211,0949。 步驟2. 4 -丨5 -甲基-苯基異4吐-4 -基1苯績醯胺i 取含步驟1之去氧苯偶姻嗣基-的（6_ 〇〇克，28.40毫莫耳） 之無水四氫呋喃（THF，80毫升）溶液冷卻至_2〇。(： ^利用 針筒以35分鐘時間’在此冷溶液中，添加正丁基鐘（ι.6Ν 己虼溶液，44.4毫升）’以使反應溫度保持在_ i 〇°c或以下 。該深紅色溶液於-1 〇 C下揽拌1小時，回升至室溫後，再 於室溫下授拌1小時》—次添加全量乙酸肝（3.2毫升，34 1 毫莫耳）’所得懸浮液在未控制溫度下攪拌2小時。加水 (100毫升）溶液倒至IN HC1 (丨00毫升）中，以乙酸乙醋（2 X 200毫升）萃取。合併有機溶液，以鹽酸（1N HC1，1〇〇 毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水及過濾。所得 溶液減壓蒸發成油粗產物。此油加至矽膠管柱中，以乙酸 乙酯/己烷（1 0 - 5 0 %乙酸乙酯）溶離，取適當溶離份濃縮 ____-50-___ 本紙張尺度顧悄财辟（CNS ) A4規格（2]0X29?公釐) -- (請先閲讀背面之注意事項再填女^本頁) *^τ 449587 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -51 - A7 B7 五、發明説明（48 ) 時，產生5.0克3,4-二苯基-4-氫基-5-羥基-5-甲基異号峻 。此固體冷卻至0°C後，溶於冷氣磺酸（15毫升）中。該褐 色溶液於0 °C下揹;拌2小時，然後滴加至含冰（200毫升）與 二氣甲烷（200毫升）之攪拌懸浮液中。分層，取有機相直接 加至0 °C下之飽和氫氧化銨溶液（1 〇〇毫升）中。此兩相溶液 於0 °C下激烈攪拌2小時，分層，水層以二氣甲烷（5 〇毫升） 洗滌。合併之有機溶液以硫酸鎂脱水，過濾及減壓蒸發至 原來之約一半體積。形成結晶。攪拌之懸浮液冷卻至〇 °C ’保持3 0分鐘。過濾結晶，以冷二氣甲烷洗滌及乾燥，產 生4-[5 -甲基-3-苯基異崎咬-4-基]苯績酿胺（2.7克，30%) :mp 172-173 °C 。1 H NMR (CD3 CN/500 MHz) 7.86 (d， J=8.39 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.37 (d, J=8.39 Hz, 2H)，5.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。質譜，MH + = 315。 依類似方式，但改以其他經適當取代之酸酐及酯替代酸 酐，製備下列化合物： la)4-[5-乙基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺：1!1卩140- 141。。。]HNMR(CDC13)(? 7.93 (d，卜8.66, 2H)，7.28-7.42 (m, 7H), 4.81 (s, 2H), 2.83 (q, 1=1.65 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.45, 3H)。質譜 M + H 329。分析 C17H16N203 S :計算 値 C, 62.18 ; Η, 4.91 : N，8.53 ; S，9.76。實測値：C, 62.07 ; Η, 4.88 : N，8.42 ; S，9.61。 ib)4-[5_丙基-3_苯基異呤唑-4_基]苯磺醯胺：„^147-148°C。iHNMMCDCDci 7_92(d，J=8.46, 2H)，7.28-7,44 (m, 7H), 4.83 (s, 2H), 2.77 (t, J-7.25, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H), 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A*規格（2;〇X297公釐） I V-- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 44958 7 A7 .____B7 五、發明説明（49 ) 〇-98(t，J=7,45，3H)° 分析 C18HigN2〇3Si :計算値 C， 63.14 ; H，5.30 ; N，8.18 ; S，9.36。實測値：C，63.19 ; H， 5.32 ; N, 8.23 ; S, 9.44。質譜M + H 343。 lc) 4-[5 -異丙基-3-苯基異Β号峻-4-基]苯績醯胺：1：1卩166-168°C 〇 lH NMR (CDC13) S 7.93 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.27- 7-40 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.58 Hz, 6H)。質譜M + H 343 〇 ld) 4-[5 -丁基-3-苯基異11号峻-4-基]苯績酿胺：111卩129· 7-40 (m, 7H), 4.81 (s, 2H), 2.79 (t, J=7.45, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.25, 3H)。 分 析 C 19H2()N2〇3S ^ :計算値 C，64.02 ; Η, 5.66 ; N, 7.86 ; S, 8 99。實測値：C，63.22 ; H, 5.52 ; N, 7.51 : S，8.67。 1£)4-[5-異丁基-3-苯基異吟唑-4-基]苯磺醯胺：11^159-btrc。lH NMR (CDCl3)(i 7.93 (d，J=8.46,2H)，7.28-7.42 (m，7H)，4.84 (s, 2H)，2.66 (d，J=7.25 Hz, 2H)，2.08-2.22 (m， ⑴)，0.94 (d，J=6.65 Hz, 6H)。高解析質譜C19H20N2〇3S 計算値 221.0841。實測値 221.0827。分析 C ] 9H2()N203S 1 :計算値 C, 64.02 ; H，5.66 ; N，7.86 ; S，8,99。實測値： c，63.94 ; H，5.65 ; N, 7.86 ; S，8.90。 1^')4-[5-環己基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺：11^191-193〇C〇lHNMR(CDCl3)<y7.94(d，J=8.46Hz，2H)，7.27- 7·41 (m, 7H), 4.85 (s, 2H), 2.62-2.85 (m, 1H), 1.67-1.95 (m, 7H), 1.22-1.38 (m, 3H) ° 質譜 M+H 383。高解析質譜 ___152_1__ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2;〇X297公釐） ----------V — (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 449587 A7 B7 五、發明説明（5t)) C21H22N203 S :計算値 383.1429。實測値：383.1452。 lg) 4-[5-新戍基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺。1HNMR (CDC13) (ί 7.94 (d，J=8.46 Hz, 2H)，7.26-7.39 (m，7H)，4.82 (s，2H)，2.71 (s, 2H)，0.94 (s，9H)。質譜M+H 37卜 lh) 4-[5-環己基甲基-3-苯基異哼唑-4-基]笨磺醯胺：mp 151-15310^^1^0(:13)4 7.93((1,1 = 8.46,211),7.29- 7.43 (m, 7H), 4.82 (s, 2H), 2.67 (d, J=7.05 Hz, 2H), 1.60-1‘92 (m, 5H), 0.85-1.30 (m, 6H)。質譜M+H 397。 li) 4-[5_(4-氣苯基）甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 ：mp 107-108〇C ° 1 H NMR (CDC13) ^ 7.91 (d, J=8.46, 2H), 7.26-7.42 (m, 9H), 7.14 (d, J=8.46 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H),
4‘10 (s, 2H)。質譜M+H 425。高解析質譜C22H17C1N203S :計算値 425.0727。實測値：425.0736。 lj) 4-[5-二氟甲基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺：mp 172-175〇C » ^NMRiCDCl^) ^ 7.97 (d, J=8.46, 2H), 7.30-
7.50 (m, 7H), 6.72 (t，J=52,57 Hz，1H)，4.87 (s, 2H)。 19F NMR (CHC13) -166.45 (d，J=53.02 Hz)。質譜M+H 351。 lk) 4-[5-氣甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺：11^131- 133〇C = NMR (CDC13) 7.98 (d, J=8.46, 2H), 7.34-7.46 (ms 7H), 4.84 (s, 2H)，4.61 (s, 2H)。質譜M+H 349。高解析 質譜C16H13C1N203 S :計算値348.0335。實測値： 348.0316 ° ll) 4-[5-甲基-3-苯基異崎峻-4-基]苯績臨胺：mp 260-269 °C 。4 NMR (CD3OD) β 9.03 (s，>1 H exch)，8.42 (d， _-53-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 49 58 A7 B7 五、發明説明（51 8.06 Hz，2H)，8,12-8,28 (m，5H)，7.97 (d, J=8.26 Hz, 2H)。 質譜M+H 316。 lm)4-[5-丙基-3-笨基異噚唑-4-基]苯磺醯胺：iHNMR (CDC13 n CD3OD) ^ 7.95-7.78 (fn, 2H), 7,10-7.40 (m, 7H), 2.65-2.78 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 3H)。質 I. 譜M+H 344。 1 n)4-[5-甲氧甲基-3-苯基異哼唑-4-基]笨磺醯胺：mp 82-118〇C 。 lU NMR (CDC13) ^ 7.93 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.31-7.45 (m, 7H)，4.81 (s，2H), 4.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)。 質譜M+H 345。高解析質譜C17H16C1N204S :計算値 344.0831。實測値：344.0807。 1ο)4_[5·(3-羥丙基）-3-苯基異呤唑-4-基]笨磺醯胺：mp 88-142°C 。 NMR (CDC13 與 CD3OD) d 7.90 (d, J=8.66
Hz, 2H), 7.26-7.42 (m, 7H), 3.66 (t, J=6.04 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.45 Hz, 2H)，1.93-2.02 (m, 2H)。質譜M+H 349。高解析 質譜C18H18N204S :計算値358.0987。實測値： 358.0958 ° 實例2 ^訂 〆.、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳
54- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS } Λ4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) [4 [4·(胺㈣醯基）笨基]_3_(3 -氟-4_甲氧苯基）異吟峻_ 5 -基]两酸 甲氧苯基）-2-笨某乙酮之製法 取含氣化鋁（9.4克，70.;5毫莫耳）之2-氟苯甲醚（6.6毫升 ’ 58.8毫莫耳）與無水氣仿（2〇〇毫升）懸浮液於無水氮氣外 套下冷卻至0°C，以20分鐘時間，添加含苯乙醯氣（86毫 升，64.7 *莫耳）之無水氣仿（5 〇毫升）溶液至激烈攪拌之懸 浮液中，以保持反應溫度< 5 °C。該黃色溶液於〇 下攪拌1 小時’然後倒至冰（200毫升）中，在未控制溫度下攪拌j 6 小時。分層，以二氣甲烷（2x 100毫升）萃取水層。合併之 有機溶液以硫酸鎂脱水，過濾，減壓蒸發溶劑。所得固體 自沸己坡中再結晶，過濾及乾燥時，產生丨2 9克（9 〇 %) 1 _ (3 -氟-4·甲乳苯基）_2 -苯基乙-1-晒之白色晶體；1h NMR (CDC13/ 300 MHz) ^ 7.82-7.72 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 6.98 (dd, J=8.46, 8.26 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H) 。19F NMR (CDCl3 /282.2 MHz) -134.875 (m)。 步驟2. 1-(3 -氟-4-甲氧苯基）-2 -苯基-乙-1-酮將之 取羥胺鹽酸鹽（3.7克，53.2毫莫耳）與氫氧化鉀（2.98克， 53.2毫莫耳）懸浮於無水乙醇（25毫升）中，攪拌3〇分鐘。在 其中一次添加全量步騍1之1-(3 -氟-4 -甲氧笨基）-2 -笨基-乙· 1-酮（10.0克，4〇.9毫莫耳）之甲苯（150毫升）溶液。黃 色懸浮液加溫至回流1 6小時，然後冷卻懸浮液至室溫。加 水（1〇〇毫升），所得溶液以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。 -55-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕
,1T 4 4 9 5 8 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) 合併之有機萃液以鹽水（1 00毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水及過 濾。所得溶液減壓蒸發，產生殘質粗產物。殘質自沸乙醇 /水中結晶’過濾及乾燥，產生^(3 —氟_4-甲氧苯基卜 苯基-乙-1-酮肟之象牙色晶體（1〇 〇克，94〇/〇) : iH NMR (CDC13 / 300 MHz) ό 7.42 (dd, J=12.69, 2.01, 1H), 7 36- 7-19 (m, 6H), 6.89 (dd, J=8.66, 8.46 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.B8(s, 3H)° 1 9F NMR (CDCI3/ 282.2 MHz) ： 135.517 (m) 0 ——[3_(3-氟-4-甲氧苯基）-4芝篡-I畸砵-八其]两 it 取步驟2之1-(3 -氟-4-甲氧苯基）_2_苯基-乙·ι_酮肟 (2.00克，7.71毫莫耳）與無水THF(80毫升）於氮氣外套下 冷卻至-2 0 X，利用針筒，以2 〇分鐘時間添加正丁基鋰 (1.6N，12.0毫升），保持反應溫度< t 〇。匸。深紅色懸浮液 於-2 0 C下攪拌1小時’加溫至室溫，於室溫下攪拌1小時 。一次添加全量琥珀酸酐（926毫克，9.26毫莫耳），黃色反 應在未控制溫度下攪掉1 6小時。添加硫酸（濃硫酸，2.1亳 升），反應加溫至回流。2小時後，褐色混合物冷卻至室溫 ，加水（100毫升）稀釋，以醚（2 X 1〇〇毫升）萃取^醚溶液 以稀氫氧化鈉（2 X 200毫升）萃取，合併之鹼性萃液以（濃） 鹽酸酸化至pH<2。酸性水相以醚（2χι〇〇毫升）萃取。此 醚溶液減壓蒸發成殘質。殘質加至矽膠管柱（2〇〇毫升）中， 以1 0 %甲醇之二氣甲烷溶液溶離，取適當溶離份濃縮，產 生固體粗產物。固體自熱乙醇與0.1N HC1中再結晶，過濾 ------- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' (請先閑讀背面之注意事項再填Μ·未頁，>
V 今 -r 4 4 9 5 8 7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（54 ) 及乾燥，產生[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-4-苯基異呤唑-5·基] 丙酸之象牙色晶體（367毫克，14%) ; mp 129-131°C (分解) 。質譜：ΜΗ十=342。NMR (CDCl3 /300 MHz) d 7.39 (m，
3H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.87 (t, J=8.46 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.09 (t, J-8.05 Hz, 2H), 2.80 (t, J=8.05 Hz, 2H) ° 1 9F NMR (CDCl3/282.2 MHz): -135,466 (m)。 步驟4 :『4-丨4-(胺磺醯基）苯基卜3-(3-氟-4-甲氧苯基） 異崎唑-5-基1丙酸之製法 取步驟3之[3-(3-氟-4-甲氧苯基）-4-苯基異噚唑-5-基] 丙酸（250毫克，0.73毫莫耳）與硫酸（1毫升）溶於無水乙醇 (1 0毫升）中。無色溶液加溫至回流，保持1 6小時。溶液冷 卻至室溫，加水（2 0毫升）稀釋。水溶液以醚（2 X 5 0毫升） 萃取，合併之醚溶液以稀氫氧化鈉（30毫升）洗滌。有機溶 液以硫酸鎂脱水，過濾及減壓蒸發，產生油。油冷卻至〇 °C，添加氣磺酸（0°C，12毫升）。反應保持在氮外套及0X； 下2小時，小心倒至冰中，以二氣甲烷（2 X 2 0毫升）萃取冰 ，有機萃液直接加至於0 °C下攪拌之飽和Ν Η 4 Ο Η溶液（4 0 毫升）中。雙相反應於(TC下攪拌3小時。分層，以二氣甲 烷（3 0毫升）萃取水層。合併之有機溶液以硫酸鍰脱水，過 濾及減壓蒸發，產生泡沫粗產物。該泡沫物溶於二氧陸圜 (3 0毫升）中’添加氫氧化鈉水溶液（1 〇 %，〇 9毫升），溶液 加熱至回流1小時。溶液冷卻至室溫，加水（2 〇毫升）稀釋 。水溶液以醚（2 X 3 0毫升）萃取，合併之醚溶液以稀氫氧 化鋼（5 % ’ 2 X 3 0毫升）萃取。合併水相，以（濃）鹽酸酸化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x^5公釐） ----------丨_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ_ ν A7 B7 五、發明説明（55 ) 至P Η < +2。酸性水相以醚(.2 X 3 0毫升）萃取。終醚溶液以硫 酸鎂脱水，過濾及減壓蒸發，庠生固體粗產物。此固體自 乙醇/ 0.1N HC1中再結晶，過濾及乾燥時，產生[4 - [4-(胺 磺醯基）苯基]-3-(3-氟-4-甲氧苯基）異嘮唑-5-基]丙酸之 乳色晶體（182 毫克，59%) : mp=159-i6rC (分解）。4 鲁 NMR (CDC13/ 300 MHz) ό 7.91 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.34 (d, 1=8.66 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=11.88, 2.01 Hz), 7.02 (d, J=8.46 Hz), 6.87 (t, J=8.46 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J=7.45 Hz, 2H)，2.74 (t, J=7.45 Hz, 2H)。19F NMR (CDCl3 /282.2 MHz) :-135.020 (m) 0 .實例3 I. n 11 I . ' I ，-Λ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 -苯基異呵唑-5-基]丙酸 步驟1. Γ3_4-二茉基異哼唑-5-基1丙@遛法 根據實例2，步驟3之方法，由去氧笨偶姻肘（實例1 ’步 驟1)與琥珀酸酐製備（3,4-二苯基異呤唑-5-基]丙酸，收 率 45% ; m.p· 123.125°C(分解）。分杆 C18H]5N03 計算値 :C，73,71 ; H，5.15 ; N，4.78。實測値：C, 73.78 ; H, _______________- 58 · —______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 449587 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 5.18 ； N, 4.72 ° 步骤2.丨4 -丨4-(胺磺醯基）苯基卜3 -笨基異哼唑-5-基]^ 酸乙酯之製法 於觸媒量硫酸之存在下，以乙醇處理[3,4 -二苯基異噚唑 -5 -基]丙酸溶液，製備相應之乙酯，立即以氣磺酸處理， 隨後根據實例2，步驟4之方法’以氨處理。磺醯胺粗產物 經急驟層析法，以乙酸乙酯/己烷（10-50%乙酸乙酯）溶 離，取適當溶離份濃縮，產生[4-[4-(胺磺醯基）苯基]·3· 苯基異噚唑-5-基]丙酸乙酯之玻璃狀固體（248毫克，60%) ;質譜：ΜΗ + = 401。1HNMR(CDC13/ 300 MHz) d 7·93 (d, J-8.46 Hz, 2H); 7.41-7.30 (m, 7H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.04 Hz, 3H)。此物質未再純化即直接用於 下一個步驟D 步驟3 ._[4 -丨4-(胺績驢基）本基]-3·苯基異崎峻-5-基1两 酸之製法 取步驟2之[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異呤唑-5-基] 丙酸乙酯（198毫克，0.495毫莫耳）與氫氧化鈉水溶液（1 〇% ，0.30毫升）溶於二氧陸圜（15毫升）中。溶液加熱至回流， 保持1 6小時。冷卻至室溫，加水（2 〇毫升），以醚（2 X 3 〇 毫升）萃取溶液。合併之酸溶液以稀氫氧化鈉（5 %，2 X 3 〇 毫升）萃取。合併所有水相，以（濃）鹽酸酸化至p Η < 2。酸 性水相以醚（2 X 3 0毫升）萃取。終醚溶液以硫酸鎂脱水， 過遽及減壓蒸發，產生固體粗產物。與二氣甲烷研磨，產 -59- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Γ --1 A7 B7 五、發明説明（57 ) 生晶體。懸浮液冷卻至（TC ’過遽，以己坡洗條，乾燥， 產生[4-[4-(胺磺醯基）笨基]-3·苯基異唠唑_5_基]丙酸之 白色晶體（135毫克，73%) ; mp.207°C。質譜：MH + = 373 «分析 C18H16N2〇5S :計算値：C，58 〇6 ; Η, 4 33 ; N, 7.52 ; S, 8.61。實測値：C，57·87:; H 4 35 ; N, 7 49 : & 8.54 〇實例4
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4-[3·(3-氟-4-甲氧笨基）_5_甲基異噚唑_4_基]苯磺醯胺 步骤^——甲氧苯基1-5-甲基-4 ^苯基異噚唑之製法 1 取1-(3-氟-4-甲氧笨基）_2_苯基-乙-丨·酮肟（實例2，步 骤2)(2.50克’ 9.64毫莫耳）與無水丁1^(100毫升）於氮外套 下冷卻至-20°C，利用針筒，以2〇分鐘添加正丁基鋰（16N ’ 15.0毫升）’保持反應溫度< _丨〇。深紅色懸浮液於_ 2 〇 °C下攪等1小時，回升至室溫，於室溫下攪捽！小時。一次 添加全量乙酸醉（M毫升，116毫莫耳），黃色反應在未控. -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ζϋ^ 21〇χ297公釐 濟 部 'f 央 % 率 局 員 工 消 合 作 杜 印 製 ^-49 587 A7 ^_______ 五、發明説明（58 ) 制溫度下授拌2小時。反應倒至鹽酸水溶液（1 n，100毫升） 中，以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。合併之有機溶液以鹽 酸水溶液（1N，100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）各洗滌一次，以 硫酸鎂脱水，過濾及減壓蒸發，產生油粗產物。此油加至 矽膠管柱（250毫升）中，以乙酸乙酯/己烷（1 〇_40%乙酸 乙酯）溶離，取適當溶離份濃縮，產生3,（3 -氟-4-甲氧苯 基）-4 -氫基-5-起基-4-苯基-5-曱基異》号咬（986毫克）。此 中間物溶於四氫吱喃（4 0毫升）中。添加硫酸（濃，〇.9毫升） ，反應加溫至回流。1小時後，溶液冷卻至室溫，加水（5 0 毫升）稀釋，以乙酸乙酯（2X50毫升）萃取。合併之有機溶 液以鹽酸水溶液（1 N，5 0毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及 減壓蒸發，產生深色油粗產物。以含50%二氣甲烷之己烷 洗滌該油，使化合物溶解，但不溶解深色殘質。所得溶液 減壓蒸發，產生797毫克（2 9%)3-(3-氟-4 -甲氧苯基）-5-曱基-4 -苯基異噚唑之泡沫物。質譜：Μ Η + = 284。分析 C17H14N02F 計算値：C，72.07 ; Η, 4.98 ; Ν，4.94。實 測値：C，72.13 ; Η, 4‘98 ; N，4.92。 步驟2. [3-(3·氟4-甲氧苯基）-5-曱I異哼唑-4 -基1苯 續醯胺之製法 取氣磺酸（8毫升）冷卻至0°C。一次添加全量步驟1之3-(3-氟-4-甲氧苯基）·5-甲基-4-苯基異噚唑（375毫克，1.32 毫莫耳）。褐色溶液於0°C及氮外套下攪拌2小時，然後滴 加至冰（50毫升）中。以二氯甲烷（2x30毫升）萃取冰，有 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------,4 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 449587 A7 ________B7 五、發明説明（59 ) 機萃液直接加至0 °C飽和N Η 4 Ο Η水溶液中，雙相反應於〇 c F激烈揽拌2小時，分層 水溶液以二氣甲烷萃取，合 併之有機溶液以硫酸鎂脱水，過濾及減壓乾燥，產生4_ [3-(3 -氟-4-甲氧苯基）-5 -曱基異吟唑_4.基]苯磺醯胺之 象白色晶體（275毫克’ 5 5 %) : mp 175 X：(分解）。質譜： MH + -363。分析C17H15N204FS :計算値：c，56.47 ; H， 4.17 ; N，7.73 ; S，8.85。實測値：c，56.47 ; H, 4.19 ; N, 7.66 ; S，8.81 〇 依類似方式，改用其他適當取代之酮替代去氧苯偶姻， 製備下列化合物： 4a)4-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異噚唑-4_基]苯磺醯胺： m.p. 162-164〇C 〇 1 H NMR (CDC13 ) 7.97 (d, 2H, J = 8.46 Hz), 7.33-7,26 (m, 7H), 2.48 (s，3H)。 元 素分析 c16h13N2〇3SC1 :計算値 c，55·1 ; H，3.76 ; N，8.03。實 測値：C，55.12 ; H，3.78 ; N，8.03。 4b)4-[3-(4-氟笨基）-5-甲基-異崎唑-4,基]苯磺醯胺： m.p. 152-156〇C 。 1 H NMR (CDC13) 2.48 (s，3H) 4 84 (bs 2H), 7.04 (t, 1H, J=8.6 Hz), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.94 (d 2H, J=8.4Hz)。高解析質譜C16H13FN203S :計算値 〇7〇9 。實測値：333.0704。 4c)4-[3-(3 -氟-4-甲苯基）-5 -甲基-異号咕-4_基]苯墙殖 胺：m‘p. 146-150°C。iH NMR (CDC13) 2.24 (s，3H) 2 48 (s, 3H)，4.97 (bs, 2H)，6.93 (t, 1H，J=9.1 Hz), 7,04 (m，1H) 7 26 -7.37(m，3H)，7.94(d，2H，J=8.3Hz)。高解折質譜 —_-62- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（2】〇 x 297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 " 4 4 9 5 8 7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 )
Ci 7H 丨 5FN2〇3S :計算値 347.0866。實測値：347.0865 » 分析 C17H15FN203S :計算値 C, 58.95 ; H，4.37 ; N， 8.03。實測値：c, 58.09 ; H, 4.47 ; N，8.03。 4d)4-[3-(3-氣-4-甲苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]苯磺醯 胺：m.p.l20-122°C。iHNMR (CD3OD),2.30 (s，3H), 2.48 (s, 3H), 4.84 (bs, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.92 (d，2H，J=8.4)。高解析質譜 c17H15FN203S :計算値 363.0570。實測値：363 0584。元素分析 c17H15C1N203S :計算値 C, 56.28 ; Η, 4.17 ; N，7.72。實測値：C, 56,0.2 ; Η, 4.38 ; Ν，7.54。 4e)4-[5-曱基-3·(3-吡啶基）異噚唑-4-基]苯磺醯胺：m.p. 1 10-115°C (分解）。1h NMR (CDC13) 8,57 (br s，1H)，8.47 (s， 1H)，7.88, 7.24 (AB 四裂峰，4H)，7.5卜7.41 (m，2H), 2.43 (s， 3H)。質譜M + H 316。 4f)4-[5 -甲基-3-(4-吡啶基）異咩唑-4-基]苯績醯胺：m.p. 108-110°C (分解）。1h NMR (CDC13) 8.51 (d, 2H，J=6.0 Hz), 7.9 (d, 2H，J = 8.46 Hz), 7.30-7.26 (m，4H), 6.11 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。質譜 M + H 316 =分析 C15H13N3〇3S . H20 :計算 値 C, 54.05 ; H, 4.54 ; N, 12.62。實測値：c, 53.65 ; H， 4.08 ; N, 12.42。 4g)4-[3-(3-氟苯基）-5-曱基·異哼唑-4-基]苯磺醯胺： m.p. 130-136X：(分解）。4 NMR (CDC13) 7.95 (d, 2H，J = 8.5 Hz)，7.33 (d，2H)，7.33-7.11 (m，4H)，2.50 (s，3H)。質譜 _-63- 本紙張尺度適用中國國家樣隼< CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標.準局員工消費合作社印製 4 4 9 5 8 7 A7 . __________B7_ 五、發明説明（61' ) M + H 333。分析 C16H13N3 03 SF :計算値 C, 57.82 ; Η, 3.94 ; Ν，8.43。實測値：c, 57.42 ; Η, 4.57 ; Ν，7.50。 實例5
5 -甲基- 4- [4-(甲磺醯基）苯基，]二3 -苯基異噚唑 步骤1 . 卜笨基-2 _丨4 -(甲硫基）苯基卜乙-1 ··酮之製法 於氣化銘之存在下，由苯與4 -甲硫苯基乙酿氣之佛立德-克拉弗特醯化反應製備此酮：】HNMR(CDC13/^300 MHz) ^ 7.92 (d, J = 8.66 Ηζ·, 2Η), 7.32-7.22 (m, 7Η), 4.24 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。 童 —·_Ll萎基-2 ·『4 -(甲硫基）苯基卜乙-.1 -酮肟之製法 依實例1 ’步驟1所示之.方法，由1-苯基_2-[4-(甲硫基） 苯基]-乙-1 -酮（步驟1)與經胺製備此肟，收率8 〇 % : 1 Η NMR (CDC13 / 300 MHz) δ 7.54 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.32- 7.17 (m, 7H)，4.19 (s，2H)，2.36 (s, 3H)。 甲基甲硫基）苯基1-3-笔J'異噚唑之製 根據實例4 ’步驟1之製法，由1_苯基-2-[4-(甲硫基）苯 --------- 64 ~_______ 本紙張尺度適用ψ國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r 58 7 A7 B7 m - _ ________ --- __ 五、發明説明（62 ) 基]-乙-1-酮肟（步驟2)及乙酸酐之反應製備5-甲基-4-〖4-( 甲硫基）苯基]-3-苯基異噚唑，收率48% : MH + = 282。高 解析質譜分析計算値c 17H15N0S : 281.〇8*74。實測値： 281.0875。分析計算値：C, 72.57 ; H, 5.37 ; N, 4.98 ; 11,39。實測値：C, 72·56 ; Η, 5.41 ; N, 5.00 ; S, 11.34。 步驟4. 5 -甲基-4-丨4-(甲磺醯基）苯基卜3-苯基異哼唑之 製法 · 取步驟3之5 -甲基-4-[4-(甲硫基）苯基]-3-苯基異崎唑 (100毫克，0.355毫莫耳）溶於甲醇（20毫升）中。添加 Oxone®(0.765克，1.24毫莫耳）及水（2毫升），懸浮液於室 溫下攪拌2小時。加水（30毫升），所得懸浮液冷卻至〇°C， 保持3 0分鐘’此時.產物結晶。過遽分離產物’以水洗滴·， 乾燥，產生5-甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑 (32毫卑，29%) : mp 54-56X：。質譜MLi+ = 320。高解析 質譜C17H15N03 S之計算値：力3.077。實測値_· 313.078 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3co 經濟部中央標準局貝工消費合作社印取 實例6
co2h 0 0 h3c〜 -65- 本紙張尺度it财關家縣（CNS) Λ4·_ (2ί()χ297公廣） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 66- 449587 A7 B7 五、發明説明（63 ) 3-[3 -氟-4 -甲氧苯基]-4-[4-(曱磺醯基）苯基]異噚唑·5· 基]乙酸 步驟1· 1-Π-氟-4-甲氧苯基）-2-丨4·(甲硫基）苯基1_乙· 1 -酮之製法 於氣化鋁之存在下，由2 -氟笨甲醚與4-(甲硫基）苯基乙 醯氣進行佛立德-克拉弗特醯化作用，製備1-(3 -氟-4-甲 氧苯基）-2-[4-(甲硫基）苯基]-乙-1-酮：iHNMR(CDCl3 / 300 MHz) ά 7.80-7.70 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.98 (t,
J=8.26 Hz)，4_17 (s, 2H), 3.95 (s，3H), 2.46 (s, 3H)。 19F NMR (CDCl3/282.2 MHz) : -134.804 (m)。 步驟2. 1-(3-氟-4-甲氧苯基）-2-「4-(f硫基）笨某i_乙_ 1 -酮肟之製法 以羥胺處理步驟1之1 - (3-氟_4.甲氧苯基）_2-[4_(甲硫 基）苯基]-乙-1-酮’製備1-(3-氟-4-甲氧苯基）_2-[4-(甲 硫基）表基]-乙-1-明月亏’收率91% ·· NMR (CDC13 /300 MHz) β 7.40 (dd，J二 12.69, 2,22 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.66 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.88 (dd, J=8.66, 8.46 Hz, 1H) 4 10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) 〇 步輝L_3-(3 -氟-4-甲氛苯基）-5 -甲基·4_丨κ甲硫基）苯 基1異崎唑之製法 依實例4,步驟1之製法，由步驟2之1-(3-氟甲氧苯 基）-2-[4-(甲硫基）笨基]-乙-i_酮肟與乙酸醉製備3_(3_氣 -4·甲氧苯基）-5-甲基-4-[4-(甲硫基）苯基]異嘮唑，收率 3 0 %，直接用於下一個步騍。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 五、發明説明（64 ) ---[ 3 - ( 3 - U - 氧苯基）_4 -丨4-(甲績龜基）苯基] 異哼唑-5 -基1乙酸之製法 . 添加無水THF(35毫升）至3-(3_氟-4-甲氧苯基）-5-甲基 -4-[4-(甲硫基）苯基]異呤唑（326毫克，0·99毫莫耳）中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 1, 溶液於無水氮氣外套下冷卻至-7 8 °C。在此溶液中，利用 針筒’以約3分鐘時間’添加正丁基鋰（1.6n己烷溶液， 0.74毫升），保持反應溫度<-75°C。深紅色懸浮液於_78°C 下攪拌1小時。同時’取無水四氫吱喃（8〇毫升）冷卻至_78 Ό，經二氧化破氣體飽和。紅色反應溶液加至二氧化碳飽 和之T H F中，中止反應。黃色溶液以2小時時間回升至室 溫，加水（50毫升）與醚（80毫升）稀釋。以氫氧化鈉水溶液 (5 %，2 X 5 0毫升）萃取溶液，合併之水溶液以（濃）鹽酸水 溶液酸化至ΡΗ<2。以二氯甲烷（2χ5〇毫升）萃取酸性溶液 。合併之有機溶液以硫酸鎂脱水，過濾，減壓蒸發成固體 粗產物。固體溶於甲醇（2〇毫升）中，添加〇x〇nei;(2 13克 ，3.47毫莫耳）與水（3毫升）。懸浮液於室溫下攪拌2小時， 加溫至回流，再保持2小時，冷卻至室溫，加水（3 5毫升） 及鹽酸水溶液（6N，丨毫升）^所得懸浮液冷卻至〇χ：,保持 3J)分鐘，過濾，以冷水洗滌，乾燥，產生[3_(3_氟·4_甲 氧苯基）-4-[4-(甲磺醯基）苯基]異呤唑_5 基]乙酸之白色 晶體（173毫克，43%) : 87。(：，質譜：ΜΗ + = 4〇6，分軒 C19H16N〇6FS計算値：C，56.29 ; η，3.98 ; Ν, 3 46 ; s 7.91。實測値：c, 56.22 ; H，4.00 ; N, 3 44 ; s, 7 85。 ， 實例7 -67* 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2】〇χ297公釐） 4U d 7 A7 . .____B7 五、發明説明（65 )
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3-(3-氣-4 -曱氧苯基）-5 -甲基-4-[4 -甲磺醯苯基]異哼唑 f3iL：__ 3 -氣-4-甲氧乙醯苯之製法 取含無水氣化鋁（281克、2.104莫耳）與1升無乙酵之氣仿 ，以冰浴保持在〇。(：下，同時以25分鐘時間，由滴加漏斗 添加含乙醯氣（162克，2.28莫耳）之300毫升氣仿溶液。以 1小時，在此溶液中添加2-氯苯甲醚（250克，1.75莫耳」之 250毫升氣仿溶液。溶液於室溫下攪拌〖6小時，倒至冰與 水之混合物中。分離各相，以上氯甲烷萃取水相，與原有 機相合併’以無水]V[gS04脱水，過濾及眞空濃縮，產生之 固體自二氣·甲烷/己烷中結晶，產生3_氣_4_甲氧乙醯笨 (246克，7 6 %)，未純化即用於下一個步驟。 氣-4-甲_氧苯基乙酸之製法 添加含步驟1之3-氣-4-甲氧基·乙醯苯（1〇.〇克，54.2毫莫 耳）與三氟化硼醚化物錯合物(26.6毫升，〇.2 16莫耳）之20 t 毫升甲醇溶液至含四乙酸鉛（24克，54.2毫莫耳）之50毫升 甲苯懸浮液中。混合物於室溫下攪拌1 6小時，以5 0毫升水 —__ -68- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（邱） 處理。分層，水相以甲苯洗滌。甲苯溶液以無水M g s 〇 4脱 水’過濾及眞空濃縮，產生之油溶於40毫升二氧陸圜中， 以過量2.5 N氫氧化鈉溶液洗滌。溶液於室溫下攪拌2小時 ’眞空濃縮。殘質以二氣甲烷萃取，水相以濃H C 1酸化。 酸性溶液以二氯甲烷萃取。二氣甲烷萃液以無水M gS04脱 水’過濾及眞空濃縮，產生純3-氣-4 -甲氧笨基乙酸（9.11 克，8 4 % )，直接用於下一個步驟。 2-(3 -氩-4 -甲氣苯基）-3-丨4-(甲硫基）苯基1-2-丙烯酸之製法 取含步驟2之3-氣-4-甲氧苯基乙酸（4.50克，22.4毫莫耳) 、4 -甲硫苯甲醛（2.70克，20.4毫莫耳）與三乙胺（2.8毫升 ’ 20.4毫莫耳）之混合物溶於4 0毫升乙酸酐中，加熱至回流 3小時。溶液冷卻至11 〇 ，小心地以7 0毫升水處理，冷卻 至室溫’此時有2-(3-氣-4-甲氧苯基）-3-[4-(甲硫基）苯基] ，2 -丙烯酸結晶形成，過濾分離，風乾，產生5 68克（7 5 %) 純化合物，直接用於下一個步驟。 步驟4· 1-(3-氣-4 -甲氧苯基）-2-丨4-(甲硫基）苯某1 -乙_ 1 -酮之製法 取含步驟3之1-(3 -氯-4 -甲氧苯基）-3-[4-(甲硫基）笨基] 丙埽酸（5.00克，14.9毫莫耳）與三乙胺（2.20克，15.7毫莫 耳）之50毫升甲苯溶液，冷卻至〇°C，利用針筒添加二苯基 鱗醯疊氮化物（3.20克，14.9毫莫耳）處理 溶液保持〇°c 30 分鐘，加水稀釋。分層，水相以醚洗滌。原來之甲苯溶液 與醚萃取合併，以無水MgS04脱水，過濾及濃縮排除醚。 _________· 69:___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Λ. ,ΤΓ r A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（67 殘留之甲苯溶液加熱至】丨5 °c 9 0分鐘，以第三丁醇（1.50克 ，16‘4毫莫耳）處理，保持此溫度3〇分鐘，溶液冷卻至go °C，以1,4毫升濃H C 1處理，冷卻至室溫。以飽和NaHC03 水溶液及鹽水洗滌溶液，以無水Mg S04脱水，過濾及濃縮 ，產生1-(3 -氯-4 -甲氧苯基）-2-[4-(甲硫基）笨基]-乙-1-酮之固體’直接用於下一個步驟：iH NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.90 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.11 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 6.88 (d, J-8.46 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s，3H)，2.55 (s，3H)。 步驟_5 _i-(3 -氣-4-甲氧笨基）-2 -丨4-(甲硫基）苯基1-乙- 1 -酮肟之製法 依實例1 ’步驟1之方法，由步驟4之1_(3_氯-4-甲氧苯 基）-2-[4-(甲硫基）苯基]-乙-丨_酮與羥胺反應，製備^(3-氯-4·甲氧苯基）-2-[4-(甲硫基）苯基]•乙-1-酮肋，收率 4 1%: 4 NMR (CDC13 / 300 MHz) d 7.69 (d，J=2.22 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.66, 2.22 Hz, IH), 7.21-7.16 (m, 4H), 6 86 (d, J=8.66 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) o 步兔~6 ·-3-(3 -氯-4-甲氧笨基）·4_[4-甲磺醯苯基卜 基異吟峻之製法 依實例4，步驟1之方法，由步驟5之3 ·氯_ 4 -甲氧苯 基）-2-[4-(甲硫基）苯基]-乙_丨_酮肟與乙酸酐反應，製備 3-(3-氣-4-甲氧苯基）-5-甲基_4-[4-(甲硫基）苯基]異喝 唑，收率2 6 %，然後依實例5 ,步驟4之方法，以Ox0ne® -70 各紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚) (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ，1Τ -1. 五、發明説明（68 ) A7 B7 氧化成3-(3 -氣-4 -曱氧笨基）-5 -甲基- 4-[4-甲磺醯苯基] 異号唑，質譜：MLi"* = 384 °高解析質譜 C18H17C1N04S(M + H)計算値、378.0567。實測値： 378.0573。 ， 實例8
co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 [4-[4·(曱續醯基）苯基]_3 -苯基]異p号吐-5 -基]乙酸 MJL_Li^[4-(申硫基）笨基1-3-苯基1異噚唑-5-基1乙 酸之製法 根據實例6，步驟4之製法，由,4 - [ 4 -(甲硫基）苯基]-5 -甲基· 3 -苯基異噚唑（實例5，步驟3 )進行羧基化，產生4 -[4-(甲硫基）苯基]_3-苯基異>»号峻-5-基]乙酸，收率35% :質譜MH〜326。高解析質譜C18H15N03S計算値： 325.0773。實測値：325.0776。 ±M2^_[4-[4-(甲·續醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-j-某1 乙酸之製法 '‘ 根據實例5，步騍4之製法，.由Oxone㊣氧化4-[4-(甲硫基） 苯基]-3-苯基異噚唑-5-基]乙酸（步驟1)，製備[4-[4.-(甲. -71 - 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) Λ4規格（2丨Ox297公釐） 訂 449587 A7 B7 五、發明説明（69 ) 磺醯基）苯基]-3 -笨基異崎唑-5 -基]乙酸，收率8 0 % :質 譜Μ Η + = 326。高解析質譜C! 8 H i 6 N 0 5 S (M + Η )計算値： 358.0749。實測値：358.0769。 實例9
co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印策 [4-[4-(胺橫酿基j萃基]-3 -苯基異ι»号峻_5 -基]乙酸 步驟1. 3,4-二笨基-5-甲基異噚唑之製法 取含去氧苯偶姻酮基肪（實例1，步驟1 )(6 00克，28.40 毫莫耳）之無水四氫呋喃（8 0毫升）溶液冷卻至_ 2 0 T：。利用 針筒，以35分鐘，添加正丁基鍾（UN己院溶液，44.4毫 升）至此溶液中，使反應溫度保持_10。(：或以下。深紅色溶 液於·丨0 °C下攪拌1小時，回升至室溫後，於室溫下再攪拌 1小:時。一次添加全量乙酸酐(，〗.2毫升，34.1毫莫耳），所 得懸浮液在未控制溫度下攪拌2小時。加水（1〇〇毫升），溶 液倒至1 N HC1 (100毫升）中，以乙酸乙酯（2x200毫升）萃 取。合併之有機溶液以HC1(1N HC1，100毫升）及鹽水（1〇〇 毫升）洗滌，以無水:M g S G) 4脱水及過濾。所得溶液眞空濃 縮’產生油粗產物。此油加至ΐ夕膠管柱，以乙酸乙I旨/己. 72- 卷紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 訂 -1.. 449587 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 ) & U 0 - 5 0%乙酸乙酯）溶離，取適當溶離份濃縮’產生5.0 克3-二笨基_4 -氫基-5-羥基-5-曱基異哼唑。添加3,4-二苯基·4-氫基-5_羥基_5_甲基異咩唑（5.00克，19.74毫莫 耳）至30〇毫克濃H2S04與30毫升甲苯中。溶液加熱至回流 1小時，以水洗滌。甲苯溶液以無水M g S 0 4脱水，過濾， 及眞空濃縮。殘質未再純化即直接用於下一個步驟。 (3〆-二苽臬異哼唑-5·基v乙酸之製法 根據實例6，步驟4之製法，由3,4-二苯基-5 -甲基異11号 唆（步驟1)進行羧基化，製備（3,4-二苯基異哼唑-5-基）乙 酸’收率53% :質譜MH + = 280。高解析質譜C17Hi4N〇3 (Μ+ H)計算値：280.0894。實測値：280.0897。分析 Ci7Hi4N03 計算値：c，73.11 ; Η, 4.69 ; Ν, 5.01。實測 値：C, 72‘91 ; H，4.73 ; N，4.97。 免劈3. 【4-丨4·(胺磺醯基）苯基卜'3 -苯基異噚唑-5-基1乙 酸之製法 根據實例2，步驟4之製法，由1-(3,4-二苯基異崎唑-5-基）乙酸進行胺解作用，製備[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯 基異呤唑.5 -基]乙酸，收率6 0 % : mp 61°C。質譜： ΜΗ;+=·3 59 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 實例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（71 ) 4-[5-羥甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 取4-[5-甲基-3-苯基-4-基]苯磺醯胺（實例1 )(20.965克 ，66.69毫莫耳）與THF(1.4升）冷卻至-78°C (乾冰/丙酮浴） ，添加預定體積之n-BuLi(167毫升，266.76毫莫耳），使 反應溶解轉呈鮮紅色。15分鐘後，改以NaCl/冰/水浴 替代乾冰/丙酮浴，反應以1 5分鐘回升至-5 T，保持 5 °C 3 0分鐘。改以乾冰/丙酮浴替代N a C1 /冰/ Η 2 0浴，反 應冷卻至-7 1°C。利用二支1 4號針頭（約4 psi)及類似出氣 口添加氧。在1 0分鐘反應内，先前之紅色懸浮液轉呈黃土 色懸浮液。繼續加氧3 0分鐘。移開氧氣管，利用針筒添加 亞磷酸三甲酯（67毫升，506.97毫莫耳）。15分鐘後，一次 添加全量HOAc(125毫升）與H20(125毫升）溶液，使溶液 呈混濁鮮黃色，升高反應溫度至-5 0 °C。移開乾冰浴，使 反應回升至室溫=> 添加鹽水（700毫升）與1NHC1(134毫升） ，攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯（700毫升），分層。水看以 乙酸乙酯（150毫升）洗務，合併有機層。有機層以水、 NaHC03(5 X 100毫升）及鹽水洗滌，以無水MgS〇4脱水， 及過;慮。所得有機相以甲苯（125毫升）稀釋，眞空濃縮3次 ，產生褐色粘稠油。粗產物經急驟層析法純化（矽膠，1 〇 X 18公分管柱，己烷/乙酸乙酯（1/2)梯度變化至己燒/ 乙敗乙S旨（I/2)) ’產生黃色固體（Π.25克）。產物溶於乙酸 乙酯（500毫升）與丙酮（60毫升）中。此溶液部份濃缩，添 加己烷，產生黃色固體，眞空過濾收集。此固體溶於最少 量丙酮中，加至熱H2〇(800毫升，7〇。〇中，產生所需產 _ -74-____ 本紙張尺度ϋ财關家標準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ297公a ) " ---〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 449587 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) 物之極細0¾體黃色產物（7.89克，3 6%) : mp 188-189 °C。 lH NMR (DMSO-d6) d 7.81 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7.26-7.55 (m, 9H), 5.77 (t, J=4.84, 1H)，4.54 (d, J=4.84, 2H)。分析 C16H14N204S :計算値 C，58.17 ; Η, 4.27 ; N，8,48。實 測値：C，58.22 ; H，4,31 ; N，8.50。質譜：M + H : 331。 實例1 l·
[4-[4-(胺磺醯基;)苯基]_3_苯基異呤唑_5_基]羧酸 小心添加強氏試劑（jones reagent)(〇.7毫升，2.44M Cr〇3 之H2S04水溶液）至_78°C (乾冰-丙酮浴）下，含4-[5·羥甲 基-3-苯基-4-基]苯磺醯胺（實例ι〇)(〇.64克，1.94毫莫耳） 之丙酮溶液中。反應回升至〇°C，再添加〇.7毫升（2.44M Cr〇3之Η2 S Ο 4水溶液）。反應回升至室溫，攪拌一夜。添 加異丙醇（2毫升），攪拌2小時D以乙酸乙酯稀釋反應，以 H20洗滌，以無水MgS04脱水/，‘經寅式鹽Celite®過遽， 及眞空濃縮，產生固體。此固體自甲苯中再知晶，產生所 需產物（0.075克，1 1%)之黃褐色固體：mp；>300O NMR (DMSO-d6) ^ 7.70 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.08-7.50 (m, 9H)。 ^-75- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1Tr— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 4 9 5 8 7 , A7 * B7 經濟部中央標率扃員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) 實例1 2
4-[3-羥基-3-苯基異呤唑-4-基]苯磺醯胺 步骤1 3,4 -二苯基異崎唑啉-5 -酮之製法 利用導管’以1 5分鐘添加η - B u L i ( 375毫升1 ·6Μ己烷溶 液，599毫莫耳）至氮大氣下及冷卻至-78°C (乾冰/丙酮浴） 之含去氧苯偶姻肘（50.59克’ 239毫莫耳）之無水THF(1升） 攪拌溶液中。於-78°C下20分鐘後’改用NaCl /冰/H20 替代乾冰/丙酮浴，反應以1小時回升至〇°C，改用乾冰/ 丙酮浴替代NaCl /冰/ H20浴，當達- 78°C時，反應移至 1500毫升粉末狀乾冰中，所得黃色混合物於室溫下靜置一 夜。該澄清之稻草色溶液與700毫升3N HC1混合。反應加 熱至回流1小時，冷卻至室溫。以鹽水（500毫升）稀釋反應 ，分層。水層以二氣甲烷/乙酸乙酯（2 / 1 )(400毫升）萃 取。合併有機層，以鹽水（200毫廿）洗滌，以無水\^804脱 水，過濾及濃縮，產生褐色固體。固體再溶於溫T H F中， 添加己烷，產生毛絮狀灰白色晶體（30.4克，54%)。得到 第二份產物（12.66克，22%) ; mp 162-163 °C(分解）。此物 質不再純化即可使用。 -76- * 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0>X2ii7公釐） ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·" 5 8 7 、 A7 ------；__：___ 五、發明説明（74 ) ' . ±M_2. 4 -丨5 -羥基-3-苯基-4-基1苯磺醯胺之製法 小心添加步驟1之3,4 -二苯基異噚唑啉-5 酮（15.6克， 6575毫莫耳）至於NaCl /冰浴中冷卻之ClSO3H(160毫升） 。2小時後，粗反應混合物小心倒至冰上，產生粗磺醯氣 沉澱，眞空過濾收集。固體溶於二氯甲烷中，形成兩相， 分層，有機相以無水M g S 0 4脱水。此澄清淺黃色溶液緩緩 加至冷卻（〇 °C )之飽和N Η 3之二氯甲烷溶液中。所得懸浮 液以C Η 3 Ο Η稀釋，以KHS04 ( 0.25 Μ )洗滌。有機層以無水 MgS〇4脱水，過濾及眞空濃縮，產生黃褐色固體，眞空過 濾收集。此固體溶於最少量IN NaOH溶液，過濾，以二氣 甲烷洗#。水層以濃HC1酸化，產生灰白色固體（3.70克， 1 8%) : mp 2075C (分解）。iH NMR (D20, NaOD) Θ 7.48 (d， J=8.46 Hz, 2H)，7.38-7.20 (m，5H), 7.14,（d，J = 8_26, 2H)。 取甲醇/khso4水溶液洗蘇相，部份蒸發後，再產生一份 所需產物之黃褐色固體（8.94克，，43%)。 實例1 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[3 -甲基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 步驟1. 1,2 -二苯基-1-丁烯-3-酮肪之製法· __-77- 本紙張尺度適用中國國家標準jcNS ) A4規格（2ldx297公釐） 4 9 5 8 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 添加含I，2 -二苯基-1-丁晞-3-酌（I.5克5 7亳莫耳）之 EtOH(15毫升）溶液至含羥胺鹽酸鹽（5〇〇毫克，7毫莫：!{：) 與NaHC〇3 ( 1克）之水（7毫升）溶液中。混合物加熱至回流5 小時，此時薄層層析法顯示反應不完全。再加一份經胺鹽 酸鹽（500毫克’ 7毫莫耳）’回·"加熱—夜s反應冷卻，倒 至水（100毫升）中’以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以硫酸 鈉脱水’過濾及眞空濃縮濾液。粗物質經矽膠層析，使用 5 %乙酸乙酯之甲苯溶液溶離，產生450毫克（3 0%)所需月亏 之晶體：mp 138-H1X：。分析C16H丨5NO計算値：c 80.98 ; H，6.37 ; N, 5.90。實測値：C, 80.79 ; H，6.25 ; n 6.09。 ’ 步驟2. 3,4-二苯基-5-甲基異吒唑之製法 在以紹箔密封之瓶予内，添加破化钾（1.1克，6.6毫莫耳） 與碘（525毫克，2毫莫耳）之水（4毫升）溶液至含步驟}之朽 (450毫克’ 1.9毫莫耳）與碳酸氫鈉（650毫克，7.7毫莫耳） 之四氫呋喃（6毫升）與水（6毫升）溶液中。反應加熱至回流 7小時’於室溫下授拌一夜。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液 (5毫升），以乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層以硬 酸鈉脱水，粗物質經過濾分離，並濃縮濾液。經矽膠屬杆 ’使用甲苯溶離，產生290毫克（5 7%)異噚唑之油，靜置 時會結晶：mp 92-94。(：。分析 C16H13NO計算値：C，81.31 :H, 5.57 ; N，5.95。實測値：C，81.31 ; H, 5.71 ; N 6.18。 ’ 步驟3， 4-[3 -甲基-5-苯基異g号吐-4-基1苯績酿胺 -78- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ2ί>7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
II 449587 A 7 __； . B7 五、發明説明（76 ) , - 法 取含步驟·1之異1^号峰（250毫克，1.1毫莫耳）之氣項酸（1毫 升）溶液於〇 °C下攪拌3小時。小心添加反應至冷（〇 X：)之濃 氫氧化鈉（6毫升）中。所得反應混合物於〇。(；下授拌i小時 。小心加水稀釋反應，以乙酸乙酯萃取。合併之有機看以 硫酸鈉脱水，過濾及眞空濃縮濾液，產生粗產物^此物質 經矽膠層析，使用2 5 %乙酸乙酯之甲苯溶液溶離，產生所 需績酿胺之晶體（110毫克，40%) : mp 185-187 °C。分析 c 16H14N2〇3S計算値：c, 61.13 ; Η, 4,49 ; N，8.91 ; S, 10.20。實測値：C，60.88 ; Η, 4‘61 ; N, 8.55 ; S，10.40。 Γ 實例1 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 4-[3 -乙基-5-苯基異今吐-·4 -基]苯績酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 步.骤1 ._1，2 -二豕基-1-戍缔-3-嗣之製法 添加（1 5分鐘）溴化氫（3 0 %乙酸溶液，3 〇毫升）至〇 °C下 ，含1 -苯基-2 - 丁酮（14.8克’ 0.10莫耳）與苯甲醛（6克 ，0.10莫耳）之乙酸（100毫升）溶液中，於室溫下榄拌2〇小 時。紅色混合物倒至750毫升冷水中，撥拌丨5分鐘。以乙 酸乙酯萃取物質。合併之乙酸乙酯萃液以水（5 X 100毫升） _____-79-_ 本紙張適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210x297公釐） ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 9 5 8 7 五、發明説明（77 洗滌’ λ硫酸納脱水5過遽及濃縮3經秒膠層析純化，產 生酮之油，直接用於下一個步驟。 _ _ 之製法 氫^氧化鉀（0.77克，〇〇14莫耳）至含羥胺1^匚丨（〇95克 0.014莫耳）之水（4¾升）溶液中。添加乙醇（4〇毫升），過 濾白色固體。添加遽液至含仏二苯基]•戊缔小網（步 驟υ(2.7克’ 0.011莫耳）之乙醇（10毫升）溶液中。加熱至 75 C3.5小時後，溶液濃縮成油狀固體。經矽膠層析純化 ’自己烷中再結晶，產生肟之白色固體。分析c”H”N〇 (251.33 )計算値：c，81.24 ; Η, 6.82 ; N，5.57。實測値：C, 81.37 ; Η，6.87 ; Ν. 5.50。 15 -二苯基-3 -乙基異崎唑之法 添加NaHC〇3〇.34克，0.016莫耳）之水（丨3毫升）溶液至 含1，2-二苯基-卜戊烯_3_酮肟（步驟2)(1 〇克，〇 〇〇4莫耳） 义THF( 14毫升）溶液中。以鋁箔密封反應瓶。以5分鐘時 間滴加含碘化鉀（2.31克’ 〇,〇14莫耳）及碘（1 π克，〇〇〇44 莫耳）之水（8.5毫升）溶液中，所得溶液加熱至回流5小時。 冷卻至室溫後，添加飽和亞硫酸氫鈉（〗〇毫升）溶液。加水 (5〇毫升），以乙酸乙酯（1〇0毫升）萃取混合物。乙酸乙酯 溶液以N a2 S Ο 4脱水，過濾及濃縮成油。經矽膠層析純化 ’產生異噚唑。分析C17H】5NO(249.32)計算値：C，81.90 ;H，6.06 ; N, 5‘62。實測値：C, 82.08 ; H, 5.83 ; N, 5.62。 免摩4_ 4 -丨3 -乙基-5-苯基異唑基1笨磺醯胺之製法 -80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4规格（2IOX297公釐） I ---------.Λ-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-* ' I I I- - - I 449587 A? ___ B7 , 五、發明説明（78 ) 取含異哼唑（步驟3·)( 14克’ 0.043莫耳）之氣磺酸（15毫升） 溶液於0 °C下攪拌4小時。極緩慢滴加該冷溶液至氫氧化銨 (100毫升）中。揽拌1小時後，加水（100毫升），以乙酸乙 酯（2 X 250毫升）萃取混合物。合併之乙酸乙酯萃液以 Na2 S 0 4脱水，過濾及濃縮，產生固體。粗固體經矽膠層析 純化，產生磺醯胺之固體：mp 167°C (DSC)。分析 C17H16N2〇3S :計算値 C，62.18 ; Η, 4.91 ; N，8.53。實 測値：62:20 ; Η，4.75 ; Ν，8.48。 實例1 5 so2nh2 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁〕
I V
訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4-[3 -異丙基-5-笨基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 依實例1 4之方法，以3 -甲基-1 -苯基-2 - 丁酮替代1 -苯基 -2-丁酮，得到標題產物：mp 205°C (DSC)。分析 c18H18N2〇3S計算値：c，63.14 ; H，5.30; N，8.18。實 測値：C，62,80 ; H，5.37 ; N，7.89。 實例1 6 -81 - , ~ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2I0X297W釐} A7 B7 經濟部中失標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（79 )
4-[5 -苯基-3-丙基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 實例14之方法中，改用1-苯基-2-戊酮替代卜苯基·2·丁 酮，得到標題產物：mp 167°C (DSC)。分析C〗8Η 1 8N2 〇3 s 計算値：C，63.14 ; Η, 5.30 ; N，8.18。實測値·· C，62.95 ; H，5.51 ; N，8.01。 實例1 7
4-[3-乙基-5-(4-甲苯基）異嘮唑-4-基]苯磺醯胺 依實例1 4之方法，.改用對甲苯醛替代苯甲醛，製備標題 物質：mp 191°C (DSC)。分析 C18H18N203S計算値：C， 63.14 : H，5.30 ; N，8.18。實測値: C，63.06 ; H, 5.26 ; N, 8.10。 實例1 8 82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------\------ir------r (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 449 5 8 A7 B7 五、發明説明（80 )
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4-[3 -丁基_5 -苯基異tr号唑-4-基]苯績酿胺 步驟1 -_L·^基-2 -己酮之製法 · 以h5小時滴加丁基鎂仡溴（2.0MTHF溶液，200毫升， 0.4莫耳）至含笨基乙酸甲酯（98克，〇〇65莫耳）與ν〇·二 甲基羥胺HC1(7克，〇·〇72莫耳）之6〇0毫升THF攪拌冷卜5 °c)漿物中。於室溫下攪拌20小時後，滴加inhci(i⑼毫 升）。1，5小時後，加水（1〇〇毫升），分層。有機層以 NhSO4脱水，過濾及濃縮成油。己酮經矽膠層析純化。 基ϋ·苯碁異哼唑-生-基1苯磺醯胺之劁 法 實例14之方法中，改用笨基_2•己酮替代卜笨基-2 丁 酮，得到標題化合物：mp 15〇。匸（DSC)。分析 C19H2()N2〇3S計算値：C，64.02 ; H，5.66 ; N，7.86。實 測値：C，63.70 : H，5.93 ; N, 7.75。 實例1 9 ____ -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } M規格（2丨0><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 A7 - ——________ - B7 五、發明説明（81 )
4-[3 -甲基- 5- (4-曱苯基）異哼唑-4-基]苯磺醯胺 4-ί4-甲苯基）-3-茉某丁烯-2-酮之製法 取含苯基丙酮（5克，37毫筹耳）、對甲苯醛（4.5克，37 毫莫耳）與六氫P比淀（125毫克）之笨（3〇毫升）溶液加熱至回 泥2 4小時。混合物濃縮。粗物質經矽膠層析，使用含乙酸 乙酯與己烷之混合物溶離.，產生3克所需酮之油，此物質 未再純化即可使用。 4-丨3-甲基-5-(4-甲苯基）異呤唑_4_基1苯磺醯 實例I4之方法中’改用4-(4-甲苯基卜3_苯基·3-丁烯· 2·_(步驟1)替代1,2 -二苯基-1-戊烯_3-酮，得到標題產 物：mp 191-193°C。分析C! 7Η 丨 6N2〇3s(328.39):計算値 :C，62.18 ; H，4.91; N，8.53; S，9.76。實測値：C， 61.93 ; H, 4_9r5 ; N，8.36 : S，9.40 〇 實例2 0 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧)
^^587 五、發明説明（82 ) Α7 Β7
4_[5·(4 -氣苯朞）-3_甲基異号唑·4_基]苯磺醯胺 1ML·__氧笨‘基苯基-3二X埽_3__之製法 依上述實例19，步騍l之製法‘，由苯基丙酮（7 9克，58 毫莫耳）與對氣苯曱醛（8.15,克，58毫莫耳）於六氫吡啶（125 毫升）之苯（4 0毫升）溶液中反應。粗物質自乙醇中再結晶 純化，產生5,5克（4 5%)所需酮之晶體：1111) 126-127。(：。分 析 C16H130C1 (256‘73):計算値：C，74,85 ; H，5.10 ; C1, 13.81。實測値：C，74.75 ; H, 5.01 ; C1, 13.61。 步驟2. 4-[5-(4-氯笨基）-3-甲基異呤唑·4-基1苯磺醯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '1Τ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 胺之製法 實例14之方法中，改用4-(4-氣笨基）-3-苯基-3-丁烯-2 -酮（步驟1 )替代1，2 -二苯基-1-戊烯-3-酮，得到標題化 合物（950 毫克，31%): mp 194-197° 。分析 C16H13N203C1S (348.81 )計算値：C, 55.10 ; H, 3.76; N, 8.03 ； S, 9:19。實測値：C，55.16 ; H, 3.87 ; N, 7.72 ; S, 9.33 » 實例2 1 ______-85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. 449587 A7 B7 五、發明説明（83
N SOgNHg 4-[5-(4-氟苯基）-3 -甲基異呤唑基]苯磺醯胺 iiL_4 - (4 -氟苯·基）-3 -苯基-3-丁晞-2-酮之製法 依實例19，步驟1之製法’由莽基丙酮（675克，50毫莫 耳）與4-氟苯曱醛（6.25克，50毫莫耳）於六·氫吡啶（125毫 克）之苯（4 0毫升）溶液之存在下反應。粗物質自己烷中再 結晶，產生7.9克（6 6 %)所需物質之晶體，mp 88-89Ό。分 析 C 16Hi 3F0 (240.28):計算値 C，79,98 : H，5.45。實測 値：C, 79.66 ; H，5.50。 沒>聚2·_4-[5-(4-氟苯基）-3 -甲基異，号唑-4-基1笨磺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂_ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 胺之製法 實例14之方法中’改用4-(4-氟苯基卜3-苯基-3-丁晞· 2 -酮（步驟1 )替代1，2 -二苯基-卜戍烯 3 -酮，得到標題化 合物（225毫克，4 0%) : mp 174-175°C 。分析 C16H13N2F03S (332.36):計算値 C，57_82 ; H，3.94 ; N， 8.43 : S，9.65。實測値：C，57.66 ; H，3.84 ; N，8.22 ; S， 9.78 ° 實例2 2 -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 49 58 7 A7 B7. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（84 )
3 -曱基_5-(4_甲磺醯苯基）_4_苯基異哼唑 步1 ._4-(4_甲硫笨基私基-3-丁締-2·嗣之製法 依實例1 9，步驟1之製法’由苯基丙酮（5克，3 5毫莫耳） - .
與4 -曱硫苯甲醛（5.25克，35毫莫耳）於六·氫吡啶（125毫克） 之苯（40毫升）溶液中反應°粗物質自乙酸G酯與己烷中再 結晶，產生酮（3 克，32%). : mp 67-68°C。分析 C i7H16OS (268.38):計算値 C，76.08 ; H，6.01 ; S，11.95。實測値： C，75.80 ; H，5.91 ; S，11.89。 步驟2. 4-(4 -甲硫苯基）-3 -笨基-3-丁缔-2-酮肪之皱法 取含步騍1之酮（3克，11毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（765毫克 ，11毫莫耳）與乙酸鈉（905毫克，11毫莫耳）之乙醇（3〇毫 升）與水（3毫升）溶液於回流下加熱90分鐘。反應冷卻，加 水（2 5毫升），過遽肪粗產物°自乙醇與水中再結晶，產生 月亏純產物（2.65克，85%) : mp 151-152X 。分析 C17Hi7NOS (283.39)：計算値 C, 72.05 ; H，6.05 ; N， 4.94 ; S，11.31。實測値：71:96 ; H, 6,10 ; N，4.71 ; S， 11.45。 r 步戰3， 5-(4 -甲硫苯基）-4 -苯基-3-甲基異it号座之製法 ______ -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21GX297公庚) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 疒 449587 Α7 Β7 五、發明説明（85r 依實例13步驟2之製法，由步驟2之肟（5〇〇毫克，i 7毫 莫耳）與碘（450毫克，1.7毫莫耳）及碘化鉀（1克，6毫莫耳） 於碳酸氫鈉（600毫克，7毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）與水 (1 〇毫升）溶液之存在下反應。粗物質經矽膠層析，使用甲 苯溶離。物質自乙酸乙酯與己烷中再結晶，產生所需之異
噚唑（460 毫克，96%) : mp 88-90°C。分析 c, H n〇S 17 13 (281.38):計算値 C，72.57 ; Η, 5·37 ; Ν，4.98 ; S，11.40 。實測値：C，72.19 ; Η，5.49 ; Ν，4.66 ; S，11.79。 免骤4. 3-甲基-5-(4-甲磺醯苯基）·4·苯某里喵砘夕制 於室溫下滴加Oxone®( 1.6克）之水（6毫升）溶液至含步驟 3之異哼唑（450毫克，1.6毫莫耳）之四氫呋喃（6毫升）與甲 醇（1 2毫升）溶液中。反虑攪拌2小時，加水稀釋及過濾。 粗產物自乙酸乙酯與己坑中再結晶，產生颯純產‘物（475毫 克，95%): mpl83-185X：。分析 C17H15N03S(313.38) • ' . :計算値 C，65.16 ; Η，4·82 ; N，4.47 ; S，10.23。實测値 ：C, 65.06 ; Η, 4.93 ： Ν, 4.31 ; S, 10.37 ° ，實·例2 3 請 先 聞 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
-88 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Λ 49 5 8 7 A7 B7 五、發明説明（明） 4-[3 -甲基-4-笨基異，号唑·5_基]苯磺醯胺 ——3二£4-三甲碎^乙磺醯苽甚、_4_芄基_5-甲基異 5唑之製法 於- 70C及氬氣下，於四氫呋喃（15毫升）中，由二異丙 胺（850毫克，8,4毫莫耳）與正丁基鋰（42毫升，丨84M THF 溶液，7.7毫莫耳）製備。於_7〇。(；：下，以1〇分鐘添加含實 例22之5-(4 -甲績酿苯基）_4_苯基_3_甲基異崎唆（2〇克， 6-4耄莫耳）之四氫呋喃（15毫升）溶液，再攪拌45分鐘。以 10分鐘，趁冷添加含三甲矽烷基碘甲烷（2 〇克，9 6毫莫耳) 之四氫呋喃（10毫升）溶液，攪拌15分鐘，回升至25"c。攪 拌2 4小時後，加水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機萃液以 瓴酸鎂脱水，過濾及濃縮後，矽烷基醚粗產物經矽膠層析 純化’使用乙酸乙醋與甲苯之混合物溶離，產生21 〇克所需 化合物。此物質未再純化即使用。 步驟2. 4-[3 -曱基-4-苯基異，号唑-5-基1笨碏醯胺之制 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含步骤.1之砍燒基酸（2.0克，5毫莫耳）與四-正丁基按 化氟（15毫升1Μ四氫呋喃溶液，15毫莫耳）之四氫吱喃（16 毫升）溶液’於氬大氣下加熱至回流2小時。冷卻至室溫後 ，添加含乙酸鈉（1.85克，22.5毫莫耳）之水（〗〇毫升）溶液 ’然後添加輕胺〇績故（2.85克’ 25毫莫耳）。反應混合 物於室溫下揽拌18小時。添加水與乙酸乙酯，分離有機相 ，以硫酸鎂脱水。脱水之溶液過滤及眞空濃縮〇粗產物使 用乙酸乙酯與甲苯之混合物爲溶離液層析。層析產物自乙 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87 ) 酸乙酯與己烷中再結晶，產生所需之磺醯胺（1〇克，64%) :mp 187-188X。分析 Cl6Hl4N2〇3S (314 36):計算値 C，61‘ 13 ; H, 4.49 ; N，8.91 ; S，10,20。實測値：C, 61.19 ;H, 4.57 ; N，8.82 ; S, 10.23。 實例2·4
4-[3 -曱基-5-(3 -氣，基）異吟唑基]苯磺醯胺 免驟1_4-(3 -氣笨基）-3 -苯基-3-了烯_2 -酮之製法 依實例19’步驟1之製法，由苯基丙酮（5克，37毫莫耳） 與3 -氣苯甲醛（5.25克，3 7毫莫耳）於六氫吡啶（125毫克） 之苯（30毫升）溶液之存在下反應。酮粗產物自乙酸乙酯與 已烷之混合物中再結晶，產生所需之酮（5.5克，5 7 %): mp 91-92Ό。分析 C16H13C10 (256.73) ·計算値 C，74.85 ;H，5.10。實測値：C，74.67 : H，5.19。 步骤2· 4-(3 -氣苯基）-3 -笨基-3-丁烯-2-酮肘之製法 依實例2 2，步驟2之製法，由含步驟1之酮（5.5克，2 0毫 莫耳）、羥胺鹽酸鹽（1.5克，20毫莫耳）與乙酸鈉（1.7克，
2 0毫莫耳）之乙醇與水溶液加熱至回流。肟粗物質自乙醇 與水中再結晶，產生肟純產物（5克，89%) : mp 161-163°C -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐〉 f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Λ.、 -44958 7 A7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 五、發明説明（88 ) 。分析 C16H14C1N〇 (271.75):計算値 C，70.72 ; H, 5.19 ;N, 5.15。實測値：70.35 ; H, 5.25 ; N, 5.09。 步驟3 5-(3-氣笨基）-4-苯基-3 -甲基異哼唑之製法 依實例13步驟2之製法，由步驟2之肋（5克，18毫莫耳） 與碘（4,7克，18毫莫耳）及碘化鉀（10.6克，63毫莫耳）於含 碳酸氫鈉（6.3克，74毫莫耳）之.四氫吱喃（100毫升）與水 (8 0毫升）溶液之存在下反應。粗異啰唑自乙,酸乙酯與己烷 中再結晶’產生純異哼唑（4.8克，95%) : mp 101-103°C。 分析 C】6Hi2ClNO (269.73):計算値 C，71.25 ; H，4.48 ; N，5.19。實測値：C，71.10 ; H，4.28 : N，5.00。 4-丨3-甲基-5-(4-氣苯基)異吟唑-4-基1苯磺醯 胺之製法 . 依實例1 4步驟4之製法，由步驟3之異，号·峻（2克，7.4毫 I 莫耳）與氣磺酸（8毫升）反應’以氫氧化銨中止反應。粗產 物自乙酸乙酯中再結晶’產生純磺醯胺（220毫克）：mp 176-178°C。分析 C16HnClN203S (348.81):計算値 C， 55.10 ;技，3.76 ; N，8.03 ; S，9.19。實測値：c, 54.60 ; H， 3.63 ; N，7.77 ; S，9.21。 實例2 5
so2nh2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -91 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2!OX：297公釐） A7 B7 449587 五、發明説明(89 ) 4-[3-羥甲基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 於氬大氣下，添加正丁基鋰（2.6毫升1.84M己烷溶液， 4.8毫莫耳）至含4-[3-甲基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺（ 實例1 3 )(500毫克，1.6毫莫耳）與四甲基乙二胺（560毫克 ，4.8毫莫耳）之四氫呋喃（15毫升）冷（-7 0°C )溶液中。混 T ' 合物回升至- 30°C5分鐘，再冷卻至- 70°C。添加含（1尺）-(-)(10-樟腦磺醯基）氧氮丙啶（1克，4.5毫莫耳）之四氫呋 喃（5毫升）溶液。於-70°C下攪拌10分鐘後，反應回升至室 溫。反應倒至水中，以乙酸乙酯萃取。有機萃液以硫酸鎂 脱水，過濾及濃縮。粗產物經碎·膠層析，使用丙酮與己烷 之混合物溶離°層析產物自乙酸乙酯與己烷中再結晶，產 生90毫克所需之醇：mp 198-200X.。分析C16H14N204S (330.36):計算値 C，58·17 ; H，4.27 ; N，8.48 ; S，9.71。 實測値：C，58.】8 ; H, 4.51 ; N，8.14 ; S，9.58。 實例2 6
4·(4-胺磺醯苯基）-5-苯基-異噚唑-3 -乙酸 以5分鐘添加正丁墓鋰溶液（2.6毫升1.84M.己烷溶液，4.8 毫莫耳）至氬大氣下，食4-[3-甲基-5-苯基異呵唑_4_基] 苯磺醯胺（實例1 3)(500毫克，1.6毫莫耳）與‘四甲基乙二胺 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 449587 五、發明説明（9〇 升）之四氳呋喃（15毫升）冷溶液（-70X )中。反應以5 分鐘回升至_30°c，再冷卻至- 7(TC。將二氧化碳通入混合 物1 〇分鐘’混合物回升至2 5 °C。反應倒至1 Μ鹽酸中，以 乙酸乙酷萃取。有機萃液以硫酸鎂脱水，過濾及濃縮。粗 產物經碎膠層析，使用含1 %乙酸之乙酸乙酯與甲苯之混合 物溶離’產生45毫克所需羧酸之玻璃狀物。分析 C17H14N205S (358.37):計算値 c，56.98 ; Η，3.94 ; Ν， 7·82 ; S，8.95。實測値：c 56 65 ; H，4 〇9 ; N，7 61 ; S， 9.11 . . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 實例2 7
SO2CH3 訂 3 -甲基-4-(4-甲磺醯苯基），5-苯基異呤唑 · 4 -苯基-3 - ( 4 -甲硫苯基3 - 丁烯-2 -晒之製法 根據G. Υ·雷希爾（Lesher)述於λ國專利案4,517,192， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
1983年1月3 1曰之製法，合成4 -甲硫苯基丙酮。依實例 19(步驟1)之製法，由4 -甲硫苯基丙酮（11.2克，62毫莫耳) •與苯甲醛（6,6克，62毫莫耳）於六氫吡啶（150毫克）之苯 (75毫开）溶液之存在下反應。粗物質使用乙酸乙酯與己烷 之混合物爲溶離液層析，產生，娇需酮之晶體（1 4克，8 2 %) :mp 91-93°C。分析C17H16OS (268.38) : ^ 算値C，76.0S 93- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4·規格（2Γ0Χ297公釐〉 08 ； 449587 五、發明説明（91 ) - ;H，6.01 ; S，Η，95。實·測値：C, 76.15 ; H，6, 11.79。 步騍2. 3 -甲基- 4- (4 -甲磺醯笨基）-5 -苯基異 實例22方法中改用4 -苯基- 3-(4 -甲硫苯基）-3 - 丁晞_2 嗣替代4-(4-平硫表基）-3 -苯基-3-丁稀-2-嗣’得到极％ 產物（250 毫克，79%): mp 144-145〇C 。分析
C17H15N03S (313.38)：計算値 C, 65.16 ; H，4.82 ; N 4.47 ; S，10.23。實測値：C，65.26 ; H，4.78 ; N，3.99 ; S 10.22。 " 實例2 8 f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁〕
訂 4-[3-[2-(4-氯苯基）-2._羥乙基]_ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 5 -苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺 於氬大氣下’添加正丁基鋰（1.3毫升1.84M己烷溶液，2.4 毫莫耳）至氬大氣下，含4-[3 -甲基-5-苯基異崎唑-4-基] 苯磺醯胺（實例1 3 )(250毫克，0.8毫莫耳）與四甲基乙二胺 (277毫克，2.4毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）冷（-70°C)溶液 中。溶液回升至-4 0 °C 1 5分鐘，’‘再冷卻至 7 〇 °C，添加4 - -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 44958 7 a? B7 五、發明説明（92 ) 氯苯甲越^337毫克’，2.4¾莫耳）之四氫吱喃（3毫升）溶液。 混合物以3 0分鐘回升至室溫，倒至水（2 5毫升）中，以乙酸 乙酯萃取。有機層以硫酸鎂脱水。‘粗產物經矽膠層析，以 丙酮與己烷之混合物溶離，產生165毫克所需之晶體：mp 165-167°C。分析 C23H19CIN2〇4s(454.93):計算値 C， 60.72 ; H，4.21 ; N, 6.16 ; S，7.05。實測値：C，60.33 ; H, 4.34 ; N, 5.87 ; S, 6.74。 ' 實例2 9
3 -乙基- 4- (4 -甲績醯苯基）-5 -苯基異崎吨 步驟1. N -甲氧基-N-甲基“4-(甲硫某）苯磺醯胺之劁法 分批添加1,〗’-羰基二咪唑（16‘3克，o.ioo莫耳）至含 甲硫基）苯基乙酸（18.3克’ 0.100莫耳）之二氯甲烷（2〇〇毫 升）溶液中。混合物於室溫下攪拌20分鐘，添加n，〇-二甲 基羥胺鹽酸鹽（9.8克，〇. 1〇〇莫耳）。反應混合物於室溫下 攪拌一夜，以醚（500毫升）稀釋，依序以in鹽酸，飽和碳 酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層以硫酸鎮脱水，過遽， 濾液眞空濃縮，產生20.9克N -甲氧基-N-甲基_4·(甲硫基） 苯磺醯胺之澄清油（93%)。 步騾2. W4 -甲硫笨基）-2-丁酮之劁法 • \ I 丨 — -_»-,_ r _ -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（2!OX297公釐) . -~~—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 449587 A7 _______B7______ 五 '發明説明（93 ) 於-10°C下，迅速添加含步驟1之N-甲氧基-N-甲基-4-( 甲硫基）苯磺醯胺（2.15克，9.5毫莫耳）之10毫升無水四氫 呋喃溶液至乙基鎂化溴溶液（29毫升，1.0Μ四氫呋喃溶液 ’ 0.029莫耳）中。反應混合物於-1〇°C下攪拌10分鐘後， 以1小時回升至室溫。以100毫升5 %硫酸氫鉀中止反應， 以二氣甲烷萃取。有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水 及過濾。濾液濃縮，產生丁酮（1.4克，76%)之無色油，靜 置時會結晶：mp 39-4TC。分析q iHwOS計算値：C， 68.00 ; H, 7.26 ; S，16.50。實測値：C，68.10 ; H，7.38 ; S， 16.27 。 步驟3. 2-(4 -甲硫苯基）-1-苯基-1-戊烯-3-酮之製法 取含步騍2之1-(4-甲硫苯基）-2-丁酮（9.74克，50毫莫 耳）、苯甲醛（5.85克，55毫莫耳）與六氫吡啶（0.5毫升）之 甲苯（200毫升）溶液混合物使用狄恩·史塔克收集氣（Dean-Stark trap)於回流下加熱1 6小時。混合物冷卻，眞空排除 溶劑。殘質分佈在二氣甲烷與水之間。有機層依序以飽和 氣化銨溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水，及過濾。戊 烯酮粗產物自乙酸乙酯與己烷中再結晶，產生8.64克2-(4-甲硫苯基）-1 -苯基-1 -戊烯-3 -酮（6 0 %)之淺黃色晶體：mp 98-99°C。分析Cl8H18OS計算値：C，76.56 ; H，6.42 ; N, 11.35。實測値：C, 76.58 ; H, 6.17 ; N, 11.35。 堂jt4. 2-(4 -甲硫苯基苯基-1-戊烯-3-酮肘之製法 依序添加乙酸鈉（2.5克，0.031莫耳）之1〇毫升水溶液， 及羥胺鹽酸鹽（2.1克，0.031莫耳）至含步驟3戍烯酮（8.6克 ...............................................~ 96 *_____________ 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CMS ) A4規格（2】0X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟，部令央標準局員工消費合作社印I 449 5 8 7 A7 B7 五、發明説明（94 ) ' ，0.031莫耳）之1〇〇毫升乙醇懸浮液中。混合物於回流下加 熱4小時。排除溶劑後，殘質分佈在乙酸乙酯與水之間。 以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脱水及過濾。濾液濃縮，粗 產物自乙酸乙酯與己烷中再結晶，產生2 28克肟（25%)之 黃色晶體：inp (DSC) 174-177°C。分析Ci8h19NOS :計算 値 C’ 72.69 ; Η, 6‘44 ; N, 4.71 ; S，10.78。實測値：C, 72.52 ; H，6‘23 ; N，4_58 ; S，10.63。 _3 -乙基- 4- (4 -甲硫苯基）·5_苯基異哼唑之製法 依序添加碳酸氫鈉（2.62克，0.03 1莫耳）之2 0毫升水溶液 及含碘化鉀（4.56克’ 0.028莫耳）與碘（2.07克’ 0.0082莫耳） 之30毫升水溶液至含步驟4肪（2.2]克，0.0074莫耳）之2 5 毫升四氫吱喃溶液中。反應混合物加熱至回流3小時。冷 卻後，以100毫升飽和碳酸氫鉀水溶液處理混合物，以乙 酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水及過濾。 濾液濃縮，殘質經矽膠層析純化（乙酸乙酯/己烷，5 : 9 5 ) ’產生2.1克（96%)異哼唑之褐色固體：mp (DSC) 85-87Ό 。分析 C i 8H ! 7NOS :計算値 C, 73.19 ; Η, 5_80 ; N，4.74 ;S，10,85。實測値：C，73.03 ; Η, 5.49 ; N，4·55 ; S， 10.86。 步驟6. 3·乙基-4-(4 -甲磺醯笨基）-5-苯基異崎唑之劁 步 添加Oxone®(7.82克，〇_〇127莫耳）之35毫升水溶液至步 驟5異咔唑（1.88克，6.4毫莫耳）之50毫升甲醇溶液中。混 合物於室溫攪拌2小時後，以500毫升水稀釋。過濾沉澱物 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閲讀背面之注^^項再填有本頁) 訂 449587 A7 B7 五、發明説明（95 ) ，經矽膠層析純化（乙酸乙酯/丙酮’ 1 : i )，產生I·73克 (83 % )3 -乙基- 4- (4 -甲磺醯苯基）-5_笨基異p号唑之白色固 體：mp (DSC) 130-13TC。分析 ci8Hi7N03S :計算値 C， 66.03, H，5.23, N，4.28, S，9.79 ° 實測値：C，66.07, H, 5.20, N，4.28, S，9.85 ° .實例3 0
so2nh2 4-[3 -乙基-5-(4-氟苯基）異哼唑-4 -基]苯磺醯胺 步驟1 . 3-乙基-5-(4-氟苯基）-4-苯基異嘮唑之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ..Λ
，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 9之方法中（步骤3 - 5 )，改用4 -氟苯甲醛替代苯甲 膝，改用1-笨基-2-丁酮替代-甲硫苯基）_2丁酮，得 到異崎唑之黃色固體（9.5克，95%) : mp61‘-63°C。分析 c 1 7H 】4FNO :計算値 C，76.39 ; H, 5.28 ; N，· 5.24。實測 値：C，75.75 ; H，4.98 ; N，5_06。 tML_乙基-5-(4-氟笨基）異噚唑-4-基1笨磺醯 胺之製法 於0 °C下，緩緩添加氣磺酸（2 〇毫升）至‘步驟1異呤唑 (4.83克，〇·〇ΐ8莫耳）中。混合物於此溫度下攪拌3〇分鐘， 於室溫下授拌3小時。以4 〇分鐘小心添加反應混合物至冷 卻之氫氧化銨水溶液中。罈拌〖5分鐘後，以乙酸乙酯萃取
449587 五、發明説明（96 ) * ./昆cr物以水、鹽水洗條有機層，以硫酸鎂脱水及過濾。 濾现？縮’殘質經哼膠層析純化(乙酸乙酯/己烷3:7)，產生績酿胺^白色固體（3.5克，.56%) : mp (DSC) 171-Π2 X：。分析 c17h15Fn)〇3 :，C，58.75 ; Η, 4.43 ; N，7.99 ; S， 2u3 a :計算値 C，58.95 ; H, 4.36 ; N， 8.09 ; S，9.26。實測値 9.42 〇 實例3 1
S〇2NH2 4-[3-乙基-5_(3_氟苯基）異呤唑_4_基]苯磺醯胺 實例30之方法中’改用3_氟苯甲醛替代4•氟苯甲醛，得 到異噚唑之黃色固體（0 97克，34%) : mp(DSC) 152_154τ 。为析 C i 7H J 5FN203 S :計算値 C，58.95 ; Η，4,36 ; Ν， 8.09，S，9.26。實測値：c，58.58 ; Η, 4.39 ; Ν，7.88 ; S, 9.2Ί 〇 .實例3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
S〇2NH, N -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449587 A7 B7 五 、發明说明（ 4_[3-乙基-5-(3-甲苯基）異崎今.^基]苯績感胺 實例30之方法中.，改用3_甲基苯甲醛替代4·氟苯甲醛， 得到異哼唑之黃色固體（2.45克，38%) : mp(Dsc)8㈣3 °C。分析 C18H18N203S :計算値 C，63.14 ; 5,30 ; N， 8.18 = S，9.36。實測値：C，6,2/71 ; Hs 5 25 ; N，816 ; s， 9.56。 · 實例3 3
s〇2Nh, N >CH3 4，[3 -乙基- 5- (2·氟苯基）異p号唑-4-基]苯磺醯胺 實例3 〇之方法中，改用2 -氟苯甲醛替代4 -氟苯甲醛，得 到異吟吐之黃色固體（1.25克’ 3 4%):叫（DSC) 150-151 。分析 C 1 7H 1 5 FN 2 03 S :計算値 C，58.95 ; H，4.36 ; N, 8.09 ; S，9.26。實測値：C，58.88 ; H, 4.48 ; N，8.01 ; S, 9.52 ° 實例3 4 .ITr (請先閲讀f面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製
-100- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CMS )A4規格（210X297公嫠） 4 4958 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98 ) 4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3 -笨基異哼唑-5-基]-3 -甲基丁- 卜酸 步驟1· 2-[4 -胺績酿苯基1-1-苯基-乙-1-明之製法 分批添加去氧笨偶姻（400克，2.04莫耳）處理氣績酸 (1781克，1018毫升，15.29莫耳），添加之速率保持内溫在 5與1 5 °C之間。混合物回升至室溫，再保持此溫度1 4小時 。小心傾倒混合物至冰水中。過濾績醯氣粗產物，分批加 至含丙酮（600毫升）與濃\114〇}1(551毫升，8.15莫耳）之溶 液中，產生淺黃色溶液。過濾收集粗沉澱物，與沸丙銅 (1.5升）研磨。過滤，產生2-[4-胺磺醯苯基;|_丨苯基-乙 酮（162 克 ’ 29%)之灰白色粉末。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 8.05 (d, J=7.25 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.85 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.85 Hz, 2H)5 7,44 (d, J=8.26, 2H), 7‘30 (br s，2H)，4.52 (s, 2H)。 免舞2 ·-2,5·二甲基-1_丨丨4·(2 -氧代-2-苯乙基）苯基1碏 醯基卜1 Η -吡咯 滴加亞硫醯氯（25毫升，0.34莫耳）至乙醇（540毫升）中。 反應加熱至回流1 5分鐘，冷卻。溶液以步驟1之2 _[ 4 _胺績 醯苯基]-1-苯基-乙酮（2〇.〇克，72.64毫莫耳）及丙酮基 丙酮（12.8毫升，108.96毫莫耳）處理，再加熱至回流3〇分 鐘。冷卻至室溫後，將溶液倒至迅速攪拌之飽和Na2C〇3 水溶液與冰（1500毫升）中。水相以乙酸乙酯（2 X 7〇〇毫升） 萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脱水，過濾及 眞芏濃縮，產生褐色油。此油經乙酸乙酯（2〇〇毫升）與己说 ___-101 -__ 本紙張中國國家標準（CNS > ( 210X297公釐) " * - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 4 4 9 5 8 7 a7 B7 五、發明説明（"） (2000毫升）稀釋，以M g S 0 4脱水；以重力濾器過濾5再以 短矽膠管柱，以己烷與乙酸乙酯（1 : 1 )溶離純化。該物質 眞空濃縮，自己烷/乙酸乙酯中結晶。過濾分離固體，風 乾，產生2,5-二甲基-1-[[4-(2-氧代-2-苯乙基）苯基]磺醯 基]-1H-吡咯（12.2克，49%)之褐色固體：叫）94.6-98.8°C 。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,05 (d，J=7.25 Hz, 2H)， 7.76 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.85 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.85 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 4.52 (s，2H) ° 質譜：M + H 出現在m/z = 354 ° 步驟3. 2 -『4 -丨N -丨2,5 -二甲基吡咯〗磺醯基1苯基1-1-苯 基-乙-1 -酮肟之製法 混合步驟2之2,5-二甲基-1-[[4-(2-氧代-2-苯乙基）苯 基]磺醯基]-1H-吡咯（15.87克，46.48毫莫耳）、羥胺鹽酸 鹽（6.46克，92.96毫莫耳）及乙酸鈉（7.63克，92.96毫莫耳） ，加熱至回流1 4小時=停止加熱，溶液趁;熱經重力過;慮。 加水（10毫升）稀釋濾液，有物質結晶。過濾分離肋，產生 2-[4·[Ν-[2,5-二甲基吡咯]磺醯基]苯基]-1-苯基-乙-1-酮肘之毛絮狀黃褐色固體（13.65克，80%):11^123.2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 疒 7.50 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 5H), 5.84 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.3 6 (s, 6H)。分析 C20H2()N2O3S . 3.66%H20 :計算値 C， 62.81 ; H，5.68 ; N，7.32。實測値：C, 62.78 ; H，5.25 ; N, 7.25。 步驟4. 丨4-Γ4-ΓΝ-丨2,5-二甲某吡咯1磺醯基]苯基]]-3- -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210x 297公嫠） 4- ^ 4- ^ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 49587 Α7 ______Β7 五、發明説明（1Q()) 苯基異g号咬-5-基〗-3-甲基丁- ΐ·酸 以5分鐘時間，利用針筒添加正丁基鋰（6 2〇毫升1〇 〇M 己烷溶液，35.42毫莫耳）處理含二異丙胺（4.64毫升，35 42 毫莫耳）之THF(20毫升）攪拌冷（〇。〇溶液。溶液於〇。(^下 攪拌15分鐘，產生約1.8M LDA之THF與己烷溶液。利用 針筒添加LDA母液（15.0毫升，27.0毫莫耳）處理含步驟3 2-[4-[N-[2,5-二甲基p比嘻]確醯基]苯基]_ι_苯基-乙 酮肋（3.97克，10.77毫莫耳）之丁1^(40毫升）冷（-78。(：）溶 液。反應於-7 8 °C下攪拌2 0分鐘，回升至-5 Ό，再冷卻至 -78 °C。在此深色溶液中添加3 -甲基戊二酸酐（2.07克， 16.16毫莫耳）。離開冷卻槽，反應回升至室溫2小時。添加 飽和NH4C1與濃HC1至pH<2爲止。以乙酸乙酯萃取反應 。合併之有機相以K H S Ο 4溶液（0.25 Μ)及鹽水洗滌，以 M g S Ο 4脱水，過濾及濃縮。粗物質經急骤層析純化（含2 % 乙酸之己烷/乙酸乙酯（1 : 1))，產生[4-[4-[1[2，弘二 甲基吡咯]磺醯基]苯基]-3 -苯基異呤唑-5-基]-3 -甲基丁 · 1-酸之褐色泡沫物（2.40克），未再純化即使用。 步驟5. Γ4-Γ 4 _ (胺橫醯基）苯基卜3 -笨基異崎唑-5 -某1. 3-曱基丁-1-酸 取步骤4之[4-[4-[N-[2,5 -二曱基吡咯]-磺醯基]笨基]]-3-苯基異哼唑-5-基]-3 -甲基丁-1-酸溶於三氟乙酸（20毫 升）與水（7毫升）中，加熱至回流6小時。反應冷卻至室溫 ，高度眞空濃縮，以乙醇稀釋，及眞空濃縮，產生黑色油 。粗物質溶於NaHC03溶液中（以1 N NaOH溶液調至Ρ Η 1 2) -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T ,:τ) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 3 7 a? _____ B7 五、發明説明（101 ) ，以醚洗滌。所得水相以濃H C1酸化至ρ Η 2，以二氣甲烷 /乙酸乙酯（1 : 1)萃取。合併之有機相以MgS04脱水，過 濾及眞空濃縮，產生深褐色油。此粗物質通過矽膠管柱， 以含2%乙酸之己烷/乙酸乙酯（1 : 1)溶離純化，產生澄 清油。此油與二氯〒烷研磨，眞空過濾收集時，得到[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異呤唑-5-基]-3 -甲基丁-卜酸 (0.219 克，5%)之灰白色固體，：mp 147.9-149.0°C。 NMR (CDC13 DMSO-d6/ 300 MHz) δ 7.80 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.30-7.14 (m, 9H), 6.35 (s, 2H), 2.88-2.55 (m, 2H), 2.40-2.20 (m; 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 0.90 (d，J=6.85 Hz，3H) 。質譜M + H於m/z 401觀察。高解析質譜計算値401.1171 。實測値：401.1 174 ·。 - . 實例3 5 co2h 甲氧基]乙酸 步驟1. 5-丨4-丨4-丨Ν-Γ2,5 -二甲某吡咯1磺醯基]苯基卜 3-苯基異噚哇-5-基11甲氧基乙酸之製法 取含2,5-二甲基-1-[[4-(2-羥亞胺基-2-苯乙基）苯基]磺 醯基]-1H-吡咯（實例34，步驟3)(5.19克’ H.〇9毫莫耳） ___- 104-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
[[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-5-基] r 經濟部中央楼準局貝工消費合作社印裝 449 58 7 ΑΊ Α7 Β7 五、發明説明（1D2) 之®氫呋喃（9 0毫升）溶液冷卻至-7 8。(：，利用針筒，以 1^0八（22.0毫升，30.99毫莫耳’丁1^溶液）處理。揽拌3〇 分鐘後’離開乾冰浴，反應以4 0分鐘回升至〇 °C ^溶液冷 卻至- 78°C，利用針筒添加二藉乙酸酐（1 80克，15.50毫莫 耳）之THF(10毫升）溶液。反應回升至室溫，攪拌2小時。 反應以飽和NH4C1溶液中止反應，添加濃HC1至pH 1。分 層，以二氯甲烷萃取水層。合併有機相，以鹽水洗滌，以 M g S Ο 4脱水，過濾及眞空濃縮，產生深褐色油。此油經急 驟層析法，使用己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )(含2 %乙酸）溶離純 化，產生褐色泡沫物（3.035克，4 5 %)。該褐色泡沫物溶於 THF(50毫升）中’以濃Η2504(2毫升）處理。溶液回流加 熱1小時，冷卻至室溫，倒至冰中，以二氣甲烷萃取。合 併之有機相以KHS04溶液（0.25Μ)洗滌，以MgS04脱水 ，過濾及濃縮，產生5-[4-[4-[Ν·[2,5-二甲基吡咯]磺醯 基]苯基]-3 -苯基異畤唑-5 -基]]甲氧基乙酸之褐色泡沫物 (2.28 克，35%)。 iHNMRfCDCl；；/ 300 MHz) 7.66 (d, J=8.57 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 7H), 5.88 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.26 (s，2H), 2.39 (s, 6H)。質譜 M + H在 m/z 467下觀察。 高解析質譜：計算値467.1277。實測値：467.1268。分析 C24H22N206S計算値：C，61.79; H，4.75; N，6.00。實 測値：C，62.32 ; H，5.07 : N，5.82。 步騍2. 丨4-丨4-(胺磺醯基）苯基1-3-苯基異哼唑-5-基卜 〇-甲基羥乙酸之製法 取步驟 1( 1.097克，2.35毫莫耳）5-[4-[4-[1^-[2,5-二甲 -105- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2ί>7公釐） (请先閲讀背面之注意事項鼻填寫本頁) 訂 449587 A7 B7 五、發明説明（1Q3) 基比洛]績酷基]苯基]-3 -苯基異号峻-5-基]]甲氧基匕酸 ( 1.097克，2.35毫莫耳）溶於含TFA(12毫升）與水（4毫升） 之混合物，加熱至6 0 °C 6小時。澄清褐色溶液冷卻至室溫 ，於高度眞空下濃縮，產生固體.。固體溶於乙酸乙酯中， 以KHS04溶液（0.25M)及鹽水洗滌，以MgS04脱水，過 濾，以碳脱水，加熱至溫和回流。懸浮液冷卻至室溫，經 矽藻土過濾，眞空濃縮，產生褐色固體。此固體溶於最少 量NaHC03水溶液中，以乙酸乙酯洗滌。所得水溶液以濃 H C1酸化至ρ Η 2，有沉澱形成。眞空過濾收集此沉澱，產 生5-[4-[4-[(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異嘮唑-5-基]甲氧基] 乙酸（0.94 克，100%)之黃褐色粉末：mp 186.7-191.5Χ：。 t NMR (DMSO-d6 / 300 MHz)'13.5-12.0 (br 1H), 7.82 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 9H), 4.68 (s, 2H), 4.13 (s, 2H) 。質譜（M + H在m/z 389觀察）。高解析質譜計算値： 388.0729。實測値：388.0722。分析 Cl8Hi6N206S -0.94%H2O計算値：C, 55:14 ; H，4.22 ; 乂 7.14。實測値 ：C, 55.16 ； H, 4.06 ; N, 6.83 » 實·例3 6 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印装
-106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐-) 449587 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（104 ) 步$丄·——二甲基吡咯1磺醯基1苯基卜 3 -笨基異今吐-基丄工^二酸之製法 取含2,5-二甲基-1-[[4_(2_羥亞胺基1_2-苯乙基）苯基]磺 醯基]-1H-吡咯（實例34，步驟3)(6.21克，16.85毫莫耳） 之T H F (100毫升）溶液冷卻卜7 8 〇c ) ’利用針筒添加正丁基 鋰（23.17毫升，37.〇8毫莫耳）處理。反應回升至〇。匸，再冷 卻至_4〇°C，以一當量戊二酸酐之thf(5毫升）溶液處理。 溶液回升至室溫，保持此溫度2小時。粗反應以飽和 N H 4 C 1中止反應，添加濃η c 1至p H 2 β所得混合物以乙酸 乙酯萃取，合併之有機相以鹽水洗滌，以M g s 〇 4脱水，過 滤及眞空▲縮，產生褐色油。取含此褐色油（3 · 1 〇克）之 THF(50iC升）洛液，以濃h2S04(2毫升）處理，加熱至回 流2小時。反應冷卻至室溫，以鹽水稀釋，分層。水相以 乙酸乙酯萃取，合併有機相。合併之有機相以水洗滌至pH 5或以上。有機相以MgS04脱水，過濾及眞空濃縮，產生 褐色油。此油經急驟層析法，使用己烷/乙酸乙醋（3 : i) (含22%乙酸）溶離純化，產生4-[4-[4-[N-[2,5-二甲基，比 咯]-磺醯基]苯基]]-3-苯基異噚唑_5_基]丁 _卜酸（1 327克 ，以柄爲主計算17%)之黃褐色泡沫物，未再純化即可使用 。1 H NMR (CDC13 / 300 MHz) 7.65 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.43-7.25 (m, 7H), 5.88 (s, 2H), 2.88 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 8H), 2.18-2.02 (m, 2H)= 步驟2. 4-[4-丄4-(胺磺醯基）笨基号峻.卜基】 丁酸之製法 _-107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 449587 A7 B7 五、發明説明（105 ) b 取步驟1之4-[4-[4-[N-[2,5-二甲基吡咯]磺醯基]苯基 ]]-3-苯基異哼唑_5-基]丁-卜酸（1.27克，2.734毫莫耳）溶 於TFA(20毫升）與水（67毫升）中，加熱至72。。7小時。反 應於高度眞空下使用甲苯濃縮，以排除微量TFA。粗產物 溶於最少量NaHC03水溶液中，以醚洗滌u所得水相以濃 HC1酸化，過濾分離所產生之沉澱，產生4_μ_[4·(胺磺醯 基）苯基]-3-苯基異今吐-5-基]丁-1-酸（0.756克，72%)之 粉末：np 203.8-206.9°C。]HNMR(DMSO-d6/ 300 MHz) 12.13 (br s, 1H), 7.82 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.50-7.25 (in, 9H), 2.82 (t, J-7.45 Hz, 2H), 2.28 (t, 1=7.25 Hz, 2H), 1.95-1.75 (τη，2H)。分析 C19H18N205S :計算値 C, 59.06 ; Η, 4·70 ;N, 7.25。實測値：c，59.10 ; H，4.78 ; N, 7.18。 實例3 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中失標率局員工消費合作社印聚 基_3 -束基異3吟-4—基]笨續醯胺 iAL___[4-[4-丨N-丨2’，5-二甲基吡咯1逢鉴基卜3_ 苯基異4也-5-基1複酸之製法 添加新鮮製備之LDA之THF /己烷溶液[由正丁基链（38 毫升，10.01\4己烷溶液）及二異丙胺（5.02毫升，38 27毫莫 耳）之THF(25毫升）溶液製備]至含2,5-二甲基 _______- 108-___ 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS } A4規格（210X297公釐） ' ----- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ49587 A7 ______B7 五、發明説明（1Q6 ) ' 舍·亞胺基-2 -苯乙基）苯基]續醯基比洛（實例34，步 驟3)(6.41克，17,40毫莫耳）之丁1^(100毫升）冷（_78。(：）攪 拌溶液中。所得深色溶液於-78°C下攪拌30分鐘，以40分 鐘回升至0C ’冷卻至-25 。利用針筒添加草酸二甲酯 (2.88克，24.36毫莫耳）之THF(5毫升）溶液。所得溶液回 升至室溫，授拌2小時。反應以飽和n H 4 C 1中止反應，然 後添加足量濃HC1，調整至ΡΗ 2。分層，以乙酸乙酯萃取 水相。合併有機層，以KHSO4(0.25M水溶液）及鹽水洗滌 ，以M g S Ο 4脱水，過濾及眞空濃縮。所得粗物質通過矽膠 管拄，以乙酸乙酯溶離純化，眞空濃縮時，得到[4 - [ 4 -[N-[2,5-二甲基吡咯]-磺醯基]苯基]-3 -苯基異哼唑-5-基] 幾酸之褐色泡沫物（6.021克），其純度足以不需純化即使用 。質譜M + H係於tn/z 423下觀察。分析C22H18N205S 0.55% H20 :計算値C，62.20 ; H，4.33 ; N，6_59。實測値 :C，62.28 ; H，4‘78 : N，6.32。 步驟2. 丨4 -丨4-fN-2,5 -二甲基吡咯1磺醯基1苯基卜3 -苯 基異噚唑-5·基1羧酸甲酯之製法 取步驟1之[4-[4-[N-2,5 -二甲基吡咯]磺醯基]苯基]-3· 苯基異哼唑-5-基]羧酸（4.99克）溶TFA(75毫升）與水（25 毫升）中，加熱至5 0 °C 1 1小時。反應冷卻至室溫，於高度 眞空下濃縮，產生褐色固體。取一份固體（3.75克）加至新 鮮製備之S0C12(13毫升）之甲醇（250毫升）溶液中。反應 加熱至回流2小時，冷卻至室溫，眞空濃縮，產生黑色固 體。此物質利用急騍層析法，使用己烷/乙酸乙酯（2 : 1 __-109-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁3
*1T -Γ A7 ________B7 五、發明説明（107 ) ^ 梯度至1 : 1比例）純化，產生[4_[4_[N_2 5_二甲基吡咯] 績酿基]苯基]-3 -苯基異噚唑-5-基]羧酸甲酯（1J0克， 2 5 %)之綠色油’其純度足以不需純化即使用。丨η nmr (CDC13 / 300 MHz) 7.65 (d，J=8.46 Hz, 2H)，7.42 (d，J=8.46
Hz, 3H), 7.38-7.26 (m, 4H), 5.88 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)。 竟驟3·『4-「4-丨N·2,5-二甲基吡咯1磺醯基1苯基卜3_毛 基異g号吐-5-基]幾醯胺 添加氨氣至5°C下，含步驟2之[4-[4-[N-[2,5 -二甲基吡 17各]磺醯基]苯基]-3 -苯基異p号唑-5-基]幾酸甲酯（1.25克， 2.86毫莫耳）之丁1^(5毫升）與£1〇11(10毫升）溶液中20分 鐘。密封反應瓶，於室溫下攪拌6 0小時（壓力爲23 psi)。 反應小心地排氣，眞空濃縮，粗物質自乙酸乙酯/異辛烷 中結晶’眞空過濾收集，產生[4 - [ 4 - [ N - [ 2，5 -二甲基吡咯] 磺醯基]苯基]-3-苯基異哼唑-5-基]羧醯胺（96毫克，80%) 之黃褐色粉末：mp 196°C (分解）。4 NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) 8.44 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.65 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.46, 2H), 5.96 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)。 步驟4. 丨4-丨4-胺磺醯基1苯基〗-3-苯基異噚唑-5-基1羧 醯胺之製法 取步驟3之[4-[4-[N-[2,5-二甲基吡咯]磺醯基]苯基]-3-苯基異噚唑-5-基]羧醯胺（0.692克，1.64毫莫耳）溶於 ____- 110-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X W7公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ,-Λ. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 49 5 ο t Α7 Β7 五、發明説明（1Q8 ) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) T F A ( 1 5毫升）與水（5毫升）中，溶液加熱至8 1 °C 6小時。溶 液冷卻至室溫，於高度眞空下濃縮，產生褐色固體。此固 體與乙酸乙酯研磨，眞空過濾收集固體，產生[4-[4 -胺續 醯基]苯基]-3-苯基異噚唑-5-基]羧醯胺（0.388克，69%) 之灰色粉末：mp 263.7-278.6°C。^NMRpMSO-h/SOi) MHz) 8.40 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7‘45-7.28 (m，9H)。 步驟5. 4-f5-氰基-3-笨基異崎唑-4-基1笨磺醯胺之製 兔 取含步騍4之[4-[4 -胺磺醯基]苯基]-3 -笨基異噚唑- 5-基]羧醯胺（0.307克，0.894毫莫耳）之P〇Cl3(5毫升）攪拌懸 浮液加熱至105 °C 5小時。反應冷卻至室溫，於高度眞空下 濃縮。添加甲苯，混合物再濃縮。所得固體通過矽膠管柱 ’使用乙酸乙酯溶離純化，以NaHC03溶液、KHS04溶液 及鹽水洗滌溶離液，以M g S Ο 4脱水，過濾及眞空濃縮，產 生4-[5-氰基-3-苯基異崎唑-4-基]苯磺醯胺之黃褐色粉末 (0‘204 克，70%): mp218,0-219.4°C。iHNMRpMSO-df； / 300 MHz) 7.93 (d, J=8.26, 2H), 7.61 (d, J=8.26, 2H), 7.57- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.40 (m, 7H)。分析 C16H〗丨>1303 5 :計算値 c, 59.07 ; H， 3.41 ; N，12.92。實測値：C，59.01 ; H，3.65 ; N，12.44。 實例3 8 _-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 x 297公釐） 4 49 5 8 A7 B7 五、發明説明（1Q9
4-[5 -氣-3-苯基異17号吐-4-基]本續酿胺 添加磷醯氣X15毫升）至含4-[5 -羥基_3_苯基異气唑：5_ 基]苯磺醯胺（實例12)(1,117克，3.53毫莫耳）與三乙胺 (0.73毫升，0.53克，5.30毫莫耳）之混合物中，加熱至7〇 °C 5小時。冷卻至室溫後，眞空濃縮反應。添加甲苯，所 得溶液眞空濃縮，產生褐色油。此油溶於乙酸乙醋（5 〇毫 升）中，以IN HC1溶ί喪及鹽水洗滌，以M g S 0 4脱水，過滤 及眞空濃縮，產生4-[5-氣-3-苯基異呤唑-4-基]笨磺醯胺 之褐色固體（0.943 克，84。/o):mpl.86·卜187.4。CDlHNMR (CDC13, CD3CN) 7,85 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 9H) 。質譜M + H於m/z 335下觀察。高解析質譜 C15H12C1N203S (M+H):計算値 335.0274。實測値： 335.0271 。 ' 實例3 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -=-11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
-112- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS } A4規格（210 X297公釐）
4 4 9 b 〇 I A7 ______B7五、發明説明（110 ):: 、 4-[5 -三氟甲磺酿氧基-3-苯基異咩唑_4 -基]苯磺醯胺 取含4-[5-經基-3-苯基·異呤唑，4_基]苯磺醯胺（實例 1 2)(0.275 克 ’ 0.869 毫莫耳）、吡啶（〇〇77 毫升，〇〇76克， 0.956毫莫耳）與DMAP(0.〇li克，〇〇87毫莫耳）之二氣甲 烷懸浮液冷卻至-7 8 °C ’利用釺筒添加三氟甲磺酸酐（〇. 16〇 毫升，0.270克’ 0.956毫莫耳）處理。反應於_78。(：下攪拌1 小時’於室溫下攪拌3小時。所得混合物以NaHC〇3溶液及 KHSO4水溶液洗滌，以M g S 0 4脱水，過濾及眞空濃縮，產 生黃褐色半固體。此物質經急驟層析法純化，產生4 - [ 5 -三氟甲績醯氧基-3 -苯基異号唑-4-基]苯磺醯胺（0.123克， 32%)乏白色晶體：129.9-135.VC。iHNMRpMSO-dJ 7.70 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7.65-7.35 (m, 7H), 7.31 (br s, 2H) ° 1 9F NMR (DMSO-d6) 74.19。質譜於m/z 449 下觀察。高解 析質譜C16H12F3N206S2(M + H)計算値：449.0089。實測 値：449.0084 ° 實例4 0 (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝
[5 -甲基-3-(4 -甲硫苯基）異哼唑-4-基]-4-吡啶 步驟1 . 1 - (4-硫甲笨基）-2-(4-吡啶基）-乙-1-酮之製法 取4·(甲硫基）苯甲酸甲酯（8.77.克，48毫莫耳）、4-.皮考 ____-113- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449587 A7 B7 五、發明説明（111 ) 啉（4.47克，48毫莫耳）與二甲氧基乙基醚（150毫升）於室溫 下攪拌，添加氫化鈉（60%甘油溶液）（5.76克，144毫莫耳） 。混合物加熱至回流7 2小時，倒至冰水中，以乙酸乙酯（3 XI00毫升）萃取。合併之有機相以水（2x50毫升）洗滌， 以MgS04脱水。緩緩添加己烷，直到黃色固體沉澱，過濾 收集（4.1 克，35%)。4 NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.5 (d， J=4.4 Hz, 2H), 7.9 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.3 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H)= 步驟2. 1-(4-硫甲笨基）-2-(4-吡啶基）-乙-1-酮躬之截 法 取步驟1之1-(4 -硫甲苯基）-2-(4 -吡啶基）乙-1-酮（3.0 克，12毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（0.9克，13毫莫耳）溶於乙醇 (15 0毫升）中，加熱至回流一夜。混合物冷卻，加水，以乙 酸乙酯（2X 100毫升）萃取。合併之萃液以水（2X50毫升） 洗滌，以M g S Ο 4脱水及濃縮。物質自乙酸乙酯/己烷中再 結晶，產生黃色固體（3.1克），未再純化或鑑定即用於下一 個步驟。 步驟3. 4 -『5 -甲基-5-輕基- 4- (4 -叶[：淀基）異17号吐说 基1硫苯甲醚之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取步骤2之1-(4·硫甲苯基）-2-(4-^喊基）-乙-1_綱月亏 (3.0克，12毫莫耳）溶於四氫呋喃（丨50毫升）中，於氮氣下 冷卻至-78Ϊ：。滴加二異丙胺化鋰（2.0M庚烷/四氫呋喃/ 乙苯溶液，13.2毫升，26.4毫莫耳），保持溫度在-65。(：以 下。攪拌0.5小時後，添加乙酸酐（3.68克，36毫莫耳）。反 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準^CNS ) Α4規格（2]〇X297公釐） ~ 44958 7 A7 _____B7__ 五、發明説明（112 ) ~
- V 應混合物緩緩回升至-3 0 °c，倒至冰水中。所得水溶液以 乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取。合併之萃液以.鹽水及水洗滕 ’以M g S 0 4脱水°所得粗物質未再純化或鑑定即用於下一 個步驟。 步驟4._4-[5-曱基-4-(4-吡啶基）異崎唑-3-基1硫n 醚之製法 取硫酸（30毫升）冷卻至- 78°C，添加步騍3之4-[5 -曱基_ 5 -羥基- 4- (4-吡啶基）異呤唑啉-3_基]硫苯甲醚（3.2克， 1 1毫莫耳）。離開冷卻槽，攪拌混合物1小時，倒至冰水中 。混合物以二氣曱烷（5 0毫升）稀釋，以NaHC03固體處理 ，直到p Η試紙測得混合物呈中.性。以二氣甲燒（3 X 5 0毫 升）萃取此溶液。合併之萃液以水洗滌，以MgS04脱水及 濃縮。粗產物經急驟層析純化，以乙酸乙酯：己烷（1 : 1) 溶離。取適當溶離份濃縮，自乙酸乙酯/己娱》中再結晶， 產生黃色固體（0.4 克，7.5%) : mp 120.6-125.5°C。 NMR (CDCl3/ 300 MHz) 8.6 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.3 (d? J^8.7
Hz, 2H), 7.2 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.1 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H)。高解析質譜C16H15N2SO.|：M + H):計算値 283.0905 。實測値：283.086Γ。 實例4 1 .
~ 115 - 本紙張尺度適用中國國家標準了CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 449587 A7 ___B7 五、發明説明（113 ) 4-[5 -曱基-4-苯基異n号吐-3-基]苯績醯胺 步驟1 ._1-(4 -溪苯基）-2 -苯基-乙-i_輞之寧;法 取4 -溴苯曱盤（10.0克，54毫莫耳）、二氣曱烷（1〇〇毫升） 與蛾化鋅（5毫克）於0C及氮氣下攪拌，滴加三甲珍抗基氣 化物（5.95克，6 0毫莫耳）處理。反應攪拌丨6小時，再滴加 水（5毫升）。混合物以鹽水（2 X 3 0毫升）洗滌，以μ g S Ο 4 脱水，於高度眞空下濃縮。所得油殘質溶於四氫p夫喃（150 毫升）中，於氮大氣下冷卻至-78 °C。滴加二異丙胺化裡 (2.0M庚規 /四氫吱喃/乙苯溶液，30毫升，60毫莫耳） ，並保持溫度在 6 0 °C以下。此溶液攪拌〇,5小時後，以苄 基溴（10.26克，60毫莫耳）處理。溶液回升至-15 °C，倒至 1N鹽酸（150毫升）與三氟乙酸（1〇毫升）之攪拌溶液中。攪 拌1小時後，以乙酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取混合物。合併之 萃液以鹽水（2 X 5 0毫升）洗滌，及濃縮。殘留之深色油殘 質以2.5 N氫氧化鈉處理，過濾，自丙酮/乙醇/水中再結 晶，產生淺褐色固體（1 1.5 克，7 7 %)。mp 111.4-111.5 °C。 步驟2. 1-(4-溴苯基）-2-苯基-乙-1-酮肟之製法
合併步驟1之1-(4-溴笨基）-2-苯基-乙-1-酮（10.16克， 37毫莫耳）' 乙醇（100毫升）、水（50毫升）、羥胺鹽酸鹽 (5.14克，74毫莫耳）與乙酸鈉（10.07克，74毫莫耳），加熱 至7 5 °C 2小時。添加混合物至水（1 〇〇毫升）中，過濾分離沉 澱之肟，產生黃色固體（7.07克，66%) : mp 136.5-136.9°C ο 步驟3. 4-丨5 -甲基-4-苯基異噚唑-3-基〗溴苯之製法 ___-116-__ 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
44958 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（114 ) 取步骤2之1-(4->臭笨基）-2 -私基-乙_1_酮时（58克，2〇 毫莫耳）與四氫怨喃（150毫升）於-78。<：與氮氣下擾拌。滴 加二異丙胺化鋰（2.0M庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，22毫 升，22毫莫耳）’保持溫度在-50 °C以下。溶液回升至-30 °C，以N-乙醯基咪唑（2.42克，22毫莫耳）處理。攪拌混合 物’直到溫度達0 °C爲止。溶液倒入1 n鹽酸（5 〇毫升）中， 以乙酸乙酯（100毫升）萃取，分層。有機層以鹽水（2X50 毫升）洗滌，以M g S Ο *脱水及濃縮。所得混合物經急驟管 柱層析純化’以乙酸乙酯：己烷（1:4)溶離。取適當溶離 份濃縮後’物質溶於甲醇中，添加對甲苯磺酸晶體D加熱 至回流1 6小時後，混合物濃縮，自乙醇/水中再結晶。過 濾收集白色固體：mp 108」-108.7aC。1h NMR (丙酮-d6/ 300 MHz) 7.6 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 2.4 (S, 3H)。分析 C16H12BrON :計算値C, 61 17 ; H，385 ;N，4.46。實測値：C5 61_07 ; H，3.88 ; N，4.45。 免驟4._基-4 -苯基異呤岐-3-基1茉碏醯胺之製 取步驟3之4-[5-曱基-4-苯基異哼唑-3·基]溴苯（1.73克 ’ 5.5毫莫耳）與四氬呋喃（1〇〇毫升）於_7 8。(：，氮氣下授拌 °滴加丁基鐘（1.6Μ己燒溶液，4.1毫升，6.6毫莫耳）並保 持溫度在-6 0°C以下。於_78°C下攪拌0.5小時後，利用不 銹鋼針頭，使二氧化硫氣體通過溶液表面上方。1分鐘後 ，溶液顏色由橙色轉呈澄清，10,分鐘後，pH試紙指示出 酸性反應。停止添加氣體，離開冷卻槽^ 1小時後，混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項存填寫本Vs〇
.1T 449587 A7 B7 ---^^ 五、發明説明（115) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 物濃縮至2 5毫升，添加己烷（100毫升）中°過濾分離所形 成之白色沉澱。此固體溶於.水（50毫升）中，添加乙酸制 (4_5克，55毫莫耳）及羥胺-〇-磺酸（〇,75克’ 6.6毫莫耳） 。所得混合物於室溫下攪拌一夜，以乙酸乙酯（2 X 5〇毫升） 萃取。合併之萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脱水’及濃縮。， 白色固體自二氣甲烷/己烷中再結晶（0.8克，46%) : mj) 150.9-152.3°C。WNMR (丙酮-d6/300 MHz) 7:9 (d，j=9 7
Hz, 2H), 7.6 (d, J=9.7 Hz, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 6.7 (bs, 2H), 2.5 (s, 3H)。分析 C16HI4N203S :計算値 c, 61.13 ; H, 4.49 ; N, 8.91。實測値：C, 61.18 ; H, 4.52 ; n, 8.85。高解析質譜（M + H):計算値315.0803。實測値： 315.0793 ° 實例42
F
經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 4-[3-(3,5-二氟苯基）-5 -甲基異哼唑ν4·基]苯磺醯胺 步驟1. 1-(3,5-二氟苯基）-2-苯基-乙-1-酮之製法 取3 ,5-二氣苯甲醛（1〇.〇克，70毫莫耳）、二氯甲烷（100 毫升）與碘化鋅（5毫克）於0°C及氮氣下攪拌。滴加三甲矽 烷基氰化物（7.64克，7 7毫莫耳），稍微放熱。反應進行i 6 _ -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 449 58 7 A7 _ B7__ 五、發明説明（116) 小時後’滴加水（5毫升）。混合物以鹽水（2 X 3 0毫升）洗捺 ，以MgS〇4脱水’於高度眞空下濃縮。所得油狀殘質溶於 四氫呋喃（150毫升）中，於氮氣下冷卻至-78 °C。滴加二異 丙胺化鋰（2.0M庚烷/四氫吱喃/乙苯溶液，38.5毫升， 77毫莫耳），保持溫度在_6〇aC以下。溶液攪拌0.5小時， 添加芊基溴（13.17克’ 77毫莫耳）。離開冷卻槽，當混合物 倒至含1N鹽酸（150毫升）與三氟乙酸（10毫升）之攪拌溶液 中時，攪拌混合物，直到溫度達-15°C。攪拌1小時後，混 合物以乙酸乙酯（2X50毫升）萃取。合併之萃液以鹽水（2 X 5 0毫升）洗滌及濃縮。所得之深色油狀殘質以2.5 N氫氧 化鈉處理，以醚（3 X 5 0毫升）萃取》合併之萃液以水洗滌 ，以M g S Ο 4脱水。溶液濃縮，殘質自醚/己烷中結晶，產 生黃色固體（15.0克，92%)。此物質未再純化或鑑定即用 於下一個步驟。 步驟2· 1-(3,5-二氟笨某）-2-苽基-乙-1-酮躬之製法 合併步驟1之1-(3,5-二氟笨基）-2 -笨基-乙_1_酮（5,00克 ，21.6毫莫耳）、乙醇（11〇毫升）、水（30毫升）、羥胺鹽酸 鹽（3.00克，43.1毫莫耳）及乙酸鈉（5.87克，43.1毫莫耳）， 加熱至7 5 °C 2小時。添加混合物至水（100毫升）中，分離物 質，過濾單離出，產生黃色固體（2.1克，3 9 %)。此物質未 再純化或鑑定即用於下一個步騍。 步騍3. 3-(3、5-二氟笨基-4-苯基-5-甲基異哼唑之製法 取步驟2之1·(3,5 -二氟苯基）-2 -苯基-乙-1-酮肟（1_9克 ，7.7毫莫耳）與四氫呋喃（100毫升）於-78 °C及氮氣下攪拌 ____- 119-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）厶4規格（210父2奵公釐） (請先閲讀背雨之注意事項再填寫本頁) 訂 4 495b/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（117) 。滴加二異丙胺化鋰（2.0 Μ庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液， 9.5毫升，19毫莫耳），保持溫度在·5〇^：以下。溶液回升 至-20°〇，添加1^-乙酷基咪唑（1.〇6克，9.6毫莫耳），反應 保持-2 0 °C 1小時。溶液倒至1 N鹽酸（5 0毫升）中，以乙酸 乙酯（100毫升）萃取，分層。有機層以鹽水（2X50毫升）洗 游：，以M g S Ο 4脱水，及濃縮。所得混合物以急驟管拄層析 法純化，以乙酸乙酯：己烷（1 : 4)溶離。取適當溶離份濃 縮後，物質溶於甲醇中，添加對甲苯磺酸（1 0毫克）。溶液 加熱至回流1 6小時，眞空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯中，以 鲍和NaHC03水溶液及水洗滌，以MgS04脱水，及濃縮， 產生淺褐色油（1.3克，6 2 %)。此物質未再純化或鑑定即可 使用。 步驟4. 4-丨5-甲基-3-(3,5-二氟笨基）異崎唑-4-基]苯 磺醯胺之製法 取氣磺酸（40毫升）冷卻至-78 °C，滴加溶於最少量二氣 甲烷（6毫升）中之步驟3之3-(3,5-二氟苯基-4-苯基-5 -甲 基異噚唑處理。離開冷卻槽，混合物攪拌6小時，此時滴 加混合物至冰水（500毫升）中。添加氫氧化銨（1〇〇毫升）與 乙酸乙酯（100毫升），混合物於室溫下攪拌1 6小時。分層 ，有機層以鹽水及水洗滌，以M g S Ο 4脱水及濃縮。產物經 急驟管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷（1 : 1)溶離D取適 當溶離份濃縮，產生黃色油，靜置時會結晶（0.3克，2 1 %) ：mp 58.9-62.2 °C ° 1 H NMR (丙酮-d6 / 300 MHz) 8,0 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.5 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, _-120-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4 49587 A7 ---- B7 五、發明説明（118) 2H)，6.7 (bs，2H)，2‘8 (s, 3H)。分析 Ci6Hi2f2N2〇3S :計 算値 C，53.80 ; H，3.60 ; N，7.84。實測値：C，53 86 ; η， 3‘72 ; N，7.56。高解:析質譜（M + H):計算値351 〇615 ^實 測値：351.0626。 實例4 3
h2n 4-[3-(4-溴苯基）_5_甲基-異呤唑_4_基]苯磺醯胺 取氣績酸（25毫升）冷卻至-78X；，然後以4_[5_甲基^ 苯基異呤唑-3-基]溴苯（實例41.，步驟3)(1 5克，4 8亳莫 耳）處理。離開冷卻槽，混合物耦拌4小時，滴加 ^ t|c (500毫升）中：添加氫氧化銨（loo毫升）與乙酸乙酯（丨㈨次 升）’混合物於室溫下攪拌16小時。分層，有機層以適< 及水洗務，以M g S 0 4脱水，及濃縮。產物自乙醇/水中会 經濟部中央標率局員工消費合作杜印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 晶，1產生白色固體（0.6克，32%) : mp 151.9-153.2。(2。1
NMR (丙酮-d6/ 300 MHz) 7.9 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7 , H ；，7·6 (d, J = 8.3 Hz, 2H)，7.4 (d，J=8.7 HZ，2H)，7‘3 (d，J=8‘7 HZ，叫 6.7 (bs, 2H), 2‘5 (s，3H)。分析 C16H13BrN203S :計算’ C，48_87 ; H，3.33 ; N, 7.12。實測値：C, 48.90 ; η， 13.37 ;N，7.04。高解析質譜（M + H):計算値392.9909。訾加 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（公釐） 44958 7 A7 BT. 五、發明説明（119) 392.9887 實例4 4
4-[5 -二氟甲基-3-(3 -氟-4 -甲氧苯基）真《^τ^-4 -基] 旅績S盛胺 · 步驟1 . 1-(3-氟-4 -申氧笨基）·2 -笨基-乙-1 -酮之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取氣化鋁（42.17克，316‘_莫耳）與二氯甲烷（350毫升）冷 卻至2°C，添加苯乙醯氯（40·50克，262毫莫耳）之二氣甲烷 (30毫升）溶液。添加2-氟苯甲醚（32.77克，260毫莫耳）之 二氣甲烷（30毫升）溶液。‘開冷卻槽，混合物攪拌1小時 。反應混合物倒至濃H C1 ( 150毫升）中，經矽藻土過濾，以 飽和NaHC03水溶液洗滌’以M g S Ο 4脱水，及濃縮，自二 氯甲烷/己烷中結晶，得到白色固體（29.2克，46%) : mp 105-106°C 。 步驟2. 1-/3-氟-4-甲氧苯基）-2-(4-胺碏醯苯基）-乙-1- 酮之製法 · 取氣磺酸（7 5毫升）冷卻至〇 °C，分批添加步驟1之1 - ( 3 -氟-4-甲氧苯^)-2 -苯基-乙-1-網（〗5.. 24克，62.4毫莫耳） 處理。離開冷卻槽，混合物於室溫下攪拌3小時。反.應混 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ί 〇 X 297公釐） 44958 7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12Q ) 合物以二氣甲烷（100毫升）稀釋，滴加至冰水（500毫升）中 。添加氫氧化按（250毫升），混合物攪拌1 6小時。過濾收 集白色固體（8 · 1克’ 4 0 %)。此物質未再純化或鑑定即用於 下一個步驟。 步驟3· 1-(3-氟-4-曱氧苯基） 2-(4二胺磺醯苯基）·乙-!· 酮肟之製法 合併步骤2之1-(3 -氟-4-甲氧苯基）-2-(4 -胺績醯基）苯 基-乙-1-酮（3.0克，9.3毫莫耳）、乙醇（1〇〇毫升）、水（1〇 毫升）、羥胺鹽酸鹽（1.29克，18_6毫莫耳）及乙酸鈉（ι·53克 ，18 _ 6毫莫耳），加熱至7 5 °C 2小時。混合物加至水（1 〇〇毫 升）中，過濾分離肘，產生白色固體（2.8克，89%) : mp 183.9-186‘0°C。WNMR (丙酮-d6/ 300 MHz)10.7(s, 1H), 7.8 (d，J=9.3 Hz，2H), 7.5 (m, -4H), 7.1(t, J=9.8 Hz, 2H), 6·5 (bs，2H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)。分析 c15H15FN204S : 計算値C, 53.25 ; H, 4.47 ; N, 8.28。實測値：c, 53.01 ; H, 4.51 ; N，8.12。 4 -丨5 -二氟甲基-3-(3 -氟-4-甲氧笨基）異哼唑-4 -基1笨確醯胺之製法 取步驟3之1-(3-氟-4-甲氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基）-乙-卜酮肟（2.0克，5.9毫莫耳）與三乙胺（〇.6〇克，5.9毫莫耳） 溶於四氫吱喃（100毫升）中，於室溫下，以雙（1，2-氣二甲 碎既基）乙烷（1·27克，5.9毫莫耳）處理。1 5分鐘後，溶液 冷卻至-7 8 X：，滴加二異丙胺化鋰（2.0 Μ庚烷/四氫呋喃/ 乙苯溶液’ 7 7S毫升，19.5毫莫耳）。溶液回升至_ 1 5 °C， ---TZ--------- - 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS > M規格（2齡297公酱） (請先閲讀背面之注項再填寫本I) 訂 4 49 58 7 ' A7 B7 五、發明説明（121) 添加二氟乙酸乙酯（0.89克’ 6.5毫莫耳）。攪拌〇 5小時後， 添加三氟乙酸（4 0毫升）及水（1 0毫升）°所得深色混合物加 熱至回流2 0小時，濃縮，溶於乙酸乙酯（100毫升），以鹽 水、飽和NaHC03水溶液及水洗滌，以M g S Ο4脱水，及濃 縮。有深色油狀固體自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生白色 .固體（0.3 克，13%) : mp 188.2-190.〇°C。4 NMR (丙酮-d6 / 300 MHz) 8.0 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.6 (d5 J=8.7 Hz, 2H), 7.2 (m，3H)，7] (t，J=51.9 Hz，1H)，6.7 (bs，2H), 3.9 (s，3H)。 ' · 分析 C17H13F3N204S :計暮値 c，51.26 ; H，3.29 ; N, 7.03。實測値：C, 51.35 : H, 3.33 ; N，6.89。 實例4 5 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
-、1T 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 4-[5-二氟甲基-3-(4 -甲氧苯基）異嘮唑_4·基]苯磺醯胺 步躲1. 1-(4 -甲氧苯基）-2 -笨基-乙_1_酮之製法 取4-對甲氧基苯甲醛（7.35克，54毫莫耳）、二氣甲烷 (100毫升）及碘化鋅（10毫克）於〇°C及氮氣下攪拌，滴加三 甲矽烷基氰化物（5.95克，60毫莫耳）處理。反應擾拌4小 時後’滴加水（5毫升）。混合物以鹽水（2 X 3 0毫升）洗滌， 以M g S 0 *脱水，於高度眞空下濃縮。所得油狀殘質溶衿四 __ -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 449587 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122 ) 氫呋喃（150毫升）中，於氮氣下冷卻至_ 7 8 。滴加二異丙 胺化链（2.0M庚烷/四氩呋喃/乙苯溶液，3〇毫升，6〇毫 莫耳）’保持溫度在-6 0 °C以下。溶液授拌1小時後，以苄 基溴（10.26克，00毫莫耳）處理。離開冷卻槽，攪拌混合物 直到溫度達-1 0 °C爲止a溶液倒至1 n鹽酸（150毫升）與三氟 乙酸（10毫升）之揽拌溶液中。授拌1小時後，以乙酸乙酯 (2 X 5 0毫升）萃取混合物。合併之萃液以鹽水（2 X 5 〇毫升） 洗滌及濃縮。添加氫氧化銨（2.5 N)直到p Η試紙呈鹼性爲止 。擾拌此混合物2小時，以醚（2 X 5 0毫升）萃取。合併之萃 液以鹽水及水洗滌，以M g S Ο 4脱水及濃縮。自醚/己烷中 再結晶後，過濾收集黃褐色固體（4.2克，34%) : mp 76.7- 77.7°C ° NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.0 (d，J=8.7 Hz，2H), 7.3 (m, 5H), 7,0 (d, J=9.3 Hz, 3H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s，3H)。 分析 Ci5Hi4〇2 :計算値 C, 79.62 ; H，6.24。實測値：C， 79.39 : H，6.25 ° f騾2. 1-(4 -甲氣笨某）-2-(4-胺碏醯苽H -乙-1-酿1之 製法 取氣磺酸（30毫升）冷卻至-78 °C，以步驟1之1-(4 -甲氧 苯基）-2-苯基-乙-1-酮（4.0克，18毫莫耳〉處理。混合物回 升至0°C，攪拌2小時後，滴加至冰水（500毫升）中。添加 氫氧化銨（100毫升）與乙酸乙酯（100毫升），溶液攪拌1 6小 時。過濾分離粘稠之白色固體，溶於沸丙酮/水中，靜置 一夜》過滤分離白色固體（2.4克，44%) : mp 253.7-257.7 °C 。NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) 8 0 (d，J=81 Hz, 2H)， -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準扃員工消費合作社印掣 126 449587 A7 _ B7 _ 五、發明説明（123 ) 7." (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.2 (bs, 2H), 7-0 (d, J=7.8 Hz, 1H)，4,4 (s, 2H), 3,8 (s，3H)。分析 Ci6Hi3BrN2〇3S :計算値 C, 48.87 ; H，3.33 ; N，7.12。 實測値：C，48.77 ; H，3.21 ; N，6.99。 1-(4 -甲氧苯基）-2-(4-胺磺醯茉某）-乙-1-酮肟 之製法 合併步驟2之1-(4 -甲氧苯基）-2-(4 -胺磺醯苯基）-乙- I-酮（1.8克，5.9毫莫耳）、乙醇（100毫升）、水（1〇毫升）、羥 胺鹽酸鹽（0.82克，11.8毫莫耳）與乙酸鈉（0.97克，Π.8毫 莫耳），加熱至7 5 °C 2小時。混合物加至水（100毫升）中， 過濾分離所形成之固體（1.3克，69%) : rnp 142.5-144.3 °C α 4 NMR (丙酮 _d6/ 300 MHz) 10.5 (s，1H)，7.8 (d，J=8.4 Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.4, 2H), 6.8 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.5 (bs, 2H), 4.3 (s，2H), 3.8 (s, 3H)。 IMA- 4-丨5-二氟甲基- 3-(4 -甲氧苯基）異哼唑-4-基1 革續酿胺之製法 取步驟3之1-(4 -甲氧苯基）-2-(4 -胺磺醯苯基）-乙-1-酮 肟（〗.2克，3.7毫莫耳）、四氫呋喃（100毫升）與三乙胺 (0.37克，3.7毫莫耳）於室溫下攪拌，以雙-(1，2-氣二甲矽 烷基）乙烷（0.80克’ 3.7毫莫耳）處理。溶液於氮氣下冷卻 至i78eC。滴加二異丙胺化鋰（2.〇]^庚烷/四氳呋喃/乙苯 溶液，6 · 1毫升，12.2毫莫耳），離開冷卻槽。當溫度達到 •15 °C時，添加二氟乙酸乙酯（0.51克，4.1毫莫耳）a攪拌 〇·5小時後，添加三氟乙酸（3 0毫升）及水（1 〇毫升）。所得 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 49 5 8 7 A7 B7 五、發明説明（124) 深色混合物加熱至回流2 0小時，濃縮，溶於乙酸乙酯（100 毫升）中，以鹽水、飽和NaHC03及水洗滌，以MgS04脱水 ，及濃縮。取深色油狀固體經急驟層析純化，以乙酸乙酯 :己烷（1 : 1)溶離。取適當溶離份濃縮，自乙酸乙酯/己 烷中結晶，產生白色固體（0.21束，15%) : mp 181.6· 182.6 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.0 (d，J=8.4 Hz, 2H)，7.6 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.4 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.1 (t，J=51.9 Hz，1H)，6.7 (bs, 2H)，3.8 (s, 3H)。分析 C ] 7H 14F2N204S :計算値 C，53.68 ; H，3.71 ; N，7.36。 實測値：C，53.71 ; H，3.74 ; N, 7.27。 實例4 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 铲 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4-[5-二氟曱基-3-(4-甲苯基）異嘮唑_4_基]苯磺醯胺 步驟1. 1-(4 -甲苯基）_2_笨某-乙-i_酮之製法 取4_甲苯醛（〗2.01克，100毫莫耳）、二氣甲烷（200毫升） 及碘化鋅（1 0毫克）於〇°C及氮氣下攪拌，以k甲矽烷基氰 化物（10.91克，110毫莫耳）處理。滴加水（5毫升）時，反應 授拌4小時。混合物以鹽水（2 X 5 0毫升）洗滌，以μ g S Ο 4 脱水，於高度眞空下濃縮.。所得油狀殘質溶於四氫呋喃_ 二 127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 449587 449587 經濟部中央榇率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（125 ) (200毫升）中，於氮氣下冷卻至，78χ：。滴加二異丙胺化鋰 (2.0Μ庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，55毫升，u〇毫莫耳） ，保持溫度在-60°C以下。溶液攪拌】小時後，添加苄基溴 (18.8克，11〇毫莫耳）。混合物回升至_丨〇後，溶液倒至 1N鹽酸（150毫升）與三氟乙酸（1〇毫升）之攪拌溶液中。攪 拌1小時後，以乙酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）萃取混合物。合併 之萃液以鹽水（2 X 5 0毫升）洗滌，及濃縮。添加氫氧％鈉 (2.5N，75毫升），過濾分離所形成之黃色固體。該黃色固 體溶於沸丙酮/乙醇中’添加水，使之結晶。過濾收集淺 黃色固體（16.7 克 ’ 79%) : mp 109‘6-112.0。(：。1H NMR (丙 酮-d6/ 300 MHz) 8,0 (d，J=8.1 Hz，2H)，7,3 (m，7H), 4.3 (s, 2H)，2.4 (s, 3H)。分析 C 15H14〇2 :計算値 C，85.68 ; H， 6-71。實測値：C，85.77 ; H，6.70。 1-(4 -甲苯基）-2-(4 -胺磺醯基）_乙-1-酮之製法 取氣磺酸（30毫升）冷卻至-78 °C，添加步驟1之1-(4 -甲 笨基）-2-苯基-乙-1-酮（4.0克，18毫莫耳）。混合物回升至 0°C，攪拌2小時後，滴加至冰水（500毫升）中。添加氫氧 化銨（100毫升）與乙酸乙酯（100毫升），混合物攪拌1 6…時 。過濾分離所形成之白色固體。酮粗產物溶於沸丙酮/乙 醇/水中，靜置一夜。過濾收集所形成之白色固體（4·2克 ’ 3 1%): mp 250.4-255.2°C。1 H NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) 8.0 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.4 (d,
Hz, 2H), 7.3 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.2 (bs, 2H), 4.5 (s, 2H)，2.4 (s, 3H) ° 高解析質譜 ci5Hi5N03S :計算値 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 449 58 7 A7 ______B7__ 五、發明説明（126 ) 290.0851。實測値：290.0834。 步骤3 ·_甲苯基）-2-C4 -胺磺醯苯基）乙-卜酮肪之 製法
合併步驟2之1-(4 -甲笨基）-2-(4-胺磺醯苯基）_乙_卜酮 (3.5克，12毫莫耳）、乙醇（1〇〇毫升）、水（1〇毫升）、羥胺 鹽酸鹽（1.67克，24毫莫耳）與乙酸鈉（1.97克，24毫莫耳） ’加熱至7 5 °C 2小時。混合物加至水（100毫升）中，過濾分 離物質，產生白色固體（2.1克，57%) : mp 163.4-165.8°C ο t··骤4·_1^11-二氟甲某-3-M -甲苽某）異哼唑-4-基1苯 磺醯胺之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取步驟3之1-(4 -甲苯基）-2-(4-胺磺醯苯基）-乙-1-酮肟 (2.0克’ 6.6毫莫耳）、四氫呋喃（1〇〇毫升）及三乙胺（〇 67 克，6.6毫莫耳）於室溫下攪拌，以雙_(12_氯二甲矽烷基) 乙規（1.42克，6.6毫莫耳）處理D溶液於氮氣下冷卻至_78 °C。滴加二異丙胺化鋰（2 〇M庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液 ’ 10.9毫升，21.8毫莫耳），離開冷卻槽。當溫度達到_15 °C時，一次添加全量二氟乙酸乙酯（〇 82克，6.6毫莫耳）。 搅拌0.5小時後，添加三氟乙酸（3 〇毫升）與水（丨〇毫升）。 所得深色混合物加熱至回流2 〇小時，濃縮，溶於乙酸乙酯 (100毫升）中，以鹽水、飽和NaHC03水溶液及水洗滌’以 Mg SO*脱水，及濃縮。深色油狀固體經急騾層析純化，以 乙酸乙酯：己烷（1:溶離取適當溶離份濃縮，自乙酸 乙醋/己烷中結晶，產生白色固體（0.23克，10%) : mp -----129-_ 本紙張纽it财關家標率（〇叫六4規格（210><297公釐厂 449587 A7 B7 五、發明説明（127 ) 169.0-172.3X； = iHNMR (丙酮-d6/30()N1Hz)8.0(d，J=8.4
Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.1 (t, J=51.9 Hz, 1H), 6.7 (bs, 2H), 2.4 (s, 3H)。高解析質譜C17Hl5F2N2〇3S(M + H):計算値 365.07,71。實測値：365.0779。 實例，4 7
5-二氟甲基-4-(4 -甲磺醯苯基）_3·苯墓異崎咬 步驟1. 2-苯基丙烯酸之‘製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取苯基乙酸（45.46克，334毫莫洱）、4-(甲硫基）苯甲醛 (50.35克，331毫莫耳）、三乙胺（34.54克，341毫莫耳）及 乙酸酐（200毫升）加熱至回流0.9小時。反應冷卻至90 X：， 緩緩加水（200毫升）。有黃色沉澱形成’冷卻至室溫後’過 漉收集固體，自甲苯中再結晶，產生二芳基丙烯酸之黃色 針狀物（48.04 克 ’ 6 1 %) : mp 164-168°C。4 NMR (丙酮-d6) 300MHz 7.82 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 4H)，2.45 (s, 3H)。 步騣2. 2-(4 -曱硫苯基）-1-苯‘基乙酮之製法 取步騍1之f芳基丙烯酸（54.10克，200毫莫耳）與三乙胺 (22.92克，226毫莫耳）溶於甲苯（260毫升）中，冷卻至 _ ' -130 - _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449587 A7 B7 五、發明説明（128) ，以二苯基鱗醯基疊氮化物（55.35克’ 201毫莫耳）處理。 反應於室溫下攪拌4.4小時，倒至水中，以醚萃取，以 M g S Ο 4脱水，眞空濃縮。溶液加熱至回流，有氣體激烈釋 出。1 _67小時後，添加第三丁醇（1 〇毫升，120毫莫耳）至反 應中。再過1. 〇小時後，添加濃鹽酸（16· 5毫升），反應於7 5 °C下加熱一夜（]4小時）。冷卻後，有白色沉;殿形成。過濾 沉澱物，以水及乙酸6酯洗滌，及乾燥，產生網。以水及 鹽水洗膝ί慮液，以M g S Ο 4脱水’眞空濃縮，自乙酸乙酯/ 己烷中再結晶，再產生一份酮之黃色粉末（共33.58克， 69%) : mp I23-127°C。β NMR (丙酮-d6) 300MHz 8‘06 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 4.35 (s, 2H) 2_46 (s, 3H)。 步驟3. 2-(4-甲硫苯基）-1-苯基乙酮肪之製法 取羥胺鹽酸鹽（9.76克，140毫莫耳）溶於乙醇（40毫升）中 ，於室溫下，與氫氧化鉀（7.98克，142毫莫耳）攪拌0.67小 時°添加甲苯（200毫升）及步驟2之酮（33·58克，139毫莫耳） ，反應加熱至回流4 0小時。反應混合物超;熱過濾，冷卻至 室溫時，產生白色沉澱，過濾，乾燥，產生肋之白色粉末 (20.19*，57%):mpl22-123.5°C°1HNMR(@_-d6) 300MHz 10.61 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J-8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H) 2.43 (s, 3H)。。 步驟4. — 5·二氟甲基-4-(4 -甲硫苯基）-3-苯基異唑之 製法 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210Χ：2ί>7公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1Τ 449587 A7 _B7______ 五、發明説明（129) 取步驟3之肪（14.13克，54.9毫莫耳）溶於四氫呋喃（150 毫升）中，冷卻至-78。(：。以2.1當量正丁基鋰處理。反應以 1·9小時回升至10°C，以二氟乙酸乙酯（7.03克，56.7毫莫 耳）處理，於室溫下攪拌3.2小時°加水中止反應，以乙酸 乙酯萃取，以飽和NaHC03及鹽水洗滌’以MgS04脱水， 及眞空濃縮，產生褐色油（12.17克）。此油與三乙胺（8.02 克，79.2毫莫耳）、二甲胺基吡啶（1· 13克，9.2毫莫耳）及甲 苯磺醯氣（7.72克，40.5毫莫耳）共同溶於四氫呋喃（50毫升） 中。溶液加熱至回流1.8小時，添加乙酸乙酯，反應混合物 以3N HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌，以MgS04脱水，及 眞空濃縮。物質經純化（矽膠，以2 5 %乙酸乙酯/己烷溶離） ，產生異吟唑之褐色油（6.12克，35%) : hNMIMCDCly 300 MHz 7.32-7.45 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (d,
J = 8.5 Hz, 2H)，6.63 (t, J=52.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。 19F NMR (丙酮-d6) 282 MHz -116.26 (d)。質譜：M + = 317。 步驟5. 5 -二氟甲基-4·(甲磺醯苯基）-3 -苯基異呤唑之製 支 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取步驟4之異哼唑（6.29克，19.8毫莫耳）溶於含四氫吱喃 、乙醇及水（1 : 1 : 1，6 0毫升）之混合物中。反應以〇x〇ne ㊣（24.43克’ 39,7毫莫耳）處理，於室溫下攪拌125+時， 過濾及眞空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯中，以飽和NaHC〇3 及鹽水洗蘇，以M g S Ο 4脱水，眞空濃縮，通過矽膠管柱， 以50%乙奴乙醋/己燒落離’產生械之白色固體（4 μ克， 68%) : mp 126-128°C。iH NMR (丙酮_d6) 3〇〇MHz 8 〇2 (d -132- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449 5 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（130) . J=8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42-7.46 (m, 5H), 7.18 (t, J=52.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H) = 1 9F NMR (丙酮-d6) 282 MHz -118.36 (d)。高解析質譜 C17H14F2N〇3S :計算 値 350.0662。實測値：350.0664。 實例4 8 ' C1
4-[3-(3-氣笨基-5 -甲基異崎唑-4-基]笨磺醯胺 步驟1. 1-(3 -氣苯基）-2 -笨基-乙-1·酮之製法
I 添加氰基三甲矽垸（13.36毫升，105.6毫莫耳）至氮氣及 10°C下，含3-氣苯曱醛（15.0克，1〇8.3毫莫耳）及碘化鋅 (0.75克）之無水二氣甲烷（1〇〇毫升）攪拌混合物中。反應混 合物攪拌.90分鐘，倒至碳酸氫鈉水溶液（200毫升）中。有 機層以鹽水（200毫升）洗滌，脱水及濃縮，產生偕醇腈。取 含四氫p夫喃（100毫升）與六甲基二碎統基胺化經（96.4毫升 ，1N，96.4毫莫耳）之溶液冷卻至_78°C。緩緩添加含偕醇 腈之四氫呋喃（5 0毫升）溶液至上述混合物中。於_ 7 8 °C下 1 5分鐘後，添加苄基溴（15.11克，88.4毫莫耳）。反應混合 物攪拌1小時，回升至室溫》混合物倒至含1 〇 %水之三氟 乙酸（200毫升）中，攪拌2小時。混合物以Na2 C 0 3固體中 _ -133- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印家 4 4^587 Α7 Β7 五、發明説明（131) 和’以乙酸乙酯（300毫升）萃取，以鹽水（200毫升）洗務， 脱水及濃縮。殘質與NaOH溶液（2 N，200毫升）攪拌。過遽 所形成之固體，以水洗滌，乾燥，自己烷中再結晶，產生
所需之酮（19.5 克，78%) : mp 153-156Ό 。iHNMR (CDC13 ) : 7.99-7,82 (m, 4H), 7.51-7.19 (m, 5H), 4.03 (s, 2H ) ο 步驟2 ._1-(3 -亂苯基）-2 -苯基-乙-1-朗辟之製法 取含步驟1之1-(3-氣苯基）-2-笨基-乙-1-酮（9.3克， 40.4毫莫耳）' 羥胺鹽酸鹽（7.29克，105.0毫莫耳）、乙酸 鈉（20.6克’ 251毫莫耳）、乙醇（90毫升）及水（90毫升）之 混合物加熱至回流4小時，加水（200毫升）稀釋，及冷卻。 過濾所形成之沉澱，乾燥，自己烷/乙酸乙酯中再結晶， 產生所需之肟（8‘2 克，83 %) : mp 120-12TC。】H NMR (CDCI3) ： 7.62-7.21 (m, 9H), 4.20 (s, 2H) ^
步驟3 . 4-『5 -甲基-3-(3 -氩笨基）異呤唑-4-基1笨碏I 胺之製法 添加丁基鋰（11.8毫升，1.6 N，18.9毫莫耳）至-78 °C下， 含步驟2之1-(3-氣苯基）-2-苯基-乙-丨-酮將（2.11克，8.60 毫莫耳）之無水四氫呋喃（4 5毫升）溶液中。反應混合物於 -7 8 °C下攪拌3 0分鐘，回升至〇 °C，再冷卻至-7 8 °C。添加 乙酸乙醋（0.832克，9.45毫莫耳）至反應混合物中，回升至 室溫。反應混合物以飽和N H 4 C 1中止反應，以乙酸乙酯萃 取，以M g S Ο 4脱水，過濾及眞空濃縮。殘質經層析純化（ 矽膠急驟層析法，己烷：乙酸乙酯（2 : 1 ))，產生所需之 ____-134- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2Η)Χ29·7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
-IT 4 4 9 5 8 7 A7 !------B7___ 五、發明説明（132 ) 水合物。添加此水合物至0 °c下.之氣磺酸（1 0毫升）中，攪 拌3小時。反應以二氯甲烷（25毫升）稀釋，小心倒至冰-水 混合物中。中止反應後之反應混合物以二氣甲烷（2〇〇毫升） 萃取。添加有機層至氫氧化銨（2〇〇毫升）中，攪捽18小時 °分離有機層’以鹽水（100毫升）洗滌，脱水（MgS04)及 濃縮。殘質經矽膠急驟層析（丨：1乙酸乙酯，己烷），產生 所需產物之結晶物質（0 4〇克）：mp 72-83 X。1 H NMR (CDC13) ： 7.93 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.46-7.13 (m, 6H), 5.4 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。FABMS C16H13Cm203S :計算値 348 (M+) ° 實測値= 348。 實例4 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
F
I11 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4-[3·(3,4·二氟苯基）-5-曱基異号唑-4_基]苯磺醯胺 兔聲ί· 1-(3,4-二氟苯基）·2-苯基-乙—之製法 添加氰基三甲矽烷（13.36毫升，1〇5_6毫莫耳）至氮氣及 10Ό下含3,4-二氟苯甲醛（15.0克，105.6毫莫耳）與碘化鋅 (0.90克）之無水二氣甲烷（1〇〇毫升）攪拌混合物中。混合物 攪拌90分鐘，倒至NaHC〇3水溶液（200毫升）中。有機廣以 鹽水（200毫升）洗滌，以MgS〇4脱水，過遽及濃縮，產生 ___-135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夹標隼局員工消費合作社印製 449587 A7 ____B7 五、發明説明（133 ) 偕醇腈。取四氫呋喃（100毫升）與六甲基二矽烷基胺化鋰 (118.0毫升，1N，118.0毫莫耳）之落液冷卻至-78 °C。緩緩 添加偕醇腈之四氫呋喃（5 0毫升）溶液至上述混合物中。於 -78°C下15分鐘後，添加苄基溴（18.06克，106.67亳莫耳） 。混合物攪拌1小時，回升至室溫。混合物倒至三氟乙酸 (90%)中，攪拌2小時，以Na2C03固體中和。混合物以乙 酸乙酯（300毫升）萃取，以鹽水（200毫升）洗滌，脱水及濃 縮°殘質與NaOH水溶液（2N，200毫升）攪拌。過濾所形成 之固體，以水洗滌，乾燥，自己烷中再結晶，產生所需之 酮（13.55 克，55%): mp 116-121 。1H NMR (CDC13) 7.86-75 (m，2H)，7.37-7.18 (m，7H)，4.23 (s，2H)。 步驟2· 1-(3.4 -二氟苯基）-2 -苯基-乙-1-酮肟之銮法 取含步驟1之1-(3,4 -二氟苯基）-2 -苯基-乙-1-酮（12.5克 ，53.88毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（9.4克，135.4毫莫耳）與乙酸 鈉（268.5¾莫耳）之乙醇/水（1 : 1 ’ 250¾升）混合物加熱 至回流4小時。添加水（200毫升）時，有沉澱形成。過濾沉 澱，乾燥，自己烷中再結晶，產生所需之肋（1 〇克，7 5 %) :mp 81-82X：。NMR (CDC13) : 7.5-7,06 (m, 9H), 4.18 (s, 2H)。 步驟3. 4-丨5-甲基-3-(3,4-二氟苯基）異噚唑-4-基1苯 磺醯胺之製法 添加丁基鋰（18.1毫升，1.6N，45毫莫耳）至-78 °C下， 含步驟2之1-(3,4-二氟苯基）-2·苯基-乙-1-酮肟（5.505克 ，20.5毫莫耳）之無水四氫呋喃（200毫升）中。反應混合物 _- 136-____ 本紙择尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) — (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449587 A7 B7 五、發明説明（134 ) * 於-78°C下擾拌30分鐘，回升至〇°C後，冷卻至- 78°C。添 加乙酸乙酯（1.80丨克，20.45毫莫耳）至反應混，合物中，混 合物回升至室溫。以飽和氣化按溶液中止反應，以乙酸乙 酯萃取，以MgS〇4脱水，及眞空濃縮。殘質純化（矽膠急 骤層析法，己烷：乙酸乙酯（2 : 1 ))，得到所需之水合物 。此水合物加至0°C之氣磺酸（1〇毫升）中，攪拌3小時。混 合物以二氣甲烷（25毫升）稀釋後，小心倒至冰-水混合物 中。混合物以二氯甲烷（200毫升）萃取，有機層加至氯氧化 銨（200毫升）中，攪拌18小時。分離有機層，以鹽水（1〇〇 毫升）洗滌，以MgS〇4脱水，及眞空濃縮。殘質經硬勝拿 驟層析（1 : 1乙酸乙酯，己烷），產生所需產物之結晶物質 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經洗部中央標準扃員工消費合作社印製 (0.360 克）：mp 149-153X。β NMR (CDC13) : 7.88 rd ? J=7.85 Hz), 7.25 (d，2Η，J=8.25 Ηζ)，7.04-7.19 (m, 3Η) 3 28 (s，2H)，2.41 (s，3H)。FAeMS C16H12F2N2〇3s :計算値 3 50 (M+)。實測値= 350。 實例5 0
_____- 137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ίΥ 44958 7 A7 B7 五、發明说明（135) 4·[[4.-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異噚唑-5·基]甲氧基] i 苯甲酸甲酯 . 取4-羥基苯甲酸曱酯（'152.0毫克，1.00毫莫耳）、4-[5- 氣甲基-3-苯基異'??峻-4-基]苯橫酿胺（實例1(1〇'’300.0毫 克，0.86毫莫耳）與碳酸鉀（200毫克，1.44毫莫耳）於二甲 基曱醯胺（5·〇毫升）中，在室溫下共同攪#168小時。溶液 倒至乙酸乙酯（1〇〇毫升）中，以‘飽和NaHC03 (2X50毫升） 及鹽水（2 X 5 0毫升）洗滌。有機相以M g S Ο 4脱水，過濾及 1 眞空濃縮。粗產物經矽膠急騍層析’以己烷與乙酸乙酯溶 離。合併適當溶離份，濃縮，產生4-[[4-[4-(胺磺醯基）苯 基]-3-苯基異"号唑-5-基]甲氧基]苯甲酸甲酯之白色泡沫物 (149毫克，37%)。NMR (CDC13) 3.90 (s，3H)，4.87 (bs， 2H), 5.17 (s, 2H), 6.96 (d, 2H, j=8.7 Hz), 7.35-7.44 (m, 7H), 7.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7‘98 (d, 2H, j=9.1 Hz)。 質譜 C24H2〇N206S :計算値464。實測値：465 (m+H+)。 實例5 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝
__-138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44958 7 A7 B7 五、發明説明（136) 4-[[4-[4-(胺項醯基）苯基]-3 -幕基異-基] 甲氧基]苯甲酸 取4-[[4-[4-(胺磺酿基）笨基]-3 -苯基異u号哇_5_基]甲氧 基]苯甲酸甲酯（實例50)(65.0毫克，〇_丨4毫莫耳）溶於四氫 呋喃/，甲醇/水（5.0毫升，7 : 2· : 1)中，添加氫氧化鋰 (1 0毫克’ 0,250毫莫耳）。溶液加熱至回流4小時，冷卻至 室溫。眞2排除溶劑’粗產物經製備性高壓液相層析法， 使用C i 8逆相管拄純化。合併適當溶離份，濃縮，產生純 4-[[4-[4-(胺績酷基）苯基]-3-苯基異《τ号嗅_5_基]甲氧基] 苯甲酸之白色結晶物質（38、毫克，60%):叫206.4-207.9°C ° 'H NMR CD3OD 5.29 (S, 2H),7.01 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.25-7.45 (m，7H>，7.84-7.97 (m，4H)。質譜 C23H*l8N2〇6S :計 算値450。實測値：451 (m + H + )。 實例5 2
4-[3-笨基-5-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基）異噚唑-4-基] 苯磺醯胺 免摩1 ·-LL4_(5 -甲基-3-苯基異g号唑-4-基）笨基1磺醯基 賠基甲酸，1,1-二甲基乙酯之製法 _ __ -139· 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449587 A7 ____B7_ 五、發明説明（137 ) 添加二碳酸二-第三丁酯（7.59克，34.8〇毫莫耳）、二甲胺 基吡啶（0.202克，1.66毫莫耳）與三乙胺（5.07毫升，3.68克 ，36.4毫莫耳）至含4-[5 -甲基-3-苯基異4唑-4-基]苯磺醯 胺（實例1)(10.42克，33.1毫莫耳）之二氣甲烷（1〇〇毫升）撥 拌懸浮液中。所得之均勻溶液撥拌一夜。反應以乙酸乙醋 及二氣甲烷稀釋，以KHS04溶液（0.25 Μ )及鹽水洗滌，以
MgS〇4脱水’過;慮及眞空濃縮，產生白色粉末。粉末溶於 熱乙酸乙酯中，以異辛烷稀釋，產生[[4· (5-曱基-3-苯基 異哼唑-4-基）苯基]磺醯基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯之
白色細粉（9.94 克，72%) : mp 167.6-170.5°C。1 H NMR (CDC13) 8.01 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 7H), 2.50 (s，3H), 1.40 (s’ 9H)。LRMS M+H 於m/z 415 下觀 察。分析 C 2 丨 H 2 2N2 O 5 S :計算値 C, 60.86 ; H，5.35 ; N， 6.76。實測値：C，60.79 ; H，5.40 ; N，6.75。 步驟2. [[4-[3-苯基-5-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基）異》号. 峻-4 -基1苯基1績酿基1胺基甲酸，1，1-二甲基乙醋之劁法 以正丁基錢（7.8毫升1.6M己燒溶液，12_44毫莫耳）處理 含步驟1之[[4-(5-甲基-3-苯基異吟唑-4-基）苯基]磺醯基] 胺基甲酸，1,1-二曱基乙酯（2.344克，5.655毫莫耳）之 T H F (5 0毫升）冷（-7 8 °C )溶液。所得紅色溶液回升至〇。匸， 冷卻至-24°C，以三氟乙酸乙酯（0.34毫升，0.40克，2.83 毫莫耳）處理，回升至室溫。以飽和NH4C1溶液中止反應 ，以1N HC1調至p Η 2，以乙酸乙酯萃取混合物，以 Mg SO4脱水，過濾及眞空濃縮。粗產物經急驟層析純化， __-140- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）. --—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 449587 A7 B7 ----------- ---—---- 五、發明説明（138) 產生[[4-[3 -苯基-5-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基）異噚唑_4_ 基]苯基]績醯基]胺基曱酸，丨，卜二甲基乙酯（1.38克， 4 8 % )之粘稠油，其純度適合進一步反應。 步驟3. 4-[3 -苯基-5-(3,3,3 -三氟-2二氧代丙基）異哼唑 -4 -基1笨磺醯胺之製法 取步驟2之[[4-[3 -苯基-5-(3，3,3 -三氟.2 -氧代丙基）異 ，号吐-4-基]苯基]績酿基]胺基甲酸，1,1-二曱基乙酯容於 三氟乙酸（25毫升）與水（2毫升）中。4小時後，反應於高度 眞空下濃縮，添加甲苯，混合物再濃縮，以排除微量三氟 乙酸，所得白色半固體溶於熱乙酸乙酯中，添加異辛烷， 混合物部份濃縮，產生晶體。懸浮液眞空過遽，產生4 -[3 -苯基-5-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基）異号也-4-基]笨確 醯胺之白色粉末（0.302 克，29%) : mp 132.1-138.7°C。4 NMR (CD3C02D) 8.01-7.90 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.46, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.02 (s, 0.4H), 3.37 (s, 1H)。 LRMS : M+H於m/z下觀察411與（M-H20) + H於m/z 429下觀察。 分析 ClsH13N204SF . 0.5H2O :計算値：C, 51.58 ; Η, 3.45 ; N, 6_64。實測値：C, 51.28 ; Η, 3.45 ; N, 6.64。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 生物分析法 老鼠之鹿角菜聚糖腳部水腫試驗 基本上依溫特（Winter)等人（Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111，544 (1962)]所述之材料，試劑及方法進行鹿角菜聚糖 腳部水腫試驗。各組選出平均體重儘可能相近之雄性史普 勞-道利（Sprague-Dawley)老鼠。試驗前16小時，老鼠禁食 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 449587 A7 _B7 五、發明説明（139 ) ，但可自由飲水。爲老鼠經口投與（丨毫升）懸浮於含〇 5 0/〇 甲基纖維素與0.025 °/〇界面活性劑之載劑中之化合物，或僅 投與載劑β 1小時後，自足底下注射〇j毫升1%鹿角菜聚糖 /無菌0.9 %生理食鹽水溶液’以連接附數據指示器之壓力 轉換器之置換體積測定計測定接受注射之腳部體積。注射 鹿角菜聚糖3小時後，再次測量腳部體積^由藥物處理、组 之動物之平均腳部腫大程度與安慰劑處理組之動物比較， 決疋抑制水腫百分比（歐特尼斯（〇tterness)與布菜次 (Bliven )’ ” 試驗 NSAIDs 之實驗室模式（Laboratory Models for Testing NSAIDs)，述於"非類固醇消炎藥"（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs )(J. 儉 巴迪諾 (Lombardino)編輯’ 1985年）。抑制作用％表示依此方法測 定相對於對照組足部體積之減少％，且本發明幾種特定化 合物之數據综合説明於表I。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 老鼠受鹿角菜聚糖誘發之止痛試驗 基本上依哈格維斯（Hargreaves)，（Pain, 32, 77 (1988))之 材料’試驗及方法進行老鼠鹿角菜聚糖止痛試驗。依前述 鹿角菜聚糖腳部水腫試驗處理雄性史普勞-道利老鼠。注射 鹿角菜聚糖3小時後，將老鼠置入特殊塑膠玻璃容器内， 其内安裝透明地板，在地板下具有高強度燈光作爲發射熱 源。經過最初一段20分鐘後，開始對已注射之腳部或在對 侧之未注射之腳部上開始給予熱刺激。當光開始因腳部抽 回而受到干擾時，即關掉光電管。然後測量老鼠至抽回腳 部時所耗費之時間。測定對照组與藥物處理組之抽回潛伏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公着） 449 5 8 7 A7 B7 五、發明説明（14〇 ) 時間秒數’及測定抑制痛覺過敏之腳部抽回之百分比。結 果示於表I。 表I. 老鼠足邪水腫抑制％ 止痛抑制〇/〇 實例 1 29 33 i(D 37 28 14 27* 10 57 74 47 24 * @30毫克/公斤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於試管内評估cox-ι與C0X-2活性 本發明化合物在試管内可抑制(：〇：^_2。本發明化合物在 實例中説明之C Ο X - 2抑制活性係依下列方法測定。 a·重组COX桿狀病基乏制法 依奇爾斯（Gierse)等人[J. Biochem., 305, 479-84 (1995)] 之方法製備重组體COX-1與cox-2。類似D.R.歐瑞利 (O’Reilly)等人之方法（桿狀病毒表現載體：實驗室手册 (Baculovirus Expression Vectors ： A Laboratory Manual) (1992))，取含有編碼人類或鼠類cox-丨或人類或鼠類 COX-2之2.0 kb片段選殖至桿狀病毒轉移載體pVL 1393 ( 英維金公司Invitrogen)之BamHI位置中，產生COX-1與 143- (紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449587 A7 ______B7_ 五、發明説明（141 ) C0X-2之桿狀病毒轉移載體„利用磷酸鈣方法，取4微克 桿狀病毒轉移載體DN A與200毫微克線性化桿狀病毒質體 DNA—起轉感染至SF9昆蟲細胞（2X108)，分離出重組桿 狀病毒。參見M.D.山慕斯（Summers)與G.E.史密斯（Smith) ’知狀病毒載體與昆蟲細胞培養法手册與方法（A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedure), Texas Agric. Exp. Satation Bull. 1555 (1987) ° 進行三次溶菌斑純化法純化重组病毒，製備高效價（丨〇 7 -108 pfu/毫升）病毒保存株。大規模生產時，在1〇升醱酵 槽以重组桿狀病毒菌種保存株感染S F 9昆蟲細胞（0.5 X 1〇6 /毫升），使感染增殖率爲〇. 1 == 72小時後，細胞離心V細 胞沉澱塊於含1%3-[(3-膽醯胺丙基）二甲銨鏘]_丨_丙磺酸 鹽（CHAPS)之 Tris / 蔗糖（50 mM : 25%，pH 8.0)中均質 化。均質液於10,000 xg下離心3 0分鐘，所得上澄液於分析 COX活性之前先保存在- 80°c下。 b. C0X-1與COX-2活性之分析 經濟部中央標準局員4消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 採用ELISA檢測釋出之前列腺素，分析c 〇χ活性，以所 形成PGE2 /微克蛋白質/時間表示。以CHAPS溶解且含 有適當COX酶之昆蟲細胞膜培養在含有腎上腺素、苯酚與 血質且添加花生四烯酸（1〇"Μ)之磷酸鉀緩衝液中（5〇 mM ’ p Η 8.0)。化合物先與酶培養丨0 _ 2 〇分鐘後，再添加花 生四烯酸。於37°C/室溫下1〇分鐘後，取40微升反應混 合物加至160微升ELISA緩衝液與25 ju Μ Μ丨嗓美辛 (indomethacin)中，停止花生四烯酸與酶之間之任何反應。 _-144-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---- Λ958Τ A7 B7 五、發明説明（142 ) 利用標準ELISA技術（卡曼化學公司（Cayman Chemical))測 定形成之PGE2。結果示於表II。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表II· COX-2 C0X-1 實例 ID50 # M ID50 μ Μ 1 <0.1 >100 la <0.1 17.4 lb <0.1 13.2 lc <0.1 6.2 Id <0.1 25.8 le <0.1 37.7 If 0.2 54 ig <0.1 >100 lh <0.1 4.7 li <0.1 8.6 lj <0.1 >100 lk <0.1 50.7 11 1.5 >100 lm 51 >100 In <0.1 >100 lo 0.1 >100 2 0.9 17.4 3 2.6 0.6 4 3 >100 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 449587 A7 B7 五、發明説明（143) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4a <0.1 90.5 4b <0.1 >100 4c <0.1 66.5 4d <0.1 44 4e 2 >100 4f >100 >100 5 4.0 >100 6 35.7 >100 7 86.7 >100 8 >100 >100 9 1.4 >100 10 0.2 >100 11 35 12 2.5 >100 13 <0.1 6.4 14 <0.1 100 15 0.1 59 16 3.1 >100 17 2.1 >100 18 0.6 >100 19 8.7 >100 20 4.7 >100 21 5.2 >100 22 5.3 >100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟中央標準局員工消費合作社印製 449587 A7 B7 五、發明説明（144 ) 23 0.2 56 24 8.4 >100 25 79 >100 26 69.5 >100 27 46 >100 28 0.1 >100 29 0.3 >100 30 <0.1 41 31 1.3 >100 32 0.5 76 33 <0.1 26 34 3.5 >100 35 5.1 >100 36 1.5 >100 37 20 >100 38 <0.1 >100 39 0.9 >100 40 91 2.3 41 57.5 81 42 22.5 >100 43 0.6 >100 44 1.7 >100 45 <0.1 16 46 0.5 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 44958 A7 B7 五、發明説明（145 ) 47 <0.1 >100 48 0.3 93 49 1.0 >100 50 <0.1 >100 51 19 >100 52 試驗此等化合物之抑制細胞素活性之生物實例可見於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1995年5月18日公告之w〇 95/13067。 本發明亦包括-種醫藥組合物，其包含此组合療法之活 性化合物與—種或多種非毒性、醫藥上可接受之載體及/ 或稀釋劑及/或輔劑（通稱爲"載體"材料），及若必要時， 其他活性成I。本發明活性&合物可依任何合適途徑投藥 ，最好呈適合此等途徑之醫藥组合物形式及可有效治療之 劑量投藥。活性化合物與组合物可例如：經口、血管内、 腹膜内、皮下 '肌内、或局部投藥。 經口投藥時，醫藥組合物可呈例如：藥片、膠囊、懸浮 液或液體形式。醫藥組合物最好製成含有特定量活性成份 之單位劑量。此等單位劑量實例爲藥片或膠囊。活性成份 亦可呈组合物注射投藥，其中可使用例如：生理食鹽水、 右旋糖或水作爲合適載體。 醫藥活性化合物之投藥量及以本發明化合物及/或組合 物治療疾病之劑量ίϋ圍依命多因素而定，包括：年齡、體 重、性別及個體之醫學病症、疾病之嚴重性、投藥途徑與 148- 表紙張尺度適用令國國家標準（CMS > Α4規格（2lOX297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印聚 449587 A7 _________B7 五、發明説明（146 ) 頻率、所使用之特定化合物，因此可以有相當大之變化。 醫藥組合物可包含約0.1至2000毫克活性成份，以約〇 5至 500毫克較佳’以約1至1〇〇毫克最佳。適當之每g劑量可 爲約0_01至100毫克/公斤體重，以約0 5至約20毫克/公 斤體重較佳’約0‘〗至1 〇毫克/公斤體重最佳。每日劑量 每天可分成1至4次投藥。 若爲乾癖或其他皮膚病時，最好每天在患處塗抹本發明 化合物之局部用製劑2至4次。 用於眼睛或其他外部組織，例如：口與皮膚之炎症時， 調配物最好呈局部用軟膏或乳霜，或塞劑施用，其中活性 成份之總含量爲例如：0.075至30% w/w，以0.2至20% w/w 較佳’且以0.4至15% w/w最佳。當於軟膏中調配時，活性 成份可與鏈烷烴類或與水不互溶之軟膏基質併用。或者， 活性成份可於使用水包油性乳霜基質之乳霜中調配s若需 要時，乳霜基質之水相可包括例如：至少3 0 % w/w多元醇 如：丙二醇、丁-1，3_二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、 聚乙二醇及其混合物。局部用調配物需要時可包括可加強 活性化合物透過皮膚或其他患處吸收或滲透之化合物。此 等皮膚滲透加強劑實例包括二甲亞颯及相關類似物。衣發 明化合物亦可利用穿透皮膚之装置投藥。最好使用儲存型 或多孔膜型貼布或一種固體介質完成局部投藥。此二種情 況，活性劑均由儲存槽或微膠囊透過膜，連續送至活性成 份可透式粘著劑中，再與接受者之皮膚或粘膜接觸。若活 性成份透過皮膚吸收時，可對接受者投與可控制且預定流 _______- 149-_____ 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格（210X 29Ϊ公釐〉 〜- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
44958 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（147 ) - 量之活性成份。若爲微膠囊時，包埋劑亦可作爲膜。 本發明乳液之油相可依已知方式，由已知成份组成。雖 然油相中可僅包含乳化劑，但可包含至少一種乳化劑與脂 肪或油或與脂肪及油之混合物。較佳者，同時包含親水性 乳化劑與親脂性乳化劑，後者可作爲安定劑。最好亦同時 包括油與脂肪。連同乳化劑，使用或不使用安定劑製成所 謂之乳化蠟，且蠟與油及脂肪共同製成所謂之乳化軟膏基 質，形成乳霜調配物之油分散相。適用於本發明調配物之 乳化劑及乳液安定劑特別包括Tween 60、Span 80、歸蠛酿 硬脂基醇、肉豆蔻醇、甘油基單硬脂酸酯、及月桂基硫酸 鈉。 選擇適合調配物之油或脂肪時，係根據計畫達到々美容 性質而定，因爲活性化合物在醫藥乳液調配物中最常用之 油類t之溶解度很低。因此乳霜最好應爲不油腻、不沾污 且可洗滌之產品，其堅實度應適當，以避免自管子或其他 容器内滲出=可使用直鏈或分支鏈，單鹼價或二鹼價烷基 醋如·--異己二酸醋、硬脂酸異歸壤基醋、椰5子脂肪酸之 丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯 、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2 -乙基己酯或分支鏈酯類之混合物 。依所需性質而定，其可單獨使用或组合使用。或者，可 使用高熔點脂質如：白色軟性石蠟及/或液體石蠟或其他 礦物油。 適合局部投藥至眼部之調配物亦包括眼藥水，其中活性 成份係溶解或懸浮於合適載體中，尤指活性成份之水性溶 _ - 150- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 449587 A7 B7 五、發明説明（148 ) 劑=消炎性活性成份在此等調配物中之含量濃度爲〇,5至 2 0 %較佳，宜爲〇·5至〗〇。/0，特定言之約1.5 % w/w。 用於醫療目的時，本發明活性化合物通常與一種或多種 適合所指定投藥途徑之輔劑组合。若經口投藥時’化合物 可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸類之纖維素酯、纖維素 烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫酸 之鈉鹽與鈣鹽、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷 酮、及/或聚乙烯醇混合，然後壓成錠或包埋，以利於投 藥。此等膠囊或藥片可包含控制釋出之調配物，可由活性 化合物於羥丙基甲基纖維素中形成分散液來提供。非經腸 式投藥之調配物可呈水性或非水性等張性無菌注射溶液或 懸浮液。此等溶液與懸浮液可由無菌粉末或顆粒使用口服 用調配物所述及之一種或多種載體或稀釋劑製成。化合 可溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、二' 花生油、芝麻油、T醇、氣化納 '及/或各種 '' 他輔劑與投藥模式係醫藥技藝上廣泛已知者^ 成。其 雖然本發明已在明確具體實施例中說明，但此的 施例之詳細内容並未構成限制^ 寺具禮實 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -151 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公餐

Claims (1)

  1. Ab8s 449587 第85 ΙΟ%84號專利申請案 加 中文申請專利範圍修正本(9〇年4月）髮 六、申請專利範1Γ…— 1· 一種式II化合物
    II Λ 其中R4係選自：羥基、C丨-C 6 -烷基、羧基、鹵素、c i C4 -羧基烷基、苯基- 烷基、Ci-Ce-i#烷基、 -S02CF3、Ci-C4-羥烷基 ' H02C-H2C-0-H2C-， H〇2C~~^r^~QCH2~ * HsCOsC—/-^— I -0CH2- 環己 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基及環己基甲基；其中R5係選自：甲基與胺基；且其中 R6係選自：苯基及吡啶基；其中R6之可取代位置上可視 需要經一個或多個分別選自下列之自由基取代：C ; _ c 4 -燒基亞磺醯基、C^-CU-烷基、氰基、羧基、Cl-C4-鹵 烷基及鹵素；或其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第]項之化合物，其中R4係選自：羥 基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異 丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氯、羧丙基、羧 甲基、羧乙基、羧丁基、氟甲基 '二氟甲基、氯甲基、 二氯甲基、三氣甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟乙基、 二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基 '羥甲基、 羥丙基、羥乙基 '三氟甲磺醢氧基、環己基甲基、及選 本紙伕尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） .丁 . 、言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449587 A8 B8 C8 D8 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 六、申請專利範圍 自苄基與苯乙基之苯基彳^匚^烷基，其中苯環之可取 代位置可視需要經氟、氯、溴、碘、甲基及甲氧基取 代；且其中R6係選自：苯基與3_吡啶基；且其中R6之可 取代位置可視需要經一個或多個分別選自下列之自由基 取代：曱亞磺醯基、乙亞磺醯基 '甲基、乙基、異丙 基、丁基、第三丁基、異丁基、氰基、羧基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基' 氣甲基、二氣甲基、三氣甲基、 五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、 一氣乙基、—氣丙基、象、氯、漠及破；或其醫藥上可 接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其係選自下列化合 物’及其醫藥上可接受之鹽： [4-[4-(胺磺醯基）苯基]_3_苯基異哼唑_5-基]_3_甲基 丁 - 1-酸； [[4-[4-(胺磺醯基）苯基]_3_苯基異哼唑-5-基]-甲氧 基]乙酸； 4-[4-[4-(胺磺醯基）笨基]]-3-苯基異呤唑基]丁 酸； 4-[5 -泉基-3-苯基異崎嗅-4-基]苯績臨胺， 4-[5 -氣-3 -苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -苯基- 5- (三氟甲項醯氧基）-異p号也-4-基]苯項臨 胺； 4-[3-(3,5 -二氟苯基）-5 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯 胺； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（2丨〇 X 297公釐） (請先Ε讀背面之注意事項再填寫本頁) .、1T 經濟部中央標唪局貝工消費合作社印策 4 49587 ascs D8_六、申請專利範圍 4 - f 3 - (4 -溴苯基）-5 -甲基異哼唑-4 -基]苯磺醯胺： 4_[5_二氟甲基- 3-(4 -甲苯基）異呤唑-4-基]苯磺醯 胺； 5 -二氟甲基- 4- (4 -甲磺醯苯基）-3 -苯基異噚唑； 4_[3-(3-氟苯基）-5 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4_[3_(3,4 -二氟苯基）-5 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯 胺； 4-[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-5 -甲氧基] 苯甲酸甲酯； 4-[5-乙基-3_苯基異哼峻-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -苯基-5-丙基異吟唑-4-基]苯績醯胺； '4-[5-異丙基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -丁基**3 -本基異°号峻-4 -基]苯績酿胺； 4-[5_異丁基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -環己基-3-苯基異崎唑-4-基]苯碍醯胺； 4-[5-新戊基-3 -苯基異号吃-4-基]笨項酿胺； 4-[5 -環己基甲基-3-苯基異11号峻-4-基]苯項g盘胺； 4-[5-(4 -氯苯基）甲基-3-木基異β号吃_4 -基]苯績醯 胺； 4-[5-二氟甲基-3-苯基異噚唑-4-基]笨磺醯胺； 4-[5 -氯甲基-3-苯基異崎峻-4-基]苯續醯胺； 4-[5 -甲基-3-苯基異°号吨-4 -基]苯項酸； 4-[3-苯基-5-丙基異11号也-4-基]苯項酸； 4-[5-(3 -經丙基）-3 -苯基異巧嗅_4_基]苯績醯胺； -3- ---------土衣------11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（21〇Χ297公釐） 44958 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 4-[3-(4-氣苯基）-5 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -氟苯基）-5 -甲基異崎唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(3 -氟-4-甲苯基）-5 -甲基異号唑-4-基]苯磺醯 胺； 4_[3-(3 -氣-4-甲苯基）·5 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯 胺； 4-[5·甲基- 3- (3 -吡啶基）異哼唑-4 -基]苯磺醯胺； 4_[3-(3 -氟苯基）_5_甲基異嘮唑-4 -基]苯磺醯胺； 4-[5 -羥甲基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-羥基-3-苯基-4-異呤唑基]苯磺醯胺； 4 - [ 5 -甲基-3 -苯基異呤唑-4 -基]苯磺醯胺； 甲基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]-3-苯基-異哼唑； [4-[4-(胺項驢基）苯基]-3-苯基異4^-5-基]乙酸； 及 [4-[4-(胺磺醯基）苯基]_3_苯基異吟唑-5-基]丙酸。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其係4 _[ 5 _甲基-3 _ 苯基-異哼唑-4_基]苯磺醯胺，或其醫藥上可接受之 鹽。 5，根據申請專利範圍第2項之化合物，其係4 - [ 5 -羥甲基-3 -苯基異〃号唑-4-基]苯磺醢胺，或其醫藥上可接受之 鹽。 6. —種式III化合物 -4- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） I--------装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印笨 4 49 58 7 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7.
    XXI C4-羧基烷基、苯基_Cl_c4-烷基、境基 s〇2CF3、Cl-c4-羥氧基、：ho2c-h2c-〇_H2(> ho2c-^^- -och2- H3C02C
    0CH2、，環己 基及環己基甲基；且其中R8為一個或多個分別選自下歹j 之自由基：氫基、d-Cc烷基亞磺醯基、 基、亂基' 叛基、C1-C4 -齒坡基及自素；或其醫藥上3 接受之鹽。 一種式IV化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f )
    經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 IV 其中R係選自：Ci-Cs -娱基、Ci-Cc幾基燒基及 c<-羥烷基；其中Rio為分別選自下列之—個或多個自由 基.氫基、Ci-C4-；^基及鹵素；且其中Rii為選自甲基 與胺基；或其醫藥上可接受之鹽。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4况格（210X297公釐） 449587 A8 BS C8 D8 &、申請專利範圍 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R9係選自：甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、 戊基、異戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙 基、羧丁基、羥甲基、羥丙基及羥乙基；其中Ri0為一 個或多個分別選自下列之自由基：氫基、甲基、乙基、 異丙基、丁基、第三丁基、異丁基'氟、氯、溴及碘； 或其醫藥上可接受之鹽。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其係選自下列化合 物，及其醫藥上可接受之鹽： 4-[3-乙基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-異丙基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-苯基-3-丙基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-乙基-5-(4-甲苯基）異吒唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-丁基-5-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -甲基-5-苯基異11号峻-4-基]苯績酿胺；. 經濟部中央標率局負工消资合作社印1?. C请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) _|4-[3 -甲基-5-(4 -甲苯基）異°号峻-4-基]苯績酿胺； 、j4-[5-(4-氯苯基）-3 -甲基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-(4-氟苯基）-3 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -甲基-5-(3 -氯苯基）異哼唑_4-基]苯磺醯胺； 4 - [3 -羥甲基-5 -苯基異咩唑-4 -基]苯磺醯胺； 4-(4-胺磺醯苯基）-5-苯基異呤唑-3-乙酸； 3 -甲基- 4- (4 -甲項酿苯基）-5 -苯基異p号峻； 3- 乙基-4-(4-甲磺醯苯基）-5-苯基異哼唑； 4- [3_乙基- 5- (4 -氟苯基）異哼唑-4-基]苯磺醯胺； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 449587 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10. 4 [3-乙基-5_(3·氟苯基）異嘈唑_4_基]笨磺醯胺 [3-乙基_5_(3 _甲苯基）異呤唑_仁基]苯磺醯胺 4 [3 -乙基_5·(2 -氟苯基）異呤唑_4_基]苯磺醯胺 4-[3~乙基-5-(2_甲苯基）異呤唑_4_基]苯磺醯胺 4 [3_異丁基-5_苯基異咩唑-4-基]苯磺醯胺； (4胺〜酿表基）-5 -苯基-異号嗅_3_丙酸；及 (4版崎酿苯基）-·5 -苯基·異号嗤_3_ 丁酸。 •種式V化合物
    V I- I - -- I I ^^1 I t^n —...... -- I— ^^1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央揉牟局員工消費合作社iF装 其^R12為氫基；其中RU係甲基；且其中Rl4係選自 與胺基；或其醫藥上可接受之鹽。 根據申清專利範圍第1〇项之化合物，其係選自下列化合 物，及其醫藥上可接受之鹽： 3甲基-5-(4-甲磺醯苯基）_4_苯基異哼唑；及 4 [3 -曱基_4_苯基異喝唑_5_基]苯磺醯胺。 12·:種，於治療發炎或發炎有關病症之醫藥组合物，其包 ^醫藥有效量之化合物，該化合物係選自根據申請專利 範園第1、2、3、4、5'6、7、8、9' 10或II项中之化 合物族群；或其醫藥上可接受之鹽。 甲基
    449587~—---- 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABC0 …根據申請專利範圍第1、2、3、4、5、6 m 或11項又化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用來製 根據根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物。 14· 一種製備式IHt合物之方法，
    經濟·哪令央揉準局貝工消費合作社印聚 其中R係選自：羥基、Cl-c6-烷基、鹵素 '氰基、Cl-C4-幾基境基、苯基_Ci_c4，烷基、Ci-C4 -鹵烷基、 -S02CF3、CrCr羥烷基、H02C-H2C-0-H2C-H， HO2C—〇ch2——，h3C〇2c—^~^_〇CH2—，環己 基及環己基甲基；其中R5係選自：甲基與胺基；且其中 R6係選自··苯基及吡啶基；其中R6之可取代位置上可视 需要經一個或多個分別選自下列之自由基取代：C L _ c 4 _ 規基亞磺醯基、Ci-Cc烷基、氰基、羧基、ct-C4 -自 烷基及鹵素；或其醫藥上可接受之鹽， 其包含以下之步驟’以羥胺處理脫氧苯偶姻衍生物以形 成脫氧苯偶姻衍生物肋’以驗及酿化劑處理該肋形成二 苯異哼唑啉衍生物，再以氣磺酸及氨處理二苯異哼唑琳 -8 - 本紙張尺度通用中國國家梂準（CNS ) A4規潘（210X297公釐） ^^1 I ^n· I - : - - - 1--1 J-eJ (請先^讀背面之注意事項再填寫本買) 449587 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範園 乂彬成（異^号吱，4_基）苯石黃酿胺α 15·根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中R4係選自：羥 基、甲基'乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異 丁基、戊基、異戌基、新戊基、己基、氯、羧丙基、羧 甲基、羧乙基、羧丁基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、 二氣甲基'三氯甲基'五氟乙基、七氟丙基、氟乙基、 ~氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氣丙基、經甲基、 起丙基、羥乙基、三氟甲磺醯氧基 '環己基甲基、及選 自卞基與苯乙基之苯基-Ci-C4-烷基，其中苯環之可取 代位置可視需要經氟、氣、溴、碘、甲基及甲氧基取 代；且其中R6係選自：苯基與3 -吡啶基；且其中R6之可 取代位置可視需要經一個或多個分別選自下列之自由基 取代：甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲基、乙基、異丙 基、丁基、第三丁基、異丁基、氰基、羧基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、氣甲基、二氯甲基 '三氣甲基、 五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基.、二氟丙基、 二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴及碘；或其醫藥上可 接受之鹽。 16.根據申請專利範圍第U項之方法，其中該化合物係選自 下列化合物，及其醫藥上可接受之鹽： [4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異咩唑_5_基]_3•甲基 丁 - 1 -酸； [[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3·苯基異啰唑_5_基 基]乙酸； ~ 1 -9- ΐ紙張尺度逋用中國圃家標準（CNS ) A4%格（210X297公釐） ^ ------ -- —I «^^1 In {1 ^^^1 In —1 1 tn nn (锖先閱讀背面之注^^項脣填寫本頁) 449587 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 - [ 4 - [ 4 -(胺磺醯基）苯基]]-3 苯基異呤唑-5 -基]丁 酸； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[5-氰基-3-苯基異呤唑-4·基]苯磺醯胺； 4-[5 -氯-3 -苯基異崎唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-苯基-5-(三氟甲磺醯氧基）-異呤唑-4-基]苯磺醯 胺； 4-[3-(3,5 -二氟苯基）-5 -曱基異哼唑-4-基]苯磺醯 胺； 4-[3-(4 -溴苯基）-5 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[ 5-二氟甲基-3-(4 -甲苯基）異哼唑-4-基]苯磺醯 胺； 4-[5-二氟甲基-4-(4 -甲磺醯苯基）-3-苯基異呤唑； 4-[3-(3 -氯苯基）-5 -甲基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(3,4 -二氟苯基）-5 -甲基異呤唑-4-基]苯磺醯 胺； 4-[[4-[4-(胺磺醯基）苯基]-3-苯基異哼唑-5-基]甲氧 基]苯甲酸； 4-[5 -乙基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3 -苯基-5-丙基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4-[5-異丙基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -丁基-3-苯基異咩唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-異丁基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -環己基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4 - [ 5 -新戊基-3 -苯基異哼唑-4 -基]苯磺醯胺； -10- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )六4说格（210X297公釐） 4 49 5 8 T Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 六、申請專利範圍 4-[5 -環己基甲基_3 -苯基異θ'7坐-4-基]苯績醯胺； 4-[5-(4 -氯苯基）甲基-3 -苯基異呤唑_4_基]苯磺醯 胺， 4-[5-二氟甲基_3 -苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5 -氯甲基-3-苯基異11号峻-4-基]苯項酿胺； 4-[5-(3-羥丙基）-3-苯基異呤唑-4·基]苯磺醯胺； 4-[3-(4-氣苯基）-5 -甲基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(4 -氟苯基）-5 -甲基異咩唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[3-(3_氟-4-甲苯基）-5 -甲基異锷唑_4 -基]苯橫醯 胺； ^ 4-[3_(3 -鼠-4 -甲本基）-5 -甲基異w号味_4 -基]苯績酿 胺； 4-[3·(3 -氟苯基）-5 -甲基異呤唑-4·基]苯磺醯胺； 4-[5-經甲基-3-苯基異崎峻-4-基]苯確酸胺； 4-[5-經基-3 -苯基-4 -異B号吃基]苯績酿胺； 4-[5 -甲基-3 -苯基異呤唑-4-基]苯磺醯胺； [4-[4_(胺磺醯基）苯基；1·3_苯基異嘮唑_5-基]乙酸； 及 [4-[4-(胺項酿基）苯基]_3_苯基異》号嗤_5_基]丙酸。 Π.根據申請專利範園第15項之方法，其中該化合物係4 -[5-甲基-3-苯基-異哼唑-4·基]苯磺醯胺。 18.根據申請專利範圍第15嗔之方法，其中該二苯異崎咬ρ林 衍生物係為3,4 -二苯基-5 -經基-5 甲基-異$ ♦ ί林。 -11 - 本紙張巾國國家咏（CNS ) Α4胁（2丨。諸了公着） ^^1 —^^1 _I 1 -» In (^^1 HI ml t J. 、ye (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Ab8s 449587 第85 ΙΟ%84號專利申請案 加 中文申請專利範圍修正本(9〇年4月）髮 六、申請專利範1Γ…— 1· 一種式II化合物
    II Λ 其中R4係選自：羥基、C丨-C 6 -烷基、羧基、鹵素、c i C4 -羧基烷基、苯基- 烷基、Ci-Ce-i#烷基、 -S02CF3、Ci-C4-羥烷基 ' H02C-H2C-0-H2C-， H〇2C~~^r^~QCH2~ * HsCOsC—/-^— I -0CH2- 環己 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基及環己基甲基；其中R5係選自：甲基與胺基；且其中 R6係選自：苯基及吡啶基；其中R6之可取代位置上可視 需要經一個或多個分別選自下列之自由基取代：C ; _ c 4 -燒基亞磺醯基、C^-CU-烷基、氰基、羧基、Cl-C4-鹵 烷基及鹵素；或其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第]項之化合物，其中R4係選自：羥 基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異 丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氯、羧丙基、羧 甲基、羧乙基、羧丁基、氟甲基 '二氟甲基、氯甲基、 二氯甲基、三氣甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟乙基、 二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基 '羥甲基、 羥丙基、羥乙基 '三氟甲磺醢氧基、環己基甲基、及選 本紙伕尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） .丁 . 、言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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