HRP990105A2 - Process for preparing hydroxamic acids - Google Patents
Process for preparing hydroxamic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HRP990105A2 HRP990105A2 HR60/081,365A HRP990105A HRP990105A2 HR P990105 A2 HRP990105 A2 HR P990105A2 HR P990105 A HRP990105 A HR P990105A HR P990105 A2 HRP990105 A2 HR P990105A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- aryl
- heteroaryl
- alkyl
- alkoxy
- formula
- Prior art date
Links
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 63
- -1 silyl halide Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YALNVAOWTJTOOW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCOCC1 YALNVAOWTJTOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYPWBBIATXCXBV-UHFFFAOYSA-N 4-(benzhydrylideneamino)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=NC1(CCOCC1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 IYPWBBIATXCXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KHBRCHARZCVROM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminooxane-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCOCC1 KHBRCHARZCVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- KFNIDRLZPBRDNJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFNIDRLZPBRDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ZCVWLNIALLKWDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(1-carbonochloridoylcyclopentyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(Cl)=O)CCCC1 ZCVWLNIALLKWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCCC1 LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- FFUBAZZKSHAKEL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(C=CC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 FFUBAZZKSHAKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWDNENNPRQAAFD-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[3-(hydroxycarbamoyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)N(CCC(O)=O)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 AWDNENNPRQAAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBIQISDZKLPUST-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C=CN(C1(CCOCC1)C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)F IBIQISDZKLPUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAJCEPJSBFKMK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(benzhydrylideneamino)oxane-4-carboxylate Chemical compound C1COCCC1(N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGAJCEPJSBFKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- YCARXACJDBLLER-UHFFFAOYSA-N spiro[8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3'-oxetane]-2'-one Chemical compound O=C1OCC11CC(O2)CCC2C1 YCARXACJDBLLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSOXQBAVJBMQX-UHFFFAOYSA-N 3-(benzhydrylideneamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)=NC1(CC2CCC(C1)O2)C(=O)O ZZSOXQBAVJBMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIZTCRBMDZZLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-carbonochloridoylcyclopentyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)O)C1(C(Cl)=O)CCCC1 CZIZTCRBMDZZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDRPCUIBLNBJA-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(O)=O)N(C=CC(=O)OCC)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 FZDRPCUIBLNBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDWNFDZLYHZAT-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]-n-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HRDWNFDZLYHZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWJOUWPSSBZQP-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]-n-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 AHWJOUWPSSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZJLJHXFHNBSS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)(C(O)=O)CC2CCC1O2 UYZJLJHXFHNBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGECCWJWSFDFER-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(O)=O)CC2CCC1O2 ZGECCWJWSFDFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 1
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- DPKDAHUXJAARQF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N(C2(CCCC2)C(NO)=O)C(C(=O)O)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N(C2(CCCC2)C(NO)=O)C(C(=O)O)C)C=C1 DPKDAHUXJAARQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VGXDXWXWZYALPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(C=CC(=O)OCC)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 VGXDXWXWZYALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGVQCIBMZEXCG-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(benzhydrylideneamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTGVQCIBMZEXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWGQIFPXBOYRU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O2)CCC2CC1(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GZWGQIFPXBOYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021138 brain aneurysm Diseases 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FVIVUKRWOMQMSD-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical class C1CCC(CC1)[NH2+]C1CCCCC1.CCOC(=O)CCN(C1(CCCC1)C([O-])=O)S(=O)(=O)c1ccc(Oc2ccc(F)cc2)cc1 FVIVUKRWOMQMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPCPNVZDSKYKH-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC2CCC1O2 GBPCPNVZDSKYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na postupak za pripravu hidroksaminskih kiselina iz međuprodukata karboksilne kiseline, pri čemu međuprodukt karboksilne kiseline ne posjeduje reaktivne supstituente kao npr. hidroksi ili amino skupine.
Inhibitori matriks metaloproteinaze (MMP) su poznati kao korisni u liječenju stanja odabranog iz skupine koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalna bolest crijeva, Crohn-ova bolest, emfizem, akutni respiratorni distres sindrom, astma, kronična opstruktivna plućna bolest, Alzheimer-ova bolest, toksičnost presađenog organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska kontaktna hipersenzitivnost, rak, ulceracija tkiva, restenoza, bolest periodonta, bulozna epidermoliza, osteoporoza, popuštanje usadaka umjetnih zglobova, ateroskleroza (uključujući rupturu aterosklerotične naslage), aneurizma aorte (uključujući abdominalnu aneurizmu aorte i moždanu aneurizmu), kongestivno zatajenje srca, infarkt miokarda, kap, cerebralna ishemija, trauma glave, ozljeda kralježnične moždine, neuro-degenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bol, cerebralna amiloidna angiopatija, nootropsko ili spoznajno pojačanje, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, očna angiogeneza, ozljeda rožnice, abnormalno cijeljenje rana, opekotine, dijabetes, invazija tumora, rast tumora, metastaza tumora, ožiljkivanje rožnice, skleritis, AIDS, sepsa, septički šok i druge bolesti karakterizirane inhibicijom metaloproteinaze ili ekspresije ADAM (uključujući TNF-α). U dodatku, proizvodi koji se mogu pripraviti od spojeva i postupaka iz ovog izuma se mogu upotrijebiti u kombiniranoj terapiji sa standardnim nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (dalje u tekstu NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs), COX-2 inhibitorima i analgeticima za liječenje artritisa, i u kombinaciji sa citotoksičnim lijekovima kao što su adriamicin, daunomicin, cis-platinum, etopozid, taksol, taksoter i alkaloidi, kao vinkristin, u liječenju raka.
Inhibitori matriks metaloproteinaze dobro su poznati u literaturi. Specifično, PCT publikacija WO 96/33172 objavljena 24. listopada 1996., odnosi se na cikličke arilsulfonilamino hidroksaminske kiseline koje se koriste kao MMP inhibitori. US patent br. 5.672.615, PCT publikacija WO 97/20824, PCT publikacija WO 98/08825, PCT publikacija WO 98/27069, i PCT publikacija WO 98/34918, objavljeni 13. kolovoza 1998., naslovljeni "Derivati arilsulfonil hidroksaminske kiseline" se svi odnose na cikličke hidroksaminske kiseline koje se koriste kao MMP inhibitori. PCT publikacije WO 96/27583 i WO 98/07697, objavljene 7. ožujka 1996. i 26. veljače 1998., pojedinačno se odnose na arilsulfonil hidroksaminske kiseline. PCT publikacija WO 98/03516, objavljena 29. siječnja 1998., odnosi se na fosfinate sa MMP aktivnošću. PCT publikacija WO 98/34915, objavljena 13. kolovoza 1998., naslovljena "Derivati N-hidroksi-�-sulfonil propionamida", odnosi se na propionilhidroksamide kao korisne MMP inhibitore. PCT publikacija WO 98/33768, objavljena 6. kolovoza 1998., naslovljena "Derivati arilsulfonilamino hidroksaminske kiseline", odnosi se na N-nesupstituirane arilsulfonilamino hidroksaminske kiseline. PCT publikacija WO 98/30566, objavljena 16. srpnja 1998., naslovljena "Derivati cikličkih sulfona", odnosi se na cikličke sulfon hidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. Privremena patentna prijava u SAD br. 60/55208, prijavljena 8. kolovoza 1997., odnosi se na biaril hidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. Privremena patentna prijava u SAD br. 60/55207, prijavljena 8. kolovoza 1997., naslovljena "Derivati ariloksiarilsulfonilamino hidroksaminske kiseline", odnosi se na ariloksiarilsulfonil hidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. Svaka od gore navedenih publikacija i prijava ovdje je u svojoj cijelosti uklopljena po referenci.
Sadržaj izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak priprave molekule koja ima skupinu hidroksaminske kiseline, sadrži reakciju hidroksilamina, ili njegove soli, sa ((C1-C6)alkil)3silil halogenidom, poželjno ((C1-C6)alkil)3silil kloridom, u prisutnosti baze, zatim slijedi reakcija s molekulom koja sadrži halogenid karboksilne kiseline, i zatim reakcija s kiselinom, s uvjetom da molekula koja sadrži halogenid karboksilne kiseline ne sadrži hidroksi, primarnu amino, sekundarnu amino ili tiolsku skupinu.
Ovaj izum se odnosi na postupak za pripravu spoja formule
[image]
Z je >CH2 ili >NR1;
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9) heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9) heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6) alkoksi(C2-C9)heteroaril;
gdje je svaki od (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril lanaca od spomenutih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10) ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6) alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril opcionalno supstituirana na bilo kojem od ugljikovih atoma u prstenu koji je sposoban za formiranje dodatne veze s jednim ili više supstituenata po prstenu nezavisno odabranim od fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
R1 je vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil ili skupinu formule
[image] ,
gdje su R2 i R3 nezavisno vodik, (C1-C6)alkil ili R2 i R3 uzeti zajedno formiraju tro- do sedmeročlani cikloalkilni prsten, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule
[image] ,
gdje zvjezdica naznačuje ugljični atom koji je zajednički za R2 i R3;
i R4 je (C1-C6)alkil;
n je cijeli broj od 1 do 6;
koji (postupak) sadrži:
a) reakciju hidroksilamina, ili njegove soli, sa ((C1-C6)alkil)3silil halogenidom, poželjno trimetilsilil kloridom, u prisutnosti prve baze (poželjno piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin), u otapalu (poželjno piridin) da se dobije in situ ((C1-C6)alkil)3silirani hidroksilamin,
b) reakciju spomenutog in situ ((C1-C6)alkil)3siliranog hidroksilamina sa spojem formule
[image] ,
gdje su R2, R3, Z i Q kako je gore definirano, sa drugom bazom (poželjno piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin) da se dobije spoj formule
[image] ,
gdje R7 je ((C1-C6)alkil)3-Si-, i R8 je vodik ili ((C1-C6)alkil)3-Si-, i
c) hidrolizu spomenutog spoja formule VI sa kiselinom.
Termin "alkil", kako je ovdje upotrijebljen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju ravne, razgranate ili cikličke lance ili njihove kombinacije.
Termin "alkoksi", kako je ovdje upotrijebljen, uključuje O-alkilne grupe gdje je "alkil" kako je gore naznačeno.
Termin "aril", kako je ovdje upotrijebljen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal dobiven od aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, kao što su fenil ili naftil.
Termin "heteroaril", kako je ovdje upotrijebljen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal dobiven od aromatskog heterocikličkog spoja uklanjanjem jednog vodika, kao što su piridil, furil, piroil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, kinolil, izokinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benztiazolil ili benzoksazolil. Poželjni heteroarili uključuju piridil, furil, tienil, izotiazolil, pirazinil, pirimidil, pirazolil, izoksazolil, tiazolil ili oksazolil. Najpoželjniji heteroarili uključuju piridil, furil ili tienil.
Termin "acil" kako je ovdje upotrijebljen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje radikal opće formule
R-(C=O)- gdje R je alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkoksi, i termini "alkil" ili "aril" su kako je gore definirano.
Termin "aciloksi", kako je ovdje upotrijebljen, uključuje O-acilne grupe gdje je "acil" kako je gore naznačeno.
Spojevi formula I-VI mogu imati kiralne centre i tako postojati u različitim dijastereomernim ili enantiomernim oblicima. Ovaj izum pokriva sve optičke izomere i stereoizomere spojeva formula I-VI i njihove smjese.
Poželjno, spojevi formule I' postoje kao egzo izomer formule
[image] .
Detaljan opis izuma
Slijedeće reakcijske sheme ilustriraju pripravu spojeva iz ovog izuma. Osim ako je drugačije naznačeno, n, R1, R2, R3, R4, R5, Q i Z u reakcijskim shemama i diskusiji koja slijedi su kako je gore naznačeno.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 1 se odnosi na pripravu spojeva matriks metaloproteinaze formule I.
Prema shemi 1, spojevi formule I dobivaju se od hidroksilamina formule VIII, gdje R9 je hidroklorid, hidrosulfat ili je R9 odsutan. Specifično, spojevi formule VIII reagiraju sa ((C1-C4)alkil)3silil halogenidom u prisutnosti baze da se dobije in situ spoj formule VII, gdje R7 je ((C1-C6)alkil)3-Si-, i R8 je vodik ili ((C1-C6)alkil)3-Si-. Prikladni ((C1-C6)alkil)3silil halogenidi uključuju trimetilsilil klorid, trietilsilil klorid, trimetilsilil jodid, trietilsilil jodid, trimetilsilil bromid, t-butil dimetilsilil klorid ili trietilsilil bromid, poželjno trimetilsilil klorid. Prikladne baze uključuju piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin, poželjno piridin. Reakcija se izvodi pri temperaturi od oko 0 °C do oko 22 °C (tj. sobnoj temperaturi) oko 1 do oko 12 sati, poželjno oko 1 sat.
In situ formirani spoj formule VII zatim reagira sa spojem formule II ili kiselinskim kloridom spoja formule V, iz sheme 2, u prisutnosti baze da se dobije in situ spoj formule VI, gdje R2, R3, R7, R8 i Q su kako je gore definirano i Z je >NR1. Prikladne baze uključuju piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin, poželjno piridin. Reakcija se izvodi pri temperaturi od oko 0 °C do oko 22 °C (tj. sobnoj temperaturi) oko 1 do oko 12 sati, poželjno oko 1 sat.
Spoj formule VI pretvara se u spoj formule I, gdje Z je >NR1, kiselom hidrolizom. Prikladne kiseline uključuju kloridnu ili sulfatnu, poželjno kloridnu kiselinu. Reakcija se izvodi pri temperaturi od oko 0 °C do oko 22 °C (tj. sobnoj temperaturi) oko 1 do oko 12 sati, poželjno oko 1 sat.
Alternativno, spoj formule I, gdje Z je -(CH2)-, se može pripremiti reakcijom spoja formule
[image] ,
gdje R2 i R3 i Q su kako je gore definirano, sa spojem formule VII. Spojevi formule IX se mogu pripremiti metodama koje su dobro poznate stručnjacima.
Shema 2 se odnosi na pripravu spojeva formule II koji su međuprodukti u pripravi spojeva formule I, prema metodama sheme 1.
Prema shemi 2, spojevi formule II dobivaju se od spojeva formule III gdje R10 je vodik, reakcijom sa oksalil kloridom ili tionil kloridom, poželjno oksalil kloridom, i katalizatorom, poželjno oko 2 % N,N-dimetilformamidom, u inertnom otapalu kao metilen klorid ili toluen. Spomenuta reakcija se izvodi pri temperaturi od oko 0 °C (tj. sobnoj temperaturi) do oko 70 °C, poželjno oko 20 °C do oko 50 °C, najpoželjnije oko 20 °C. Spomenuta reakcija traje oko 1 do 7 sati, poželjno oko 2 sata.
Spojevi formule III gdje R10 je vodik, mogu se dobiti od spojeva formule IV gdje R6 je opcionalno supstituirani benzil, redukcijom u polarnom otapalu. Prikladni reducirajući agensi uključuju paladijem katalizirane reducense kao što su vodik preko paladija, vodik preko paladija na ugljiku ili paladij hidroksid na ugljiku, poželjno vodik preko paladija na ugljiku. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran, metanol, etanol i izopropanol i njihove smjese, poželjno etanol. Spomenuta reakcija se izvodi pri temperaturi oko 22 °C (tj. sobnoj temperaturi) u periodu od 1 do 7 dana, poželjno oko 2 dana.
Spojevi formule III gdje R10 nije vodik, nego npr. protonirani amin (kao npr. protonirani primarni amin, sekundarni amin ili tercijarni amin), alkalijski metal ili zemnoalkalijski metal, mogu se dobiti od spojeva formule III gdje R10 je vodik, obrađivanjem s vodenom ili alkanolnom otopinom koja sadrži prihvatljivi kation (npr. natrij, kalij, dicikloheksilamin, kalcij ili magnezij, poželjno dicikloheksilamin), i zatim uparavanjem dobivene otopine do suhoće, poželjno pod sniženim tlakom ili filtriranjem taloga, poželjno taloga dicikloheksilaminske soli.
Spojevi formule IV mogu se pripremiti od spojeva formule V, gdje R6 je opcionalno supstituirani benzil, Michael-ovom adicijom na propiolat ester u prisutnosti baze u polarnom otapalu. Prikladni propiolati su oni formule H-C≡C-CO2R4 gdje R4 je (C1-C6)alkil. Prikladne baze uključuju tetrabutilamonij-fluorid, kalij-karbonat, tercijarni amini i cezij-karbonat, poželjno tetrabutilamonij-fluorid. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran, acetonitril, tert-butanol, t-amilni alkoholi i N,N-dimetilformamid, poželjno tetrahidrofuran. Spomenuta reakcija se izvodi pri temperaturi od oko -10 °C do oko 60 °C, poželjan raspon između 0 °C i oko 22 °C (tj. sobna temperatura). Spojevi formule IV se dobivaju kao smjese geometrijskih izomera oko olefinske dvostruke veze; separacija izomera nije nužna.
Spojevi formule V gdje R2 i R3 su tetrahidropiran-4-il ili biciklo prsten formule
[image] ,
gdje zvjezdica naznačuje ugljični atom koji je zajednički za R2 i R3, mogu se pripremiti prema metodama analognim onima u primjerima 3 i 4.
Spojevi formule V, gdje R6 je opcionalno supstituirani benzil, mogu se pripremiti prema metodama poznatim u struci. Primjeri takvih priprava uključuju slijedeće publikacije i prijave. Inhibitori matriks metaloproteinaze su dobro poznati u literaturi. Specifično, PCT publikacija WO 96/33172 objavljena 24. listopada 1996., odnosi se na cikličke arilsulfonilamino hidroksaminske kiseline koje se koriste kao MMP inhibitori. US patent br. 5.672.615, PCT publikacija WO 97/20824, PCT publikacija WO 98/08825, PCT publikacija WO 98/27069, i PCT publikacija WO 98/34918, objavljeni 13. kolovoza 1998., naslovljeni "Derivati arilsulfonil hidroksaminske kiseline" se svi odnose na cikličke hidroksaminske kiseline koje se koriste kao MMP inhibitori. PCT publikacije WO 96/27583 i WO 98/07697, objavljene 7. ožujka 1996. i 26. veljače 1998., pojedinačno se odnose na arilsulfonil hidroksaminske kiseline. PCT publikacija WO 98/03516, objavljena 29. siječnja 1998., odnosi se na fosfinate sa MMP aktivnošću. PCT publikacija WO 98/34915, objavljena 13. kolovoza 1998., naslovljena "Derivati N-hidroksi-�-sulfonil propionamida", odnosi se na propionilhidroksamide kao korisne MMP inhibitore. PCT publikacija WO 98/33768, objavljena 6. kolovoza 1998., naslovljena "Derivati arilsulfonilamino hidroksaminske kiseline", odnosi se na N-nesupstituirane arilsulfonilamino hidroksaminske kiseline. PCT publikacija WO 98/30566, objavljena 16. srpnja 1998., naslovljena "Derivati cikličkih sulfona", odnosi se na cikličke sulfon hidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. Privremena patentna prijava u SAD br. 60/55208, prijavljena 8. kolovoza 1997., odnosi se na biaril hidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. Privremena patentna prijava u SAD br. 60/55207, prijavljena 8. kolovoza 1997., naslovljena "Derivati ariloksiarilsulfonilamino hidroksaminske kiseline", odnosi se na ariloksiarilsulfonil hidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. Svaka od gore navedenih publikacija i prijava je ovdje u svojoj cijelosti uklopljena po referenci.
Spojevi formule I koji su bazični po svojoj prirodi, sposobni su za formiranje velikog broja različitih soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je poželjno u praksi najprije izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim je jednostavno pretvoriti u spoj slobodne baze obradom s alkalijskim reagensom, i kasnije pretvoriti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu adicijsku kiselu sol. Adicijske kisele soli bazičnih spojeva iz ovog izuma se lako pripremaju obrađivanjem bazičnog spoja sa stvarnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom mediju otapala ili u prikladnom organskom otapalu kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog otparavanja otapala, dobije se željena kruta sol.
Kiseline koje se upotrebljavaju za pripravu farmaceutski prihvatljivih adicijskih kiselih soli od bazičnih spojeva iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične adicijske kisele soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Oni spojevi formule I koji su također kiseli po prirodi, sposobni su za formiranje bazičnih soli s raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala i naročito, natrijeve i kalijeve soli. Ove soli se sve pripremaju konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za pripravu farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazične soli s ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Te netoksične bazične soli uključuju one izvedene od takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Te soli se lako mogu dobiti obrađivanjem odgovarajućeg kiselog spoja vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i zatim uparavanjem nastale otopine do suhoće, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, one se također mogu dobiti spajanjem otopina kiselih spojeva u nižem alkanolu i alkoksida željenog alkalijskog metala, i zatim uparavanjem nastale otopine do suhoće na isti način kao prije. U svakom slučaju, poželjno se upotrebljavaju stehiometrijske količine reagenata da bi se osigurala potpunost reakcije i maksimalni prinosi produkta.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (dalje također naznačene kao aktivni spojevi) za inhibiciju matriks metaloproteinaza ili proizvodnje tumor nekrotizirajućeg faktora (TNF) i, prema tome, za pokazivanje njihove djelotvornosti u liječenju bolesti karakteriziranih matriks metaloproteinazom ili proizvodnjom tumor nekrotizirajućeg faktora se može odrediti prema in vitro analitičkim testovima dobro poznatim stručnjacima.
Slijedeći primjeri pokazuju pripravu spojeva iz ovog izuma. Točke tališta nisu ispravljene. NMR podaci su izraženi u dijelovima na milijun (ppm) i odnose se na deuterijev početni signal iz otapala uzorka (deuteriokloroform, ako nije drugačije naznačeno). Komercijalni reagensi upotrijebljeni su bez daljnjeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na stupcu izvođenu upotrebom 32-63 mm silikagela i izvedenu u uvjetima tlaka dušika (flash kromatografija). Sobna temperatura označava 20-25 °C. Sve bezvodne reakcije provedene su u atmosferi dušika zbog prikladnosti, te zbog povećanja prinosa. Koncentriranje pri sniženom tlaku znači da je upotrijebljen rotirajući evaporator.
Primjer 1
3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina
A) Benzil ester 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]ciklopentankarboksilne kiseline
Smjesi 12,41 g (0,032 mol) benzilnog estera 1-aminociklopentankarboksilne kiseline, kao soli toluen-4-sulfonske kiseline, (može se pripremiti prema metodama opisanim u US patentu br. 4.745.124) i 10,0 g (0,035 mol, 1,1 ekvivalent) 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil klorida u 113 ml toluena doda se 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 ekvivalenta) trietilamina. Rezultirajuća smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći, ispere s 2N kloridnom kiselinom (2 × 100 ml) i slanom vodom (100 ml), osuši iznad natrij-sulfata, i ukoncentrira do 30 ml. Doda se heksan, 149 ml, kap po kap tijekom 3 sata pri čemu nastaje kruti precipitat koji se granulira pri 0 °C 1 sat i filtrira uz prinos od 12,59 g (85 %) benzilnog estera 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-ciklopentan-karboksilne kiseline.
1H NMR (CDCl3) δ 7,78-7,82 (m, 2H); 7,30-7,39 (m, 5H); 7,06-7,12 (m, 2H); 6,99-7,04 (m, 2H); 6,93-6,97 (m, 2H); 5,15 (s, 1H); 5,02 (s, 2H); 2,04-2,13 (m, 2H); 1,92-1,98 (m, 2H); 1,62-1,69 (m, 4H).
4,0 g uzorka se granulira u smjesi 4 ml etil acetata i 40 ml heksana preko noći dajući 3,72 g (93 % regeneracija) benzilnog estera 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]ciklopentan-karboksilne kiseline kao svijetlo putenaste krutine, talište 97,0-97,5 °C.
B) Benzil ester 1-{(2-etoksikarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline
Otopina 25,0 g (53,2 mmol) benzilnog estera 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]ciklopentan-karboksilne kiseline i 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenta) etil propiolata u 200 ml suhog tetrahidrofurana pri 1 °C obrađuje se s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu (1M) tijekom 45 minuta. Rezultirajuća otopina se ostavi da se polako ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Tetrahidrofuran se ukloni pomoću toluena pri sniženom tlaku, i otopina u toluenu se ispere vodom i slanom vodom, razrijedi do 600 ml s toluenom, miješa sa 90 g silikagela 3 sata, filtrira, i ukoncentrira do 25,14 g (83 %) benzilnog estera 1-{(2-etoksikarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoksi) benzensulfonil]amino}-ciklopentankarboksilne kiseline kao narančastog ulja. 1H NMR (CDCl3) je pokazao omjer 1,5:1 trans/cis oblika.
Trans δ 7,74-7,78 (m, 2H); 7,72 (d, J=14 Hz, 1H); 7,26-7,36 (m, 5H); 6,96-7,12 (m, 4H); 6,78-6,84 (m, 2H); 5,44 (d, J=14 Hz, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2H); 2,08-2,43 (m, 4H); 1,63-1,80 (m, 4H); 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Cis δ 7,68-7,72 (m, 2H); 7,26-7,36 (m, 5H); 6,96-7,12 (m, 4H); 6,86-6,91 (m, 2H); 6,47 (d, J=8,1 Hz, 1H); 5,90 (d, J=8,1 Hz, 1H); 5,11 (s, 2H); 3,93 (q, J=7,2 Hz, 2H); 2,08-2,43 (m, 4H); 1,63-1,80 (m, 4H); 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H).
C) {(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-ciklopentan-karboksilna kiselina
Otopina 2,50 g (4,4 mmol) benzilnog estera 1-{(2-etoksikarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline u 25 ml etanola obrađuje se sa 2,5 g 50 % vlažnog 10 % katalizatora paladija na ugljiku i mućka pod 3,654221365 bara (53 psi) vodika 21 sat. Katalizator se ukloni filtracijom i ispere etanolom (4 × 25 ml). Filtrat i otopine od ispiranja se sjedine i ukoncentriraju pod vakuumom do 1,74 g (82 %) sirove 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline kao viskoznog ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 7,78-7,82 (m, 2H); 6,94-7,09 (m, 6H); 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H); 3,56-3,60 (m, 2H); 2,75-2,79 (m, 2H); 2,33-2,39 (m, 2H); 1,93-2,03 (m, 2H); 1,69-1,76 (m, 2H); 1,56-1,63 (m, 2H); 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H).
D) {(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-ciklopentan-karboksilna kiselina,
dicikloheksilaminijeva sol
Otopina 3,10 g (6,5 mmol) sirove 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline u 30 ml etanola obrađuje se s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekvivalent) dicikloheksilamina pri sobnoj temperaturi pri čemu nastaje krutina unutar 5 minuta. Ova smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim pri 0 °C tijekom 5 sati. Bijela krutina se izolira filtracijom, ispere sa 10 ml hladnog etanola, i osuši na zraku pri čemu nastaje 2,89 g (67 %) dicikloheksilaminijeve soli 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline.
1H NMR (CDCl3) δ 7,86-7,91 (m, 2H); 6,99-7,09 (m, 4H); 6,90-6,94 (m, 2H); 5,3 (br s, 2H); 4,07 (q, J=7,1 Hz, 2H); 3,54-3,59 (m, 2H); 2,88-2,95 (m, 4H); 2,31-2,38 (m, 2H); 1,95-2,22 (m, 6H); 1,68-1,77 (m, 6H); 1,53-1,60 (m, 4H); 1,40-1,50 (m, 4H); 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,14-1,22 (m, 6H). Talište 164,5-165,9 °C.
E) {(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-ciklopentan-karboksilna kiselina
Otopina 3,0 g (4,5 mmol) dicikloheksilaminijeve soli 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzen-sulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline u 30 ml diklormetana obrađuje se sa 30 ml 2N kloridne kiseline pri sobnoj temperaturi što uzrokuje neposredno taloženje krutine. Ova smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Krutina se filtrira, vodena faza se ekstrahira sa diklormetanom, i sjedinjene organske faze se isperu vodom, osuše iznad natrij-sulfata, i ukoncentriraju u vakuumu do 2,2 g (100 %) 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline kao bistrog ulja.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12,68 (bs, 1H); 7,76-7,80 (m, 2H); 7,25-7,31 (m, 2H); 7,16-7,21 (m, 2H); 7,03-7,08 (m, 2H); 4,01 (q, J=7,1 Hz, 2H); 3,48-3,54 (m, 2H); 2,64-2,70 (m, 2H); 2,13-2,21 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 2H); 1,52-1,59 (m, 4H); 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3H).
F) Etil ester 3-{(1-klorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-propionske kiseline
Otopina 7,26 g (15,1 mmol) 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzen-sulfonil]-amino}-ciklopentan-karboksilne kiseline u 73 ml diklormetana obrađuje se sa 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalent) oksalil-klorida i 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalenta) dimetilformamida pri sobnoj temperaturi, uzrokujući nešto pjenjenja, i miješa preko noći. Rezultirajuća otopina etilnog estera 3-{(1-klorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-propionske kiseline upotrijebi se za pripravu etilnog estera 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)-amino]propionske kiseline bez izolacije.
Istovrsno pripremljena otopina etilnog estera 3-{(1-klorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzen-sulfonil]amino}propionske kiseline ukoncentrira se u vakuumu do ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 7,84-7,87 (m, 2H); 6,97-7,12 (m, 6H); 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H); 3,55-3,59 (m, 2H); 2,68-2,72 (m, 2H); 2,47-2,53 (m, 2H); 1,95-2,02 (m, 2H); 1,71-1,76 (m, 4H); 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
G) Etil ester 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)-amino]propionske kiseline
Otopina 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekvivalenta) hidroksilamin hidroklorida u 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalenata) suhog piridina pri 0 °C obrađuje se sa 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenta) trimetilsilil klorida, što uzrokuje taloženje bijele krutine, i ostavi da se ugrije do sobne temperature preko noći. Ova smjesa se zatim ohladi na 0 °C i obradi s otopinom 7,54 g (15,1 mmol) etilnog estera 3-{(1-klorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]amino}propionske kiseline u 73 ml diklormetana, pripremljenom kako je gore opisano bez izolacije, što uzrokuje oslobađanje topline do 8 °C. Ova smjesa se miješa pri 0 °C tijekom 30 minuta i pri sobnoj temperaturi 1 sat , zatim obrađuje sa 50 ml 2N vodene kloridne kiseline i miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Vodena faza se ekstrahira s diklormetanom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 2N vodenom kloridnom kiselinom (2 × 50 ml) i vodom (50 ml). Ova otopina etilnog estera 3-[[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionske kiseline u diklormetanu upotrijebi se za pripravu 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil ciklopentil)amino]-propionske kiseline bez izolacije. Alikvot se ukoncentrira do spužvaste mase.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 7,74-7,79 (m, 2H); 7,24-7,30 (m, 2H); 7,14-7,20 (m, 2H); 7,01-7,05 (m, 2H); 3,99 (q, J=7,1 Hz, 2H); 3,42-3,47 (m, 2H); 2,62-2,67 (m, 2H); 2,16-2,23 (m, 2H); 1,77-1,85 (m, 2H); 1,43-1,52 (m, 4H); 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Slično pripremljena otopina se ukoncentrira u vakuumu do 6,71 g (89 %) etilnog estera 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionske kiseline kao tvrde suhe spužvaste mase.
H) [[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)-amino]-propionska kiselina
Otopina 7,48 g (15,1 mmol) etilnog estera 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)amino]propionske kiseline u diklormetanu ukoncentrira se rotirajućom evaporacijom uz dodatak 75 ml toluena. Ova otopina se obrađuje se 75 ml vode, ohladi na 0 °C, i zatim obrađuje sa 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalenata) peleta natrij-hidroksida tijekom 10 minuta uz snažno miješanje. Ova smjesa se miješa 15 minuta pri 0 °C i ugrije do sobne temperature tijekom 1 sata. Vodena faza se odijeli, razrijedi sa 7,5 ml tetrahidrofurana, ohladi na 0 °C, i obradi sa 33 ml 6N vodene kloridne kiseline tijekom 20 minuta. Ova smjesa se miješa sa 75 ml etil-acetata pri 0 °C do sobne temperature, i etil-acetatna faza se odijeli i ispere vodom. Etil-acetatna otopina se polako obrađuje sa 150 ml heksana pri sobnoj temperaturi što uzrokuje taloženje krutine, i miješa preko noći. Filtracijom se dobiva 5,01 g 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionske kiseline kao bijele krutine (71 % prinosa od 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}ciklopentan-karboksilne kiseline).
1H NMR (DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H); 10,43 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,28-7,35 (m, 2H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,08 (d, J=8,9 Hz, 2H); 3,44-3,49 (m, 2H); 2,61-2,66 (m, 2H); 2,24-2,29 (m, 2H); 1,86-1,90 (m, 2H); 1,54-1,55 (m, 4H). Talište 162,9-163,5 °C (deklarirano).
Primjer 2
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina
A) Benzil ester 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
Suspenziji natrij-hidrida (6,56 grama, 0,164 mol) u etilen glikol-dimetil eteru (150 ml) pri 0 °C doda se otopina benzilnog estera N-(difenilmetilen)glicina (0,07398 mol) u etilen glikol-dimetil eteru (50 ml) kap po kap kroz adicijski lijevak. Zatim se doda otopina 2-bromoetil etera (23,21 gram, 0,090 mol) u etilen glikol-dimetil eteru (50 ml), u obrocima od 10 ml tijekom približno 5 minuta, otopini u etilen glikol-dimetil eteru. Ledena kupelj se ukloni i reakcija se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Smjesa se razrijedi sa dietil-eterom i ispere s vodom. Vodeni sloj se ekstrahira sa dietil-eterom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom vodom, osuše iznad magnezij-sulfata, i ukoncentriraju da se dobije sirovi produkt. Kromatografijom na silikagelu razvijanjem najprije sa 4 l 5 % etil acetat/heksana, zatim sa 4 l 10 % etil acetat/heksana dobije se benzil ester 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline kao bistro žuto ulje.
B) Benzil ester 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
Otopini benzilnog estera 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (16,0 grama, 0,047 mol) u dietil-eteru (120 ml) doda se 1M vodena otopina kloridne kiseline (100 ml). Smjesa se snažno miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Slojevi se odijele i vodeni sloj ispere sa dietil-eterom. Vodenom sloju se pH dovede do 10 pomoću razrijeđene vodene otopine amonij-hidroksida, i ekstrahira se sa diklormetanom. Organski ekstrakt se osuši iznad natrij-sulfata i ukoncentrira da nastane benzil ester 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline.
C) Benzil ester 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
Otopini benzilnog estera 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,0404 mol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) doda se trietilamin (5,94 ml, 0,043 mol). Kruti 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil klorid (12,165 grama, 0,0424 mol) doda se gornjoj otopini u obrocima. Rezultirajuća smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati i zatim se veći dio otapala ukloni isparavanjem pod vakuumom. Ostatak se razdijeli između zasićene otopine natrij-bikarbonata i diklormetana. Vodeni sloj se odijeli i ekstrahira sa diklormetanom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom vodom i osuše iznad natrij-sulfata. Isparavanjem otapala u vakuumu dobije se sirovi benzil ester 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline. Flash kromatografijom na silikagelu razvijanjem sa 25 % etil acetat/heksanom, a zatim sa 50 % etil acetat/heksanom se dobije benzil ester 4-[4-(4-fluorofenoksi) benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline.
D) Benzil ester 4-{(2-etoksikarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
Otopina (53,2 mmol) produkta iz prethodnog koraka i 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenta) etil propiolata u 200 ml suhog tetrahidrofurana pri 1 °C obrađuje se sa 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu (1M) tijekom 45 minuta. Rezultirajuća smjesa se ostavi da se polako ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Tetrahidrofuran se ukloni sa toluenom pri sniženom tlaku, i otopina toluena se ispere s vodom i slanom vodom, razrijedi do 600 ml sa toluenom, miješa sa 90 g silikagela 3 sata, filtrira, i koncentrira do naslovnog spoja.
E) {(2-etoksikarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina
Otopina (4,4 mmol) produkta iz koraka D u 25 ml etanola obrađuje se sa 2,5 g 50 % vlažnog 10 % katalizatora paladija na ugljiku i mućka pod 3,654221365 bara (53 psi) vodika 21 sat. Katalizator se ukloni filtracijom i ispere s etanolom (4 × 25 ml). Filtrat i otopine od ispiranja se sjedine i ukoncentriraju pod vakuumom do sirovog produkta.
F) Etil ester 3-{(4-klorokarbonil-tetrahidro-piran-4-il)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-propionske kiseline
Otopina (15,1 mmol) produkta iz koraka E u 73 ml diklormetana se obrađuje sa 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalent) oksalil-klorida i 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalenta) dimetilformamida pri sobnoj temperaturi, uzrokujući nešto pjenjenja, i miješa preko noći. Rezultirajuća otopina naslovnog spoja se upotrijebi u slijedećem koraku bez izolacije.
G) Etil ester 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionske kiseline
Otopina (19,7 mmol, 1,3 ekvivalenta) hidroksilamin hidroklorida u 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalenata) suhog piridina pri 0 °C obrađuje se sa 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenta) trimetilsilil-klorida, uzrokujući taloženje bijele krutine. Smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature preko noći. Ova smjesa se zatim ohladi na 0 °C i obrađuje s otopinom (15,1 mmol) produkta iz koraka F u 73 ml diklormetana uzrokujući oslobađanje topline do oko 8 °C. Smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta i pri sobnoj temperaturi oko 1 sat. Reakcijska smjesa se zatim obrađuje sa 50 ml 2N vodene kloridne kiseline i miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Vodena faza se ekstrahira sa diklormetanom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa 2N vodenom kloridnom kiselinom (2 × 50 ml) i vodom (50 ml). Ova otopina naslovnog spoja u diklormetanu se upotrijebi u slijedećem koraku.
H) [[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina
Otopina (15,1 mmol) produkta iz koraka G u diklormetanu se ukoncentrira rotirajućom evaporacijom uz dodatak 75 ml toluena. Ova otopina se obrađuje sa 75 ml vode, ohladi na 0 °C, i obrađuje sa 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalenata) peleta natrij-hidroksida tijekom 10 minuta uz snažno miješanje. Ova smjesa se miješa 15 minuta pri 0 °C i ugrije do sobne temperature tijekom 1 sata. Vodena faza se odvoji, razrijedi sa 7,5 ml tetrahidrofurana, ohladi na 0 °C, i obrađuje sa 33 ml 6N vodene kloridne kiseline tijekom 20 minuta. Ova smjesa se miješa sa 7,5 ml etil-acetata pri 0 °C do sobne temperature, i etil-acetatna faza se odvoji i ispere s vodom. Etil-acetatna otopina se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj.
Primjer 3
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(3-hidroksikarbamoil-8-oksa-biciklo[3,2,1]okt-3-il)-amino]-propionska kiselina
A) Benzil ester 3-(benzhidrilidenamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Suspenziji natrij-hidrida (0,41 grama, 17,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) pri 0 °C se kap po kap doda otopina benzilnog estera N-difenilmetilen glicina (7,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Nakon miješanja 30 minuta na sobnoj temperaturi, doda se kap po kap otopina cis-2,5-bis(hidroksimetil)-tetrahidrofuran ditosilata (4,1 gram, 9,3 mmol) (pripremljenog po metodama iz literature, kao npr. onima opisanim u JOC, 47, 2429-2435, (1982.)) u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Reakcijska smjesa se postupno zagrijava do 100 °C u uljnoj kupelji i miješa na toj temperaturi preko noći. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak prelije vodom i ekstrahira dvaput sa dietil-eterom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom vodom, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do sirovog produkta.
B) Benzil ester 3-amino-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline, hidroklorid
Dvofazna smjesa benzilnog estera 3-(benzhidrilidenamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (3,9 mmol) u vodenoj 1N otopini kloridne kiseline (100 ml) i dietil-eteru (100 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Vodeni sloj se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj.
C) Benzil ester 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina hidroklorida benzilnog estera 3-amino-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (2,9 mmol), 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilklorida (923 mg, 3,2 mmol) i trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (45 ml) se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se ukloni pod vakuumom i ostatak prelije zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata. Nakon ekstrahiranja dvaput sa metilen-kloridom, sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom vodom, osuše iznad magnezij-sulfata i ukoncentriraju do smeđeg ulja. Naslovni spoj se izolira kromatografijom na silikagelu upotrebom 1 % metanola u metilen-kloridu kao eluenta.
D) Benzil ester 3-{(2-etoksikarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-8-oksa-biciklo[3,2,1] oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina (53,2 mmol) produkta iz prethodnog koraka i 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenta) etil-propiolata u 200 ml suhog tetrahidrofurana pri 1 °C se obrađuje sa 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu (1M) tijekom 45 minuta. Rezultirajuća otopina se ostavi da se polako ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Tetrahidrofuran se ukloni pomoću toluena uz sniženi tlak, i otopina u toluenu se ispere s vodom i slanom vodom, razrijedi do 600 ml s toluenom, miješa sa 90 g silikagela 3 sata, filtrira, i ukoncentrira do naslovnog spoja.
E) {(2-etoksikarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-8-oksa-biciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina
Otopina (4,4 mmol) produkta iz koraka D u 25 ml etanola se obrađuje sa 2,5 g 50 % vlažnog 10 % katalizatora paladija na ugljiku i mućka pod 3,654221365 bara (53 psi) vodika 48 sati. Katalizator se ukloni filtracijom i ispere etanolom (4 × 25 ml). Filtrat i otopine od ispiranja se sjedine i ukoncentriraju pod vakuumom do sirovog produkta.
F) Etil ester 3-{(3-klorokarbonil)-8-oksa-biciklo[3,2,1]okt-3-il)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzen-sulfonil]-amino}-propionske kiseline
Otopina (15,1 mmol) produkta iz koraka E u 73 ml diklormetana se obrađuje sa 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalent) oksalil-klorida i 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalenta) dimetilformamida pri sobnoj temperaturi, uzrokujući nešto pjenjenja, i miješa preko noći. Rezultirajuća otopina naslovnog spoja upotrebljava se u slijedećem koraku bez izolacije.
G) Etil ester 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(3-hidroksikarbamoil-8-oksa-biciklo[3,2,1]okt-3-il)-amino]-propionske kiseline
Otopina (19,7 mmol, 1,3 ekvivalent) hidroksilamin-hidroklorida u 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalenata) suhog piridina pri 0 °C obrađuje se sa 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenta) trimetilsilil-klorida, uzrokujući taloženje bijele krutine. Smjesa se ostavi preko noći da se ugrije do sobne temperature. Zatim se smjesa ohladi do 0 °C i obrađuje s otopinom (15,1 mmol) produkta iz koraka F u 73 ml diklormetana što uzrokuje oslobađanje topline do 8 °C. Smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta i pri sobnoj temperaturi oko 1 sat. Reakcijska smjesa se zatim obrađuje sa 50 ml 2N vodene kloridne kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Vodena faza se ekstrahira sa diklormetanom i sjedinjene organske faze se isperu sa 2N vodenom kloridnom kiselinom (2 × 50 ml) i vodom (50 ml). Ova otopina naslovnog spoja u diklormetanu upotrijebi se u slijedećem koraku.
H) [[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(3-hidroksikarbamoil-8-oksa-biciklo[3,2,1]okt-3-il)-amino]-propionska kiselina
Otopina (15,1 mmol) produkta iz koraka G u diklormetanu se ukoncentrira rotirajućom evaporacijom uz dodatak 75 ml toluena. Ova otopina se obradi sa 75 ml vode, ohladi do 0 °C, i obrađuje sa 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalenata) peleta natrij-hidroksida tijekom 10 minuta uz snažno miješanje. Ova smjesa se miješa 15 minuta pri 0 °C i ugrije do sobne temperature tijekom 1 sata. Vodena faza se odijeli, razrijedi sa 7,5 ml tetrahidrofurana, ohladi do 0 °C, i obrađuje sa 33 ml 6N vodene kloridne kiseline tijekom 20 minuta. Ova smjesa se miješa sa 75 ml etil-acetata pri 0 °C do sobne temperature, i etil-acetatna faza se odvoji i ispere s vodom. Etil-acetatna otopina se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj.
Primjer 4
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo-[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline
A) Dietil ester 8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3,3-dikarboksilne kiseline
Natrij-hidrid (2,28 grama, 95 mmol) dodaje se u obrocima miješanoj otopini dietil-malonata (15 ml, 99 mmol) u N,N-dimetilformamidu (400 ml). Smjesa se miješa 45 minuta u kojem vremenu završi razvijanje vodika. Zatim se kap po kap doda otopina cis-2,5-bis(hidroksimetil)-tetrahidrofuran ditosilata (19,0 grama, 43 mmol) u N,N-dimetilformamidu (400 ml). Smjesa se zagrijava na uljnoj kupelji pri 140 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se ugasi dodatkom zasićene otopine amonij-klorida i ukoncentrira u vakuumu. Rezidualno ulje se prelije vodom i ekstrahira dietil-eterom. Organski ekstrakt se ispere s vodom i slanom vodom, osuši iznad magnezij-sulfata i ukoncentrira do ulja.
B) Etil ester 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
1,2M otopina diizobutilaluminij-hidrida u toluenu (75 mmol) doda se kap po kap otopini dietilnog estera 8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3,3-dikarboksilne kiseline (30 mmol) u toluenu (80 ml) pri -40 °C. Smjesa se ostavi da se ugrije do 0 °C uz miješanje tijekom 3 sata. Zatim se ohladi na -15 °C i polako se doda etanol uz održavanje te temperature. Nakon miješanja pri -15 °C 1 sat, doda se natrij-borohidrid (1,1 gram, 30 mmol). Smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći i ugasi dodatkom kap po kap zasićene otopine natrij-sulfata. Doda se etil-acetat i, nakon miješanja 20 minuta, netopljivi materijal se ukloni filtracijom kroz Celite™. Filtrat se ispere slanom vodom, osuši iznad magnezij-sulfata i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje.
C) 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina
Litij-hidroksid hidrat (59,5 mmol) doda se otopini etilnog estera 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline (23,8 mmol) u smjesi metanola (25 ml), tetrahidrofurana (25 ml) i vode (2,5 ml). Smjesa se zagrijava uz refluks preko noći, ohladi i ugasi dodatkom Amberlite IR-120™ smole ionskog izmjenjivača. Nakon miješanja 20 minuta, smola se ukloni filtracijom, ispiranjem s tetrahidrofuranom. Isparavanjem otapala i trituracijom ostatka sa dietil-eterom dobije se naslovni spoj.
D) 3',8-dioksaspiro[biciklo[3,2,1]oktan-3,1'-ciklobutan]-2'-on
Benzensulfonilklorid (13,5 mmol) se kap po kap doda otopini 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1] oktan-3-karboksilne kiseline (12,3 mmol), trietilamina (24,7 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (2,5 mmol) u metilen-kloridu (50 ml) pri 0 °C. Smjesa se miješa pri 0 °C 1 sat, razrijedi metilen-kloridom i ispere vodenom 1N otopinom kloridne kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i slanom vodom. Nakon sušenja iznad magnezij-sulfata, otapalo se otpari da se dobije naslovni spoj.
E) 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina
Otopina 4-(4-fluorofenoksi)tiofenola (10 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) se kap po kap doda žitkoj otopini natrij-hidrida (11,3 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) pri -10 °C. Smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature uz miješanje 30 minuta. Nakon ponovnog hlađenja do -10 °C, kap po kap se doda otopina 3',8-dioksaspiro[biciklo[3,2,1]oktan-3,1'-ciklobutan]-2'-ona (10 mmol) u tertahidrofuranu (20 ml). Kupelj za hlađenje se ukloni i nastavi se miješanje na sobnoj temperaturi 2 sata nakon čega se smjesa ugasi vodenom 1N otopinom kloridne kiseline i ekstrahira dvaput s metilen-kloridom. Sjedinjeni organski ekstrakti isperu se vodom i slanom vodom, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do krutine.
F) [4-(4-fluoro-fenoksi)-fenilsulfanilmetil]-8-oksa-biciklo[3,2,1]oktan-3-karbonil klorid
Otopina (15,1 mmol) produkta iz koraka E u 73 ml diklormetana obrađuje se sa 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalent) oksalil-klorida i 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalenta) dimetilformamida na sobnoj temperaturi, uzrokujući nešto pjenjenja, i miješa preko noći. Rezultirajuća otopina naslovnog spoja upotrijebi se u slijedećem koraku bez izolacije.
G) Hidroksiamid 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-fenilsulfanilmetil]-8-oksa-biciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina (19,7 mmol, 1,3 ekvivalenta) hidroksilamin hidroklorida i 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalenata) suhog piridina pri 0 °C se obrađuje sa 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenta) trimetilsilil-klorida, uzrokujući taloženje bijele krutine. Smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature preko noći. Ova smjesa se zatim ohladi do 0 °C i obrađuje s otopinom (15,1 mmol) produkta iz koraka F u 73 ml diklormetana uzrokujući oslobađanje topline do oko 8 °C. Ova smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta i pri sobnoj temperaturi oko 1 sat. Reakcijska smjesa se zatim obrađuje sa 50 ml 2N vodene kloridne kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Vodena faza se ekstrahira sa diklormetanom i sjedinjene organske faze se isperu s 2N vodenom kloridnom kiselinom (2 × 50 ml) i vodom (50 ml). Organska faza se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj.
H) Hidroksiamid 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksa-biciklo-[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline
Oxone™ (8,63 mmol) doda se otopini produkta iz prethodnog koraka (3,63 mmol) u smjesi vode (30 ml), metanola (40 ml) i tetrahidrofurana (12 ml). Rezultirajuća smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, razrijedi s vodom i ekstrahira dvaput s etil-acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom vodom, osuše iznad magnezij-sulfata i ukoncentriraju da se formira naslovni spoj.
Primjer 5
Hidroksiamid 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
A) Benzil ester 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina
Suspenziji natrij-hidrida (6,56 grama, 0,164 mol) u etilen glikol-dimetil eteru (150 ml) na 0 °C doda se otopina benzilnog estera N-(difenilmetilen)glicina (0,07398 mol) u etilen glikol-dimetil eteru (50 ml) kap po kap kroz adicijski lijevak. Zatim se doda otopina 2-bromoetil etera (23,21 gram, 0,090 mol) u etilen glikol-dimetil eteru (50 ml), u obrocima od 10 ml tijekom približno 5 minuta, otopini u etilen glikol-dimetil eteru. Ukloni se ledena kupelj i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Smjesa se razrijedi sa dietil-eterom i ispere s vodom. Vodeni sloj se ekstrahira sa dietil-eterom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom vodom, osuše iznad magnezij-sulfata, i ukoncentriraju da se dobije sirovi produkt. Kromatografijom na silikagelu razvijanjem najprije sa 4 l 5 % etil acetat/heksana, zatim sa 4 litre 10 % etil acetat/heksana se dobije benzil ester 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline kao bistro žuto ulje.
B) Benzil ester 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
Otopini benzilnog estera 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (16,0 grama, 0,047 mol) u dietil-eteru (120 ml) se doda 1M vodena otopina kloridne kiseline (100 ml). Smjesa se snažno miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Slojevi se odijele i vodeni sloj ispere sa dietil-eterom. Vodenom sloju se pH podesi do 10 pomoću razrijeđene vodene otopine amonij-hidroksida i ekstrahira sa diklormetanom. Organski ekstrakt se osuši iznad natrij-sulfata i ukoncentrira da se dobije benzilni ester 4-aminotetra hidropiran-4-karboksilne kiseline.
C) Benzil ester 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
Otopini benzilnog estera 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,0404 mol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) se doda trietilamin (5,94 ml, 0,043 mol). Kruti 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil klorid (12,165 grama, 0,0424 mol) doda se gornjoj smjesi u obrocima. Rezultirajuća smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati i zatim se veći dio otapala ukloni isparavanjem pod vakuumom. Ostatak se razdijeli između zasićene otopine natrij-bikarbonata i diklormetana. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanom vodom i osuše iznad natrij-sulfata. Isparavanjem otapala u vakuumu se dobije sirovi benzil ester 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil-amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline. Flash kromatografijom na silikagelu razvijanjem sa 25 % etil acetat/heksanom, a zatim sa 50 % etil acetat/heksanom se dobije benzil ester 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzen-sulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline.
D) Benzil ester 4-{(2-etoksikarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
Otopina (53,2 mmol) produkta iz prethodnog koraka i 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenta) etil-propiolata u 200 ml suhog tetrahidrofurana pri 1 °C obrađuje se sa 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu (1M) tijekom 45 minuta. Rezultirajuća otopina se ostavi da se polako ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Tetrahidrofuran se ukloni pomoću toluena uz sniženi tlak, i otopina toluena se ispere vodom i slanom vodom, razrijedi do 600 ml sa toluenom, miješa sa 90 g silikagela 3 sata, filtrira, i ukoncentrira do naslovnog spoja.
E) [4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karbonil klorid
Otopina 4,40 kg (11,13 mol) 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline u 40 l diklormetana obrađuje se sa 19 ml dimetilformamida i 1,075 l (12,32 mol, 1,1 ekvivalent) oksalil-klorida pri sobnoj temperaturi i miješa 16 sati. Rezultirajuća otopina naslovnog spoja se upotrijebi u koraku F bez izolacije.
F) Hidroksiamid 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
Otopina 1,160 kg (16,69 mol, 1,5 ekvivalent) hidroksilamin hidroklorida u 6,8 l (84,08 mol, 7,5 ekvivalenata) piridina pri 0 do 10 °C se obrađuje sa 2,8 l (22,06 mol, 2,0 ekvivalenta) trimetilsilil-klorida, uzrokujući taloženje bijele krutine. Ova smjesa se miješa 4 sata pri 0 °C do 2 °C prije obrade sa otopinom produkta iz koraka E u diklormetanu, što uzrokuje oslobađanje topline. Reakcijska smjesa se miješa 1 sat pri 0 °C do 2 °C i zatim 1,5 sat pri 20 °C. Reakcijska smjesa se zatim obrađuje sa 132 l 2N vodene kloridne kiseline i miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Vodena faza se ekstrahira sa etil-acetatom (3 puta po 100 l) i sjedinjene organske faze isperu se sa vodom (2 puta po 130 l) i ukoncentriraju do 17 l. Rezultirajuća suspenzija se miješa pri 0 °C 3 sata i filtrira dajući 4,068 kg (89 %) naslovnog spoja kao svijetlo-žućkaste krutine.
Claims (8)
1. Postupak za pripravu molekule koja sadrži skupinu hidroksaminske kiseline, naznačen time, što sadrži reakciju hidroksilamina, ili njegove soli, sa silil-halogenidom u prisutnosti baze, zatim reakciju sa molekulom koja sadrži halogenid karboksilne kiseline, i zatim reakciju sa kiselinom, s uvjetom da molekula koja sadrži halogenid karboksilne kiseline ne sadrži hidroksi, primarnu amino, sekundarnu amino ili tiolsku skupinu.
2. Postupak za pripravu spoja formule
[image]
naznačen time, što
Z je >CH2 ili >NR1;
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9) heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9) heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9) heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril;
gdje je svaki od (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril lanaca od spomenutih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi (C2-C9)heteroaril opcionalno supstituirana na bilo kojem od ugljikovih atoma u prstenu koji je sposoban za formiranje dodatne veze s jednim ili više supstituenata po prstenu nezavisno odabranim od fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
R1 je vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil ili skupina formule
[image]
,
gdje su R2 i R3 nezavisno vodik, (C1-C6)alkil ili R2 i R3 uzeti zajedno formiraju tro- do sedmeročlani cikloalkilni prsten, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule
[image]
,
gdje zvjezdica naznačuje ugljični atom koji je zajednički za R2 i R3;
i R4 je (C1-C6)alkil;
n je cijeli broj od 1 do 6;
koji (postupak) sadrži:
a) reakciju hidroksilamina, ili njegove soli, sa ((C1-C6)alkil)3silil halogenidom u prisutnosti prve baze, da se dobije in situ ((C1-C6)alkil)3silirani hidroksilamin,
b) reakciju spomenutog in situ ((C1-C6)alkil)3siliranog hidroksilamina sa spojem formule
[image]
,
gdje R2, R3, Z i Q su kako je gore definirano, sa drugom bazom da se dobije spoj formule
[image]
,
gdje R7 je ((C1-C6)alkil)3-Si-, i R8 je vodik ili ((C1-C6)alkil)3-Si-, i
c) hidrolizu spomenutog spoja formule VI sa kiselinom.
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je spomenuta prva baza piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin.
4. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je spomenuta prva baza piridin.
5. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što spomenuti ((C1-C6)alkil)3silil halogenid je trimetil silil klorid.
6. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je spomenuta druga baza piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin.
7. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je spomenuta druga baza piridin.
8. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je spomenuto otapalo piridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8136598P | 1998-04-10 | 1998-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990105A2 true HRP990105A2 (en) | 2000-02-29 |
Family
ID=22163686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/081,365A HRP990105A2 (en) | 1998-04-10 | 1999-04-09 | Process for preparing hydroxamic acids |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288246B1 (hr) |
| EP (1) | EP0949244A3 (hr) |
| JP (1) | JPH11343277A (hr) |
| KR (1) | KR100329902B1 (hr) |
| CN (1) | CN1232023A (hr) |
| AP (1) | AP1203A (hr) |
| AR (1) | AR018180A1 (hr) |
| AU (1) | AU747629B2 (hr) |
| BG (1) | BG64154B1 (hr) |
| BR (1) | BR9901089A (hr) |
| CA (1) | CA2268680A1 (hr) |
| CO (1) | CO5070713A1 (hr) |
| DZ (1) | DZ2757A1 (hr) |
| EA (1) | EA002777B1 (hr) |
| EG (1) | EG22263A (hr) |
| GT (1) | GT199900046A (hr) |
| HR (1) | HRP990105A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9901041A3 (hr) |
| ID (1) | ID23337A (hr) |
| IL (1) | IL129328A0 (hr) |
| IN (1) | IN192342B (hr) |
| IS (1) | IS5019A (hr) |
| MA (1) | MA24831A1 (hr) |
| NO (1) | NO991672L (hr) |
| NZ (1) | NZ335104A (hr) |
| OA (1) | OA11031A (hr) |
| PA (1) | PA8469301A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000418A1 (hr) |
| PL (1) | PL332450A1 (hr) |
| SG (1) | SG125880A1 (hr) |
| SK (1) | SK43699A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99052A1 (hr) |
| TR (1) | TR199900755A3 (hr) |
| TW (1) | TW448147B (hr) |
| UA (1) | UA57750C2 (hr) |
| UY (1) | UY25460A1 (hr) |
| YU (1) | YU18199A (hr) |
| ZA (1) | ZA992631B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| GB0103303D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004106319A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide |
| CN100364963C (zh) * | 2003-08-29 | 2008-01-30 | 巴斯福股份公司 | 制备o-取代羟胺的方法 |
| WO2015094752A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Brita Lp | Container for filter-as-you-pour system |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA794723B (en) | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| GB9000725D0 (en) | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| SK21499A3 (en) | 1996-08-23 | 2000-05-16 | Pfizer | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| EP0977733B1 (en) | 1997-02-03 | 2003-09-03 | Pfizer Products Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| ATE217863T1 (de) | 1997-08-08 | 2002-06-15 | Pfizer Prod Inc | Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate |
| ID23668A (id) | 1997-08-08 | 2000-05-11 | Pfizer Prod Inc | Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat |
| PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469301A patent/PA8469301A1/es unknown
- 1999-03-25 GT GT199900046A patent/GT199900046A/es unknown
- 1999-03-26 EP EP99302343A patent/EP0949244A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-01 OA OA9900074A patent/OA11031A/en unknown
- 1999-04-01 SK SK436-99A patent/SK43699A3/sk unknown
- 1999-04-05 IL IL12932899A patent/IL129328A0/xx unknown
- 1999-04-06 PE PE1999000278A patent/PE20000418A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 IS IS5019A patent/IS5019A/is unknown
- 1999-04-06 IN IN512DE1999 patent/IN192342B/en unknown
- 1999-04-06 TW TW088105453A patent/TW448147B/zh active
- 1999-04-07 ID IDP990307D patent/ID23337A/id unknown
- 1999-04-07 TN TNTNSN99052A patent/TNSN99052A1/fr unknown
- 1999-04-07 DZ DZ990058A patent/DZ2757A1/xx active
- 1999-04-07 MA MA25526A patent/MA24831A1/fr unknown
- 1999-04-07 US US09/287,508 patent/US6288246B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 UY UY25460A patent/UY25460A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 CN CN99104834A patent/CN1232023A/zh active Pending
- 1999-04-08 YU YU18199A patent/YU18199A/sh unknown
- 1999-04-08 CA CA002268680A patent/CA2268680A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-08 KR KR1019990012326A patent/KR100329902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 UA UA99041999A patent/UA57750C2/uk unknown
- 1999-04-08 TR TR1999/00755A patent/TR199900755A3/tr unknown
- 1999-04-08 EG EG37399A patent/EG22263A/xx active
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001503A patent/AP1203A/en active
- 1999-04-08 SG SG1999001650A patent/SG125880A1/en unknown
- 1999-04-08 AR ARP990101598A patent/AR018180A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 PL PL99332450A patent/PL332450A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 CO CO99021089A patent/CO5070713A1/es unknown
- 1999-04-09 HU HU9901041A patent/HUP9901041A3/hu unknown
- 1999-04-09 NZ NZ335104A patent/NZ335104A/xx unknown
- 1999-04-09 AU AU23690/99A patent/AU747629B2/en not_active Ceased
- 1999-04-09 HR HR60/081,365A patent/HRP990105A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 BG BG103319A patent/BG64154B1/bg unknown
- 1999-04-09 EA EA199900284A patent/EA002777B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 NO NO991672A patent/NO991672L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 BR BR9901089-5A patent/BR9901089A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 JP JP11103156A patent/JPH11343277A/ja active Pending
- 1999-04-09 ZA ZA9902631A patent/ZA992631B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP990105A2 (en) | Process for preparing hydroxamic acids | |
| EP0949245B1 (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides | |
| US6118016A (en) | Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides | |
| CZ122199A3 (cs) | Způsob výroby hydroxamových kyselin | |
| MXPA00009903A (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030326 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |