UA57750C2 - Спосіб одержання гідроксамових кислот - Google Patents
Спосіб одержання гідроксамових кислот Download PDFInfo
- Publication number
- UA57750C2 UA57750C2 UA99041999A UA99041999A UA57750C2 UA 57750 C2 UA57750 C2 UA 57750C2 UA 99041999 A UA99041999 A UA 99041999A UA 99041999 A UA99041999 A UA 99041999A UA 57750 C2 UA57750 C2 UA 57750C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- alkoxy
- solution
- Prior art date
Links
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 C 1 -alkyl Chemical compound 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 20
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 12
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOOROKQOAOXHO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-pentylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCC(CC)(C(O)=O)C(O)=O MNOOROKQOAOXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAYGQMZGXUFNSD-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-thiazol-3-ide Chemical compound S1N=[C-]C=C1 KAYGQMZGXUFNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022443 CXADR-like membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical group CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Спосіб одержання гідроксамових кислот із проміжних оксикислот, де проміжна карбонова кислота не містить реакційноздатних замісників, таких як гідроксильні або аміногрупи.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання гідроксамових кислот із проміжних карбонових кислот, у якому 2 проміжна карбонова кислота не містить реакційно-здатних замісників, таких як гідроксильні або аміногрупи.
Добре відомо, що інгібітори матричної метало-протеїнази (ММР) корисні для лікування стану, обраного з групи, що включає артрити (у тому числі остеоартрит і ревматоїдний артрит), запалення кишечнику, хворобу
Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, астму, хронічне захворювання, пов'язане з закупоркою легень, хворобу Альцгеймера, токсичність органічних трансплантатів, кахексію, алергійні реакції, 70 алергійну підвищену контактну чутливість, рак, тканинні виразки, рестеноз, періодонтальне захворювання, уроджений бульозний епідермоліз, остеопороз, ослаблення штучних суглобних імплантатів, атеросклероз (у тому числі розрив, викликаний атеросклеротичною бляшкою), аневризму аорти (у тому числі черевну аневризму аорти і мозкову аневризму аорти), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, удар, церебральну ішемію, травму голови, ушкодження спинного мозку, нервово-дегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоімунні 12 розлади, хворобу Хантінгтгона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну невропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, феномен ноотропної або пізнавальної активації, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез очних кровоносних судин, ушкодження рогівки, дегенерацію жовтої плями, патологічне загоєння рани, опіки, діабет, інвазію пухлини, ріст пухлини, метастаз пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок і інші захворювання, що "характеризуються інгібуванням 20 металопротеїнази або експресією АСАМ (включаючи ТМЕ-о). Крім того, продукти, які можуть бути отримані за допомогою сполук і способів даного винаходу, можуть використовуватися в комбінованій терапії зі стандартними нестероїдними протизапальними ліками (що далі позначаються як МЗАЇ!Ю), інгібіторами СОХ-2 і аналгетиками для лікування артриту і у сполученні з цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цисплатина, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими як вінкрістин, при лікуванні раку. с 29 Інгібітори матричної металопротеїнази описані в літературі. Наприклад, у міжнародній заявці РСТ УМО Ге) 96/33172, опублікованій 24 жовтня 1996 року, описуються циклічні арилсульфоніламіногідроксамові кислоти, які є корисними як інгібітори ММР. У Патенті США 5 672 615, в опублікованих Міжнародних заявках РСТ УМО 97/20824, МО 98/08825, МО 98/27069 і РСТ УМО 98/34918, опублікованій 13 серпня 1998 року під назвою "Похідні арилсульфонілгідроксамових кислот", описуються циклічні гідроксамові кислоти, які є корисними як інгібітори о 30 ММР. В опублікованих Міжнародних заявках РСТ УУО 96/27583 і МО 98/07697, опублікованих 7 березня 1996 юю року і 26 лютого 1998 року, відповідно, описуються арилсульфонілгідроксамові кислоти. У Міжнародній заявці
РСТ УМО 98/03516, опублікованій 20 січня 1998 року, описуються фосфінати з ММР активністю. У Міжнародній - заявці РСТ МУО 98/34915, опублікованій 13 серпня 1998 року під назвою "Похідні - 35 М-гідрокси-Д-сульфоніл-пропіонаміду, описуються пропіонілгідроксаміди, корисні як інгібітори ММР. У ою
Міжнародній заявці РСТ УУО 98/33768, опублікованій б серпня 1998 року під назвою "Похідні арилсульфоніламіногідроксамових кислот", описуються М-незаміщені арилсульфоніламіногідроксамові кислоти.
У Міжнародній заявці РСТ УУО 98/30566, опублікованій 16 липня 1998 року під назвою "Похідні циклічних сульфонів", описуються циклічні сульфонгідроксамові кислоти як інгібітори ММР. У публікації Опікей Зіа(ез « 20 Ргомізіопа! Раїепі Арріїсайоп 60/55208, яка видана 8 серпня 1997 року, описуються біарилгідроксамові кислоти -в як інгібітори ММР. У публікації Опіеа б(афез Ргомізіопаї Раїепі Арріїсайоп бБегіаї 60/55207 - "Похідні с арилоксиарил-сульфоніламіногідроксамових кислот", поданої 8 серпня 1997 року, описуються :з» арилоксиарилсульфонілгідроксамові кислоти, які використовуються як інгібітори ММР. Кожна із зазначених вище публікацій і заявок уведена в даний опис за допомогою посилання у всій повноті.
Даний винахід стосується способу одержання молекули, яка містить групу гідроксамової кислоти, що включає сл взаємодію гідроксиламіну або його солі з ((С--Св)алкіл)з, силілгалогенідом, краще з ((С1-Св)алкіл)з силілхлоридом, у присутності основи з наступною взаємодією з молекулою, яка містить галогенангідрид -і карбонової кислоти, і наступною взаємодією з кислотою за умови, що молекула, яка містить галогенангідрид -1 карбонової кислоти, не містить гідроксильної групи, первинної аміногрупи, вторинної аміногрупи або тіольної
Групи. 1 Даний винахід стосується способу одержання сполуки формули (42) о ! нн юр в в
Ф) їмо) 7 являє собою »СН»о або хм;
О являє собою (С 4-Св) алкіл, (Св-С1о) арил, (Со-Со) гетероарил, (Св-Сіо) арилокси (С4-Св) алкіл, (Св-С40) 60 арилокси (Сб-С1о) арил, (Сбе-Сіо) арилокси (Со-Со) гетероарил, (Сб-Сіо) арил (С4і-Св) алкіл, (Се-Сіо) арил (Св-С:1о) арил, (Св-С3о) арил (Со-Со) гетероарил, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С4-Св) алкіл, (Св-С4-о) арил (Св-С:о) арил (Св-С1о) арил, (Св-С3о) арил (Се-С:о) арил (Со-Со) гетероарил, (С2-Со) гетероарил (С4-Св) алкіл, (С2-Со) гетероарил (Сев-С:о) арил, (Со-Со) гетероарил (Со-Со) гетероарил, (Св-С1о) арил (С4-Св) алкокси (С4-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (С4-Св) алкокси (Св-С:о) арил, (Св-С:о) арил (С4-Св) алкокси (Со-Со) гетероарил, (Со-Со) 65 гетероарилокси (Сі-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарилокси (Се-Сіо) арил, (Со-Со) гетероарилокси (С»-Со) гетероарил, (Со-Со) гетероарил-( С1-Св) алкокси (С.4-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (Св-С:іо) арил або (С2о-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (Со-Со) гетероарил; де кожний залишок (Св-С-д)арил або (Со-Со)гетероарил зазначених (Св-С:іо) арилу, (Со-Со) гетероарилу, (Св-С10о) арилокси (С4-Св) алкілу, (Све-С1іо) арилокси (Се-С4о) арилу, (Св-Сіо) арилокси (Со-Со) гетероарилу, 500 «Сев-Сіо) арил (С4-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (Св-Счо) арилу, (Св-С1о) арил (С2-Со) гетероарилу, (Сб-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С4-Св) алкілу, (Св-С1о) арил (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арилу, (Св-Сіо) арил (Св-Счо) арил (С2-Св) гетероарилу, (Со-Со) гетероарил (С.4-Св) алкілу, (Со-Со) гетероарил (Се-С.:о) арилу, (Со-Со) гетероарил (Со-Со) гетероарилу, (Св-С1іо) арил (С--Св) алкокси (С--Св) алкілу, (Све-Сіо) арил (С4і-Св) алкокси (Св-С:іо) арилу, (Сб-Сіо) арил (С--Св) алкокси (С5-Со) гетероарилу, (Со-Со) гетероарилокси (С--Св) алкілу, (Со-Со) /о Гетероарилокси (Св-Сіо) арилу, (Со-Се) гетероарилокси (С2-Со) гетероарилу, (Со-Се) гетероарил (С.-Св) алкокси (С1-Св) алкілу, (Со-Со) гетероарил (Сі-Св) алкокси (Сб-Сіо) арилу або (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (Со-Со) гетероарилу є необов'язково заміщеним і містить у циклі один або більшу кількість замісників, які можуть знаходитися на будь-якому із атомів вуглецю циклу, здатному утворювати додатковий зв'язок із замісником, який незалежно обраний з групи, яка містить фтор, хлор, бром, (С 4-Св) алкіл, (С4-Св) /5 алкоксигрупу, перфтор (С.-Сз) алкіл, перфтор (С4-Сз) алкокси- і (Све-Сіо)арилоксигрупу,
В являє собою водень, (С 4-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил(С4-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарил (С--Св) алкіл або групу формули о
Ї єни ов де В? і КЗ незалежно являють собою водень, (С 1-Св)алкіл або В? і 2? разом утворюють циклоалкіл, який містить від трьох до семи атомів, цикл піран-4-іла або біцикл рормули
З с й - У й й де зірочкою позначений атом вуглецю, загальний для В і ВЗ; і о
В" являє собою (С4-Св) алкіл; п являє собою ціле число від одиниці до шести; спосіб включає: о зо а) взаємодію сгідроксиламіну або його солі з (С4-Св) алкіл)з силілгалогенідом, краще триметилсилілхлоридом, у присутності першої основи (краще піридину, 2,6-лутідину або діїзопропілетиламіну) У о розчиннику (краще піридині) з утворенням іп зіш ((С4-Св) алкіл)з силілованого гідроксиламіну, М р) взаємодія зазначеного (С.4-Св) алкіл)з силілованого гідроксиламіну із сполукою формули Кк " Іс) сі и Ще: « де в, в, 7 і О приймають значення, визначені вище, із другою основою (краще з піридином, 2,б-лутідином - с або діізопропілетиламіном) з утворенням сполуки формули ;» ве м не-о-ннЙ ство
Св 1 - де В" являє собою ((С1-Св) алкіл)з-8і- і ВЗ являє собою водень або ((С4-Св) алкіл )3-8і- і с) гідроліз зазначеної сполуки формули МІ кислотою. -і Термін "алкіл", використовуваний у даному описі, якщо не зазначено іншого значення, стосується до сл 50 насичених одновалентних вуглеводневих радикалів, які містять прямі, розгалужені або циклічні фрагменти або їхні сполучення. 62 Термін "алкокси", використовуваний у даному описі, включає О-алкільні групи, де "алкіл" приймає значення, визначені вище.
Термін "арил", використовуваний у даному описі, якщо не зазначено іншого значення, стосується органічного радикалу, отриманого з ароматичного вуглеводню за допомогою видалення одного водню, наприклад феніл або о нафтил.
Термін "гетероарил", використовуваний у даному описі, якщо не зазначено іншого значення, стосується ко органічного радикалу, отриманого з ароматичної гетероциклічної сполуки за допомогою видалення одного атома водню, такого як оппіридил, фурил, піроіл, тієніл, ізотіазолід, імідазоліл, бензимідазоліл, тетразоліл, 60 піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, піразоліл, індоліл, ізоїндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл або бензоксазоліл. Кращі гетероарили включають піриділ, фурил, тієніл, ізотіазоліл, піразиніл, піримідил, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або оксазоліл. Найкращі гетероарили включають піриділ, фурил або тієніл.
Термін "ацил", використовуваний у даному описі, якщо не зазначено іншого значення, стосується 65 радикалу-загальної формули К-(С-О), де К являє собою алкіл, алкоксигрупу, арил, арилалкіл або арилолкоксигрупу, а терміни "алкіл" або "арил" приймають визначені вище значення.
Термін "ацилокси", використовуваний у даному описі, стосується О-ацильних груп, де "ацил" приймає значення, визначені вище.
Сполуки формул І-МІ можуть мати хіральні центри і, отже, можуть існувати в різних діастереомерних або енантіомерних формах. Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів і стереоізомерів сполук формули І-МІ ії їхніх сумішей.
Краще, сполуки формули Г існують у вигляді екзоїзомеру формули (в) гий
Наведені далі схеми реакцій ілюструють одержання сполук даного винаходу. Якщо не зазначено інших значень, п, В", 82, 3 в, 5 ді 7 у схемах реакцій і наступному далі обговоренні приймають значення, визначені вище.
СХЕМА 1 н-о-мн, в М в ік-- о-М є МІ с (8) а Ге! о ; Кк к-9-М ою й - 56550 мМ в: во - ча | ю о « но е-ї. о с вит
І» ! 1 -І -І с 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 2 о в М. во--а У ко вс
Осо р о М доли торта вв 4
О-- Ов
Ге! ї п
М-650--а
Св в Ге! о-к с (8) о 9 и
М ! а з 78-а
Вк | о
ІС)
Схема 1 стосується одержання матричних метало-протеїназних сполук формули |. М
У відповідності зі схемою 1, сполуки формули І одержують із гідроксиламіну формули МІ, де 2? являє собою : й 9. Я : : - гідрохлорид, гідросульфат або К" відсутнє. Зокрема, сполуки формули МІ взаємодіють із (С.4-Св) алкіл)з силілгалогенідом у присутності основи з утворенням іп зіш сполуки формули МІЇ, де Б / являє собою ((Си.-Св) алкіл)з -8і-, і ВЗ являє собою водень або ((Си 4-Св) алкіл)з-5і-. Відповідні ((С4-Св)алкіл)з силілгалогеніди включають триметилсилілхлорид, триетилсилілхлорид, триметилсилілийодид, триетилсилілйодид, триметилсилілбромід, трет-бутилдиметилсилілхлорид або триетилсилілбромід, краще триметилсилілхлорид. «Фф
Відповідні основи включають піридин, 2,6-лутидин або діззопропілетиламін, краще піридин. Реакцію проводять при температурі в інтервалі від приблизно 02С до приблизно 222С (тобто при кімнатній температурі) протягом З с від приблизно 1 до приблизно 12 годин, краще протягом приблизно 1 години. "» Отримана іп зіш сполука формули МІ! потім взаємодіє із сполукою формули ІІ або хлорангідридом сполуки " формули М із схеми 2 у присутності основи для одержання іп віш сполуки формули МІ, де В 2, ВЗ, в/в 15 приймають значення, визначені вище, і 7 являє собою УМА. Відповідні основи включають піридин, 2,6-лутидін сл або діізопропілетиламін, краще піридин. Реакцію проводять при температурі в інтервалі від приблизно 07С до приблизно 227С (тобто при кімнатній температурі) протягом від приблизно 1 до приблизно 12 годин, краще -і протягом приблизно 1 години. - Сполуку формули МІ перетворюють у сполуку формули І, де 7 являє собою МЕ, за допомогою кислотного гідролізу. Відповідні кислоти включають соляну або сірчану кислоту, краще застосування соляної кислоти. о Реакцію проводять при температурі в інтервалі від приблизно 07С до приблизно 22"С (тобто при кімнатній о температурі) протягом від приблизно 1 години до приблизно 12 годин, краще протягом приблизно 1 години.
Як альтернатива сполуки формули І, де 7 являє собою -(СН 5)-, можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполуки формули о їх о алтвод ко ве? в 60 де В? і ВЗ ї О приймають значення, визначені вище, із сполукою формули МІІ. Сполуки формули ІХ можуть бути отримані способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю.
Схема 2 стосується одержання сполук формули ІЇ, які являють собою проміжні продукти, використовувані при одержанні сполук формули І згідно із способами Схеми 1.
У відповідності зі Схемою 2, сполуки формули І одержують із сполук формули І, де Б'9 являє собою 65 водень, взаємодією з оксалілхлоридом або тіонілхлоридом, краще з оксалілхлоридом, і каталізатором, краще застосування приблизно 295 М,М-диметилформаміду, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид або толуол. Описану вище реакцію проводять при температурі в інтервалі від приблизно 0"С (тобто кімнатної температури) до приблизно 70"С, краще в інтервалі від приблизно 207С до приблизно 50"С, найбільш краще при приблизно 20"С. Тривалість зазначеної реакції складає приблизно від 1 до 7 годин, краще приблизно 2 години.
Сполуки формули І, де КУ являє собою водень, можуть бути отримані із сполук формули ІМ, де В 5 являє собою необов'язково заміщений бензил, відновленням у полярному розчиннику. Відповідні відновлювачі включають паладієві реагенти, відновлювальні за допомогою каталітичних реакцій, такі як водень над паладієм, водень над паладієм на вуглеці або гідроксидом паладію на вуглеці, краще водень над паладієм на вуглеці.
Відповідні розчинники включають тетрагідрофуран, метанол, етанол і ізопропанол і їхні суміші, краще етанол. 70 Зазначену реакцію, проводять при температурі приблизно 22"С (тобто при кімнатній температурі) протягом від 1 до 7 днів, краще протягом приблизно 2 днів.
Сполуки формули І, де 279 відмінний від водню, наприклад, протонований амін (такий як протонований первинний амін, вторинний амін або третинний амін), лужний метал або лужноземельний метал, можуть бути отримані із сполук формули І, де КО являє собою водень, оброблений водним або алканольним розчином, 75 який містить прийнятний катіон (наприклад, натрій, калій, дициклогексиламін, кальцій і магній, краще дициклогексиламін), із наступним упарюванням розчину, який утворюється, досуха, краще під зниженим тиском, або виділенням осаду фільтруванням, краще осаду дициклогексиламінової солі.
Сполуки формули ІМ можуть бути отримані із сполук формули М, де КЗ являє собою необов'язково заміщений бензил, реакцією приєднання Міхаеля до складного пропіолатового ефіру у присутності основи у полярному розчиннику. Відповідні пропіолати являють собою сполуки формули Н-С--С-СО» В, де КЕ" являє собою ((С 1-Св) алкіл. Відповідні основи включають фторид тетрабутиламонію, карбонат калію, третинні аміни і карбонат цезію, краще фторид тетрабутиламонію. Відповідні розчинники включають тетрагідрофуран, ацетонітрил, третбутанол, трет-амілові спирти і М,М- диметилформамід, краще тетрагідрофуран. Зазначену реакцію проводять при температурі в інтервалі від приблизно -107С до приблизно 60"С, краще в інтервалі від 0"С до приблизно 227 С с 29 (тобто при кімнатній температурі). Сполуки формули ІМ одержують у вигляді сумішей геометричних Ізомерів Ге) відносно подвійного олефінового зв'язку; поділ ізомерів не обов'язковий. "Сполуки формули У, де В? і 23 являють собою тетрагідропіран-4-іл або біцикл формули з : ю де зірочкою позначений атом вуглецю, загальний для Б? і Б, можуть бути отримані у відповідності зі їч- способами, аналогічними способам, описаним у прикладах З і 4.
Сполуки формули М, де КЗ являє собою необов'язково заміщений бензил, можуть бути отримані у ї- відповідності зі способами, відомими в літературі. Приклади таких способів одержання включають наступні ю публікації і заявки. Інгібітори матричної метапопротеїнази добре відомі і описані в літературі. Зокрема, у
Міжнародній заявці РСТ МУ 96/33172, опублікованій 24 жовтня 1996 року, описуються циклічні арилсульфоніламіногідроксамові кислоти, які корисні як інгібітори ММР. У Патенті США 5 672 615, в опублікованих Міжнародних заявках РСТ УО 97/20824, УМО 98/08825, МО 98/27069 і МО 98/34918, опублікованій « 13 серпня 1998 року під назвою "Похідні арилсульфонілгідроксамових кислот" описуються циклічні гідроксамові з с кислоти, які корисні як інгібітори ММР. У Міжнародних заявках РСТ УМО 96/27583 і УМО 98/07697, опублікованих 7 березня 1996 року і 26 лютого 1998 року, відповідно, описуються арилсульфонілгідроксамові кислоти. У ;» Міжнародній заявці РСТ УУО 98/03516, опублікованій 29 січня 1998 року, описуються фосфінати з ММР активністю. У Міжнародній заявці РСТ УУО 98/34915, опублікованій 13 серпня 1998 року під назвою "Похідні
М-тідрокси-р-сульфонілпропіонаміду" описуються пропіонілгідроксаміди як корисні інгібітори ММР. У Міжнародній сл заявці РСТ УУО 98/33768, опублікованій б серпня 1998 року під назвою "Похідні арилсульфоніламіногідроксамових кислот" описуються М-незаміщені арилсульфоніламіногідроксамові кислоти. У
Ше Міжнародній заявці РСТ УУО 98/30566, опублікованій 16 липня 1998 року під назвою "Похідні циклічних -І сульфонів", описуються циклічні сульфонгідроксамові кислоти як інгібітори ММР. У публікації Опікей Зіа(ез Ргомізіопа! Арріїсайоп 60/55208, заявленій 8 серпня 1997 року, описуються біарилгідроксамові кислоти як іні інгібітори ММР. У публікації Опіейд З(айфез Ргомізіопа! Раїепі Арріїсайоп Зегіа! Моб0/55207, заявленій 8 о серпня 1997 року під назвою "Похідні арилоксиарилсульфоніламіногідроксамових кислот", описуються арилоксиарилсульфонілгідроксамові кислоти як інгібітори ММР. Кожна із зазначених публікацій і заявок уведена в опис за допомогою посилання у всій повноті.
Сполуки формули І, які є основними по природі, здатні утворювати велику кількість різних солей із різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для уведення іФ) тваринам, найчастіше на практиці необхідно спочатку виділити сполуку формули І із реакційної суміші у вигляді ко фармацевтично неприйнятної солі, потім просто перетворити останню у вільну основу обробкою лужним реагентом і після цього перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. бо Кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу легко одержують обробкою основної сполуки власне кажучи еквівалентній кількості обраної мінеральної або органічної кислоти у середовищі водного розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Після обережного упарювання розчинника одержують цільову сіль у вигляді твердої речовини.
Кислоти, які застосовують для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей основних б5 сполук даного винаходу, являють собою кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, нітрати,
сульфати або бісульфати, фосфати або кислі фосфати, ацетати, лактати, цитрати або кислі цитрати, тартрати або бітартрати, сукцинати, малеати, фумарати, глюконати, сахарати, бензоати, метансульфонати і памоати (тобто 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоати))|.
Ті сполуки формули І, які є також кислотними по природі, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних або лужноземельних металів, зокрема, натрієвої і калієвої солі. Усі ці солі одержують загальновідомими методами. Хімічні основи, які використовуються в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є основами, які утворюють нетоксичні основні солі з описаними у даній заявці кислотними сполуками 7/0 формули І. Ці нетоксичні основні солі включають солі, отримані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій і магній і т.д. Ці солі легсо можуть бути отримані обробкою відповідних кислотних сполук водним розчином, який містить необхідні фармакологічно прийнятні катіони, і потім випарюванням отриманого розчину досуха, краще при зниженому тиску. У якості альтернативи, вони можуть бути отримані також змішанням розчинів кислотних сполук в нижчих алканолах із необхідними алкоксидами лужних металів із /5 наступним упарюванням отриманого розчину досуха способом, описаним вище. У будь-якому випадку для забезпечення повноти реакції і максимальних виходів продукту використовують краще стехіометричні кількості реагентів.
Здатність сполук формули | і їх фармацевтично прийнятних солей (далі називаних також активними сполуками) інгібувати матричні металопротеїнази або продукувати чинник некрозу пухлини (ТМЕ) (і таким чином 2о показати їхню ефективність для лікування захворювань, які характеризуються матричною металопротеїназою або виробленням чинника некрозу пухлини) можна визначити згідно з тестами оцінки іп міго, добре відомими кваліфікованому в даній області фахівцю.
Наведені далі приклади ілюструють одержання сполук даного винаходу. Температури плавлення не коректувалися. Дані ЯМР-аналізу наводяться у мільйонних частках ( 5) і відносяться до сигналу захоплення сч дейтерію із типового розчину (звичайно дейтеріохлороформу, якщо не зазначений інший розчинник). Комерційні реагенти використовувалися без додаткового очищення. Абревіатурою ТНЕ позначається тетрагідрофуран. о
Абревіатурою ОМЕ позначається М,М-диметилформамід. Термін "хроматографія" стосується колоночної хроматографії, виконаної з використанням 32-63мм силікагелю і проведеної під тиском азоту (флеш-хроматографія). Термін "кімнатна температура" або "температура навколишнього середовища" Га»)
Зо стосується до температури в інтервалі 20-257С. Усі безводні реакції проводять під атмосферою азоту для зручності і одержання максимальних виходів. Термін "упарювання під зниженим тиском" означає, що о використовувався роторний випарник. че
Приклад 1 3-(4--4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛІ-1-ГІДРОКСИКАРБАМОІЛ-ЦДИКЛОПЕНТИЛІААМІНОТЇПРОПЮНО в з5 ВА КИСЛОТА ю
А) Бензиловий ефір 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)| циклопентанкарбонової кислоти
До суміші 12,41г (0,032моля) толуол-4-сульфонатної солі бензилового ефіру 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти (може бути отримана згідно з методами, описаними в Патенті США 4 745 124) і 10г (0,035молі, 1,1 еквівалент). 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду в 11Змл толуолу додають 11,0мл (0,079моля, 2,5 « еквіваленти) триетиламіну. Отриману суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі промивають с 2 М соляною кислотою (2 х 100мл) і насиченим сольовим розчином (10Омл), сушать над сульфатом натрію і й упарюють до ЗОмл. Протягом З годин по краплях додають гексан (149мл), одержуючи твердий осад, який «» залишають гранулюватися при 0"С протягом години, потім фільтрують, в результаті одержують 12,59г (8595) бензилового ефіру 1-І4--4-фторфенокси) бензолсульфоніламіно| циклопентанкарбонової кислоти.
ПМР (СОСІз) 5 7,78-7,82 (м, 2Н) , 7,30-7,39 (м, 5Н) , 7,06-7,12 (м, 2Н) , 6,99-7,04 (м, 2Н) , 6,93-6,97 1 (м, 2Н), 5,15 (с, 1Н),, 5,02 (с, 2Н),, 2,04-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 1,62-1,69 (м, 4Н).
Зразок масою 4,0г перекристалізовують із суміші 4мл етилацетату і 4О0мл гексану протягом ночі, одержують - 3,72г (93956 вихід) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніламіно)циклопентанкарбонової -І кислоти у вигляді твердої речовини світлого жовтувато-коричнюватого кольору, т. пл. 97,0-97,576.
В) Бензиловий ефір 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І(4-(4-рторфенокси) і-й бензолсульфонілІаміно)уциклопентанкарбонової кислоти с Розчин 25,0г (53,2ммоля) бензилового ефіру 1-(4-«4-фторфенокси) бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти і 10,в6мл (10бммоля, 2 еквіваленти) етилпропіолату у 200мл сухого тетрагідрофурану при 1"С обробляють 53,2мл (53,2ммоля, 1 еквівалент) розчину фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (1М) протягом 45 хвилин. Отриманому розчину дають повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішують його протягом ночі. Тетрагідрофуран заміщають толуолом при і) зниженому тиску, толпуольний розчин промивають водою і насиченим сольовим розчином, додають толуол до ко об'єму бООмл, змішують з 9Ог силікагелю і продовжують перемішування протягом трьох годин, потім фільтрують і упарюють, в результаті одержують 25,14г (8390) бензилового ефіру во 0 1-(2-етоксикарбонілвініл)-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти у вигляді масла жовтогарячого кольору. ПМР (СОСІ»з) 5 вказує, що співвідношення транс/цис ізомерів складає 1,5:5.
Транс 5 7,74-7,78 (м, 2Н), 7,72 (д, 9У-14Н7, 1Н), 7,26-7,36 (м, 5Н) , 6,96-7,12 (м, 4Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 5,44 (д, 9-14Н7, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,12 (кв., У-7,1нН7, 2Н), 2,08-2,43 (м, 4Н), 1,63-1,80 (м, 4Н), 1,24 (т, 9-7 ,1Н2, ЗН). 65 Цис 6 7,68-7,72 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 6,96-7,12 (м, 4Н), 6,86-6,91 (м, 2Н), 6,47 (д, 9У-8,1Н7, 1Н), 5,90 (д, 9-8,1Н2, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (кв., У-7,2Н2, 2Н), 2,08-2,43 (м, 4Н), 1,63-1,80 (м, 4Н), 1,17 (т, 9-7,2На, ЗН)
С) 1-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонілі| аміно) циклопентанкарбонова кислота
Розчин 2,50Г (4,4ммоля) бензилового ефіру 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4-(4-рфторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти у 25мл етанолу обробляють 2,5г 1095 паладію на вуглеці, який містить 5095 водної вологи, і піддають вібрації під атмосферою водню 53Зпсі протягом 21 години. Каталізатор відфільтровують і промивають етанолом (4 х 25мл).
Фільтрат і промивні розчини з'єднують і упарюють, під вакуумом, в результаті одержують 1,74г (8295) неочищеної 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси) бензолсульфонілІаміно)-циклопентанкарбонової кислоти у вигляді в'язкого масла. 70 ПМР (СОСІ3) 6 7,78-7,82 (м, 2Н) , 6,94-7,09 (м, 6Н) , 4,09 (кв., 9у-7,2Н, 2Н), 3,56-3,60 (м, 2Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,33-2,39 (м, 2Н), 1,93-2,03 (м, 2Н),, 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,56-1,63 (м, 2Н), 1,22 (т, 9-7,2Н2, ЗН).
Б) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси) бензол-сульфоніл| аміно)циклопентанкарбонова кислота, дициклогексиламонієва сіль
Розчин 3,10г (б,5ммоля) технічної 1-(2-етоксикарбонілетил) - І4- (4-фторфенокси) бензолсульфоніл)| зміно) 75 цикло-пентанкарбонової кислоти в ЗОмл етанолу обробляють 1,28мл (б,бммоля, 1 еквівалент) дициклогексиламіну при кімнатній температурі, в результаті протягом п'яти хвилин утворюється твердий осад.
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім при 0"С протягом п'яти годин. Білий твердий осад виділяють фільтруванням, промивають 1Омл охолодженого етанолу і сушать на повітрі, в результаті одержують 2,89г (6796) дициклогексиламонієвої солі 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл|аміно)циклопентанкарбонової кислоти.
ПМР (СОСІз) 6 7,86-7,91 (м, 2Н), 6,99-7,09 (м, 4Н), 6,90-6,94 (м, 2Н), 5,3 (уш. с, 2Н) , 4,07 (кв.,
У-7,1Н2, 2Н), 3,54-3,59 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н) , 2,31-2,38 (м, 2Н), 1,95-2,22 (м, 6Н), 1,68-1,77 (м, 6Н), 1,53-1,60 (м, 4Н), 1,40-1,50 (м, 4Н), 1,21 (т, 9-7,1Н2, ЗН), 1,14-1,22 (м, 6Н). Т. пл. 164,5-165,976.
Е) 1-42-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфонілі| аміно) циклопентанкарбонова кислота Га
Розчин З,Ог (4,5ммоля) дициклогексиламонієвої солі 1-(2-етоксикарбонілетил)-
І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-аміно) циклопентанкарбонової кислоти в ЗОмл дихлорметану обробляють і)
ЗОмл 2 М соляної кислоти при кімнатній температурі, що викликає негайне випадання твердого осаду. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин. Твердий осад відфільтровують, водну фазу екстрагують дихлорметаном, сполучені органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію і «є упарюють під вакуумом, в результаті одержують 2,2г (10096) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти у вигляді юю прозорого масла. рч-
ПМР (0М5О-дв) 5 12,68 (уш. с. 1Н), 7,76-7,80 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 4,01 (кв., 9У-7,1нН7, 2Н), 4,48-3,54 (м, 2Н), 2,64-2,70 (м, 2Н), 2,13-2,21 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), - 1,52-1,59 (м, 4Н), 1,14 (т, 9-7 ,1Н2, ЗН). юю
РЕ) Етиловий ефір 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)- І4-(4-фторфенокси) бензолсульфонілі| аміно) пропіонової кислоти
Розчин 7,2бг (151ммоля) 1-(2-етоксикарбонілетил) - (|4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл| « аміно)циклопентанкарбонової кислоти в 7Змл дихлорметану обробляють 1,4мл (17ммоля,1,1 еквівалента) 470 оксалілхлориду і 002мл (0,Зммоля, 0,02 еквівалента) диметилформаміду при кімнатній температурі, що - с викликає утворення і виділення деякої кількості пухирців, і перемішують протягом ночі. Отриманий розчин а етилового ефіру 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-(4-(4-рфторфенокси) бензолсульфоніл| аміно) пропіонової "» кислоти використовують для одержання етилового ефіру 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)аміно) пропіонової кислоти без
Виділення цільового продукту. 1 Аналогічно отриманий розчин етилового ефіру 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)- (|4-(4-фторфенокси) -1 бензолсульфоніламіно) циклопентанкарбонової кислоти упарюють під вакуумом до масла.
ПМР (СОСІї) 5 7,84-7,87 (м, 24), 6,97-7,12 (м, 64), 4,10 (кв., 9У-7,2НЯ, 2Н) , 3,55-3,59 (м, 2Н), -і 2,68-2,72 (м, 2Н), 2,47-2,53 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,76 (м,4Н),1,24 (т, 9-7,2Н2, ЗН). сл 50 б) Етиловий ефір 3-Ц4(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)-(1-гідроксикарбамоілциклопентил) аміно) пропіонової кислоти «2 Розчин 1,37г (19,7ммоля, 1,3 еквіваленти) гідроксиламіну гідрохлориду у 9,2мл (114ммоля, 7,5 еквівалента) сухого піридину при 0"С обробляють 5,8мл (45ммолей, 3,0 еквівалента) триметилсилілхлориду, що викликає випадання твердого білого осаду, і дають суміші нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Суміш охолоджують до 0 и обробляють розчином 7,54г (151 ммоля) етилового ефіру о 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-І4-(4-рторфенокси) бензолсульфоніл| аміно)пропіонової кислоти у 7/Змл дихлорметану, отриманого, як описано вище, без виділення, що викликає нагрів суміші до 8"С. Цю суміш їмо) перемішують при 0"С протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі протягом однієї години, потім обробляють
БОмл 2 М водної соляної кислоти і перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Водну фазу 60 екстрагують дихлорметаном і сполучені органічні фази промивають 2 М водною соляною кислотою (2 х 5Омл) і водою (5Омл). Цей розчин етилового ефіру 3-(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)аміно) пропіонової кислоти в дихлорметані використовують для одержання 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоіїлциклопентил) аміно| пропіонової кислоти без 65 виділення цільового продукту. Аліквоту упарюють до піни.
ПМР (0М50-ав) 5 10,37 (с, 1), 8,76 (с, 1), 7,74-7,79 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н),
7,01-7,05 (м, 2Н), 3,99 (кв., 9У-7,1нН72, 2Н), 342-347 (м, 2Н), 2,62-2,67 (м, 2Н) , 2,16-223 (м, 2Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,43-1,52 (м, 4Н), 1,13 (т, 9-7 ,1Н2, ЗН).
Аналогічно отриманий розчин упарюють під вакуумом, в результаті одержують 6,71г (89965) етилового ефіру 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)-аміно|Іпропіонової кислоти у вигляді твердої сухої піни.
Н) 3-((4-(4-Фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоіл-циклопентил) аміно) пропіонова кислота
Розчин 7 4вг (15,1ммоля) етилового ефіру 3-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл|- (1-гідроксикарбамоілциклопентил)-аміно|Іпропіонової кислоти в дихлорметані упарюють на роторному випарнику /о З додаванням 75бмл толуолу. Цей розчин обробляють 75мл води, охолоджують до 0"С і обробляють 6,05г (151ммоля, 10 еквівалентів) гідроксиду натрію в гранулах протягом 10 хвилин при енергійному перемішуванні.
Цю суміш перемішують протягом 15 хвилин і нагрівають до кімнатної температури протягом однієї години. Водну фазу відокремлюють, розбавляють 7,5мл тетрагідрофурану, охолоджують до 07С и обробляють ЗЗмл 6 М водної соляної кислоти протягом 20 хвилин. Отриману суміш змішують із 75мл етилацетату при температурі в інтервалі 7/5 Від 0"С до кімнатної температури, етилацетат відокремлюють і промивають водою. Етилацетатний розчин повільно обробляють 150мл гексанів при кімнатній температурі, що призводить до випадання твердого осаду, і перемішують протягом ночі. Осад відфільтровують, в результаті одержують 5,01г 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклопентил) аміно| пропіонової кислоти у вигляді твердої білої речовини (вихід 7195 із 1-(2-етоксикарбонілетил)-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі|аміної) циклопентанкарбонової кислоти.
ПМР (0М5О-йдв) 5 12,32 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,82 (д, У-8,6Н, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,9Н7, 2Н), 3,44-3,49 (м, 2Н), 2,61-2,66 (м, 2Н), 2,74-2,29 (м, 2Н), 1,86-1,90 (м, 2Н), 1,54-1,55 (м, 4Н). Т. пл. 162,9-163,57С (різн.).
Приклад 2 с 3(4--4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛІ-4-ГІДРОКСИКАРБАМОІЛ-ТЕТРАПДРОПІРАН-4-ІЛУАМІНОЗПРО
ПІОНОВА КИСЛОТА о
А) Бензиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно)|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (6,56г, 0,1б4моля) у диметиловому ефірі етиленгліколю (15Омл) при 07С по краплях за допомогою краплинної лійки додають розчин бензилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину Га») зо (0,07398моля) у диметиловому ефірі етиленгліколю (5Омл). Потім у цей розчин додають розчин простого 2-брометилового ефіру (23,21г, 0,090моля) у диметиловому ефірі етиленгліколю (5Омл) порціями по 1Омл о протягом приблизно 5 хвилин. Крижану баню видаляють і реакційну масу перемішують при кімнатній температурі р. протягом 16 годин. Суміш розбавляють діетиловим ефіром і промивають водою. Водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Сполучені органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над -
Зз5 сульфатом магнію і упарюють, в результаті одержують технічний продукт. Після хроматографії на силікагелі з ю використанням як елюенту спочатку 4л 595 суміші етилацетат/гексан, а потім 4л 1095 суміші етилацет/гексан одержують бензиловий ефір 4-І(М-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді прозорого масла жовтого кольору.
В) Бензиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти «
До розчину бензилового ефіру 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (16,0Гг, пев) с 0,047моля) у діетиловому ефірі (120мл) додають 1 М водного розчину соляної кислоти (100мл). Суміш енергійно й перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Фракції розділлють і водний шар промивають и? діетиловим ефіром. рН водного шару доводять до 10 за допомогою розведеного водного розчину гідроксиду амонію і водний шар екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і упарюють, в результаті одержують бензиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти. сл С) Бензиловий ефір 4-І4-(4-"(фторфенокси) бензолсульфоніламіно)| тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину бензилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,0404моля) у
Ше М,М-диметилформаміді (40мл) додають триетиламін (5,94мл, 0,04Змоля). До отриманого розчину порціями -І додають твердий 4-(4-фторфенокси)-бензолсулфонілхлорид (12,165г, 0,0424моля). Отриману суміш 5р перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім більшу частину розчинника відганяють під іні вакуумом. Залишок розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Водний шар о відокремлюють і екстрагують дихлорметаном. Сполучені органічні фракції промивають насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом натрію. Після відгону розчинника під вакуумом одержують неочищений бензиловий ефір 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти. Флеш-хроматографія на силікагелі (елюент: 2595 етилацетат/гексан, потім 5095 етилацетат/гексан) призводить до одержання бензилового ефіру 4-І4-«4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової іФ) кислоти. ко ОО) Бензиловий ефір 4-(2-етоксикарбонілвініл)у - (|4--4 фторфенокси) бензолсульфоніламіно) тетрагідроліран-4 -карбонової кислоти во Розчин (53,2ммоля) продукту попередньої стадії і 10,вмл (10бммолей, 2 еквіваленти) етилпропіолату у 200мл сухого тетрагідрофурану при 17С обробляють 53,2мл (53,2ммоля, 1 еквівалент) розчину фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (1М) протягом 45 хвилин. Отриманому розчину дають повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішують його протягом ночі. Тетрагідрофуран заміщають толуолом при зниженому тиску, і толуольний розчин промивають водою і насиченим сольовим розчином, додають толуол, 65 доводячи толуолом об'єм суміші до бобмл, змішують із 90г силікагелю, перемішують ще три години, фільтрують і упарюють, в результаті одержують цільову сполуку.
Е) 4-1(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно) тетрагідропіран-4-карбонова кислота
Розчин (4,4ммоля) продукту стадії О у 25мл етанолу обробляють 2,5г каталізатора - 1095 паладію на вуглеці, який містить 5095 водної вологи, піддають вібрації під атмосферою водню 53Зпсі протягом 21 години. Каталізатор відфільтровують, промивають етанолом (4 х 25мл), фільтрат і промивні розчини сполучають і упарюють під вакуумом, в результаті одержують неочищений продукт. е Етиловий ефір 3-(4-хлоркарбонілтетрагідропіран-4-іл)-|4- (4-фторфенокси) бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти 70 Розчин продукту стадії Е (15,1ммоля) у 7Змл дихлорметану обробляють 1,4мл (17ммолей, 1,1 еквівалентів) оксалілхлориду і 0,02мл (0О,Зммоля, 0,02 еквівалента) диметилформаміду при кімнатній температурі, що призводить до утворення і виділення деякої кількості пухирців, і перемішують протягом ночі. Утворений розчин цільової сполуки використовують у наступній стадії без виділення цільової сполуки. б) Етиловий ефір 3- ((4- (4-фторфенокси) бензолсульфоніл| - (4-гідроксикарбамоілтетрагідропіран-4-іл) /5 аміно|пропіонової кислоти
Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (19,/7ммоля, 1,3 еквівалента) у 9,2мл (114ммолей, 7,5 еквівалента) сухого піридину при 07С обробляють 5,8мл (45ммоля, 3,0 еквівалента) триметилсилілхлориду, що призводить до утворення твердого білого осаду. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Потім суміш охолоджують до 07"С и обробляють розчином продукту Стадії БЕ (15,1ммоля) у 7Змл дихлорметану, що призводить до екзотермічного нагрівання приблизно до 8"С. Суміш перемішують при 0"С протягом 30 хвилин і при кімнатній "температурі протягом приблизно 1 години. Потім реакційну масу обробляють 5Омл 2 М водної соляної кислоти і перемішують при кімнатній температурі протягом години. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, сполучені органічні фази промивають 2 М водною соляною кислотою (2 х 5Омл) і водою (50мл).
Цей розчин цільової сполуки в дихлорметані використовують у наступній стадії. сч (НУ. 3-(4-(4-Фторфенокси)бензолсульфоніл)і-(4-гідроксикарбамоілтетрагідропіран-4-іл)іаміно|)пропіонова кислота і)
Розчин продукту Стадії б (15,1ммоля) у дихлорметані упарюють за допомогою роторного випарника з додаванням 7бмл толуолу. Цей розчин обробляють 75мл води, охолоджують до 0"С и обробляють 6,05г (15їммоль, 10 еквівалентів) гідроксиду натрію у вигляді гранул протягом 710 хвилин при енергійному о зо перемішуванні. Отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0"С і нагрівають до кімнатної температури протягом однієї години. Водну фазу відокремлюють, розбавляють 7,5мл тетрагідрофурану, охолоджують до 0"С і о обробляють ЗЗмл 6 М водною соляною кислотою протягом 20 хвилин. Цю суміш змішують із 75мл етилацетату, М перемішують при температурі в інтервалі від 0"С до кімнатної температури, і етилацетатну фазу відокремлюють і промивають водою. Етилацетатний розчин упарюють, в результаті одержують цільову сполуку. -
Приклад З ю 3-(4--4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛІ-(3- ПДРОКСИКАРБАМОІЛ-8-ОКСАБІЦИКЛОЇ3.2. ПЦОКТ-3-ІЛІАМІ
НОІПРОПЮНОВА КИСЛОТА
А) Бензиловий ефір 3-(бензгідриліденаміно)-8-оксабіцикло-І3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (0,41г, 17,1ммоля) у М,М-диметилформаміді « (5Омл) при 0"С краплями додають розчин складного бензилового ефіру М-дифенілметиленгліцину (7,8МмМоля) пт) с у М,М-диметилформаміді (5Омл). Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі по краплях . додають розчин цис-2,5-біс(гідроксиметил)тетрагідрофурану дитозилату (4 1г, 9,Зммоля) (одержують методами, и?» описаними в літературі, наприклад, в публікації УС, 47, 2429-2435 (1982)) у М,М-диметилформаміді (5Омл).
Реакційну суміш поступово нагрівають на масляній бані до 1007С и перемішують при цій температурі протягом
Ночі. Розчинник відганяють під вакуумом, залишок переносять у воду і двічі екстрагують діетиловим ефіром. с Сполучені органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і упарюють, в результаті одержують неочищений продукт.
Ш- В) Бензиловий ефір З-аміно-8-оксабіциклої|3.2. Цоктан-З-карбонової кислоти -І Двофазну суміш бензилового ефіру З (бензгідриліден-аміно)-8-оксабіцикло|3.2. Цоктан-З-карбонової кислоти 5о (З,Уммоля) у водному 1 М розчині соляної кислоти (100мл) і діетилового ефіру (100мл) перемішують при о кімнатній температурі протягом ночі. Водний шар упарюють, в результаті одержують цільову сполуку. о (93) Бензиловий ефір
З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти
Розчин бензилового ефіру З-аміно-8-оксабіцикло-|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти гідрохлориду (2,9ммоля), 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду (923мг, З3,2ммоля) і триетиламіну (0,Омл, б,бБммоля) у
М,М-диметилформаміді (45мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник відганяють під (Ф, вакуумом і залишок переносять у насичений водний розчин бікарбонату натрію. Після дворазового ка екстрагування метиленхлоридом сполучені органічні фракції промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і упарюють до коричневого масла. Цільову сполуку виділяють хроматографією на діоксиді бо кремнію, використовуючи як елюент 195 розчин метанолу в метиленхлориді.
В) Бензиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілвініл)-І(4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл)аміно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
Розчин продукту попередньої стадії (53,2ммоля) і 10,8мл (10бммоля, 2 еквіваленти) етилпропіолату в 200мл сухого теграгідрофурану при 17С обробляють 532мл (53,2ммоля, 1 еквівалент) розчину фториду 65 тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (1М) протягом 45 хвилин. Отриманому розчину дають повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішують його протягом ночі. Тетрагідрофуран заміщають толуолом при зниженому тиску, толуольний розчин промивають водою і насиченим сольовим розчином, додають толуол, доводячи об'єм до бООмл, змішують із 90г силікагелю, перемішують протягом трьох годин, фільтрують і упарюють, в результаті одержують цільову сполуку.
Е) 3-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніл)аміно)-8-оксабіцикло!|3.2.октан -3-карбонова кислота
Розчин продукту Стадії О (4,4ммоля) у 25мл етанолу обробляють 2,5г каталізатору -1095 паладію на вуглеці, який містить 5095 водної вологи, і піддають вібрації під атмосферою водню 53Зпсі протягом 48 годин. Каталізатор відфільтровують і промивають етанолом (4 х 25мл). Фільтрат і промивні розчини з'єднують і упарюють під 7/о вакуумом, в результаті одержують неочищений цільовий продукт. е Етиловий ефір 3-(3-хлоркарбоніл-8-оксабіцикло-І3.2. Цокт-З3-іл) - Ід- (4-фторфенокси) бензолсульфонілі|аміно) -пропіонової кислоти.
Розчин продукту Стадії Е (15,1ммоля) ОО 7Змл дихлорметану обробляють 1,4мл (17ммоля, 1,1 еквівалента) оксалілхлориду і 0,02мл (0О,Зммоля, 0,02 еквівалента) диметилформаміду при кімнатній температурі, що /5 Викликає утворення і виділення деякої кількості пухирців, і перемішують протягом ночі. Отриманий розчин цільової сполуки використовують у наступній стадії без виділення цільового продукту. б) Етиловий ефір 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(3-гідрокси-карбамоїіл -8-оксабіцикло!/3.2.1|окт-3-іл)аміно|-пропіонової кислоти
Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (19,7ммоля, 1,3 еквівалента) у 9,2мл (114ммоля, 7,5 еквівалента) 2о сухого піридину при 07С обробляють 5,вмл (45ммоля, 3,0 еквіваленти) триметилсилілхлориду, що призводить до утворення твердого білого осаду. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Потім суміш охолоджують до 0"С і обробляють розчином продукту Стадії Е (15,1ммоля) у 7Змл дихлорметану, що викликає екзотермічний нагрів приблизно до 8"С. Суміш перемішують при 0"С протягом ЗО хвилин і при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Потім реакційну масу обробляють 50мл 2 М водної соляної кислоти і сч ов перемішують при кімнатній температурі протягом години. Водну фазу екстрагують дихлорметаном і сполучені органічні фази промивають 2 М водною соляною кислотою (2 х 5Омл) і водою (5Омл). Цей розчин цільової і) сполуки в дихлорметані використовують у наступній стадії. (Н) 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(3-гідроксикарбамоїіл-8-оксабіцикло ІЗ.2.11 окт-З-іл) аміно|пропіонова кислота о зо Розчин продукту зі стадії С (15,1ммоля) у дихлорметані упарюють на роторному випарнику з додаванням 75бмл толуолу. Цей розчин обробляють 75мл води, охолоджують до 0"С и обробляють 6,05г (151ммоль, 10 о еквівалентів) гідроксиду натрію у вигляді гранул протягом 10 хвилин при енергійному перемішуванні. Суміш М перемішують протягом 15 хвилин при 07С и нагрівають до кімнатної температури протягом години. Водну фазу відокремлюють, розбавляють 7,5мл тетрагідрофурану, охолоджують до 0"С и обробляють ЗЗмл 6 М водної ї- соляної кислоти протягом 20 хвилин. Суміш змішують із 7бмл етилацетату при 0"С и перемішують при зміні ю температури від 0"С до кімнатної температури, етилацетатну фазу відокремлюють і промивають водою.
Етилацетатний розчин упарюють, в результаті одержують цільову сполуку.
Приклад 4
ГІДРОКСИАМІД « 3-ЕКЗО-І4--4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛМЕТИЛІ--8-ОКСАБІЦИКЛОЇ3.2.1)ОКТАН-3-КАРБОНОВОЇ в с КИСЛОТИ . А) Діетиловий ефір 8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3,3- дикарбонової кислоти и?» Гідрид натрію (2,28г, У"бммолей) додають при перемішуванні порціями у розчин діетилмалонату (15мл, 9Оммолей) у М,М-диметилформаміді (400мл). Суміш перемішують протягом 45 хвилин, в процесі чого виділення
Водню завершується. Після цього краплями додають розчин цис-2,5-біс(гідроксиметил)тетрагідрофурану с дитозилату (19г, 4Зммоля) у М,М-диметилформаміді (400мл). Суміш нагрівають на масляній бані до температури 1407С и витримують при цій температурі протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш ш- гасять насиченим водним розчином хлориду амонію і упарюють під вакуумом. Залишок у вигляді масла -І переносять у воду і екстрагують діетиловим ефіром. Органічний екстракт промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і упарюють до масла. о В) Єтиловий ефір З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло (3.2.1) октан-3-карбонової кислоти о 1,2М розчин гідриду діізобутилалюмінію в толуолі (7/бмл) краплями додають до розчину діетилового ефіру 8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3,3-дикарбонової кислоти (ЗОммолей) у толуолі (8ВОмл) при -40"С. Суміші дають нагрітися до 0"С при перемішуванні протягом З годин. Потім суміш охолоджують до -157С7 и повільно, ов Підтримуючи цю температуру, додають етанол (8мл). Після перемішування при 1572 протягом 1 години додають боргідрид натрію (1,1г, ЗоОммолей). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і гасять, (Ф, додаючи краплями насичений водний розчин сульфату натрію. Додають етилацетат і після перемішування ка протягом 20 хвилин нерозчинний матеріал виділяють фільтруванням крізь целіт (Сеїйе тм). Фільтрат промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і упарюють, в результаті одержують цільову бо сполуку у вигляді прозорого масла.
С) З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіциклої|3.2. Цоктан-3-карбонова кислота
Гідроксид літію гідрат (59,5ммоля) додають у розчин етилового ефіру
З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти (23,вммоля) у суміші метанолу (25мл), тетрагідрофурану (25мл) і води (2,5бмл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі, 65 охолоджують і гасять, додаючи іонно-обмінну смолу Атрегійе ІК-120тм, Після перемішування протягом 20 хвилин смолу видаляють фільтруванням, промиваючи тетрагідрофураном. Відгін розчинників і розтирання залишку з діетиловим ефіром призводить до одержання цільової сполуки. р) 3'8-Діоксаспіро|біцикло|3.2. Цоктан-3,1 -циклобутан-2'-он
Бензолсульфонілхлорид (13,бммоля) по краплях додають у розчин
З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти (12,3ммоля), триетиламіну (24,7ммоля) і 4-диметиламінопіридину (2,5ммоля) у метиленхлориді (5Омл) при 0"С. Суміш перемішують при 0"С протягом 1 години, розбавляють метиленхлоридом і промивають водним 1 М розчином соляної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином. Після сушіння над сульфатом магнію розчинник упарюють, і в результаті одержують цільову сполуку. 70 Е) З-екзо-((4-(4-Фторфенокси) фенілсульфонілметил)-8-окса-біцикло І3.2.1 |(октан-3-карбонова кислота
Розчин 4-(4-фторфенокси)тіофенолу (1Оммолей) у тетрагідрофурані (1Омл) краплями додають у суспензію гідриду натрію (11,3ммоля) у тетрагідрофурані (2О0мл) при 10"С. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ЗО хвилин. Після охолодження знову до -10"С краплями додають розчин 3',8-діоксаспіро|біцикло|3.2.1)октан-3,1-циклобутан|-2-она (1Оммолей) у тетрагідрофурані (2Омл). 7/5 Охолоджувальну баню видаляють і продовжують перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого суміш гасять водним 1 М розчином соляної кислоти і двічі екстрагують метиленхлоридом. Сполучені органічні екстракти промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і упарюють до одержання твердого залишку.
Е) Хлорангідрид 3-(4-(4-фторфенокси)фенілсульфонілметилі -8-оксабіцикло (І3.2.1|октан-З-карбонової кислоти
Розчин продукту зі стадії Е (15,1ммоля) у 7Змл дихлорметану обробляють 1,4мл (17ммолей, 1,1 еквівалента) оксалілхлориду і 0,02мл (0О,Зммоля, 0,02 еквівалента) диметилформаміду при кімнатній температурі, що призводить до утворення і виділення деякої кількості пухирців, і перемішують протягом ночі. Отриманий розчин цільової сполуки використовують у наступній стадії без виділення цільової сполуки. б) Гідроксиамід 3-І4-(4-фторфенокси) фенілсульфонілметил| -8-оксабіцикло 1І3.2.ПДоктан-З-карбонової сч об КИСЛОТИ
Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (19,/7ммоля, 1,3 еквіваленти) у 9У,2мл (114ммолей, 7,5 еквівалента) і) сухого піридину при 0"С обробляють 5,8мл (45ммолей, 3,0 еквіваленти) триметилсилілхлориду, що викликає випадання твердого білого осаду. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Отриману суміш охолоджують до 07С и обробляють розчином продукту Стадії Е (15,1ммоля) у 7Змл дихлорметану, що о
Зо Викликає екзотермічний нагрів до приблизно 8"С. Цю суміш перемішують при 07"С протягом ЗО хвилин і при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Потім реакційну суміш обробляють Б5Омл 2 М водної соляної о кислоти і перемішують при кімнатній температурі одну годину. Водну фазу екстрагують дихлорметаном і М сполучені органічні фази промивають 2 М водної соляної кислоти (2 х 5Омл) і водою (5Омл). Органічну фазу упарюють, в результаті одержують цільову сполуку. - (Н) Гідроксамід 3-(4- (4-фторфенокси)бензолсульфонілметилі|-8-оксабіцикло ІЗ,2.ПДоктан-3-карбонової ю кислоти
У розчин продукту попередньої стадії (З3,6Зммоля) у суміші води (ЗОмл), метанолу (4Омл) і тетрагідрофурану (12мл) додають Охоптм (8,63ммоля). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляють водою і двічі екстрагують етилацетатом. Сполучені органічні екстракти промивають насиченим « сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і упарюють, в результаті одержують цільову сполуку. 8 с Приклад 5 Й й ГІДРОКСИАМІД4-(4--4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛАМІНОЇ ТЕТРАПДРОПІРАН-4-КАРБОНОВОЇ "» Кислоти
А) Бензиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно)|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (6,56г, 0,1б4моля) у диметиловому ефірі етиленгліколю (15Омл) при 07С по сл краплях із краплинної лійки додають розчин бензилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину (0,0739вмоля) у диметиловому ефірі етиленгліколю (5Омл). Після цього у цей розчин додають порціями по 1Омл протягом
Ше приблизно 5 хвилин розчин простого 2-брометилового ефіру (23,21г, 0,09О0моля) у диметиловому ефірі -І етиленгліколю (5Омл). Крижану баню видаляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 5ор протягом 16 годин. Суміш розбавляють діетиловим ефіром і промивають водою. Водний шар екстрагують іні діетиловим ефіром. Сполучені органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над о сульфатом магнію і упарюють, в результаті одержують неочищений продукт. Після очищення методом хроматографії на силікагелі, елюючи спочатку 4л 595 суміші етилацетат/гексан, а потім 4 літрами 1095 суміші етилацетат/гексан, одержують бензиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)-аміно|гетрагідропіран-4-карбонової
Кислоти у вигляді прозорого жовтого масла.
В) Бензиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти іФ) До розчину бензилового ефіру 4-ІМ-(дифенілметилен)-аміно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (16,ОГг, ко 0,047моля) у діетиловому ефірі (120мл) додають 1 М водний розчин соляної кислоти (10Омл). Суміш енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Фракції розділяють, водну фракцію промивають бо діетиловим ефіром. Значення рН водного шару доводять до 10 за допомогою водного розчину гідроксиду амонію і екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і упарюють, в результаті одержують бензиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
С) Бензиловий ефір 4-І4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно) тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину бензилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,0404моля) у 65 М,.М-диметилформаміді (40мл) додають триетиламін (5,94мол., 0,04Змоля). В отриману суміш порціями додають твердий 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (12,165г, 0,0424моля). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім велику частину розчинника відганяють під вакуумом. Залишок розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Водний шар відокремлюють |і екстрагують дихлорметаном. Сполучені органічні фракції промивають насиченим сольовим розчином і сушать
НаД сульфатом натрію. Після відгону розчинника під вакуумом одержують технічний бензиловий ефір 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти. Після очищення методом флеш-хроматографії (елюент 2595 етилацетат/гексан, 50906 етилацетат/гексан) одержують бензиловий ефір 4-І4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
В) Бензиловий ефір 4-(2-етоксикарбонілвініл)-І4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл 70 аміно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Розчин продукту попередньої стадії (53,2ммоля) і 10,8мл (10бммоля, 2 еквіваленти) етилпропіолату в 200мл тетрагідрофурану при 17"С обробляють 53,2мл (53,2 ммоля, 1 еквівалент) розчину фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані (1М) протягом 45 хвилин. Отриманому розчину дають повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Тетрагідрофуран заміняють толуолом при зниженому тиску, 7/5 Топуольний розчин промивають водою і насиченим сольовим розчином, додають толуол, доводячи об'єм до бООмл, змішують із 90г силікагелю, перемішування продовжують протягом трьох годин, фільтрують, і фільтрат упарюють з одержанням цільової сполуки.
Е) Хлорангідрид 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)| тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Розчин 4,40кг (11,1Змолі) 4-І(4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніламіної| тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
У Ол дихлорметану обробляють 19мл диметилформаміду і 1,075л (12,32моля, 1,1 еквівалента) оксалілхлориду при кімнатній температурі і перемішують протягом 16 годин. Отриманий розчин цільової сполуки використовують у Стадії Е без виділення цільового продукту.
Е) Гідроксиамід 4-І(4-(4-фрторфенокси)бензолсульфоніламіно) тетрагідропіран -4-карболової кислоти
Розчин 1,16бОкг (16б,69ммоля, 1,5 еквівалента) гідроксиламіну гідрохлориду у б,вл (84,08моля, 7,5 сч ов еквівалента) піридину при 0-107С обробляють 2,вл (22,0бмоля, 2,0 еквіваленти) триметилсилілхлориду, що призводить до утворення твердого білого осаду. Суміш перемішують протягом 4 годин при 0-27С, потім і) обробляють розчином продукту Стадії Е у дихлорметані, що призводить до виділення теплоти. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 0-27С, потім протягом 1,5 години при 20"С. Потім реакційну суміш обробляють 132л 2 М водної соляної кислоти і перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. о зо Водну фазу екстрагують етилацетатом (З х 100л) і сполучені органічні фази промивають водою (2 х 130л) і упарюють до об'єму 17л. Отриману суспензію перемішують при 0"С протягом З годин і фільтрують, в результаті о одержують 4,068Ккг (89905) цільової сполуки у вигляді твердої білої речовини. М ча
Claims (7)
1. Спосіб одержання сполуки формули о (Ф « - с ен вод І» в в де 7 є СНо або МЕ!; ОО є о Сів-алкіл, Свло-арил, Соо-гетероарил, Св.ло-арилоксі-С.- в-алкіл, Св.ло-арилоксі-Св 1о-арил, о Св.ло-арилокси-Со о--гетероарил, Свло-арил-Сі в-алкіл, Свло-арил-Свло-арил, Свло-арил-С» о-гетероарил, -І Св.ло-арил-Св.1о-арил-Су в-алкіл, Св.ло-арил-Св 1о-арил-Св 1о-арил, Св.ло-арил-Св.1о-арил-С»о о-гетероарил, Со о-гетероарил-С. в-алкіл, Со о-гетероарил-С в 10-арил, Со о-гетероарил-С» о-гетероарил, - Св.о-арил-С.4 в-алкоксі-С4 в-алкіл, Св 1о-арил-Сі в-алкоксі-Св 1о0-арил, сл 50 Св.ло-арил-С. в-алкокси-С»о о-гетероарил, Со о-гетероарилоксі-С 4 в-алкіл, Со о-гетероарилоксі-С в.1о-арил, Со о-гетероарилокси-С» о-гетероарил, Со о-гетероарил-С 4 д-алкоксі-С 4 в-алкіл, «2 Со о-гетероарил-С. в-алкоксі-Св.10-арил або Со о-гетероарил-С 1 в-алкокси-С» о-гетероарил, де кожен із залишків Свло-арил або С»оо-гетероарил зазначених Свло-арилу, С» о-гетероарилу,
Св.1о-арилоксі-С.4 в-алкілу, Св.ло-арилоксі-Св.1о-арилу, Св-1іо-арилокси-С» о-гетероарилу,
Св.ло-арил-С. в-алкілу, Св.ло-арил-Св.1о-арилу, Св.ло-арил-Со о-гетероарилу, о Св.ло-арил-Св.1о-арил-Су д-алкілу, Св.1о-арил-Св 1о-арил-Св.1о-арилу,
Св.ло-арил-Св.1о-арил-С»о о-гетероарилу, Со о-гетероарил-С. в-алкілу, Со о-гетероарил-С 5.10-арилу, о Со о-гетероарил-С» о-гетероарилу, Св.ло-арил-С. в-алкоксі-С. в-алкілу, Св.ло-арил-С. в-алкоксі-Св 1о-арилу,
Св.ло-арил-С.4 в-алкокси-С»о о-гетероарилу, Со о-гетероарилоксі-С. в-алкілу, С» о-гетероарилоксі-С в. 19-арилу, 60 Со до-гетероарилокси-С» о-гетероарилу, Со о-гетероарил-С 4. в-алкоксі-С.і в-алкілу, Со о-гетероарил-С. в-алкоксі-С5о-арилу або С» о-гетероарил-С 1 в-алкокси-Со о-гетероарилу є необов'язково заміщеним та має в циклі один або більше замісників, які можуть знаходитися біля будь-якого з атомів вуглецю циклу, що здатен утворювати додатковий зв'язок із замісником, який незалежно обраний з групи: фтор, хлор, бром, Суі.в-алкіл, С в-алкокси, перфтор-С. з-алкіл, перфтор-Су.з-алкокси та Св.1о-арилокси; бо В! є водень, С. в-алкіл, Св.10-арил-С. .в-алкіл, Со о-гетероарил-С 4 в-алкіл або група формули
Ге) '
Р. 5-Й ов (СН, В2 та ВЗ незалежно один від одного є водень, С..в-алкіл або В2 та ВЗ разом утворюють циклоалкіл, який містить від трьох до семи атомів, піран-4-іл або біцикл формули ії І ся де зірочкою позначено атом вуглецю, загальний для Б? та КУ; В" є С. в-алкіл; п ціле число від 1 до 6, що включає: а) взаємодію гідроксиламіну або його солі з (С..в-алкіл)з-силілгалогенідом у присутності першої основи з утворенням іп зйи (С. в-алкіл)з-силілованого гідроксиламіну; р) взаємодію зазначеного (С. вд-алкіл)з-силілованого гідроксиламіну зі сполукою формули (1), с Ше ' зо,а сч З в в о) де ВК, ВУЗ, 7 та С) мають значення, вказані вище, із другою основою з утворенням сполуки формули 8 МІ), і (М) «в) к-0-М -0,0 2 З ІС Кк т де В є (Су. в-алкіл)з-8і- та З є водень або (С. в-алкіл)з-8і-; с) гідроліз сполуки формули МІ кислотою. ї-
2. Спосіб за п. 1, де першою основою є піридин, 2,6-лутидин або дііззопропілетиламін. ю
3. Спосіб за п. 1, де першою основою є піридин.
4. Спосіб за п. 1, де (С. .в-алкіл)з-силілгалогенідом є триметилсилілхлорид.
5. Спосіб за п. 1, де другою основою є піридин, 2,6-лутидин або діізопропілетиламін.
6. Спосіб за п. 1, де другою основою є піридин. «
7. Спосіб за п. 1, де розчинником є піридин. з с ще Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ів - . - . 5. . . и?» мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 1 -І -І с 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8136598P | 1998-04-10 | 1998-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57750C2 true UA57750C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=22163686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99041999A UA57750C2 (uk) | 1998-04-10 | 1999-04-08 | Спосіб одержання гідроксамових кислот |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288246B1 (uk) |
| EP (1) | EP0949244A3 (uk) |
| JP (1) | JPH11343277A (uk) |
| KR (1) | KR100329902B1 (uk) |
| CN (1) | CN1232023A (uk) |
| AP (1) | AP1203A (uk) |
| AR (1) | AR018180A1 (uk) |
| AU (1) | AU747629B2 (uk) |
| BG (1) | BG64154B1 (uk) |
| BR (1) | BR9901089A (uk) |
| CA (1) | CA2268680A1 (uk) |
| CO (1) | CO5070713A1 (uk) |
| DZ (1) | DZ2757A1 (uk) |
| EA (1) | EA002777B1 (uk) |
| EG (1) | EG22263A (uk) |
| GT (1) | GT199900046A (uk) |
| HR (1) | HRP990105A2 (uk) |
| HU (1) | HUP9901041A3 (uk) |
| ID (1) | ID23337A (uk) |
| IL (1) | IL129328A0 (uk) |
| IN (1) | IN192342B (uk) |
| IS (1) | IS5019A (uk) |
| MA (1) | MA24831A1 (uk) |
| NO (1) | NO991672L (uk) |
| NZ (1) | NZ335104A (uk) |
| OA (1) | OA11031A (uk) |
| PA (1) | PA8469301A1 (uk) |
| PE (1) | PE20000418A1 (uk) |
| PL (1) | PL332450A1 (uk) |
| SG (1) | SG125880A1 (uk) |
| SK (1) | SK43699A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN99052A1 (uk) |
| TR (1) | TR199900755A3 (uk) |
| TW (1) | TW448147B (uk) |
| UA (1) | UA57750C2 (uk) |
| UY (1) | UY25460A1 (uk) |
| YU (1) | YU18199A (uk) |
| ZA (1) | ZA992631B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| GB0103303D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004106319A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide |
| EP1661884A4 (en) * | 2003-08-29 | 2007-07-25 | Basf Ag | PROCESS FOR PRODUCING O-SUBSTITUTED HYDROXYLAMINES |
| EP3082526A4 (en) | 2013-12-18 | 2017-07-05 | Brita LP | Lid for filter-as-you-pour container system |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA794723B (en) | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| GB9000725D0 (en) | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| US6153609A (en) | 1996-08-23 | 2000-11-28 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| ES2202796T3 (es) | 1997-02-03 | 2004-04-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. |
| ATE217863T1 (de) | 1997-08-08 | 2002-06-15 | Pfizer Prod Inc | Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate |
| ID23668A (id) | 1997-08-08 | 2000-05-11 | Pfizer Prod Inc | Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat |
| PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469301A patent/PA8469301A1/es unknown
- 1999-03-25 GT GT199900046A patent/GT199900046A/es unknown
- 1999-03-26 EP EP99302343A patent/EP0949244A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-01 SK SK436-99A patent/SK43699A3/sk unknown
- 1999-04-01 OA OA9900074A patent/OA11031A/en unknown
- 1999-04-05 IL IL12932899A patent/IL129328A0/xx unknown
- 1999-04-06 IS IS5019A patent/IS5019A/is unknown
- 1999-04-06 PE PE1999000278A patent/PE20000418A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 IN IN512DE1999 patent/IN192342B/en unknown
- 1999-04-06 TW TW088105453A patent/TW448147B/zh active
- 1999-04-07 CN CN99104834A patent/CN1232023A/zh active Pending
- 1999-04-07 US US09/287,508 patent/US6288246B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 ID IDP990307D patent/ID23337A/id unknown
- 1999-04-07 DZ DZ990058A patent/DZ2757A1/xx active
- 1999-04-07 MA MA25526A patent/MA24831A1/fr unknown
- 1999-04-07 UY UY25460A patent/UY25460A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 TN TNTNSN99052A patent/TNSN99052A1/fr unknown
- 1999-04-08 YU YU18199A patent/YU18199A/sh unknown
- 1999-04-08 CA CA002268680A patent/CA2268680A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-08 AR ARP990101598A patent/AR018180A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-08 SG SG1999001650A patent/SG125880A1/en unknown
- 1999-04-08 KR KR1019990012326A patent/KR100329902B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 TR TR1999/00755A patent/TR199900755A3/tr unknown
- 1999-04-08 UA UA99041999A patent/UA57750C2/uk unknown
- 1999-04-08 EG EG37399A patent/EG22263A/xx active
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001503A patent/AP1203A/en active
- 1999-04-09 HU HU9901041A patent/HUP9901041A3/hu unknown
- 1999-04-09 ZA ZA9902631A patent/ZA992631B/xx unknown
- 1999-04-09 HR HR60/081,365A patent/HRP990105A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 NO NO991672A patent/NO991672L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 PL PL99332450A patent/PL332450A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 BG BG103319A patent/BG64154B1/bg unknown
- 1999-04-09 JP JP11103156A patent/JPH11343277A/ja active Pending
- 1999-04-09 AU AU23690/99A patent/AU747629B2/en not_active Ceased
- 1999-04-09 EA EA199900284A patent/EA002777B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 CO CO99021089A patent/CO5070713A1/es unknown
- 1999-04-09 BR BR9901089-5A patent/BR9901089A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 NZ NZ335104A patent/NZ335104A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS59500B1 (sr) | Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“ | |
| UA57750C2 (uk) | Спосіб одержання гідроксамових кислот | |
| US6229025B1 (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides | |
| US6118016A (en) | Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides | |
| JPH0528210B2 (uk) | ||
| CZ122199A3 (cs) | Způsob výroby hydroxamových kyselin | |
| MXPA00009903A (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors |