TW438781B - Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives - Google Patents

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TW438781B
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Stefan Berg
Mats Linderberg
Svante Ross
Seth-Olov Thorberg
Bengt Ulff
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Astra Ab
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Description

1^3 8 7 8 1 hi 一 -___ B7 五、發明説明（1 ) 發明範疇 本發明係關於當作呈自由鹼形式之（R)_對映體、（s)_對映 體或消k物之新穎經六氫吡啶基或六氫吡畊基取代之 1，2,3,4-四處奈竹生物或其醫藥上可接受之鹽，其製法， 含該治療活性化合物之醫藥组合物及該活性化合物用於治 療之用途。 本發明之標的係提供治療用化合物’特別係在包括人之 哺乳動物上定爲1ι5-ΗΤ1Β-受體（先前稱作5_ΗΤι〇〃受體）的 5 -超基色胺受體亞基團有選—性作用_。 本發明之標的亦提供口服後有治療作用之化合物。 先前技藝 ,-30 當作5-HT| D拮抗劑之不同類經六氫吡p井基取代之n _苯甲 酿苯胺衍生物特別揭示於EP 533266，EP 533267，Ep 533268，GB 2273930及W0 95/11243 〇 _Ί. WO 94/13659揭示一極廣類苯幷稠合化合物，其在芳環 對位上經六氫说途基或六氫吡畊基取代，該類化合物係結 合至5-ΗΤίΑ受體。 WO 94/216 19充份知示用7Τ氫ρ比咬基或六氫ρ比呼基取代 之芳香莕環系統，該化合物亦描敘有效血清素（5ΗΊΠ)敎動 劑與拮抗劑。 ΕΡ 40)923揭示經2 -胺燒基或伸燒芳基取代之丨又夂^四 氫葚衍生物，其在四氫苯第5位置上另有氮取代作用，該 化合物當作多巴胺激動劑。 …… ' 發明背景 -4· ^(rNS)八规格 Ui〇x2^Ti^~y ο 第8711133〇號專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月） A7 B7 五、發明説明（2 )
不同中極神經系統疾病如沮喪、焦慮等顯示涉及神經.傳 導物去甲腎上腺素（NA)&5 _羥色胺（5_HT)之分佈，後知亦 已知為血清素》咸信治療沮喪最常用之藥物係經由改良這 些生理激動劑中之一或兩者之神經傳導而作用。顯示加強 5-HT神經傳導作用主要影響沮喪心情及焦慮，然而加強去 甲腎上腺素神經傳導作用影響沮喪病患之延遲症狀。本發 明係關於具有5-HT神經傳導作用之化合物。 血清素或5·ΗΤ活性被認為涉及許多不同類型心理病症。 例如’認為增加5-ΗΤ活性與焦慮有關而5-ΗΤ釋出減少與 焦慮有關。此外’血清素牵連分歧病症如吃疾病 '胃腸 病、心血管調節及性行為。 5-ΗΤ受體 5 - Η Τ不同作用可能有關於激動血清素神經元刺激一些激 素（如可體松、泌乳素、0 -腦腓、血管加壓素等）之分 泌。各個其它激素之分泌顯示以數種不同5_ΗΤ(血清素）受 體亞型專一性調節。藉由分子生物技術，目前為止這些受 體已區分成 5-ΗΤ丨、5-ΗΤ2、5-ΗΤ3、5-ΗΤ4、5-ΗΤ5、5-只丁6及 5-ΗΤ7，而 5-ΗΤ,受體進一步區分成 5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β、5- 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 HT1D、5-HT1E&5-HT1F亞型，各受體亞型涉及不同血清素 功能及不同性質。 hHT傳送之調飭 神經末端5-HT釋放係以二種不同亞型之5_HT受體迴饋調 節。抑制性5-HTi a自受體係位於raphd核之細胞體上，該核 一旦受5-HT刺激時降低5-HT神經元脈衝傳播，因而降低 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[〇χ297公釐） i43 8 78 1 .., 第87111330號專利申請案 广:A7. . :—
中文說明書修正頁(88年8月） 丨...B7 I 五、發明説明（3 ) 、/ ........ 神經末稍5 -HT釋出。另一亞型之抑制性5 _ H τ受體位於5 _ ΗΤ神經末稍’即h5_HTlB受體（在齧齒類為Γ5_ΗΤΐβ受體）， 其經由控制5-ΗΤ釋出量而調整5-ΗΤ之突觸濃度。這些自 體觉體之拮抗劑增加以神經脈衝釋出5_ητ量，其已在活體 外與活體内試驗中顯示。 使用末“ h5-HT1B身體受體之括抗劑會增加突觸濃 度且增進5-HT系統之傳導，且因而產生抗沮喪效果，使拮 抗劑有利於作為沮喪治療藥物 其L地方之115-^11'18受體亞型亦存在。大部份這些突觸 受體顯示位於其它神經系統之神經末端（稱作異受體）。由 於h5-HT1B受體調介抑制反應’此受體亞型之拮抗劑亦可 增加非5-HT其它神經傳導物之釋出。 根據廣知及認可藥理試驗，具有h5_HTiB活性之化合物 可區分成完全激動劑、部份激動劑及拮抗劑。 發明揭示 本發明之標的提供化合物，在h5_HTlB受體有選擇性作 用’較佳有拮抗性質以及良好生物可利用性。其它受體選 自例如5-HT1A、5-HT2A、D〖、D2A、D3、α丨、α 2受體之作用 業已調查。故，本發明提供式I化合物 (請先閲讀背面之注*事項再填寫本頁)
,1T ΰ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R 〆 Y
X
N丨R
S 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月） A7 B7 年月 ρ 胳8. 補儿 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4 ) 其中 X係N或CH ; Y係 NR2CH2，CH2-NR2，NR2-C〇，C0-NR24NR2S02，其中 R2係H或CI-C6烷基；
RjH'Ct-Ce烷基或03-(：6環烷基； R：(係Ci-C6烷基、C3-C6環烷基或（CH2)n芳基； 其中芳基係苯基或雜芳環，含1或2個選自N，0及S之雜 原子且可被R4及/或R5單獨或雙取代； 其中R4係Η、CVCe烷基、c3-C6環烷基、鹵素、CN、 CF3、OH、CrCe烷氧基、NR6R7、OCF3、S03CH3、 S03CF3 ' S02NR6R7、苯基、苯基_Cl_c6烷基、苯氧 基、Ci-Ce烷苯基’視需要取代之雜環基，其含—或 二個選自N ’ ◦及s之雜原子，其中取代基選自Cl_6 抗基、C3^環規基及苯基- Cm燒基，視需要取代之 雜芳環，含一或二個選自N、0及S之雜原子，其中取 代基選自（：丨-(^烷基、C3-C6環烷基及苯基^-(：6烷 基，或COR8 ; 其中Re.H'CrCfi垸基或(：3-(：6環烷基； R7係H、Ci-C6烷基或(：3-(：6環烷基；及 R8係 Cj-Ce烷基、C3-C6環烷基、CF3、NR6R7、苯 基，含一或二個選自N、0及S之雜原子雜芳環或 含有一或二選自N、〇、S、SO及S02之雜環； 其中尺5係Η、〇H、CF3、OCF3、鹵素、烷基或Ct-C 6燒氧基； η 是 0-4 ; 119係 Ci-C6垸基、C3-C6i_t 院基、〇CF3，0CHF2，OCH2F、由 素、CN、CF3、OH、CrC6：^ 氧基、¢:,-(:6燒氧基 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - , -
A7 B7 *^部屮次.1?.萍而 VM; r；i/;fr^i1-.?.l,w 五、發明説明（5 ) 基、nr6r7、so3ch3 .、so3cf3、so2nr6r7，未經取代或經 取代雜環或雜芳環，含1或2個選自N及0之雜原子，其中 取代基燊C「C6烷基；或CORs ;其中r6 '尺7及反8如上定義， 當作呈自由鹼形式之（尽)-對映體、（S)-對映體或消旋物或 其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其在體上有 高選擇性作用且在口服後亦顯示充份生物可利用性。 文中，C!-C6烷基可爲直接或分支鏈。crC6烷基可爲甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基：正 己基或異己基。 文中，Ct-Cs烷氧基可爲直接或分支鏈^ Cl-C6燒氧基可 爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基 '第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第三戊氧基、新戊氧基、正己戊氧基或異己氧基。 文中’ C；j-C6環紀基可爲環丙基、每丁基、環戊基或環 己基。 文中，鹵素可爲氟、氣、溪或破。 文中，含有一或二個選自Ν' 0及S之雜原子.的雜芳環最 好爲5 -或6 -員韓芳環且可爲吱ρ南基、咪也基、異峻基、 異遠吐基、°号啥基、ρ比ρ井基、ρ比也基、疼'•井基、吨咬基、 嘧啶基、吡咯基、嘧唑基或嘍吩基。雜芳環可爲經取代戈 未經取代。 文中，含有一或二個選自Ν、〇V S、S〇及S〇2之雜原子的 雜芳環可視需要含有羰基且最好爲5、6或7員雜環且可爲 {請先聞讀背面之注意¾.項再填其本頁〕 .,nr 丁 、0 -.¾ 尺度这州中K氏家抒片i i'NS ) ί 2Ι0Χ 297/^-f 赔 4 3 8 7 8 1 . 第8711133〇號專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月）五、發明説明（6 ) A7 B7 n u 補 咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉基、六氫呲咔基、六氫吡淀 基、六氫吡酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吹吹咬基、被洛 啉基、四氫哌喃基、硫碼啉基，較佳為六氫吡啶基、卜 六氫，比畊基、嗎啉基、硫嗎啉基及4-六氣-基。 本發明較佳具體實施例係關於式Ϊ化合物，^中γ係 NHCO或CONH，即臨胺。這些化合物，龙由 乂、 二 ^ η 门。u ，、Υ κ9 係 c「c6^ 基、CVC6fe乳基、OCHFpt〇CH2F^R3係未經取代 ， 或單獨或雙重取代苯基’且特別為.鄰、間或對位取代苯 基’且化合物，其中取代基Rli係苯基、笨基_C1_C處基、 環己基、六氫吡啶基、1 -六氫吡畊基、嗎啦基、CF3、4 _ 六氫吡酮-1-基、正丁氧基或CORs，其中尺8係苯基、3環己 基、4 -六氫吡酮-1-基、1 -六氫吡畊基、嗎啉基、cf3、六 氫吡酮基或NR6R7係較佳者。 圖式簡要說明 圖1描述以[3H]5-HT基礎釋放之百分比（Y -軸）表示添 加藥物後[3 Η ] 5 - Η T釋放之劑量依賴性增加。[3 Η ] 5 - Η T 釋放係經由在S】（基礎釋放）及S 2 (藥物添加後）之電場f 激予以誘發。超輸缓衝液以2毫升/餾份收集（X轴）°受試 劑自 0 , 0 I 至 1 . 0 μ Μ。 化合物組合之實例係： X係 Ν，Υ係 CONR2，心係 Η，CH3，<：2出或 C3H7 ’ 尺2係 H ’ R3 係CH2-苯基，119係 CH3，C2H5或 C3H7 ; X 係 CH，Y係 CONR2，RJ Η，CH3，C2H5 成 C3H7 ’ R2 係 H.’ R3係苯基，R4係苯基，苯甲基或苯乙基，R5係H ’ R9係0CH3 ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 C2H5威 GH7，112係日，h R5 係 H ’ 係0 CH3 ; i，C2H5 或 C^7 ’ 係 H ’ X 係 CH，Y係 CONR2，Η，CH3，C2H5 成 C3ti7 ’ R2係‘ H ’ IUCH2-苯基，R4係六氫吡啶基，R5係H ’ R9係CH3 ’ C2H5 或 C3H7 ; X係 N，Y係NR2CO，尺丨係 H，CH3， 係（CH2)2-苯基，114係六氬吡啶基， X 係 CH，Y係NR2CO，尺丨係 Η，CH: 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） ^43 87 8 1.,^ ' λ7 Β7 五'發明説明（7 ) R3係（CH2)2-苯基，R9#OCH3 ; u X 係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係嗎啉基，R5係Η，R9係CH3，C2H5或 c3H7 ； 1 X 係 CH，Y係 CONR2，1^係 H，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 H， }13係苯基，114係嗎啉基，115係H，119係OCH3 ; 2 又係 CH，Y係CONR2，Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係六氫吡啶基，R5係Η，Up係CH3， C2H5或 C3H7 ; 1 X係 CH ’ Y係NR2CO，1^係 Η，CH3，（：2115或 C3H7，反2係 Η， R3係CH2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，心係Η，民9係 〇CH3 ; 丨X 係 N，Y係 CONR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係笨基，r9係 ch3，c2h5或 c3h7 ; 一 X係 N，Y係 CONR2，RJf' Η，CH3，C2H5 或 C3H7，反2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係六氫吡啶基，115係H，R^-OCH3 : βΧ 係 CH，Y係 C〇NR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，反2係 Η， 113係苯基，114係六氫吡啶基，民5係Η，Rd^OCH3 ; 、、,X係 N，Y係CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，R4係COR8，，R8係環己基，R9係CH3，C2H5或 c3H7 ； MX 係 N，Y係NR2CO，Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係CH2-苯基，114係嗎啉基，115係3«'，'良9係〇(3出； 、<X 係 N，Y係NR2CO，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η，R3 -10- 本纸浓尺度迖;丨〗中( C’NS )八4現掊（2IOX297公#_ ) (讀先«讀背面之注意事項再填寫本!)
-c.-:r"^~ ~l>lrf;'rr;''ns 1· 7，"，-^ 合 tp^ Μ 57五、發明説明（8 ) 係 CH2-笨基，R9 係 CH3，C2H5*C3H7 ; A X 係 CH，Y係NR2CO，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係六氫吡啶基，R5係Η，R9係OCH3 ; ΛΧ 係 N，Y係CONR2，心係 Η，CH3，C2Hyt C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，114係六氫吡啶基，反3係H，R9係OCH3 ; 係 CH，Y係 NR2CO，1^係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，112係 Η， R3係苯基，R4係苯基，苯甲基或苯乙基，r5係Η，R9係 〇CH3 ; A.X係 N，Y.係CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係CH2-苯基，114係嗎啉基，115係；《，r9係och3 ; yX係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 .係（CH2)2-苯基，R4係苯基，苯甲基或苯乙基，尺5係η，R9 係och3 ; ΑΧ 係 N，Y係 CONR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，汉2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，及9係0(：出； 係 N，Y係 CONR2，RJf' Η，CH3，C2H54 C3H7，112係 Η，R3 係苯基，R4係嗎啉基，115係H，Rd#,OCH3 ; 係 N，Y係 CONR2，IM系 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，112係 Η，R3 係CH2-苯基，R4係六氫p比症基，反5係Η，R9係OCH3 ; 係 Ν，Υ係CONR2，ΙΙΚί.Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係}1，R3 係苯基，R4係苯基，苯甲基或苯乙基，心係Η，汉9係OCH3 ; :，X 係 CH，Y係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5sil C3H7，R2係 Η， 113係苯基，R9.〇CH3 : ' - V.X 係 N，Y係 NR2CO，RA Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 -11 - 本饫任尺度適州屮KH家e彳（（ϋ ) Λ4現柁（2丨0；< 297公浼） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
----—---^—OT 訂 — 0! '"'屮-wy';Y-i;in 1-:,'论合竹.^^-:1^ 把 4 3 8 7 8 彳 A7 37 五、發明説明（9 ) 係苯基，R4係嗎啉基，115係Η，R9#OCH3 ; 1 X 係 N，Y係NR2CO，1係 Η，CH3，<：2115或 C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，’R4係六氫吡啶基，115係Η，R9係〇CH3 ; β X 係 N，Y係 CONR2，Rd系 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係CH2-苯基，R4係嗎啉基，尺5係Η，玟9係(：113，C2H5或C3H7 ; j X 係 CH，Y係NH2CO，Rd#、Η，CH3，C2H5或 C3H7，反2係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係嗎啉基，尺5係11，RdMOCKb ; 係 N，Y係CONR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係六氫吡啶基，R5係η，R^,f、CH3，C2H5 或 c3h7; . 係 N，Y係'CONR2，RiY系 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係、Η，R3 係CH2-苯基，汉9係0(^3 ; ,ΛΧ 係 N，Y係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，民5係η，119係 och3 ： ΛΧ 係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係苯基、苯曱基或苯乙基，，119係 CH3，C2H5或 C3H7 : . >f X 係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η，R3 係苯基，R4係苯基，苯曱基或苯乙基，民5係Η，R9.OCH3 : π X 係 N，Y係、NR2C〇，尺“系 Η，CH3，C2H53戈 C3H7，R2係 Η，R3 係（ch2)2-苯基，r9@ch3，c2h5或 c3h7 ; X 係 CH，Y係 C〇NR2，RJI. H，CHV—C2H5或 C3H7，112係 H， R3係CH2-苯基，R4係六氫毗啶基，115係H，R9#OCH3 ; -12 - 本紙疚尺度適州屮( nVS ) Λ4規栝（210X297公逄） (請先f4讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- —i -- - - i -- Hr---- !__ 1 - I - - i -- - I .-.- -- -------- ί\- 3 8 78 第87111330號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月） iCA7"v-；r B7 孤7· ί 2修正 年月；3補充 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（) X 係 CH，Υ係NR2CO，R!係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係CH2-苯基，R4係六氫吡啶基，115係Η，R9係OCH3 ; X 係 N，Y係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η，R3 係私基’ R4係CORg ’ Rg係嗎琳基，R9係OCH3 ; X 係 CH，Y係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係嗎啉基，115係 Η，R9*OCH3 ; X係 N，Y係 C0NR2，RJii Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2*H，H3 係（CH2)2-苯基，R4係嗎啉基，及5係H，RWI、OCH3 ; X 係 CH，Y係 CONR2，RHf、H，CH3，C2H5 或 C3H7，112係 H， R：^、CH2-苯基，.R4係苯基、苯甲基或苯乙基，尺5係H，R9係 och3 ; X係 N，Y係NR2CO，化係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係苯基，尺4係C〇R8，Rs係嗎啉基，R9|OCH3 ; X 係 CH，Y係NR2CO，1^係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2係 Η， R3係苯基，R9.〇CH3 ; X 係 N，Y係 NR2CO，1係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係苯基，係〇CH3 ; X 係 CH，Y係CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，Η， R3係苯基，R9.CH3，（：2出或(33屮； X 係 CH，Y係 NR2C〇，RJI、Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，尺5係Η， R9係〇CH3 ; X 係 N，Y係 CONR2，心係 Η，CH3，（32!15或 C3H7，R2係 Η，R3 係CH2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，115係Η，以係 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^^1 \ 一 m^i— m^— ffl —^^1« ^m— - ^11^1 -=- --_ --- - fl-^i 、vs Α7 Β7 :·°:;-Γ 屮，ν^"於A"什d印·5·— 五、發明説明（11 ) och3 ；. ;;X 係 CH，Y係NR2CO，〜係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， R3係苯基，R‘4係六氫吡啶基，115係Η，119係0〇33 ; —X 係 CH，Υ係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2Hyt C3H7，R2係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R9係 OCH3 ; .:,X係 N，Y係 CONR2，RjH，CH3，C2H5 或 C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，R4係CORs，汉8係環己基，R9係OCH3 ; 係 N，Y係CONR2，Rdf-H，CH3，（：2115或(33^，R2#H，R3 係苯基，Rdf、〇CH3 ; 係 CH，Y係 NR2CO，1^係 H，CH3，（：2比或 C3H7，R2係 H， R3 係 CH2-苯基，R4 係 COR8，RJ^NR6R7，R6R7CH3，C2H5 或 C3H7，R9係 OCH3 ;係 N，Y係NR2CO，1係 H，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 H，R3 係CH2-苯基，R9S〇CH3 ; eX 係 CH，Y係NR2CO，：^係 H，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 H， R3係（CH2)2-苯基，119係0私，C2H5 或 C3H7 ; X 係 CH，Y係 CONR2，尺！係 H，CH3，C2H5 或 C3H7，R2係 H， R3係CH2-苯基，114係嗎啉基，1係H，R9係OCH3 ; aX 係 CH，.Y 係 NR2C〇，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， R3.(CH2)2-苯基，119係〇(：^^ ;v.x係 N，Y係NR2C〇，RJf.H，CH3，C2HytC3H7，Rdf-H，R3 係苯基，R4係六氫毗啶基，R5係H，R9係CH3，C2H5或 c3h7 ； 係 CH，Y係NR2CO，H，CH3，C2H5或 C3H7，112係 H， -14- 本纸浓尺及进川( rNS ) Λ心見枯（2I0X297公漦） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本買) ο¥ 訂
Q ':,'1v^〃ril,w IE43 8 78 1 A7 B7 五、發明説明（12) R3係苯基，R4係六氫毗啶基，；R5係Η，R9係CH3，C2H5或 c3h7 ； 係 CH，Y係 CONR2，Rj Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， 113係（(：112)2-苯基，R9#CH3，C2Hp^C3H7 :
LcX係 N，Y係NR2CO，R〆》Η，CH3，（32出或 C3H7，R2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，119係0(：113 ; WX係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係（CH2)2·苯基，114係六氫吡啶基，汉5係η，R9係CH3，C2H5 或 c3h7 ; t'X 係 CH，Y係NR2CO，1^係 Η，CH3，02私或 C3H7，R2係 Η， R3係 CH2-，R4係嗎啉基，R5係 Η，Ri^OCH3 ; uX 係 CH，Υ係 CONR2，Rt 係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， R3係CH2-苯基，R4係笨基、苯甲基或苯乙基.，尺5係Η，R9係 CH3，C2H5或 C3H7 ; (,kX 係 CH，Y係NR2CO，Rt 係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2係 Η， R3係 CH2-苯基，R4 係 CORs，Rs係 NR6R7，R6R7CH3，C2H5 或 C3H7，R9SCH3，C2H5或 C3H7 ; >‘>X係 N，Y係NR2C〇，RJf'H，CH3，C2H5或 C3H7，Rdi-H，R3 係CH2-苯基，R4係苯基、苯曱基或苯乙基，115係η，R9係 CH3，C2H5或 C3H7 ; AX係 N，Y係NR2CO，RH.f、Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係CH2-苯基，民4係嗎啉基，R5係η，ReiCH3，C2H5或C3H7 ; \ 係 N，Y係NR2CO，RH.f、H，CH3 ;-'C2H5或 C3H7，112係 H，R3 係CH2-苯基，114係六氫吡啶基，反5係H，R^OCH3 ; -15- 本汰張尺度这州中囚囚家1〇 ( (―NS ) 招（210X297公茇） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 〇 A7 ίΐ- Λ A 印 r\ 五、發明説明（13 ) L?X 係 CH，Y係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係苯基，R4係嗎啉基，及5係Η，R9#CH3，C2H5或C3H7 ; 係 N，Y係CONR2，〜係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，反4係嗎啉基，115係H，R9係CH3，C2H5或C3H7 ; 7„X 係 CH，Y係 NR2CO，Rd^'H，CH3，（：2115或（：3117，R2係 Η， R3係苯基，R4係嗎啉基，115係Η，119係(：153，C2H5或C3H7 ; 係 CH，Y係 NR2CO，1^係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，112係 Η， R3係CH2-笨基，114係六氬吡啶基，115係η，r9係ch3，c2h5 .或 c3h7 ; γΧ 係 CH，Y係 CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，115係Η， 119係〇(：113 ; 7>,Χ 係 CH，Υ係 CONR2，RJ#、Η，CH3，C2H5 或 C3H7，尺2係 Η， H3#(CH2)2-苯基，R9#〇CH3 ; 係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係CH2-苯基，R4係六氫吡啶基，R5係η，R9係CH3，C2H5或 c3H7 ； aX係 N，Y係NR2CO，R】# Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η，R3 係苯基，119係(：113，C2H5或 C3H7 ; ' V:,X 係 CH，Y係 NR2CO，1^係 Η，CH3，C2H5il C3H7，尺2係 Η， R3係（CH2)2-苯基，Rdf.CH3，C2H5或 C3H7 ; '/ϊΧ 係 N，Y係 C〇NR2，R!係 H，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 H，R3 \ 係苯基，R4係六氫吡啶基，115係H，19係CH3，C2H5或C3H7 ; 係 CH，Y係 NR2CO，R!係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2係 Η， (請先K讀背*之注意事項再填寫本頁)
-CV -5 -16- 本帙依尺度这川屮家（（'N'S ) Λ4現梠（2!0>< 297公釐） A7 A7 邻 Λ it ΐί. 五、發明説明（14) R3係苯基，：R4係苯基、笨甲基或苯乙基，R5係Η，R9係 CH3，C2H5或 C3H7 ; νϊΧ 係 CH ，Y係NR2C〇，：^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η， R_3係（CH2)2-_苯基，R4係六氫11比症基，Κ·5係Η，R9係CH3， C2H5或 C3H7 ; πΧ係 N，Y係CONR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，119係(：113，c2h5或 c3h7 ; s'X 係 N ’ Y係NR2CC)，Ri係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，115係Η，R9係CH3， C2H5或 C3H7 ; pX係 N，Y係CONR2，Ri係 Η，CH3，C2HA C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，R4係苯基、苯曱基或苯乙基，及5係η，R9係CH3， C2H5或 C3H7 ; 朽X 係 CH，Y係 CONR2，RHi. Η，CH3，C2H5il C3H7，R2係 Η， R3係苯基，R4係六氫吡啶基，：r5係Η，R9係CH3，C2H5或 C3H7 ； i.;X 係 CH，Y係 CONR2，Ri 係 H，CH3，C2H5或 C3H7，112係 H .， R3係CH2-苯基，R4係嗎啉基，R5係H，R9係CH3，C2H5或 C3H7 ； 係 N » Y係 CONR2，1^係 H，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 H，R3 係（CH2)2-苯基，R4係嗎啡基，115係η，尺9係CH3，C2H3或 c3H7 ； κχ 係 N，Y係NR2C〇，係 H，CH3 ;:t2H5或 C3H7，R2係 H，R3 係CH2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，115係H，119係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---：--ο^ — --° J! -17- A7 超43 878 ? 五、發明説明（15 ) OCH3 ； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) nX 係 N，Y係CONR2，1^係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η，R3 係豕基，R4係CORg ’ Rg係嗎p林基，1?_9係CH3，C2H5或C3H7 ; 如X 係 CH，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，尺2係 Η， Ε·3 係（CH2)2** 苯基 ’ 係嗎啦基，Κό 係 Η，Κ·9 係 CH3，C2H5 或 c3H7 ； sriX 係 N，Y係NR2CO，R!係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係苯基，R4係嗎啉基，R5係Η，尺9係(：113，C2H5或C3H7 ; 係 N，Y係CONR2，民丨係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係苯基、苯曱基或苯乙基，115係η，R9 係 ch3 , c2h5或 c3h7 ; .i1 ·.*-. πΧ 係 CH，Y係 NR2CO，Rt 係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，112係 Η， R3係苯基，及4係嗎啉基，115係Η，R9係〇CH3 : vX 係 CH，Y係 CONR2，R〆#- Η，CH3，C2H5或 C3H7，民2係 Η， R3係苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，R5係Η，R9係 CH3，（：2私或 C3H7 ; ?iX 係 N，Y係NR2CO，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η，R3 係苯基，尺4係CORs，？、5係嗎啉基，119係(：1^3，C2H3或C3H7 ; 扣 X 係 CH，Y係 CONR2，ΙΜ,ΐ' Η，CH3，C2H5或 C3H7，112係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係嗎啉基，良5係Η，Rd?、CH3，C2H5或 C3H7 ： HX 係 CH，Y係 CONR2，係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係苯基、苯_基或笨乙基，R〆系Η， R9係CH3，C2H5或 C3H7 ; -18- A7 143878 ^ B7 五、發明説明（16 ) 係 CH ’ Y係 NR2CO ’ Ri 係 Η ’ CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， R3 係苯基，Rg 係 CH3，C2H5 或 C3H7 ; nX係 N ’ ’Y係CONR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，&2係 Η，R3 係CH2-苯基，R4係苯基、苯曱基或苯乙基，R5係Η，Rg係 -CH3，C2H5或 C3H7 ; 吋X 係 CH，Y係 NR2CO ’ R】係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2 係 Η， R3係CH2-苯基，R4係嗎啉基，115係Η，R9係CH3，C2H5或 C3H7 ; 係 CH，Y係 CONR2，Η，CH3，C2H5< C3H7，尺2係 Η， R3係（CH2)2-苯基，R4係六氫吡啶基，R5係Η，R9係OCH3 ; 係 N，Y係NR2CO，R【係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η，R3 係（CH2)2-苯基，R4係嗎啉基，R5係H，R9#OCH3 ; ,:!X 係 CH，Y係NR2CO，RJI H，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 H， R3係（CH2)2-笨基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，尺5係η， Rdf.CH3，C2H5或 C3H7 ; )X 係 N，Y係 CONR2，R[係 Η，CH3，C2H5 或 C3H7，R2 係 Η，R3 係CH2-苯基，R4係六氫呲啶基，115係Η，Ri^CH3，C2H5或 C3H7 ； ΛΧ 係 CH，Y係 C〇NR2，心係 Η，CH3，C2H5或 C3H7，R2係 Η， 係（CH2)2-苯基，RW,fXH3，C2H5*C3H7 ; "X 係 CH，Y係NR2C〇，RJi、H，CH3，（：2«^或 C3H7，R2係 H , R3係CH2-苯基，R4係苯基、苯甲基或苯乙基，尺5係H > R9係 • \ CH3，C2H5或 C3H7。 較佳化合物係： -19 - 木纸疚尺度邊扪屮('NS )如規格（2】0'〆297公釐） (請先"讀背函之泣意事項再填寫本買) I I - 1 —yj I 八· i^n -- I 4-I- - \OJ1^11 二 I -- im ^_]. l —^厂二;'^i1- ^ --^«.^'XJM;, ^43 878 1 A7 til 五、發明説明（17 ) (11)-：^-[5-曱氧甲基-8-(4-曱六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-茬基]_4-嗎啉苯曱醯胺； (R)-N-[5_溴-8-(4_ 甲六氫吡嗜-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲醢胺； (11)-：^-[5-溴-8-(4-曱六氫说_-1-基）-1，2,3,4-四氩-2-莕基]-4-嗎4苯甲醯胺； (R)-N-[5-漠-8-(六氫 p比 11井-1-基）-1，2,3,4-四氬-2-蕃基]-4-嗎，林 苯甲醯胺； (R)-N-[5-羥基_8·(4-曱六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-葚基]-4-丁氧苯甲醯胺： (R)-N-〇甲氧基-S-(4-甲六氫毗畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-茬 基]-4-嗎啦笨甲醯胺； (R)-N-[5-甲氧基-S-(4-甲六氫毗嗜-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-葚 基]-4 -嗎郝藏基革·甲睦胺； (R)-N-[5 -甲基- 8-(六氫吡啩-1-基）-1,2,3,4·四氫-2-萘基]-4-嗎 9林苯曱醯胺； (R)-N-[5-溴-8-(4-甲六氫吡喵-1-基）-1,2^4-四氫-2-葚基]-4-嗎啉羰基苯甲醯胺； 1^-(4-嗎啉苯基）-8-(4-曱六氫吡_基）-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫 -2-羧醯胺； N-(嗎琳藏苯基）-8-(甲六·氫说畊-1-基）-5-甲氧基-1,2,3,4-四 直-2-幾_驗胺； (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡畊，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉笨甲醯胺； -20 - 木沃任尺度这州屮家e彳（rNS ) ΛΜ兄格（210X297公疫） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7
五、發明説明（18) (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡畊小基）^3,4-四1-2-莕基Ιο嗎啉羰基） 苯甲 醯胺； (R)-N-[5-一 ‘氟曱氧基-8-(4-甲六氫p比n井-卜基）]，2,3,4 -四氫_ 2-苯基]-4-嗎.，林苯甲酸胺；或 (反)-1^[5-甲基-8-(4-甲六氫吡啩-^基）-1，2,3,4-四氫-2-茬基]- 4-嗎啉苯曱醯胺。 本發明化合物係呈消旋物或呈（R)_或（s)_鏡像異構物，彼 等王自由鹼或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物形式。呈（R)_ 知像異構物形式之化合物係較佳者。 有機酸與無機酸均可用於形成本發明化合物之非毒性醫 藥上可接受酸加成鹽。所述酸係硫酸、硝酸、磷酸、草 酸、氯氯酸、甲酸、氫溴酸、擰檬酸、乙酸 '乳酸、酒石 酸—下驗基酒石酸、二乙醯基酒石酸 '棕櫚酸、乙二磺 酸、胺基續酸、琥珀酸、丙酸、乙二酸、蘋果酸、葡糖 酸:丙酮酸、苯乙酸、胺基苯甲酸、蒽酸、柳酸、4_ 胺基柳酸、4 -羥基苯甲酸、3,4-二羥基苯甲酸、3,5-二羥 基苯甲酸、3 -羥基_2_荄酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、 姓乙績酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、笨磺 ^ ^壞血酸、環已基胺磺酸、富馬酸' 馬來酸及苯甲 阪与·些鹽可以技藝中已知方法輕易製備。 本u明化合物較佳溶劑合物係水合物。 .醫藥 、本發明第二觀點係提供一醫藥調物，包括當作活性成 & 台療有效量之式I化合物，其呈自由鹼形式之鏡像異 21 - (〔AS ) Λ4現格（210X 297公漦） ή A7 by rl 却 屮 J.) jj j yi： fv A n 印 五、發明説明（19)構物或消旋物或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，視需要傅 合稀釋劑、賦形劑或惰性載劑。 依本善明，本案化合物正常係口服、直腸投藥或以注射 投樂，且形式爲醫藥調配物，包括如自由驗或醫藥上可接 党非毒性酸加成鹽（如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸曼、乙 酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、胺績酸鹽、檸檬酸鹽、^石酸 鹽、草酸鹽等呈醫藥上可接受劑型)之活性成份。通常活 ，物質佔製敵！至99重量分比，詳言之，佔注射製劑〇,5 芏2 0重量百分比而佔口服製劑〇 2至5 〇重量百分比。' 爲了製造供口服之醫藥調配物，含劑量單位形式之本笋 明化合物二選用化合物可混合固體賦形劑（如乳糖、^ 撼、山梨醇、木蜜醇、殿粉，如馬龄薯或玉米興粉或支缝 澱粉）、纖維素衍生物、黏合劑（如明膠或聚乙烯吡咯酮 及潤滑劑（如硬脂酸鎂 '硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、 ^ 等），然後壓擠成錠劑。若需要塗覆錠劑，上述所製=蠟 核心可塗覆濃糖液，其可含如阿拉伯膠、明膠、滑石、， 氧化鈦等。錠劑可塗覆精藝者已知之聚合物，溶於輕易二 發有機溶劑或其混合物。染劑可加至這些塗層以知易八二 含不同活性物質或不同量之活性化合物之錠劑。 刀辨 忒製備軟殼明膠囊而言，活性物質可混加如蔬菜油 乙二醇。硬殼明膠囊可用上述錠劑之賦形劑（如^糖^ = 糖、山梨醇、木蜜醇、澱粉（如馬鈐薯掇粉、玉米毁粉庶 或支鏈澱粉）、纖維素衍生物或i膠含蓋活性物質:呢 粒。藥物之液體或半固體亦可填入硬殼明膠拿。 〜 -22- 本纸炫尺度坫( (，N—s )八吼格（210X297公* ) (諳先¾讀背面之注意事項再填舄本頁〕 IT------ο. • I 1 I I · ri' u J'h
消 1v 印 V 五、發明説明（2〇) A7 B7 '直腸用之劑量單位可爲溶液或懸浮劑或可被製成栓劑形 式，該_劑包括活性物質於中性脂基質之混合物，或明膠 直％勝囊，包括活性物質接混蔬菜油或石堪油。口服液體 良月丨"T王糖漿或怒洋劑形式’例如含約〇 , 1至約2 〇重量百 分比之文中所述活性物質之溶液，平衡物係糖及乙醇、 水、甘油與丙二醇之混合物β视需要，此液體製劑可含色 劑、芳香劑、糖精及羧甲基纖維素當作增稠劑或精藝者已 知賦形劑β 法射用非腸系溶液可被製成活性成份之水溶液性醫藥上 了接受鹽的水性溶液’最好濃度約〇 . i至1 〇重量百分比。 攻些溶液亦可含穩定劑及/或緩衝劑且可便利提供不同劑 量單位之安瓶》 本發明化合物用於人類治療處理之合宜每日劑量口服约 爲0.01至100毫克/公斤體重，非腸系投藥爲〇.〇〇1至1〇〇毫 克/公斤體重。 本發明化合物亦可併用5-HT再吸收抑制劑如氟西汀 (fluoxetine)、普羅西汀（paroxetine)、citalopram、氣米帕明 (clomipramine)、sertraline、阿拉丙酉旨（alaproclate)或氟伏沙 朗（fluvoxamin) ’較佳爲普維西；;丁或citalopram °另一可能 組合係用本發明化合物與單胺氧化酶抑制劑（如嗎氣貝胺 (moclobemic丨e) '反苯環丙胺（trany丨cypramine)、溴法羅明 (brofaromide)或苯乙駢（phenelzine)，較佳者爲嗎氯貝胺或 苯乙肼。另一可能組合係本發萌-化合物與5-HT1A拮抗劑 (如WO 96/3；3 710所揭示化合物，較佳爲（R)_5_胺甲醯基 -23 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
、1T 聪43 8 78 A7 ΰΙ 五、發明说明（ 21 少·Γ· ·. -4 .·Ι ;Γ·, u. J-'i 消 f: 合 it 71 Ί'ν (Ν,Ν-—環丁胺基）-8-氟- 3,4-二氫-2Η-1-苯幷旅〇 南。廣藥用途. 本發@另一方面提供式I化合物用作h5_H1[iB拮抗劑、部 份激動劑' 或芫全激動劑（最好作爲拮抗劑）及用於5 _裡色 胺調介疾病之治療。此種病症之實例係中框神經系統之病 症如心境病症（沮喪、主要沮喪偶發事件、心理沮喪、季 即影響病症、雙極病症之沮喪相），焦慮病症（頑固性強迫 病症、有無2室恐懼之疼痛病、社會恐懼症、特別恐懼 症、一般焦慮症、挫傷後壓迫症）’個人病症（興奮控制 症，拔毛狂）’肥胖、厭食症、善叙癖、經前症候群、性 障礙' 嗜酒症 '煙瘾、孤’獨癖 '注意力缺乏、過動症、偏 頭痛、記憶症（與年齡有關記憶損害、早年及老年癡呆 症、病理性攻擊、精神分裂、内分泌失調（如高濾泡激素 血症）、中風、運動困難、柏金森氏症、體溫調節、疼 痛、.高血壓。羥基色胺調介病症之其它實例包括尿失禁、 痙孿與腫瘤之生長控制（如肺癌）。 本發明亦關於製備式ί化合物之方法。經由此方法之下 fJ描述，須知合宜保護基視需要可加入且接著由不同反應 物及中間物移除，其方式爲精於有機合成者輕易瞭解。使 ,用此保護基之昔知步驟以及合宜保護基之實例見述例如 Protective Groups in Organic Synthesis" T.w. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991 1〇' 土_网物之-製法 -24 - 本紙伐尺度进川屮K Θ r\S 格（2 10X297公漦）
(诗先聞婧背sf之注意事項再填穷本頁)
i438781 經濟部中央標準局男工消贤合作社印製
Λ 7 BT 五、發明説明（左） .
1.若Y係NR2CO且X係N ⑴芊基化呈消旋物或鏡像異構物之式II化合物而得到^ III化合物 '
H, (Π) 可以用合宜苄基化劑（如苄基_化物（如芊基溴或苄基氣） 或活性醇（如苄甲磺醯酸酯或苄基曱苯磺醯酸酯）反應而完 成。可用化合物11之鹼於合宜溶劑（如n，n-二甲基甲酿 胺 '丙酮或乙腈）與合宜鹼（如NaOH、NaHC03、K2C〇3或三 挽胺（如三乙胺）），2-至15(TC溫度進行反應。合宜觸媒（如 填化鉀或碘化鈉）存在可，進反應速度。亦可還原劑（如氰 蝴氫化鈉、硼氫化鈉）中芳醛或用h2催化，並存有含鈀.、 翻、鍺或鎳合宜觸媒於合宜溶劑（如四氫呋喃、二呤烷、 甲醇或乙醇）進行還原烷化作用而保護化合物J T中氮。可 用質子予體（如對甲苯磺酸）催化亞胺/烯胺之形成，且加 入合宜酸（如乙酸）調整PH至稍微酸，可加速反應，獲得 化合物m。 (ii)去曱基化式ΙΠ之化合物而得到式p/之化合物
N-(Bn), OCH, (ΠΙ) -25 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（hOxOT公势 (詩先閲讀^面之注意事項再填寫本頁}
稻43 878 1 五、發明说明涔） 可用酸性試劑（如水性HBr、HI、HBr/CH3COOH ' BBr3、 AlCb、毗哫-HC1)或用鹼性親核劑（如CH3C6H4S-或Qjjj，) 於合宜溶劑中處理化合4而完成。合宜溶劑可爲二氯曱烷 或氯仿且反應可發生在-78°C至60eC間。 (iii)式IV化合物轉變成式V之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IV) 可用式VI之化合物的反應而完成 ⑺ 訂
R：
R
(VI) 其中X代衣離去基（如赴素，例如氯、漠或換）或炼-或芳 婦風氧基（如對甲苯颯氧基）且1與、係氫或低碳烷基（如 甲基）°該方法係用式I V化合物之鹽（得自與鹼如K2C〇3、 Na2C03、KOH ' NaOH、BuLi或NaH反應）而完成。可在合宜 办别（如非質子溶劑如二p号規、二甲基曱酿胺、四氫 "夫喃 '甲苯、笨或石油醚）進行反應且該反應可在20°C至 150°C發生。 26- 本，八扶尺度朝中gj國家辟（⑽）^規格（2淑297公兹 y. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Λ7 η ~ι υ ·
Ν-(Βη), 腊43878 五 '發明説明（24 (iv)式V化合物重组成式νπ之化合物
Ν-(Βη)2
〇VNH
OH ⑺ (VII) 可在合宜溶劑如非質子溶劑如N,N—二甲基甲醯胺、二噚 燒、1,1,3,3-四甲基脲、四氫呋喃或六甲基磷酸三醯胺與 合：ϋ險（如K2C03、KOH、第三丁醇鉀或NaH)在2 0至150X： 溫度時進行。 溶劑中存有合宜濃度之共溶劑如1，3_二甲基_3,4江6_四氫 -2(H)-嘧啶酮或六曱基磷酸三醯胺可加速反應速度。 (v) 式VII化合物水解成化合物νιπ可在酸性條件下用酸 (如Ηβ〇4、HC1或HBr)，於合宜溶到（如Η2〇、乙醇、甲醇 或其混合物）且在20°C至100°C間進行或在鹼性條件下用餘 (如NaOH或KOH)，於合宜容劑（如H2〇、乙醇或其混合物） 且在2CTC至1 〇〇°C間進行。 (vi) 式viii化合物轉變成式IX化合物 ----------Q衣------17------0T (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
1438781 第87111330號專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月） 五、發明説明) 可以下列反應進行 a)用式X化合物反應 Α7 Β7
H0* H0 r7 ⑻ 其中Ri係Ci-Ce：fe基或C；j-C6環蚊基。該方法可在合宜遂劑 例如非質子溶劑/無水性溶劑（如四氫呋喃或N，N-二甲基甲 酿胺）’偶合劑（如N，N_羰基二咪唑）存在下進行，且該反 應可在20eC至130°C間發生。該反應接著用合宜還原劑（如 LiAlH4)於合宜溶劑（如乙醚或四氫呋喃），2(rc至迴流溫度 時進行還原，或 b)用式XI化合物反應
X X 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (XI) 其中X代表離去基，如齒素（例如氯或澳）或燒-或芳歸石風 氧基（如對甲苯颯氧基）且Ri係Η、Cl_c6烷基或c3-c6環烷 基。該方法可在合宜溶劑（如乙醇、丁醇、Ν,Ν-二曱基甲 酿胺、乙腈或水與乙腈之混合物，與合宜鹼（如K2C〇3、 -28- 本紙張尺度家標準（CNS ) A4規· i43878 1 Λ 7 五、發明説明(26 )
NaHC〇3或KOH)進行，且可在20至15CTC間發生。 (vii)式IX化合物之製備亦可以苄基化式LVIII之化合 物，其中Re係鹵素（如氯-溴或碘），當作消旋物或鏡像異 構物，
'-(Bn): αιχ) ανιιΐ) 得到式LIX之化合物，該反應用合宜芊基化劑（如；基由化 物（如苄基溴或芊基氯）或活性醇（如芊甲續醯酸酷或爷基 曱苯磺醯酸酯）反應完成。可用化合物L VIII之鹽或驗。 (viii)式UX化合物轉變成式IX化合物，莫中Ri係氣、Ci_ C6燒基或C3_Ce環烷基，可用式XXII化合物反應進行s . Η Ν
NIR 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 四 貳 (XXII) 可於合宜溶劑（如非質子溶劑，如苯、甲苯、二„号梦、 氫呋喃或Ν，Ν-二甲基甲醯胺）與合宜鹼（如第三丁醇到或 (二甲砂燒基）酿胺裡），合宜免也也劑如PdX2 ' L2pd(〇)或 kPdX2，其中χ代表鹵素如氯或溴且l代表合宜配體如三 -29- 春纸乐尺度適用中國囡家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公益） »5438781 A7 fi-7 u -五 '發明説明（27 ) 苯基膦、三-〇-曱苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二％ 基丙酮，有無加入配體L1如三苯基膦、三-0-甲苯基膦、 三呋喃基膦、2,2匕貳（聯’苯膦-1，1·-二莕（當作消旋物或鏡像 異構物）或三笨基砷進行反應且可在20至15(TC間發生，導 致式IX之化合物。 可經由XXII轉變至胺基錫或胺基硼之過程，用試劑如 (N，N-二乙胺基）三丁基鏵或叁（二甲胺基）硼烷，於合宜溶 劑（如非質子溶劑，如苯、ψ苯、二1^燒、四氫嗓喃或 N，N-二曱基曱醯胺），然後用如上述相似條件，進行（IX轉 化成IX而得到式IX化合物）。 (ix)鹵化式IX化合物’其中係氫、CVC6烷基或(：3-(：6環 烷基，
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N-(Bn), 經濟部中央標準局員工消t合作一社印製
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N丨I 而得到式XII化合物，可以芳香族親電子取代作用，用合 宜卤化劑（如ΒΓ2、Cl2、I2、IC1或s〇'2ci2)進行。該反應可用 化合物I X之鹽或鹼，於合宜溶劑（如乙酸、HC1/乙醇或 -30 木紙诙尺度適用中國國家標準（CNS )如現格（2i〇x 297公沒） {請先閱讀背面之-意事項再填寫本頁)
1438781 第87111330號專利申請案 中文說明嘗修正頁(89年7月） j " ΚΊ 年月 a 五、發明説明（28 水）’有無合宜驗（如驗金屬乙酸鹽如乙酸納）及_2〇。〇至室 溫間進行反應。 式XII之化合物製備亦可以芊基化式χνϊ化合物得到式 XII化合物’該反應用合宜苄基化劑（如芊基卣化物（如苄 基溴或苄基氯）或活性醇（如苄甲磺醯酸酯或芊基甲苯磺醯 酸酯）於合宜溶劑（如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、丙酮或乙腈）與 合宜鹼（如NaOH、NaHC03、K2C〇3或三烷胺（如三乙胺））， 20至150C溫度進行反應。合宜觸媒（如硤化舞或硪化納） 存在可增進反應速度。
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NIR } --I---I I -衣 H 訂 ~~ n f * Ϊ V. (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (™) (XIII) (x)式XII化合物轉化成式XIII化合物，其中Rl係氫、Cl_ 基或C3-C(5i^·燒基且Rg係c丨-Cg燒基，可以金屬_素交 換作用’於合宜無水溶劑（如四氫P夫喃或乙醚），用合宜烷 基麵或金屬（如丁基鋰、鋰或鎂屑）接著用合宜烷基自化物 如（如甲基破化物、乙基溪化物或丙基換化物）處理，該反 應可在-78 °c至室溫時進行，接著在含有鈀、铑、鉑或鐵 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ^43 8 7 8 | Λ7 — ----- 87 五 '發明説明（29 ) 之合宜催化劑，於合貪、玄為丨r』π上 且冷劑（如乙酸或乙醇），溫度2(TC至 _間進行氫化作用而裂解节基，或用其它親電子劑（如 W或氯甲酸甲§旨）處理’然後接著合宜操作。該反應可 在-78 C至室溫間進行。 若用乙醛當作親電子劑，上述反應可用含鈀、鉑、鍺或 、之催化劑’於合宜溶劑（如乙酸或乙醇），2〇β〇至間 ®，進仃氫化作用而芫成芊醇之遠原及芊基之裂解。 方用氣甲酸酯當作親電子劑，上述反應接著於合宜溶劑 (如乙瞇或四氫呋喃），用合宜還原劑（如氫化鋰鋁），2(TC 及达机®度時迈原曱酯’接著可用含免、鉑、錄或鎳之催 化，，於合苴落劑（如乙酸或乙醇），2CTC至120ec間溫度進 行氩化作用而冗成苄基之裂解與苄醇之還原。 當心係氫時，在鋰化步驟前用合宜保護基如苄基或精藝 者已知其它保護基保護六氫吡„井氮，然後以精藝者已知方 法移除，而得到式ΧΠΙ之化合物。 (xi)製備式XIII之化合物，其中Ri係氣 ΛΤ-- 1 - i -I 1_ -- —^n - -- 丄 n^i : J .· -- - . (請先^讀背面之注意事項再填寫本買) 訂. 經濟部中央標準局貝工消t合作枉印製
可藉用式UX之反應將式LIX化合物轉化成式LX化合物， ^^^適用中囡1|家標準（〇邓）八4規格（210父297公尨） N.M3 8 78 1 A7 五、發明説明（30 ) 式LXI之化合物，其中Re係合宜保護基如节某 Η,Ν、 經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 Ν I R〇(LXI) 該反應可於合宜溶劑（如非質子溶劑，如苯、甲苯、二气 燒、四氫咬喃或N，N-二曱基曱酷胺）與合宜絵（如第三丁醇 納或武（三甲碎競< 基）酿胺链），合宜起催化劑如pdx、 2 LJcKO)或kPdX2 ’其中X代表鹵素如氣或溴且l代表合宜 配體如三苯基膦、三-0-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基 胂或二苄基丙酮，有無加入配體L’如三苯基膦、三甲 苯基膦、三吱喃基膦' 2,2^武（聯苯膦-1，1’_二菩（當作消旋 物或鏡像異構物）或三苯基碎進行反應且可在20至15CTC間 發生，導致式LX之化合物。 可經由LXI轉變至胺基錫或胺基硼之過趋，用試劑如 (N，N-二乙胺基）三丁基錫或叁（二甲胺基）硼烷，於合宜溶 劑（如非質子溶劑，如苯、曱苯、二呤烷、四氫唉喃或 n，n-二甲基曱醯胺），然後用如上述相似條件，進行LIX轉 化成LX而得到LX之化合物。 (xii)自化式LX之化合物 靖. 先 聞 背-‘ 今. 注 訂 -33- 表纸張尺度適用中囯S家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -------- 赔438781 A7 E7 五、發明説明（31
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Ν-(Βπ), R„ (LX) (Χ,ΧΙΙ) 而得到式LXII之化合物，可以芳香族親電子取代作用’ 合宜鹵化劑（如Br2、Cl2、I2、IC1或S02C12)造行。該反應可 用化合物LX之鹽或鹼，於合宜溶劑（如乙酸、HC1/乙醇或 水）’有無合宜驗（如绘金屬乙酸鹽如乙酸鈉）及-2CTC至室 溫間進行反應^ 用 (請先閲讀背面之注意事項再填W本頁)
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N1R (LXII) (XIII) (xiii)式LXII化合物轉化成式Xlii化合物，其中Rl係氫且 R9係Cl-C6烷基，可以金屬卤素交換作用，於合宜無水溶 -34- 本紙沃尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公赴） Λ7 1^3878 五、發明説明（32 劑（如四氫呋喃或乙醚），用合宜烷基鋰或金屬（如丁基 兹、叙或鎂屑）接著用合宜烷基画化物如（如甲基碘化物、 乙基溴化物或丙基碘化物）處理，該反應可在_78°C至室溫 時進行’接著在含有鈀、鍺、鉑或鎳之合宜催化劑，於合 宜溶劑（如乙酸或乙醇），溫度20eC至i20°C間進行氫化作 用而裂解节基’或用其它覲電子劑（如乙醛或氯甲酸曱酯） 處理，然後接著合宜操作。該反應可在_78t;至室溫間進 行0 若用乙醛當作親電子劑，上述反應接著在含有鈀、鍺、 鉑或鎳之合宜催化劑，於合宜溶劑（如乙酸或乙醇），2〇,c 至I20°C間進行氫化以裂解苄基與還原苄醇。 一若用氯T酸甲自旨當作親電子劑，上述反應接著於合宜溶 =(如乙醚或四氫味喃），用合宜還原劑（如氮化兹箱），2〇 C及迴流溫度時還原甲g旨， a 、 接著在U有免、錢、舶或線之 石宜催化劑，於合宜溶劑η
合d (如乙鉍或乙醇）’ 2(TC至120°C 間進行氳化以裂解苄基與還原午醇。 ㈣式xm化合物（其中R!係氫）轉化成式洲 ： οί------耵—----- f r r * (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲤濟部中央樣毕局員工消t合怍衽印製
用中關家標ΐ ( «Μ3 8 78 A7 37 五、發明説明（33 其中Re係合宜保護基，可以用合宜保護劑（如重竣酸二第 二丁酯）與合！鹼（如三乙胺或κ/〇3) , 至6〇Ό間溫 度，於奋宜溶劑（如二氯、甲烷或氣仿）中進行六氫毗哺環之 保護。 ,Ν. 'Ν' IR,
NH, Rt I------；-->ί 紅.—— -- (請先f4讀背面之注意事項再填寫本頁一 (ix) (xv) (XV)式IX化合物（其中Ri係氫、CrG烷基或CVC6環烷基） 轉化成式XV之化合物（其中Ri係氫、Cl_C6烷基或C3-Ce環 貌基）可在含有免、錯、銘或鎳之合宜催化劑，於合宜'溶 劑（如乙酸或乙醇），20aC至I20°C間進行氫化以裂解芊基 與還原芊醇。 (xvi)鹵化式X V之化合物（其中Rl係氫、Cr-C：6烷基或Cr C6%知基）’而得到式χνΐ之化合物 Hal
36- ϋ乐尺度说川屮肀「c:nsTa说格(210><29*?公浼） 訂 J. 腊43 878 1
(XVI) A7 B7 五、發明説明（34 ) 可以芳香族親電子取代作用，用合宜鹵化劑（如Br2、C12、 I2 ' IC1或S〇2Cl2)進行。該反應可用化合物X V之鹽或驗， 於合宜溶劑（如乙酸、HC1/乙醇或水），有無合宜检（如检 金屬乙酸鹽如乙酸鈉）及-20Ό至室溫間進行反應。 (^1)式XVi化合物（其中R!係氫）轉化成式XVII之化合物 其中IM系合里保護基，可以用合宜保護劑。〔如)重I酸二第 二丁酯）與合宜鹼（如三乙胺或ΚΑ〇3)，—2〇τ至6〇„c間溫 度，於合宜溶劑（如二氯甲烷或氣仿）中進 保護。 ^
Uvni)齒化式xvm化合物（其中尺9係Ci_ 旋物或鏡像異構物 &乳 (请先"讀背δ之注意事項再填寫本頁)
_ ΐ I I - -- 1^1 - , -- -I - - I ____T_____—^__ ,-ο 矣 部 Ψ ：?- Λ η ,1 f: 合 ίΐ 印 r：
(XYIII) CXXX) -37 - 心纸乐尺度中闽戌乂:榡彳（（.NSJ如坭梠（210X 297公漩） 143878 1 五 '發明説明（35 ) 可以芳香族親電子取代作用，用合宜鹵化劑（如Br2、Cl2、 i2' ία或sc^ci2)進行。該反應可用化合物χνπι之鹽或 鹼，於合宜溶劑（如乙酸、HC1/乙醇或水），有無合宜鹼 (如鹼金屬乙酸鹽如乙酸鈉）及_20eC至室溫間進行反應。
(XX)
Ocix)节基化呈消旋物或鏡像異構物之式χιχ化合物而得 ^式XX化。合物，可藉用合宜爷基化劑（如φ基自化物（如 卞基溪或ΐ基氣）或活性醇（如:^甲橫醯酸醋或辛基甲苯續 驗酸醋）該反應可用化合物χιχ之鹽或驗於合宜溶劑（如 Ν，Ν-二甲基甲酿胺、丙嗣或乙骑）與合宜检（如⑽心 NaHC〇3、K2C〇3或三统胺（如三乙胺）），2〇至15代溫度進 :反應。合錢媒（如料钾或魏⑴存在可增進反應速 經濟部中央標準局月工消费合作社印裂
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Ν-{Βπ}2 (XX) (XXI) 表紙ft尺度適财_緖率（CNS ) -38- 210X297 公潑） f t先間讀^*面之注〖思事項再填寫本|貝)
hin NIR1 IM3 8 78 1 A7 B7 -- - '~ ~* — — 五、發明説明（36 ) (3CX)式XX化合物轉化成式XXI化合物。（其中I係氫、C!-Cfi烷基或Cs-C6環烷基且Rg係CpCs烷氧基）可以與式XXII化 I . 合物（其中Ri係氫、C!-C6烷基或c3-c6環烷基）反應而完成 (XXII) 該方法可於合宜溶劑（如非質子溶劑，如苯、甲苯、二„号 烷、四氫呋喃或Ν,Ν-二曱基曱醯胺）與合宜鹼（如第三丁醇 鈉或武（三甲硬虎基）酷胺裡）’合宜赵催化劑如pdX2、 JLsPdCO)或LaPdX2，其中X代表鹵素如氯或溴且l代表合宜 配體如三苯基膦、三-〇_甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基 胂或二芊基丙酮，有無加入配體L，如三苯基膦、三曱 苯基膦、三呋喃基膦、2,2，-贰（聯苯膦-ΐ，Γ-二萘（當作消旋 物或鏡像異構物）或三苯基砷進行反應且可在2〇至15〇1間 發生。 (xxi)式XXI化合物轉化成式XXm化合物 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本一貝) *1Τ 0
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NiR (XXIII) -39. __-—---- L --- 本纸乐八度坫中1¾¾¾.:橾碑（（.NS ) Μ现格（2 10X 297 公负） ®43 878 1 五、發明説明（37 ) 其中R!係氫、CrCs烷基或匕^匕環烷基且仏係匕-仏烷氧基 可用含鈀鉑鍺或鎳之催化劑，於合宜溶劑（如乙酸或 乙醇），20eC至12(TC間溫度進行氫化作用而完成。 (xxn)式XXIII化合物（其中R[係氫）轉化成式χχιv化合物，
經濟部中央榡準局員工消资合作社印^ (XXIII) · (XXIV) 其中Rc係合S保護基，可以用合宜保護劑（如重碳酸二第 三丁酯）與合宜鹼（如三乙胺或K2C〇3)，_2〇χ;至6trc間溫 度，於合宜溶劑（如二氣甲烷或氯仿）中進行六氫毗畊環之 保護。 . (xxiii)去烷基化式XXI化合物而得式χχν化合物（其中Ri 係氫、C!-C6烷基或c3-C6環烷基）
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NIR ^ (χ ........................"40_ 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公益） 經濟部中央標毕局男工消费合作社印製
(ΧΠ) 艇 43878 Λ: t^l
D 五、發明説明（38 可用酸性氧劑（如水性HBr、H卜HBr/CH3C_、BBr3、 AICI3吡哫-HCI)或用鹼性親核劑（如（：私(：^^_或 於，宜溶射處理化合物而完成。合宜溶劑可爲二氯甲燒 或氯仿且反應可發生在_78^：至60。〇間。 (xxiv)式XXV化合物轉化成式XXV；[化合物
OH
I R1 (XXVI) 其中其中R】係氫、Ct-C6烷基或CyCs環烷基可用含鈀、 韵 '鐘或鎳之催化劑，於合宜溶劑（如乙酸或乙醇），2〇。〇 至120°C間溫度進行氫化作用而完成。 .
Hal CH3^°N (χχνίί) -41 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公犮） (會先閲讀免面之注會事項再填窍各頁)
1 Λ7 五、發明説明（39
Uxv)式XH化合物（其中Ri係氫、 基）轉化成式XXVII化合物（並中反佴上6广二一 3_ 6承元 产化甘、 ^ U、TR1係氬、CrCfi烷基或c3-C6 可以金屬商素交換作用，於合宜無水溶劑(如四氫 f喃或乙醚），用合S烷基鋰或金屬(如丁基鋰、鋰或鎂 接著用合宜親電子劑如漠甲基甲靆且稍後合宜搡 作。可在-78C至罜溫之反應溫度進行反應。
Rl (XXVIII) (xxvi)烷化式XXV化合物（其中Ri係氫、Cl_c6燒基哉c3_C6 環，基）得到式XXIX化合物（其中Ri係氫、Ci_c6烷基或c3_ C6環烷基）’可用含鈀、鉑、鍺或鎳之催化劑，於合宜溶 劑（如乙酸或乙醇），20 C至I2CTC間溫度進行氫化作用而完 成爷基之裂解。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製
(XXIX) -42 - 表紙張尺度適用中囯囯家榇準（CNS ) A4規格（2I0X297公/¾ ) (免先Μ讀免面之注*-Ϋ項再填窍本頁)
i43 8 7 8 1 五、發明説明（40 ) (xxvh)烷化式XXV化合物（其中Ri係氫、Ci_C6烷基或c3_ Ce環烷基）得到XXIX化合物（其中Ri係氫、Ci_C6烷基或C3-Ce環燒基）可在合宜溶劑（如異丙醇或二^号虎）與合宜燒化 劑（如氣二氟甲娱<)’於合宜鹼（如KOH或NaOH)存在下， 20至80 °C反應溫度完成。
(XXX) (xxviii)式XXIX化合物（其中R,係氫、G-Ce烷基或(：3-<：6環 貌基）轉化成式XXX化合物（其中R!係氫、Cf-Cs烷基或c3_ C：6環烷基），可用含鈀、鉑、铑或鎳之催化劑，於合宜溶 劑（如乙酸或乙醇），2(TC至120°C間溫度造行氫化作用而完 成芊基之裂解。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -一" ·}Γ. A.; 經濟部中央樣準局員工消资合作社印製
(XV) (XXXI) ________-43 -______ 本紙張尺度適用_中國國家標隼（CNS > Λ4規格（2l〇X 297-^i~j '^ ^43 878 1 經濟部中央標準局負Μ消贽合作社印製 Λ7 L.* 五、發明説明（41 ) (xxix)式XV化合物（其中&係氫、Cl-C6烷基或C3-C6環烷 基）轉化成式XXXI化合物（其中γ係NR2C〇，尺2係氫且R3係 C「Ce燒基、C3-C6環娱i i或（CH2)2~芳基，其中芳基爲苯基 或雜芳環，含一或二個選自N、0及S之雜原子，五可被R4 及/或R5單獨或雙重取代），可在合宜幾酸如酸性氯化物， 於合宜溶劑（如二氯甲烷或氣仿）與合宜鹼（如三烷基胺如 三乙胺）或採用羧酸（R3C〇〇H)與活化劑（如Ν,Ν，-羰基二咪 唑、Ν,Ν1-二環己基碳基二亞醯胺或聯苯基膦氣化物），合 宜鹼（如Ν -甲基嗎啉）於合宜溶劑（如ν，Ν-二甲基甲醯胺或 四氫呋喃）進行醯化而完成反應，該反應可在2CTC至150Τ： 間進行。 2 ·若其中Υ爲CONR2a X係Ν (i)硝化呈消旋物或鏡像異構物之式XXXII化合物（見述於
Johnson D.W.; Mander L.N. Aust. J. Chem. 1974, 27，1277- 1286)得到式XXXIII化合物，
(XXXII) (XXXIII) 其中Rd係Ci-Ce坡基，可以用合宜硝化劑（如硝酸或亞硝酸 及硫酸）於合宜溶劑（如乙酸、乙酸酐或水），_20°C至室溫 -44 - 本纸張尺度適用中國囡家標隼（CNS ) A4浞格（21^97公赀〉 (請先閏讀免面之注#事項再填寫本頁}
陛 4 3 8 7 8 ϊ λ7 Β7 五、發明説明（42 ) 之反應溫度進行芳基親電子取代作用而完成。 (ii)水解式XXXII化合物，可在用酸（如H2S04、HCI、HBr) 之酸性條件下，於合宜丨容劑（如H20、乙醇、甲醇，、乙酸或 其混合物），2(TC至迴流溫度時進行或者用鹼（如NaOH或 KOH)之驗性條件下，於合宜溶劑（如水、乙醇、甲醇或其 混合物），20°C至迴流溫度時進行，獲致式XXXIV化合物。
(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXXIV) (XXXV) 經濟部中央標準局員工消f合作社印11
(iii) 式XXXIV化合物轉化成式XXXV化合物（其中Y係 CONR2)可以當作酸性鹵化物（如酸性氣化物）之式XXXIV 化合物之酸性官能基，與合宜鹼（如三烷基胺，如三乙胺） 或用活性劑（如N，N'-經基二咪峻、N，N-二環己基竣化二亞 醯胺或聯苯基膦酸氯化物）與合宜鹼（如N -甲基嗎啉），合 宜溶劑（如二氣甲烷、氯仿、甲苯、Ν,Ν-二曱基曱醯胺、 二哼烷或四氫呋喃），接著加入合宜胺或苯胺HNR2R3(其 中反2係Η或CVC6烷基且R3係<2,-(：6烷基、C3-C6環烷基或 (CH2)2-芳基，其中芳基爲苯基或雜芳環，.含一或二個選自 N、0及S之雜原子，且可被R4及/或R5單獨或雙重取代）， 0°C至120°C間進行活化作用而完成V (iv) 式XXXV化合物轉化成式XXXVI化合物（其中Y係 -45- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公浼） *^3878 1 五、發明説明（43 ) C〇NR2、及2係Η或Ci-C6^基且113係Ci-Q燒基、c3_c6環燒基或（CH2)2-芳基’其中芳基爲苯基或雜芳環，含丄或6二^選自N、〇及S之雜原子，且可被化及/或尺5單獨或雙重取 代），
nh2 (XXXVI) 可用含、鉑或鎳之催化劑，於合宜溶劑（如乙醇、曱醇 或乙故）’ 2〇C至i2〇C間反應溫度進行氫化作用，或用連 二疏酸化鈉於合宜溶劑中還原。 3 .若其中X係CH且Y係NR3CO Rn
N-{Bn), 諳' 先 聞 背- 面 意' 害 再 填 太 頁 訂 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製
N-(Bn). (XXXVII) --- (XXXVIII) ⑴式XXXVII化合物（其中尺9係Cl_C6烷氧基）轉化成 XXXVIII化合物（其中心係CrC6烷基或c3-c6環烷基且h 式 係 46 本紙張尺度適财關家標準（CNS )八4規格（210X 297公总 Λ: 〇 154387@| , ____'ϊΓτ 五、發明説明（44 q-c：6烷氧基）可以金屬南素交換作用，於合宜盔水 或乙醚），用合找基㈣金屬（如丁基^ k w基或1%氫ί了:^雜以 理，接英人Λ 基H比鋼以 應溫度'作而執行。該反應可在抓至宣溫之月
Ν-(巳 η)„ (XXXIX) (11)式XXXVIII化合物可還原成式χχχιχ化合物，用合宜 還原劑（如棚氫化鈉）及質子劑（如CF3C〇〇g、CF3S〇3H或 HCOOH) ’於合宜溶劑（如四氫吱喃或乙醚）處理。該反應 可在0°C至迴流溫度間進行。 經濟部中央標华局負工消费合作社印製
NHL Ν· IR, (XL) 47- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4ϋ(2ΐ〇χ 297公劳） A7 五、發明説明（45 ) (iii)式XXXIX化合物轉化成式XL化合物，可用含赵、 始、錯或鎳之催化劑，於合宜溶劑（如乙酸或乙醇），20°C 至12(TC間溫度進行氫化知用而完成。 4 ,若其中Y係.NR2CO且R9係於位置6時 ⑴芊基化呈消旋物或鏡像異構物之式XLI化合物而得到 式XLII化合物 •CH3
(XLI) (請先聞讀#·-面之注^事^再填寫本頁) 可以合宜苄基化劑（如苄基自化物（如苄基溴或芊基氯）或 活性醇（如笮甲磺醯酸酯或芊基甲苯磺醯酸酯）反應而完 成。可用化合物X LC之鹽或鹼於合宜溶劑（如N，N-二甲.基 甲醯胺、丙酮或乙腈）與合宜鹼（如NaOH、NaHC03、K2C03 或三烷胺（如三乙胺）），2-至150°C溫度造行反應。合宜觸 媒（如破化_或琪化銷）存在可増進反應速度_。 (ii)去甲基化式XUI化合物而得到式XLIII化合物 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
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(B N (XLII) 可用酸性試劑（如水性HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3 -48 各紙&尺度適用中囯國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公兹） Λ7
TfO
8 五、發明説明（46 AICI3、吡啶，HC1)或用鹼性親核劑（如CH3C6H4S_或匕私 於合宜溶劑中處理化合物而完成s合宜溶劑可爲二氯甲5烷 或氯仿且反應可發生在-78°C至60°C間。 N'(Bn), (XLIY) (u〇式LXIII化合物轉化成式XLIv化合物，可用化合物 (如二氟乙磺酸酐）於合宜溶劑（如二氯曱烷或四氣化碳）， 鹼（如2,4,6-三甲基吡啶，三乙胺或吡啶）存在下，_78。〇至 室溫時完成。 閱 背^ 面 之 注 竟: 事 項 再_ 填 寫、 太 頁 訂 〇
Ν-(Βπ)2 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 (iv)式XLIV化合物轉化成式XLv化合物，其中Rt^C!-C6 燒基，可於合宜溶劑（.如二甲亞飆，或N，N—二甲基曱醯 胺）’否五睦"（如二規*.基胺，如三乙胺），合宜催化劑如 Pd(OAc)2存在下，合宜配體（如三苯基膦、厂丨：貳（聯苯膦 基）鐵烯或1，3-貳（聯苯膦基）丙烷）及合宜醇（如甲醇、乙醇 或丙醇）’ 一氧化碳氣體下，40. X：至丨2CTC反應溫度間進 行。 -49- 木紙悵尺度適用中國國家標车（CNS ) W規袼（2丨0X 297公鍉） Λ 7 五、發明説明（47 ) 〇
(XLYI) (ν)齒化式XLV化口物(其中^係Ci-Ce燒基）而.得到式xlvi 化合物，可用合宜齒化劑（如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酿腺） 而完成。該反應可用化合物XL V之鹽或鹼，於合宜溶刊 〔如CF3S〇3H或HaSCU)及在3〇°C至l5〇°C間反應溫度進开于 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)
N-(Bn),
NIR 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (XL VII) (vi)式XLVI化合物轉化成式XLVII化合物。（其中^
坟1係C C6烷基或C3-C6環烷基），可用式XXII化合物（其中及^
1¾ C C6烷基或C3-C6環烷基）之反應而完成。 Η
(XXII) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨〇>< 297公犮） 4 A 7. R7 五、 發明説明（48 ) 該方法可於合宜溶劑（如非質子溶劑，如苯、甲苯、二w Z如三苯基膦、三甲苯基膦、三唉喃基膦、三口 胂或一卞基两酮，有無加入配體1，如三苯基膦、三_〇_可 苯基膦、三吱喃基膦、22，-贰（磁贫映，
烷、四氫.唉祿或N，N-二甲基▼驢胺）與合宜驗（如第三丁库 飼或贰（三甲矽烷基）‘胺鋰），合 τ ^ ϋ且鈀催化劑如PdX2 ‘ =⑼或LaPdX2，其中χ代表_素如氯或溪且l代表合j .，甙（&笨膦-U'-二萘（當作消滅 :或鏡像異㈣）或三苯騎進行反應1可在線⑸口 發生。 (XL VIII) . 經14-部中央標準局員工消资合作社印製 (vii)式XLV1I化合物轉化成式紅彻化合物，可於合宜溶 劑（如乙醚或四氫呋喃）.，用合宜還原劑（如氫化鋰鋁），20 °c及迴流溫度時還原曱自旨’接著在含有m钱之 合：Ε催化劑，於合罝溶劑（如乙酸或乙醇），2cfc至12〇,c 間進行氫化以裂解芊基與還原节醇。 (VHl)式XLVHI化合物可以保護皇、旋物或鏡像異構物之 式XVIII化合物之胺基而製備 ----_ -51 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) 暇 4 3 8 Ί Q 1 λ 7 _ Β7 五、發明説明（49 )
2 Η
^3 onnu^ ΝίΗ (XVIII) (XLIX) 以得到式XLIX化合物，.其係藉由合宜醯化劑（如三氟乙醢 氯或三氟乙酸酐）之反應。用化合物XVIII之鹽或鹼，於合 宜溶劑（如二氣曱院或氣仿）’合宜鹼（如NaOH、NaHC03、 K2C〇3或三烷基胺如三乙胺），2 0至80°C内溫度進行反應。 (ix)硝化式XUX化合物得到式L化合物
Λ CF„ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ (L) 可用合宜硝化劍（如確酸）於合宜溶劑（如乙酸）處理化合物 且該反應可在0 *C至3 (TC間發生。
.CK
CF (LI) 經濟部中夬榡準局員工消費合作祍印製 -52 - 本紙張尺度適用中国國家標毕（CNS ) Λ4現格（210X297公犮） 143878 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 Λ7 五、發明説明（5〇) (X)卣化式L化合物可得到式以化合物’可用合宜鹵化劑 (如N-溴琥珀亞醯胺或丨，夂二溴-5，％二甲基乙内醯脲。該反 應可於合苴溶劑（如氣4或二氯甲烷），有無合宜酸（如 CF3S03H4 H2S04) ’（TC至8〇°c間反應溫度進行a
Ν-(Βπ)„ (LII) (xi)式II化合物轉化成式LII化合物，可以下列方式完成 a) 水解式LI化合物之醯胺，可在酸性條件下用酸（如 H.2S04、HC1或HBr)，於合宜溶劑（如h2〇、乙醇、曱醇或其 混合物）且在2(TC至1 ocTc間進行或在鹼性條件下用鹼（如 NaOH或KOH) ’於合宜溶劑（如h2〇、乙醇或其混合物）且在 20°C至l〇〇°C間進行。 水解接著 · b) 苄基化一級胺可用苄基化劑（如芊基卣化物（如苄基溴 或芊基氣）或活性醇（如芊甲磺醯酸酯或苄基甲苯確醯酸酯） 反應。該反應可於合宜溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺、丙酮 或乙腈）與合宜鹼（如NaOH、NaHC03、K3C03或三烷胺如三 乙胺），20°C至15(TC溫度内進行反應，獲得式LII化合物。 合宜觸媒（如碘化鉀或碘化鈉）存f寸增進反應速度。 - (xii)還原式LII化合物得到式LIII化合物，可在合宜溶劑 53 各紙&尺度通用中國國家標车（CMS〉A4規格（210X297公及） (會先閲讀免面之注食事項再填寫本頁)
1438781 五、發明説明（51 ) (如甲醇/水或乙醇/水）合宜還原劑（如亞硫酸氫勤）存在 下，20°C至100°C反應溫度進行。
N-(Bn), (LIII) (xiii)轉化式UII化合物成式LIV化合物 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本\貝)
N-(巳 η)，
Ni R 經濟部中央標毕局貝工消费合作社印製 (LIV) 可用式XI化合物
X N-R,
X (Xi) 其中X代表離去基（如画素，如氯或漠或者燒基-或芳歸過 -54- 本紙弦尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公犮） 經濟部中央標準局—工消费合作社印^ 或 間 蹈43878】 五、發明説明（52 ) 氧基如對甲苯埏氧基且Rl.Cl_C6烷基或環烷基）之反 應而完成。該方法可在合宜溶劑（如乙醇、丁醇、N，N-二 甲基甲酿胺、乙腈或i與乙腈混合物），用合宜鹼（如 K2C〇3、NaHC〇3或KOH)進行該方法且反應可在2〇°C及150°C 間發生。 ,CH„ Ο
(LV) (xiv)式UV化合物轉化成式LV化合物（其中心係 基或C”CS環貌基lRg*Cl_C6烷基）可以金屬鹵素交換作 用，於合宜熙水溶劑（如四氫呋喃或乙醚），用合宜烷基鋰 或金屬（如丁基艘、經或鎂屑）接著用合宜蜣基自化物如 (如甲基碘化物、乙基溴化物或丙基碘化物）處理，該反應 可在-7 8°C至室溫時進行，接著在含有鈀、铑、鉑或鎳之 合罝催化劑’於合宜溶劑（如乙酸或乙醇），溫度2(rc至 12CTC間進行氫化作用而裂解苄基，或用其它親電子劑（如 乙醛或氯甲酸甲酯）處理，然後接著合宜操作。該反應 在-78C主置溫間進行。 ' 右用乙盼當作親電子劑，上述反應可用含鈀、鉑、鍺 線&催化背]’於合宜溶劑（如乙酸或乙醇），2〇。〇至12〇。〇 55- 各紙振尺度it财關緖準（C：NS ) A4雜（：丨⑽财屈 (t先K讀f-.面之注*-事項再填寫本頁)
^438781 Λ7 L·» 4 L·*， 五、發明説明（53 進行氮化作用而完成苄醇之還原及芊基之裂解。 方用氣甲酸g旨當作親電子劑，上述反應接著於合宜溶劑 (如乙:醚或四氫呋喃），用合宜還原劑（如氫化鋰鋁），2〇3匸 及迴流μ度時還原甲酯，接著可用含鈀、鉑、鍺或鎳之催 化，’於合宜遠劑（如乙酸或乙醇），20Ό至120Χ：間溫度進 灯氫化作用而完成苄基之裂解與芊醇之還原。 (會先聞讀免面之注貪事項再填寫本頁)
NIR
經濟部中央標準局Η工消贤合作社印裝 (XV)去甲基化式匕乂化合物以得到式LVI化合物，可用酸 性試劑（如水性 HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、A1C13、吡 嗔'Ηα)或用鹼性親核劑（如CH3C6H4S·或c2^i5s-)於合宜溶 劑中處理化合物而完成。合宜溶劑可爲二氯甲烷或氯仿且 反應可發生在_78。(：至6〇。〇間。 〇Tf
N-(Bn); IR, (LVII) 本纸張尺度適用中國國家.標準（CNS ) 規格（210X 297公览） A7 143 878 1 五 '發明説明（54 ) (xvi)式LVI化合物轉化成式LVII化合物，可用化合物（如 三氟乙磺酸酐）於合宜溶劑（如二氯甲烷或四氣化碳），驗 (如2,4,6-三甲基峨症，三乙胺或5比症）存在下，_78。〇至室 溫時冗成。
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (XL VIII) (xvii)式LVII化合物轉化成式XLVIII化合物，可以下列方 法進行 a) 用合宜鈀催化劑（如乙酸鈀（π))及合宜配體（如三苯基 騰）’合宜酸（如甲酸）存在下’於合宜溶劑（如]二甲基 甲醯胺），2CTC至l2〇°C反應溫度時，處理式LVII化合物， 接著 〜 b) 於合宜溶劑（如甲醇），曱酸铵及Pd/c存在下，且反應溫 度界於20°C至迴流時進行反應’導致式XLVIII化合物。 製法及終產物 本發明另一標的係製備通式I化合物之方法、 B或C，
Am ·… 若R〖係Ci-Ce烷基或C3-C6環烷基，Y係NR2CO，R2係氫且 -57- 本纸ί長尺度適用中國固家標準（CI^T以煶格（2丨297公p
五、發明説明（¾ ) 父 ' 汉3及R9如上通式I之定義，但Rs係易受某種醯化劑作用 之取代基，醯化式A之化合物
I I R, Ri (A) (I) 係用活性羧酸r3_COL(其中L係離去基）或用有活化劑之羧 酸 R3-CO〇H。 故，方法A(i)之醯化作用可用合宜活化羧酸，r3c〇L(其 中及3如上定義且L係離去基，如卤素（例如氣），於合宜溶 .劑（如二氣甲燒或氣仿），合宜絵(如三燒胺（例如三乙 胺））’ -20X：至迴流溫度，或用羧酸、R3C〇〇H(其中R3如上 定義），用活化劑（如N，N_-羰基二咪唑、N，N，-二環己基碳 化二咪峻或二苯基騰氣化物），合宜驗（如N甲基嗎淋）^ 合宜溶劑（如N，N-二曱基.曱醯胺或四氫呋喃），2CTC及150°C 之溫度進行0 若R丨係氫，Y係NR2CO，R2係氫，Rc係保護基且X、反3及尺9 如上通式I之定義，但R9係易受臬種醯化劑作用之取代 基，醯化式B之化合物 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公尨） (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.IT 經濟部中央標準局员工消资合作社印製 i43 87 8 1 五、發明説明（56 )
係用活性羧酸R3_C〇L(其中L係離去基）或用有活化劑之幾 酸R3-COOH，接著移除保謹基Rc ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 故，方法A(ii)之醯化作用可用合宜活化羧酸，R3COL(其 中R3如上定義JL L係離去基，如鹵素（例如氯），於合宜溶 劑（如二氯甲烷或氯仿），合宜鹼（如三烷胺（例如三乙 胺））’ -20°C至迴流溫度，或用羧酸、R3COOH(其中R3如上 定義），用活化劑（如Ν,Ν^羰基二咪唑、N 二環己基碳 化二咪唑或二苯基膦氯化物），合宜鹼（如N -甲基嗎啉）於 合宜溶劑（如N3N-二甲基曱醯胺或四氫呋喃乂，20°C及15 0X 之溫度進行，接著於合宜溶劑（如二氣甲燒或氣仿）中用合 宜酸（如三乙酸），20°C及60°C溫度間以水解作用移除保護 基Rc 〇 B_ 若Y爲CONR2 ' R2、R3及R9如上通式I之定義，但R_9係易 受某種烷化劑X I作用之取代基，’用-式X I化合物（其中χ係 離去基）與式c化合物反應 ' -59- (請先閲讀背面之：·Λ意寧項再填寫本I ) 本纸乐尺度適用令國囷家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公犮） 五、發明説明（57 Λ7
(C) (I) 故，方法B之反應，可以用式XI之化合物（其中l如上通 式ί之定義且X係離去基，如鹵素（例如氣或溴）或坑基-或 芳烯颯氧基（如對甲苯颯氧基）的反應而完成。該方法可在 合宜溶劑（如乙醇、丁醇' Ν,Ν-二甲基甲醯胺、乙腈或水 與乙腈之混合物，與合宜鹼（如K2C03、NaHC03或ΚΟΗ)進 行，且可在20至150°C間發生。 若Y爲NR2CO，R9爲鹵素且R!、112及R3如上述通式I之定 義，用合宜鹵化劑如Br2、Cl2、I2、IC1或S02C12與式D化合 物反應 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
1 NIR NIR1 (D) -60- (I) 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公犮） ^3878! —---- 五、發明説明（58 Λ/ 或二法C，反應7用合宜卣化劑(如Br2、⑶、込、iCi :八2 2 ’以芳香族親電子取代作用進行。咳反應可用 化合物D之鹽或鹼，从人、 订 4反您J用 7j〇 ; θ I溶劑（如乙酸、iiCI/乙醇或 =)，有接合宜驗（如驗金屬乙酸璧如乙 C 洫之反應溫度進行。 ； ±』1物. 本發明另外的標的係具有下式之化合物
R
輕濟部中央榡华局負工消贽合作社印製 X，或 CH ; Ζ=ΝΗ2^000Η ； Ri係H’CVh烷基或c3-c6環烷基； Rs係 Ci-Cs烷基，匸3-(：6環烷基，0CF3，〇chf2，OCEbF，鹵 素，CM，CF3，OH，（^-{：6烷氧基，CVC6貌氧基-cvcsfe 基 ’ nr6r7，so3ch3，so3cf3，so2nr6r7，未經取代或經 取代雜環或雜芳環，含有1或2個選自N及氧之雜原子，其 中之取代基係Cs-c6烷基；或cor8丨ϊ中 RdfH，（：广匕烷基或（：3-(：6環烷基； •61 - 本绛佐尺度適用中國國家標毕（^：阳）从说格（210'乂297公浼） 請' 先 閲 讀 背 之 注 意· 事 項 再 5 本 頁 訂 D? 五、發明説明（59 R?係H’C^Ce烷基或C3-Cpf烷基；且
Rs係CVC6燒基’（：3-(：6環烷基，CF3，NRSR7，苯基，雜 芳環，其含有1或2個選自n，氧及硫之雜原子或雜芳 環’含有1或2個選自N’〇，s，SO及S02之雜原子，其 中116及117如上所述 及
V 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 其中 Y係CONR2其中尺2係Η或C[-C6烷基。 R3係C】-C6烷基、〇3-(：6環烷基或（CH2)n芳基； 其中芳基係苯基或雜芳環，含有1或2個選自N，0及S之 雜原子且其可被I及/或及5單獨或·雙重取代；其中心及 及η如上定義； - 119係 Ci-C6燒基，（：3-(：6環燒基，0CF3，ochf2，〇ch2f，鹵 素 ’ CN，CF3，OH，. CrC6烷氧基，Ci-C6烷氧基-CVC6 烷基，NR6R7，so3ch3，S03CF3，S02NR6R7，未經取代 或經取代雜環或雜芳環，含1或2個選自N及0之雜原 子，其中之取代基係Ci-Ce烷基；或COR8 ;其中R6，R7及 Rs如上定義。 … 操作實例 -62 Μ氏張尺度適用申国國家標毕（CNS ) A4規格（210X 297公潑） β43878 ? 五、發明説明（6〇 ) 下面之實例描述但不限制本發明。 實例1 (R)-2_N，N-二芊胺基-8-甲氧基β1，2,3,4_四氫萘 向（R)-8-甲氧基—2_胺“1，2,3,4_四氫莕鹽酸鹽（24克，〇11莫 耳）於乙腈（600毫升）的溶液加入碳酸鉀（53克，〇39莫 耳）’破化鉀（催化量）及芊基溴（34毫升，〇28莫耳）。在 迴流時攪拌反應混合物3 5小時。 據除沉澱物後其空移除乙腈，將殘餘物與配於乙酸及水 門刀離有機相’乾燥（N a2 S〇4)承眞空蒸發以產生粗製產 物，其在矽膠柱上用己烷/乙酸乙酯（3 : 作溶析劑來純 化。產量：36克（91%)如白色固體之標題化合物：溶點 1〇5-107。(： ； [〇]21D+124。（c 1.0，氯仿）；EIMS (7〇 eV) m/2 (相對強度）357 (100，M + )。 .貫例2 經濟部中央標準局員工消贫合作社印製 (婧先閱讀把面之注皮事項再填$-尽百；r -訂 (R)-7-N，N-二芊胺基-5,6,7,8‘四氫-卜莕醇 (R)-2-N，N-二芊胺基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕⑷克，〇 12 莫耳）溶於乙醚（800毫升）且滴加過量的謎性HC1溶液。過 濾沉澱物且眞空乾燥以產生白色的固體。將此粗羞物（4 9 克’ 0.11莫耳）溶於無水的二氯甲燒（1升）且冷卻至_6〇。〇。 向此溶液滴加三漠化硼（16毫升，0.15莫耳）溶於無水的二 氣甲烷（100毫升）^讓皮應溫度到達-5°C且保存此温度過 夜。向此冰冷的溶液滴加2 Μ水性的氫氧錄溶液用二氣甲 烷萃取混合物2次。以（NaJC»4)乾条結合的有機相，過減 且在眞空中移除溶劑而產生粗製的殘餘物。在二氧化砂 -63 - 本紙伕尺度適用中国國家標準（CNS )Λ4現格（2i〇X297公楚） Λ 7 腊 43878] 五、發明説明（61 ) (溶析劑：二氣甲燒）上色析以產生3 4克（93 %產率）如黏飼 澄清油體之標題化合物：£ a ]21D +118。（c 1.5，氣仿）； EIMS (70 eV) m/z(相對強度）343 (53，M+)。 實例3 (R)-2-(7-N，N-二芊胺基）_5,6,7,8-四氫-1-菩氧基）-2_曱基丙 醯胺 於無水的二哼烷（15〇亳升）用氫化鈉（80%於油體，0.96 克，32毫莫耳）攪拌（r)_2-N,N-二芊胺基-5,6,7,8-四氫小莕 醇（10克，29毫莫耳）1小時。加入2_溴_2_曱基丙醢胺（4.8 克 ’29 毫莫耳；見述於：c〇utts，I.G.C.; Southcott, M.R.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990，767-770)且在 I0(TC加熱反 應混合物2,5小時。冷卻後，濾除沉澱的溴化鈉，眞空蒸 發濾液且讓殘餘物分配於水及二氯甲烷之間。分隔有機 相’乾燥（Na2S04)，過濾及蒸發以產生粗製產物，其在矽 膠柱上用二氯甲烷當作溶析劑來純化。產率：9.6克（76%) 如白色晶體之標題化合物：熔點125-126Ό ; 〇 ]21D +98。（c 1.1，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）428 (13，M+)。 實例4 (汉)-1^(7-队1^-二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-葚基）-2-羥基-2-甲 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 基丙酿胺 向（R)，2_(7-N,N-二芊胺基）_5,6,7,8-四氫-1-莕氧基）-2-甲基 丙醯胺（9.1克，21毫莫耳）於無水1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（1〇毫升）及無水之ν,Ν'-二甲基曱胺（100毫升） 之溶液加入氫化鈉（80%於油體，1.4克，47毫莫耳）且在130 -64 -_ 國國家標车（CNS ) Α4現格（210X 297^^ ~) 經濟部t央標準局員工消贤合作社印製 ^38781 Λ7 f 五、發明説明（62 ) ec加熱反應物8小時。將溶液倒入冰及水的混合物且用乙 酸乙酯萃取3次。以（Na2S〇4)乾燥結合的有機相，過濾且 眞空蒸發。在矽膠上（溶析劑：氯仿/周NH3飽和之乙醇； 1〇〇 : 0.5)色析以產生7.6克（84%產率）如白色晶體之標題化 合物：熔點 134-135°C ; [a]21D+i30。（c L1，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）428 (1，M+)。 f例5 (11)-2-1''1，>'1-二爷胺基-8-胺基-1，2,3,4-四氫莫 將（R)-N-〇N，N-二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-葚基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺（7.4克，17毫莫耳）溶於乙_ (200毫升）及20%之 水溶液（300毫升）之混合物且迴流加熱8小時。眞空蒸發乙 醇且用乙醚沖洗剩下的溶液2次並丑冰浴中冷凍。用45% 氫氧化鈉之水溶液熔化後，用二氣甲烷萃取混合物。以 Na：iS04乾燥結合的有機相，過濾及眞空蒸發。在矽膝柱上 以氣仿當作溶析劑來純化以產生3 · 8克（76%產率）如白摇色 油體之標題化合物：[立]2tD +124° (c 0.9 ’氣仿）；EIMS (70 e V) m/z(相對強度）342 (92，M+)。 實例6 (R)-l-〇N，N-二苄胺基_5,6,7,8-四氫-丨-茬基）-4_N-甲基六氨 吡畊-2,6-二酮 將1，Γ-羰基二咪唑（6.〇克，38毫莫耳）加入曱基亞胺二乙 酸（2.7克，】8毫莫耳）於無水的四氫呋喃（ 250毫升）之搜掉 溶液。迴流加熱反應混合物1 ·5小每。然彳瓦加入（R)-2-n 二苄胺基-S-胺基-1，2,3,4-四氫莕（5.7克’ Π毫莫耳）且持續 -65 - 本絲尺度適用中國國家標举（；）A4^"^"^297^ } ^ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .70'
*1T 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 fi=〇 4 3 δ 7 8 1 at ^ B?_^_ 五、發明説明（㈤） 迴流攪拌1 7小時。加入額外量之1，1談基二咪嗤（2.9克， 18毫莫耳）且持續迴流加熱1 7個小時β在眞空中蒸發溶劑 且在矽膠柱上用氯仿/用ΝΗ3飽和的乙醇（1〇〇 : 50)另作溶析 劑來純化粗製產物。產率：6.6克（87%)如油體之標題化合 物：[a ]21d +90。（c 0.52，氯仿）：EIMS (70 eV) m/z(相對強 度）453 (8，M+)。 實例7 (R)-2-N，N-二芊胺基-8-(4-甲基毗"井-1_基）-1，2,3,4-四氫莕 將（R)-1-(7_NSN-二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-葚基）-4-曱基吡 畊-2,6-二酮（1·4克，3.1毫莫耳）加至氰化鋁鋰（0.57克，15 毫莫耳）於無水的乙醚（70毫升）的懸浮劑。.迴流加熱反應 混合物7小時。皆加入水（0.60毫升），15%之水性.氫氧化鈉 (0_60毫升）及再加入水（1.8毫升）終止反應。過濾反應物， 以Na2S04乾燥且在眞空中蒸發。在矽膠柱上用氯仿/用ΝΗ3 飽和的乙醇（100 : 2)當作溶析劑來純化以產生1.0克（79%產 率）如黏稠油體之標題化合物：[a ]21 D+53。（c 0.5.，氣 仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）425 (2，Μ+)。 實例8 (R>5-溴- 2-N，N-二苄胺基-8-(4-甲基吡 '并-1-基）-1，2,3,4-四 氫莕 向（r)-2-N，N-二苄胺基_8_(4_曱基P比喷-^基卜^心四氫 萘（2.8克，6.5毫莫耳）及醋酸鈉（6>8克，83毫莫耳）於醋酸 (100毫升）的；谷液加入一部份的溴（j70微升，7.2毫莫耳）且 攪拌反應物5分鐘。眞空蒸發溶劑且將所得之固體分配於 -66- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) AU見格（210乂297公洤） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ' B* 陷 43878 五、發明説明（64 水和二氯曱烷之間且在冰浴中冷卻。 用2 Μ水性虱氧化鈉 烷化水相且分離各相，以Ν&θ〇4乾燥有機相，過濾且眞空 中蒸發以產生粗製產物。其在砂勝柱上用氯仿/用随^ 和的乙醇（刚：2)當作;容析劑純化。產率：2克（61%)的黏 稠棕色油體：EIMS (70 eV) m/Z(相對強度）5〇3及5〇5 (〇 6 , M+)。 實例9 (^•^-队:^-二苄胺基^-羥基彳气扣曱基毗畊小基）4,2,3,4- 四氫莕 向（R)-2-N，N-二芊胺基-5-甲氧基_8_(4•甲基吡畊小基）_ 1，2,3,4-四氫茬（2.1克，4.7毫莫耳）於乙酸（4〇毫升）的溶液 加入47%水性之氫溴酸溶液（20毫升）且在迴流加熱反應7小 時。眞空蒸發溶劑JL殘餘物溶於水（75毫升）及在冰浴中冷 卻。用2 Μ水性的氫氧化鈉溶液規化溶液且用二氯曱燒萃 取6分離各相且用NaJCU乾燥有機相，過遽且眞空蒸發。 在矽膠柱上用氯仿/甲醇/濃縮的氫氧化銨（95 : 5 : 0.5)來純 化以得到1.8克（89%產率）如黏稠油體之標題化合物：EIMS (7〇 eV) m/z(相對強度）441 (7，M+)。 f例1 0 (R)-2-胺基-5-經基- 8-(4 -曱基ρ比p井-1-基）-1,2,3,4-四氣萬 向（R)-2-N，N-二芊胺基_5·羥基-8-(4-甲基吡畊-卜基）-1,2,3,4-四氫茬（〇.7〇克，1.6毫莫耳）及曱酸銨（2.4克，38毫 莫耳）於曱醇（50毫升）的溶液加入“ ί 1 〇%)/活性竣°迴流反 應混合物4 時然後濾·除把。在眞玄中蒸發溶劑立择殘餘 -67 本紙技尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公浼） ------’---XQ! *· ' · (請先閣讀背面之注意事項再填容本頁) ,-=5 y 經濟部中央橾準局負工消费合作社印¾ Λ： 8 7 8 ί 五、發明説明（65 ) 物分配在乙酸和2 Μ之氫氧化錄。分離有機相’以Na2S〇4 乾燥，過濾且在眞空中蒸發。用水及乙醚中沖洗殘餘物卫 在眞空中乾燥。產率：200毫克（44%)灰色晶禮·’溶點238-239°C ; [ a ]21D+43。（c=0.5，氯仿）；EIMS (70 eV) m/2(相對 強度）261 (65，M+)。 實例1 1 (R)-N-[5·經基_8-(4_曱基六氫吡啩-1-基）-i，2,3,4-四氫-2-萘 基]-4-丁氧基苯甲醯胺 向（R)-2-胺基-5-羥基，8-(4-曱基吡啩-1-基）-1，2,3,4-四氫審 (100毫克，0.38毫莫耳）及三乙胺（79微升，0.57毫莫耳）於 N，N-二甲基曱醯胺（3〇毫升）的冰冷溶液滴加4 _ 丁芊醯基氣 於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）。加成作用後，在週遭的溫 度攪拌反應15分。在眞空中蒸發溶劑且在矽膠柱上用氣 仿/甲醇/濃縮的氫氧化銨（95 : 5 : 0.5)當作溶析劑純化殘 餘物。產率：73毫克（44%)當作非晶形固體：熔點 (分解）；[ot]21d -20。（c=0.25，氣仿）；EiMS (7〇 eV) m 相 對強度）437 (16，M+)。 實例1 2 (R)-2-N，N-二亨胺基_8_(六氫吡畊-卜基卜^心四氫萘 將⑻錢M-二爷胺基|胺基-u，3,4_四氫| (9·8克 受旲耳）及贰-(2-氣乙基）胺鹽酸鹽（5 5克，32毫莫 正-丁醇（8〇毫升）。在10代攪拌反應混合物且65小時:屬 眞空中蒸發溶劑。—勝柱上用氣仿心 W化叙（95 : 5 :。.5)當作溶析劑進行純化以 -68 表紐尺妓财_^#iTcNS ) A4im { 2Ι〇7297^Γ7
(請先聞讀背面之注意寧項再填寫本頁J
IT 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 艇43心8】 Λ7 ___ Β7 *" " * — — - -, — 五、發明説明（66 ) 克（51%產率）如黏铜油體之標題化合物：(c l.o，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）411(，M+)。 實例1 3 (R)-2-胺基-8_(六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫萏 向（R)-2-N，N-二苄胺基-8-(六氫吡畊-1-基）-ls2,3,4-四氫莕 (5.5克，13毫莫耳）於甲醇（400毫升）的溶劑加入肀酸銨（20 克，0·32莫耳）及鈀（10%)/活性碳（I·9%)。迴流混合物1，J、 時且濾除鈀。在眞空中蒸發溶劑且將殘餘物分配在甲烷及 2 Μ之氫氧化銨的溶液。分離有機相，以]sia；jS〇4乾燥，過 濾且在眞空中蒸發以4生粗製的產物，其在矽膠柱上用氯 仿/乙醇/濃縮的氫氧化銨（80 : 20 : 2.5)當作溶析劑來純 化。產率：2.4克（76%)如油體之標題化合物：[a]21D+9.9。 (c 1.0，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）231 (24， Μ +)。 實例1 4 (R)-2-胺基-5-溴-8-(六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫葚 依據實例8的一般方法由（R)-2-胺基-8-(六氫吡畔-1-基）-1,2,3,4-四氫莕製備標題化合物。在矽膠柱上用二氯曱烷/ 乙醇/濃的氫氧化銨（80 : 20 : 2)當作溶析劑以進行純化而 產生0‘8克（67%產率）黏稠的淡棕色油體：[a]21D_6.2°(c= 1 ’ 氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）309 及3 11 (3.5， M+)。 實例1 5 •… (R)-4-(7_胺基-4·溴-5,6,7,8-四氫-1-萬基）六氫吡畊-1-羧酸 -69 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（2ί〇Χ 297公尨） . όII • *:'* (t先聞讀r面之注*·事項再填寫本頁) 訂
i 4 3 8 7 8 1 厂 s 第8711133〇號專利申請案 I八，A1 中文說明書修正頁(88年8月） B7 五、發明説明（67 ) 第三-丁酯 向（R)-2-胺基-5-溴-8-(六氫吡畊-1-基）ί3,4_四氮苔 (0.8克’ 2.6毫莫耳）及三乙胺（0.52毫升，3.9毫莫耳）於二氯 甲烷（50毫升）的冰冷溶液中加入二碳酸二-第三-丁醋（〇56 克’ 2.6¾莫耳）溶於二氣甲坑（1〇毫升）。加成作用後，讓 反應在週遭溫度攪拌1小時°加入水（1 〇毫升）且在冰浴中 冷卻混合物。用2 Μ水性的氫氧化鈉溶液烷化水相且分離 各相。以Na2S〇4乾燥有機相，過濾及真空蒸發以產生粗製 產物，其在矽膠柱上用氯仿/甲醇/濃的氫氧化銨（95 : 5 : 0.5)當作溶析劑來純化。產率：0.41克（38%)之黏稠無色油 體：[a]2[D+13。（c=l，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度） 409及41 1 (75，M+)。 實例I 6 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (11)-]^-[5-澳-8-(4-第三-丁氧羰基六氫峨11井-：1-基）-1，2,3,4-四 氫-2-笨基]-4-嗎啉基苯甲醯胺 將4 -嗎林基苯甲酸（0.50克，2.4毫莫耳）；描述於： Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978，14 (10)，2060-2064)溶於硫醯氣（10毫升）。2分鐘後， 真空蒸發硫醯氯且用甲苯處理殘餘物且再次真空蒸發溶 劑。將粗製的酸性氯化物（81毫克），0.36毫莫耳）溶於二氯 甲烷（10毫升）且滴至（R)-4-(7_胺基-4-溴-5,6,7,8-四氫-1-笨 基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（140毫克，0.34毫莫耳）及 三乙胺（7 1微升，0.51毫莫耳）於二氯甲烷（1 0毫升）之溶 液。加成作用後，在週遭溫度攪拌反應1 5分然後用碳酸 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐> A7 五 '發明説明（63 ) ~ 氫鈉之稀釋水落液沖洗並且分離各相。以Na；2S〇4乾燥有靜 相過濾子在眞空蒸發並在矽膠柱上用氣仿/用NH3鉋和= 乙醇（100 : 2)當作溶析劑來純化。產率：1δ〇毫克（79%)黏 稠的無色油體：[a]21D -1Γ (c=1，氯仿）；EIMS (7〇以) m/z(相·對強度）599及 601 (35，MVl)。 實例1 7 (ΙΙ)·Ν-[5-溴-8-(六氫吡畊基卜丨,2,3，^四氫萘基卜*-嗎 啡基苯曱醯胺 向（R)-N-[5-溴-8-(4_第三-丁基氧羰吡哨：基广四 氫-2-黎基]-4-嗎啉基苯甲醯胺（15〇毫克，〇26毫莫耳）於二 氯甲炫《(20毫升）之冰冷溶液加入三氟乙酸（〇 7毫升）。在 週遭的aa度遗拌反應2 0 '〗、時。眞空蒸發溶劑並且將殘餘 物溶於水（20毫升），用2 Μ氫氧化鈉之水溶液烷化並且用 二氯甲烷萃取》分離各相並以Na2s〇4乾燥有機相，過濾且 眞空蒸發。在矽膠柱上用氯仿/曱醇/濃的氫氧化銨（9〇 : 10 : 1)當作落析劑純化殘餘物。產率：9 4毫克（72%)的白 色的时體·燦點 228-229 C ; [cy]21D_6°(c=l ,氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）498及500 (1.5，M+)。 實例1 8 (R)-2-胺基-s-(4_曱基六氫说n井小基）m4_w氫萬 向（R)-2-N，N-二苄胺基_8-(4_曱基六氫毗嘈·丨_基）_m4_ 四氫（4.0克，9.4毫莫耳）於甲醇（250毫升）冬溶液加入曱酸 兹（14克，56毫莫耳）及鈀（1〇%)/法娃碳（丨4克）。迴流混合 物3小時並且濾除鈀。眞空蒸發溶劑並將殘餘物分配在二 __ ^ 71 - 木纸 ft尺度述;Ί]中囚丨家彳；( Γ NS ) A ( 2\0'K291^§_ )
.—^ I. — .' -> {請先¾讀背Kf之注意事項再填寫本I 訂 A7 ^43878 1 五、發明説明（69 ) f辞先闖讀背匀之注意事硕4填寫本1} 氯甲燒和2 Μ氫氧化銨之溶液。分離有機相，以Na2S04乾 燥’過_且眞空蒸發以產生粗製產物，其在矽膠柱上用氣 仿/曱醇/濃氫氧化銨（9〇 : 9 : 0.5)當作溶析劑而純化》產 率：1.9克（83%)當作油體：[α尸〇 _2刀。（c 1 〇，氣仿）； EIMS (70 eV) m/z(相對強度）245 (5，M+) » 實例1 9 (R)-2-胺基-5-溴_8_(心甲基六氫吡畊-卜基）+四氫莕 依實例8 —般方式由（R)_2_胺基_8兴私曱基六氫吡畊小 基）_1，2,3,4~四氫笨製備標題化合物。在矽膠柱上用氯仿/ 乙醇/濃氫氧化銨(；80 : 2〇 : 2)當作溶析劑進行純化而產生 63〇宅克（S9%產率）的黏稠無色油體：Ems (7〇以）m/z(相 對強度）323及325 (20，M + )。 實例2 0_ (R)-N-[5-溪_s_(4_甲基六氫吡呼小基广丨，2^〆-四氫_2_莕 基]-4-嗎琳基苯曱臨胺 依實例I6之一般方式由（R)_2_胺基_5_溴_8_(4—甲基六氫 口比啡-1-基）仁四氫莕製備標題化合物。在矽膠柱上 用軋仿/甲醇/濃氫氧化銨（95 : 5 ·· 1)當作溶析劑進行純化 而產生100毫克（62%產率）之白色晶體·•熔點245-246 X： 行-部屮 ^^ί?·^π< J;1·化合竹社印；；：— [以]d~23。，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）512 及514 (1，μ4·)。 實例2 1 *' ·〇 (R)-2-胺基_s_溴·5_甲氧基—^肛四-氫萘鹽酸鹽 在氣1氣下將（R)_ 胺基-5-甲氧基-1，2,3，4-四氫蕃g酸鹽 _____ - 72 - 本脉尺度^ Y 說四纟.:料((-NS)A4Cft ( 21〇x 297^t )' ^43878 1 A7 B7 五、發明说明（扣） it ；V- 义h i/i if 印 (5·〇克，23毫莫耳）溶於乙酸（300毫升）。加入乙酸鈉（5 5 克，70毫莫耳）加一部份的溴（35克，23毫莫耳在室溫 時攪拌混合物5分鐘。眞空移除溶劑以產生固態的殘餘 物，其分配於乙酸乙酯|Na0H(2 M) s分離各層且用乙酸 乙酯萃取水相二次。結合有機相並且乾燥（Na2S〇4)。眞空 移除溶劑以產生棕色油體之殘餘物。接著加入Hcl於乙醇 (3 M)而由乙醚/二氣甲烷中沉澱鹽酸鹽：產率7 7克 (94%)。由甲醇中再結晶而產生如針狀晶體之標題化合 物：熔點 264-265T : U]2iD+54e(c=1，氯仿）；mMS (7〇 eV) m/z(相對強度）257 (30，M+，81Rr)，255(3 1，Μ+，79Βγ)。 實例2 2 (R)-8-溴-2-Ν，Ν-二ΐ胺基-5-甲氧基四氫茬 在氮氣下用乙腈（250毫升）混合（R)_2_胺基_s_溴_5_曱氧基 -1，2,3,4-四氫莕鹽酸鹽（4·5克，175毫莫耳），_基溴化物 (6.6克，38毫莫耳），碳酸鉀（9.7克，7〇毫莫耳）及琪化鉀 (1〇〇毫克，催化量）並迴流I S小時。眞空移除溶劑並將殘 餘物分配在乙酸乙酯及氨（2 M)。分離各層且以MgS〇4乾燥 有機層。眞空移除溶劑以產生殘餘物，其在矽膠柱上用己 燒/二氣甲烷8 : 2當溶析劑行驟層析而純化。得到如油體 之標題化合物。產率7.5克（98%) : 〇 f !D +87。（cl， MeOH) ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度）437 (12，Μ+， 79Br) ° Ί)，435(13，M+ 實例2 3 (R)-2-N，N-二苄胺基-5-曱氧基-8-(4-曱基六氫吡畊基） 73- 木纸張尺度远用屮( (，NS ) Λ4規梠（210X297公逄）
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-1T 聪43 87 8 1 A7 _—___ Η 7 五、發明説明（71 ) 1，2,3,4-四氫審 在氬乎下向⑻-8-溴_2-Ν，Ν·二芊胺基-5-甲氧基-l，2,3,4-四氬苯（19克，44毫莫耳）於無水的甲苯(;500毫升）的溶液加 入Ν-甲基六氫吡啶（5.9毫升，52毫莫耳）。 叁（二伸苄基丙酮）二免（〇)(〇 41克，〇 44毫莫耳），（R)_ ΒΙΝΑΡ(0.82克，1.3毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇,4〇毫克，4.2毫 莫耳）。在85°C撹拌暗色的溶液2 3小時然後冷卻，過濾並 眞空中蒸發。在矽膠柱上用氯仿/NH3飽和的乙醇（1〇〇 : 2) 當作溶析劑進行純化而產生1 9克（97%產率）之黏稠無色油 體：[a]2lD+72e (c=i，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度） 455 (15，M+) 0 實例2 4 ； (R)-2-胺基-曱氧基- 8-(4-甲基六氫毗ρ井-1-基）-1,2,3,4-四 氫菩 依實例10之一般方法由（R)-2-N，N-二苄胺基_5»甲氧基-δα- 曱基六 氫吡啡-1-基 ）-〗，2,3,4-四氫莕製備標題化 合物。 產率5.3克（82%)之黏稠無色油體：[沈]’」d +20° (c=l.l，氣 仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）275 (53，M+)。 實例2 5 (汉)-^[-[5-甲氧基-8-(4-曱基六氫吡'1井-卜基）-1，2,3,4-四氫-2-葚基]-4-嗎4基苯甲醯胺 向4-嗎啉基苯甲酸（0,92克，4.5毫莫耳；描述於：1^811仏， J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. 〇rg. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064)於無水之N，N-二甲基甲盛胺（75毫升）的溶液加 -74- K ίΐ ili" tSH * ( 21 ox 別公浼） (讀先閉讀背面之：一!1意事項再填窍本頁)
n"_".A;;-r"印¥ ^=43878 1 五、發明説明（72 ) 入1，Γ-羰基二咪唑（0.76克，4·8毫莫耳）且在753C加入反應 物。當二氧化碳停止冒泡（45分鐘後），冷卻反應至室溫 並且加入（R)-2-胺基-5-甲氧基-8-(4-曱基六氫吡畊基）_ I，2,3,4·四氫葚（1_2克，4.2毫莫耳）溶於無水N，N-二甲基曱 醯胺（20毫升）之溶液。在週遭溫度讓反應物攪拌48小時 並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠拄上用氣仿/甲醇/濃的氫氧 化兹1 (180 : 5 : 0.5)當作溶析劑進行純化，接著由乙酸乙音旨 中再結晶並加入數滴甲醇而產生i.〇克（53。/0產率）白色的晶 體·溶點 237-238 C [ or ]21D -40。（c=l，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相對強度）464 (5，M+)。 實例2 6 (R)-N-[5-羥基_s_(4_曱基六氫吡啡-^基卜^仁四氫-^菩 基]_4-氰基笨甲醯胺 依實例1 i之一般方法由胺基士羥基_8_(4_曱基六 氯？比喷-1-基）四氫莕製備標.題化合物。在砂膠柱 上用氣仿/曱醇/濃的氫氧化銨（95 : 5 : 〇.5)當作溶析劑進行 屯化而產生7 1毫克（45%產率）的淡棕色晶體：熔點144。〇 (烺燒），· & ]、+15。（c=0.25，甲醇）’· EIMS (70 eV) m/z(相對強度） 390 (12，m + )。 1例2又 ()[5曱氧基-8-(4-曱基"ττ直^比11并-1-基）“1，2,3,4 -四氫·2 莕基]-4-嗎啉羰基苯曱醯胺 --- 依照實例〖6 一般方.法由（R)—2_胺基_5_曱氧基_8_(4_甲基 认人度“ 11¾ 邮制(7\\s ) Λ4^ ( 2 I OX 297/^#.) (諳先"讀背面之注意事磺再填寫本頁)
屮-:K^^Anc-1^·^::^^"·印列小 _S78i A7 --------；__B7___ 五、發明説明（73) 以氣响°井基）-l，2,3,4-四氫棻製備標題化合物。在矽膠 柱上用$仿/甲醇/濃氫氧化銨（96 : 4 : 〇.3)當作溶析劑進 行純化而再結晶後由乙酸乙酯/乙醚產生9 3毫克（52%產率） 白色晶體：熔點 209_210χ ; [ a ]21D -18。（c=l，氯仿）； EIMS (70 eV) m/z(相對強度）492 (36，M+)。 i^L2_8^ (R)-N-[5_溴_8_(4_甲基六氫吡畊小基hm4·四氫莕 基>4-嗎啉羰基苯甲醯胺 依照實例1 6 —般方法由（R)-2-胺基-5-溴-8-(4-甲基六氫吡 _ -1"基）-1，2,3>4-四氫萘中製備標題化合物。在矽膠柱上 用氯仿/曱醇/濃的氫氧化銨（96 : 4 ·· 〇.3)當溶析劑進行純 化且再結晶後由乙酸乙酯/乙醚中得到i丨〇毫克（64%產率） 的白色晶體：熔點228-23CTC ;[叫' _10。（C=I，氯仿）： EIMS (70 eV) m/z(相對強度）540及542 (32，M + )。 實例2 9_ 5 -甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫審_2_叛酸曱g旨 在0°c用70%的硝酸（0.4毫升）處理5_甲氧基_1>2,3,4_四氫 葚I羧酸甲酯（1」克，5毫莫耳；描述於：J〇hns〇n，Dw;
Mander，L.N. Aust. J，Chem. 1974, 8, 1277-1286)溶於乙酸酐 (2〇毫升）1小時且將混合物倒入冰水及乙醚中。分隔有機 相並眞空蒸發及用二異丙醚研製殘餘物以產生〇 27克（2〇%) 如晶體之標題化合物：熔點1〇〇_1()4。〇 ; EIMS (7〇 eV) m/z(相對強度）265 (35，M+)。 … ' 實例3 0 -76- 本纸泫尺度这川屮昭料:忱蜱（) 規枯UIOX 297公势） (請先>3讀背5之注意事^再填寫本頁}
f43878i at ________ 137 ______ 五、發明説明（74) 5-甲氧基-8-硝基-1，2,3,4-四氫莕-2-羧酸 將5-f氧基-8-硝基-1，2,3,4-四氫荅-2-羧酸甲酯（1.9克， 7.1毫莫耳）於甲醇（20毫升）及2 M Na〇H(10毫升）之混合物 迴流1-5小時並且眞空中蒸發溶劑。以乙醚吸收殘餘物並 且酸化。分隔有機相並且乾燥及在眞空中蒸發以產生1.7克 (95°/。產率）的晶體：熔點（結晶後溶液二異丙醚/乙醇）189-190°C ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度）251 (30 , M+)。 實例3 1 N-(4-嗎啉苯基）-5-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氬萘-2-羧醯胺 在80°C加熱5_曱氧基-8~硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧酸（1.3 克，5毫莫耳），甲苯（20毫升）及硫醯氣（1.8毫升，25毫莫耳） 的混合物1小時。在眞空中蒸發溶劑並將殘餘物溶於二氣 曱烷（10毫升）及在0°C加至4 -嗎啉基苯胺（890毫克，5毫莫 耳）及三乙胺（1.0克，10毫莫耳）於二氯曱烷（20毫升）的溶 液。在20°C禮拌混合物2小時，加入水並且過濾沉澱物以 產生1.9克（90%)如晶體的標題產物：熔點251-253X； ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度）41 1 (100，M + )。 實例3 2 N-(4-嗎喵苯基）-§-硝基-5-曱氧基四氫莕_2_羧醯胺 在90°C加熱N-(4-嗎'#苯基）-5-甲氧基-8-硝基-1，2,3,4-四氫 奈-2-瘦酷胺（2.05克’5毫莫耳）及二硫酸納（3.5克，20毫莫 耳）於N，N-二曱基甲醯胺（20毫升）與水（2考升）的溶液7小 時。冷卻後’將反應混合物分配在''水和乙酸乙酯之間，分 離各相並且用水二次沖洗有機相並眞空乾燥。用二異丙醚 _____-77- 木纸&尺度进川屮 ( CNS ) ( 210X297^7
(諳先聞讀背面之ii意事項再填寫本I 訂 .π:ο''ί·十决橾準而n:J.消此合竹ΐι.印；^ ^^3878 1 A7 ·'， B7 五、發明説明（75 ) (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本ί) /乙酸乙酯研製殘餘物以提供1.4克（72%產率）如晶體之標 題產物：熔點 219-222T： ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度）381 (70，M+)。 貫例3 3 N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊）-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫 莕-2-羧醯胺 在90eC加熱N-(4-嗎啉苯基）-8-硝基-5-甲氧基-1，2,3,4-四氫 葚-2_羧醯胺（1.4克，3.6毫莫耳），貳（2-氣乙基）-甲胺鹽酸 鹽（960毫克，5毫莫耳）及碳酸氫鈉（420.毫克，5毫莫耳）於 正-丁醇（30毫升）的溶液5小時。冷卻後，加入2 Μ氫氧化 餘（30毫升）且在5〇C加熱混合物1小時。分離各相，眞空 蒸發並JL以親色析在矽膠柱上用氣仿/乙醇/濃的氫氧化銨 (90/10/0.3)當作溶析劑來純化各相。產率：320毫克（20%) 的標題化合物：熔點23〇-232°C ; EiMS (7〇 ev) m/z(相對強 度）464 (75，M+)。 實例3 4 N-(4-嗎啉羰苯基）-5-甲氧基-S-硝基-丨，2,3,4 —四氫萬_2名醯胺 在60 C加熱5 -甲氧基-8-硝基m4_四氫葚_2_幾酸（1〇 克’4毫莫耳h甲苯（20毫升），Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1〇滴） 及硫酿氯（1.5毫升，20毫莫耳）的混合物1小時。在眞空中 移除溶劑並將殘餘物溶於二氣甲燒（2 〇毫升），並在5 τ加 至4-胺苄醯基嗎啉（820毫克，4毫莫耳，'逑於以乂如jp J. chem· soc. Perkin Trans I，1975，'83〇-841)及三乙胺（s〇〇 毫 克，8毫莫耳）於二氯甲烷（30毫升）的溶液。在2〇。〇攪拌2 = __ __ -78- 木纸烺尺度適/η屮( fNS ) Λ4現格（210X 297;楚) ' ----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
89.7. IZ A.7 B7 經4387以 ' 第87111330¾^利申.請案 中文說明書修正頁(89年7月） 五、發明説明（76 ) - 時後’加入水並分離有機相，乾燥並在真空中移除溶劑。 由一兴丙酸/乙酸乙醋中結晶油性的殘餘物而提供1 2克 (73°/。產率）如晶體之標題化合物：熔點i86”189t ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度）439 (20，M+)。 f例3 5 N-(嗎啦数苯基）_8_稍基_5_甲氧基- l，2,3,4-四氫苯瘦縫胺 在85 C加熱N-(4 -嗎ρ林苯基）-5 -甲氧基_8„硝基_ι，2 3 4 -四 氫-2-羧醯胺（1_3克，2.8毫莫耳）及二硫酸鈉（2.0克，U毫莫 耳）於N，N-二甲.基甲醯胺（20毫升）及水（2_5毫升）的溶液3小 時。冷卻後’將反應混合物分配在水及乙酸乙醋間，分離 各相並且用水沖洗有機相二次’真空蒸發。用二異丙醚處 理殘餘物而提供3 10亳克（3 0%產率）如晶體之標題產物： EIMS (70 eV) m/z(相對強度）409 (100，M+)。 f例3 6 N-(嗎啉羰苯基）_8-(4-甲基吡畊-1-基）-5-甲氧基„1;2,3,4_四 氫签-2-羧酸胺 在9 0 C加熱N -(嗎p林嚴取基）-8 -胺基-5-甲氧基-1，2,3,4 -四 氫奈-2-叛龜胺（2δ0毫克’0.69毫莫耳）’武（2 -氯乙基）甲 胺鹽酸鹽（190毫克，1.0毫莫耳）及碳酸氫鈉（S4毫克，1.〇毫 莫耳）於正-丁醇（2 0毫升）的溶液5小時。冷卻後，加入2 Μ氫氧化銨（1〇毫升）且在5 (TC加熱混合物1小時。在真空中 蒸發有機相並在矽膠柱上用氯仿/乙醇/濃的氫氧化銨（9〇 : 10 : 0.5)當作溶析劑以驟層析方法來純化而產生6 〇毫克 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0·〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .，裝 丁 -'5 ^43878 ί Α7 _______Β7 五、發明説明（77 ) (18%)的標題化合物：EIMS (70 eV) m/z(相對強度）492 (50，。 實例3 7 (R)-2-胺基，5-曱氧基-8-(1-甲基六氫p比咬-4-基)-1，2,3,4-四氫蕃 在氮氣下將（R)-8-溴-2-N，N，二芊胺基-5-曱氧基-1,2,3,4-四 氫莕（6.8克，16毫莫耳）溶於無水的四氫嗅喃（1〇〇毫升）^冷 卻溶液至-78 °C並且在3分鐘内滴加正-丁基鋰（11.7毫升， I.6 Μ，19毫莫耳）。攪拌混合物5分鐘並且在3分鐘内加入 4 -六氫吡咬酮（5.4克，4 8毫莫耳）。移除冰浴並加入水終止 反應前讓溫度升到0 °C。分離各層並以硫酸鎂乾燥有機 層。眞空移除溶劑以產生殘餘物，其以結晶（乙酸乙酯/己 烷）純化之。產率5.8克（77%) : EIMS (70 eV) m/z(相對強度） 470 (2，M+)。將晶體（4.6克，9.8毫莫耳）溶於甲苯及加入 對-甲苯磺酸（2.8克，15毫莫耳）並在氮氣下於迪恩-史塔克 #(Dean-Stark trap)中共滞移除水的狀況下迴洗揽拌反應8 小時。用2 Μ的氫氧化鈉水溶液沖洗冰冷的反應混合物並 分離各相，乾燥（MgS04)，過濾及眞空中蒸發以產生黏稠 狀的油體：EIMS (70 eV) m/z(相對強度）452 (1，M+)。將 油體（0.6克，1.3毫莫耳）溶於甲醇（30毫升）及水（15毫升）及 甲酸銨（1.7克，26毫莫耳）的溶液並加入鈀（0.3克：10%/活 性碳）。迴流混合物4 5分並且遽除免。眞空蒸發溶劑並把 殘餘物分配在乙酸乙酯及2 Μ氫氧化錄的寧液。分離有機 相，乾燥（Na2S〇4)，過濾並在眞空中蒸發以產生300毫克 (95%產率）的標題化合物。 -80- 本紙氐尺度坫州屮囚四家標泞（（.N.S ) Λ4坭格（2丨〇〆297公货） {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 KJ- 1^43 s A7 五、發明説明（78) 屮 it f： y.^ it r\ 實例3 8 (R)-N-[5-曱氧基-8-(1-曱基六氫p比啶-4-基）-1;2,3,4-四氫-2-菩基]-4-嗎咕基苯甲醯胺 依照實例1 6的一般方法由（R)-2-胺基-5-甲氧基_8-(1-甲 基7^氫峨喊-4-基）-1，2,3,4-四氫萬製備標題化合物。在_5夕膠 柱上用二氣甲烷/乙醇/濃的氫氮化銨（10: 1 : 〇5)當作溶析 劑來純化而產生135毫克（53%產率）的晶體：橡點237-242 C(分解）；〇 ]2iD -2。（c=0.5，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z(相 對強度）463 (15，M+)。 實例3 9 色析製備1^(4-嗎'#苯基）-8-(4-甲基六氫？比喷）_5-甲氧基_ 1，2,3,4-四氫萘-2-棱醯胺之鏡像異構物 將N-(4-嗎琳苯基）_8_(4-甲基六氫P比p井）_5_曱氧某_ 1，2,3,4-四氫签-2-叛酿胺（5毫克）溶於4毫升的溶析劑，基 本上是由乙腈及pH 3.0磷酸鹽缓衝劑，#=0,1(62.5 : 37 5， v/v)听組成。在Nucle〇sil 7 Ci8柱（25X250毫米）上用上述的 動向純化溶液以移除稍後的溶析雜質。在減壓下35_39*c 時濃縮主要部份所收集的餾份。將殘餘物溶於3 〇毫升之 ;谷析d ’其由；[〇 πιΜ醋酸按’二乙胺及乙酸（400+2+2， ν/ν/ν，ρΗ 5 26)所組成並在對掌agP半製備柱毫米） 用相同固相之防衛柱進行N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基吡：井）· ^曱氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺之鏡像畢構物的對掌半 氣備方法。用2. 〇毫升/分的流速並么260 nm時偵測。鏡像 異構物的餾份被分離收集且在減壓下35-39°C時濃縮成純5 ——:,-'1/^-- (請先聞讀背面之-意事項再填寫本頁)
、lT -81 - 則((说）A视格（2丨0_；< 297公痠） 結43878 第87m33〇號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（79 ) 毫升的溶劑。用5 M NaOH調整濃縮的餾份至pH值為I〇_u 並用氯仿萃取。用水沖洗二個有機相並用無水之硫酸鎂乾 燥。經由玻璃羊毛過濾後，真空蒸發有機濾液而產生如二 個稍黃色固體的鏡像異構物。 f例4 0 (R)-2_N，N-二苄胺基經乙基）_8_(4_甲基六氫吡畊+ 基）-1,2,3,4-四氫蕃 將（R)-5-溴-2-N，N-二苄胺基-8-(4-甲基六氬毗啡-1_基）_ Ι，2,3,4-四氫審（1.4克，2.8¾莫耳）溶於新鮮蒸館之四氳位夫 喃（100毫升），用氬氣充溢並冷至—7St：。向此溶液加入第 二-丁基鋰（2.6毫升，1.4 Μ於戊烷，3.7亳莫耳）且在週遭的 度下祝拌紅色的溶液1 〇分鐘。加入乙酸（3微升，5.7 ¢:莫耳）且在-78C揽拌反應混合物1〇分鐘，〇°c撥拌2小時 在室溫攪拌1 0分鐘。加入終止反應並真空蒸發溶劑。將 殘餘物分配在乙醚（1〇0毫升）及2 N NH3(2〇毫升）且用乙醚 (20毫升）萃取水相。用食鹽水（2〇毫升）沖洗結合的有機相 並且乾燥（MgSCU)。蒸發溶劑以產生2.0克粗產物。在碎膠 上用氯仿/甲醇/濃的NH3(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑行柱狀色 打而、、龙化產生91 〇毫克（68%產率）如黃色泡沐.體.的標題化 合物·· ESI m/z(相對強度）470(100，M+1)。 實例4 1 (R)-2-胺基-5-乙基-8_(4_甲基六氫吡畊基四氫苯 4f(R)-2-N,N-二苄胺基經乙基） -8-(4 -甲基六氫吡哜-丨_基）4,2,3,4”四氳葚（ι6克， 3.4毫莫耳）溶於乙醇（8〇毫升）且在i〇〇t：攪拌2小時d真 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------^------" 1.143 B7 8 \ A7 五、發明説明（80 ) s爵發溶劑並且將殘餘物溶於甲醇（15〇毫升）。加入鈀 (10%)/活性碳（600毫克）並用氮氣充溢溶液。向此溶液加 入甲酸鈉（1.7克，28毫莫耳）且在65°C攪拌反應混合物2小 時。濾除催化劑並且眞空蒸發溶劑而產生1.3克的粗產 物。將殘餘物分配在二氯甲烷（120毫升)及2 M NH3(3〇毫 升）。用食鹽水（20毫升）沖洗有機相並且乾燥（MgS〇4) β眞 空蒸發溶劑以產生740宅克（79%產率）如黃色半晶狀固狀的 標題化合物：EIMS (70 eV) m/z(相對強’度）273 (24，Μ+)。 實例4 2 (R)-N-[5 -乙基- 8-(4-甲基六氫α比畊-1-基）_ι，2,3,4-四氫-2-萘 基]-4-嗎琳基苯曱醯胺 將4 -嗎啉基苯甲酸（64毫克，0.3 I毫莫耳）溶於無水的 N，N-二曱基甲醯胺（1毫升）及ΐ，ι·_羰基二咪唑（52毫克， 0.32毫莫洱）a在75°(：攪拌反應混合物丨小時然後冷卻至室 溫。加入（11)-2-¾基-5-乙基-8-(4-甲基六敷峨p井-1-基）_ 1，2,3,4-四氫茬（8〇毫克，0.29毫莫耳）於無水>^-二甲基甲 醯胺（3毫升）的溶液並在室溫時攪拌反應混合物1 4小時。 蒸發溶劑典在眞空中蒸乾殘餘物。在矽膠上用氯仿/甲醇/ 濃的NH3 (95 : 5 : 〇,5)當溶析劑以製備的TLC純化粗產物而 產生8 5毫克（59°/。產率）如白色固體的標題化合物：溶點234 °C (分解）；EIMS (70 ev) m/z(相對強度）462 (27，M + ); [α]21〇 -48。（。，氣仿）。 實例4 3 - (R)-N，[5-乙基甲基六氫吡^井_丨—基）_m4-四氫-2-笨 尺度川 17¾ 家彳M ( C N'S ) A4im ( 210 X 297^^.) ,rj- Μ ί! .1 ；/； * Vi ii- 143878 1. A7 五、發明説明（81 ) 基]-(4 -嗎淋複基）苯曱酿胺 將4 -嗎p林凝基表曱酸（180毫兄_ ’0.77愛_莫耳；描述於：j. Med. Chem, 1994, 37(26)，4538-4554)及 i，r羰基二咪唑（13〇 毫克，0.80毫莫耳）無水的N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）且 在75 C攪拌2小時。冷卻至室溫後’加入（r)_2-胺基-5-乙基 -8-(4_甲基六氫p比畊-1-基）·1，2,3,4-四氫萘（2〇〇毫克，0.73毫 莫耳）於無水的Ν，Ν-二甲基甲醯胺之溶液並攪拌反應混合 物6 0小時。眞空蒸發溶劑並轉殘餘物分配在二氯曱院（6〇 毫升）及2ΜΝΗ3(5毫升）。用（10毫升）沖洗有機相並乾燥 (NaJO4)。眞空蒸發溶劑而產生360毫克之粗產物。在秒 膠上用氧仿/曱醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑以柱狀色 析法進行純化而得到24〇毫克（65〇/〇產率）如白色固體之標題 化合物：熔點 213-214T： ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度）49〇 (27 ’ M+) ; 尸d _28。（c 〇15，氯仿）。實例4 4 (R)-2-N，N-二芊胺基_5_三氟甲氧基_s_(4_甲基六氫吡畊q — 基）-丨，2,3,4-四氫莕 向（R)-2-M，N -一爷胺基-5-藉基-8-(4-甲基六氫峨1>井_卜基）_ 丄，2,3,4"四氫荔（1克，2,3毫莫耳）於2 -丙醇（75毫升）之溶液 授拌加入氫氧化鈉（28克，69毫莫耳），直到大部份的氫氧 化納溶解（丨5小時）並加熱反應混合物至65。〇。將氣二氧甲 燒通入反應物中並激烈的攪拌6分鐘且讓尽應混合物冷卻 到；!：溫。過濾反應混合物並眞空襄-發溶劑及蔣殘餘物分配 在乙醚和水之間。分離各相並且以（NaJCU)乾燥有機相， -84 - (請先閲讀背vg之注意事項再填寫本頁)
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*1T 木纸张尺及適川屮(rNS) M現格 (210X297公益）
1438781 第87111330號專利申請案 中文說明書修正頁(8 9年7月） 五、發明説明（82) 過遽及真空蒸發，在矽膠柱上用氣仿/用NH3飽和的乙醇 (100 : 1)當作溶析劑進行純化而產生23 〇毫克（2 i %產率）的 黏稠無色油體：[α]21〇 +119。（C 0.5，氯仿）EIMS (70 eV) m/z (相對強度）491 (1，M+)。 實例4 5 (R)-2-胺基_5_二氟甲氧基_8_(4_甲基六氫吡畊_丨_基） 四氫葚 以實例1 0的一般方法由（r)_2_n，n_二苄胺基—5_二氟甲氧 基-8-(4-甲基六氫峨啡-1-基;四氫審製備標題化合 物。產率：67.毫克（42%)黏稠無色的油體：EIms (70 eV) m/z (相對強度）3 11 (28，M+)。 f例4 6 (R)-N-[5-—氣甲氧基-8-(4-甲基六氫|7比味-1_基）_1，,2,3,4-四 氫-2-審基]-4-嗎p林苯甲酿胺 以實例25之一般方法由（R)_2„胺基i二氟甲氧基-8_(4_ 甲基六氫咐畊-卜基）-1，2,3,4-四氫苯製備標題化合物。在矽 膠柱上用氣仿/用NH3飽和的乙醇（1〇〇 : 3)為作溶析劑進行 純化而得到2 6耄克（24%產率）白色晶體：您點222-223 °C ; U]21d -51。（c=l，氯仿）；EIMS (70 eV) m/2(相對強度）500 ¢0.9，M+)。 —實例4 7 (R〇-N-[8-(4 -甲氧 ττ 氫 ρ比 p井-1-基）_152,3,4-四氫_2_签基]-4-三 氟甲基苯甲醯胺 向（R)-2-胺基-8-(4-甲基六氫峨啡-1-基）m心四氫莕 -85- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I —^1 - -, · J - —^n * ------1 — 經濟部中夬標準局員Η消費合作社印製 A7 Γ» -I U> · ^^^1^^^^:^-1¾ 於合什"印·3':' 1438781 五、發明説明（83) (110¾兄’ 0.44毫莫耳）及二乙胺（91微升，0.66毫莫耳）於 二氣甲烷（2 0毫升）的冰冷溶液中滴加‘〔三氟甲基）芊嬙氯 (96毫克’ 〇_46毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）。加成作用完 後’讓反應在週遭溫度下攪拌15分然後用稀釋之碳酸星 劍沖洗°分離各相並以Na2S〇4乾燥有機相，過遽及眞空蒸 發而產生粗產物’其在矽膠柱上用氯仿/NH3飽和的乙醇 (100 : 2)當作溶析劑純化。產率：ι5〇毫克（81%)如白色晶 體之標題化合物：熔點203-204eC ;[叫2、_20。1〇 ,氯 仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）417 (10，Μ)。 實例4 8 (R)-N-[5-溴-8-(4_甲基六氫吡畊_；[_基）q，2,3,4 —四氫_2_萘基]_ 4-三氟曱基苯曱酿胺 將（R)-N-[8-(4 -甲氧六氫吡畊-1-基）-i，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-二氟甲基苯甲酿胺（80毫克，0.19毫莫耳）及醋酸鈉（2〇〇毫 克）溶於乙酸（3毫升）且在室溫時揽拌混合物。滴加溴（34 毫克’ 0.21毫莫耳）反應混合物並在週遭溫度攪拌混合物2 小時。加入2 M氫氧化鈉溶液（1 〇〇毫升）且用乙醚（2 X 50毫 升）萃取；昆合物。以無水硫酸鈉乾燥結合的有機相，過;慮 且眞空濃縮。在矽膠柱上用二氣甲規_ /ΝίΪ3飽和的乙醇 (94 : 5)當作溶析劑進行純化而產生8 〇毫克（85。/0產率）如白 色固體之標題化合物：橡點229-230°C ;[ β ]2iD -5.4。（c=l， 氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）495及,497 (3，M+)。 實例4 9 .… (R)-2-N，N-二芊胺基-5-甲氧甲基—8，(4-曱氧六氫吡畊-I-基）- ___ -86- 心纸疚尺及这用屮 Κίΐυ.ϋ，（: r.\:s ) Λ4^¥ΤΤ]〇χ 297^ΐί ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本la-
A7 B7 Ά^^^πχ''7""-Aoyf 1438781 五、發明説明（S4 ) 1,2,3,4-四氫萘 將⑻:5-漠-2-N，N-二苄胺基冬(4-甲氧六氫吡畊-1-基）_ 1，2,3，心四氫萬（400毫克，〇.79毫莫耳）溶於新鮮蒸餾的四氫 攻喃（4 0毫升），用氬氣充溢並冷卻到_78。〇 ^向此溶液加 入第二_ 丁基鋰（740微升，1‘4 Μ於戌燒，1.〇毫莫耳）。在 週遭溫度攪拌紅色的溶液1〇分鐘。加入溴甲基甲醚（65微 升，0.79¾莫耳）並在_78°C禮拌反應混合物1小時，〇。〇攪 掉1小時並在室溫時授拌1 〇分鐘。用水終止反應並且蒸發 漆劑。將殘餘物分配在乙醚（7〇毫升）及2 M nh3(15毫升）並 用乙醚（2〇毫升）萃取水層。用食鹽水（丨5毫升）沖洗結合的 ^機層並且乾燥（Mgs〇4) ^蒸發溶劑而產生WO毫克粗產 為。在二個沙膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(250 : 5 : 0.5)及 G80 ’ 5 〇.5)當作溶析劑行柱色析法而純化以提供160毫克 (4〇〇/〇產率）如黃色油體之標題化合物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）469 (4，M+) ; [a]21D +33。（c 0.13，氯仿）。 次)·2-胺基-5_甲氧甲基-S-(4-曱基六氫吡嗜-1-基）4 2 3 4_四 .氣i： … 将（R)-2-N，N-二苄胺基_5,甲氧甲基_8_(4_甲基六氫吡畊小 二）丨，2’·3,4-四氫審（160毫克，0.34毫莫耳）溶於甲醇並且用 氣 5 , 虱无亟洛液。加入她（！ 活性碳（8 〇毫克）及甲酸錄 (17〇尾克’ 2.7毫莫耳）。在65°C攪拌反應2小時。濾除催化 亚且眞空蒸發溶劑而產生9 7毫克的粗產物。用氣仿/氨 的乙醇（8 : U當作溶析劑以製備性的TLC純化而產生 -87 (CNS ) Λ4^格（210X 297公兹） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
rj.v\/r.-r·十 4^1?·^η;.·Ι.;ί;φ;ΑΙ:作.ίι.,ί·:1;^ 1143678 i . A7 _ T>， '1 iJ! ______ 五、發明説明（85 ) 7 2笔克（73%產率）如半固體物的標題化合物：(7〇 ^ν) 油（相，強度）289 (40，M+) ; [ a]21D -10。（c 0·061，氯 仿）。 實例5 1 (R)_N-[5-甲氧曱基-8-(4-甲基六氫吡喷-I-基）-1，2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲醯胺 將4 -嗎啉基苯甲酸（5 4毫克，〇 26毫莫耳）溶於無水的 N，N-二甲基甲醯胺毫升）及ι，ι，_羰基二咪唑。在75"C& 卻反應ί昆合物i.5小時並且冷卻至室溫。加入（R)_2_胺基_5_ 甲氧曱基甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫茬（72毫 克’ 0.25毫莫耳）於無水n，N-二甲基甲醯胺（3毫升）的溶 液。在室溫時攪拌反應混合物1 5小時《蒸發溶劑而產生 160毫克的粗產物。用氣仿/甲醇/濃nh3 (95 : 5 : 0.5)當作 溶析劑以製備TLC純化而產生95毫克（80%產率）如白色固 體之標題化合物：熔點20CTC (分解）；EIMS (70 ev) m/z(相 對強度）478 (7，Μ+) ; [π]210 -46。（c 0.12，氣仿）。 實例5 2 (R)-2-N，N-二芊胺基_5-羥曱基-8-(4-甲基六氫呲喷小基）-1,2,3,4-四氫葚 將（R)-5-?臭-2-N，N -—卞胺基甲基穴氮p比w井_ 1—基）~ 3,4-四氫茶（8 00毫克，1.6毫莫耳）溶於新鮮蒸館的四氫 吱喃（8 0毫升），用嚴氣充S並冷卻至-7 8 °C向此溶液加入 第三-丁基鋰（L5毫升，I.4 Μ於戍;^，2.〖毫莫耳）且在遇遭 溫度攪拌反應混合物1 0分鐘。加入氯甲酸甲酯（250微升， ((•|\『5)/^现拮（210/ 297公楚）
(請先閏讀背兩之注意，事項再填寫本頁) Λί^ -t.
,1T ·η-ττ*ττ-·';':^·;ί,ΆΠ( τ;·'·;,1於合什"印". i438781 五、發明説明（86 ) 3,2毫莫耳）並在-78°C攪拌反應混合物5 〇分及在〇乇攪拌i 小時。，水终止反應並眞空蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙 醚（90¾升）及2 Μ NH3(15毫升）。用食鹽水毫升）沖洗有 機層並且乾燥（MgSCU)。眞空蒸發溶劑而產生77〇毫克的粗 產物。在欢膠上用氯仿/甲醇/濃丽3(25〇 : 5 : 〇 5)當作溶 析劑進行柱狀色析而純化以提供61〇毫克的黃色油體之 (R)-5-#k甲基-2-N，N-一节胺基_8 —(4_甲基六氫，比p井_ι_基）_ 1，2,3,4-四氫奈（含13%相對的5-氫類似物）^£服3(7〇以) (相對強度）483 (1，M + )。將甲酯（610毫克，毫莫耳） 溶於新鮮剛蒸餾的四氫呋喃（3 5毫升）及加入氫化鋰鋁 (120毫克，3.1宅莫耳）。在45°C攪拌反應混合物2小時接著 冷卻至A溫。用水（120微升），15%的NaOH( 120微升）及水 (240微升）終止反應，接著在室溫時攪拌漿體2 5小時。濾 除沉殿物並眞空蒸發溶劑而產生73〇毫克的粗產物。在矽 膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 〇.5)當作溶析劑進行柱 狀色析而純化以提供360毫克（50%產率）如白色泡沫體之標 題化合物：EIMS (70 eV) m/2 (相對強度）455 (1，M + ); 〇]21D +44。（c 0. 12，氣仿）〇 實例5 3 (R)-2-胺基-5-甲基-8-(4-甲基六氫吡啩_ι_基四氫笨 將（R)-2，N，N-二芊胺基-5-羥甲基-8-(4-曱基六氫吡畊小 基M，2,3,4·四氫莕（36〇毫克，〇刀8毫莫耳）,溶於甲醇〇5毫 升），加入鈀（1〇%)/活性碳（170毫i；)並用氬氣充溢溶液。 向此溶液加入甲酸銨（39〇毫克，6.2毫莫耳）並且在65。〇攪 … -89- c!j / rNS ^ 八 4賴 YT^"2“ (对先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂！ 143878 1 ,； 五、發明説明（87 ) 拌反應混合物1 3小時。遽除催化劑並眞空蒸發溶劑而產 220毫克殘餘物。將粗製的羥甲基化合物溶於乙酸（25毫
I 升），加入細（1 〇%)/活性峻（60毫克）並用氫沖淡溶液。在室 溫時及氣壓下氫化反應混合物4小時°遽除催化劑並加_入 更多的鈀（10%)/活性碳（160毫克），接著在室溫時大氣壓 下氫化2 4小時β遽除催化劑並眞空蒸發溶劑。將殘餘物 分配在乙醚（7〇毫升）及濃ΝΗ3且用食鹽水（5毫升）沖洗有 機相。乾燥（MgS04)有機層並且眞空蒸發溶劑而產生120毫 克（61%產率）如白色半晶狀固體的標題化合物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）259 (20，M+) ; [ a]21D -1。（c 0.09，氣 仿）。 實例5 4 (R)-N-[5_甲基_8-(4_曱基六氫吡4 -1-基）-1,2,3,4-四氫-2-萘 基卜4-嗎啉基苯曱醯胺 將4 -嗎啉基苯甲酸（92毫克，0.44毫莫耳）溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）及用氮充溢。而此溶液加入1，Γ-羰 基二咪唑（3(3毫克，0.47毫莫耳）且在75°C攪拌反應混合物 1 小時。冷卻溶液至室溫並且加入溶於無水n，N-二甲基 曱醯胺（2毫升）的（R)-2-胺基-5-甲基-8-(4-甲基六氫吡°井-1-基）-1，2,3,4-四氫莕（11〇毫克，0.42毫莫耳）。在室溫時攪拌 /谷液j 0小時。眞望蒸發溶劑而產2 9 0毫克粗產物。在梦膝 柱上用氣仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑以製備 丁LC純化而產生145毫克（73%產率’)j口白色固體的襟題化合 物：熔點>23 IT (分解）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）448 __ -90- 本技疚尺度这川屮囚Pj家枕外（rNS ) ( 210X 297^^7 (請先閏婧背面之Ϊ1意事項再填寫本頁}
i, 陷4387 8 1 Α7 b/ 五、發明説明（88) (36，M+) ; [iy]21D -60° (c 0,15，氣仿）。 實例5 5 (S)-2-胺基-8-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕 依實例21的程序用（S)-型式合成標題化合物：[a ；]21d -62_ (c 1.0，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）257 (17 ，81Br)，255(20，NT，/yBr)。 實例5 6 (3)-8-〉臭-2-1^，仏二：^胺基-5-甲氧基-1，2,3,4-四氯菩 依實例2 2的程序用（S)-型式合成標題化合物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）437 (38，M+，slBr)，43 5(41，M+， 79Br)。 實例5 7 (S)-2_N，N-二苄胺基-5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫茬 依實例2 3的程序用（S)-型式合成標題化合物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）455 (10，M + )。 實例5 8 (S)-2-胺基-5-甲氧基-8-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-¾氫菩 依實例2 4的程序用（S)-型式合成標題化合物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）275 (55，M + )。 實例5 9 (S)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡啩-1-基)-1，2,3,4-四氫-2-萘 \ 基]-4 -嗎p林基豕曱酿胺 依實例2 5的程序用（S)-型式合成標題化合物：熔點229- + 79η 先i 聞 I 背，I 面 I 之I | I I f I -rr i 寫 本 頁 訂
-91 、紙仏尺度这州屮家今（Γ·\·5 ) Λ4規拕（2丨0X 297公梦） 1438781 A7 t*. -r U ! -------- 五、發明説明（89 ) 232 C ; 〇 ] D +48 (c 1.0 ’ 氯仿）；EIMS (7〇 eV)油（相對 強度）465 (92，M+)。 實例6 0 (S)-N-[5-經基-8-(4-甲基六氫吡啡基).ns，心四氫_2-莕 基]-4-嗎p林基％»甲酿胺 依實例25的程序用實例1 〇型式合成標題化合物：熔點 84-88 C ; 〇 ]21D -46° (c 1.0，氣仿）；EIMS (7〇 eV) m/z (相 對強度）450 (32，M + )。 實例6 1 (R)-2-N，N-二+胺基- 8-(4-午基六氫^比,丨_基)_丨,2,3，4 -四氫審 在氬氣下100°C加熱（R)-2_N，N-二苄胺基-8-澳_1，2,3,4-四 氫萘（58克，0.14莫耳），N-苄基六氫吡畊（31克，0.18莫 耳）’ R-BINAP(6.7克，11毫莫耳），畚（二芊基丙酮）二鈀 (0)(4.4克，4.8毫莫耳）及第三-丁醇鈉克，0.2莫耳）的溶 液1 7小時。冷卻混合物至週遭的溫度並經由矽藻土墊過 遽。移除溶劑並在矽膠柱上用庚烷/乙酸乙酯，（4 : 1)當作 溶析劑純化粗製的殘餘物而產生6 2克（86%產率）如淡棕色 油體之標題化合物。+63。（c 1，CHC13) ; EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度）501 (1，M + )。 二苄胺基 〇-溴-8-(4-芊基六氫'^ 畊-1_ 基)_1ι2,3,4_ 四氫莕 向仪^-:^:^-二芊胺基冬⑷芊墓士氫吡畊小基）-!，2,3,4· 四氫4(61克’0.I2莫耳）及乙酸鈉（148克’I·8莫耳）於醋酸 -92 '、度邮】本取‘（（'xs )八规格（210/ 297公楚） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I mu 5^3878 A7 B7 部 t 4\ tt II .1 消 /-V, 五、發明説明（90 ) (2升）的溶液攪拌加入溴（24克，〇·ΐ5莫耳）^在室溫時攪 拌混合物5分鐘並眞空蒸發溶液。將剩餘物分配在乙醚 . I (1.5升）及水（1升）。收集有機相並且用水性的氫氧化鈉（5 Μ)萃取，用食鹽水沖洗，乾燥（Na2S04)，過濾且眞空蒸發 而產生70克的棕色油體。在矽膠柱上用庚烷/乙酸乙酯 (5 : 1)當作溶析劑純化油體而產生4 1克（58%產率）如油體 的標題化合物。+19。（c 1，CHC13) ; EIMS (70 eV) ;〇1/2(相對強度）579及581(0.2，1^+)。 實例6 3 (R)-2-N，N-二苄胺基-5-甲基-8-(4-苄基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫菩 在氬氣下冷卻（R)-2-N，N-二芊胺基-5-溴-8-(4-芊基六氫吡 0井-1-基）-1，2,3,4-四氫萘（35克，59毫莫耳）於無水的四氳呋 喃（650毫升）的溶液冷卻至j〇°C，接著滴加正-丁基鋰（3 6 毫升’ 89毫莫耳；2.5 Μ於己烷）其間1小時。在-7(TC攪拌 溶液2小時並緩慢加入溶於無水四氫咬喃（25毫升）的确甲 烷（9.3克，65毫莫耳）。在-70°C維持溶液1小時然後在0°C維 持額外的1 +時並並加入2 -丙醇（8毫升）終止。蒸發溶 劑，將剩餘物分配在二氯曱烷（700毫升）及水（350毫升）。 收集有機層，用二氯甲貌（200毫升）萃取水相。用Na2S04 乾燥結合之有機相，過濾及蒸發而產生3 1克椋色的油 體。在矽膠柱上用庚烷/乙謎（5 :丨）當作溶;|斤劑純化油體而 產生2 0克（64%產率）如油體之標_化合物：EIMS (70 ev) m/z (相對強度）5 15 (2，M + )。 -93 - 本纸浓尺及適/f]屮( ΓΝ+S ) Λ4規格（2I0X297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί-,ν ,1Τ KJ_- 1 A7 五、發明説明（9"1 ) 實例6 4 (R)-2-胺基-5-甲基_8_(六氫吡ϋ井-1-基)-1,2,3,4-四氫茬
S 於甲醇（2升）迴流（R)-2-N，N-二芊胺基-5-曱基-8-(4-苄基 六氫吡啩-1-基）-H3四氫莕（2〇克，3δ毫莫耳），甲酸銨 (57克，0.8莫斗）及1〇%鈀/活性碳（5.6克）之混合物3小 時。冷卻混合物至室溫並經由;5夕讓整過遽。眞空蒸發溶液 且將剩餘物分配在二氣甲烷（75 0毫升）及氨水（2 Μ，250毫 升）。收集有機相並且用二氣甲烷（250毫升）再次萃取水 相。乾燥（NasSO4)結合的有機相，過濾及眞空蒸發以產生 8.8克（95%產率）如油體之標題化合物。以乙靆研製油體而 產生淡棕色晶體：熔點204-205Ό · EIMS (70 eV) m/z (相對 強度）245 (3 1，M+)。 實例6 5 (R)-4-(4-甲基_7_胺基-5,6,7,8-四氫-1-^:基）六氫吡喷小幾酸 第三-丁酯 將（R)-2-胺基-5 -曱基-8-(六氫p比p井基）1,2,3,4-四氫莕 (8.3克’34毫莫耳）及三乙胺（4.0克’40毫莫耳）於二氯曱烷 (2升）的溶液冷卻至2 °C且滴加二後酸二-第三丁能（7 4 克’ 34毫莫耳）於二氯甲烷（250毫升）歷時3 〇分鐘。在室溫 時攪拌混合物1小時接著加入碳酸氫鈉的水溶液（5〇〇毫 升）。分離各相並且乾燥（NhSCU)有機相，過濾及眞空蒸 發。在碎膠柱上用二氣甲貌/甲醇/NH3(aq〉（i〇 : 〇 6 : 〇 〇6) 當作溶析劑純化粗產物而產生3.7克（32%產率）如油體的標 題化合物’其以乙醚研製後而固化。EmS(7〇eV)m/z (相 ^ 94- 本紙&尺度这川屮( (.NS ) Λ4规格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背vej之注意事項再iiri;寫·尽頁} (L * n^i- II - - I I · , . - 1^—» 4l/ , I — 1 I . _ .--- · 05, Λ)/· -.π------KJ-—— £<；5878 1 * A7 ___ D7_ 五、發明説明（92 ) 對強度）345 (37，M+)。 實例6 6 (R)-N-[5-甲基-8-(4-第三-丁氧羰六氫吡畔-1-基）_112,3,4-四 氫-2-茶基]-4-嗎嘛基苯曱龜胺 在氬氣下，向4 -嗎啉基苯甲酸（2.5克，12毫莫耳；見述 於：Degutis，J,; Rasteikiene，L.; Degutiene，A. Zh. Org‘ Khim. I978, 14(10)，2〇60-2〇64)於無水的 N，N-二甲基曱醢胺（120毫 升），分批加入1，Γ_羰基二咪喳（2.1克，13毫莫耳）。加熱溶 液至75 C且歷時3 0分然後冷卻到室溫。滴加（r)„4_(4_甲基_ 7-胺基-5,6,7,8-四氫-1-茬基）六氫吡畊-；[_羧酸第三_ 丁酷 (3.7克’ 11毫莫耳）於無水的n，N-二甲基甲醯胺（60毫升）至 落液且措拌混合物2 4小時。、眞空蒸發溶劑並將粗製殘餘 物在矽膠上用庚烷/乙酸乙酯（3 : 2)當溶析劑來純化以產生 4.2克（74%產率）如油體的標題化合物。 nC-NMR(75MHz, CDCI3) ci 166, 155; 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, Π7, 1 14, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28.5, 29.5, 26, 19。 ’ f 例 β 7 - -ν-ΓΨ,ν^^^πΐ^"'合怍"vw (R)-N-[5 -甲基-8-(六氬p比喷-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-菩基]_4 嗎啉基苯甲醯胺 在5eC向（r)-N-[5-甲基-8-(4-第三-丁氧羰六氫吡畊基）_ 丄，〗，3〆-四氫-2-菩基]-4-嗎p林基苯曱驢胺（4.2克，7,9毫莫耳） 於二氣甲烷（390毫升）的溶液加入三氟乙酸（12毫升）。在室 溫時攪拌溶液2 4小時並且眞空蒸發溶劑。將剩餘物分配 -95- -------_______ -----—. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 规祐（210X297公梦） ' I - -. ·.- ' I - -. ·.- ΐί-ν'.ρΐ•屮 4 uii-/Jn; π^ίί,ς ® ^ 3 8 7 8 t a7 - u · 一 五、發明説明（93 ) 在二氯甲跪（250毫升）及5 Μ氫氧化鈉的水性溶液（100毫 升’ pH 10-11)。收集有機相，用二氯甲烷（1〇〇毫升）再次萃 取水相。乾燥（Na2S04)結合的有機相，過濾及眞空蒸發。 在矽膠柱上用二氯甲烷/甲醇/NH3(aq)(I0 : 〇,8 : 〇.〇8)當作 溶析劑純化粗產物而產生3.2克（92%產率）如油體之標題化 合物，其以乙醚研製而結晶（淡棕色晶體）：207-210°C ; [°£='57。（c 0.05，CHC13) ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度） 434 (23，M+)。 f例6 8 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-l，2,3,4-四氫_2_四 氫莕基]-4-氣苯甲醯胺 向（R)-2-胺基-5-甲基- 8·(4-甲基7T氫p比11 井-1-基）_ι，2,3 4-四 氫萬（52毫克，0.20毫莫耳）及三乙胺（1毫升，7.7毫莫耳）於 二氣甲燒（10毫升）的落液加入4 -氯爷酿氣（50毫克，〇99 毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）的溶液並在〇eC攪拌反應30分 鐘。在遇遭的溫度持續授拌2小時然後眞空蒸溶劑。在妙 膠柱上用含有三乙胺（7.5%)的乙酸乙酯純化剝餘物而產生 5 0毫克（63%產率）如白色晶體之標題化合物：溶點2 i 〇 — 212°C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）397 (28，M + ) » 貫例6 9 (Rp-^N-二芊胺基-S-溴-1,2,3,4-四氫茬 將（R)-8- ?臭-2-胺基-1,2,3,4 -四胤各鹽酸鹽（50克，〇 19莫耳） 分配於乙醚（700毫升）及2 M NaOH_的水溶液（100毫升）。用 乙鲢（50毫升）萃取水層並用食鹽水（75毫升）沖洗結合的有 (請先Ϊ?讀背面之注意事項再填寫本I ) 訂 -96 - 锻43 87 8】 Λ7 _B7 五、發明説明（94 ) 機相。乾燥（NajO4)醚層並且眞空蒸發溶劑而產生43.3克 自由鹼：將該鹼搗泥於乙腈（600毫升）及苄基溴（54毫升， 0.46莫耳），锼酸鉀（66克，48莫耳），碘化鉀（2〇〇毫克’ 1 毫莫耳）及額外的100毫升乙赌加入接著迴流加熱反應混合 物。撥拌9小時後’遽除無機鹽接著眞空蒸發溶劑而產生 91克殘餘物。將粗產物溶於乙醚（1〇〇毫升），在冰中冷卻 並且緩慢加入HCI於乙魅（2〇〇毫升，2〇〇毫莫耳，1 M)。將 己燒（1，2升）加入漿體並過濾沉澱物及用己烷（丨升）沖洗。 加入乙醚（1.5升）及2 M NaOH的水溶液（丨5〇毫升）及攪拌混 合物2小時。分離各相並用乙醚（1〇〇毫升）再次萃取水相及 用食鹽水（1〇〇毫升）沖洗結合的有機層。乾燥（Na2S〇4)有 機相並眞空崧發溶劑而提供7 3克（94%產率）如黃色油體之 標題化合物。在矽膠上用氣仿/己烷（1 : y當作溶析劑以製 備性的TLC純化分析的樣本；[立尸d + 134。（c 〇刀2， CHCi3)。EIMS (70 eV) m/z (相對強度）4〇5 及 4〇7 (6及9， Μη-) ° 實例7 0 (R)_2_N，N-二爷胺基-S-(4_甲基六氫吡喑_2_基)心，2,3 _心四氣苯 一將（R)，2-N，N-二字胺基|溴四氫菩（48克，丨18毫 莫耳）及4-甲基六氫吡畊（16毫升，014莫耳）溶於曱苯（45〇 .毫升）且甲氬氣充溢。向此溶液加入（RH+)_2，r_貳（謝苯基） 膦二苯基（5·5克，S.9毫莫耳），叁（二亍基丙酮）二鈀〇) (3-4克，3·7毫莫耳）及第三-丁醇g-(16克，〇 17毫莫耳）且 在S5°C攪拌反應混合物3小時。經由矽藻土用氣仿/甲 ____________ -97- 本紙疚尺度这川屮κ囚家打:彳（（’NS ) 格（'210x1^7^^ (諳先閲讀背面之注意事項再4寫本頁)
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摧 43878 U Α7 Ti , U / 屮 少. it μ'· iv 合if 才ι. 印 ?： 五、發明説明（95) 濃的氨水（9D : 5 : 0.5)當作溶析劑進行過濾，接著眞空蒸 發溶劑f產生68克的粗產物。在矽膠柱用乙酸乙酯/三乙 胺（1〇04_)當作溶析劑以柱狀色析而純化，產生4 4克（88% 產率）如黃色油體之標題化合物，其靜置後結晶：熔點82_ 84°C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）奶（26 , M+);⑷22〇 +40° (c 0.57，CHC13)。 實例7 1 ⑻-2-腔基-8-(4-甲基六氫吡喷小基）氫審 將（R)-2-N，N-二芊胺基_8„(4_甲基六氫吡畊基）2 3 4_ 四氫萬（47克’〇.n莫耳）溶於乙酸（彻毫升）五填充於恤η 玻璃问壓滅菌儀（1升）β向此溶液加入l〇% 克，含 5〇〇/。的水）。在7〇T 5巴之氫氣壓下攪拌反應混合物10小 時。過濾移除催化劑並眞空蒸發溶劑而產以克如油體之 祖產物。粗製物無須分離自由碳的胺便用於下個步驟。 將粗產物分配在二氯甲燒及水性的簡3得到分析級的樣 。分離各相並用食鹽水沖洗有機相，乾燥 :柱上用氣仿/甲醇/濃的NH3(90:9:0.5)當作溶;^ 生如標.色油體之標題化合物：EIMS m/z t 對強度）245 (1G，岣；w2r(山，c JLjH 7 2 ⑻胺基_5_澳_8_(4_甲基六氮心_卜基）m心四氫关.克將Γ:;2:胺基耳τ(”基……基吨 .笔旲耳）及醋酸離6克，0.12莫耳）溶於乙酸（145 -升）。向此溶液加入漠（6.0毫升，0」2毫莫耳），溶於乙酸 98- (Cis.S )八4現格（210X 297公梦 —） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 10^.. 訂 143 87 8 A7 Γ> *7 • ^ r 五、發明説明（96 ) 屮 It ；?- ί> it (二5毫升），歷時…分且處於抓之最大溫度。加成作用 π成^ ;在罜溫時攪拌反應混合物1.25小時=眞空蒸發溶 劑並加人額外的乙酸（6Q毫升）及蒸發。將.殘餘物分配在乙 酸乙酷（300毫升）及水（1⑼毫升）及在冰上冷卻。加入水性 的Na〇H(45%)以調整pH値至u_12並分離各相。用乙醚（2〆 2⑻毫升）萃取水層並用食鹽水（8〇毫升）沖洗結合的有機相 及乾燥（叫⑽4)。眞空蒸發溶劑而產生η克如棕色油體 之標題化合物；EIMS(7〇eV)m/z (相對強度）324及⑵⑺ 及 17，M+) ; [a]22D +3 5。（c 〇 23，CHCl3)。 實例7 3 (R)-2-N，N-二苄胺基_5__溴_8_(4_甲基六氫吡畊基 四氫苯 將（R)-2-胺基-5-溴-8-(4-甲基六氫吡啫-卜基）」又3,4-四 萘（35克，〇.1〇莫耳）溶於甲醇（25〇毫升）且用氮氣充溢。， 入苯甲链^(11¾升，〇.1〇莫耳）及乙酸（ig毫升，m莫耳 且在室溫時攪拌溶液1小時。將氰硼氫化鈉（6 9克，〇 1〇 耳）溶於甲醇（100毫升）且加入歷時8分鐘。在4〇。〇擺拌反 混合物1.5小時。分批加入額外量的苯甲趁（2 1.毫升，208 莫耳）及NaCNBH3(3.5克，52毫莫耳）歷時48小時。攪拌_ 應ί昆合物另外7小時，用乙酸（27毫升，0-49毫莫耳）泮火並 在室溫時揽拌1 5小時15向此溶液加入水性的Na〇H(30 升，45%)且3_5小時後眞空蒸發溶劑。將学餘物分配在 酸乙酯（400毫升）及水（100毫升）並-且在水性的Na〇H(l4 升’ 45%)碉整pH値至1 1 °分離各相並在乙酸乙酯（丨50 氫 加 莫 應 毫 反 毫 乙 毫 毫 (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ί- 99- i43878 〗. A7 __________ 五、發明説明（97 ) 升），再次萃取水相及用食鹽水（Ι00毫升）沖洗結合的有機 層。乾^ (NaJ 〇4)有機相並且眞空蒸發溶劑而產生6§克 粗產物。在梦膠上用乙酸乙酯/三乙胺（1〇〇: υ當作溶析劑 進行柱狀巴析而純化以產生4 5克（85%產率）如黃色淪體之 標題化合物：EIMS (70 eV)m/2 (相對強度）5〇4及5〇5 (〇 8及 〇,6 ’ M+) ; 〇]22D +25。（c 1.09，CHC13)。 f例7 4 (尺)-2-队>1-二苄胺基_5_甲基_8_(4__甲基六氫吡畊_1_基）-1,2,3,4-四氫笨 將（R)-2_N，N-二苄胺基_5-漠-8-(4-甲基六氫吡4小基）_ 1，2,3,4-四氫蒸（16克’〇31莫耳）溶於新鮮蒸餾的四氫味喃 (300毫升）且在氬氣下冷卻至_78。〇。向此溶液加入正-丁基 鋰（19霉升，L6 Μ於己烷，0.31莫耳）歷時45分且處於_76 C的最大溫度。攪拌暗綠色的溶液另外2 〇分鐘。在_74。〇 取大溫度時滴加甲基碘化物（丨9毫升，〇,3丨莫耳）於新鮮剛 热館的四氫呋喃（10毫升）的溶液歷時2 5分鐘使得綠色消 失。在-78°C時攪拌反應混合物5〇分且在〇-c攪拌5〇分鐘。 用異-丙醇（3毫升）終止反應並眞空蒸發溶劑。將殘餘物分 配在乙酸乙醋（3 〇〇毫升）及水（3〇毫升）及分離各相及用食 鹽水（3 0毫升）沖洗有機層。乾燥（NaJCU)後，眞空蒸發 洛劑，得到1 5克的粗產物。在矽膠上用乙酸乙酯/三乙胺 (10 0 1) g ;谷析劑進行柱狀色析而純化以今供I 1克（u %產 千）如棕色油體的標題化合物：Eilvis (70 e v) m/z (相對強 度）439 (5，;[以】22〇 +86。〇 〇5，CHCl3) a ------— —_ - 100 - (人·人.、总川 ( (.xs ) Λί)規格（Ή〇χ 297公犮） (請先聞讀背面之注意事項再填窍本1)
^43878 ί Α7 ·.，·» -η -τ L· ·' 五、發明说明ί 98 ) 實例7 5 (R)-2-胺基甲基_8-(4-甲基六氫说_-1_基）_1，233,4_四氳案 (R)-2-N,N- 一 +胺基甲基-8-(4_甲基六氫 1，2,3,4-四氫葚（28克’ 64毫莫耳）溶於乙酸（280毫升）且填充 入Biichi玻璃S壓滅菌儀（1升）。加入1〇%免/活性被（2 8 克，含50%水）。在70°C 5巴的氫壓下攪摔反應混合物3.5小 時。濾除催化劑並且眞空蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸 乙酯（400毫升）及水（SL00毫升）並在冰浴中冷卻。加入水性 NaOH(45%)以調整pH値至12並分離各相。用乙酸乙醋 X 100毫升）再次萃取水相並用食鹽水（50毫升）沖洗结合的 有機層並乾燥（NazSO4)。眞空蒸發溶劑以產生ί 8克（99〇/。 產率）如棕色油體之標題化合物。EIMS (70 eV) m/z (相對 強度）259 (34，M+) ; [a]22D -1.1。（c 0.09，CHC13)。。 實例7 6 (R)-N-[5-曱基-8-(4-甲基六氫吡哺-1-基）-ΐ，2,3,4·四氫_2_菩 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺的鹽類。 用差異性掃描的卡路里基（DSC)決定所有的熔點。由室 溫開始時反應的掃描速率爲每分鐘1 〇。〇=>在氬氣下用鬆散 的蓋子於鉛盤中調查檢體。 (R)-N-〇甲基_8-(4-甲基六氫吡啫-1-基）-：ι，2,3,4_四氫_2_莫 基;H-嗎啉基苯甲醯胺氫（2S，3S)-酒石酸酯。 藉著加熱及滴加D(-)-酒石酸（110毫克，0J9毫莫耳）溶於 四氫呋喃（3毫升）使得（R)-N-[5-曱墓-8-(4-曱基六氫吡味 基）-1,2,3，4-四氫-2-笨基]-4-嗎淋基苯曱醯胺〇50毫克，〇33 -101 - ----- _ . 木故&尺度迠;fl ( ('NS ) Λ4現格（2ΙΟΧ297公釐） rS iy\ 部 t ll ·.'<· 1v A 矸i- 印 A7 B7 五、發明説明（99 毫莫耳）溶於四氫呋喃（3毫升）。過濾白色的沉澱物並用四 風吱喃洗以產生18〇毫克（86%崖率）。粗製鹽（17〇毫克） 由3 %水性丙酮溶液（3〇毫升）中再結晶並在室溫時靜置3小 時後將燒瓶置於冰箱6 5小時。過濾固體並且用冰冷的丙 酮沖洗以產生120毫克（6 1 %產率）如白色的晶體：熔點ι42· 148°C。C27H3sN4〇2 X C4H606 X 2H20之分析計算値：C,58.7 ; H，7,0 ; N，8,8。實測値：c，58.6 ; Η，7.1 ; Ν，8·8 » 實例7 7 (R)-N-[5-甲基- 8-(4-甲基六氫批°井-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-葚 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺氫（2R，3R)-酒石酸酯。 藉著加熱及滴加L-(+)-酒石酸（11〇毫克，0.69毫莫耳）溶於 四氫吱喃（3毫升）使得（R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡哜-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎·#基苯甲醯胺（150毫克，0.33 愛莫耳）溶於四氫呋喃（3毫升）。過濾白色沉澱物並用四氫 味喃沖洗而產生180毫克（86%產率）。由3 %的水性丙酮溶 液（48毫升）（某些不溶物質被濾除）中再結晶粗製的鹽（18〇 毫兄）且在室溫時靜置過夜並濾除固體以產生8毫克a用 溫度的氮氣流由母液中移除溶劑而留下4毫升。讓燒瓶在 1：溫用時靜置6 5 ,]、時然後放入冰箱5小時。過濾固體並用 冰冷的丙酮沖洗產生6 i毫克（29。/。產率）的白色晶體·•熔點 12(M30°C。對 C27H36N402 X C4H006 X 2h2〇之分析計算値： C，58.7.，H，7.0 , N，8.8。實測倍：C，58.9 ; H，7.1 ; N，8.6 s (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊_；^基）山2,3,4_四氫-2-莕 -102 2 ί0Χ 297公潑 (请先聞讀背面之注If項再填寫本頁)
:ρ4-·ΐΓψ"ι?"Ληί ;:;;-" A7 η η —- — 1> ! — ' 一 ~~' ’ ' _ 五、發明说明（1〇〇) 基]_4-嗎啉基苯曱醯胺苯磺酸酯β 藉著加及滴加溶於四氫呋喃（4毫升）的苯磺酸（4〇毫 克，0.24毫莫耳）使得（R)_N_[5_甲基_8_(4_甲基六氫吡畊」_ 基）-1，2,3,4-四氫_2_葚基]·4_嗎啉基苯甲醯胺（1〇〇毫克，ο·]] 毫莫耳）溶於四氫呋喃（2毫升）。加入乙醚並研製所得的油 體。過濾固體並用乙醚沖洗以產生白色的固體，其儲存於 具有蓝色膠體的乾燥器中：熔點>25trC。對χ c6H6o3s X Η20之分析計算値：c，63 4 ; H 6 8 ; N 9 〇。實測 値：c，63.1 ; H，7.0 ; N，8.7。 實例7 9 (11)-1^-[5-?基-8-(4-甲基六氫吡畊_1_基）_1，2,3,4_四氫_2-葚 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺氫L2-乙二磺酸g旨 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃（2毫升）的ι，2-乙二磺酸二 水合物（55毫克，0.24毫莫耳）使得（r)_N-[5-曱基-8-(4_甲基 六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉基苯曱醯胺 (100毫克，0.22毫莫耳）溶於四氫呋喃（3毫升）。加入乙醚 (2毫升），過濾固體並且用四氫吱喃/乙醚沖洗以產生白色 的固體，其儲存於具有藍色膠體之乾燥器中：溶點220 (分解）。對 C27H36N4〇2XC2Hs〇6S2x4H2〇之分析計算値： C，48.9 ; H，7.1 ; N，7.9之實測値：C549.1 ; H，6.8 : N，7.6。 實例8 0 (尺)->1-[5-甲基-8-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-1'2,3,4-四氫-2-莕 基]-4-嗎啉基苯曱醯胺氫馬來酸酯… 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃（1毫升）的馬來酸（2 9毫 -103 - 本紙炫八( (.N.S )八揽格（210X297公及） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1438781 A7 B? -trT'v十":"'^^m'^AC^'^'-'w 五、發明説明（彻） 克，0.24毫莫耳）使得（R)_N七 ^ [5_罗基-8-(4-甲基六氫吡畊7 基）-1，2,3,4-四氫-2-茬基]_4-嗎成並纪 1 古一.‘ 一馬林基笨甲醯胺（1〇0毫克， 笔旲耳）落於四氫呋喃（2毫孙、上 升）。加入乙酸（5毫升）使得淨 h的溶液產生湳體°倒出溶劑並由乙醚中研製所得的： 體。過濾固體並由乙醚沖洗以產生白色的固體，其儲存於 由i色膠體之乾燥器中：熔·乾16〇汜（分解）。對6佴36 X C4H4〇4 X Η2〇之分析計算值：c，63 8 ; ΗΑ9 ; Ν，9 6之 f 測 値：C，63.7 : Η，7.2 ; Ν,9·3。 -實例8 1 ⑻-Ν-[5-甲基-S_(4_甲基六氫吡畊小基）_以3,4_四氬_2_萘 基]-4-嗎啉基苯曱醯胺氫硫酸酯 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃（丨毫升）的硫酸（2 5毫克， 〇…4 &莫耳）使得（R)_N_[5_甲基甲基六氫峨畊_ι_基）_ \2,〇’4-四氫_2_签基]_4_嗎啦基苯甲醯胺（1〇〇毫克，〇.22毫 一耳）;谷於四虱p夫喃（2愛升）。過遽白色沉殿物並用四氫？夫 喃冲洗以產生110毫克（89%產率）。由水（12毫升）再結晶 1且氣之鹽（80毫克）並在冰箱中靜置過夜。過遽固體並且 用冰冷的水沖洗以產生2 8毫克（3 1%產率）的白色固體：熔 點 23〇°C(分解）。對 C27H36N4〇2Xh2〇4SxH2〇之分析計算 値· C，）7,4 ; tt，7.I ; n，9.9之實測値：c,57.7 ; H，7.4 ; N，9.9。 實例S 2 (R) N-[h甲基_8_(4_甲基六氫吡啡—丨-基）_ 四氫—莕 基]-4-嗎吨基笨曱醯胺葡糖酸酯--- 对（R)_N_[5 -甲卷- 8-(4-曱基六氫p比p井-1-基）-1，2,3,4-四氫_ -104- (2丨0’/ 297公犮） (請先匁讀背云之注意事項再填寫本1)
438781 A7 五、發明説明（102) 2-莕基]-4-嗎啉基苯甲醯胺（100克，〇 22毫莫耳）溶於乙醇 (3毫升）,及滴加50%水性的D-葡糖酸溶液（8〇微升，〇 24毫 莫耳）。眞空移除溶劑以產生白色的黏稠油體。由5%水於 丙酮落液（3毫升）中再結晶粗製的油體並倒出1〇%的水於 丙酮溶液（3毫升），然後在室溫時靜置65小時。過濾固體 並用冰冷的3%之水於丙酮溶液沖洗以產生毫 率）的白色固體：溶點13◦摘 XH20之分析計算値：C，59.8 ; h，7‘6 ; NAS之實測値： C,60.0 ; Η,7.4 ； Ν,8.3 ° 實例8 3 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊+基）〈，^心旧氫-^審 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺氫琥珀酸酯 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃（2毫升）的琥珀酸（5 6毫 克’ 0.46毫莫耳）使得（R)養[5_曱基_8_(4_甲基六氫吡喷 基）-l，2,3,4-四氫-2-葚基]-4-嗎啉基苯甲醯胺〇〇〇毫克，〇 ^ 毫莫耳）溶於四氫呋喃（2毫升）。加入乙醚（4毫升）直到^容 液混濁爲止。迴流加熱溶液並且放置一旁冷卻。過濾固髂 以產生42毫克（Μ%產率）的白色固體，其儲存於由藍色= 體之乾燥器中：熔點15〇。(：（分解）。 實例8 4 (r)-n-[5_曱基-8-(4_曱基六氫吡畊，1·基）_m4_四氫萘 基]-4-嗎'#基苯曱酿胺甲續酸酯 將⑻善[5_甲基-8 — (4-甲基六氫ϋΐ-基）十2,3,4_四氫_ 2-莕基嗎啉基苯曱醯胺（1〇〇毫克，〇22毫莫耳）溶於^ _________ - 105- 木.¾&尺度这川屮闽Ώ家打;巧（ΓΝ+S ) Λ4現格（2丨0X 297公沒） C讀'元lssi讀背面之注意事項再填寫本頁) 、—-/ rr·^ _ 丁 股43 87 8 ηττ A7 B7
部 屮 a % Jh \\ j Hi f： A 五、發明说明（) 氫〃夫喃（15毫升）並滴加容於四氫p夫喃（5毫升）的甲績酸（42 毫克，0.44毫莫耳）。眞空移除溶劑以產生白色的固體，其 由丙酮（5毫升）然後由15%的水由丙酮溶液（7毫升）中再結 晶。過遽晶體以產生3 7毫克（3 1 %產率）的淡黃色晶體。其 儲存於由藍色膠體之乾燥器中·熔點250eC (分解）。對 C27H36N402 X CH403S X 2H20之分析計算値：C，57.9 ; Η，7·6 ; Ν，9·7之實測値：C,58.1 ; Η，7.4 ; Ν，9.6。 實例8 5 (R)-N-[5·曱基-8~(4_甲基六氫π比〇井小基）_ι，2,3,4-四.氫-2-茗 基]-4-嗎琳基苯甲驢胺氫（s)-蘋果酸酯。 將（H)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡嗜基）_ι，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉基苯甲醯胺（1〇〇毫克，0.22毫莫耳）溶於四 氫呋喃（20毫升）並且滴加溶於四氫呋喃（3毫升）的L_(_)_蘋 果酸（59毫克，0·44毫莫耳）。過濾沉澱物並且由15%的水於 丙酿I溶液（7毫升）中再結晶固體。過濾固體以產生1 〇〇毫克 (77%產率）白色的晶體。熔點22{rc(分解）。對c27H36N4〇2 x C4H605 X 2H20之分析計算値：c，57.9 ; H,7.6 ; N，9.7之實釗 値·· C，58‘ 1 ; Η,7·4 : N,9.6。 實例8 6 (R)-N-[5-甲基-8-(4-曱基六氫七井+基^^乂心四星—^黎 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺二氫檸檬酸黯。 將（H)-N-[5-曱基-8_(4-甲基六氫吡畊小基η又3々四說_ 2-签基]-4_嗎琳基苯甲酿胺（100毫-龙，〇.22毫莫耳）溶於四 氮味喃Π5毫升）並滴力口溶於的^氯咬喃（5毫升）的 -106- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 1r 暇 438781 打逆部屮少抆ίί-ΛΠ.1.^;贽合忭ΐί'νν 五、發明説明（1〇4) 檸檬酸（5 1毫克，0.27毫莫耳過濾固體並由20%的水於 乙醇（5毫升）中再結晶。過濾固體以產生8 8毫克（62%產率) ·> 的白色晶體：熔點160eC (分解）。對C27H36N4〇2 x C6H8〇7 x 2H20之分析計算値：C,57.9 ; H，7.6 ; N，9.7之實測値： C，58.1 ; Η，7·4 ; N，9.6。 實例8 7 (尺)-1''7-[5-甲基-8-(4-甲基穴乱1>比*1井-1-基）-1,2,3,4-四最-2-奈 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺鹽酸鹽。 將（R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲醯胺（100毫克，0.22毫莫耳）溶於無 水的四氫呋喃（1 5毫升）並滴加Hcl於無水的乙醚（4 直到 溶液成酸性爲至_。過濾白色沉澱物並用乙醚沖洗以產生如 白色晶體之標題化合物。 藥理作用 由天竺鼠枕骨皮質釋出[3H]o-HT之電場刺激 由天竺鼠枕骨皮質條狀物（己先用[3H]-5-HT預先培育）之 電場刺激釋出[3H>5-HT。此釋出依培養m中所存Ca2+相似 於神經刺激（即由刺激血清素神經末端之外部細胞釋出）所 引起釋出。在屬於h5-HT!B受體亞型之天竺鼠（相似於人） 中’以自體受體之神經末端的含量調節5-HT釋放。故， h5-HT1B受體激動劑減少電場刺激所釋出[3h]-5-HT之量而 此受體型之拮抗劑增加釋出。用此方法測$化合物係一種 便利篩選技術供決定新h5-HT1B i杳激動劑與拮抗劑之藥 效與功能性作用。 -107- 尺度迖川屮囚田家牡彳（（.N、S ),以規梠（2|0>< 297公尕） (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
A ,ιτ 结 蹈存3]¾昝科申請棄 中文說明書修正頁(89年8月） Β7 33:. δ:.2.2. 經濟部士-央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（105 ) 方法輿材料. 緩衝_Ai县合物（mM) NaHC03(25)，NaH2PR4.H2o(1.2)， NaCl(117)，KC1(6)，MgS04 X 7Η20(1·2)，CuCI2(1.3)， EDTA Na2(0.03)。缓衝劑使用前通氣至少3 〇分鐘。在室溫 時緩衝劑pH約7.2但在37°C時升至約7.4。 枕骨皮質條狀物之製備 將天竺鼠（200-250克）斷頭且移除整個腦。對枕骨皮質切 片且用Mcllwain切片機切成0.4X4厘米條狀物。在切成片 狀時用鑷子小心移除組織白色部份。於5毫升缓衝劑中5 mM帕格林（pargyline)氣化物存在下培育條狀物。用〇 1 [3H]-5-HT培育另外3 0分鐘後，將條狀物移至試管且用相 同容積缓衝劑沖洗三次。將條狀物用彈性吸管移至過浸 (superfusion)槽且在吸收抑制劑citalopram 2.5 μΜ存在下， 以0.5毫升/分鐘流速用緩衝劑沖洗4 0分鐘。 5-ΗΤ釋放之電刺激 收集過浸（superfused)緩衝劑於2毫升德份中。在第4及 1 3館份，用具有3 Hz頻率，2 ms期間，3 0 mA電流之導電 線電刺激條狀物3分鐘。試驗終了加入第8德份受試藥物。 .結果 第一電（或K+)刺激導致標準量之[3Η]-5·ΗΤ釋出（S〖）。在 第一與第二刺激間.’加入h5-HT1B拮抗劑至培養皿中，導 致劑量有賴於第二次刺激後所增加釋出（S2)。見圖1 〇 SVSi比值係第二次刺激（S2)所釋出[3H]-5-HT除以第—次 剌激（S【）所釋出[3H]-5-HT，以用於評估藥物對傳遞質釋出 之作用。 圖式簡覃說明： 圖1代表5 - Η T釋放之電刺激。 -108 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：Ζ97公釐） --------:}-衣------訂-------)球 ! - r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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酲438781 厂… | 一 第八七---三三〇號專'利申·請'案- 中文補充說明書〔八十八年八 (R)-N-[5-曱基-8-(4-甲基六氫p比p井_ι_基)-1,2,3,4-四氫-2-茶基]-44ρ林基 苯甲醯胺氫溴化物1/8 2-丙醇溶劑化物 (R)-N-[5-甲基-8-(4-曱基六氫吡畊小基)-1,2,3,4-四氫-2-荅基]冬嗎啉基 苯甲醯胺(41.6克，92.7毫莫耳)及2-丙醇之攪動混合物於40 °C下加 熱。在劇烈搅動下，將HBr溶液(34% w/w，在乙酸中，18·0毫升， 100毫莫耳)以5分鐘之時間逐滴加入上述混合物中。當内部溫度達到 75至78 °C時，反應混合物呈透明狀，隨後立即開始出現白色沈澱。 關掉熱源，當反應混合物到達室溫後，在冰上冷卻2小時。 進行過濾並於60 °C真空下乾燥得到標題化合物(49.3克，99%產率）： mp 257 °C(分解）；屯 NMR (200 _z，DMSO-山）δ 9.80 (br s，1H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 2H), 6.70-7.20 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1H), 3.62-4.30 (m, 6H), 3.38-4.30 (m, 2H), 2.96-3.38 (m, 9H), 2.42-2.96 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.98-2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.60-1.98 (m, 1H), 1.01 (d, J=6 Hz, 6H, 2- 丙醇之甲基，相關於整體之12.5莫耳％)。 u: V TV?r\ *1FY\ yCT- 2 . DOC\ 8
第8711133〇號專利申請案 中文補充說明書(89年5 用以決定5-HT1A受體親和性之方法：
Jackson et al. Naunyn-Schmiedeberg^ Arch Pharmacol. 1995, 351, 146-155. 用以決定5-HT1B/D受體親和性之方法： [3H]GR125743結合至天竺鼠皮質5-ΗΤ_(先前為5-HT1G)受體 之方法 膜製備： 重 300 至 400 克之 Duncin-Hartley 天竺鼠(得自 Charles River, Uppsala ’瑞典；合乎規定允許號S123/94)被關在標準試驗條 件下（18-22°C，40-80。/。濕度，15-18空氣改變/小時，人工 ' 12A2黑暗/亮光循環，在6.00時照光），自由進食(來自瑞典斯 德哥爾摩之Lactamin, K1)及自來水。天竺鼠被斷頭且皮質被切 片，秤重並用 Ultra-Turrax 於 50 mM Tris-HCl pH 7.7 中均質 化，接著在48000xg及5X：時離心10分鐘。再次懸浮及再次 離心丸粒。最終丸粒懸浮於0.32 Μ蔗糖緩衝液至濃度為每毫 升0.5克原始濕重，且於-70°C冷凍貯存。 放射配體結合分析： 用3-4毫克w.w.(每管)於5毫升緩衝液(50mMTris，4mMCaCl2, U:\TYPE\EN\CCK\ATYPE\B\261 OB.1G.DOC\2\en 陷43 87 81 4 mM MgCl2及1 mM EDTA，pH 7.7)且放射配體之濃度範圍為 0.012-2 nM (10-12 cone.)重覆進行[3H] GR 125743 飽和研究。在 10 μΜ methionthepin存在下決定非特異性結合。 在競爭試驗中’ 4-8毫克w.w，(每管)及0.2 nM放射配體濃度使 用10-12濃度之競爭性藥物。在30°C進行分析歷經2至4小 時，且經Whatman GF/B濾紙(用0.1°/。聚乙二亞胺預先處理)快 速過遽及用Brandel細胞收集器終止分析。將牛血清白蛋白 (0.1%)加至沖洗緩衝液以減少非特異性結合。用反覆非線性適 合曲線程式LIGAND(l)分析試驗數據。由此飽和試驗中得到 Kd值以LIGAND程式計算Ki值。[3H]GR125743之Kd值為 46±4 pM 而 Bmax 為 4·9±0·2 pmol/g w.w. (l)Munson, P.J, and rodbard, d. LIGAND: a versatile computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal. Biochem. 107, 220-239, 1980. 5-HT1A受體及gp5-HT1B(先前稱5-HT1Di3)受體之親和性如下: K；, 5-ΗΤια(πΜ) gp5-HT1R(nM) 實例33 2070 0.37 實例38 >3000 4.69 實例42 4580 1.86 實例54 3070 0.24 實例67 5630 0.26 U：\TYPE^N\CCKUTYPE\B\2610B-lG.DOC\2\eo -2-

Claims (1)

  1. i 4 3 8 7 8 Ί 第87111330號專利申請I案. 89. 5 A8 B8 C8 ； 中文申請專利範圍修正(本{89專5 年 六、申請專利範圍 1. 一種具有式I之化合物 R
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r. X係N或CH ; Y係 NR2CH2，NR2-CO，C0-NR24NR2S02 其中112係11或烷基； RWH或CVC6烷基； r3係苯基，其可被以及/或r5單獨或雙取代； 其中114係C「C6烷基、鹵素、CN、CF3、CrC6烷氧 基、OCF3、含一或二個選自N、0及S雜原子之5、6 或7員雜環； 含一或二個選自N、0及S雜原子之5或6員雜芳 環，或COR8 : 其中Rs係（^-(^烷基、含一或二個選自N、0及S 雜原子之5或6員雜芳環或含有一或二選自N、0 及S雜原子之5、6或7員雜環； 其中R5係CF3、OCF3、鹵素、CrCe烷基或烷氧 本纸張尺度適用中國國家棹準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 陛43 8 7 8 1 六、申請專利範圍
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基； R9 係 c,-c6 燒基 ' 0CF3，〇CHF2，〇CH2f、南素 CN、 <^3 OH、CVC6烷氧基、烷氧基_C「C6烷基；當作 主自由驗形式之（R)-對映體、（S)-對映體或消旋物或其醫 藥上可接受之鹽。 2 .根據申Μ專利範圍第ί項之化合物，其中Y係NR2-CO或 c〇-nr2。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X係N。 .根據申咕專利範圍第1或2項之化合物，其中R〆#、Η或C,- C6烷基。 5 -根據申請專利範園第1或2項之化合物，其中尺3係苯基， 其經R_4取代，該&為—含一或二個選自n、〇及s雜原子 之5、6或7員雜環或者5或6員雜芳環或c〇rs。 6 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r8係含二個選 自N及〇雜原子之5或6員雜環。 7 .根據申諳專利範圍第1或2項之化合物，其中尺9係Cl-C6 fe基、OCHF2、鹵素或Cl-C6烷氧基。 8·根據申,請專利範園第1或2項之化合物，其中χ係n，γ 係nr2co且r9係cvcvj^氧基。 9. 根據申請專利範園第8項之化合物，其中X係Ν，γ係 NR2CO ’ R4係嗎〃林基或(3〇尺8且R9係Ci-Cg燒氧基。 10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物、其中X係N，Y 係 NR2CO且 Rs^‘i、C|-C6烧基。 11. 根據申請專利範園第1或2項之化合物，其中χ係Ν , γ 係NR2CO，尺丨係Η，R3係苯基且119係（Vq烷基。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) J/r_ 訂
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 把 43 8781 Aa Λ ο Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中X係Ν，Υ係 NR2CO，R4係嗎啉基或CORs且尺9係Ci-Ce烷基。 Π.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 (R)-N-[5 -甲氧曱基-8-(4-甲六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲醯胺； (R)-N-[5-溴-8-(4-甲六氫吡畊-1-基）-1,2,3，4-四氫-2-荅基]-4-三氟曱基苯甲醯胺； (11)-仏[5-溴-8-(4-甲六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲醯胺； (R)-N-[5-溴-8-(六氫吡啡-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-葚基]-4-嗎 啉苯甲醯胺； (R)-N-[5-羥基-8-(4-甲六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-荅 基]-4-丁氧苯甲醯胺； <(11)-：^-[5-甲氧基-8-(4-甲六氫吡啐-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-苔基]-4-嗎啉苯甲醯胺； (R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉羰基苯甲醯胺； (R)-N-[5-甲基-8-(六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-莕基卜4-嗎啉苯甲醯胺； (11)-义[5-溴-8-(4-曱六氫吡[1井-1-基）-丨，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉羰基苯曱醯胺； N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲六氫吡口井基）-5-甲氧基-1，2,3,4-四 或_ 2 -複S备胺， N-(嗎啉羰苯基）-8-(甲六氫吡畊-卜基）-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-羧醯胺； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2打公釐） ----：-------裝-- V . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1, i438781 ABCD 經濟部中央梯_局員工消費合作社印^ 六、申請專利範圍 (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡啡_卜基） 基]-4-嗎啉苯甲醯胺； &-2-奈 (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡畊* 一 基]-(4·嗎啉羰基）苯甲醯胺； ’’四氣-2-茶 (R)-N-|>二氟甲氧基|(4_甲六氫吡口井+基 氫-2-莕基]-4-嗎#苯甲醯胺；或 ’ ’3,4-四 (R)-N-[5-甲基-8-(4_甲六氫口比啩+基μ，。冬四 基]·4-嗎啉苯甲醯胺， 乳-2-奈 呈自由鹼形式或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 14· 一種用於治療心理異常之醫藥组合物，包含二 =呈消旋物或鏡像異構物之治療有效量二;據申舌 利範圍第【至13項中任一項之化合物，呈自由㈣= 其醫樂上可接受鹽或溶劑合物’視需要併有稀釋 酿 形劑或情性載劑。 1 武 15_根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，用於治療ι羥 S胺所調介病症。 工 16·根據申請專利範圍第〖4或〖5項之醫藥組合物，用於治 療心境病症、焦慮症 '個人病症、肥胖、厭食狀、善叙 癖、經别症候群、性障礙、嗜酒症 '煙瘾i、孤獨癖、注 意力缺乏、過動症、偏頭痛、記憶症、病理性攻擊、精 神分裂、内分泌失調、中風、運動困難、柏金森氏症、 體溫碉節、疼痛、高血壓' 尿失禁、痙孿與腫瘤之生長 控制。 17.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，用於治療中樞神 經病症。 4- 太纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（2ι〇χ 297公楚） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 i43 87 8 1 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 18,根據申請專利範圍第1 7項之化合物，用於治療心境病 症' 焦慮症、個人病症、肥胖、厭食狀、善飢癖、經前 症候群、性障礙、嗜酒症、煙瘾、孤獨癖、注意力缺 乏、過動症、偏頭痛、記憶症、病理性攻擊、精神分 裂、内分泌失調、中風、運動困難、柏金森氏症、體溫 調節、疼痛、高血壓。 19‘根據申請專利範圍第1 8項之化合物，用於治齋麻失禁、 痙孿與腫瘤之生長控制。 20. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，用於治療5 _經色胺 所調介病症。 21. 根據申請專利範園弟2 0項之化合物，用作h5-HTib拮抗 劑。 22. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其用於製造治療 中植神經系統病症及/或尿失禁、痙孿與腫瘤之生長控 制之藥物。 23·根據申請專利範圍第2 2項之化合物，用於製造治療心境 病症、焦慮症、個人病症、肥胖、厭食狀、善飢癖、經 前症候群 '性障礙、嗜酒症、煙瘾、孤獨癖、注意力缺 乏、過動症 '偏頭痛、記憶症、病理性攻擊、精神分 裂、内分泌失調、中風、運動困難、柏金森氏症、體溫 調節、疼痛 '高血壓之藥物。 24. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其用於製造5 -經 色胺所調介病症之藥物 25. 根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其係作為h5-HT1B 棺抗劑。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------厂貧------T___ 經濟部中央標準局員工消費合作社印拏 申請專利範園 Α8 Β8 C8 D8 26. # I備根據申請專利範圍第【項式工化合物之方法，肩 下列方式A£U 甚R 拍厂 1 ’、 1_C6烷基或(：3-06環烷基，Y係NR2CO，R2係產 且X、R3及h如申請專利範圍第1項式I之化合物所哀 義’但Rs係易受某種醯化劑作用之取代基’醯化式A々 化合物
    FU N I R, V !—------Ί-- i· i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (A) (I) 係用活性羧酸R3_C〇L(其中L係離去基）或用有活化劑之 羧酸 r3-cooh。 αππ 若Ri係氫，Y#NR2CO，R2係氫，Rj保護基且X、R3及 R9如申請專利範圍第1項式I之化合物所定義，但尺9係易 受某種醯化劑作用之取代基，醯化式B之化合物 6- 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) AWl格（210X297公楚） 陷438781 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製 係用活性羧酸R3-COL(其中L係離去基）或用有活化劑之 羧酸RrCOOH ,接著移除保護基Rc ; B. 若Y為CONR2、R2、及3及119如申請專利範圍第1項式I之 化合物所定義，但R9係易受某種烷化劑X I作用之取代 基，用式XI化合物（其中X係離去基）與式C化合物反 應，
    X X (XI) -►
    Y· NIR 7 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^=438 78 1 8 8 88 ABCD 々、申請專利範圍 若Y為NR2CO，R9為li素且Ri、R2及R3如申請專利範圍 第1項式I之化合物所定義，用合宜鹵化劑如Br2、Cl2、 I2、ICI或S02C12與式D化合物反應 r9
    (D) (I) 27.—種具下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 r9
    X=N或 CH ; Z=NH2或 COOH ; R!.係H或<：丨-(：6烷基；且 -8_ 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ規格U!〇X297公釐） 腿 43878 1 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R9係 CVC6嫁基，〇CF3，〇CHf2，〇Ch2f，卣素 CF3，OH，C,-C6烷氧基或^^仏烷氧基_Ci_c6蜣基 28. —種具下式之化合物 CN
    .R, 其中 Y係CONR2其中R2SH或cvc6烷基。 r3係笨基， 其可被R4及/或Rs單獨或雙重取代； v+其中R4係CrC6^基、_素、CN CF C,_丨 基、OCF3、含一或二個選自N、0及8雜原子之6虼氧 或7員雜環，含一或二個選自n、〇及S雜原子之 6員雜環或COR8 ; 請 閔 讀 背 意 事 項 再 頁 訂 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 其中Rs係C!-C6^基、含—或二個選自N、〇及$ 雜原子之5或6員雜芳環或含有—或二選自 N、0及S雜原子之5、ό或7員雜環； 其中r5係cf3、ocf3、鹵素、C!_C6烷基或Ci_C6烷氧 基； 且 119係 C,-C6烷基，〇CF3 » 〇CHF2，OCH2F，鹵素，CN CF3，OH，（:丨心垸氧基或CrC6烷氧基_C|_C6烷基。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（210X297公產） ----!
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