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309426 A 7 __B7 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於一種眼用藥劑，其包括2 - [ 3 -二甲胺基-2-(3-羧丙醯氣基）丙氣基]-3' -甲氣基雙苄或其塩類，該 藥劑具有極佳之降眼内壓活性， 青光眼，目前被認為俗眼科學領域中的重要難題，其 相關症狀特激為眼内壓上升超過正常範圍之丨〇至20毫米汞 柱並表現出視力功能失讕且被視為一種難處理之眼科疾病 3近來，青光眼之治療目標是控制眼内靨。論及青光眼之 藥物治療，以毛果芸香鹼為代表之膽素瀲導性_物和抗瞻 素酯01藥劑偽長久以來所應用之眼用藥劑。但是，這些藥 物在經長期連鑛使用後往往出現很大的副作用，例如昏暗 惑覺和由於縮瞳作用所致之眼球充血，以及虹膜囊瘤（ iridocystoma),虹膜黏連，内障生成，視網膜剝離等等 。擬交感神經藥物例如腎上腺素和得皮夫蚕（d U i v e f r ί η ) ,因其具降低眼内壓活性，故亦經應用於臨床用途，但其 缺點則像例如··應用於廣角性胄光眼的效果有限和伴隨發 生之散瞳作用，眼瞼發炎，結膜色素沉積，和其他全身性 副作用例如心率加快和血壓上昇。近幾年來，点-阻斷劑 例如噬嗎心安（t i m 〇 1 〇 1 ),吲睬心安ί p i n d ο 1 ο 1 )和卡度心 安（c a「t e s丨〇丨），於滴至眼購時，因可經由抑制水狀液之 生成而降低眼内壓且具有不影瘡瞳孔的優點，故被廣泛運 用。然而，這些藥物的缺點是易導致局部的眼睛乾燥，過 敏性眼瞼發炎或表靥角膜炎。做為唯一可全身性施用之降 眼内壓製劑，現有者為硝酸酐酶抑制劑例如乙唑醯胺和甲 唑醯胺，但是這些藥物己知會導致胃腸不適症，尿石症和 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） ~ ΓΓΤ7Ί --------{ _裝------訂-------{沭 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 309426 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 電解質不平衡等等，另外，有一報告指出.應用可抑制掌 控血壓平衡之腎素-血管收縮素条統之血管收縮素轉化酵 抑制劑和血管收縮素1T拮抗劑做為胄光眼治療的可能性， 但其均未達到商品化階段以臨床應用c 近來有報告指出可選擇性地阻斷血清素（serotonin)( 5-HT2)受體的3-[2-4 -氣苯甲醯基）-1-六氫吡啶基]乙基， t

2,4(1H,3H)_時唑咐二 _ (一般名：可陡素（ketanserin)), 於局部投與至一隻眼睛時則可同時降低兩眼之_内壓（眼 科睜藥期刊，卷3,第4期，279至291頁，1987年U 另外，日本未審査專利申請案平2-304022號指出一種 經待殊測定型態之（3 -胺基丙氣基）雙苄化合物.雖然在其 化學結構上完全不冏於可啶素，但仍具備血清素拮抗劑活 性且由於此特質，可抑制血栓形成且亦可抑制血管收縮作 用，因此可特別有效地緩解和改善腦部血液循環失調，缺 血性心臟疾病，末梢循環障碍等問題中所發生之由血栓及 血管收縮造成的各種撖血液循環失調，不過該文刖未指陳 其眼内壓降低效應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在開發局部眼用之藥學製劑過程中，必須特別注意以 確定該藥劑只在眼球點_部位可産生藥效（具備局部作用） 而不涉及全身循環糸統和中樞神經系統且最好既不影轡任 何受損組嫌外的任何部位且不呈現任何全身性效應c·因此 ,在眼科學所用藥學製劑之研發條件就是具備局部作用， 産生較少副作用並可安金地投蕖。 依上述觀點，本文發明者對數種化合物進行篩選以求 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 3 7 4 1 8 309426 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (3 ) 1 I 得 吻 僅在施用部位可産生 眼 内 壓 降 低 效 應 之 條 件的 5 - 1 1 | HT 2受體拮 抗劑，結果出 乎意料的發現， 在上述曰本未審 1 1 査 專 利 申請案平2-30402 2號 所 記 載 之 (3 -胺基丙氣基） 雙苄 1 I 請 1 | 化 合 物 中， 2- [3-二甲胺 基- 2 - (3 -羧丙醯氣基） ]- 丙氣 基- 先 閱 1 I 讀 1 1 3 ' -甲氣基 雙节（一般名： 沙 普 利 特 (S a r Ρ 0 g r el at e )； 後文 背 1 | 之 1 引 述 為 "沙 普利待”）或其 塩酸塩（ — 般 名 沙 普 利 特塩 酸塩 注 意 1 1 事 1 » 後 文 引述為”沙普利待 塩酸塩） » 在 點 藥 至 眼 球 上時 ,可 項 再 加 強 眼 内壓下降活性且不具 刖 文 所 述 之 缺 點 * 因 而完 成本 本 裝 頁 1 發 明 0 1 因 此， 本發明像關於： 1 1 (1 )用以降 低眼内腰眼用 藥劑之其包括2 -[ 3 - 二 甲 胺基 -2-( 1 1 3 - 羧 丙 醯氣基丙氣基]-3' -甲氣基雙苄（ 即 沙 普 利特 )或 訂 其 塩 類 t I (2 )如項目 (1 )所述之用以降 低 眼 内 壓 的 眼 用 藥 剤 ,其 中沙 1 I 普 利 特 的塩類為2-[3-二 甲胺基- 2 - (3 -羧丙醯氣基）-丙氣 1 基 1 - 3， -甲 氣基雙苄塩酸 塩（ 即 沙 普 利 特 塩 酸 塩 ), 和 1 (3 )如項目 (2 )所述之用以降 低 眼 内 壓 之 眼 用 藥 劑 ,其 中2 - 1 I C3 -二甲胺 基-2 - ( 3 -羧丙 醯氣基） 丙 氣 基 ]- 3 ' -甲氣基雙苄 1 1 塩 酸 塩 (即 沙普利特塩酸 塩） 之 濃 度 範 圍 為 0 . 1到5 .0 ( w / V) 1 1 % 0 1 I 在 本f 1明中可用的2 -[3 -二 二甲胺基- 2 - (3 -羧丙醛氣基 1 1 I )- 丙 氣 基] -3 '-甲氣基雙 苄（ 即 沙 普 利 待 )之塩類， 可使用 1 1 其 藥 理 學上可接受塩類， 例 如 與 無 Mi m 酸 類 之 塩 如 塩酸 传 1 1 氫 溴 酸 塩， 硫酸塩，硝酸塩 和 m 酸 jfej fSJB 以 及 與 有 機 酸類 之塩 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 29?公釐） 3 7 4 1 8 309426 A7 B7 五、發明説明（4 ) 如醋酸塩，檸塚酸塩，酒石酸塩，反丁烯二酸塩，順丁稀 二酸塩，甲苯磺酸塩和甲磺酸塩，而其中以其塩酸塩（即 沙普利特塩酸塩）較佳， 本發明所用的2-[ 3-二甲胺基-2- (3 -羧丙醯氣基）丙氣 基]- 3’-甲氣基雙苄或其塩類，可依日本專利公報昭63-1 3 4 2 7號所述方法或其他頻似方法合成， 本發明之用以降低眼内壓的眼用藥劑可藉合併2 - [ 3 -二甲胺基- 2- (3 -羧丙醯氣基）丙氣基]-3’-甲氣途雙苄或其 塩類於其中而製得c 用以降低眼内壓之眼用藥劑可以傳统上用為眼用藥劑 的任何藥劑劑型供應，例如水性眼用藥劑如水性眼用溶掖 ,水性眼用懸浮液，粘稠眼用溶液和均溶之眼用溶液，以 及非-水性眼用藥劑例如非-水性眼用溶液和非-水性眼用 溶 用 眼 性 水 依 偽 劑 蕖 用 眼 之 壓 内 眼 低 降 以 用 明 發 η 本 液當 浮 懸 添 ， 的劑 液衝 溶緩 用 . 眼劑 性張 水等 於 -用劑 使 轉 上防 統有 傳例 入實 併之 好劑 較加 , 添 時用 理使 處所 式 -型劑 液加 --------f ‘裝------訂丨-----八娬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 0 - 對 如 例 /V 酯 酸 甲 苯 基 羥 對 〇 用 等使 劑可 整 -調劑 值 腐 ΡΗ防 或於 劑至 定 安 對 銨 乙 , 苄 酯化 甲氮 酸 -甲銨 苯烷 苄 氱 如 例 /|\ 皂 化 轉 \)/ 等 酯 丙 酸 甲 苯 羥 丁 斯 海 氰 酸 糖 0 類 塩 其 备 和 醇酸 乙梨 苯山 醇納 等 啶 Btfc 基 蟠), 黥等 化醇 氛苄 酚 基 氣 5¾ 物 甲 例 生(«氣 衍類_ 醇塩 - 其 丨和 酸 機類 有酚 丁酸 氣醋 , 氫 如脱 例 ， /1.· 如 例 對 如 例 對 3 7 4 1 8 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 )

氣-間-甲酚等），和有機汞化合物（例如，碕柵汞，硝酸苯 汞，硝甲酚汞等）C 至於等張劑.可使用氛化納，山梨酵，甘露醇，甘油 等等，而可用之缓衝劑之實例包括磷酸塩，硼酸塩《檸樣 酸塩，醋酸塩和胺基酸塩類，至於安定劑之實例為伸乙二 胺四乙酸二鈉，檸檬酸納，多磷酸納塩和亞硫酸塩e所懷 用之pH調整劑的實例包含氳氣酸，醋酸，氫氣化納和磷酸 此外，此眼用藥_亦可適當地調入水溶性高分子化合 物，表面活性劑等加工而製得。水溶性高分子化合物可使 用例如纖維素衍生物，乙烯基高分子化合物和多元醇化合 物，所使用之纖維素衍生物實例包含烷基纖維素例如甲基 纖維素和羧甲基纖維素.和羥烷基纖維素例如羥丙基纖維 素和羥乙基纖維素；至於乙烯基高分子化合物可使用例如 聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇.聚合物和乙烯-順丁烯二酸 酐共聚物；而多元醇可使用例如聚乙二醇和丙二醇。所使 用之表面活性劑包含例如非離子性表面活性劑如聚山梨酸 酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油，陽離子性表面活性劑例如四级 .銨塩，和陰離子性表面活性劑例如硫酸烷酯，和兩性表面 活性劑例如卵磷脂c 在本發明之眼用藥劑僳處理為水性眼用懸浮液劑型的 情況下，可使用傳统上使用於水性眼用懸浮液之懸浮劑。 至於此類懸浮劑，可使用甲基鑛維素.羧甲基纖維素，较 乙烯基聚合物，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，聚乙烯啦 --------f ------訂.--^-----{ # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 3 7 4 1 8 309426 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（6 )咯烷酮.聚乙二醇.軟骨醪硫酸納，聚山梨酸酯80等， 本發明之眼用藥劑最好在p Η值調節至傳統上適用於眼 部茼部投藥之pH值範圍後使用，且一般偽調整至pH值3到 8後使用，並以pH值4到6較佳。就pH調整而言，可使用氫 氣酸，醋酸，氫氣化納等， 本發:明之眼用溶液f調整其滲透壓至傳統上適於眼部 商部投與常用之範圍後使用，通常俗調整至230到450m〇Sra ，並以2 6 0到3 2 0 m 0 s m者較佳。做此調節時，可用氣化鈉 ，硼酸，甘油，甘露醇等， 除非抵觸本發明之目的，本發明之眼用溶液除了 2-[ 3 -二甲胺基- 2- (3 -羧丙醯氣基）丙氣基]-3’-甲氣基雙苄或 其塩類之外可適當地調入其他翳藥活性劑c 本發明之用以降低眼内壓之2 - [ 3 -二甲胺基-2 - ( 3 -羧 丙醯氧基）丙氣基]-3' -甲氣基雙苄或其塩類水性藥劑的濃 度依給藥途徑，病人的擻狀等等而有所不同，但在使用於 成年病人的眼用溶液的情況中，該化合物一般像經處理成 濃度範圍為0 . 1至5 , 0 ( w / v ) %之藥劑，其乃適於局部投與 至眼部一天三到六次，每次劑量為一至數滴c 下述實驗例及實例將更詳盡地閹述本發明並可證明本 發明之效果，但必須瞭解造些實例僅闬以闌述說明且本發 明範圍不受限於該實例。 窨驗例1 於兔子測試眼内®降低效果。 測試物質： --------f .裝------訂丨----1冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 3 7 4 1 8 A7 B7五、發明説明（7 ) 測試物質偽使用溶解於等張食塩水中得濃度為1 . 〇 (w / V )¾並調整p Η值為7 . 0之沙普利待塩酸塩。（後文表示為 液 溶 用 眼 塩 酸 塩 待 利 普 沙 之 子 兔 之 色 箸 常 異 無 並 房 前 眼 其 察 觀 經 且 庁 *· tv Λ 法：： 方約 試重 測令 與 投 和 時 迪 製 司 公 小康 半爾 前愛 質國 物美 _h( 受ap 該gr 與no s:to 部Ina 局 〇> 在pn 用 使 前 内 眼 量 測 各 用 使 中 試 測 此 次 這 在 C 子 .兔 色 著 之 壓 内 眼 與 投 部 局 眼 右 的 子 兔 些| 兔 在 液 溶 用 眼 ο 11 述 上 定之 &9 IL 穩 U* 現 ο r·% 呈 隻 後 與 投 部 局 在 組 照 對 為 做 水 塩 食 張 等 上 點 眼 左 子 壓 内 艮 HH 之 前 藥 點 取 壓 内 眼 的 眼 兩 其 量 簡 後 時 小 值 壓 内 眼 始 起 為 ： 做果 值結 量 測 表 於 示 果 結 與 投 部 局 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .1Τ 局 '*w- 2 表 和 \—/ M 液 溶 用 眼 塩 酸 塩JC 特組 利照 普對 沙之 知 水 ο塩 食 張 等 與 投 部 表 在 結 2 和 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 異 無 並 0 内 眼 之 眼 左 之 水 塩 食 張；用 % 等 C 作 與 1 低 投與降 部投之 局部壓 在局内 , 在眼 示而見 顯然可 果 ，刖 眼 右 之 液 溶 用 眼 塩 酸 塩 待 利 普 沙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9 3 7 4 1 8 五、發明説明（ 麗 测 壓 内 眼 11 表 別 組 物 ο Μ Β7 . 間 壓時 内後 眼晋 1 腹 2 4 ;A 6 C 物物物 33 試試試均 測測测 平 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 置 测 壓 内 眼 2 表 M® 内 艮 ffp 時 小 間 時 後 藥 貼 iStls --5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物物物 Stt to 試試試均 rtni tfj tfj. z 禊孭 捎平

A c 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 4 1 8 30942B A7 B7 五、發明説明（9 ) 曹例1水性眼用溶液 根 據 下 列 配 方 製 備 水 性 眼 用溶液： 沙 普 利 特 塩 酸 塩 1 . 0 克 醋 酸 納 0 . 0 5 克 氯 苄 0 . 00 5克 氛 化 納 0 . 65 克 氫 氣 化 鈉 適 量 稀 塩 酸 適 量 f 蒸 餾 水 使總量 為 100 毫 升 (pH5 2 水 性 眼 用 懸 浮 液 根 據 下 列 配 方 製 備 水 性 眼 用懸浮液： 沙 普 利 特 塩 酸 塩 2 .5 克 濃 甘 油 2 .6 克 m 酸 二 氫 二 納 0 .5 克 聚 山 梨 酸 酯 80 0 .1 克 氯 苄 0 .0 05克 酸 塩 稀 5 適 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鈉 化水 氣餾 氫蒸 量 適 為 量 總 使 升 毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1J 11 3 7 4 1 8

Claims (1)

1. 6 2 4 9 ο 3 ABCD 六、申請專利範圍 1. 一種降低眼内壓的眼用凿藥組合物，其包括2-[3 -二甲 胺基-2 - ( 3 -羧丙醯氣基）丙氣基]-3 '-甲氣基雙苄[沙普 利特（53「？〇8〜丨310)]或其塩類。 2 .如申請專利範圍第1項之降低眼内壓的眼用醫藥組合 物，其中2-[3_二甲胺基-2- (3 -羧丙醯氣基）丙氣基]-3 ’ -甲氣基雙苄之塩類為塩酸塩型式， t 3.如申請專利範圍第2項之降低眼内壓的眼用醫藥組合 物，其中2-[3-二甲胺基-2-(3-羧丙醯氣基ί丙氣基]-3'-甲氣基雙苄塩酸塩的濃度範圍為0.：l至5.0U/v)¾ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 3 7 4 1 8 附件四 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   S09426 309426 申請曰期 案 號 _________Ϋ 類 別 Int.'CiGj \6(k (以上各棚由木局填註)

   第Ml。2465號脅级 刹却 明書修正本 新jj· -Ψ Λ \ ^ η 曰（86年5月7日）t < 降低眼内壓之眼用翳藥組合物 發明 英 文 姓 名 國 籍 OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR REDUCING INTRAOCULAR PRESSURE (υ小河貴裕 （2)出口敬章 曰本國 裝 發明 人 住、居所 (1) 曰本國兵庫縣西宮市愛宕山8番23號 (2) 日本國兵庫縣神戶市庄田町3丁目5番10-1102號 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 曰商♦千壽製藥股份有限公司 曰本國 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 曰本國大阪府大阪市中央區平野町2丁目5番8號 吉田祥 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4见格（210X297公釐） 1 17418 線 獅426 H3 附件二 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第84102465號專利申請案 補充實驗例

   方法： 以25個經傳统藥物[/3-阻斷_ .毛果芸番鹸，5 -乙醯 胺-1,3,,4-Ιβ 二唑- L- 2-磺醯胺（acetazolamide)等]處理之 控制不良的青光眼病患與4镳未經前處理之病患進行研究 。待物理學及眼科學實驗後，投與沙普利特塩酸塩（300Bg t . i . d . , 1星期）作為添加藥物。以G 〇丨d m a η眼壓計测量 I 0 P (眼内壓）。 結...果—： 29艏病患中，有21傾人的Ι0Ρ減少董大於3niinHg,有6 個人的Ι0Ρ介於士 2miBHg的範圍内，而有2人雖經上述處理 仍需施以濾過性手術（filtering surgery),全部29値病 患之平均△ Ι0Ρ為- 4.33± 3.22nBHg。於彼等未經前處理（ n = 4)、經召-阻斷劑共處理（n = 12)、或毛果芸香鹼共處理（ n = 12)者之△ Ι0Ρ 各為- 7.5± 2.3nnHg, -3.7± 1.4niaHg,及 -4.0 士 没有觀察到不良作用産生。 本紙張尺度適用中國驩家標準（CNS )A4规格（210 X 297公费)