TW387873B - Amino-tetralone derivative and its process - Google Patents

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第85102065號毁申 中文説明書修年1〇 -修玉 五、發明説明（ΪΓ7 :後，減壓濃縮濾液。於所得殘渣中加入異丙醚，過濾取 得析出之結晶且將其減I乾燥，而製得標題化合物〇76克 〇 參考例9 氟基-5 -甲基-1-苽駢環己酮之製 將5·乙醯胺基-7-氟基-8 -甲基-12,3,4-苯胼環己酮莕 5.〇克懸浮於丙輞中，而後加入碳酸氩鈉23克，在内溫i 〇 〜】5C下’於3.5小時内緩緩加入過鏟酸鉀139克，於室 溫下攪拌1小時。再加入過鏟酸鉀0.8克，攪拌1.5小時， 並加入少量5 %亞硫酸氫鈉溶液，喉確定過鏟酸_全部消 失後，濾出析出之二氧化鏟。以氣仿徹底洗淨二氧化鏟， 減壓餾出濾液，將所得殘渣以氣仿溶解後，用飽和碳酸氩 鈉溶液洗淨3次，並以碳酸鉀將其乾燥。減壓餾出溶劑， 以氣仿-二乙醚使所得殘渣再結晶，而製得標題化合物2.6 克。 參考例10 L8·二乙醢胺基-6-氟基-5-甲某-1-苽斛理 鲖之Μ法 經濟部中央棣準局工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再頁) 將第二級丁氧基4甲19.1克懸浮於四氩啥喃550毫升中， 於氮氣氣流、内溫4〜5 °C下，於35分鐘内滴入已溶入8_乙 醢胺基-6-氟基-5-甲基-1-苯耕環己酮20.0克之四氫呋喃 250毫升，於同溫下攪拌1〇分鐘後，在内溫5〜7。(：下，於 15分鐘内滴入亞硝酸正丁酯20毫升，並於同溫下攪掉1小 時。反應終了後，於反應液中加入水，以5%鹽酸溶液將pH 値調整至3〜4後，用玻璃濾紙將其過濾。減麼餾出濾液後 -18- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（η ) 技術領域 本發明係有關胺基苯駢環己酮衍生物及其製備方法，其 係抗瘤劑喜樹驗衍生物（參考日本公開公報特開平第6_ 87746號）之製造中間體。 技術背景 一般式（6)之（iS，9S)-l-胺基-9-乙基-5-氟基_2,3_二 氫-9-羥基-4-甲基 _1H，12H-苯并[de]吡喃[3，4, : 6,7] ⑷哚嗪[l，2-b]喳啉-1〇, 13(9H, 15H)-二酮係具有優良抗 瘤活性之喜樹鹼衍生物、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 ) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印装 該喜樹絵衍生物可經下述合成路徑，例如 J胺基-6- 氟基-5 -甲基-2-經保護胺基-1-苯胼環己鲖與乙 基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3,4-f]啕嗓嗓·3 6 1〇 (4 Η)-三酮反應而製得（參見曰本專利公開公報特開平第6 _ 87746號）。 妒 VI. 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*ST -妒 V! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 然而過去可用於製造喜樹鹼衍生物之8 -胺.基-6-氟基- 5-甲基-2-胺基-1-苯駢環己綱之製法中，會有以下之缺點： 首先，於還原羰基時’將醇體脱水後，須以多階段方法始 能還原雙鍵·’其次’爲選擇性保護2位之胺基，當2，8 -二 乙醯胺體變成2,8 -二胺體後，固然可選擇性保護2位之胺 基，但會因生成之2,8 -二胺體不安定而導致低產率（參考 曰本專利公開公報特開平第6-87746號），因此需要開發可 用於工業上之優良製法。 因此’本發明之目的係提供簡單且高產率地得到8 _胺基 -2 -經保護胺基-1 -苯駢環己酮衍生物之方法，其係可用於 喜樹磁衍生物之工業製法中之合成中間體。 發明詳述 在此情況下’本發明之發明人專心探討之結果發現，利 用鉋系觸媒可有效率地還原羰基，再進行酸處理，可選擇 性去除2，8 ·二經保護胺體之8位經保護胺基之經保護基， 毋須經過不士疋之2,8_二胺體，即可以較簡單之方法製得 高產率之8-胺基-2-經保護胺基苯駢環己酮衍生物，而 完成了本發明。 根據本發明，以下之反應式可表示8_胺基_2_:經保護胺 基-1 -苯駢環己酮衍生物（5)之製法。

本紙張尺度適用中國囷家標準（Cns ) A4規格（

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'1T Α7 Β7 五、發明説明（4 )

ί碕先閲讀背面之注$¾再填寫本耳j (式中R1及R2各自爲氫原子、鹵素原子、氫氧基或碳數1 〜6之燒基，X及Y各自爲具有保護基之胺基，卞爲^〜4之 整數） 即於鈀觸媒之存在下氫化化合物（丨）而製得化合物（2)， 氧化化合物（2)而反應得化合物（3)後，將其保護胺化而得 化合物（4)，其次以酸與化合物（4)反應，僅去除8位之胺 基之經保護基而製備化合物（5)。其中，由化合物-(2)製備 化合物.（4)之方法已揭示於日本專利公開公報特開平第6_ 87764號等。因此，本發明係提供由化合物製造化合物 (2)之方法及由化合物（4)製造化合物（5)之方法。 實施發明之最佳方式 於上述反應式中’ R1及R2較佳者爲甲基、乙基、正丙基 、異丙基、氟原子、氣原子，或溴原子等，Ri爲甲基而汉2 爲氟原子時最佳y又η爲2時最佳。 X及Υ係經保護胺基之經保護基，其可爲第三級丁氧幾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '、δτ- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（5 ) 基、2,2,2 -三氣乙氧談基等烷氧羰基；芊氧碳基、對甲氧 苄氧羰基、對硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基；乙醯基、甲氧 乙酿基、二氣乙酿基、氣乙酿基、三曱基乙酿基、甲酿基 、苯醯基等醯基；第三級丁基、芊基、對硝基苄基、對甲 氧苄基、三苯甲基等烷基或芳烷基·，曱磺醯基、三氟甲確 酿基等院績睡基或_代燒續酿基；苯續醯基、甲苯續酿基 等芳族磺醯基等，而醯基、特別是可經鹵素取代之烷酿基 、苯醯基等較佳。 以下詳細説明上述反應式。 · 首先，原料化合物（1)可依如下之反應式製造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 準 標 家 一國 國|中 用 一適 釐 一公 7 29 五 6 /_\ 明 説 明 發

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製

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(7> _；_-9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) ~ ' (式中R3爲氫原子或羧經保護基，Ri、R2、η及X與上同） 即於路易士酸之存在下，使化合物（7)與無水丁二酸等之 無水二叛酸反應，製得化合物，於鈀觸媒之存在下， 氫化化合物（8)而得化合物（9)，於酸之存在下，環化化合 物（9)而得化合物（1〇)，使化合物（1〇)與羥基胺反應而製得 化合物（11) ’於化合物（U)行貝克曼重排作用而得化合物 (12) ’使化合物（12)開環變爲化合物（丨3)後，保護其胺基 ’再使其閉環即可製得化合物（丨）。且在酸觸媒之存在下· ’將化合物（7)與丁内酯反應亦可製得化合物（1〇、。 在把觸媒之存在下，氫化化合物（丨）可製得化合物（2)。 此反應在酸性條件下或中性條件下進行皆可。 首先，於酸性條件下之反應係將化合物（丨）溶解於溶劑中 ，使該溶液與活性化碳及溶解於酸中之氣化鈀溶液混合， 於氫氣之環境氣體下攪拌及氫化即可。 只要對氫化反應爲惰性之溶劑即可，並沒有特別限制， 較佳爲與水混合者。例如可使用曱醇、乙醇、異丙醇等醇 類；二噁烷、四氫呋喃等醚類；乙酸或乙酸乙酯等。 溶劑對應於化合物（1)之使用量爲5倍〜1〇〇倍（體積/重 量，對應於1毫升之溶劑使用1克之化合物（1)時爲1倍）， 較佳爲10〜30倍。 用以配製乳化她溶液之酸可爲無機酸.，通常使用者爲鹽 酸或硫。此^^•之濃度爲5重量％以上，15〜25重量％更 佳。酸對應於氣化鈀之使用量爲3〜1〇倍重量，較佳爲5 倍重量。 -------- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4瓦格（2l0X297公釐） ' —~—~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 氣化免對應於化合物（1)之使用量爲0 01〜〇」當量（莫耳） ，較佳爲0.03當量。 活性化碳可使用一般市面販賣之活性碳。活性化碳對應 於氣化免之使用量爲3〜10倍重量，較佳爲5倍重量。 氫氣氣壓可爲大氣壓，加壓反應亦可。 氫化可於室溫〜約5(TC下進行，攪拌！小時〜數曰，較 佳溫度爲室溫，較佳攪拌時間爲5小時。 此外’中性條件下之反應可使用鈀-碳觸媒。即將化合-物（1)溶解於溶劑中，於加壓之氫氣環境氣體下，攪拌該 溶液與鈀-碳觸媒之混合物使其氫化即可。 只要對氫化反應爲惰性之溶劑即可，並沒有特別限制， 例如可使用甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；二噁烷、四氫呋 喃等醚類；乙酸、乙酸乙酯等乙酸酯類。 溶劑之使用量等與上述使用氣化鈀之方法相同。 免碳觸媒可爲後載體者’較佳之把含量爲觸媒中之5〜 10% ’對應於化合物（1)爲0.2當量（莫耳）者較佳。 氫化反應可在壓熱器等密閉容器中、氫氣氣壓1〇〜1〇〇 大氣壓、室溫〜ioo°c下進行1小時〜數日，其中4〇大氣壓 尤佳，而5 0 °C尤佳。 以過錳酸鉀等氧化化合物（2)後，進行胺化及醯化等可製 得化合物（4) ’此可依照習知之方法（日本專利公開公報特 開平第6-87746號記述之方法）而施行。 對化合物（4)進行酸處理即可得化合物（5) ^可用之酸爲 稀鹽酸、稀硫酸、氫漢酸等無機酸；乙酸、三氟乙酸、曱 -11 - 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格(U〇x297公董 (請先聞讀背面之注意事項存填寫.本貫) > «^1— n · vi~-------IT! A7 B7 —一 _ ~*·~ -- - 五、發明説明（9 ) 磺酸等有機酸。 酸對應於化合物（4)之使用量較佳爲1〇倍之量。彼等酸 亦可同時作爲溶劑之用。 亦可使用對化合物（4)之酸處理爲惰性之溶劑，可用之惰 性溶劑如醇類、二噁燒或四氫咬喃。酸處理可在室溫〜 10(TC、較佳爲60°C下進行1〜24小時，2小時尤佳。 實例 以下根據實例更具體地説明本發明，但此僅作爲例示， 並非用以限制本發明。 參考例1 4-(4 -乳基-3-甲基苯基）-4 -氧某丁酸之制法 於無水丁二酸2.0克與1，2-二氣乙烷50毫升之混合液中 加入氣化銨6.7克，在室溫下授拌40分鐘，並於室溫下滴 入2 -氟甲苯20毫升。挽拌20分鐘後，再以外溫5〇 擾掉 2 0分鐘。冷卻反應液後，並將其注入加了 5 %鹽酸的冰水 中’以氣仿將其萃取出來。以水洗淨氣仿層後，以無硫酸 鎂加以乾燥、餾出溶劑，以氣仿將所得殘渣再結晶，而製 得標題化合物3.2克。 參考例2 4·(4_氣基·3_甲基芊基丁酸之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以甲醇溶解4-(4 -氟基-3 -甲基苯基）-4 -氧基丁酸10.0克 後，加入活性碳（Norit EXW) 1 · 5克及氣化鈀溶液（於氣化 鈀1.0克中加入濃鹽酸2.2毫升及水2.5毫升，加熱溶解爲 5〇毫升之溶液）12·4毫升，於常溫常壓下接觸還原6小時。 反應終了後，以玻璃遽紙過濾觸媒，並用甲醇1 2毫升將其 洗淨後，加入5 %氫氧化鈉溶液1 〇〇毫升，攪拌1小時。反 -___ -12-

A7 B7 五、發明説明（10 ) 應” 了後餘出甲醇’並於冰冷狀態下，以濃鹽酸1 2毫升 C (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 使其回復酸性後’過濾析出之結晶，而製得標題化合物 8_8 克。 參考例3 苯基）-丁酸之絮法 於50毫升之壓熱器中加入4-(4 -氟基-3-曱基苯基）-4-氧基丁酸1.0克及甲醇2 5毫升，再加入1〇%赵竣〇」克後 ，於室溫下將氫壓加壓至3〇公斤/平方公分，並以5(TC攪 拌3.5小時。反應終了後，過濾反應液，並以甲醇將其洗 淨後’減壓濃遽液。於所得殘澄中加入水、過遽析出之結 晶，並以水洗後減壓乾燥，而製得標題化合物〇 82克。 參考例4 - 1 -笨駢璜己酮之槊法

-,1T (方法1 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 在A/m下，於2 -氟甲苯15毫升與丁丙酯〇5毫升之混 合液中加入氣化鋁13克，於相同溫度下攪拌2〇小時。反 應終了後，於反應液中注入5 %鹽酸溶液，並以氣仿將其 萃取出來，並用水洗淨氣仿層後，.以無水硫酸鎂將其乾燥 。減壓餾出溶劑，於所得殘渣中加入濃硫酸5毫升，維持 冰冷狀態攪拌1小時。反應終了後，加入水，並以氣仿將 其萃取出來，以水將氣仿層洗淨後，用無水硫酸鎂將其乾 燥。減壓餾出溶劑，而得殘留物！克。由lH_NMR光譜測 定得知此物係標題化合物及其異構物之1 : 1混合物。 (方法2) 在冰冷狀態下、40分鐘内，於4-(4-氟基_3 -甲基苯基卜 4-丁酸1〇.〇克中緩緩加入濃硫酸150毫升，持續攪拌1小時 -13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 。反應終了後，將反應液注入冰水中，並過濾析出之結晶 後，以水將其徹底洗淨。將此產物維持潮濕狀態，以供下 個步驟使用。 1H-NMR(CDC13) ·· 2.07-2.15 (2H，m)， 2.30 (3H, d，J = 2.0Hz)， 2.62 (2H，t，J = 6.4Hz)， 2.88 (2H，t，J = 6.1Hz)， 7.08 (1H, d，J=7.6Hz)， 7.63 (1H, d, J = 7.9Hz) 〇 參考例5 7 -氟基-6-曱基-1-笨駢環己酮肘之製法 於含乙酸鈉12.6克之溶液（水50毫升）中加入以參考例4 之方法2所得之7 -氟基-6 -甲基-1 -苯駢環己酮及鹽酸氫銨 --------------------— 10.6克，繼而加入乙醇3 00毫升，於外溫7〇〜75 °C下攪捭 3小時。反應終了、減壓餾出溶劑後，加水過濾析出之結 晶。水洗後減壓乾燥而製得標題化合‘ 1 5 . 3克。-^H-NMRCCDC^) ： 1.80-1.90 (2H, m), 2.25 (3H，d，J=l_7Hz)， 2·69 (2H，t，J=6.1Hz)， 2.78 (2H，t，J = 6.6Hz)， 6.96 (1H，d，J = 7.6Hz)， 7.50 (1H, d，J=10.9Hz)。 -14- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫.本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 參考例6 氫-8 氟基-7 甲基-2 -免其_彳-亞苯吖庚 因之製法 於85 %磷酸70毫升中緩緩加入無水嶙酸1〇〇克，俟無水 磷酸溶解後，在外溫9(TC下，於20分鐘内加入7-氟基-6-甲基-1 -苯駢環己酮肟1〇·〇克，持續攪拌4小時。反應終了 後，注入冰水，並過濾取得析出之結晶，並以氯仿-二乙 醚將所得結晶再結晶，而製得標題化合物83克。 2.15-2.23 (2H, m) » 2 24 (3H, d, J=1.5Hz) » 2.35 (2H, t, J-3Hz) » 2.73 (2H, t，J=7.1Hz)， 6.71 (1H，d，J = 9.9Hz)， 7_〇l (1H，d，J=8.3Hz)， 8.45 (1H，br-s)。 參考例7 鞋—棊甲基笨基卜丁 g製 於3,4-二氫-8_氟基-7_甲基-2_氧基-卜亞苯吖庚因1〇 克中加入曱醇1 5窀升及濃鹽酸〇 7毫升，加熱回流3小時。 反應终了後，將其放置冷卻，並減壓餾出溶劑。於所得白 色殘/且中加入一氣甲烷2 〇耄升，維持冰冷狀態下加入三乙 胺1.8毫升，然後再加入無水乙酸〇 5毫升，於室溫授掉2 5 小時。反應終了後，加入水與5%鹽酸溶液，以氣仿將其 卒取出來。用飽和碳酸氫鈉溶液洗淨氣仿層後，以無水硫 _______-15- 本紙張尺度適用家標準(規格(21〇χ29·^·ρ__-— __ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 A7 五、發明説明（13 酸鎂使其乾燥’並餾出溶劑， 於所知殘）查中加入甲醇8毫-升及5%氫氧化鈉溶液5毫弁 八笔 宅升，於室溫下攪拌3〇分鐘後，減 壓餘出溶劑。於所得g φ Λ 忖线'旦中加入5¾鹽酸溶液，以乙酸乙 酯將其萃取出來，用飽和食 s尺洗矛乙知乙酯層後，以無

水硫酸鎂將其乾燥，並餾士、、会嫌, A 卫餾出备劑。以乙酸乙酯-氣仿使所 侍殘渣再結晶，而製得標題化合物〇 8克。 1H-NMR(CDCl3)ci ： 1·71_1.85 (2H，m)， 2.20 (3H，d，J=l.5Hz)， 2.20 (3H，s)， 2.47-2.59 (4H, m)， 6.91 (1H, d, J=8.6Hz) » 7.92 (1H, d, J=12.2Hz)， 8.43 (1H, br-s) 〇 參考例8 氟基-8-甲某-1-茇m己捫 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使4-(2 -乙醯胺基-4-氟基_5_甲基苯基）_ 丁酸5〇克懸浮 於二氣甲烷50毫升中，在内溫3〜4。(：下，於2分鐘内滴入 氯化亞硫酿4.3毫升’持續挽拌15分鐘，並於室溫下授掉 4 5分鐘。然後在内溫4〜6 °C下，於5分鐘内滴入氣化銘 6.6毫升，並持續攪拌1小時，繼而於室溫下攪拌24小時。 反應終了後，緩緩加入5 %鹽酸及冰，並攪拌片刻後，以 氣仿將其萃取出來，用水及飽和竣酸氫納溶液將氣仿層洗 淨，以碳酸鉀將其乾燥。減壓餾出溶劑，於所得殘清中加 -16- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（14 ) A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 入異甲酸，過遽析出之結晶，而製得標題化命物3.5克。 ^-NMRiCDC^) d ： 2.05-2.14 (2H, m) » 2.22 (3H，s)， 2.50 (3H，d，J=2.3Hz)， 2.64 (2H，t，J=6.6Hz)， 2.77 (2H，t, J = 6_4Hz)， 7.07 (1H，br-s)， 7.64 (1H, d，J=l〇.8Hz)。 實例1 5 -乙醯胺基-7-氟基甲基-1，2,3,4 -笨駢環己_ 審之製法 於5 -乙醢胺基-7-氟基-8 -甲基-1-苯駢環己酮20.0克中 ，加入活性碳（Norit EXW)7.2克及氣化鈀溶液（於氣化鈀 2.0克中加入濃鹽酸4.5毫升及水4.5毫升，再加熱溶解爲 100毫升溶液。）6 0毫升，於常溫常壓下接觸還原8小時。 反應終了後，以玻璃濾紙過濾觸媒’並用氣仿-甲醇徹底 洗淨觸媒後，減壓顧出滤液。以氣仿-甲酵使所得殘逢再 結晶，而製得標題化合物14.4克。 實例2 5 -乙醯胺基-7-氟基-8-甲基-1,2,3，4 -苯駢環己酮_ 莕之製法 於50毫升之壓熱器中加入5 -乙酿胺基-7-氟基-8 -甲基_ 1-苯駢環己酮1.0克及甲醇10毫升，再加入10〇/(；鈀-碳〇 5 克，在室溫下將氫壓加壓至40公斤/平方公分，於5〇"c下 攪拌1 8小時。反應終了後，過濾反應液，並以氣仿洗淨觸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

J --- ^ 17- 第85102065號毁申 中文説明書修年1〇 -修玉 五、發明説明（ΪΓ7 :後，減壓濃縮濾液。於所得殘渣中加入異丙醚，過濾取 得析出之結晶且將其減I乾燥，而製得標題化合物〇76克 〇 參考例9 氟基-5 -甲基-1-苽駢環己酮之製 將5·乙醯胺基-7-氟基-8 -甲基-12,3,4-苯胼環己酮莕 5.〇克懸浮於丙輞中，而後加入碳酸氩鈉23克，在内溫i 〇 〜】5C下’於3.5小時内緩緩加入過鏟酸鉀139克，於室 溫下攪拌1小時。再加入過鏟酸鉀0.8克，攪拌1.5小時， 並加入少量5 %亞硫酸氫鈉溶液，喉確定過鏟酸_全部消 失後，濾出析出之二氧化鏟。以氣仿徹底洗淨二氧化鏟， 減壓餾出濾液，將所得殘渣以氣仿溶解後，用飽和碳酸氩 鈉溶液洗淨3次，並以碳酸鉀將其乾燥。減壓餾出溶劑， 以氣仿-二乙醚使所得殘渣再結晶，而製得標題化合物2.6 克。 參考例10 L8·二乙醢胺基-6-氟基-5-甲某-1-苽斛理 鲖之Μ法 經濟部中央棣準局工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再頁) 將第二級丁氧基4甲19.1克懸浮於四氩啥喃550毫升中， 於氮氣氣流、内溫4〜5 °C下，於35分鐘内滴入已溶入8_乙 醢胺基-6-氟基-5-甲基-1-苯耕環己酮20.0克之四氫呋喃 250毫升，於同溫下攪拌1〇分鐘後，在内溫5〜7。(：下，於 15分鐘内滴入亞硝酸正丁酯20毫升，並於同溫下攪掉1小 時。反應終了後，於反應液中加入水，以5%鹽酸溶液將pH 値調整至3〜4後，用玻璃濾紙將其過濾。減麼餾出濾液後 -18- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 387873 五、發明説明（16 ) ’過滤取得析出之結晶。以水清洗集得之結晶、加以乾燥 ，溶解於無水乙酸200毫升及乙酸200毫升之混合液後，在 冰冷狀態下，於内溫6〜1 5 °C下、1.5小時由Λ λ 呷円加入鋅粉25 克。於同溫下攪拌3 0分鐘，並過濾固體，先以氣仿、再以 乙酸乙酯將其洗淨，並減壓濃縮濾液。於所得殘澄中加入 水’以5 %氫氧化鈉溶液將其調至大約中性後，將析出之 結晶於漿狀下攪拌片刻並過濾取得。以水清洗集得之纟士晶 後，加以減壓乾燥，而製得標題化合物16 5克。 實例3 2 -乙醯胺基-8-胺基-6-氟基-5 _苯骄環己 酮之製法 於2,8 -二乙醯胺基-6 -氟基-5-甲基-1-苯駢環己酮8〇克 中加入2 0 %鹽酸落液120毫升，於外溫6 〇 °C下授掉2小時 。反應終了後，，加以冷卻，並以桐山漏斗加以過遽，再加 入水100毫升至濾液中，以氣仿將其萃取出來。於氣仿層 中加入碳酸鉀及氟利及爾（7 口 U -yjz )，攪拌片刻後/加以 過濾，減壓餾出溶劑。以氣仿-二乙醚將所得殘逢再結晶 ，而製得標題化合物3.4克。 熔點：212-2 14°C * iH-NMRCCDClgH : 1.66-1.85 ( 1H，m)， 2.05 (3H，d，J=1.3Hz)， 2.09 (3H，s)， 2.70-2.80 (1H，m)， 2.89-2.96 (2H，m)， 19 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 387873 A7 B7 五、發明説明（17 ) 4.49 (1H，ddd，J = 5.0, 5.0，13.5Hz)， 6.22 (1H, d，J=ll_6Hz)， 6.33 (2H, br-s)， 6.64 (1H，br-s)。 應用於工業上之可能性 可簡單且高產率地得到胺基苯駢環己酮衍生物，其係可 用於喜樹鹼衍生物之工業製法中之合成中間體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 387873 8 第85102065號專利申請案 会! 中文申請專利範圍修正本(88年5月）g| Μ 六、申請專利範iS-1公告衣I 1. 一種式（2)之化合物之製法：

   (式中R1及R2各自獨立為氫原子、鹵素原子或碳數1 〜6之烷基，X為具有保護基之胺基）， 其特徵在於於①活性碳、氣化鈀及酸之存在下，氫 氣氣氛中，室溫至約5 0 °C下攪拌1小時到數日以進行 氫化，或②鈀-碳觸媒之存在下，10至100大氣壓的加 壓氫氣氣氛中室溫至100 °C下攪拌1小時到數曰，而氫 化式（1)之化合物而製得：

   (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製 (式中X、R1、及R2與上述相同）。 2. 根據申請專利範園第1項之製法，其中R1為甲基、R2 為氟原子、X為乙醯胺基。 3. —種式（5)之化合物之製法： 本纸張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 387873 8 第85102065號專利申請案 会! 中文申請專利範圍修正本(88年5月）g| Μ 六、申請專利範iS-1公告衣I 1. 一種式（2)之化合物之製法：

   (式中R1及R2各自獨立為氫原子、鹵素原子或碳數1 〜6之烷基，X為具有保護基之胺基）， 其特徵在於於①活性碳、氣化鈀及酸之存在下，氫 氣氣氛中，室溫至約5 0 °C下攪拌1小時到數日以進行 氫化，或②鈀-碳觸媒之存在下，10至100大氣壓的加 壓氫氣氣氛中室溫至100 °C下攪拌1小時到數曰，而氫 化式（1)之化合物而製得：

   (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製 (式中X、R1、及R2與上述相同）。 2. 根據申請專利範園第1項之製法，其中R1為甲基、R2 為氟原子、X為乙醯胺基。 3. —種式（5)之化合物之製法： 本纸張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8

   38*7873 ----- 申請專利範圍 (5) (式中R1及R2各自獨立為氳原子、鹵素原子或碳數j 〜6之烷基，γ為具有保護基之胺基）， 。其特徵在於將表為式（4)之化合物與酸在室溫到1〇〇 °C下反應1小時到2 4小時而製得： J------^----- (請先»讀背面之注$項再填寫本頁)

   (4) 訂 鯉濟部中夬橾率局負工消费合作社印«. (式中Y、Ri、及R2與上述相同，又為具有保護基之 胺基）。 4.根據申請專利範圍第3項之製法，其中彳^、丄 开丫武（4)中’尺1為 甲基、R2為氟原子、X及Y為乙醢胺基。 -2- ^紙張AA逋用中( CNS〉A4胁（加耀公釐）