TW448147B

TW448147B - Process for preparing hydroxamic acids

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Publication number: TW448147B
Application number: TW088105453A
Authority: TW
Inventors: Joel Michael Hawkins
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2001-08-01
Also published as: PE20000418A1; BG64154B1; BR9901089A; NZ335104A; EA199900284A3; SG125880A1; HU9901041D0; HUP9901041A3; EP0949244A2; AP1203A; PL332450A1; CO5070713A1; EA199900284A2; CA2268680A1; HUP9901041A2; EP0949244A3; IN192342B; AU2369099A; GT199900046A; SK43699A3

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448 1 47 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景本發明是有關一種由羧酸中間體製備氧肟酸類之方法，其中該羧酸中間體並不具有反應性取代基（如羥基或胺基）。間質金屬蛋白酶（Μ Μ P )之抑制劑已知可用於治療選自下列群組之病症：關節炎〔包括骨關節炎及風濕性關節炎）、發炎性腸疾病、Crohn氏症、氣腫、急性呼吸困難症候群、氣喘、慢性阻塞肺疾病、Alzheimer氏症、器官移植毒性、惡病質、過敏性反應、過敏性接觸過敏、癌症、組織潰瘍、再狹窄、骨齒膜疾病、大泡性表皮鬆懈、骨質疏鬆症、人造關節植入物鬆弛，動脈粥瘤硬化（包括動脈粥瘤硬化血小板破裂）、主動脈瘤（包括腹主動脈瘤及腦主動脈瘤）、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、大腦絕血、頭部創傷、脊髓損傷、神經退化性疾病（急性與慢性 )、自體免疫疾病、Huntington氏症、Pankinson氏症、偏頭痛、抑鬱、末梢神經病 '疼痛、大腦澱粉樣血管病、 nootropic或認識力強化、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、眼部血管生成、角膜損傷、斑點變性（macular degeneration )'不正常創傷癒合 '燒傷、糖尿病、腫瘤侵入、腫瘤生長、腫瘤轉移、角膜結疤、鞏膜炎、aids 、敗血病、敗血性休克、及其他以抑制金屬蛋白酶或 ADAM (包牯TNF — 〇；)表現爲特徵的疾病。此外，可由本發明化合物及方法製得的產物可用來與標準非類固醇抗發炎藥（以下稱爲NSAID'S) , COX— 2抑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂----- 448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 制劑及止痛劑進行合倂療法以治療關節炎，以及細胞毒性藥劑如 adriamycin、dauromycin、 cis-platinum、 etoposide 、taxol、 taxotere 及 alkaloids (如 vincristine )倂用以治療癌症。間質金屬蛋白酶抑制劑在文獻中爲已知。具體言之， PCT 公開案W〇 96/33172 (1996 年 10 月2 4日公開）提到可用作Μ Μ P抑制劑的環狀芳基磺醯胺氧氧肟酸類。USP5672615，PC 丁公開案 W 0 97/20824，98/08825， W 0 98/27069 ，W0 98/34918 公開日爲1 9 9 8年8月1 3日，發明名稱「芳磺醯基氧肟酸衍生物」，均提到可用作Μ Μ P抑制劑之環狀氧肟酸類。 PCT 公開案W0 9 6 /27583 及WO 98/ 07697(分別在1996年3月7曰及1998年2 月26日公開）提及芳磺醯基氧肟酸類。PCT公開案 W 0 98/03516 (1998 年 1 月 29 曰公開）提及具有MMP活性之次膦酸酯（Phosphinates ) 。P C T 公開案W0 98/34915 (1998年8月13曰公開），發明名稱「N -輕基-万-磺醯基丙醯胺衍生物 j ，提出可用作Μ Μ P抑制劑之丙醯基經醯胺類（ propionylhydioxamides ) °PCT 公開案 W〇 98/ 33768 (1998年8月6日公開）’發明名稱「芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」’提出N—未取代之芳擴醯胺基氧肟酸類。PCT公開案W0 98/30566 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )裝------ 丨—訂-- ------竣J_ 4 48 147 A7 ____ B7 五、發明說明fe ) 1 9 9 8年7月1 6日公開）’發明名稱「環狀砸衍生物」’提出環狀硕氧肟酸類，係用作Μ Μ P抑制劑。美國臨時專利申請案60/552〇8 (1997年8月8日申請）提出二芳基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。美國臨時專利申請案60/55207 (1997年8月8日申請），發明名稱「芳氧芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」，提出芳氧芳磺醯基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。以上各專利公開案及申請案在此謹提供作爲參考。發明槪述本發明是有關一種用於製備含有氧肟酸基之分子的方法，包括令羥基胺或其鹽類與（（C! — c6)烷基）3鹵砂院（以（Cl — C6)院基）3氯砂院爲較佳）在有鹼的情況下反應，然後與含有羧酸鹵之分子反應，再與酸反應，但該含有羧酸鹵之分子不含羥基、一級胺基、二級胺基或硫醇基。本發明是有關一種用於製備如下式化合物之方法，

Q 爲（Ci— C6)烷基、（C6—C1Q)芳基、 (C2— C9)雜芳基、（Ce-Cu)芳氧基（Ct — C6)院基、（Ce—Cl0)方氧基（C6— Cl。）芳基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /一裝！—訂-— — —丨

•I ^1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 448 I 4 7 A7 ___B7 五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）基芳 A7 4481 4 7 B7_ 五、發明說明（5 ) C1(〇芳基（C6—Cid)芳基（Ci—Cs)烷基、（ c6— C1Q)芳基（C6-Ci。）芳基（C6—C!。）芳基、（c6— Ci。）芳基（C6— Clt))芳基（c2 — c9)雜芳基、（c2-c9)雜芳基（Ci — Cs)烷基、 (c2_c9)雜芳基（C6—C!。）芳基、（C2_Cs) 雜芳基（c2—c9)雜芳基、（Cs—CiQ)芳基（Ci _Ce)院氧基（Cl— C6)院基、（C6_Cl。）芳基 (Ci—C6)院氧基（Ce - Cig)芳基、（Ce_ C1D)芳基（Ci—Ce)烷氧基（C2— C9)雜芳基、 (C 2 — C 9 )雑方氧（Cl _ C6)院基、(C 2 — C 9 ) 雜芳氧（Ce-Ci。）芳基、（C2-C9)雜芳氧（c2 —c9)雜芳基、（C2-Cs)雜芳基（Ci-Ce)烷氧基（Ci — Cs)烷基、（C2_Cg)雜芳基（Ci — C6)烷氧基（C6— Ch)芳基、或（C2—C0)雜芳基（Cl_C6)院氧基（C2— Cg)雜芳基的各個（C6 — C1Q)芳基或（C2— C9)雜芳基部份其每一環中在可形成另一鍵的任一個環碳原子上選擇性被一或多個各選自氟I、氯、漠、（Ci_C6)院基、（Ci 一 Ce)院氧基、全氟（Cl— C3)院基、全氟（C1-C3)院氧基、及 (C 6 _ C i ^))芳氧基之取代基所取代； R1 爲氫、（Ci — c6)烷基、（c6— C1D)芳基 (Ci-C6)烷基、（c2— C9)雜芳基（C!— ce) 烷基、或如下式之基 -----r丨11.丨丨丨裝--------訂-------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） -8 - 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 147 A7 ___B7_ 五、發明說明（6 ) I Ο 1HCHJ-or4 其中R2與R3各爲氫、（Ci — C6)烷基、或R2與 R3—起形成三至七員之環烷基環、哌喃一 4 一基環或如下式之雙環

IQ 其中該星號係指R2與R3所共有之碳原子；且R4爲（Ci—Cs)烷基； η爲1至6之整數；此方法包括： a) 令羥基胺或其鹽類與（（Ci— C6)烷基）3鹵矽焼 (以三甲基氯矽烷爲較佳）在有第一鹼（以吡啶、2，6 -二甲吡啶、或二異丙基乙基胺爲較佳）的情況下於溶劑 (宜爲吡啶）內反應，而形成原處之（（c : — C 6 )院基）3矽烷基化羥基胺， b) 令該原處之（（C 1 — C 6 )烷基）3矽烷基化羥基胺與下式I I化合物及第二鹼（以咄啶、二甲吡啶、或二異丙基乙基胺爲較佳）反應而形成式VI化合物式I I化合物爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝----丨丨—丨訂---------線、 -9 - 448147 A7 B7 五、發明說明（7 ) II so2q 1 其中R2、R3、Z、與Q係如以上所定義者；式V I化合物爲 0

! VI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R7 爲（（Ci — c8)烷基）3-Si —，R8爲氫或C (Ci — Cs)烷基）3 一 Si-;以及 c)以酸將該式V I化合物水解。文中所用「烷基」一詞除非另有指明，否則係包括具有直鏈、分支、或環狀部份、或其組合之飽和單價烴基。文中所用「烷氧基」一詞包括〇_烷基，其中之「烷基」係如以上所定義者。文中所用「芳基」一詞除非另有指明，否則係包括由芳族烴去除一個氫所得到的有機基，如苯基或萘基。文中所用「雜芳基」一詞除非另有指明，否則係包括由芳族雜環化合物去除一個氫所得到的有機基，如吡n定基、呋喃基、pyroyi、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯並咪唑基、四唑基、吡畊基、嘧聢基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吡唑基、吲哄 . 1— n I 1 >1 線J· 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448 147 A7 B7 五、發明說明) 基、異吲哚基、嘌哈基、咔EI坐基、異鳴哩基、噻tt坐基、口萼唑基、苯並噻唑基、或苯並啤唑基，較佳之雜芳基包括口比啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、吡哄基、嘧啶基、毗唑基、異鸣唑基、噻唑基或聘唑基。最佳之雜芳基包括口比啶基、呋喃基、或噻吩基。文中所用「醯基」一詞除非另有指明，否則係包括如式R— (C = 0) —之基，其中R爲烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、或芳烷氧基，該「烷基」或「芳基」係如以上所定義者。文中所用「醯氧基」一詞係包括〇一酿基，其中之「醜基」係如以上所定義者。式I — V I化合物可具有對掌中心（chira丨centers ) 而因此可以不同的非鏡像異構或鏡像異構形態存在。本發明是有關式I - V I化合物的所有光學異構物與立體異構物及其混合物。式Ϊ 化合物宜呈下式之外式（ex〇)異構物

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詳細說明下列反應圖說明本發明化合物之製備方法。除非另窄本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨丨丨丨丨丨丨丨人}裝---丨丨訂- - ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 1 4? A7 B7 五、發明說明) 指明，否則反應圖及其後之討論中的η ，R 1、R 2 R 3、R 4、R 5、Q、及Ζ係如以上所定義者。反應圖1

Η-0-ΝΗ2· R9 ViH —〇_H-R8

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VII I----：---「--I \裝·---I---訂---I---丨 * 線、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HO,

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iQ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _彳$ _ 五、發明說明（10 A7 B7 反應圖經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

VIV -----Γ--------裝--------訂---------線'^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 13 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 8 14 7 A7 B7 五、發明說明（11 ) 反應圖1是有關式I間質金屬蛋白酶化合物之製備方法。參考反應圖1 _，式I化合物係由式V I I I羥基胺 (其中R9爲鹽酸、硫酸，或者無R9)所製得的。更具體而言，在有鹼的情況下令式V I I I化合物與（（C i — c4)烷基）3鹵矽烷反應而形成原處之式VII化合物 (其中R7爲（（Ci 一 C6)院基）3— S i —，R8爲氯或（（Ci—Ce)烷基）3— Si—)。合適的（（Ci — Ce)烷基）3鹵矽烷包括三甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、三甲基碘矽烷、三乙基碘矽烷、三甲基溴矽烷、第三丁基二甲基氯矽烷、或三乙基溴矽烷，而以三甲基氯矽烷爲較佳。合適的鹼包括吡啶、2，6 -二甲吡啶、或二異丙基乙基胺，以吡啶爲較佳。此反應係於約〇。C至約2 2。C (即室溫）之溫度下進行約1小時至約1 2小時，而以進行約1小時爲較佳。接著令該原處生成的式VII化合物與反應圖2之式 I I化合物或式V化合物之醯氯在有鹼的情況下反應而在原處產生式VI化合物（其中R2、R3、R7、R8、與Q 係如以上所定義者，且Z係爲> N R 1 )。合適的鹼包括吡啶、2，6 _二甲吡啶、或二異丙基乙基胺，以吡啶爲較佳。此反應係於約〇。C至約2 2。C (即室溫）之溫度下進行約1小時至約1 2小時，而以進行約1小時爲較佳。令式V I化合物透過酸水解而轉化爲式I化合物（其中Z — SNR1)，合適的酸包括鹽酸或硫酸，以鹽酸爲較本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 14 - I J 1--^ I I ---;、/一裝 — — II 訂…!-線 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 48147 A7 B7 五、發明說明（12 ) 佳。此反應係於約0 ^ c至約2 2。C (即室溫）之溫度下進行約1小時至約1 2小時’而以進行約1小時爲較佳。或者Z爲一（CH2)—之式I化合物可由下式化合物

(其中R2、R3、及Q係如以上所定義者）與式 V I I化合物反應而製成。式I X化合物可用此技術領域中具有通常技能者所熟知之方法製得。反應圖2在於說明屬於中間體而用於以反應圖1之方法製備式I化合物的式I I化合物之製備方法。參考反應圖2，式I I化合物是由Rll)爲氫之式 I I I化合物與草醯氯或硫醯氯（以草醯氯爲較佳）及觸媒（宜爲約2 %之N，N -二甲基甲醯胺）在惰性溶劑 (如二氯甲烷或甲苯）裡反應而製成，前述反應係於約 0°c (即室溫）至約70°c (以約2 0DC至約5 0°c爲較佳，又以約2 0 ° C最佳）之溫度下進行，反應期間約1 至7小時，以大約2小時爲較佳。

R1C)爲氫之式I I I化合物可由R6爲選擇性取代之苄基的式IV化合物在一極性溶劑中透過還原反應而製得，合適的還原劑包括以鈀催化之還原反應，如鈀上力口氫、鈀/碳或氫氧化鈀/碳上加氫，而以鈀/碳上加氫爲較佳。合適的溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合物，而以乙醇爲較佳。前述反應係於約2 2 ° C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝--------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 8 14 7 A7 B7 五、發明說明（13 ) (即室溫）之溫度下進行1至7日，以約2日爲較佳。 R 1 °不爲氫〔如經質子化之胺（例如經質子化之一級胺、二級胺或三級胺）、鹼金屬、或鹼土金屬〕之式 I I I化合物可由R1C)爲氫之式I I I化合物以含有可接受陽離子（如鈉、鉀、二環己胺、鈣、及鎂，以二環己胺爲較佳）的水溶液或烷醇溶液的處理後，將所得溶液蒸乾 (宜在減壓下進行）或過濾沈澱物（宜爲二環己胺鹽沈澱物）而製得。式I V化合物可由R6爲選擇性取代之苄基之式V化合物於極性溶劑內且有鹼的情況下與丙炔酸酯進行Michael 加成反應而製得。合適的丙炔酸酯爲如式Η — C = C 一 C〇2R4 (其中R4爲（Ci— Ce)烷基）者。合適的鹼包括氟化（四丁基銨）、碳酸鉀、三級胺及碳酸鉋，以氟化（四丁基銨）爲較佳。合適的溶劑包括四氫呋喃、乙睛、第三丁醇、第三戊醇、以及N，N —二甲基甲醯胺，而以四氫呋喃爲較佳。前述反應是在約- 1 〇 °c至約 6 0°C之溫度下進行，而以〇°C至約2 2°C (即室溫）之範圍爲較佳。式I V化合物係以對烯烴雙鍵呈幾何化合物的混合物型態製得，並不需要將這些異構物分離。式V化合物中R2與R3爲四氫哌喃—4 一基或如下式雙環 * 、〇/ ---II ΙΊ ---T ;裝---I I---訂-------- » 線}一_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 -

經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 448147 A7 ------ B7_____ 五、發明說明（14 ) (其中該星號是指R2與R3共有的碳）者可依實施例 3、4之類似方法製備。 R 6爲選擇性被取代苄基之式V化合物可依此技術領域中已知之方法製得’此等製備方法之例子包括以下公開案及申請案中所述者。間質金屬蛋白酶抑制劑在文獻中爲已知。具體言之’ PCT公開案W0 9 6 / 3 3 1 7 2 (1 9 9 6年1 0月2 4日公開）提到可用作MMP抑制劑的環狀芳基磺醯胺基氧肟酸類。USP 567261 5 ’PCT 公開案W0 97/20824 > 98/08 8 2 5， W〇 98/27069 ，W〇 98/34918，公開日爲1 9 9 8年8月1 3日，發明名稱「芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」，均提到可用作Μ Μ P抑制劑之環狀氧肟酸類。PCT公開案WO 96/27583及W〇 98 /◦7697 (分別在1996年3月7日及1998年 2月26日公開）提及芳磺醯基氧肟酸類。PCT公開案 W 0 98/03516 (1998 年 1 月 29 日公開）提及具有MMP活性之次膦酸酯（phosphinates )。 PCT 公開案W0 98/34915 (1998 年 8 月 13日公開），發明名稱「N-羥基一点一磺醯基丙醯胺衍生物」，提出可用作Μ Μ P抑制劑之丙醯基羥醯胺類（ propionylhydioxamides ) 。P C Τ 公開案 W 0 98/33768 (1998 年 8 月 6 曰公開），發明名稱「芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」，提出N —未取代本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 17 _ --I--： I 丨—Ί ! 裝！ —訂 -------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 448 1 4 五、發明說明（15 ) 之芳磺醯胺基氧肟酸類。P CT公開案wo 9 8/ 30566 (1998年7月16日公開），發明名稱「環狀硕衍生物」，提出環狀硕氧肟酸類，係用作Μ Μ P抑制劑。美國臨時專利申請案6 0 / 5 5 0 2 8 ( 1 9 9 7 年8月.8日申請）提出二芳基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。美國臨時專利申請案60/55207 (1997年8 月8日申請），發明名稱「芳氧芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」，提出芳氧芳磺醯基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑《以上各專利公開案及申請案在此謹提供作爲參考。式I化合物呈鹼性者可與各種無機酸和有機酸形成許多不同的鹽類，此等鹽類雖必須爲藥學上可接受以施於動物，但實務上通常是希望在開始時將式I化合物從反應混合物中以藥學上不可接受鹽的狀態先分離出來，然後再利用鹼性試劑的處理而把該藥學上不可接受鹽轉化回自由鹼化合物，接著將該自由鹼轉化爲藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼化合物之酸加成鹽可利用大致等量選定的礦物酸或有機酸於水溶性溶劑介質或適當的有機溶劑（如甲醇或乙醇）內處理該鹼化合物而製得，而在小心蒸發溶劑後即得所需固體鹽。用於製備本發明鹼化合物藥學上可接受酸加成鹽之酸係爲可形成無毒性酸加成鹽（亦即含有藥理上可接受陰離子之鹽類，如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 18 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝 ----- 訂·! I 線}'· 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 4^8 1 47 A7 B7 五、發明說明（16 ) 鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲院磺酸鹽、及pamoate鹽（即1 ， 1 / —亞甲一雙_ (2_羥基一3 —萘甲酸鹽））者。式I化合物呈酸性者可與各種藥理上可接受之陽離子形成鹼性鹽類，此等鹽類的例子包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，尤其是鈉鹽與鉀鹽。這些鹽類均由習用技術製成。用於製備本發明藥學上可接受鹼鹽的化學鹼係爲可與本文所述式I酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。這些無毒性鹼鹽包括由藥理上可接受陽離子如鈉、鉀、鈣、及鎂等所得到者’這些鹽類可以含有所需藥理上可接受陽離子的水溶液就該鹽類的對應酸性化合物加以處理，然後把所得溶液蒸乾（宜在減壓狀態下）而輕易製得。或者，這些鹽類也可藉由該酸性化合物低烷醇溶液與所需鹼金屬烷氧化物的混合，然後以前述相同方式將所得溶液蒸乾而製得。而不論以何種方式製得，爲確保反應完全及最大產率，使用的試劑量宜爲化學計量。式I化合物或其藥學上可接受鹽類（以下亦稱爲活性化合物）抑制間質金屬蛋白酶或製造腫瘤壞死因子（ T N F )的能力以及因而呈現對於以間質金屬蛋白酶或製造腫瘤壞死因子爲特徵的疾病治療效果可依此技術領域具有通常技能者所熟知的體外分析方法來測定。以下實施例在於說明本發明化合物的製備方法。其中所列熔點並未經過校正，而N M R數據係以每百萬份之份數表示（δ )且係以試樣溶劑（除非另有指明，否則係指気本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- - ---— II 訂----I 4J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44814? A7 -----B7____ 五、發明說明（17 ) 氯仿）的気鎖疋訊號爲參考。市售試劑使用時未經進—步純化；THF係指四氫呋喃；DMF爲N，N_二甲基甲醯胺；層析是指利用3 2 - 6 3 m m矽膠且於氮氣壓（快速層析）條件下進行的管柱層析；室溫或周圍溫度是指 2 0〜2 5°C ;基於便利以及最大產率之考量，所有非水性反應係於氮氣氛下進行；減壓濃縮意指使用旋轉蒸發器。實施例1 3 - 〔〔4 - (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕_(1 -羥基胺羰基環戊基）一胺基〕一丙酸 A) 1-〔4 一（4 —氟苯氧基）茏碏醯某胺基〕環戊烷羧酸苄酯在 12 . 41g (0 . 〇32mo 1) 1-胺基環戊烷羧酸苄酯，甲苯4 -磺酸鹽（可依 USP4，745 ，124所述方法製得）及10 . 〇g (0 · 03 5m〇 1 ，1 . 1 當量）4 — (4 -氟苯氧基）苯磺醯氯於113mL甲苯中形成的混合物裡添加 11 . 〇mL (〇 . 〇79mo 1 ，2 . 5 當量）之三乙胺，再於周圍溫度下將所得混合物攪拌一夜，以2 N之鹽酸（2xl00mL)及鹽水（l〇〇mL)洗過、並經硫酸鈉乾燥、濃縮至3 0 m L。在3小時內把己烷（ 1 4 9 mL )逐滴加入而產生固體沈澱，此固體沈澱於 0。C下粒化1小時，經過濾後得到1 2 . 5 9 g ( 8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 9〇 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝！訂1!!! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448 1 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明¢18 ) %)之1 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) δ 7 · 78-7 . 82 (m> 2H)， 7 · 30-7 . 39 (m> 5H)， 7.06-7. 12 (m>2H)， 6.99 — 7.〇4(m，2H)， 6.93 — 6.97 (m，2H)， 5 · 1 5 C s > 1 H )，5.02(s，2H)， 2-04-2. 13 (m>2H)， 1-92- 1.98 (m，2H)， 1.62-1.69 (m，4H)。取4 . 0 g試樣於4 m L乙酸乙酯和4 0 m L己烷類中粒化一夜而得到3 . 72g (9 3%回收）之1— 〔4 一（4 -氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯，呈淡黃褐色固體。mp97 . 0 — 97 · 5°C。 BH — ί (2 —乙氧羰甚乙烯基）一〔4 — (4 — 氟苯氧羞）苯磺醯某〕胺基丨—環戊烷一羧酸苄酯令 25 〇g (53 . 2minol) 1—〔4 — (4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯及1 〇 . 8 mL (106mmo 1 ，2當量）丙炔酸乙酯於 2 0 0mL乾燥四氫呋喃中所形成的i°c溶液以53 . 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-21 - ------^---.----裝---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 铁48147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _. B7 五、發明說明（19 ) m L ( 5 3 - 2 mm 0 1 > 1 當量）之氟化 (四丁基銨 ) 的四氫呋喃溶液 (濃度 1 Μ ) 處理4 5分鐘，令所得溶液緩緩回溫至周圍溫度並攪祥 ~J 夜。在減壓下以甲苯置換四氫呋喃、甲苯溶液以水和鹽水洗過、用甲苯稀釋爲 6 0 0 m L > 令其與 9 0 g 矽膠攪拌3 小時，經過濾及濃縮而得到 2 5 ♦ 1 4 S (8 3 % ) 之 1 - -{ 〔2 — 乙氧羰基乙烯基 ) — [ 4 — ( 4 - 氟苯氧基 ) 苯磺醯基 ] 胺基 } — 環戊烷 — 羧酸苄酯 ) 呈橙色油狀物〇 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 顯示反式 / 順式比例爲 1 * 5 : 1 0 T r a η S 7 . 7 4 — 7 • 7 8 (m， 2 Η ) j 7 7 2 ( d ，J = 1 4 Η Z » 1 Η )， 7 2 6 7 .3 6 ( m 5 Η ) y 6 9 6 — 7 .1 2 ( m > 4 Η ) ? 6 7 8 — 6 .8 4 ( m 1 2 Η ) ) 5 4 4 ( d ，J — 1 4 Η Z > 1 Η )， 5 1 1 ( s ，2 Η ) y 4 1 2 C q ，J 7 * 1 Η ζ > 2 Η ) 2 0 8 - 2 .4 3 ( m j 4 Η ) f 1 6 3 一 1 .8 0 ( m 4 Η ) j 1 2 4 ( t ，J = 7 * 1 Η ζ » 3 Η ) Q C i S δ 7 .6 8 — 7 7 2 ( m ' 2 Η )， 7.26 — 7.36(m，5H) 6.96-7. 12(m，4H)6-86-6.91 (m-2H) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -* ----JI — 訂！--I--線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -22 -

發明說明έο ) 47 (d? J—8· 1Hz > 1H)， 5’9〇(d’J = 8.1Hz，lH)， 5 · 1 1 ( s，2 H )， 3-93(q’J=7.2Hz，2H)， 2.08- 2.43 (m，4H)， ^ · 63-1 · 80 Cm· 4H)， 1*17 (t ’ J = 7 .2Hz，3H)。 1 2 —乙氧羰基乙某）—〔4 — (4 —氟墓）苯磺醯基〕胺基}-環戊烷-羧酸將 2 · 50g (4 · 4mmo 1) 1- { (2 —乙氧鑛基乙烯基）一〔4一（4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基}—環戊烷一羧酸苄酯的乙醇（2 5 m L )溶液以 2，5 g之5 0%水濕性1 〇%鈀/碳觸媒處理並在5 3 Ps i之氫氣下搖盪21小時。觸媒以過濾方式取出，再經乙醇（4 X 2 5 m L )洗過後，合倂濾液和洗液再真空濃縮而得到1 ‘ 7 4g (82%)之粗製1一 { (2 —乙氧羰基乙基）一〔4 一（ 4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨-環戊烷羧酸，呈黏稠的油狀物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 7.78-7.82 (m-2H)， 6.94-7 ·〇9(τη，6Η)， {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) /裝！訂-----1--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η 2 , > \»y ζ Η Η 2 2 ,.m 7 ( ίΙ ο J 6 1 · Q 3 ( 1 9 6 ο 5 4 3 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 >< 297公釐） -23- 448147 A7 B7. 五、發明說明h ) 5 3 3 9 6 2 7 3 9 6 5 2 *·*♦*· CO CO IX Tx 1± \Jy \Jy Nl/ NJ/ T_1 HjH XHX Ji ΤΊ_ rhA F Thx _U1 TP 2 2 2 2 2 Irlmnlmm /V /tv /IV /IV /IV 9 9 3 6 3 7 3 0 7 6 CN3 OJ οώ IX i~1

H 3 z H 2 7一一 J

D 基I 乙-基一 1 氧一乙一 - 2 41 4 Μ 基氣苯某醯碏苯酸羧 I 烷戊環鹽胺己環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在周圍溫度下令3 . 1〇g (6，5mmo丨）粗製 1— { (2_乙氧羰基乙基）—〔4 一（4_氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨一瓌戊垸翔酸的乙醇（3 〇mL)溶液以1 · 28mL (6 . 1 ，1當量）二環己胺加以處理，在5分鐘內產生固體’將此混合物在周圍溫度下攪样一夜，再於0°C下攪伴5小時。白色固體以過濾方式分離出來後，用1 OmL冷乙醇洗過後風乾而得到 2 . 89g (67%)之1— { (2一乙氧鑛基乙基）— 基氧苯氟 - 4 Γν I 4 c D c O 冑R( 銨M 己N 環二 Η 酸1 6 9 ο ( 8 9 9 3 • « » * 7 6 6 5 7 7 6 Γ b 基醯磺苯基胺羧 I 烷戊環 δ Η Η Η 2 4 2，， t ， λ/ m m m Η ( ( ( 2 19 4， 9 ο 9 s 本紙張尺度遶用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 24 - A7 B7 五、發明說明匕） 4 3 2 2 0 7 ( q 3 2 2 2 1 1 1 8 9 4 -8 -1 — 5 -8 - Ο J = 了 . 1 Η ζ， 5 9 ( m > 2 Η ) 9 5 ( m · 4 Η ) 3 8 ( m，2 Η ) 2 2 ( m > 6 Η ) 7 7 ( m > 6 Η ) 6 0 ( m > 4 Η ) 5 0 ( m ，4 Η ) Η 7 1 Η ζ ，3 Η ) 4-1.22 m Η * I I I I J I I I- — ----i I i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ Ρ 4 5 —

°C Ε,)—丄二{__(2 —乙氧羰基乙基）一〔4 - (4 -氬苯氧基）_苯磺醯基]胺基丨~環戊烷-羧酸在周圍溫度下令3 . 0g (4 5mmo 1) 1 — { (2 —乙氧羰基乙基）一〔4一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基}—環戊烷羧酸二環己胺鹽的二氯甲烷（3 〇 mL)溶液以3 OmL之2N鹽酸加以處理而立即產生固體沈澱，將此混合物於周圍溫度下攪拌3小時後過濾出固體，水相以二氯甲烷萃取，而有機相合倂後以水洗過、經硫酸鈉乾燥、真空濃縮而得到2 . 2 g ( 1 0 0 % )之1 (2 —乙氧羰基乙基）一〔4 — (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨-環戊烷羧酸，呈澄淸油狀物。 1 H NMR (DMSO-da) δ

< I I I I 4J, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 448 ί 4 7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明έ3 ) 2 ·( 3 8 ( b S 7 1 Η ) j .7 ( 3 - 7 . 8 0 (m ，： 2 Η ) 7.25-7.31 (m-2H)， 7,16 — 7.21 (m，2H)， 7.03-7.08 (m-2H)， 4.01(q，J=7.1Hz，2H)， 3.48 — 3. 54(m，2H)， 2.64-2.70 Cm>2H)， 2.13 — 2.21 (m，2H)， 1.90-1.98(m>2H)， 1.52-1.59(m-4H)， 1.14(t，J=7.1Hz，3H)。 F) 3 — { (1一氯羰基環戊基）_〔4 — (4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕-胺基} 一丙酸乙酯在周圍溫度下令7.26g (15.lmmo1)1 一 { (2 —乙氧簾基乙基）—〔4_ (4 一氣苯氧基）苯磺醯基〕胺基} _環戊烷羧酸的二氯甲烷（7 3 m L )溶液以1 . 4mL (17mmo 1 ，1 · 1當量）草醢氯和 0 . 02mL (◦ · 3mm〇 1 ，0 . 02 當量）二甲基甲醯胺加以處理而產生起泡現象，將其攪拌一夜。所得3 一 {( 1 一氯簾基環戊基）_〔 4 一（4 一氣苯氧基）苯磺醯基〕-胺基} -丙酸乙酯溶液未經單離即用於製備3 一〔〔4 — (4_氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1—羥基胺 ----JJ ί--·--I— r - I---ί--訂'------- 〈請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 -26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明έ4 ) 羰基環戊基）一胺基}丙酸乙酯。以類似方式製得的3 - { (1 一氯羰基環戊基）一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基}—丙酸乙酯溶液經真空濃縮而爲油狀物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7.84 — 7.87 (m，2H)， 6.97 — 7.12(m，6H)， 4.10(q-J=7.2Hz-2H)， 3.55-3.59 (m>2H)， 2.68-2.72(m，2H)， 2.47 — 2.53(m，2H)， 1.95-2.02(m，2H)， 1.71 — 1.76(m，4H)， 1.24(t，J=7.2Hz，3H)。 G ) 3_ 〔〔4 — (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕— (1 -羥基胺羰基環戊基）一胺基丨丙酸乙酯令1.37g (19 ·7mm〇1 ， 1·3當量）經基胺鹽酸鹽的乾燥吡啶（9 · 2 m L，1 1 4 m m ο 1 ， 7 · 5當量）溶液於0 ° C下以三甲基氯矽烷（ 5 · 8mL，45mmo 1 ，3 · 0當量）處理之，結果產生白色固體沈澱。令其回溫至周圍溫度一夜。將此混合物冷卻至 0。（：後，以 7 . 54g (15 . lmmo 1) 3 —{ (1 一氯羰基環戊基）_〔4 一（4_氟苯氧基）苯 -----^--J---- J I-----訂 *-------線}'「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 五、發明說明纟5 ) 磺醯基〕一胺基丨一丙酸乙酯的二氯甲烷（7 3m 液（依前述方式製得，未經單離）加以處理，結果 8°C。將該混合物於〇。（：下攪拌3 0分鐘後再於度下攪拌1小時，然後以5 0 m L的2 N鹽酸水溶並於周圍溫度下攪拌1小時。水相以二氯甲烷萃取相合倂後以2 N鹽酸水溶液（2 X 5 0 m L )和水 L )溶放熱至周圍溫液處理，有機 (50 苯磺醯 m L 基〕氯甲氧基丙酸 1 Η 1 7 7 7 7 448 1 4 7 A7 ___ B7 )洗過’所得3 —〔〔4— (4 一氟苯氧基） —(1—羥基胺羰基環戊基）一胺基丨丙酸乙酯之二烷溶液未經單離即用於製備3 —〔〔 4 _( 4 —氟苯 )苯磺醯基〕一（1 —羥基胺羰基環戊基）一胺基} 。取其一部份濃縮而得泡沬狀。 NMR (DMSO- de) ¢5 〇.37(s，lH) > 8 . 7 6 ( s - 1 Η )，，74-7-79 (m，2H)， 24-7 . 30 (m> 2H)， 14-7.20 Cm >2H)， 01 — 7.05 (m，2H)， ----- J ---Ί--裂1 — ！！訂----in--線 J.._ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 q 7

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2 H 42 — 3.47 (m，2H) 62-2. 67( m*2H)， 16-2-23 (m>2H)， 77 — 1 . 85 (m - 2H)， 43 — 1.52 (m，4H), 13(t，J=7.1Hz，3H)。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 448147 A7 B7 五、發明說明έ6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 把依類似方式製得的溶液真空濃縮而得到6 . 7 1 g (89%)之3 —〔〔4一（4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1 _羥基胺羰基環戊基）-胺基}丙酸乙酯，呈硬質乾燥泡沫狀。 H) 3 - ί 「4一（4 —氟苯氣某）苯磺醯基]— (1 -羥基胺羰基環戊基）-胺基}丙酸將 7 . 48g (15 . lmmo 1)之 3 —〔〔4-(4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1 一羥基胺羰基環戊基）-胺基丨丙酸乙酯的二氯甲烷溶液隨著添加7 5 m L 甲苯以旋轉蒸發的方式加以濃縮，該溶液經7 5 m L水處理過後冷卻至0。《：，再以6 . 05g (151mmo 1 ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0當量）氫氧化鈉顆粒在劇烈攪拌狀態下處理1 0分鐘。在0 ° C下將該混合物攪拌1 5分鐘，再回溫至周圍溫度1小時，把水相分開後，以7 . 5 m L四氫呋喃稀釋、冷卻至0°C、再以3 3mL的6N鹽酸水溶液處理2 0分鐘。將該混合物與7 5mL乙酸乙酯於0°C至周圍溫度下攪拌，把乙酸乙酯相分離出來後，用水洗過，在周圍溫度下以1 5 0 m L己烷類緩緩對該乙酸乙酯溶液進行處理而產生固體沈澱，再加以攪拌一夜。過濾後產生5.Olg 呈白色固體之3 —〔〔4 - (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕 -(1 -羥基胺羰基環戊基）-胺基}丙酸（其產率相對於1一 { (2 -乙氧羰乙基）—〔4一（4 —氟苯氧基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚）_ 29 - 448 1 47 A7 B7 五、發明說明妗）苯磺醯基〕胺基}環戊烷羧酸計爲71%)。 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 —d 6 ) δ 1 2 . 3 2 ( s， 1 H )， 1 0.4 3 ( s ， 1 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 . 8 0 ( s，1 Η )， 7.82(d'J = 8.6Hz>2H)， 7·28 — 7.35(m，2H)， 7.20-7.26 Cm'2H)， 7.08(d，J=8.9Hz，2H)， 3.44- 3.49 (m，2H)， 2.61-2.66 (m^2H)， 2.24 — 2.29(m，2H)， 1.86-1. 90( m-2H)， 1.54-1.55(m>4H)。 M p 162.9 — 163.5 (dec)。實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3_〔〔4一（4 一氟苯氧基）一苯磺醯基]—(4_羥基胺羰基四氫哌喃一 4 一基）一胺基〕一丙酸 A ) 4 —〔 N -（二苯亞甲基）胺基〕四氫哌喃—4 -羧酸苄酯在 0°C 之氫化鈉（6 . 56g，0 . 164mo 1) 的乙二醇二甲醚（1 5 0 m L )懸浮液裡透過加液漏斗逐滴添加N -(二苯亞甲基）甘胺酸苄酯（0 · 07398 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 448 1 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明如） m 〇1 )的乙二醇二甲醚（5 OmL)溶液，接著在約5 分鐘的時間內把2 —溴乙醚（23 . 21g ，0 . 090 mo 1 )的乙二醇二甲醚（50mL)溶液以每次 1 0 m L加入該乙二醇二甲醚溶液裡。把冰浴移開後，在室溫下攪拌1 6小時、混合物以乙醚稀釋後用水洗過、水相層以乙醚萃取、有機萃取液合併後經鹽水洗過、再經硫酸鎂乾燥、濃縮而得到粗產物。以矽膠進行層析，先以4 L的5%乙酸乙酯/己烷沖提，再以4 L的1 0%乙酸乙酯/己烷沖提而得到4 —〔N - （二苯亞甲基）胺基〕四氫_喃一 4 -羧酸苄酯，呈澄淸之黃色油狀物。 B) 4-胺基四氫哌喃一4一羧酸苄酯在4 -〔N —(二苯亞甲基）胺基〕四氫哌喃一4 一羧酸苄酯（16 . 〇g，〇 . 〇47mo 1 )的乙醚（ 1 2〇mL)溶液中添加1M鹽酸水溶液（1 0 0m L )。在室溫下將該混合物劇烈攪拌1 6小時。把各層分開後，水相層用乙醚洗過後，用氫氧化銨稀水溶液調整P Η至1 0 ，再以二氯甲烷萃取。有機萃取液以硫酸鈉乾燥、再經濃縮而得到4 一胺基四氫哌喃-4 一羧酸苄酯。 C) 4 一〔4— (4_氟苯氧基）苯磺醯基胺基]四氣_喃一 4 一羧酸苄酯在4 —胺基四氫哌喃—4 —羧酸苄酯（0 . 0404 η1 0 1 )的Ν，Ν —二甲基甲醯胺（4 0 m L )溶液中添本紙張尺度遶用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ ----J I! Ί ! 裝·! —訂-----I J I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明如) 加二乙胺（5 94mL，0 · 〇43mo 1)。把固態 4 — (4_氟苯氧基）苯擴醯氯（12 . 165g， 0 . 0 4 2 4 m 〇 i )分數次加入該溶液裡，得到的混合物於室溫下攪拌1 6小時後，以真空蒸發的方式去除大部份溶劑，再令殘餘物於飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間進行分配，水相層分離後以二氯甲烷加以萃取。有機層合倂後以鹽水洗過、再經硫酸鈉乾燥後，真空蒸除溶劑而得到4 -〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕四氫哌喃一 4 -羧酸苄酯粗產物。以矽膠進行快速層析，先以2 5 %乙酸乙酯/己烷沖提，再以5 0%乙酸乙酯/己烷沖提而得到4-〔 4_ (4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕四氫哌喃_ 4 —羧酸苄酯。 D) 4 —丨（2 —乙氧羰基一乙烯基）—「4 — 一氟苯氧基）苯礦醯基]一胺基}-四氫-·喃一 4 -竣駿苄酯將前一步驟產物（53 . 2mmo 1)與 10 . 8mL (l〇6mmo 1 ，2當量）丙炔酸乙酯於 2 0 0 m L乾燥四氫呋喃中所形成的1。C溶液以5 3 . 2 mL ¢53 . 2mmol ，1當量）氟化（四丁基鞍）的 Z3氫呋喃溶液（1 Μ )處理4 5分鐘。令所得溶液緩緩回溫至周圍溫度並攪拌一夜。在減壓下以甲苯置換四氫口夫轄，甲苯溶液以水和鹽水洗過後，用甲苯稀釋至 6 〇 0 m L，令其與9 0 g矽膠攪拌3小時，經過爐濃縮而得到標題化合物·> I ^1 ϋ .1 ϋ ^J* n n ^ «I ^OJ I 1· I I <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 4 48 147 A7 B7 五、發明說明釦) E ) 4- I (2 -乙氧鑛基—乙基）〔 4 — ( 4 — 氟苤氧基）苯磺醯基〕一胺基丨一四氫~~ 4 _錢酸將（4 . 4 m m ο 1 )步驟D產物的乙n ( 2 5：〇111)溶液以2_5 2之5 0%水德性1〇%紀/碳觸媒處理，並在53ps i氫氣下搖盪21小時^觸媒以過濾方式去除並經乙醇（4 X 2 5 m L )洗過後，把濾液和洗液合倂後真空濃縮而得到粗產物。 F ) 3 ~ I (4 —氯簾基—四氫呢喃~4 —基）— 〔4_一（4 一氟苯氣基）一苯磺酸基]—-胺某}—丙酸7, 在周圍溫度下將步驟E產物（1 5 . lmmo 1 )的二氯甲烷（7 3 m L )溶液以1 . 4 m L ( 17mmo 1 ，1 . 1當量）草醯氯及〇 . 〇2mL (0 . 3mmo 1 ，〇 . 02當量）二甲基甲醯胺加以處

經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 理，結果產生起泡現象，令其攪拌一夜。所得標題化合物溶液未經單離即用於下一步驟。 G ) 3 —〔〔 4 一（4 —氟苯氣基）—苯磺醯基]— (4 —羥基胺羰基一四氫一哌喃_4 一基）一胺基〕—丙酸乙酯將0°C之（19 . 7mmo I ，1 . 3當量）羥基胺鹽酸鹽的乾燥啦卩定（9 . 2mL，114mmo 1 ， -33 - ----J---.----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 448 1 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（31 ) 7· 5 當量）溶液以 5 * 5mL (45mmo 1 ，3 - 0 當量）三甲基氯矽烷處理，而產生白色固體沈澱。令該混合物回溫至周圍溫度一夜，接著將該混合物冷卻至0°C，再以（15 · lmmo 1)步驟F產物的二氯甲烷（73 mL)溶液處理之，產生放熱現象至約8°C。將該混合物於0°C下攪拌3 0分鐘，再於周圍溫度下攪拌約1小時，隨後以5 0 m L的2 N鹽酸水溶液處理後 > 在周圍溫度下攪拌1小時。水相以二氯甲烷萃取，有機相合倂後以2 N 鹽酸水溶液（2 X 5 0 m L )及水（5 0 m L )洗過，所得標題化合物的二氯甲烷溶液用於下一步驟。 H) 3 — ί 〔 4 — (4 一氟苯氧基）—苯碏醯某1 — (4 一羥基胺羰基一四氤—哌喃一 4 一基）—胺某]一丙將（1 5 . 1 m m ο 1 )步驟G產物之二氯甲院溶液在伴隨添加7 5 m L甲苯的情況下以旋轉蒸發方式加以濃縮，接著將該溶液以7 5mL水處理、冷卻至〇°C、再於劇烈攪拌下以6 . 05g (151m mo 1 ，1〇當量）氫氧化鈉顆粒處理1 〇分鐘。於〇°C下將該混合物攪拌 1 5分鐘，再於1小時的時間回溫至周圍溫度。把水相分離出來之後，用7 . 5 m L四氫呋喃加以稀釋，經冷卻至〇DC後，以3 3mL之6 N鹽酸水溶液處理2 0分鐘。令該混合物與7 5mL乙酸乙酯在0°C至周圍溫度下攪拌，把乙酸乙酯相分離出來後，用水洗過’再將該乙酸乙酯溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝--------訂---------線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 147 A7 ------—_B7____五、發明說明（32 ) 液濃縮而得到標題化合物。實施例3 4 — (4 —氟苯氬基）—苯磺醯某]一（3 —羥碁_睽鑛基一 8 — nf -雙環〔3 . 2 . 1〕辛—3 —基）一胺基〕-丙酸 A ) 3 —(二苯亞甲某胺基）—8 —聘雙環〔3 . 辛烷一 3 —羧酸苄酯在 0°C 之氫化鈉. 41g，17 . lmmo 1) 的N ’ N —二甲基甲醯胺（5 OmL)懸浮液中逐滴添加 N -二苯亞甲基甘胺酸苄酯（7 . 8mmo 1 )的N，N —二甲基甲醯胺（5 OmL)溶液。在室溫下攪拌3 0分鐘後，把順一2 ，5 -雙（羥甲基）一四氬呋喃二甲苯磺酸酯（4 lg，9 . 3mmol)(依諸如 J 0 C， 4, 7_ ’ 2429 - 2435 (1982 )所述文獻方法製得）的N ’ N —二甲基甲醯胺（5 OmL)溶液逐滴加入。接著將該反應混合物置於油浴內逐漸加熱至 1 0 0 °c，並在該溫度下攪拌一夜。真空蒸發溶劑後，把殘餘物吸收到水裡，用乙醚萃取兩次，有機萃取液合倂後以鹽水洗過，經硫酸鎂乾燥及濃縮而得到粗產物。 B ) 3 —胺基—8 —腭雙環〔3 . 2 . 1〕辛烷一羧酸苄酯鹽酸鹽將3 —(二苯亞甲基胺基）—8 —鸣雙環〔3 . 2 --- 丨 I-丨 I J— 丨——^^裝！| 訂·---I I I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 35 448147 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合咋^.平雙五、發明說明（33 ) 1〕辛烷—3-羧酸苄酯（3 . 9mmo 1)於1N鹽酸水溶液（l〇〇mL)及乙醚（l〇〇mL)中所形成的兩相混合物在室溫下攪拌一夜，把水性層濃縮而得到標題化合物。 C ) 3 —外·一〔4— (4~氟苯氧基）一苯磺酿基胺基〕_— 8 —暉雙環〔3 . 2 . 1〕辛烷一 3 —羧酸苄酯把3 —胺基一 8 —噚雙環〔3 . 2 . 1]辛烷一 3 -羧酸苄酯鹽酸鹽（2 · 9mmo 1 )、4— (4 —氟苯氧基）苯磺醯氯（923 mg，3 · 2nimo 1)、與三乙胺（0 . 9mL ，6 . 5mmo I)在 N，N —二甲基甲醯胺（4 5 m L )中所形成的溶液在室溫下攪拌一夜。真空去除溶劑後把殘餘物吸收到碳酸氫鈉飽和水溶液裡，在以二氯甲烷萃取兩次後，合倂有機層，並用鹽水洗過，經硫酸鎂乾燥並濃縮而得棕色油狀物。以矽膠利用1 %甲醇的二氯甲烷溶液爲沖提液進行層析而單離出標題化合物。 D) 3—丨C2-乙氣羰基一乙烯基）一 id— (4 —氟苯氧基）一苯磺醯基]一胺基丨一 8 —聘一雙環〔3 · 2 . 1〕辛烷—3 —羧酸苄酯將1°C之由（5 3 . 2mmo 1)前一步驟產物與 10 . 8mL (106mmo ί ，2當量）丙炔酸乙酯在 200mL乾燥四氫呋喃中所形成的溶液以53.2mL (5 3 · 2mmo 1 ，1當量）之氟化四丁基銨的四氫呋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1 !丨 — I I 訂·！本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ % _ 448 1 47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 喃溶液（1 Μ )處理4 5分鐘。令所得溶液緩慢回溫至周圍溫度’並攪拌~夜。在減壓下以甲苯置換四氫呋喃，用水和鹽水將該甲苯榕液洗過後，以甲苯稀釋至 6 0 0 m L ’在與9 〇 g矽膠攪拌3小時後，過濾、濃縮而得到標題化合物。 E ) 3_— { (2 —乙氧類基一乙基）一〔4一（4 — 氟苯氧基）一苯磺醯某]—胺基} 一 8 —腭一雙環〔3 · 2 . 1〕辛烷—3 —羧酸將步驟D產物（4 · 4 m m ο 1 )的乙醇（ 2 5mL)溶液以2 . 5 g之5 0%水濕性1 0%鈀/碳觸媒處理並在5 3 p s i氫氣下搖盪4 8小時。觸媒以過濾方式取出後用乙醇（4 X 2 5mL )洗過，把濾液和洗液合倂並真空濃縮而得粗產物。 F ) 3_ { (3 —氯羰基—8 —腭一雙環〔3 . 2 . 〕辛—3二基）—〔4 — (4 一氯苯氧基）-本擴酿甚]一胺基}一丙酸乙酯

在周圍溫度下將步驟E產物（1 5 · 1 m m ο 1 )的二氯甲烷（7 3 m L )溶液以1 . 4 m L ( l7mmo 1 ，1 , 當量）草醯氯及0 * 02mL (〇 . 3mxno 1 ，0 . 02當量）的二甲基甲醯胺加以處理，產生起泡現象，並攪拌一夜。得到的標題化合物溶液未經單離即用於下一步驟。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1*37- 丨！ j-------^裝il—丨 —丨—訂------- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4814 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印辕 A7 B7 五、發明說明（35 ) G ) 3—〔 [4 — (4 —氟苯氧基）一苯磺醯某]一二羥基胺羰某—8 -鸣—雙環〔3 . 2 1]辛—2 二Al_ —胺基]—丙酸乙酯將〇°C之（19 · 7mmo 1 ，1 . 3當量）羥基胺鹽酸鹽的9 . 2mL (1 14mmo 1 ，7 . 5當量）乾燥毗啶溶液以5 · 8 m L ( 4 5 m ηι ο 1 ，3 0當量）三甲基氯矽烷處理，而產生白色固體沈澱。令該混合物回溫至周圍溫度一夜，接著將該混合物冷卻至〇 ° C，再以 (15 . lmmo 1 )步驟F產物的二氯甲烷（ 7 3mL )溶液處理之，產生放熱現象至約8°C。將該混合物於0°C下攪拌3 0分鐘，再於周圍溫度下攪拌約1小時’隨後以5 0 m L的2 N鹽酸水溶液處理後，在周圍溫度下攪拌1小時。水相以二氯甲烷萃取，有機相合倂後以 2N鹽酸水溶液（2 x5 OmL)及水（5 OmL)洗過，所得標題化合物的二氯甲烷溶液用於下一步驟。 Η ) 3 — [〔4 — (4 —氬苯氣基）一苯磺醯某I: (3 —羥基胺羰基一 8 -曙—雙環ί3 2 . 1]辛一 3 . " ---- 一基）一胺基〕一丙酸將（1 5 . lmmo 1 )步驟G產物之二氯甲烷溶液在伴隨添加7 5 m L甲苯的情況下以旋轉蒸發方式加以濃縮，接著將該溶液以7 5mL水處理、冷卻至0°C、再於劇烈攪拌下以6 · 0 5 g ( 1 5 1 m m ο 1 ，1 〇當量）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X297公釐） .38- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 跋---- ^ 4814 7 9 A7 ---*-----B7 五、發明說明（36 ) 氫氧化鈉顆粒處理1 〇分鐘。於〇〇C下將該混合物攪拌 1 5分鐘’再於1小時的時間回溫至周圍溫度。把水相分離出來之後，用7 . 5mL四氫呋喃加以稀釋，經冷卻至 0°C後’以3 3mL之6 N鹽酸水溶液處理2 0分鐘。令該混合物與7 5 mL乙酸乙酯在至周圍溫度下攪拌，把乙酸乙酯相分離出來後’用水洗過，再將該乙酸乙酯溶液濃縮而得到標題化合物》實施例4 -3..二丑二—〔—4——— ( 4 -_氟苯氧基）—苯磺醯基甲某1 — s 二噔璧環J —2_· 1丄^烷—3 —羧酸羥基醯胺 Α ) 3———豐雙環〔3 · 2 . 1〕辛烷—3，3 -二羧酸二乙酯把氫化鈉（2 · 28g，95mmo 1 )分數次加入丙二酸一乙醋 C 1 5mL ，99mmo 1 )之 N，N —二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲基甲醯胺（4 ◦ 0 m L )的攪拌溶液裡，將該混合物攪拌4 5分鐘’此時氫氣即完全放出。接著把順一 2，5 — 雙（羥甲基）四氫呋喃二甲苯磺酸酯（19 . Og，43 mmo 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（4〇〇mL)中所形成的溶液逐滴加入，令該混合物在1 4 0。C之油浴中加熱一夜’俟冷卻至室温後，添加飽和氯化鏡水溶液以中止反應，並真空濃縮。把殘餘的油狀物吸收到水裡，再以乙醚萃取。有機萃取液用水和鹽水洗過後，經硫酸鎂乾燥並濃縮而得油狀物。 -39- ----J--1’--I 裝 i ! I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） 448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37 ) B ) 3_外一羥甲基一 8—噚雙環〔3 · 2 . 1]辛篋-一 _3_ —羧酸乙酯把濃度1 . 之氫化二異丁基鋁的甲苯（7 5 mm〇 1 )溶液逐滴加入- 4〇〇c之8 —噚雙環〔3 . 2 · 1〕辛院一3 ，3- 二竣酸二乙酯（3〇mmo 1) 的甲苯（8 0 m L )溶液裡，令該混合物回溫至〇。c，同時攪拌3小時。接著冷卻至_ 1 5。C，把乙醇（8 m L ) 緩慢加入，並維持該溫度。在_ 1 5。C下攪拌1小時後，再添加硼氫化鈉（1 · lg，3〇mmo 1 )。令該混合物在室溫下攪拌一夜後，逐滴添加飽和硫酸鈉水溶液以中止反應，接著添加乙酸乙酯並攪拌2 0分鐘後，透過 CeliteTM濾掉不溶物，濾液以鹽水洗過後，經硫酸鎂乾燥、濃縮而得到呈澄淸油狀物之標題化合物。 C) 3—外—羥甲某一8—嗶雙環〔3.2.]1辛烷—3 _羧酸把氬氧化鋰水合物（5 9 . 5 m m ο 1 )加入3 —外一羥甲基—8 —啤雙環〔3 . 2 . 1〕辛烷_3 —羧酸乙酯（23 8mmo 1)於甲醇（25mL)、四氫呋喃 (2 5 m L )及水（2 · 5 m L )之混合物中所形成的溶液裡。將該混合物加熱迴流一夜，冷卻後添加 AmberlitelR-1 20TM離子交換樹脂以中止反應。在攪拌2 0 分鐘後，將樹脂以過濾去除，並用四氫呋喃洗過。蒸發溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- ------!1 — 一.—--ΛΛ—y^ -1--I---訂--------11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448147 A7 ___B7_ 五、發明說明（38 ) 劑，再以乙醚碾製殘餘物而得標題化合物。 D ) ，8-二腭螺〔雙環〔3 . 2 , 1 ]辛烷一 3 ’ 1 >一環丁烷]_2’一酮在〇°C之含有3 —外—羥甲基一 8_嗶雙環〔3 . 2 . 1〕辛烷一 3 -羧酸（12 . 3mmo 1)、三乙胺 (24 . 7mmo I )及4 —二甲胺基吡淀（ 2·5mmo1)的二氯甲烷（50mL)溶液中逐滴添加苯磺醯氯（1 3 . 5mmo 1 )，令該混合物在〇。(：下攪拌1小時，以二氯甲烷加以稀釋，並用1 N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及鹽水洗之，經硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑而得到標題化合物。 E ) 3 -外一〔4 — (4_氟苯氧基）苯硫院基甲基〕—8 —曙雙環〔3 . 2 1〕辛烷—3 -羧酸將4 一（4 一氟苯氧基）硫酣（1 〇mmo 1 )的四氫呋喃（1 0 m L )溶液逐滴加入一 1 〇。C之氫化鈉（ 1 1 . 3mmo 1 )四氫呋喃（20mL)漿液裡，令該混合物回溫至室溫同時攪拌3 0分鐘，俟再度冷卻到一 10°C後，把3，，8 —二鸣螺〔雙環〔3 · 2 . 1〕辛院—3 ’ 1’一環丁院〕一2’一嗣（l〇mmo 1)的四氫咲喃（2 OmL )溶液逐滴加入。接著把冷卻浴移開，並持續在室溫下攪拌2小時，隨後以1 N之鹽酸水溶液中止反應，並用二氯甲烷萃取兩次。有機萃取液合倂後用水和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—— —訂----- 5 #48147 A7 B7 五、發明說明（39 ) 鹽水洗過，經硫酸鎂乾燥並濃縮而得固體。 F ) 3 —〔 4 — (4 -氟苯氣基）苯硫烷基甲基〕— 8 —嚀雙環[3 . 2 . 1〕辛烷—3-羰基氯在周圍溫度下將步驟E產物（1 5 _ lmmo 1 )的二氯甲烷（73mL)溶液以1 . 4mL (

17mmo 1 ，1 · 1當量）草醯氯及〇 . 〇2mL (0 . 3mmo 1 ，0 · 02當量）+二甲基甲釀胺加以處理，結果產生起泡現象，令其攪拌一夜。所得標題化合物溶液未經單離即用於下一步驟。 G ) 3 -〔4 一（4 —氟苯氣基）—苯硫烷基甲基] —8 -腭雙環〔3 . 2 . 1〕辛烷一 3 —羧酸羥基醯胺將0°C之（19 . 7mmo 1 ’ 1 . 3當量）羥基胺鹽酸鹽的9 . 2mL (114mmo 1 ，7 _ 5當量）乾燥毗啶溶液以5 8mL (45mmo 1 ’ 3 . ◦當量）三甲基氯矽烷處理，而產生白色固體沈澱。令該混合物回溫至周圍溫度一夜，接著將該混合物冷卻至〇 ° C，再以 (15 . lmmo 1)步驟F產物的二氯甲烷（ 7 3 m L )溶液處理之，產生放熱現象至約8 ° C。將該混合物於0°C下攪拌3 0分鐘，再於周圍溫度下攪拌約1小時，隨後以5 0 m L的2 N鹽酸水溶液處理後’在周圍溫度下攪拌1小時。水相以二氯甲烷萃取’有機相合倂後以 2N鹽酸水溶液（2x5〇mL)及水（5 OmL)洗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / 裝！11 訂 - --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42 - 448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（40 ) 過’然後將有機相濃縮而得標題化合物。 Η ) 3 —〔4_ (4 —氟苯氧基）一苯確醯基甲某] 二聘雙環「3 _ 2 . 1〕辛烷—3 —雜酸羥基醯胺把OxoneTM (8 ‘ 6 3mm〇 1 )加入由前一步驟產物（3 . 63mmo 1)在水（30mL)、甲醇（4〇 m L )、及四氫呋喃（1 2 m L )的混合物中所形成的溶液裡，令所得混合物在室溫下攪拌一夜，經水稀釋後以乙酸乙酯萃取兩次。有機萃取液合倂後以鹽水洗過，經硫酸鎂乾燥並濃縮而形成標題化合物。

實施例FS 4 一〔4 一（4 一氟苯氧基）一苯磺醯基胺基〕—四氣_ 喃- 4 -羧酸羥基醯胺 A ) 4一〔N_ (二苯亞甲基）胺某]四氫哌喃一4 一羧酸苄酯在 0°C 之氫化鈉（6 . 56g，0 . 1 64mo 1 ) 的乙二醇二甲醚（1 5 OmL )懸浮液裡透過加液漏斗逐滴添加N- C二苯亞甲基）甘胺酸苄酯（〇 . 〇 7 3 9 8 mo 1 )的乙二醇二甲醚（5 OmL )溶液，接著在約5 分鐘的時間內把2 —溴乙醚（2 3 . 2 1 g，◦ 0 9 0 mo 1)的乙二醇二甲醚（50mL)溶液以每次 1 0 m L分數次加入該乙二醇二甲醚溶液裡。把冰浴移開後，在室溫下攪拌1 6小時、混合物以乙醚稀釋後用水洗 ------II —1---^裝— !| 訂 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 過、水相層以乙醚萃取、有機萃取液合倂後經鹽水洗過、再經硫酸鎂乾燥、濃縮而得到粗產物。以矽膠進行層析，先以4 L的5%乙酸乙酯/己烷沖提，再以4 L的1 〇% 乙酸乙酯/己烷沖提而得到4 -〔N —(二苯亞甲基）胺基〕四氫哌喃-4 -羧酸苄酯，呈澄淸之黃色油狀物。 B ) 4 —胺基四氫哌喃一4 一羧酸；酯在4 一〔N -(二苯亞甲基）胺基〕四氫哌喃一竣酸卡酯（16 . 〇g ，0 . 047mmo 1)的乙_ (1 2 OmL)溶液中添加1M鹽酸水溶液（ 1 0 0 m L )。在室溫下將該混合物劇烈攪拌1 6小時。把各層分開後，水相層用乙醚洗過後，用氫氧化銨稀水溶液調整pH至1〇 ’再以二氯甲烷萃取。有機萃取液以硫酸鈉乾燥、再經濃縮而得到4 一胺基四氫呃喃—4 一竣酸苄酯。 c ) ▲一〔4 — (4_氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕氫哌喃—4 -锊酶笮酯在4 一胺基四氫哌喃一 4 —羧酸苄酯（〇 . 〇4〇4 mo 1 )的N ’ N—二甲基甲醢胺（4〇mL)溶液中添加三乙胺（5 · 9 4 m L ，0 . ◦ 4 3 m ο 1 )。把固態 4— (4~氟苯氧基）苯磺醯氯（12 . 165g , 0 _ 0 4 2 4m〇 1 )分數次加入該溶液裡，得到的混合物於室溫下攪拌1 6小時後，以真空蒸發的方式去除大部 ---11 J11 —1 11 -----J I I ^ --------線 Jr- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- A7 448 147 __B7__ 五、發明說明（42 ) 份溶劑，再令殘餘物於飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間進行分配，水相層分離後以二氯甲烷加以萃取。有機層合倂後以鹽水洗過、再經硫酸鈉乾燥後，真空蒸除溶劑而得到4 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕四氫哌喃一 4 一羧酸苄酯粗產物。以矽膠進行快速層析，先以2 5 %乙酸乙酯/己烷沖提，再以5 0%乙酸乙酯/己烷沖提而得到4~〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕四氫哌喃一 4 —羧酸苄酯。 D ) 4 —丨（2 —乙氧羰基一乙烯某）—「4 — (4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基}—四氫—腑喃—4 一羧酸苄酯將前一歩驟產物（5 3 . 2mmo 1 )與 10 . 8mL (1 06mmo 1 ，2當量）丙炔酸乙酯於 2 0 0 m L乾燥四氫呋喃中所形成的1。c溶液以5 3 . 2 mL (53 2mmo 1 ，1當量）氟化（四丁基銨）的四氫呋喃溶液（1 Μ )處理4 5分鐘。令所得溶液緩緩回溫至周圍溫度並攪拌一夜。在減壓下以甲苯置換四氫呋喃，甲苯溶液以水和鹽水洗過後，用甲苯稀釋至 6 0 0 m L，令其與9 0 g矽膠攪拌3小時，經過濾濃縮而得到標題化合物。 E ) 4 一〔4 一（4 一氟苯氧基）茏碏醯某胺某]一四氫I赔喃一 4 一親基氯 ------,--------{""'''.裝--------訂---------線 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 448147 A7 B7 五、發明說明（43 ) 將 4 · 40kg (11 . 13mo 1 ) 4 —〔4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4 _氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕四氫哌喃- 4 一羧酸的二氯甲烷（40L)溶液以19mL二甲基甲醯胺及 1 075L (12 · 32mol ，1 . 1 當量）草醯氯在周圍溫度下加以處理並攪拌1 6小時。得到的標題化合物溶液不經單離即用於步驟F。 F ) 4 一〔 4· — (4 一氟苯氣基）苯磺醯基胺基]四氫哌喃- 4 -羧酸羥某醯胺將 0 至 10°C 之 1 . 160kg ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 . 69mo 1 ，1 . 5當量）羥基胺鹽酸鹽於6 . 8 L (84 . 08mo 1 ，7 . 5當量）吡啶中所形成溶液以2 . 8L (22 . 06mo 1 ，2 . 0當量）三甲基氯矽烷處理，而產生白色固體沈澱。令該混合物於0至2°C 下攪拌4小時，再以步驟E產物的二氯甲烷溶液處理而產生放熱現象。將此反應混合物於0至2 ° C下攪拌1小時，再於20°C下攪拌1 . 5小時。接著以13 2L的2N鹽酸水溶液處理該反應混合物，並於周圍溫度下攪拌1小時。水相以乙酸乙酯萃取（100L共三次），有機相合倂後用水（130L共兩次）洗過，並濃縮爲17L。令所得懸浮液在0 ° C下攪拌3小時，再經過濾而得到 4 . 0 6 8 k g ( 8 9%)之標題化合物，呈灰白色固體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 46 _

Claims

448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製公告本 AS B8 CS D8 六、申請專利範圍附件（A): 第881 05453號專利申請案中文申請專利範圍修正本補充民國9 0年2月修正種用於製備式I化合物之方法 0 hohn,>\v \r3 S〇2Q 其中Z爲CH2，NH或Ν'— Ci- 6伸院基—c ( = 0)— 0 C 1 6 院基； q 係—~齒；且基 R 2和R 3係各別爲C ! - 6烷基或一c i _ 6伸烷 < > ，或R 2和R 3與其連接之碳原子一起形成 C 3 - 7環烷基，四氫吡喃基或此方法包括： Μ令羥基胺或其鹽類與（（C i — C e )烷基）3鹵矽烷於第一鹼之存在下反應，原處形成（（C^ — Ce)烷基）3 矽烷基化羥基胺， b)令該原處之（（C i — C S )烷基）3矽烷基化羥基胺與下式I I化合物及第二鹼反應而形成式V I化合物式I I化合物爲〇 CI

R < 、so2Q 本紙張&度適用中國囤家標準（CNS)A'l規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) // 4 4814 7 AS B8 CS ---- D8 六、申請專利範圍其中R 2、R 3、Z、與Q係如以上所定義者；式v I化合物爲 R° 〇 R—0-N—7.s〇 Q VI 其中 R7 爲（（C! — c6)烷基）3— S i —，r8 爲氫或（（C I — C 6 )烷基）3 — s i —;以及 c )以酸將該式V I化合物水解。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一鹼爲 13比11定、2 ’ 6 —二甲吡啶或二異丙基乙基胺。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一鹼爲 u比陡。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該（（C :— C 6 )烷基）3鹵矽烷爲三甲基氯矽烷。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該第二鹼爲 D比11 定、2，6 —二甲毗啶或二異丙基乙菡胺。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該第二鹼爲吡啶。 7 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑爲吡啶。 (請先閱讀背面之注意事項辱填寫本I) 1 y . 4--------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21一格一規 4 1>A -S ίΝ (c 準票 5 國國 f中 f用 f適 -度尺 |張紙本釐公 :97 448147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製公告本 AS B8 CS D8 六、申請專利範圍附件（A): 第881 05453號專利申請案中文申請專利範圍修正本補充民國9 0年2月修正種用於製備式I化合物之方法 0 hohn,>\v \r3 S〇2Q 其中Z爲CH2，NH或Ν'— Ci- 6伸院基—c ( = 0)— 0 C 1 6 院基； q 係—~齒；且基 R 2和R 3係各別爲C ! - 6烷基或一c i _ 6伸烷 < > ，或R 2和R 3與其連接之碳原子一起形成 C 3 - 7環烷基，四氫吡喃基或此方法包括： Μ令羥基胺或其鹽類與（（C i — C e )烷基）3鹵矽烷於第一鹼之存在下反應，原處形成（（C^ — Ce)烷基）3 矽烷基化羥基胺， b)令該原處之（（C i — C S )烷基）3矽烷基化羥基胺與下式I I化合物及第二鹼反應而形成式V I化合物式I I化合物爲〇 CI

R < 、so2Q 本紙張&度適用中國囤家標準（CNS)A'l規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) //