TW434230B - 5-aminoethoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones - Google Patents

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五、發明説明（ 發明領域 本發明偽關於N -取代-5-胺基乙氣基-1,4 -二氫睹喏啉 -2,3-二_類，其具有多巴胺1)2促進活性且可作為抗精 神症劑及抗帕金森氏症酬" 發明背景 己成功地研發出可引起抗精神病活性且具多巴桉自體 受器促進劑（Dorsiniet al. Adv. Biochera. Psychnpharnatol .,16, 645-648, 1977; Taaainga等人，Science. 200. 567-568, 1975;及 Tamminiia 等.人，Psychiatry, 398-402 ，1986)e近來己報導測定多巴胺D2受器上實質活性之 方法 Uahti等人，Mol_ Phar.，42. 432-438， 1993)„ 實質活性可使用受器上”低親和度促進爾"（LowAg)狀雜 及受器上H高親和度促谁劑11 ( H i β h A g )狀熊之l：h俐而預潮 ，即LowAg/HighAg。此比例與化合物之促谁力.部份促 進力，及拮抗力活性相關，丨比活杵顳示化合物可引靼杭 精神病活性之能力。本發明提供具不同程度實質活性之 多巴胺促谁劑，部份為選擇性自體受器促谁繭.闶而為 部份促進劑（即僅活化自體受器而非胞突結合後D?多巴 胺受器）《*因此，其可提供功能調節腦之多R胺条統· 經濟部中央榡苹局員工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且不過量阻礙胞突結合後多巴胺受器，其為臨床上治療 精神分裂症之翳藥所常引發之薛葷副作用。活化多B胺 自體受器可降低神經發熱及抑制多巴胺合成及釋放，因 而可提供方法控制多R胺条统渦度反_β太發明化合物 亦具有高度實質活性，因而可作為中性神經遞質，即作 本紙倀尺度適用中國阐家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公兑） 434230 Λ / !U五、發明説明Ο ) 病合 疾化 之明 胺發 巴本 多 C 度症 濃氏 常森 異金 具帕 療療 治治 。 以以用 用物作 可代副 其替外 此胺體 因巴錐 C多無 劑為上 進作本 促可基 為，物 示 表 H 式 下 如 鹽 許 容 藥 製 其 及 物 合 化 結明 總發 明本 發 i''"!y!v:,

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1 R 策 中 式 及 筮基 自萘 8 選，1-各基 C 2 苯自 i為選 Ar基 中代 其取 基 烷 鏟甲 ~2* 1 三 以或 代物 取化 意氣 1任烷 C 可 6 枝各1-分，C 或基， 鏈吩 直if 或 基 烷 110 W \/ 素 0 基 為 或 基 -- 啉 挖 氫 四 經濟部中央楢準局员工消费合作杜印製 0 或酸 > 四 機苄酸 4-無，磺 3 輿酸甲 2 法二， 1, ;方烯酸 基用丁柳 氣習順甲 烷由，亞 -6可酸雙 1-鹽二， :成烯酸 加丁二 酸反丁 許如 ， e 容，酸 ι-e藥得二 ;cl製製庚 2 ，之式 ， 或素鹼形酸 1-21-1 ® 由之血 NK啉為為為自酸壞 或Bfa ηγ 具機抗 異 有 ， 基 及 基 烷 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Λ4規格（210 X2W公泠） 434230 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cr

五、發明説明（3 ) 乙磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，櫛酸，檸塚酸， 葡糖酸，乳酸，羥基丁二酸，苯乙醇酸，月桂酸，檸檬 酸，天冬胺酸，硬脂酸，十六酸，伊康酸，羥乙酸，對 -胺苄酸，麩胺酸，苯磺酸，氫氣酸，氫溴酸，硫酸， 環己磺胺酸，磷酸及硝酸，但不僅限於此。 詳細説明 化合物I可由下列製程製造 流程I

R1為Η時，本發明化合物可從R1為Η之上述中間産 物依流程I I製造。 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ Μ7公焓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434230 Λ7 B7 五、發明説明（*

I

流程U

THF i 'N々丨

N

Η 0*^N^nN-R2 1. K2C〇3 甲醇 -» 2. HC1

HC1 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 式I化合物中R1及R2形成琛者可由下列流程製得：

流程III 經濟部中央桴準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公趋） 434230 Λ7 B7 五、發明説明（r ) 下列為製備本發明代表性化合物之例子，此合成所用 試劑及中間産物為市售可得或可由一般製法製得。此例 子僅用以說明本發明方法，但不僅限於此。 中間産物1 2-(2-氱乙氣基）-6-硝基-苯胺 於含 2-胺基- 3-® 酚（32.0g,0.208mmol), 1,2-二氛乙 烷（2 6 0 g， 2 _ 6 5 a m ο 1 )，磺酸鉀（3 5 g，0 . 2 5 2 a b ο 1)及 2 - 丁 ffi (750al)之混液回流24小時。冷卻，過濾並將固體以 乙酸乙酯洗。濃縮濾液可得油狀物並將其溶於乙酸乙酯 (5 0 0 n l·)。將有機層以 1 N N a 0 Η ( 2 5 0 * 1 ),水（5 0 0 a 1),及 食鹽水（2Χ 500·1)洗，於無水硫酸镁乾燥。港縮濾液並 以己烷辗製可得37.8g(84.6% )橘色固體f熔點71-73°C , MS( + )PBEI m/e 216/218( Μ+ )〇 元素分析：C8 Η9 C1N2 03 計算值：C, 44.36; Η, 4.19; N, 12.93 實際值：C, 44.45; Η, 4.02; Ν, 12.97 中間産物2 a I. .取 1J I [ (苛先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

基 氧 乙 胺 ί卞 I 2 /._V I 胺 λ/ 基 苯 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含胺 將 ί卞 及 空 真 胺 ο 苯Ξ 二 硝 -8加 6 »\/ ϊ 1 } ο 基 Β ο 氧 · J 4 乙 8 氣 ， Ρ °c 胺 苄 量 過 除 蒸 X 2 /V 取 萃 酯 乙 酸 乙 以 並 水 以

X W· ΊΧ 0 ο 乾 ‘at# 酸 硫 水 無 於 層 ，酯 層乙 機酸 有乙 水濾 鹽過 食 〇 及燥 倒 O 合 時 結 小1Ν。 至1) 將 劑 溶 除 0 空 真 本紙張尺度適汨中國國家標半（CNS ) Λ4规格（2IOX2y7公势1 Λ 434230 B? 五、發明说明（)

可得5.1g粗製紅油。由層析（500g,矽膠.乙酸乙fig : 2M 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N Η 3 於 甲 酵 =2 0 : u純 化 可得3 . 5 4 g ( 89 . 3% )紅色半固體 熔 點 3 3 *6 o°c ,Η S EI D / e 287 (H + )ο 元 素 分 析 C is Η 17 N a 0 彐 計 算 值 ： c, 6 2. 7 1 ; Η , 5.96; N , 14. 62 實 際 值 c, 52 , 6 4; Η , 6.04; N , 1 4 . 23 仿 上 述 製 法， 使 用4- m -苄胺及1 , 2,3, 4 -四氫異陉啉 可 得 2b 2 C 2 -( 4-氛-苄胺基） 乙氣基 ]- 6-硝 基-苯胺四水合 物 之 橘 色 固 匾（87 . 8% ) :熔點6 1 _6 2°C ; MS (十 )c I ·/ e 3 22/324( M + «)+ 〇 元 素 分 析 C 16 Η 19 N 3 0 3 * 0.25 H 2 0 計 算 值 c, 5 5. 22; Η , 5.10; ff , 12. 88 實 際 值 c, 55 . 27 ; Η , 4 . 96 ; N , 12. 88 2 c 2 - [2 -( 3 , 4 —二 氬-1 Η- 異if啉 -2 - 基 > 乙氯基〕-6-硝 基 -苯胺之黄色 固體（87 .1 % ),熔點 9 5-9 6°0 ; MS E I 1 / e 3 13 (M + )〇 元 素 分 析 ； C 17 B 13 N 3 0 3 計 算 值 ； c, 6 5* 16 ; Η, 6*11; N , 13, 4 1 實 際 值 ： c, 64 . 87 ; Η , 6-11; N , 13. 4 0 中 間 産 物 3a N- ( 2- (2 -胺基 -3 - 硝基 -苯 氧基） 乙基〕- Ν -苄基-2，2 , 2 - 二 m 乙 酷 胺 將 含 2 - (2 苄 胺- 乙氣 基 )-6-硝 基- 苯胺 (3a, 0.5 g , -8 - (請先閱讀背南之注意事項再填寫本頁) 冬紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公垃） 434230 Λ 7 五、發明説明（？） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 7 4 m 〇 ο 1 )， 三乙胺（0 · 5 m 1) 及二 m甲烷 (1 0 η ] ί)之 混液緵 慢 地 加 入 三 氟 乙酐 (0.32 n 1 , 2 . 2 6 ϊ m 〇 1) β 2小畤 後。將 反 應 液 倒 入 至 IN N aOH ( 5 On 1 )並以二 氛甲烷萃 取。 將有 機 層 以 水 (2 X ,5 0 mi)及食鹽水（ 5 0η 1)洗。於 無水 硫酸 £ϋ 乾 燥 過 m ,真 空蒸 除 溶 劑可 得粗製 黃色殘渣 由乙 酸 乙 酯 -己烷結晶可得0 .5 5 g (81. Ί % )黃 色固體， 熔點 13 4 - 1 3 5°C ； Η S E I a / e 383 (M + )〇 元 素 分 析 ： C 17 Η 16 F 3 N 3 〇 4 計 算 值 ： C, 53 . 27 ; H， 4 .21; 8， 10 .96 實 際 值 c, 53 . 0 9; H , 4 .35 ; Ν , 10 93 仿 上 述 製 法 ,使 用2- c 2- (4-氣-苄胺 基）S 氣基 )-6 - 硝 基 -苯胺可得： Μ (ί - [2 2- 胺基 _ 3 -確基- 苯氣 基） 乙基〕(4 - «-苄 基 )-2 , 2 , 2- 三 氟乙 醛胺 黃 色 固體 (84 % ) ，熔點1 3 8 -1 3 9 °C ， M S (+)FAB IB / e 4 18/4 20 (M + H) + 0 元 素 分 析 ： C 17 Η 15 C 1 F 3 ,N 3 0 4 計 算 值 ： c, 48 . 88 ; H， 3 .62 ; Ν , 10 *06 實 際 值 ： c, 48 . 66 ; H， 3 47 ; Ν , 9 • 82 中 間 産 物 4 a Ν - 苄 基 -N - 〔2 ~ ( 2 , 3 -二 胺 基 -苯氧基 )-乙基〕 -2， 2 ，2-三 氣 乙 酷 胺 將 含 N - C 2- (2-胺基- 3 - 硝 基-苯氧 基） -乙基 )- Ν -苄基 -2 ,2 ,2 -三氟乙酵胺（七 t 0 , 4 g > 1,0 4 ID HI 〇 1), 10 % Pd-C (〇 • 1 g) 之 乙 酵 {30a 1)之 混 液 缓慢 地加至 含阱水合 物（〇 . 6 (請先閱讀背面之.';i意事項再填寫本頁) _ I I ^______丁_____ I -¾ 1 、v5—1 ϊ . ‘ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公兑） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 434230 Λ7 Β7 五、發明说明（f ) b1)之乙酵U0.0·1)。加熱至55*6〇1^並於同溫下携伴1 小時。冷卻至25 °C，過嫌，將觸媒以乙醇洗《•将滅液真 空濃縮再以乙酸乙醋（100al)稀釋β將有機層以水（2X， IOObI}及食鹽水洗，於無水硫酸錢乾燥，過滅 ，离空蒸除溶劑可得0.32g(87.5%粗製物産率）之掠色 粘稠油；MS(+)FAB π/e 354(M+H)+ 。 仿上述製法，使用N-〔 2-(2 -胺基-3-硝基-苯氣基）-乙基〕-N-(4-氛苄基卜2,2,2-三氟乙曄胺可得： 4 b (1-(4-氣节基}_卜〔2-(2,3-二胺基_本氣基）_乙基〕 -2,2,2 -三親乙甦按棕色油（80.9% ); MS EI 丨/e 3 8 7 / 3 8 9 (H+ )。 元素分析：C 17 H 17 C 1 F 3 N 3 0 2 計算值·· C, 52_δ5; H, 4,42; N, 1〇,84 實際值：C, 52.47; Η, 4.31; Ν, 10.60 中間産物5a N -乍基-N-〔 2-(2,3 -二氣-1,2,3,4 -四氬胯喏啉-5-基氣 基）乙基〕-2,2,2-三氟乙截胺 将含N-笮基[ 2-(2,3-二胺基-苯氧基）-乙基〕-2, 2,2-三嫌乙醛胺（0.498，1.411飄〇1)及草醯二味唑（〇.448 ，2,09ιββο1)之無水四氬呋喃（20b1)回流2小時。將混 液倒入水並以乙酸乙酯举取（2X, Ι50π1>β將有機雇於 無水碕酸鎂乾燥，過濾，舆空蒸除溶劑。由層析（70g砂 謬，乙酸乙酯）純化可得〇.25g(43.8%)固體。由乙酸乙 酯/己烷結晶可得白色固體，熔點21&-220°C ; -1 0 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21ΰχ 297公兑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i ,衣·

，1T 434230 Λ 7 Β7 五、發明说明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS Ε I m / e 4 0 7 ( Μ + )〇 元 素 分 析 C 13 Η 16 f 3 Ν a 0 3 計 算 值 c, 55 . Τ7 ; Η， 3 . 90 ; Ν , 1 0 . 0 5 實 際 值 c， 5 6. 0 2 ; Η , 3 . 96 ; Ν , 1 0 . 3 2 仿 上 述 裂 法 ，使 用Ν -(4 - 氣 苄基）-N- ( 2- ( 2 , 3-二胺基 -苯氧基） 乙 基 〕-2 Λ、 2-三 氟 乙豳胺可 得 N - { 4 - 氯苄基） -N - [2 ~ ( 2 , 3 - 二氣 -1 , 2,3, 4 - 四氫B奎锘 啉 -5-基 氧基）-乙 基 ] -2 ,2 Λ 一— :氟乙酵 胺（U) 之半固體 (4 Ί % )。 中 間 産 物 6 3 - C 2- (3 ，4 -二氣- 1Η- 異授 啉 -2 - 基）-乙氣基〕 -苯-1,2- 胺 仿 上 述 中 間 産物 4之製法， 使 用2- C 2-(3,4 -二氬-1H 異 VI 啉 -2 -基） -乙氣基 3 -6 -硝苯 胺（i£_)可得3 - C 2-(3,4 二 氫 -1 H- 異 «1 咐-2 -基 )-乙 氣 基] _苯_ 1 , 2-二胺之固體 (9 5% ), 熔 點 76-7 7eC 。其 為 含〇 .4H 2 0之二氫 氣酸鹽； MS Ε I 〇 / e 2 8 3 (H + )。 ,| 元 素 分 析 C 17 Η 21 Ν 3 —1 1 U 0 2 HC 1 · 0 . 4 Η 2 0 計 算 值 c， 56 . 17 ; Η , 6 . 60 ; Ν , 1 1 . 5 6 實 際 值 c， 56 . 15 ; Η， 6 , 6 8; Μ , 1 1 . 2 5 例 1 5- (2 -苄胺基- 乙氣 基） -1,4 -二氫 2 , 3-二 :酮 將 硝 酸 m (〇 .3 3 g ,2 .4 0 is Ώ 0 1 >及苄 基 ~H~ C 2 - ( 2 , 3 ' 氣 * 1 ,2 ，3 ，4 -四氫If 喏啉 -5 -基 氧基）-乙基〕 -2,2,2- λ 氟 乙 m 胺 (〇 .2 1 g 5 2 a η 〇1)之 甲醇- 水 (25jnl ：1 . 5 11) -11- {請先閱讀背而之注意事項再填荇本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ29"/公趁） 43423 Λ7 Β7 五、發明説明（ΐ。） 經濟部中夬標準局員工消f合作社印裝 加 熱 回 流 2 小 時。 蒸除 溶 劑並 溶 於 乙 酸 乙酯 ( L 0 0 痕 1 ) 0 將 有 機 層 以 水 (8 On 1)洗 J 於無 水 硫 酸 11 乾燥 i 過濾 ,真 空 蒸 除 溶 劑 可 得粗 製之 白 色固 醱 » 熔 點 2 4 2 - 2 4 5。。。 將 此 物 不 再 純 化 而溶 於甲 醇 ,處 理 以 過 量 1 N Η C ί之乙 醚可 得 0 . 11 g ( 7 5 % )氫氯酸盏之白色固體， 熔點> 2 5 0 °C ; MS (+ ) ESI η / e 3 12 (M+H)+ 〇 元 素 分 析 ： C 16 Η 17 N 3 0 2 • HC 1 計 算 值 ： c， 60 . 0 9; H, 5 . 6 7 ； N » 13 .1 4 實 際 值 ： c, 5 9 . 84 ; H, 5.59; N S 12 .92 例 2 5- C 2- (4 -« - 苄胺 基）-乙 氯基 ] -1 ,4 -- 二氧1¾喏啉- 2,3- — m 仿 上 述 例 1 之製 法， 使 用Ν- (4 _氣- 苄 胺基 ) -Ν-[ 2-(2 3- 二 氣 -1 ，2 ,3 ，4 -四氫Itf喏啉- 5- 基 氧 基 )-乙 基 )-2 ,2,2- 二 氰 乙 薛 胺 可 得5- (2- (4 氣- 苄 胺 基 )- 乙氣 基 } -1 ,4- 二 if 喏 啉 -2 ，3-二酮， HC1 · 0 . 7 5H 2 0 之褐 色 固體 (90% ， 熔 點 >2 5 0。。 ；MS {+)FAB Β / e 3 4 8 (M + H + ) 〇 元 素 分 析 c 17 Η 16 C 1 N a 0 3 計 算 值 c， 60 . 09 ; Η , 5.67; N 9 13 ,14 實 際 值 c, 5 9· 84 ; Η , 5.59; i 12 ,92 例 3 5- t 2 ™ (3 ，4 :氫- 1 H-異睹啉- 2 - 基 )* 乙 氣基 -1,4 -二氫 晻 喏 啉 -2 ，3 :酮 仿 上 述 例 1 之製 法， 使 用2- C 2 - ( 3 ,4 -二簠 -1 H -異 Bf -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公费） 43423 Μ Β7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 啉 -2 -基） -乙氯基〕 - 6 ’ 硝基 -苯胺可得5- 〔2 -(3，4 -二氣 -1 H - 異 時 啉 -2 -基} -乙氣基〕 -1， 4 -二 Μ »ϊ 喏 啉-2，3 -二 酮 四 水 合 物 之 白色 固體 {66. 7% )，熔 黏>2 50 °C ； Μ S (+)FAB D / e 3 38 (M + H * ) » 元 素 分 析 C 13 Η 19 N a 0 3 · 0.25 Η 2 〇 計 算 值 c， 66 . 75; H , 5 .75; Ν， 12.2 9 實 際 值 c， 66 . 9 3 ; Η , 5 .60 ; S , 12.2 5 將 上 述 固 m 處理 以過 量1H HC 1 之乙 ffi可 得 標題化合物 單 水 合 物 氫 氛 酸鹽 之白 色固 體（90% ),熔 點 2 4 3 - 2 4 5 eC » M S (+)FAB a / e 3 38 (M + H + )〇 元 素 分 析 ； C 19 H 19 N 3 0 3 * HC 1 · Η 2 0 計 算 值 ： c， 58 . 24 ; Β , 5 .66 ; Ν , 10.7 2 實 際 值 c， 58 . 2 0; Η , 5 .43; Ν , 10.8 5 本 發 明 化 合 物為 多E 胺自 «受 器促 進劑 9 亦卽其可調 控 神 經 m 質 多 B胺 之合 成及 釋放 ΰ因 而可 用 以治療多巴 按 % 统 異 常 > 如精 神分 裂症 ,帕 金森 氏症 及 托列氏症。 此 劑 於 胞 突 結 合後 多巴 胺D 2 受器上表現部份促進作用， 因 而 可 治 療 酒 精及 藥物 痛〇 多 巴 胺 白 體 受器 親和 力僳 由修 定Se e n e η 及 S c h a u s , E u Γ 0 P e a η J 0 U r n a 1 of P ha r β a c 〇 logy 2 0 3 » 105-109, 1 9 9 1 之 擦 準 實 驗方 法而 拥定 ,其 中將 均質 鼠 紋狀腦組嫌 培 養 以 3 Η- qu i n p i role (Qui η.)及不同試驗化合物濃度 » 過 濾 9 清 洗 ，並 m β 平板 放射 計數 器計 算 〇 多 巴 胺 D- 2受器之高親和力傑由修定Fie 1 d S等人，Β r a -13- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂29〗公释） 434230

A R7 五、發明説明（) Res. , 1 3 6, 578(1977)¾ Yaaaisurali Λ , e d s , ffeurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978)之標準實驗方法而潮定，其中將均質邊緣腦 組雜培養以3 H-Spiroperidol(Spiper)及不同試驗化合 物嬝度，過濾，清洗.以Hydrofluor放射混液（National D i a g η 〇 s t i c s )並以P a c k a r d 4 6 0 C D放射計數器計算。 下列為本發明代表化合物之試驗結果》 例子號碼 1C 50 (ηΗ) I C bo ( π Μ ) 比例 D 2 Quin D 2 S ρ i ρ e r 1 2 0.8 2 18 7 10 5.1 2 64.6 3 (诗先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 因此，本發明化合物可影響神经遞質多巴胺之合成， 因而可用以治療多巴胺条統異常，如精神分裂症，柏金 森氏症，托列氏症，酒精》,咖咮因謅，及類蕖物觴。 含本發明化合物之製藥組成物所用固體載體可含一以 上作為芳香劑，潤滑劑，穩定劑，懸浮劑，填充劑，助 流劑，壓縮劑，結合雨或粒子崩散劑或製鼷囊劑之物。 粉劑中，載體可為微細分敝固體而混合以撤細分散活性 -1 4 - 本紙张凡度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ297公;^ ) 434230 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A 7 B7五'發明説明（〇) 成份。錠劑中，活性成份以適當比例混合以具壓縮性質 之載釅，再填充為欲得形狀及大小。粉劑及錠劑宜含高 達39%活性成份^適當固體載體可為磷酸鈣，硬脂酸鎂 滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖雒素，甲基潘 維素，羧甲基纖雒素納，聚乙烯吡咯啶，低熔點蠟，及 離子交換樹脂》 液體載體可用以製備溶液，懸浮液，乳化液，漿液， 及佐劑。本發明活性物可溶於或懸浮於製蕖容許載體， 如水，有機溶劑，其混液或製藥容許油或脂肪。液體載 體可含其它適當製藥添加物，如溶解劑，乳化劑，缓衝 液，保存劑，填甜劑，芳番雨，懸浮劑，增拥劑，著色 麵，粘稱調節劑，穩定劑或彦透壓諏節劑。逋當液體戴 體為可適用於口及非腸寄投予者，含水（宜含上述添加 物，如纖維素衍生物，宜為羧甲基纗維素納溶液），醇 (含單氣酵及多氫酵，如乙二醇）及其衍生物及油（如分 餾椰子油及花生油）。非腸胃投予時載體可為油酯如油 酸乙酯及+四酸異丙酯。無菌液體載體可用於無菌液體 形式組成物以作為非賭胃投予^ 液髑製藥組成物其為無菌溶液或懸浮液者可由如肌肉 ，腹膜内或皮下注射。無菌溶液亦可靜脈投予。口投予 可為液體或固體組成物形式》 宜以將化合物製備為單位劑量形式如錠劑或_囊。於 此情況下，可將組成物次分為較小劑量以含適里活性成 份；單位劑量形式可為包装組成物，如小包粉，小瓶， -1 5 - fr先閱讀.背面之注意事11再填寫本頁 '1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公楚） 434238 Λ 7 Β7五、發明说明（a ) 安瓶，預填装針筒或含液釀之小袋。此單位劑量可為如 _曩或錠劑，或可為適當數目之任何此包装形式之組成 物。 治療特定精神病之劑量黑由醫生決定。其變數含特定 精神病種類，病人大小，年龄及反應形式。 請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁 ,衣

-1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -16- 本紙&尺度適闸中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公兑）

Claims (1)

1. (請先E讀背面之注項再填寫本頁) 第87101493號「5-胺基烷氧基-1，4-二氫_喏啉-2,3-二 酮類」專利案 (88年12月15日修正） 六、申請專利範園： 1 . 一種式I化合物

   式中 …及t各選自氣’直鏈及分枝CbiD烷基或- (CH2)mAr 其中Ar爲苯基，萘基’噻吩基，各可任意取代以1〜 2個取代基各選自Cre烷基•鹵素，Ci·6烷氧化物及三 氟甲基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或NR1!!2爲1，2,3,4 -四氫喹啉-1-基或1，2,3,4-四 氫異喹啉-2-基： ra 爲 1 - 5 ; η爲1或2 ; Υ爲鹵素，Cm烷基，及Cu烷氧基· 或其製藥容許鹽》 2.如申請専利範園第！項之化合物，其爲5-(2 -苄胺基-本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4^( 210Χ297公釐） 434230 Α8 Β8 Cfi D8 六、申請專利範圍 乙氧基）-1，4-二氫皤喏啉-2,3-二酮。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5-〔 2-(4 -氮· 苄胺基）-乙氧基〕*1，4-二氫喹喏啉-2,3_二閉* 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5-〔 2·(3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）乙氧基〕-1，4-二氫_喏啉-2,3 -二酺。 5. —種多巴胺Di促進劑之製藥組成物，其含製藥容許載 體及治療有效量之下式I化合物

   (請先閲讀背面之注意事項异填窝本頁) •11. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R1及R2各選自氫，直鏈及分枝CbH烷基或- (CH2)mAr 其中Ar爲苯基，萘基或蟪吩基，各可任意取代以1〜 2個取代基各選自β烷基，鹵素，6烷氧化物及三 氟甲基： 或NtR2爲1,2,3,4 -四氫_啉-1-基或1,2,3,4 -四 氫異喹啉-2-基； m 爲 1 - 5 . η爲1或2 : " 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 43423 Q Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 Y爲鹵素，Cmo烷基*及Cw烷氧基， 或其製藥容許鹽。 6. 如申請專利範圔第5項之製薬組成物，其係用於治療 可回應多巴胺促進劑處理之哺乳動物疾病》 7. 如申請專利範®第6項之製薬組成物，其中待處理疾 病爲精神分裂症》 8. 如申請專利範圍第6項之製藥組成物，其中待處理疾 病爲帕金森氏症^ 9_如申請專利範圍第6項之製藥組成物，其中待處理疾 病爲托列氏症候‘群。 10.如申請專利範圍第6項之製藥組成物，其中待處理疾 病爲藥物或酒精癱。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—-"· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） 五、發明説明（ 發明領域 本發明偽關於N -取代-5-胺基乙氣基-1,4 -二氫睹喏啉 -2,3-二_類，其具有多巴胺1)2促進活性且可作為抗精 神症劑及抗帕金森氏症酬" 發明背景 己成功地研發出可引起抗精神病活性且具多巴桉自體 受器促進劑（Dorsiniet al. Adv. Biochera. Psychnpharnatol .,16, 645-648, 1977; Taaainga等人，Science. 200. 567-568, 1975;及 Tamminiia 等.人，Psychiatry, 398-402 ，1986)e近來己報導測定多巴胺D2受器上實質活性之 方法 Uahti等人，Mol_ Phar.，42. 432-438， 1993)„ 實質活性可使用受器上”低親和度促進爾"（LowAg)狀雜 及受器上H高親和度促谁劑11 ( H i β h A g )狀熊之l：h俐而預潮 ，即LowAg/HighAg。此比例與化合物之促谁力.部份促 進力，及拮抗力活性相關，丨比活杵顳示化合物可引靼杭 精神病活性之能力。本發明提供具不同程度實質活性之 多巴胺促谁劑，部份為選擇性自體受器促谁繭.闶而為 部份促進劑（即僅活化自體受器而非胞突結合後D?多巴 胺受器）《*因此，其可提供功能調節腦之多R胺条統· 經濟部中央榡苹局員工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且不過量阻礙胞突結合後多巴胺受器，其為臨床上治療 精神分裂症之翳藥所常引發之薛葷副作用。活化多B胺 自體受器可降低神經發熱及抑制多巴胺合成及釋放，因 而可提供方法控制多R胺条统渦度反_β太發明化合物 亦具有高度實質活性，因而可作為中性神經遞質，即作 本紙倀尺度適用中國阐家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公兑） 434230 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cr 五、發明説明（3 ) 乙磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，櫛酸，檸塚酸， 葡糖酸，乳酸，羥基丁二酸，苯乙醇酸，月桂酸，檸檬 酸，天冬胺酸，硬脂酸，十六酸，伊康酸，羥乙酸，對 -胺苄酸，麩胺酸，苯磺酸，氫氣酸，氫溴酸，硫酸， 環己磺胺酸，磷酸及硝酸，但不僅限於此。 詳細説明 化合物I可由下列製程製造 流程I

   R1為Η時，本發明化合物可從R1為Η之上述中間産 物依流程I I製造。 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ Μ7公焓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (請先E讀背面之注項再填寫本頁) 第87101493號「5-胺基烷氧基-1，4-二氫_喏啉-2,3-二 酮類」專利案 (88年12月15日修正） 六、申請專利範園： 1 . 一種式I化合物

   式中 …及t各選自氣’直鏈及分枝CbiD烷基或- (CH2)mAr 其中Ar爲苯基，萘基’噻吩基，各可任意取代以1〜 2個取代基各選自Cre烷基•鹵素，Ci·6烷氧化物及三 氟甲基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或NR1!!2爲1，2,3,4 -四氫喹啉-1-基或1，2,3,4-四 氫異喹啉-2-基： ra 爲 1 - 5 ; η爲1或2 ; Υ爲鹵素，Cm烷基，及Cu烷氧基· 或其製藥容許鹽》 2.如申請専利範園第！項之化合物，其爲5-(2 -苄胺基-本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4^( 210Χ297公釐）