TW415942B - Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents - Google Patents

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TW415942B
TW415942B TW087113414A TW87113414A TW415942B TW 415942 B TW415942 B TW 415942B TW 087113414 A TW087113414 A TW 087113414A TW 87113414 A TW87113414 A TW 87113414A TW 415942 B TW415942 B TW 415942B
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415942 A7 五、發明説明（f )
本發明僳開於一種抗動麻硬化劑，尤為化合物，組成 物及方法以提昇HDL瞻固醇港度，其可用以治療動脲硬 化及相聞症狀，如脂蛋白血症障礙及寇狀心臓病。 I明背軎 許多研究顯示人之冠狀心臓病（CHD)危險性及動物之 試驗動脲硬化醱重性與血清HDL膽固醇（BDL-C)濃度成反 比（Russ等人，Aa. J. Med. , 1 1 ( 1 9 5 1 ) , 48 Ο - 4 83 ; Gofβa η 等人，Circulation, 3 4(1966)，679-637 ; Miller and Miller, Lancet, 1(1375), 16-19; Gordon等人，
Circulation, 7 9 ( 1 98 9)，β-15; Stampfer等人，N . J, Med·,325(133i}， 373-381; Badinon等人，
Lab_ Invest. ,60(1989)，455-461)e 動脈硬化傜因膽 固醇堆積於動藤内壁，造成冠狀動朦及腦動脈閉合或狹 窄，而引起心肌梗塞及中風。血管學研究顳示提昇部份 人之HDL粒子與降低人冠狀動脲之狹窄數目有翮（Miller 等人，Br· Hed. J.,282(1981), 1741-1744)。 數値機制顯示HDL可防止動脲持绩硬化。活釀外研究 顯示HDL可移除细胞中膽固醇（Picard 〇等人， Arteriosclerosis, 6， （1986)434-441)。此資料顯示 HDL之抗動脲硬化性質之一偽於淸除組纗中過多之自由 膽固酵，而最終將此譫固酵送至肝（6 1 〇 b s e t , J . L i p i d Res. ,9(1968), 155-167)。此睨法由HflL可有效地傳送 «固酵至肝之實驗而支持（Glass等人，J.Biol. Che·., •本紙张尺度適扣中國囤家標嘩（（’NS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） --------ί—裝-------订-----ί線---------------- (誚先閱讀背面之注意事項再填5ΪΤ本頁) A7五、發明説明（> ) 2 5 8 ( 1 9 8 3 ) , 7 1 6 1 - 7 1 6 7 ; HcKiη η ο η等人，J · Biο 1 . Che_ ., 26 1( 1 9 8 6 ), 2 5 4 8- 2 5 5 2 )。此外，HDL可於本蛋白質循環 作為貯存劑以快速代謝富含三甘油之脂蛋白（6row and Fried, J.Biol. Che . , 2 5 3 { 1 978)，1 8 3 4 - 1 8 4 1 ; Lagocki and Scanu，J . Biol. Chet. ,255(1980) , 3701-3706； Schaefer等人，J . Lipid. Res. ,23(1982} , 1259-1273) 。近來，作為HDL之保護作用而不使動脈硬化持餹發展 之可能機制，Cockerill等人（Arterioscler.,Thronb.， Vase· Biol.，15<1995)，1987-199_ 明 lfc 漿 BDL對於由 細胞素引發之内皮細胞吸附分子表逹<VCAM-1及ICAM-1) 之抑制作用呈現與濃度有關及細胞專一形式》因此，深信可 提舁H1H譫固醇濃度之化合饬可佯為抗動脈硬化爾，尤 可用以治療脂蛋白血症障礙及冠狀心臟病。 已知脲，硫解，及許多其衍生物可用以治療許多症狀 。例如，如WO9640673-A1中刊載使用解及硫脲衍生杨為 酪胺酸激酶抑制劑，於治療癌症中可抑制細胞增生及分 化》如¥0 -9315055中刊載使用〔（烷氣基）吡啶基]胺基 衍生物以抑制胃酸分泌。如CA_2172704中刊載Ν -苯基硫 脲衍生物及其用以治療動脈硬化之用途。如CA-2132771 中所刊載使用雙芳P及其相两化合物以作為心血管試劑 ，及於美國専利號碼5 54 7 9 6 6中刊載投予脲及硫郾以治療 絶血症，氣喘，柏金森症，_癇，及小便失禁。經取代 硫脲及異硫脲刊載於美國專利號碼5185358。 於下列文獻曾建議使用特定脲，硫脲及其衍生物以治 II - I— I n n « t— K n d n m! i T n. I: I . I · *K. "V /\ iv (却先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度通用中闼闼家標呤（（’NS ) A4ML格（210X 297公梦_ ) 415942 A7 B7 五、發明说明（今
R— / RIN
Η --------s^ li 裝— (請先閱讀背面之注意事項再本頁 "線
中為 式 R
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JdK r^\ s
N> s £
本紙張尺度述;丨]屮W因家行:率{ CNS ) Λ4規格< 210X297公麓） -5- / 415942 A7 B7 五、發明説明（t )
Rs為Ci — e低院基。 本説明書中，Π低烷基”一詞含直鐽及分岐鍵者。_'鹵” 或Η鹵秦"一詞含氟，氣，溴及碘。 本發明提供製備定義及閘明如上之式I化合物之方法 ，其含： (a)將Ιί15-Η之胺或其反應衍生物與硫醢化劑反應以引 人R16-CS -之硫醛基，其中R1S及Rie之一為下式之基 CH,
I r4 η 式中R2，R3及R4之定義如上，而R15&Rl6之另一値為 -NRi R17-之基，其中Ri之定義如上且ϋ17與上述R相 同，除了 R ίο及/或Ria可為可移除之保護基，如吡唑保 護基及矽烷基保護基，且適時移除此保護基。 本發明亦提供製備定義及閜明如上之式II化合物之方 法，其含： (b)之硫脲（式中R1S及Rjb之定義如上）進 行S -烷化以引入C i - 6烷基取代基，且適時移除此保護 基0 本發明亦提供製備定義及鬮明如上之式I及II化合物 之製藥容許鹽之方法，其含將式I或II化合物中和以酸。 -8 - 本紙张凡度適用中阗囤家標肀（rNS ) Λ4規格U!0X297公f ) I! —^ϋ 1-- --1« I, - l --士^. _ _ - i - - - ^", - j -: __ Γ - . . 44 --¾-Λνν. ./V ^ in (1ΐ先閱讀背面之注意事項再填ϊντ本頁) 415942 A7 B7 五、發明説明（7 ) 步驟（a )中之胺宜為R 17 R i N Η化合物，其中R i及R 17 之定義如上。可直接使用此胺或其反應衍生物，如鉀鹽 。硫醯化劑宜為適當經取代異硫氣酸苯酯。此硫醱化反 應宜於非質子惰性溶劑，如乙酸乙酯或二鸣烷酯下進行。 本發明化合物之製藥容許鹽含源自有機及無機酸如乙 酸，乳酸，檸樣酸，酒石酸，丁二酸，反丁烯二酸，順 丁烯二酸，丙二酸，羥基丁二酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸 ，硝酸，硫酸，甲磺酸，甲苯磺酸及類似已知容許酸， 但不限於此。 本發明最佳化合物為： 1-(5 -氯-2-甲苯基）-3-(啤唑-2-基）-硫脲； 1 - ( 5 -氨-2 -甲苯基）-3 - ( 4 -甲基-瞍-2 -基）-硫脲； i-(5 -氯-2-甲苯基）-3-(5-甲基- [1，3, 4]瞎二唑-2-基） -硫腺； 1-(5 -氣-2-甲苯基）-唑-3-基）-硫脲； 1-(5-氛-2-甲苯基）-3-(1，3,5-三甲基-111-0比唑-4-基） -硫暇； 1-(5 -氣-2-甲苯基）-3-(4 -甲基-喀唑-2-基）-硫脲； 1-(5-氛-2-甲苯基）-3-(4 ,5-二甲基-HfQ$ - 2-基）-硫暇； 1-(5-氯-2-甲苯基）-3-(3-甲基-異it唑-5-基）-硫脲； 卜（5-氣-2-甲苯基）-3-(2-甲基-苯駢哮唑-5-基）_硫P ; 1-(5-氛-2-甲苯基）-3-(5 -乙基-[1，3, 4]瞜二唑-2-基） -硫脲； -9 - 本紙张尺度迸川十阄囤家標卒（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 裝---------訂------ί線 (誚先閱讀背面之注意事項再禎寫本育) A7 B7 五、發明説明（<?) 1-(2-氣-6-甲苯基）-3-(1 ,3,5-三甲基- ΙΗ-批唑-4-基） -硫解； l-U-k-2 -甲苯基）-3-(1,3,5-三甲基-1H -咄唑-4-基） -碗縣； 1-U-氯-2-甲苯基）-3-(4-甲基-I辱唑-2-基）-硫酥； 1-(2-氰-6-甲苯基）-3-(4 -甲基唑-2-基）-硫腺； 3-(5 -氣-2-申苯基）-1-乙基-卜（1,3,5-三甲基- ΙΗ-批唑 -4 -基）-硫腺； (£)-1-(5-氣-2-甲苯基）-2-甲基-1-(1,3,5-三甲基-111-毗脞-4 -基）-異硫脲；及 3-(5-氣-2-甲苯基）-1-乙基-2-甲基-1-(1, 3, 5-三甲基 -1 Η -吼唑-4 -基）-異硫脲β 本發明1-芳基-3-雜芳基-硫脲可如反應流程1中所示 ，由適當經取代異硫氣酸芳酯與適當經取代胺雜環反應 而製得（參見 J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed. ,Wiley-Interscience, NY, p 8 0 2 ) 〇 反應流程1 ----1 1 - - - --:- - 1 L —4 - ------;__I . . . f— Li J··' Ay* ，-,' y—Λ^. (分先閱讀背而之注意事項再本頁) :r'"·部屮"標準杓只T,消竹合竹社印來
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R 式中R,Ri ,R2 ,R3及ϋ4之定義如上式I所示。 作為原料之經取代雜環胺為市售可得，文獻己知，或 本紙張尺度述汛屮阄戌右橾冷（CNS ) Λ4現袼（210X297公铎） ^15942 A7 B7 i、發明说明（9 ) 可由文獻已知雜琛化合物柑似方法而製得（參見Kartritzky ,Handbook o f Heterocyclic Cheiistry, P erganon Press, 8Y, 416-428及 468-469， （1985))。 一级雜琛胺 可依習用方法（如於實施例21中所述 > 功能化為二级胺。 作為原料之適當經取代異硫氣酸芳酯為市售可得，文 獻己知，或可由文獻已知相似方法而製得》 本發明之經取代1-芳基-3-雜芳基-硫脲可由1-芳基- 3-雜芳基-硫脲，於如Rassnussen, C.R.等人，Synthesis 460, (ig88)之條件及如反應流程2所示進行S-烷化而 製得β 反應流程2 --------裝-- (誚先閱讀背而之注意事項再楨对本頁)
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本録纽剌巾_雜彳(T^T^'(2I0X 297，JFT 415942 A7 B7 ^沪部屮^"11'^，1;!7,消於合竹^卬纪 五、發明説明 ( t ^ ) 1 1 量 為 10 〇毫克/公斤/天。 1 1 终 结 時 由 已 麻 醉鼠 中 收 集 血並 離心分離 血清 〇 使 用 1 1 Si g HI a D i ag η 〇 s t i c S _組分析總血清膽固醇以測量膽固 IS 1 先 ! 醇 y 修 改 步 驟 號 碼352以用於96井檝量平板。以水及含 閱 ik I 3 0 〇單位/升瞻固醇氧化酶， 10 0 單位/升 臛固 醇 酯 化_ 背 面 ! 之 1 * 1 0 0 0 aa 军 位 / 升 山葵 過 氧 酶 .0 , 3毫莫耳/升 4 - 胺 抗吡 ί i 啶 及 3 0 .0 毫 莫 耳 / ?!- 對 羥 苯 磺酸 鹽之P Η 6 . 5緩衝液之試 孝 項 再 1 (：； 劑 重 紐 〇 反 應' 中 ，膽 固 醇 可 氧化 而得過氧 化氫 其 可 用以 % 本 1 裝 形 成 奎 寧 亞 胺 染 料。 所 形 成 染料 之濃度可 於25 培 養30 頁 1 I 分 後 以 光 譜 分 析 儀測 量 4 9 On !»趿光度而得。 各血清樣本 1 1 中 m 固 醇 濃 度 可 與s i a市售標準物比較而得。 1 | ifii 清 中 Hi) L騰固§?濃度可谅修飽自 Κ 1 e ί t 等人 之 方 (£. ( J _ ! L i p i (! Re s . ,3 2， 8 5 9- 8 6 6 ( 19 9 1)) ,以快速 蛋白 液 體 層析 占丁 i (F PL C ) 分 離 脂 蛋 白群 而 測 得 〇使 用此方法 ，將 2 5 毫 升血清 1 1 | 與 0 . 0 5 Η T r i s ( 2 -胺基- 2 - 羥 甲基 -1，3 -丙二 二醇）及 0 . 1 5 Μ氣 1 I 化 鈉 之 管 柱 緩 衝 液， 以 0 . 5毫升/ /分流速注射至S up e r 〇 s e 1 ( 12 及 S η P e r 〇 s e 6(得自 Pa r in a c i a ) 〇 將溶離樣本與Β 〇 e h r i n g e r 線 I -Μ a η n h e i m膽固醇試劑， 幫浦以〇 .2毫升/ 分而 混 合 。將 1 1 結 合 溶 離 物 混 合 並於 螺 旋 盤 (得自 Applied Bio s C i e π c e s ) 1 1 上 及 4 5 nC 下 培 養 〇偵 m 溶 離 物於 4 9 0 nra之吸光度， 可得 ! 1 與 m 固 醇 m 度 成 正比 之 連 缠 吸光 訊號。各 脂蛋 白 群 之相 1 1 對 濃 度 可 由 總 吸 光度 之 百 分 比而 計算。血 清中 HD L膽固 1 1 酵 濃 度 可 由 F P L C所潮 得 總 膽 固醇 比例乘以 總血 清 m 固酵 1 I 濃 度 而 得 0 1 1 -1 2 - 1 1 1 1 本紙队尺度延川屮家樣枣（CNS ) Λ4规格（2]〇X 297公釐） A7 415942 B7 五、發明説明（η ) 以 物 合 化 驗 試 天 8 予 投 量 劑 之 FT ι\Λ Λχ / 克 毫 清 血 表 下 於 結 總 Π 力 增 之 度 濃 醇 固 瞻 L D Η 表 碼 號 子 例 % /fv 加 增 之 度 濃 醇 固 膽 L D Η 8 5 9 6 7 9 9 7 CU 3 0 9 8 5 4 3 3 9 9 7 (請先閱讀背面之注意事項再磧荇本頁) I .W.—裝 '線 ο 2 9 Ζ 本紙張尺攻適州tHSK家楛冷-（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） 415942 r;f部中-^""而以 τ.;/ίφ.合竹.^卬 t Α7 Β7 五、發明説明（…） 表I之結果顯示本發明化合物可用以提昇血清HDL -膽 固醇濃度，因而可用以防治動昵硬化，相關心血管病或 脂蛋白血症障礙。且增進HDL/LDL膽固醇（：(：例。此外， 因其可提昇H I) L -膽固醇濃度，本發明化合物可治療許多 與低H D L濃度相關之代謝症狀，如無脂血症障礙之低H D L 症，代謝症狀，非胰島素相關之糖尿病（Ν I D I) Μ ),結合 以家族性之高脂血症，家族性高三甘油血症及周邊血管 症中之脂血症障礙（Ρ V D )。 本發明化合物可單獨或結合以習用製藥載體由口或非經 脹胃投予。本發明提供含本發明化合物結合以製篥容許載 體以製備此製藥組成物。本發明亦提供製法將本發明化合 物結合或混與製篥容許載體以製備此製藥組成抱=適當 固體載體含一以上物質其亦可作為芳香劑，潤滑劑，溶 解劑，懸浮劑，填充劑，肋流劑，壓縮劑，結合劑，或 錠劑-崩散劑，或製_劑。粉劑中，載體可為徹細分散 固體，其混合以徹細分散活性成份。錠劑中，活性成份 以適當比例混合以具欲得壓縮性質之載體，壓縮得欲得 形狀及大小。粉劑及錠宜含高逹3 9 %活性成份。適當固 體載體含如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊糖 精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖雒素 銷，聚乙烯咄咯啶酮，低熔點蠟及離子交換樹脂。 可使液體載體以製備溶液，懸浮液，乳化液，漿液及 佐液。本發明化合物可溶於或懸浮於如水，有機溶劑， 其混液，製藥容許油或脂肪之製藥容許液體載體。此液 -1 4 - 本紙仄尺度述川中阀阄家椋卑（（-NS ) Λ4現格（210X297公楚） ---------- I „, _______ _ HI n _ , (誚先閱讀背而之注意事項再填s本頁；l 415942 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 體載體可含其它適當製藥添加劑如溶解劑，乳化劑，緩 衝劑，保存劑，增甜劑，芳香劑，懸浮劑，增稠劑，箸 色劑，：鈷稠度調節劑，穩定劑，或滲透度諏節劑。適於 口及非經腸胃投予之液體載體含水（尤含上述添加麵如 纖維素衍生物，尤宜為羧甲基繼維素納溶液），酵（含單 氫醇及多氫醇，如乙二酵）及其衍生物及油（如分層椰子 油及花生油）。於非經腸胄投予中，載體亦可為油酯如 油酸乙醯及十四酸異丙酯β無薗液體形式組成物中使用 無菌液體載體以作為非經腸胃投予。 液體製藥組成物其為無_溶液或懸浮液者可用於如肌 肉，腹膜或皮下注射。無菌溶液亦可由靜脈投予。由口 投予之組成物可為液體或固體組成物肜式。 含本發明化合物之製藥組成物宜為單位劑量形式，如 錠劑或瞟囊。此形式中，將組成物次分為含適里活性成 份之單位劑里。此單位劑量形式可為包裝之組成物，如 小包粉，瓶，安瓶，預填充針筒或含液體以小瓶。此單 位劑量形式亦可為如錠劑或膠囊.或可為適當數目之任 何此包裝形式組成物。 本發明化合物之治療有效量及劑量可視許多因子如病 人體重，年龄，性別，狀況，病情联重性，投予途徑及 頻率，及所用化合物而定.因而變化棰廣。然而，深信 製藥組成物可含约〇 . 1〜約2 0 fl 0毫克，宜為約0 . 5〜約5 0 0 毫克，最宜為約1.0〜約100毫克之本發明化合物。活性 化合物之每曰劑量為約〇.01〜約10 〇毫克/公斤體重。 本紙張尺度珅川中阈阀家標>1M rNS ) Λ4規格（2ΙΟΧ 297公嫠） flfl^i li n^i ^^^1· 「J ^^^^1 Jn- ^^^^1 f Α·ν 、\:口 /—-Λν, (訐先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 415942 ΑΊ Β7 五、發明説明（a ) 此毎日劑量可毎曰投予2〜4次。 下列實施例可閜述製備本發明代表化合物，但不限於 此。 例1-19之卜芳基-3-雜芳基-硫屏可由經取代異硫氰酸 苯酯，依下列任一方法而製得。 方法A:將經取代異硫氡酸苯酯溶液（0.5莫耳）及當量雜 琛胺於乙酸乙酯加熱回流1小時β冷卻後過濾所形成固 體，以Et2〇洗並乾燥。 方法B:將經取代異硫氰酸苯酯溶液（0.5莫耳）及當量雜 環胺於乙酸乙酯及室溫下攪拌過夜。過濂所形成固體， 以E t 2 0洗並乾燥。 方法C :將當量之經取代異硫氡酸苯酯溶液及雜環胺加 熱至7 5 - 1 2 5 °C 2小時〇加入乙醇後加熱回流1小時。冷 卻後過濾所形成固體，以Et20洗並乾燥。 方法D:將經取代異硫氟酸苯酯溶液（0.5莫耳）及當量雜 環胺於二枵烷中加熱回流過夜〇真空濃縮可得固體，將 其以E t 2 0洗並乾燥。 例1 1-(5-氯-2-甲苯基）-3-(瞎唑-2-基）-硫脲 依方法C由3.0克（16. 3毫其耳）異硫氱酸5 -氣-2-甲苯 酯及U克（16. 3毫莫耳）2 -胺基-哮唑可得3. 58克標題化 合物淡褐色固體，熔點197-138 °C (産率77%)。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) Λ4规枋（21〇X2<；7*^ )
(¾先閱讀背而之注意事項乔填寫本R 裝_ 經"部中央標準局貝工消費合作杜印裝 經濟部中央標準局员工消费合作社印裝 415942 A7 B7__五、發明説明（β ) NMR (DMSO-de，400 MHz): 2.19 (s, 3H, AiCH3), 7.04 (broad s, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, ArH), 7.22 (d, 1H, ArH), 7.41 (d, 1H, ArH), 7.44 (broad, 1H, ArH), 10.4 (broad, 1H, NH), 12.25 (broad, 1H, NH). MS [El, m/zj: 283 [M]+, 198,141, 100 [b.p.] 元素分析計算值：ChH,〇C1N3S2 + 0.3 mol H2〇: C, 45.68; H, 3.69; N, 14.53 SM ：C, 45.49; H, 3.33; N, 14.53 例2 卜（苯駢喀唑-2-基）-3-(5-氱-2-甲苯基硫脲 依方法A由5.0克（27.2毫莫耳）異硫氣酸5-氣-2-甲苯 酯及3.9Q克（26毫莫耳）2-胺基-苯駢瞎畦可得2.7克標題 化合物之白色膨鬆固醴，（産率30%)。 NMR (DMSO-d«t 400 MHz): 2.223 (s, 3H, AiCH3), 7.25 (m , 3H, ArH), 7.40 (t, IH, ArH), 7.55 (broad s, 2H, ArH), 7.85 (broad, 1H, ArH). Multiple NH at 10.05, II. 2, 12.35, 12.9 indicate a mixture of rotamers. MS [HI, m/z]: 333 [M]+, 150 [b.p.] 元素分析計算值：C15H12C1N3S2: C, 53.96; Η, 3·62; N, 12.59 實測值：C，54.09; H, 3.48; N, 12.54 例3 1-(5-氣-2-甲苯基）-3-(桊駢12, 1-d]-瞎唑-2-基）-硫脲 依方法A由5.0克（27.2毫奠耳）異硫氡酸5-氣-2-甲苯 酯及5.0克（25毫其耳〉2-胺基-萊駢唑可得2.1 克標題化合物之摻白色固體，（産率21%)» NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.27 (s, 3H, A1CH3), 7.34 (m, 2H. ΑχΗ), 7.64 ( m, 3H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH), 8.02 (d, 2H, ArH), 8.51 (m, iH, ArH), 10.8 (broad, 1H, NH), 12.42 (broad, 1H, NH). MS [El. m/z]: 383 [M]+, 349,242, 200 ib.p.] 元索分析計算值：Cn)HMaN3S2 : C, 59.44; H, 3.68; N, 10.94 實測值：C, 59.26; H， 3.44; N, 10.95 -17- 本紙張尺度適闵中国國家榡丰（〇奶）糾规格（210乂297公焓） ---------裝-------旬------球 .ίν. (誚先間讀背而之注悉事項再填Λ?本頁) 經濟部中*標準局負工消费合作社印製 415942 A7 B7五、發明説明（lb ) 例4 1-(5 -氛-2-甲苯基）-3-(4-申基-I辱脞-2-基}-硫脲 依方法A由1〇.〇克（54.5毫荑耳）異硫氛酸5-氣-2-甲 苯酯及5.39克（55毫莫耳）4-甲基-2-胺基鸣唑可得8.3克 檫題化合物之黃色固體，熔黏207-208°Co由母液可再 得一物（4.8克，熔黏207-2081)，（結合産率86%>。 NMR (DMSO-d6,400 MHz): 2.133 (s, 3H, ArCH3), 2.439 (m, 3H, ArCH3), 7.26 (m, 3H, ArH), 7.38 (s, 2H, ArH+NH), 10.476 (s, 1H, NH). MS [El, m/z]: 281 [Mf, 266, 141 [b.p.] 元素分析計算值：C12H12ClN3OS : C, 51.15; Η, 4·29; N，14.91 實潮值：C, 50.86; H, 4.10; N, 14.91 例5 1 - ( 5 -氯-2 -甲苯基）3 - ( 5 -苧基-[1，3 , 4 !咩二瞍-2 -基） -硫脲 依方法D由4.5克（24.5毫莫耳）異硫氣酸5-氯-2-甲苯 酯及2_82克（24.5¾莫耳）5-胺基-2-甲基-[1,3,4]哮二 唑可得2. 2克固醴。將粗製固醴碾製以IN HC1可得純標 題化合物。收集固體，以水，乙酸乙酯洗並真空乾烽可 得2.1克標題化合物之白色固體（産率29%，熔點190 °C) 。由母液可再得一物U.8克，熔酤207-20 8eC,於> 2 5 0 °C 熔解）。 NMR (DMSO-de, 400 MHz): 2.15 (s, 3H, ArCH3), 2.47 (s, 3H, ArCH3), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.26 ( d, 1H, ArH), 7.36 (broad s, 1H, ArH), 10.02 (s, 1H, NH), 13.75 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 298 [M]+f 265, 115 [b.p.] -18- (对先間讀背而之注意事項再填寫本瓦：_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4叱格（210x291公处） 415942 經滴部中央標隼局貝工消费合作社印发 A7 B7 五、發明説明（7 ) 例6 1-(5 -氣-2-甲苯基）-3-(1-甲基- ΙΗ-吡唑-3-基）-硫脲 依方法A由4.73克（27_5毫莫耳）異硫氰酸5 -氣-2-甲 苯酯及2. 5克（25.7毫莫耳）1甲基-3-胺毗唑可得6.8克榡 題化合物之白色固體，（産率95%,熔點217-218 Ό)β NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.25 (s, 3H, ArCH3), 3.78 (m, 3H, ArCH3), 5.975 (s, 1H, ArH), 7.195 ( dd, 1H, ArH), 7.28 (d, 1H, ArH), 7.66 (d, 1H, ArH), 7.955 (d. 1H, ArH), 10.8 (st 1H, NH), L1.35 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 280 [MJ+, 265, 247,197, 97 [b.p.] 元素分析計算值：C12Hl3aN4S : C, 51.33; H，4.67; N, 19,95 實測值：C, 51.13; H， 4.51; N, 19.95 例7 1 - ( 5 -氯-2 -甲苯基）-3 - ( 1 H -吡唑-3 -基厂硫睬 依方法A由5.5克（30.1毫莫耳）異硫氰酸5-氣-2-甲苯 酷及2. 5克（30,1毫莫耳）3-胺基-1H-毗唑可得5.3克標題 化合物之白色固體（産率66%,熔點221-222 °C)e NMR (DMS0-d6,400 MHz): ( major tautomer): 2.235 (s, 3H, ArCH3)t 6.01 (s, 1H, ArH), 7.20 ( d, 1H, ArH), 7.28 (d, 1H, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.91 (s, 1H, ArH), 10.84 (s. 1H, NH), 11.5 (broad, 1H, NH), 12.66 (s, 1H, NH). (minor tautomer): 2.16 (s, 3H, ArCH3), 5.68 (s, LH, ArH), 5.95 (d, 1H, ArH), 7.28 (d, 1H, ArH), 7.41 (d, 1H, ArH), 8.36 (d, 1H, ArH), 10.79 (s, 1H. NH). 11.5 (broad, 1H, NH), 12.66 (s, 1H, NH). MS [El. m/z]: 266 [M]+, 251, 233,183, 83 [b.p.] 元素分析計算值：CUHUC1N4S : C, 49.63; H, 4.16; N, 21.00 實測值：C, 49,55; H, 4.06; N, 21.20 例8 1-(5-氨-2-甲苯基）-3-(1,3,5-三甲基- 唑-4-基） -19- 本紙張尺度適用中國國家楫準（CNS > ,\4岘格（210X297公筇) —裝-------訂------0 /% (请先閱讀背面之注意事項再填艿本页) 415942 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚 Α7 Β7 五、發明説明（、# ) -硫酴 依方法A由4. 5克（24. 5毫其耳）異硫氡酸5 -氣-2-申笨 酯及3.06克（24. 5毫某耳）4 -胺基-1,3,5-三甲毗唑可得 5.4克標題化合物之白色固體，熔點176-177 "C (産率7196 h NMR (DMSO-dfi, 400 MHz): 2.02 (s, 3H, AiCH3), 2.094 (broad s, 6H, ArCH3), 3.61 (s, 3H, NCH3), 7.05 (broad s, 1H, ArH), 7.08 ( s, 2H, ArH), 8.57 (broad, IH, NH), 9.14 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 308 [M+, b.p.], 275,167,142,125. 元素分析計算值：Ci4H17C1N4S: C, 54·45; H, 5.55; N, 18.14 實測值：c, 54.23; H, 5.58; N, 18.06 例9 1-(5-氣-2-甲苯基）-3-(4-甲基哮唑-2-基）-硫脲 依方法B由4. 5克（24. 5毫莫耳）異硫氡酸5氯-2 -甲苯 酯及2.8克（24. 5毫莫耳）2-胺基啤唑可得4.8克標題化合 物之摻白色固體（産率95%,熔點188°C)。 NMR (DMSO-dfi, 400 MHz): 2.19 (s, 6H, AiCH3), 6.58 (broad, 1H, ArH), 7.18 (dd, 1H, ArH), 7.26 (d, 1H, ArH), 7.605 (broad, 1H, ArH), 10.0 (very broad 1H, NH), 12.24 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 297 [M]+, 114 [b.p.] 元素分析計算值：Ci2H12C1N3S2 : C, 48.39; H, 4.06; N, i4.H 實测值·· C, 48.18; H，. 3.88; N, 14.08
例H 1-(5-氣-2-甲苯基）-3-(4, 5-二甲基-ίί唑-2-基）-硫睬 依方法B由4·5克（24.5¾莫耳）異硫気酸5-氣-2-甲苯 酯及2‘79克{24.5毫契耳>2-胺基-4,5-瞎唑可得2·4克樺 題化合物之白色固體（産率31%,熔點188-189 eC)e -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枯（210x207公 ^^1 -- ^^1 1·- - . I I 4J:··-_ I /!τ (-Γί.-Π先閱讀背而之λτ念事項再嗔介？本頁) -一9
.W 經漓部中央標隼局貝工消費合作社印52 415942 A7 B7 —_ 五、發明説明（、？） NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.092 (s, 3H, ArCH3), 2.15 (s, 3H, ArCH3), 2.17 (s, 3H, ArCH3), 7.16 (dd, 1H, ArH), 7.24 ( d, 1H, ArH), 7.15 (broad, 1H, ArH), 9.5 (broad, 1H, NH), 12.13 (broad, 1H, NH). MS [El, m/zl： 311 [M]+, 171, 128 [b.p.] 元素分析計算值：C13HMC1N3S2 : C, 50.07; H, 4.53; N, 13.47 實測值：C, 49.70; H, 4.32; N, 13.45 例1 1 { 2-[3-(5-氯-2-甲苯基 > 硫职Μ-哮唑-4-基}-乙酸乙酯 依方法B由4.5克（24.5毫莫耳）異硫氰酸5-氣-2-甲苯 酯及4.56克（24.5毫莫耳）2-(2-胺基-IS唑-4-基}乙酸乙 酯可得3.62克檫題化合物之白色固體（産率40%,熔黏 1 7 7 - 1 7 9 ) 〇 NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1.53 (t, 3H, OCH2CH3), 2.191 (s, 3H, ArCH3), 3.691 (s, 2H, CH2C0), 4.06 (q, 2H, OCH2CH3), 6.92 (broad, 1H, ArH), 7.21 ( dd, 1H, ArH), 7.28 (d, 1H, ArH), 7.74 (broad, 1H, ArH), 9.5 (broad, 1H, NH), 12.1 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 369 [M]+, 186 [b.p·] 元素分析計算值：CI5H16C1N302S2 : C, 48·71; H, 4.36; N, 11.36 實測值:C, 48,59; H, 4.45; N, 11.30 例12 1-(5-氣-2-甲苯基）-3-(3-甲基-異眩螋-5-基）-硫脲 依方法B由4.5克（24.5毫奠耳 > 異硫氰酸5-氣-2-甲苯 酯及2·8克（24. 5毫其耳）5-胺基-2-甲基瞎唑可得3.3克 標題化合物之摻白色固體（産率45% ,熔點187-188 °C-分解 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4ML梠（210X2W公纪） HI d^i ^^^1 m ^^1 I tuf ^ —r ^^^1 n -1 ' I > VI (請先閱讀背16之注意事項再"寫本萸) 415942 A7 B7______ 五、發明説明（W ) NMR (DMSO-d^, 400 MHz): 2.17 (s, 3H, A1CH3), 2.28 (s, 3H, ArCH3), 6.82 (s, 1H, ArH), 7.26 ( m, 2H, ArH), 7.445 (d, 1H, ArH), 9.72 (broad s, 1H, NH), 11.59 (broad, IH, NH),
MS [El, m/z]: 297 [M]+, 263, 256, 215, 184, 151, 114 [b.p.J 元素分析計算值：C12Hi2C1N3S2 : C, 48.39; H, 4.06; N, 14.11 實測值：C, 48.06; H, 4.03; N, 13.94 例13 1-(5-氣-2-甲苯基）-3-(2-甲基-苯駢咩唑-5-基）-硫解 依方法A由4.5克（24. 5毫莫耳）異硫氣酸5-氨-2-甲苯 酯及4.02克（24.5毫莫耳>5-胺基-2-甲苯駢瞎唑可得6.0克 粗製物。萃取以乙酸乙酯可得2. 5克純標題化合物之棕 色固體（産率29%,熔黏173-174 bC)d NMR (DMSO-de, 400 MHz): 2.22 (s, 3H, ArCH3), 2.781 (s, 3H, ArCH3), 7.21 (dd, 1H, ArH), 7.26 ( d, 1H, ArH), 7.385 (s, 1H, ArH), 7.43 (m, 1H, ArH), 7.95 (d, 1H, ArH), 8.05 (d, lHt ArH), 9.439 (s, 1H, NH), 10.002 (s, 1H, NH). MS [El, m/zl： 347 [M]+, 313 [b.p.] 元素分析計算值：C16HmC1N3S2 + 0.03 mol EtOAc : C, 55.24; H, 4.09; N，11.99 實溯值：C, 55.11; H，4.00; N, 11.92 例14 1-(5-氛-2-甲苯基）-3-(5-乙基-丨1,3,4]瞜二唑-2-基） -碕脲 經漪部中央標準局負工消費合作社印" 依方法D由4.5克（24.5毫莫耳）異硫氟酸5 -氱-2-甲苯 酷及3,16克（24·5毫契耳）5-胺基-2-乙基-丨1，3,4]瞎二 畔可得3.0克粗製固醱。將粗製固體碾製以IN HC1可得 純標題化合物。牧集固醱，以水，乙酸乙酷洗並真空乾 燥可得2.55克標題化合物之白色固體（産率34 %，熔點 -22- 本紙張尺度適州中國國家標车{ CNS ) Λ4说枋（210X2W公犛） 經濟部中央標隼局β工消費合作社印^ 415942 A7 B7 五、發明説明（Μ ) sinters 170 °C,於 231-233°C 熔解-分解）。 NMR (DMSO-de, 400 MHz): L.24 (t, 3H, CH2CH3), 2.152 (s, 3H, ArCH3)t 2.84 (q, 2H, CH2CH3), 7.20 (dd, IH, ArH), 7.26 ( d, 1H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 10.04 (s, IH, NH), 13.5 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 312 [M]+, 279, 129 [b.p.] 元素分析計算值：Ct2H13ClN4S2 · C, 46.07; H, 4.19; N, 17.19 實測值：C, 46.21; H, 4.13; N, 17.99 例15 1-(2-氯-6-甲苯基）-3-(1, 3 ,5-三甲基-1H-吼唑-4-基） -碕睬
依方法A由4.0克（21.8¾莫耳）異硫氡酸2-氣-6-甲苯 酯及2.7克（21.8毫莫耳）4 -胺基-1,3, 5 -三甲吡唑可得4.5 克標題化合物之白色固體（産率67¾，熔點201-202 5C NMR (DMSO-d6t 400 MHz): 2.05 (broad s, 3H, ArCH3), 2.12 (broad s, 3H, ArCH3), 2.16 ( broad s，3H, ArCH3), 3.61 (s，3H，NCH3), 7.16 (broad s, 2H, ArH), 7.27 (broad s, 1H, ArH)t 8.44 (broad, lHf NH)T 9.13 (broad, 1H, NH). MS [El, m/z]: 308 [MJ+, 273 [b.p.] 元素分析計箄值：C^HnClNUS: C, 54.45; H, 5.55; N, 18.14 實拥值：C, 54.25; H， 5.30; N, 17.92 例16 1-(4 -氣-2-甲苯基）-3-(1,3, 5-三甲基-1H -吡唑-4-基） -硫解與乙酸乙酯之0.12媒合物 依方法A由4.0克（21.8亳其耳）異硫氣酸4-氣-2-甲苯 酯及2,7克（21. 8毫莫耳）4-胺基-1,3,5-三甲吡畦可得5·5 克檫題化合物之白色固匾（産率82%,熔酤178 eC>。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4蚬梢（210Χ297公筇） (誚先閜讀背而之注意事項再^寫本頁) 裝 訂

Claims (1)

  1. 415942 .Λ •68 申請專利範圍 第87113414號「可當作抗動脈硬化劑之新穎取代1-芳基 雜芳基-硫脲及取代1-芳基-3-雜芳基-異硫脲」専利案 (88年12月修正） 六申請專利範圍： 1. 一種結構如下式I或Π之化合物 - ,ch3 R2、a 乂 式中 R爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    r4
    ST R Re -Rg
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中及各爲氮或C I _ 2院基， 1及117各爲氫，甲基，或<=112€：00<：21; X爲0或s ; Ri爲氯或C^4院基；R2’ R3及R4各爲氨或氣：且Rs 爲甲基； 或其製藥容許鹽。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 415942 .Λ •68 申請專利範圍 第87113414號「可當作抗動脈硬化劑之新穎取代1-芳基 雜芳基-硫脲及取代1-芳基-3-雜芳基-異硫脲」専利案 (88年12月修正） 六申請專利範圍： 1. 一種結構如下式I或Π之化合物 - ,ch3 R2、a 乂 式中 R爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    r4
    ST R Re -Rg
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中及各爲氮或C I _ 2院基， 1及117各爲氫，甲基，或<=112€：00<：21; X爲0或s ; Ri爲氯或C^4院基；R2’ R3及R4各爲氨或氣：且Rs 爲甲基； 或其製藥容許鹽。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 415942 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 2.如申請專利範圍第1項之化合物 其中； R爲
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中]^，1^(),111,，1^2，11,3及rm各爲氫或烷基； 及R7各爲甲基：而 X爲〇或S : R1爲氫； R2，R3及R4各爲氫或氯；且 Rs爲甲基。 或其製藥容許鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5_氯-2-甲 苯基）-3-(噻唑-2-基）-硫脲。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 -(苯駢噻唑-2 -基）-3-(5-氛-2-甲本基硫脈。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 415942 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(萘駢丨2，l-d]噻唑-2-基）-硫脲。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(4 -甲基-曙哩-2-基）-硫脈。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(5-甲基-丨1，3,4]噻二唑-2-基）-硫脲》 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-硫脲。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基唑-3-基）-硫脲。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-硫脲。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(4-甲基-噻唑-2-基）-硫脲。 1Z如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基）-硫脲》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{ 2-〔 3-(5-氯 -2-甲苯基）-硫脲〕噻唑-4-基}乙酸乙酯。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(3-甲基-異噻唑-5-基）-硫脲。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 苯基）-3-(2 -甲基-苯耕唾哩基）-硫脈。 1&如申請専利範圍第1項之化合物，其爲1-(5-氯-2-甲 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 415942 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基）-3-(5-乙基-丨1,3,4 j噻二唑-2-基）-硫脲。 17.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(2-氯-6-甲 苯基）-3-(1，3,5-三甲基-111-吡唑4-基）-硫脲。 见如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(4-氯-2-甲 苯基>-3-(1，3,5-三甲基-111-吡唑-4-基）-硫脲。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(4-氯-2-甲 苯基）-3-(4-甲基-噚嗖-2-基）-硫脲。 2〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-(2-氯-6-甲 苯基）-3-(4-甲基-噚唑-2-基）-硫脲。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3-(5-氯-2-甲 苯基）-1-乙基-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-硫脲。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物’其爲（E)-l-(5-氯_2_ 甲苯基）-2-甲基-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-異硫 脲。 2a如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3-(5-氯-2-甲 苯基）-1-乙基-2-甲基-1-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑- 4-)-異 硫脲。 24 —種提高HDL膽固醇量之醫藥組成物，其包含一種結 構如下式I或式Π之化合物：
    stn、r
    本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X ) 11
    中請專利範国 式中 R爲
    R7 Re
    R10 ^13*
    ^12
    ：Λ XXsVcHs 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ri及R7各爲氫，甲基，或CI^COOC^Hs ; x爲〇或s ; Rs爲氫或Cm烷基；R2，I及R,各爲氫或氯；且Ri 爲甲基； 或其製藥容許鹽作爲活性成份， 且組合或結合製藥容許載劑。 迅如申請專利範圍第24項之轚藥組成物，其係用於治療 哺乳動物動脈硬化。 26如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其係用於治療 哺乳動物脂蛋白血症障礙》 27.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其係用於治療 哺乳動物心血管疾病。 <Jf · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
TW087113414A 1997-09-03 1998-08-14 Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents TW415942B (en)

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