TW202438B - - Google Patents

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202438 Λ 6 η 6 五、發明説明（1 本發明係有闢啤唑衍生物及其用途。 英Β専利申講莱GB 1,206,403號掲示具下式之嗶唑衍生 物 R'

R 2 Τ 其中R2及R3可相同或不同，為被選择性取代之芳基基團 ,R1為含2至6個碳原子之飽和或不飽和脂肪族酸基團， 及其鹽類，酯類與醢胺類或對應之異羥后酸。 該等化合物具抗炎症活性。’ 本發明捭供一種具下式之新潁嗶唑衍生物 (請先閲讀背而之注，意事項^填窵本頁) 裝· 訂_ 線- 經濟部屮央標準：：^:^工消奸八：作杜印31

(CH2)-CH-N、

.OH (I) CO-R- 其中 R為氫原子或含1或2個破原子之烷基基围， (^及“可相同或不相同，為氫或鹵原子，或烷基部份含1 至4俚《原子之直鐽或支鏈烷氧基基圑， 3 - 本尺度边用中a S宋榀iMCNS) 丨0x297公没） 、穸文说明書修正 號專利中請案 Α6Μ 五、發明说明（2 ) w >本年 η補充82. 2_

Jt- R3為胺基或含1至4個碳原子之直鐽或支鍵^烷基，且 η等於3至6 , 及其鹽類。 本發明之Df唑衍生物具有拮抗白三烯素Β4之活性，並具 抑制5 -脂肪氧化酶之活性。 白三烯素 經由5-脂肪 化學趨向性 及姐織性病 本發明化合 式（I )中 氯或溴原子 4或5為佳 根據本發 羥胺或其鹽 係一種有效炎症反應調介物，其係花生四烯酸 所產生者。特別是，其與 胞飲有關，並參與免疫性 氧化酶路徑生物轉移 ，细胞活化，酵素外 症。因為抗炎症反應 物特別有用於治療與 ，當Rri及/或R2基團 。較佳者，其為氯原 製劑並非一定具此活性， 此調介物有關之疾病。 為鹵原子時，其可為氟， 子。η介於3至6 ,但Κ 明之特徵，具式I之晖唑衍生物係以具下式之

(Cn2)-ΓΗ-ΚΗ-ΟΗ (II) 其中R , Ri, 1?2及11之定義同上，與鹼金屬氰化物反懕而 製備，或K具下式之酸使該羥胺醯化而製備

R3-COOH {請先聞讀背面之注意事項再填窵本页) 甲 4 (210X297;潘) 202438 Λ 6 II 6 經濟部屮央榀準劝ux;/i1v'fr作社印51 五、發明説明（3) 其中R3之定義如上。 與M金羼氰化物反應產生其中R3為胺基之式（I )之噚唑 衍生物d該反應較佳係使用氰酸鉀，在水一有機基霣中， 例如在水_四氬呋_混合物中，在介於201C及該反應混合 物迺流溫度之溫度下進行。 產生其中R3係烷基基之啤唑衍生物之醯化反應，可使 用任何已知不影響其餘分子之方法，特別是使用對應醯氯 ，在一種驗[即一種稀釋《I金颺鴯，一種碳酸鹽（例如碳 酸鉀）或一種含氮有機《(—種四级有機鐮，諸如三乙胺 )]存在下，於介於0至150 1C之溫度下，於一種含氯有 機溶劑中（例如二氛甲烷），一種醚類（例如四氫呋喃或 二氧烷），一種酯類（例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯）或一 種嗣類（例如丙酮或丁酮）中進行。該醯化反懕亦可使用 存在於其對應酸溶液中之酸酐，在介於5至150 C之溫度 下，在一種含氯溶劑，一種醚類（二氧烷），或吡啶選擇 性存在下，或在含一種無機驗之水性基質中進行，然後在 一種水一酵類基質中以一種鹼處理之以釋出羥基基圈。該 反應較佳係於氫氧化銨存在下.在一種水一甲酵基铒中， 於約2 0 TC之溫度下進行。 R為氫原子之式（I)羥胺衍生物，可播使用具下式之吗 唑衍生物 (請先閲讀背而之注意事項^碼寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中國困家樣半（CNS)TM規^(210X297公殳） 20243& Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 )

(CH2)-CH2-Br (III) 其中Ri, Rz及n之定義如上，焼基化3 -甲基-5-理基- 4-異晖唑羧酸烷酯納鹽烷基化，然後依G. D0LESCHALL, Tet. Lett., 2993, (1987 )之方法酸水解。 該4 -異啤唑羧酸衍生物與式（Β )化合物之皤合反懕係於 —種如醞胺（例如二甲基甲醢胺），二甲基亞碾，二甲基 乙醯菝或Η -甲基吡啶_之有楗溶劑中，在碘化鉀存在下. 於介於50至150 之溫度下進行。 所得之化合物具下式

(ch2) -ch2-n CK·

COOAlk (IV) (請先閲請背而之注意事項-ni艰寫本頁) 裝· 訂_ 線. ο 經濟部屮央榀準XJAχ>'/ί1ϊ·合作社印51 其中IU, 1^2及11之定義如上.Aik代表含1至4個碳原子 之直鍵或支《烷基基團，其酸水解反應較佳偽於乙酸/潇 a酸混合物之溶液中，在介於與該反應混合物之遲流 溫度之溫度下進行。 . 式（B )溴化衍生物可«環化具下式之酮醯胺製備·· 本紙张尺度边用中S a家樣1MCNS)1M垛tM2丨0x297公犮） 202438 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（5

〇 人 N (CH-,) -CH-,-Br Η η 2 (V) 其中iU , R2及η之定義如上。 該反悪偽於一種去氫化劑存在下，例如磷醢氯，亞碕醯 氯，三溴化磷或«磺酸，或於在吡啶中之芳基磺氯化合物 (即氯化苯》或氯化甲苯）存在下進行。該反應在有或無 溶於介於5至150 t之溫度下進行。當該反®係於溶 劑中進行，該溶劑Μ選自環已烷，芳香族溶劑（甲苯）或 含氯溶麵（二氯甲烷，1,2-二氛乙烷）為佳。 式（V)溴化衍生物可薄具下式之》氯 C 1 -CO- (CH2) η-Br (VI ) 其中η之定義同上，與具下式之胺基酮之氫氯酸鹽反懕製 備

ΝΗ. (VII) (請先閲讀背而之注意事項-)1]填寫本頁) 裝- 訂' 線· 本紙尺度边用中困困家楳半（CNS)TM規格（210X297公.《;) 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（6 ) 其中“及R2之定義如上。 該反應一般係在過《之式（VI)醢酸化合物，及一種含氮 有櫬醮，例如吡啶或四趿胺（諸如三乙胺，N-甲基嗎啉或 Ν,Ν-二甲基苯胺），或一種碾酸鴯金羼鹽存在下進行。該 反應較佳偽在一種含氯溶劑（氯仿，二氯甲垸），於一種 Κ (乙醚，四氫呋喃，二氧烷或1,2-二甲氧基乙烷）或於 —種脂肪族或芳香族烴中，在介於5至120 C之溫度下進 行0 式（VI)胺基酮之氫氛酸鹽可依如下之方法製備： -G. Drefahl et al., Ann. Che·., 589, 82 (1954)及 J. Prakt. Chen., 3_2_. 307 (1966)； -M.J. Hatch e t a 1 . , J . A id . Chen, s o c . , 75 . 38 ( 1953)； -H. 0. House et al., J. 0 r g. C h e m. , 2 8. 3 0 7 (1963)； 或依下文買例所述者製備。 式（I )羥胺衍生物可藉瑁原具下式之肟而製備 (請先閲讀背而之注意事項巩蜞寫本頁) 裝. 訂_ M濟部十央ιΐ準x;u工消t't··合作社印51

其中Ra, R2, R及 η之定義同上。 -8 - 本紙5JL尺度边用中Η S家详毕（CNS) ΊΜ規格（210X29V公及） 202438 Λ η 6 五、發明説明（7 ) 該反®較佳係於一棰乙酸基«中，使用一種環原劑，例 如氰基氫硼鐮金颶鹽，在介於5至50t之溫度下，依據 G. W. Gribble et al., Synthesis 856 (1977)所述之方 法進行。 該反應亦可依 Herscheid et al·, Tet. lett., 5143 (1978)及 M.W. Tijhuis et al·. Synthesis 890 (1980)所述之方法進行。 具式（VE)之肟可藉使羥胺與具下式之對應酮類反應而製 備

(ch2) (IX)

(請先閲請背而之注意事項β填寫本頁) * W '0 η 其中R η , R 2 , R及η之定義同上。 該反懕一般係藉在一種鍮，例如氫氧化納，一種碳酸鹽 或一種含氰Λ (吡啶）存在下，於一棰水一酵基質（乙酵 溶液）中，於介於20至80Τ：之溫度下使氫氧酸羥胺反應而 製備。 R為氫原子之式（IX)之酮，可賴氧化具下式之對應酵類 製備 -9 本紙尺度逍用中SH家烊毕（CNS)fM規怙（21(1x297公没） 202438 Λ 6 η 6 五、發明説明（8) R. R· 4Χ Ν .〇 人 (X) (CH2)-ck2-〇h 其中Ri,R2,R及n之定義同上。 該氧化反應可藉任何已知不影響其餘分子之方法進行。 特別是，該反應可於在含氯溶劑中（例如二氣甲烷）之氯 路酸吡啶雄存在下，於介於〇至20 t之溫度下進行。具式（X)之酵可拜皂化具下式之酯而製備

(CH2) -CK2-0C0Alk (XI) (請先閲請背而之注意事項冽蜞寫本頁) ί 裝· 訂_ 線- 經濟部屮央標準札=:工消听合作杜印^ 烷中 及》丨 R支酵 ，或乙 R2a或 ，直酵 R1之甲 中子{ 其原® 上 同 義 定 之 η 届 4 至 11 含 基銨 類化 酵氧 種氫 i 瀠 於與 係 ， 應下 反度 化溫 皂之 該 p ο 0 2 團約 基於 基， 酸 乙 棰 1 與 物 生 。衍 ®.化 反渙 鹽之0 ) D 金ί 驗式 酸具 碳使 種《 - 可 或酷 納之 化I) 氧(X Μ式 稀具 得 製 酯 嗣 - 之 式 〇 下 備具 製從 而可 應酮 反 } IX 中 { «式 基之 酸團 乙基 在基 鹽烷 屬為 金R 驗 本紙張尺度边用中國國家iiiMCNShM規tM210x297公及） 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（9)

(CH. 其中Ri, R2, R及 n之定義同上。 COOEt ；〇

R (xii) 該反應係於一種酸性基霣中（例如氫氢酸），在介於 30至150 t之溫度下進行。具式（X I )之/3 —酮醏可»使乙釀基乙酸乙酯與具下式 之溴化衍生物反愿而製得

(CH- (XIII) (請先閲請背而之注意本項艿塡寫本頁) 裝· nrl 上 同 0 定 之 線· 用下 使度 ,溫 中之 劑 P 溶 ο 之11 胺至 醯30 甲於 基介 甲在 二， 如物 例生 種衍 π 一酯 及於乙 R係酸 ，般乙 R2l 基 ，應醢 Ra反乙 中該納 其 含 經濟部屮央橒準杓Μ工消卟人：作杜印51 。式 行該 進

式 備 製 賴 可 物 生 衍 化 渙 1 X 類 之 物 生 衍 化 溴 化 純 法 析 0 或 法 晶 0 用 使 可 物 ο 合 備化 製明 法發 方本 似 1A ΊΛ 本紙張尺度边用中《 S家榀準（CNS) f Ί規(M210X29V公甘） 20-438 Λ 6 Π 6 ^濟部屮央桴準乃：^工消^^作社印似 五、發明説明（10) 若遘當，本發明化合物之異構物可使用不影礬其餘分子 之晋用方法分離。例如，可使用不對稱管柱分離。 本發明化合物可使用巳知方法轉化成金靨鹽類。該等鹽 類可使用一種強金靥驗與本發明化合物在一種適合溶劑中 反應製備。在選擇性溶液濃度後，該鹽可沉澱，藉遇濾， 傾析或冷凍乾煉分離之。 該鐮金靨鹽類（納，鉀或鋰）可稱為藥學上可接受鹽類 〇 式（I )晖唑衍生物及其鹽類特別有用於治療與白三烯素 84及/或5-陏肪氧化酶有關之炎症反應，特別是骨鼷節方 面。因其可與白三烯索结合，其可藉阻断該促效蘭於其 接受體之活性而干擾該促效劑。 其亦可抑制5-脂肪氧而抑制白三烯素/U,白三烯索 Β3及白三烯素（：4之生成。 其與白三烯索Β4接受《之结合活性業經依據A.H. LIH 等人射護腺索.2LS_, 837 ( 1984)所述方法.測置其對氚 化白三烯素B4與人類血液中性球结合之作釋而顯示。該方 法中，本發明化合物之U值介於20至500 nM。 其抑制5 -胞肪氧化_之活性樂經使用H.M. Steinhoff et al., Biochem. Biophysica Acta, 618. 28 (1980) 及 B.A. Jakshik, J. ΒίοΙ. Chem·, 2_5JL, 5 34 6 (1 9 8 2 ). 所述之方法測霣其對”大老鼠第一型晡《I性球白血病 ”（ R B L 1 >超音波振碎物之作用，及/或使用H . S a f a y h i等 人 Biochem. Pharnacol·, 3_l. 2ΰ91 (1985)所述方法測最 -12 - (請先閲讀背而之注意亊項馮蜞寫木頁) 本紙张尺度边用中《明家樣毕（CNS)TM规格（210x297公及） 202438 Λ 6 ΙΪ6 經浙部小央標堺扎：^工消价合作社印31 五、發明説明（11) 其對衍生自腹腔滲出液之大老鼠ΡΜΗ (多形球）之作用而 顯示。 該等方法証實本發明化合物在介於20至500 nM(IC5。） 之濃度時具有活性。 此外，本發明化合物具有毒性極低之優點。其於小老鼠 之毒性（LDso )為500毫克/公斤，口眼投予毒性值大於 1克/公斤。 如下實例說明本發明。 奮锎一 將15克Ν-{δ-[3,5-«(4-甲氧笨基）-2-嗶唑基]已基}羥 胺草酸鹽，5.5克氰酸鉀，61亳升四氫呋喃與6毫升水之 混合物埋流四小時。冷卻後，加入200橐升水及600邂升 乙酸乙酯。傾析有拥相，以5 0«升水，100毫升氣化納飽 和溶液沖洗五次，Μ硫酸鎂乾煉之，過《並濃播至約150 奄升。排乾水份並乾嫌所形成之固體。得8.9克（6.5« )呈白色结墨之Ν-{6-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-〇?唑基]己 基}-Ν-羥基脲，熔點為127 t。 Ν-{6-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-嗶唑基]已基}羥胺草_ 鹽係Μ如下方法製備： (a) Μ如下方法製備2-(6-[4,5-雙（4-甲氧基苯基）-2-吗唑基]己基}-2,5-二氫-3-甲基-5-氧-4-異啤唑後酸乙酯 播拌中加热44克》浮於在220奄升二甲基甲»胺中之 3 -甲基-5-羥基-4-興晖唑後酸乙酯納鹽與97克4,5 -雙（4- -13 - (請先閱請背而之注意事項孙项窍本頁) 本紙il尺度逍用中Β«家樣準（CNS)TM规^(210X297公没) 202438 Λ 6 η 6 缌濟部屮央榀準·-工消竹合作社印11 五、發明説明（12) 甲氧苯基）-2-(6-澳巳基）啤唑及2克碘化鉀至150 ΐ：20小 時。冷卻後，將含於懸浮液中之溴化納之溶液傾入一公升 水中。Μ 500笔升乙酸乙酯萃取該混合物。傾析分雛有櫬 相，Κ 100毫升鉋和碾酸納溶液沖洗四次，Κ 100 «升水 沖洗三次並以100毫升齙和氯化納溶液沖洗兩次》在硫酸 鎂上乾譟後，減靨下（5.2 kPa )蒸發該疏酸鹽。在内徑 為4.4公分含300克矽膠之苷柱上層析所得之殘餘物（ 50至200 w >。以2公升二異丙鰱，然後K1公升二異丙 醚一乙醱乙酯混合物（80—20體積比），最後以3公升二 異丙醚-乙酸乙酯混合物（50 -50*3* )溶析該管柱•收 集250-毫升溶析份。將最终溶析混合物所得之溶析份湄縮 至乾嫌。得101 (86¾ )里黄色油狀之2-{6-[4· 5-雯（4- 甲氧苯基）-2-Df唑基]己基>-2,5-二想-3-甲基-5-氧-4-異 啤唑羧酸乙酯，於後績反應中直接被使用。 霣子 NMR 光譜（200 MHz, CDCU, δ 為 ρρ·, J 為 Hz )： 1.32 (t, J = 7. -O-CHa-CHa )； 2.47 (s. -CHa )； 2.78 (t, J = 7, -N = C + CHa- )·' 3 . 78 (2s, -OCHa )； 3.83 (t, J = 7 . -CH2N< )； 4.27 (q , J = 7. -O-CHz-CHa ) ΰ (b)报拌中加热於190毫升純乙酸中之101克 2-{6-[4.5-雯（4-甲氧笨基）_2-啤啤基丨己基卜2.5-—氫 (請先閲讀背而之注意事項β填窍本頁) 裝- 線· 本紙张尺度边用中《國宋你中（CHS)ΤΊ规格（210x297公设） 202438 Λ 6 η 6 五、發明説明（13) -3-甲基-5-氣-4-異鸣唑羧酸乙酯與380奄升6ΗΒΙ酸至95 ΐ: 20小時。 然後將該混合物調整至60Τ,然後於減壓下（5.2 kPa )乾嫌之。將殘餘物溶於一公升水中，並以0.5公升二乙 _沖洗該溶液。傾析遇之水溶液補充200蠹升2N氲氧化納 ，並M 200毫升二乙醚萃取三次。收集之醚萃取液以1〇〇 奄升飽和氣化納溶液沖洗，於硫酸綫上乾嫌，邊濰之並蒸 發溶劑。添加14克草酸酐使在100奄升二氯甲烷中之殘^ 物鹽析。減懕下（5.2 kPa )湄縮乾烯該溶液。排乾Μ 30 0邐升乙酸乙酯撟取所得固體之水份，Μ2 00奄升二乙 鰱沖洗.乾嫌之。得52克（56% >Ν-{6-[4,5-雙（4-甲氧 苯基）-2-晖哇基]己基}羥胺草酸鹽之白色粉末，熔黏為 122 1C 〇 以下法製備4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-(6-溴己基）嗶唑： 使223克在430毫升甲苯中之1,2-雙（4-甲氧笨基 )-2-(7-溴庚_胺基）乙銅與222克磷騸氯攪拌中加热至 80TC四小時。減«下（6 kPa )瀟皤後，加500笔升冰水 至殘餘物，與一公升二乙««拌。傾析有機相· M 300 ¾ 升水沖洗三次，100 «升飽和碳酸納溶液沖洗兩次· 1〇〇 «升飽和氯化納溶液沖洗兩次，Μ硫酸鎂乾煉之，於減K 下（5.2 kPa )«濾濃埔至乾»。以含300克矽膠管徑為 4.4公分之苷柱臛析殘餘物（50至200 w )。Μ兩公升二 異丙醚溶析該管柱，收集200-奄升溶析份。Ϊ«縮乾嫌介於 0.5至2公升之溶析份。得184.5克（86¾ )黄色油狀 -15* (請先閲請背而之注意事項两場寫本頁) 裝- 訂· 線< 本紙尺度边用中88家榀iMCNS)fM規怙（210x297公货） 202438 經濟部屮央標準Acs工消作<->作社印¾ 五、發明説明（14) 4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-(6-澳己基）嗶唑.可直接用於後 讀步驟中。 S 子 NMR 光譜（200 MHZ, CDDU, S 為 ρρ·, J 為 Hz ): 2.84 (t, J = 7.5, -N = C-CH2-)； 3.42 (t. J=7, -CH2Br); 3.82 (2s. -OCHa) ° M下法製備1,2-雙（4-甲氧苯基）-2-(7-溴庚釀胺基）乙 萌： K兩小時之時間將99克吡啶在125亳升二氯甲烷中之溶 液加至含有119.5克7 -溴庚酸氯化物（依R.C. ELDERFIELD等人 Croat. Chen. Acta. 35, 85-91 (1963) 之方法製備）之154克2-胺基-1,2-雙（4-甲氧苯基）乙酮 鼸酸鹽（依 G. DREFAHL及 M_ HARTMAN Ann. Che·., 589, 82-90 (1954)之法製備）在600潺升二氯甲烷中之溶液 中。於室S下攪拌該混合物20小時。加入150毫升水，傾 析有櫬相，Μ 100 «升Η氫氯酸沖洗兩次，再以60«升水 沖洗兩次。以硫酸鎂乾《溶劑，減壓下（0.2 kPa )過滅 蒸發之。得233克（96¾ )黄色油狀1,2 -雙（4 -甲氣苯基 )-2-(7-溴庚醢胺基）乙酮，直接用於後續步》中。 霣子 HMR 光譜（200 MHZ, CDDU， δ 為 PPB. J 為 Hz )’： 2.22 (t. J = 7 . 5 , 0 = C-CH2-)； 3.34 (t, J=7, -CHz-Br)； 3.71及 3.79 (2s,二-0CH3); 6.47 (d, J=7. -CO-CH-H)； -16 - (請先閲請背而之注意事項#]项寫本頁) 裝- 線. 本紙尺度边用中8 S家揼準（CNS)TM規tM21〇x29'/公龙） 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（15) 7.05 (d, J=7, -CONH-)。 經濟部屮央榀準劝=^工>.'|价合作社印(».-|4 以下法製備H-{5-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-嗶唑基]戊基 }-N-羥基朦： 攪拌中將0.82克草酸加至3.45克在18«升四氲呋喃及2 奄升水中之N-{5-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-嗶唑基]戊基} 羥胺溶液，再加人1.61克氰酸鉀，埋流該混合物四小時。 冷卻後加入20«升水及100 «升乙酸乙_。傾析有機相， 以20¾升水及50¾升鉋和氯化納溶液沖洗五次.Μ破酸鎂 乾嫌之，《濾並蒸發至乾燥。於含有50克矽膠管徑為1.6 公分之苷柱牖析蒸發殘餘物（50至200 ίζ )。以1.8公升 乙酸乙酯溶析該管柱，收集100-毫升溶析份。減®下（ 0. 2kPa )澹縮乾嫌介於0.5至1.8公升之溶析份。得 1.15克（30» )N-{5-[4,5-雙（4-甲氣苯基）-2-吗唑基]戊 基}-1羥基腺黄色固《,熔點為60T。 N-{5-[4,5-«(4-甲氧苯基唑基]戊基}羥胺可依 實例一所述方法製慊。以66«升6 N氫氛酸處理在100 « 升_酸中之17.5克2-{5-[4,5-雙（4-甲氧笨基）-2-晖唑基 ]戊基}-2,5-二氫-3-甲基-5-氧-4-異啤唑羧酸乙酯。濟縮 乾》該混合物。«理後，以在含有80克矽除管徑為3公分 之苷柱色《分析純化反K粗產物（50至200 u )。以2.3 公升二異丙链-甲酵混合物（95-5«積比）溶析該苷柱. 收集100-毫升之溶析份。減壓下（02 · kPa )瀠墒乾《介 於1至2.3公升之溶析份。得8.2克（64 % )無色油狀 -17 - (請先閲讀背而之注意事項巧蜞寫本頁) 裝- 線· 本紙诋尺度遑用中国明家楳iMCHS) ΊΗ規格（210x297公没） 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（16) 經浒部屮央標準^^:工消^合作社印31 H-{5-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-嗶唑基]戊基}羥胺。 質子 HMR 光譜（200 MHZ, CDDU, δ 為 ppm. J 為 Hz ): 2.85 (t, J=7.5, -K=C-CH2-)； 2.96 (t, J = 7, >N-CH2-)； 3.84 (s,二-〇CH3); 4至 4.8 (af,-OH) ° 2-{5-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-噚唑基]戊基}-2,5-二氫 -3 -甲基-5-氧-4-異啤唑羧酸乙酷可依貫例一所述方法製 備。 使34.5克4,5 -雙U -甲氧苯基）-2-(5 -溴戊基）噚哇，16 克3-甲基-5-羥基-4-異〇?唑羧酸乙酯納鹽及0.8克碘化鉀 在200奄升二甲基甲醯胺中反應，得黏狀殘餘物。Μ含有 90克矽膠苷徑為3.8公分之管柱If析之（50至200 w )。 Μ 1.5公升二異丙基醚-乙酸乙酯混合物（50 — 50«積比 )溶析，再M2.1公升乙酸乙酯溶析，收集150-¾升之溶 析份。將乙酸乙酷溶析所得溶析份濃鋪成130奄升，加入 30 0 «升二異丙基醚。排乾所得沉澱並乾煉之，得19克（ 4 5 κ ) 2 - (5 - [ 4 , 5 -雙（4 -甲氧苯基）-2 -晖唑基]戊基 }-2,5-二氫-3-甲基-5-氧-4-異啤唑羧酸乙酯白色结晶， 熔點為127 〇。 4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-(5-溴戊基）啤唑可依《例一所 述方法製備。 加熱37.5克1,2-雙（4 -甲氧苯基）-2-(6-渙己醯胺基）乙 酮.135奄升甲苯及38克«醯氮。處理後，分雛出34.5克 _ 18 一 (請先閲^背而之注意事項巩碭寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙张尺度边用中國Η家棕準（CNS) ΤΜ規格（210x297公坫） 202438 Λ 6 It 6 五、發明説明（17) 經濟部屮央伐準π工消合作社印31 稠油狀（96¾ ) 4,5 -雙（4-甲氧苯基）-2-(5 -溴戊基）吗桂 ，直接用於後鑛步驟中。 r 霣子 MMR 光譜（300 CDDU, δ 為 ρρ·. J 為 Hz ): 2.82 (t, J=7.5. -N=C-CH2-)； 3.41 (t, J=7, -CH2-Br)； 3.79 (s,二-0CH3)。 1,2-雙（4-甲氧苯基）-2-(6-澳己鐮胺基）乙酮依實例一 所示方法製備。 M50分鐘之時間將41.5克吡啶在50奄升二氰甲烷中之溶 液加至含有47克6-溴己酸氯化物之64.6克2-胺基-1,2-雙 (4-甲氧苯基）乙酮鼸酸鼸（依G. DREFAHL及M. HARTMAK Ann. Che·., 589· 82-90 (1954)之方法製備）在 250 « 升二氯甲烷中之溶液中。於室溫下播拌該混合物20小時。 加入60奄升水，傾析有機相，以50毫升H氫氯酸沖洗兩次 ，再M30毫升水沖洗兩次。以确醱鎂乾《溶劑•減颳下（ 0.2 kPa )遇濾蒸發之。W80毫升異丙酵及1300«升二異 丙避混合物使固態殘餘物结晶。得84.9克（90* )1,2-雙 (4-甲氧苯基）-2-(6-溴己釀胺基）乙酮白色结晶，溶黏為 9 3*0 ° 實锎= 酒流在10«升四氳呋嘲及1毫升水中之丨.8充 N-{6-[4,5-« (4-氯苯基）-2-啤唑基]己基）羥胺箄酸鹽· 及0.65克氰酸鉀之混合物四小時。冷卻後，加入30毫升水 -19 - (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙张尺度遑用中國國家榀毕（CNS)IM規格（210X29V公;¢) 202438 Λ 6 IV6 五、發明説明（18) 經濟部屮央榀準/(·;π工消奸合作杜印¾ 及100奄升乙酸乙酯。傾析有櫬相，以20奄升水及20毫升 飽和氛化納溶液冲洗三次，Μ硫酸美乾爍之，減壓下（ 5.2 kPa )過濾澹缩。以25毫升二乙醚使油狀物结晶化。 排乾該沉澱物之水份，M12毫升乙酸異丙酯晶化。得1.1 克（67¾ ) N-{6-[4,5-«(4-氛苯基）-2-嗶唑基]己基 }-N-羥基脲白色结晶，溶點為124 TC。 H-{6-[4,5-雙（4-氣苯基）-2-嗶唑基]己基}羥胺草酸鼸 依實例一所示之方法製備。 使11克在20毫升乙酸中之2-{6-[4,5-雙（4-氛苯*)-2-噚唑基]己基}-2,5-二氫-3-甲基-5-氧-4-異噚唑羧酸乙酷 與40奄升6N氫氯酸反應。濃縮乾堍該混合物。處理後，K 含有50克矽膠管徑為2公分之管柱層析纯化（50-200 u )烴冷卻之反應產物。K0.75公升二異丙乙酸乙酯混 合物（ 50 - 50體稹比）溶析，收集25 -奄升溶析份。減懕 下（0.2 kPa )濃縮乾嫌介於0.25至0.75公升之溶析份。 得6克淡黄色油吠物。將1.35克在20奄升乙酸乙酯中之草 酸溶液加至該油狀於在30¾升乙酸乙酯中之溶液中。加入 100亳升二異丙Β使所痛之鹽沉澱。排乾並乾嫌該固體。 得5克（50¾ ) H-(6-[4,5-雙（4-氛苯基）-2-晖唑基]己 基}羥胺草酸蘧白色结晶.溶點為165 X：。 2-{6-[4,5-雙（4-氯苯基）-2-嗶唑基]己基}-2,5-二氫 -3 -甲基-5-氧-4 -異啤唑羧酸乙酯例一所示方法製備 Ο 使13.5克4,5-9(4-氯苯基）-2-(6-渙己基）啤唑.6克 -20 - 本紙張尺度边用中8 Η家揉毕（CHS) 規格（210X29Y公坫） ................< ......裝........線 (請先閲請背而之注意事項巩填窩本頁) 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（19) 經濟部屮央榀苹杓Α工消11*··合作杜印51 3 -甲基-5 -淫基-4-異吗唾後酸乙IS纳鼸及1克狭化鉀在 80笔升二甲基甲醯胺中反應。Μ 150奄升乙酸異丙酯使該 反應產物结晶。得11克（68% )白色粉末，熔黏為115 Ο K下法製備4,5-雙（4-氯苯基）-2-(6-溴己基）嗶唑。 使18克在150奄升甲苯中之1,2-雙（4-氛苯基）-2-(7-澳 庚醮胺基）乙嗣與12.8克三溴化磷加热至90 t四小時。室 溫下加入150毫升乙酸乙酯，150奄升水及100毫升2Ν氫 氧化納溶液。攪拌後傾析有機相。Μ 50奄升水及40奄升鉋 和氯化钠溶液沖洗三次，Κ硫酸鎂乾燥之，減》下（5.2 kPa )遇濾濃縮。K含100克矽膠管徑為3公分之管柱庸 析反應產物（50至200 « )。以0.8公升二異丙思-己烷 混合物（50 - 50體稹比）溶析該管柱，收集50-奄升溶析 份。減壓下（0.2 pKa )乾嫌介於0·5至0.8公升之溶析 份。Μ100毫升石油醚使所得殘餘物结晶。得13.5克（ 78 κ )白色结晶，熔黏為30它。 1,2 - « (4-氛苯基）-2-(7-溴庚醯胺基）乙酮依買例一所 示方法製備。 將10克吡啶在12«升二氮甲烷中之溶液加至含有12克 7-溴庚酸氣化物之15.8克2-胺基-1,2-雙（4-氛苯基）乙酮 (依 G. DREFAHL及 M. HARTMAN Ann. Chem., 589, 82-90 (1954)之法製備）在1〇〇«升二铽甲烷中之溶液中。以 200毫升二異丙醚萃取所得固態殘餘物並使之结晶。分鑠 出19克（80¾)白色结晶.熔點為98t：。 -21 - (請先閱讀背而之注意事項^项寫本頁) 本紙張尺度遑用中明國家榀率（CNSMM規仂（2丨0x297公坺） 202438 Λ fiη 6 五、發明説明（2〇) 經濟部屮央«準而Π工消作社印5i 窗期I四_ 以下法製備（R,S)-H-{7-[4,5-雙（4-氯苯基）-2-吗唑基 ]_2_庚基}-N-羥基脲： 將2.6克（R,S)-H-{7-[4,5-雙（4-氣苯基）-2-晖唑基 卜2-庚基}-H-羥胺溶於含有6.8奄升Η氫氯酸之50毫升四 氫呋喃中。加0.55克氰酸鉀加至該溶液中，埋流下攪拌該 混合物五小時。蒸發乾》後，加入150奄升二乙醚及30« 升水。Μ 30毫升水及30橐升飽和氱化納溶液沖洗該醚溶液 三次，Κ确酸鎂乾嫌之•並濃縮乾燥之。Μ含有20克矽膠 管徑為2公分之管柱層析該殘餘物（50至200 w )。Μ 1.2公升乙酸乙酯溶析該管柱，收集100-奄升溶析份。潇 埔乾嫌介於0.4及1.2公升之溶析份，得1.7克無色油吠 物。以30毫升二乙醚-二異丙»混合物（35 - 6 5«稹比 )使該油狀物结晶化。得1.5克（52% )白色结晶，熔貼 為 125 t 。 (R，S)-N-{7-[4,5-St (4-氯苯基）-2-吗啤基]-2 -庚基 }-N-羥胺依實例七所示者如下法製備： 加热11克在30奄升二甲基甲酷[胺中之4,5-雯（4-氣苯基 )-2-(4 -澳丁基）吗裡及由在40笔升二甲基甲釀胺中之7.5 克乙酺基乙酸乙酷，1.4克50¾氪化納與〇1克_化鉀所 產生之含納乙酸乙_衍生物。权含2〇〇克矽膠管徑為3.8 公分之管柱層析純化該反應之礙物（5〇至2〇〇 “ 。以 3,6公升等比例之二異丙租及己烷混合物溶析該管柱，收 樂200-«升溶析份。濃箱乾嫌介於丨6至3 6公升之溶析 -22 - 本紙张尺度逍用中明Η家焓準（CNS)IM規怙（210x297公及) (請先閲讀背而之注意事項^填寫本頁) 裝- 訂· 線. 202438 Λ fi Η 6 經濟部屮火桴準^0工消^合作社印^ 五、發明説明（21) 份。得8.2克黄色油狀物。於90毫升5NS氧酸及45毫升醵 酸中加熱該油吠物。Μ含120克矽膠管徑為3公分之管柱 曆析該反應之產物（50至200 u >。Μ 1.5公升二異丙醚 溶析該管柱，收集100-毫升溶析份。濃縮乾燦介於0.6至 1.5公升之溶析份。得6.2克（89¾ )無色油狀物。將該 油狀物溶於70«升乙酵中，加入2.7克在6毫升水中之 2.7克氫氣酸羥胺及6.6克吡啶。埋流該混合物六小時。 β理後得6.4克淡黄色油狀物。將該油吠物溶於70奄升_ 酸中，加入1.4克氰基氫钃化納。Κ含35克矽膠管徑為 2公分之管柱層析該反應之產物（50至200 w )。以 0.3公升二異丙醚溶析該管柱.再Μ 1.1公升二異丙醚-甲酵混合物（98-2«積比）溶析.收集100-«升溶析份。 濃埔乾爍該终混合物，得5.7克（90 % ) (1?,5)-1{7-[4.5-雙（4-氯笨基）-2-啤唑基]-2-庚基}羥胺 白色结晶，熔點為90 tJ。 4,5 -雙（4 -氛苯基）-2-(4 -溴丁基）啤唑依實例七所示方 法製備。將11.2克在12¾升二氛甲烷中之吡啶加至2-胺基 -1,2-雙（4-氯苯基）乙酮鹽酸鹽在150奄升二氛甲烷中含 13.5克5 -澳庚醢氛之懋浮液中。以75奄升二異丙醚使所得 固《结晶。分離得20克（71¾ ) U2-雙（4-氯苯基 )-2-(5 -澳庚皤胺基）乙酮之白色結晶，熔點為102 υ ° 使20克在150 «升甲苯中之1.2-雙（4-氛笨基）-2-(5-溴庚醣胺基）乙酮與14.5克三溴化磷》{拌中加然至90^0 小時。於室溫下加人1〇〇克冰·〖50奄升二乙醚及100奄 • - 23 - (請先閲讀背而之注意事項沔構寫本頁) 裝- 線* 本紙张尺度边用中國SSUi毕（CNS)TM规怙（210x297公犮) 202438 經濟部屮央桴工消仪合作杜印51 五、發明説明（22) 并2H氩氣化納溶液。攪拌該混合物0.5小時，傾析有機相 。以50毫升水及40«升鲍和氯化纳溶液沖洗三次，以碴酸 錤転»之，於減懕下（5.2 kPa )*澹濃箱。以含200克 矽膠管徑為3.8公分之管柱蹰析反應產物（50至200 u )。以1.8公升二異丙醚-己烷混合物（ 50 - 50艚稹比） 溶析該管柱，收集150-毫升钃份。濃嫌乾嫌介於0.6至 1.8公升之_份，於減壓下（5.2 kPa )滬埔乾烯之。K 100 «升己烷使固態殘餘物结晶。得11克（57* )黄色 粉末，熔黏為791C。 實俐？Γ 於110 Ό攪拌27克在100奄升_酸中含有9.5克醋酸納 之卜{6-[4,5-雯（4-甲氧苯基）-2-啤唑基]己基}羥胺與 23克酗^{酐三小時。冷卻後，加入150 «升水，在20¾下 播拌該溶液一小時，減颸下（5.2 kPa )濃縮至乾埭。將 該有櫬-無機殘餘物溶於200毫升乙酸乙酯及50奄升水中 ，分離有拥相，M50«升水及50毫升飽和氯化納溶液沖洗 三次，於疏酸鎂上乾嫌，«濾濃縮至乾堍。在含有150克 矽膠管徑為2公分之苷柱層析（50至200 ϋ )油狀殘餘物 (2 3克）。Μ -公升二異丙醚溶析該管柱，收集5 0 -奄升 溶析份。濃縮介於0.15至1公升之溶析份至乾燥。得17克 (64% )Ν-乙醢氧基- Ν- (6-[4.5-赞U -甲氧笨基）-2~喝哩 基]己基}乙醢胺。 «子 NMR 光譜（250 MHZ, CDDU, <3 為 ppm, Ji^Hz -24 - 本紙张尺度边用中明國家標準(CNS)TM規怙（2丨0x297公让) (請先《讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝. 訂 線· 202438 經濟部屮央從半工消fr合作社印¾ 五、發明説明（23) 2及2.16(25,(：03(：0-1^0(：0(：113-> 2.82 (t, J=7.5, -H=C-CH2)； 3.68 (t. J=7, >H-CHZ)；3.82 (s,二-〇CH3)。 將上述所得乙醢胺溶於含100毫升33¾氳氧化銨之200 甲酵中。在20TC下攪拌該混合物兩小時。減壓下濃箱至乾 燦後，加入5 0«升水，Μ二乙醚萃取該混合物（三次150 毫升），Ml 00笔升鉋和氯化納溶液沖洗所得_溶液。於 硫酸鎂上乾燫，遇濉之，並移除溶劑。以含有150克矽膠 管徑為2公分之管柱層析（50至200 w )該揮發殘餘物。 Μ 2.5公升乙酸乙酯溶析該管柱，收集50」奄升溶析份。 減颳下（0.2 kPa )濃埔介於1至1.5公升之溶析份至乾 嫌。得10克（64.5¾ )黄色油狀N-{6-[4.5-雙（4-甲氧苯 基）-2-鸣唑基]己基}乙醣基異羥眄酸。 質子 NMR 光譜（200 MHz· DMS0-e, δ 為 ppb, J為 Hz ): 2 (s, -COCH3-) 2.78 (t. J = 7.5 . -H = C-CHZ-)； 3.5 (t, J=7, >N-CHZ-)； 3.79及 3.81 (2s,二-0CH3); 9.7 (s. >N-0H)。 S例六 將1克興丁睡氣加至4克 N-(6-[4.5-*«(4-甲氧笨基 )-2 -啤唑基]己基}羥胺草酸盥，20奄升2N氫氧化钠及25奄 -25 - (請先閲ift背而之注意事項巩蜞寫本頁) 裝. 線· 本《Ufc尺度边用中HH家標1MCNS)TM規(M210X297公及） 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（24) 升二氣甲烷經於ο t：下攪拌之混合物中。置於低a兩小時 後，置於20¾兩小時.加入100毫升乙酸乙酯，傾析有機 相，Μ 20毫升水，30«升Η氫氯酸沖洗兩次，30«升飽和 氯化納冲洗兩次，於磙酸鎂上乾嫌，遇濾移除溶以含 有25克矽謬管徑為1.8公分之管柱曆析蒸發»餘物（50至 2 00 u )。以0.5公升二異丙思溶析該管柱，再Κ0.7公 升二異丙醚-乙酸乙酯混合物（80- 20«積比）溶析，收 集50-«升溶析份。抽堤最终溶析混合物中之溶析份.減 懕下（2kPa )瀟埔至乾嫌。得1.6克（41% )黄色油狀 N - { 6-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-啤唑基]己基}羥基異丁 醢胺。 質子 NMR 光譜（200 MHz, CDDU, 5 為 ρρ·, J 為 Hz (請先閲讀背而之注意事項#瑱寫本頁) 經濟部屮央從準：：THx^f'··"作杜印^ 2.75及3.1(2 1^,二旋光體之>(：卜） 2.85 (t. J=7.5. -N=C-CH2-)； 3.65 (t, J=7.5, >N-CH2-)； 3.83 (s,二-〇CH3); 8.5 及 9.2 (2 mf,二旋光體之 H-OH)。 實俐十 在110 下，播拌在含有6.2克Si酸酐之50奄升醣_中 之6.3克（R,S)-H-{7-[4,5-« (4-甲氧苯基>-2-啤唑基 ]-2 -庚基}理胺三小時。冷卻後加人5〇笔升水，在20*C下 攪拌該溶液一小時，減歷下（5.2 kPa )濺縮至乾嫌°將 有拥残餘物溶於2〇〇毫升二乙®及50奄升水中•分離有機 -26 - 本紙张又度边用中S S家標Ψ(CNS)规岱（2丨0X297公从) 202438 λ 6 1\ 6 經濟部屮央標卒XJM工消扑合作社印¾ 五、發明説明（25) 相，以50«升水及30«升鉋和氛納冲洗五次，在磺酸鎂上 乾嫌，«濾並濃箱至乾嫌。在含有80克矽膠管徑為3公分 之管柱曆析油狀殘餘物（50至200 « )。以1.5公升二興 丙醚-甲酵混合物（98-2«稹比}溶析該管柱，收集 100-奄升之溶析份。濃縮介於0.6至1.5公升之溶析份至 乾嫌，得0.6克（92¾ )無色油狀H-乙醯氧基 -H-(7-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-〇?唑基]-2-庚基}}乙鼸胺 Ο 質子 NMR 光譜（300 MHZ, CDDl3. δ 為 PPm, J為 Hz, 300ο1ί 下）： 1.18 (d, J=7, -CH3) 2 及 2.17 (2s, CH3C0-N-0C0CH3->; 2.82 (t, J = 7.5 , -N=CH2~)； 3 . 85 (s ,二-〇CH3); 4.5 (mt. >N-CH<) 〇 將6.6克前述所得乙釅胺溶於50奄升含有22奄升33% SI 氧化銨之甲酵中。在201下攪拌該混合物兩小時。在減K 下蒸發至乾堍後，加入30«升水，Μ二乙海萃取該混合物 (兩次150笔升），Μ 40奄升水與30奄升飽和氯化納沖洗 收集之链溶液四次.在硫酸鎂上乾燦，過滹並濃縮至乾** 。在含有90克矽膠管徑為3公分之苷柱曆析油狀殘餘物（ 50至200 w )。以1.2公升乙酸乙酯溶析該苷柱，收集 100-«升之溶析份。減（Ε下（0.2 kPa )濃掬介於0.3至 1.2公升之溶析份至乾堍.得5.7克（94¾ >無色油狀 -27 - (請先閲讀背而之注意事項巩蜞寫本頁) 裝< 訂 線- 本蛾尺度边《中明《家榣iMCNS)TM垛格（2Ulx2lJ7公龙） 20243 ^ 五、發明説明（26) (尺，5,)-^-{7-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-噚唑基]-2-庚基} 乙醣異羥肟酸。 質子 NMR 光譜（400 MHZ, DMSO-de. 5 為 pph, J為 Hz): 1.03 (d, J=7, -CHa) 1.98 (s, -COCHa)； 2.77 (t, J=7.5, -K=C-CH2-)； 3.77及3.8(25,二-0(^3); 4.43 (ot, >N-CH<) 9·3 (s, >N-0H)。 以下法製備（R,S,)-N-{7-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-吗唑 基]-2-庚基}羥胺草酸鹽： 在10T下攪拌9.9克7-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-嗶唑基 ]-2-羥基亞胺庚烷在110橐升醋酸中之溶液.M20分鐘之 時間加入2.1克氰基氫硼化納。置於該溫度下兩小時後， M 200克冰及200奄升10N氫氧化納處理該溶液，M200 奄升二乙醚萃取兩次。M50毫升水及40奄升飽和氛化納沖 洗收集之有機相四次，在碲酸鎂上乾燥。減壓下（5.2 kPa )蒸發溶劑。在含有1〇〇克矽膠管徑為2公分之苷柱 層析蒸發殘餘物（50至200 u )。Μ二異丙醚-甲酵混合 物（98-2箱積比）溶析該苷柱，再以1.4公升二異丙醚 -甲酵混合物（95-5«稹比）溶析，收mioo-«升之溶 析份。蒸發最後涫合物之溶析份，得7.7克（85« )黏稠 無色油狀（R,S,)-N-{7-[4.5 -雙（4-甲氣苯基）-2 -啤唑基 _ 2 8 - (請先閱請背而之注意事項#磺寫本頁) 本扒张尺度边用中S S家榣毕（CNShM規格（210x297公从） 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（27) 經濟部屮央標苹而Π工消1V^作社印14 ]-2-庚基}羥胺。 將0.3克草酸加至1.4克前述所得羥胺衍生物在40毫升 二氯甲烷中之溶液中。滅壓下（5.2 kPa )濃埔所得溶液 ，將固«殘餘物溶於50«升乙酸乙酯。加入100奄升二異 丙醚使鑒從該乙酸乙酯溶液中沉澱。排乾該固體之水份並 乾嫌之。得 1.4 克（82¾ )(R，S,)-N-{7-[4,5-雙（4-甲氣 苯基）-2-嗶唑基]-2-庚基}羥胺草酸痛白色粉末，熔點為 901： ° 以下法製備7-[4,5-雙（4-甲氧笨基）-2-嗶唑基]-2-羥基 亞胺庚烷： 依霣例一所述方法，將21克在25毫升二氣甲烷中之吡啶 加至36.7克在含有23.8克5-溴戊麵氛之2-胺基1,2-雙（4-甲氧苯基）乙酮在250 «升二氯甲烷懸浮液中，分離得 47.2克棕色油霣。將該油質溶於250橐升甲苯中，加入 49克磷醢氯反應。在含有400克矽膠管徑為25.8公分之管 柱II析反應產物（50至200 w )° M2.5公升二異丙醚溶 析該管柱，收集2 50-¾升之溶析份。減壓下（5.2 kPa > 瀟縮介於1及2.5公升之溶析份至乾烽。得33克（75¾ )黄色油狀4,5-雙（4-甲氧苯基卜2-(-4-溴丁基）啤唯。 ΪΪ 子 NMR 光雄（200 MHZ, CDCU. «5 為 ppb. 2.89 (t, J=7.5. -H=C-CH2-)； 3.47 (t. J = 7.5 , -CH2-Br ); 3.84 (s.二-0CH3) 〇 將14克上述所得〇?唑溶於30奄升二甲基甲醯胺中，將此 -29 - (請先閲請背而之注意事項^堝寫本頁) 本紙尺度边用中《明家標毕（CNS)TM規怙（210x297公度） 202438 Λ 6 Η 6 經濟部屮央！έ準乃U工消疗合作杜I:,,3i 五、發明説明（28) 溶液加至乙醣基乙酸乙_之含納衍生物中，該含納衍生物 係由10克在40毫升二甲基甲釀胺中乙醯基乙酸乙酯與1.9 克50¾¾化納反應所得。加入克碘化鉀至該混合物， 加熱所得痗合物至80t：10小時。在室溫下W150毫升冰水 稀釋該混合物，K 150¾升二乙81萃取兩次。以40毫升水 及30奄升雎和氛化納溶液沖洗有櫬相五次，在硫醴鎂上乾 煉。減E下（5.2 kPa )蒸發溶劑。K含有280克矽膠管 徑為3.8公分之管柱麕析殘餘物（50至200 w )。以2.5 公升二異丙醚溶析該管柱，收集100-奄升之溶析份。濺縮 介於1.2及2.5公升之溶析份至乾嫌。得9.8克黃色油狀 6-[4,5-雙（4-甲氧苯基卜2-啤唑基]-2-乙鐮己酸乙酯。 質子 NHR 光譜（200 MHz, CDDU. δ 為 ppa, J為 Hz): 1.27 (t, J=7, -CH2-CH3); 2.24 (s. -COCHa)； 2.84 (t, J=7.5 -N=C-CH2-) 3.45 (t, J=7.5. -0C0-CH-C0)； 3.84 (s.二-0CH3); 4.2 (q, J=7.5, -〇-CH2-CH3)。 將上述所得之己酸乙酯衍生物溶於100 «升5NS氮酸中 ，攒拌娌流該混合物三小時。冷卻之.加入150«升水. 以乙«萃取所得混合物（兩次150奄升 >。以50奄升水及 50«升绝和碳酸納溶液沖洗所得荇機萃液四次.在硫酸践 上乾埭，並乾》之。K含160克矽膠苷徑為3.8公分 之苷柱W析蒸發殘餘物（50至2 00 «)。Μ 2.7公升二異 -3 0 - (請先閲請背而之注意事哨"碼寫本頁) 本紙it尺度边用中S ®家樣毕（CNS)肀4说岱（2川29 /公及） 202438 Λ 6 Π 6 經濟部屮央栉準工^作杜印31 五、發明説明（29) 丙β -甲酵混合物（98-2體積比）溶析該管柱•收集 150-«升溶析份。濃縮介於I.2及2.7公升之溶析份至乾 嫌，得7.5克（90¾ )淡黄色油狀7-[4·5-雙（4-甲氧苯基 )_2-0?哩基]-2-庚酮。 質子 NMR 光譜（200 MHZ, CDDU, S 為 ppo, J 為 Ηζ): 2.14 (s, -COCHs)； 2.47 (t, J=7 -CHz-C〇-) 2.83 (t, J=7.5, -N = C-CH2-)； 3.82 (s,二-OCHs)。 將上述所得庚_溶於含有3.9克羥胺氫氛酸化合物8毫 升水溶液之90«升乙酵中。加入8.8克吡啶至該混合物中 •埋流六小時。冷卻後，壤縮至乾堍，加入50奄升水及 2〇〇毫升二乙醚。傾析醚相層，以40«升水及30奄升飽和 氱化納溶液冲洗五次，在碕酸鎂上乾堞之，減壓下（ 5.2kPa )β濾灞铺。得9克黏稠油狀7-[4,5 -雙（4 -甲氧 苯基）-2-吗唑基]-2-羥基亞胺基庚烷，直接用於後鑛步驟 中 Ο (E)及（Z)異構肟 ff 子 NMR 光譜（200 MHZ. CDCU. δ 為 PPB, J為 Hz): 1.86 及 1.88 (s.二異構物之-C-CH3); 2.83 (t, J = 7.5 -H = C-CHZ-); 7.8至8.5及8.62(21〇『，二異構物之=^〇丨丨）。 g例八 依寅例五所述方法，使1.45克H-{6-[4,5 -雙（4 -氣苯基 -31 - (請先閲讀背而之注意事項β堝窍本頁) 本《Ufc尺度边用中明Η家棕準（CNS)規怙（21〇X297公及） 202438 Λ 6 Π 6 五、發明説明（30) 經濟部屮央枕準Απχ"1ν合作社印％ )-2-啤唑基]己基）羥胺在含有1.5克酗酸酐之55橐升_酸 中加熱。進行實例五之步驟得一黄色油質。Κ含有30克矽 膠苷徑為2公分之苷柱β析之（50至200 u )。以〇.4公 升等份二興丙醚與乙酸乙醮混合物溶析該管柱，收集25 — 奄升溶析份。減壓下濃縮介於0.15至0.4公升之溶析份至 乾嫌。將所得殘餘物（1.3克）溶於2 0«升含有5橐升 33κ氧化銨之甲酵中。攪拌反應後，Κ含有15克矽腰管徑 為2公分之管柱層析所得殘餘物（50至200 « )。以0.3 公升乙酸乙酯溶析該苷柱，收集20-奄升溶析份。減Κ下 (0.2 pKa )濃縮介於0.1至0.3公升之溶析份至乾嫌， 以2 0亳升己烷使油狀殘餘物結晶。得0.8克（67% ) N-(6-[4,5-雙（4-氛苯基）-2-喊唑基]己基}乙醯基異羥肟 酸白色结晶，熔點為7 8 t：。 依實例七所述方法，在110它下攪拌在含有3.2克發酸 酐之50毫升醣酸中之2.5克 N-(5-[4,5-雙（4-氛苯基 )-2-吗唑基]戊基）羥胺草酸鹽三小時。反應後，得一油狀 殘餘物，Μ含20克矽睜管徑為2公分之管柱II析之（50至 2 00 u )。以0.3公升二異丙醚-乙酸乙酯混合物（50-50«稹比）溶析該苷柱，收集20 - ¾升溶析份。濃縮介於 0.1至0.3公升之溶析份至乾煉。所得殘餘物（2克）溶 於含有10«升33 «氫氧化銨之50¾升甲酵中。在20 下播 拌該港合物兩小時。反應後，依莨例七所述方法，Μ含 20克矽β苷徑為2公分之管柱牖析油狀殘餘物（50至200 -32 - (請先閲讀背而之注意事項"项窍本頁) 本紙张尺度边用中S困家楳毕（CNS) ΊΜ织ΙΜ210Χ297公设） ^0243® 五、發明説明（31) Λ 6 It 6 經濟部屮央伐芈·工消"合作社印5i u )。以〇.2公升乙酸乙酯溶析該苷柱，收集20-¾升溶 析份。減懕下（0.2 kPa )澹縮介於0.1至0.2公升之溶 析份至乾嫌。得1.5克（82¾ )淡黃色油狀H-{5-[4,5- 雙（4-氮苯基）-2-啤唑基]戊基}乙醯基異羥胯酸。 質子 HMR 光譜（250 CDCU, S 為 ρρ·, J 為 Hz, 在 340°K): 2.04 (s, >N-C0-CH3); 2.91 (t, J=7.5, -N=C-CH2-)； 3.7 (t, J=7, >N-CH2-) 〇 M下法製備 N-{5-[4,5 -雙（4 -氛苯基）-2 -嗶唑基]戊基 }羥胺草酸鹽： 使10克 2-{5-[4,5-雙（4-氯苯基）-2-嗶唑基]戊基 }-2,5-二羥基-3-甲基-5-氧-4-異嗶唑羧酸乙酷之50奄升 醋酸溶液與100奄升6H氫氢酸在120 t；下攪拌加熱16小時 。調整混合物溫度至60t,減壓下（5.2 kPa )濃缩至乾 燥。將殘餘物溶於0.1公升水中，M0.1公升二乙醚沖洗 該溶液。傾析水溶液，加入10毫升5N氫氧化納，以50奄升 二乙醚萃取兩次。以50奄升飽和氛化納溶液沖洗所得醚萃 液，在硫酸鎂上乾燥，遇濾並蒸發溶劑。加入2克在20奄 升乙酸乙酯中之草酸鹽析在100奄升二乙醚中之殘餘物。 排乾所得》之水份.以100奄升乙酵使之结晶。得5.5克 (6 0 « ) N - { 5 - [ 4,5 -雙（4 -氛笨基）-2 -啤唑基]戊基}-羥 胺草酸鹽白色结晶，熔點為145 °0。 2-(5-[4.5-雙（4-氮笨基）-2-喟唑基]戊基}-2.5-二氫 -33 - (請先閲讀背而之注意事項"项寫本頁) 裝- 訂 本紙尺度边用中國明家搽準（CNS)TM規IM210X297公,ii) 202438 Λ 6 15 6 五、發明説明『32) 级濟部屮央伐苹劝：：：：工^价仏作杜印51 -3-甲基-5-氧-4-異嗶唑羧酸乙酯可依實例一所述方法製 備。攪拌加热8克在100毫升二甲基甲鼸胺中之3-甲基 -5-羥基-4-異嗶唑羧酸乙酯納鼸懋浮液與15克4,5-燮 (4-氯苯基）-2-(5-澳戊基）-嗶唑與1克碘化鉀。以100 * 升乙酸異丙ft使該反應產物结晶，得10克（55¾ )白色粉 末，熔點為128 1C。 4,5-雙（4-氯苯基）-2-(5-溴戊基）-吗唑可依下法製備： ik 110 t：下攪拌加热在100奄升甲苯中之17克 1,2-雙 (4-氣苯基）-2-(6-溴己醢胺基）乙嗣三小時。室溫下加人 100奄升二乙醚與100奄升2H氫氧化納溶液。攪拌混合物 0.5小時·傾析有機相。M50毫升水及40奄升飽和氯化納 溶液沖洗三次，在碕酸鎂上乾煉，減懕下（5.2 kPa )β 濾澹埔。Μ100毫升二異丙醚使所得油吠殘餘物结晶。得 15克（92 % )白色结晶.熔點為921。 1，2 -雙（4 -氣苯基）-2-(6-漠己醯胺基）乙酮可依實例一 所示方法製備： 將10克在10¾升二氯甲烷中之吡啶加至含11.8克6-澳己 酸氯化物之15克在100奄升二氯甲烷中之2 -胺基-1,2 -雙 (4 -氯苯基）乙酮氫氢酸化合物中。以150奄升二異丙醚使 固《殘餘物结晶。分鼴得17.5克（80¾)白色结晶，熔點為 105t 〇 當.Μ十 依*例七所述方法，將2.9克Ν-乙醯氧基-Ν-{7-[4,5-雙（4-氯苯基卜2 -晖唑基]-2-庚蓰j乙醯胺攪拌加至含1〇毫 -34 - 本尺度边用中Η»家你毕（CNS)fM«ltM210x297公ΐ) (請先閲請背而之注意事項W填寫本頁) 202438 Λ β Η 6 五、發明説明（33) • 升33*β*化銨之60«升甲酵中。如實例七所述者萃取該 反應產物，Ml 00毫升二興丙醚使之结ft °得2.2克（ 83« ) (R，S)-N-{7-[4」-雙（4-氛苯基）-2-噚唑基]-2·庚 基]乙釀基異羥肟酸白色结晶，熔點為100C。 H-乙釀氧基-H-{7-[4,5-雙（4-氛苯基）-2-0?唑基]-2-庚 基]乙_胺可依下法製備。 萃取在含3克_酸酐之30橐升鼸酸中依實例四所述方法 製得之（R，S)-N-{7-[4,5-雙（4-氯苯基卜2-晖唑基]-2-庚 基]羥胺，得一油狀殘餘物。以含40克矽除管徑為2公分 之管柱履析之（50至200 // )。以〇.4公升二異丙醚溶析 該苷柱，再以0.8公升二異丙醚-甲酵混合物（98-2體積 比），收集100-*升溶析份。濃縮收集自最終溶析混合物 之溶析份至乾«。得3克（83 % )白色油狀 N-乙醣氧基 -N-{7-[4,5-雙（4-氣苯基）-2-晖唑基]-2-庚基]乙醯胺， 用於後續步驟中。霣子 NMR 光譜（250 MHz. CDCU. δ 為 Ppn, <1為1^，在 333°Κ)： (請先閲請背而之注意本項^墦寫本頁) 裝- 訂· 線- 經濟部屮央標芈而0工>.']许合作杜印11 1.16 (d, J=7, -CHa)； 2.01&2.21(2s,CH3-CCI-N-0C0CH3); 2.83 (t. J=7 . 5 . -H=C = CH2-)； 4.55 (mt, >N-CH<) ^ 實例-- 將2 0 «升3 3 %铤氧化按加至在4 0奄升甲酵中之 N -乙醯 氧基- H- {6-[4-(4 -氛笨基）-5-(4-甲氧笨基）-2 -啤唑基]- 本紙張尺度逍用中a明家«毕（CN5)1M规仂（210X297公及） 202438 五、發明说明（34) 己基]乙鼸胺溶液中。在20 t：下攪拌該混合物兩小時。滅 壓下蒸發後•加入10蠹升水，Μ乙酸乙酯萃取該混合物（ 兩次40毫升）。以30毫升水及20毫升鲍和氛化纳溶液沖洗 收集之有機相三次。在硫酸鎂上乾嫌該溶液，«濂並潇箱 至乾埭。Κ 30«升二異丙醚使所得油狀殘餘物结晶。得1 克（78*ί ) Ν-{6-[4-(4-氣苯基）-5-(4 -甲氧苯基）-2-聘哇 基]-己基]乙釀基異羥肟酸白色结晶，熔黏為7 4 t。 Ν-乙釀氧基-H-{6-[4-(4-氯苯基）-5-(4-甲氧苯基）-2-噚唑基]-己基]乙蘧胺可Μ下法製備： 將在5毫升水中之1 . 5克羥胺氫氛酸鹽溶液與4克吡啶 加至在50笔升乙醇中之3.5克 6-[4-(4-氯苯基）-5-(4-甲 铽苯基）-2-晖唑基]-己醛中。迴流攪拌該混合物6小時， 減壓下濃箱乾燥之。加40¾升水至殘餘物，以乙酸乙酯萃 取該混合物（兩次50橐升），M30毫升水丨中洗收集之有櫬 相三次，於硫酸鎂上乾煉之，過濾並濃縮至乾燥。以含 40克矽膠管徑為2.8公分之管柱層析該反應產物（50至 200 u )。以0.4公升二異丙醚溶析該管柱，收集20 -奄 升溶析份。湄縮介於0.1至0.4公升之溶析份至乾煉。得 3.3克黄色油狀物。將該油狀物溶於50奄升醋酸中.加入 1 · 5克氰基«硼化納。於1 〇 t下播拌该混合物兩小時。0 t下加入100毫升10Ν氤氧化納.以100奄升二乙醚萃取 該混合物兩次。M40«升水沖洗所得有槠相四次，於硫酸 «上乾»之，過«並抽氣濃締。捋2.2克無色油狀物，將 之溶於20«升含4.3克》酸酐之潲酸中。加熱該溶液100 (請先閲林？背而之注意事項^填寫本頁) 本紙5民尺度边用中《明家桴毕（CNS) Ή規岱（210x297公垃） Λ 6 It 6 203438 五、發明説明（35 ) (請先閲讀背而之注意事項罚堝寫本頁) t：兩小時。601C下減壓濺鏞至乾嫌。加入50«升水及1〇〇 毫升二乙醚至該殘餘物，攫拌該混合物一小時，傾析之。 以30奄升水冲洗有機萃液四次，於碗酸鎂上乾譟，遇濾並 濃縮至乾嫌。以含30克矽膠管徑為2公分之管柱靥析所得 油質（50至200 w )。以0.4公升等份《積比之二異丙醚 及乙酸乙酯混合物溶析該管柱，收集20-«升溶析份。濃 箱介於0.2至0.4公升之溶析份至乾嫌。Μ 30毫升二異丙 醚使所得油質结晶，得2.2克（82¾ )Ν -乙鼸氧基 -Η-(6-[4-(4-»苯基）-5-(4-甲氧苯基）-2-嗶唑基]-己基 ]乙»胺白色结晶，熔點為8 〇 t：。 6-[4-(4-氯笨基）-5-(4-甲氧苯基）-2-嗶唑Ϊ]-己醛可 以下法製備： 在2〇·〇下攢拌在70毫升二氣甲焼中之6-[4-(4-氯苯基 )-5-(4-甲氧笨基）-2_啤唑基]己酵及3.δ克氯箇酸吡啶鎰 四小時。於Clarcel上抽氣下'iSJ®該ίβ液。 以含50克矽膠管徑為2公分之管柱®析所'得’油Β( 50至 200W )。以〇.4公升二異丙醚溶析該管柱*收集2〇一奄 升溶析份。濃縮介於ο.1至〇.4公升之·溶析份至乾 3 0考升己焼使所得油質结晶’得3.5克（81¾ )白色结晶 .¾濟部十央桴串而A工消讣人：作社印1i ,熔點為60^0 ° 6-[4-(4_ 氮笨基）_5-(4_ 甲氧苯 ¥)-2_〇??〇ί 基]可下 法製備： 例-所述方法.將4克在5奄升二氛甲烷中之吡咱 加至含4 9克7-溴庚醣氦在50¾升二氮甲烷中之6.2克 -37 - 2〇2438 Λ 6 It 6 五、發明説明（56) 2-肢基-2-(4-氯苯基）-1-(4-甲氧苯基）乙酮氯化物[ G.DREFAHL, G. HUEBLEIH, K. FRITASCHE 及 R. SIEMAHH. J. Prakt. Che·., 32, p 307至 310 (1966)]¾ 攪拌冷至5 1C之嫌浮液中。依實例一所示者，分離得8克 澹稠黃色油質。M3克磷釀氯處理在50«升甲苯中之該油 質。Μ含150克矽膠管《為2·8公分之管柱臞析鲔化該反 應之產物（50至200 « ) ° Κ 〇. 5公升等份«稹比之二異 丙醚及己烷混合物溶析該管柱，收集50-奄升溶析份。潇 播介於0.2至0.5公升之溶析份至乾埔。得7克黄色油霣 。將該油霣溶於100 «升甲乙酮中，加入3.1克醋酸鉀及 0.05克溴化四乙基銨，於100 t：下加热該混合物20小時。 冷卻該混合物，排乾有無機相之水份，抽氣下濃縮之。Μ 含50克矽眵管徑為2.5公分之管柱層析所得殘餘物（50至 200 u )。以〇.7公升等份體積比之二異丙醚及己烷混合 物溶析該管柱，收集50 -奄升溶析份。湄縮介於〇.2至 0.7公升之溶析份至乾燥.得6克淡黃色油霣。將該油霣 溶於50*升甲酵中，加入25氅升33¾氫氧化銨，迴潦下播 拌該溶液十小時。減壓下（5.2kPa )濃縮之。以含50克矽 膠管徑為2.5公分之管柱層析所得殘餘物（50至200 w )。以0.2公升二異丙®溶析該苷柱，再以0.4公升乙酸 乙酯溶析，收集5 0 - «升溶析份，濟縮乙酸乙酯溶析液至 乾堍，Μ 30«升己烷使所得油狀殘餘物结晶。得4.3克（ 79« ) 6-[4-(4_氮苯基）-5-(4-中氣苯驻）-2-啤唑基]己 酵，熔點為76¾。 一 3 8 ~ .................f . (請先閲請背而之注意事項#碼筠本頁) 裝- 本紙5k尺度边用中明國孓诂平（CHS) TM規210 X 29 /公祛） 202438 Λ 6 116 五、發明説明（37 ) 嘗锂十1 依實例五所述方法•使4克N-[6-(4,5-二苯基-2-D?唑 基己基]-羥胺草酸鹽與50毫升酺酸及5.4克_酸酐反應。 處理後，Μ含25克矽膠管徑為2公分之管柱曆析產物（ 50至200 « )。以0.24公升二異丙_及乙酸乙酯混合物 (65 - 35鼉稹比）溶析該管柱，收集20-毫升溶析份。濃 箱.介於60至2 40毫升之溶析份至乾燁。將殘餘物（3.5克 )溶於50毫升含10毫升33?«氫氧化銨之甲酵中，於20Ϊ：下 攪拌該混合物兩小時。反應後•以含20克矽膠管徑為2公 分之管柱層析產物（50至200 /ζ )。以0.24公升乙酸乙_ 溶析該管柱，收集20 -奄升溶析份。減壓下（0.2 kPa ) 濃篇介於0.1至0.24公升之溶析份至乾《。得1.9克（ 70 X )黄色油狀N-[6-(4,5-二苯基-2-D?唑-)己基]-乙釀 基異羥肟酸。 質子 HMR 光繕，（300MHZ, CDCU, δ 為 ppb, J 為 Hz>: 2.1 (s. -COCHs)； 2.85 (mt. -N=C-CHz-)f 3.62 («t, N-CH2-)； 8.6及9.4(2»^,二旋轉《之>1011)。 N-[6-(4,5 -二苯基-2-啤唑基己基]-羥胺草酸鹽可M下 法製備： 依寅例一所示方法（時間及溫度），將在8 0笔升純酷酸 中之38.1克（<-[6-(4.5-二笨基-2-啤唑基己基]-2,5-二氮 -3-甲基-5-氣-4-異嗶唑羧酸乙酯與160奄升6N鹽酸反懕 -39 - (請先閲讀背而之注意事項填寫本頁) 裝_ 訂· 線· 本紙張尺度边用中明明家棕毕（CNSMM织怙（210X29V公龙） 2〇2438 Λ 6 Π 6 經濟郎屮央^工消iv'^忭社印 五、發明説明（3弓 。依該霣例萃取反應產物。添加6.4克箄酸酐使在100奄 升二氛甲烷中之殘餘物鼸析。排乾所得固體之水份並乾》 之。得21.8克（63¾ )H-[6-(4,5-二苯基- 2-0?唑基己基 ]-羥胺箄酸鼸白色粉末，熔點為153 *0。 2-[6-(4,5-二苯基-2-晖唑基己基]-2,5-二氳-3-甲基' -5-氧-4-異吗唑羧酸乙醮可依實例一所示方法製 加热17.5克在70毫升二甲基甲釀胺中之3-甲基-5-羥基 -4-異嗶唑羧酸乙_與33克4,5-二笨基-2-(6-漠己基）鳄唑 與0.8克碘化鉀至1〇5 t：二十小時。反應後，Μ含300克 矽應管徑為4.4公分之管柱層析產物（50至200 ϋ >。以 1公升二異丙醚溶析該苷柱，再Ml.5公升等體稹比之二 異丙醚與乙醆乙酯混合物溶析，收集250-奄升溶析份。濃 埔最终混合物之溶析份至乾嫌。得3·81克黄色油狀 2 -[6- (4,5 -二苯基啤唑基己基]_2,5 -二氫-3-甲基-5-氧 -4 -異啤唑羧酸乙酯，直接用於後績步驟中。 質子 HMR 光譜，（250MHz, CDCU, S 為 ρΡΒ, J 為 Hz): 1.33 (t , J = 7, -CHz-CHa)； 2.49 (S. -CH3)' 2.83 (t· J=7.5, -N=C-CH2-)； 3.84 (t, J =7, > H -CHa - ) J 4.27 (q· J=7» -COOCH2CH3) 0 4,5 -二苯基-2-(6 -渙己基）啤唑可依笛例四所示方法製 備。 將在100 «升甲苯中之42·4克1,2 -二笨基- 2-(7-渙庚醯 -40 - 本紙悵尺度边用中國明家樣iMCNS)T4規格（210X297公,境) 一 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 2〇2Λ 讲 五、發明説明（39) 八6 Ιϊ 6 經濟部屮央標苹·-工消tv-合作社印31 胺基）乙_與34.2克三溴化«攪拌加熱至llOt：四小時。反 應後，Μ含300克矽繆管徑為4.4公分之管柱層析產物（ 50至200 w )。以2公升二異丙S溶析該苷柱，收集 200-奄升溶析份。減壓下（5.2kPa )濃縮介於0.4至2公 升之溶析份至乾嫌。得33克（81¾ )黄色油狀4,5-二苯基 -2-(6-溴己基）嗶唑，直接用於後續步驟中。 質子 HMR 光譜，（300MHZ, CDCU, δ 為 ppi, J 為 Hz): 2.86 (t, J=7. -H=C-CH2-)； 3.4 (t, J=7* -CH2-Br)。 1,2-二苯基-2 -(7-溴庚醯胺基）乙酮可依實例一所示方 法製備。 將39.7克在50«升二氯甲烷中之吡啶加至在240奄升含 47.8克7-溴庚酸氯化物之二氯甲烷中之49.4克2-胺基 -1,2-二苯基乙酮中。反應後，以70笔升乙酸異丙酯使產 物结晶。得42.4克（52% )白色結晶，熔點為93t：° 奮俐+三 依寅例六所示方法（時間及溫度），將在30奄升四S呋 喃中之3克N-[6-(4,5-二苯基-2-晖唑基）己基）羥胺草酸 鹽溶液及30«升含1.85克碳酸鉀之水與0.83克在2奄升四 氫呋喃中之異丁皤氱反*°以含20克矽膠胥徑為1.6公分 之苷柱靥析（50至200 u )依前述例八所示者分離所得 之反®產物。以0.2公升二氮甲烷溶析該管柱•再M〇.7 公升二氣甲烷-甲醉混合物（90-10髑揿比）溶析，收榘 50-亳升溶析份。滅®下（〇.2k Pa )涊縮該混合物之溶析 -4 1 - (請先閲請背而之注意事項罚填窍本頁) 裝. 訂 線- 本紙尺度边用中SH家棕平（CNS)T4yitM2K)x297公让） ^0243¾ 五、發明説明6〇 ) Λ 6 Π 6 經 部 屮 -Λ； 苹 H x 消 1V- 社 印 31 份至乾缲。得1.9克（66¾ )黄色油狀N-[6-(4,5-二苯基 -2-嗶唑基）己基）-N-羥異丁醣胺。 霣子 HMR 光譜，（200MHz. CDCU 加數滴 CD3〇D-<U, δ 為 ρ Ρ , J 為 Η ζ): 1 (d, J=6.5, -CH-(CH3)2)； 2.75 (t. J=7.5, -H=C-CH2-)； 3.06 (.t, >N-C0-CH<) 3.5 (t, J=7, >N-CH2-)。 實例+四 依實例九所示方法，在11 〇 t：下將3克N - [ 5 - (4 , 5 -二苯 基-2-嗶唑基）戊基）羥胺草酸鹽攪拌至含有3.8克醋酸酐 之50奄升_酸中。反應後，以含20克矽膠苷徑為2公分之 苷柱層析（50至200 u )所得油質。>乂 0 . 85公升乙酸乙酯 溶析該苷柱，收集50-毫升溶析份。濃縮介於0.15至 0.85公升之溶析份至乾嫌。將所得殘餘物（2.5克）溶於 10«升33X氳氧化銨250奄升甲酵中，然後於20t：下攒拌 該混合物兩小時。反應後.依實例九所示方法.以含20克 矽膠管徑為2公分之管柱層析（50至200 u )所得油狀殘 餘物。以0.6公升乙酸乙酯溶析該管柱.收集50-奄升溶 析份。減颳下（〇.2kPa )濃縮介於0.1至0.6升之溶析份 至乾埔。得1.4克（63X )無色油狀 Ν-[5-(4·5 -二笨基 -2-晖唑基）戊基）乙醯基異羥肟酸。 質子 N M R 光譜，（2 0 0 Μ H z , D M S 0 - d β 加數滴 C D 3 0 0 D - d 4 , δ 為 ppm, J為 Hz): 42 - (請先Mll?背而之注意事項Λ填寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度边用中家標準（CNS) Ή织仂（210x297公货） 經濟部屮央桴準从Η工消仲合作社印3ί Λ 6 Π 6 五、發明説明（41 ) 1.98 (s. >H-COC3)； 2.84 (t, J = 7 . 5 , -N = C-CHZ-)； 3.52 (t. J=7, >H-CH2-)。 H-[5-(4,5-二苯基-2-〇?唑基）戊基）羥胺草酸鹽可依實 例一所示方法製備： 使 18.6 克 2-[5-(4,5-二苯基- 2-D?唑基）戊基 >-2,5-二 氢-3-甲基-5-氧-4-異〇?唑羧酸乙酸在40¾升純釅酸中之 溶液與80毫升6H鼸酸反應。如實例一所示方法萃取反應產 物。添加3.1克草酸酐至在150奄升二氯甲烷中之殘餘物 溶液中，使之鹽析。排乾所得固體之水份並乾埔之。得 10.65克（6 4¾ )H-[5-(4,5-二苯基-2-嗶唑基）戊基）羥胺 草酸鹽白色粉末，熔點為139 TC。 2-[5-(4,5-二苯基-2-晖唑基）戊基）-2,5-二fi-3-甲基 -5-氧-4-異嗶唑羧酸乙酯可依實例一所述方法製備： 於105 t加热13.6克在70奄升二甲基甲醯胺中之3-甲基 -5 -羥基-4 -異嗶I«羧酸乙期納鹽與2 5 . 2克4 , 5 -二苯基 -2(5-溴戊基）噚唑及0.7克碘化鉀二十小時。反應後，K 含260克矽膠管徑為4.4公分之管柱層析（50至200 u )所得產物。M5公升二異丙醚與乙酸乙酷混合物（ 8 0-20體稹比）溶析該苷柱，再以4. 5公升等«»比二異 丙醚與乙酸乙酯琨合物溶析，收樂250-¾升溶析份。濃播 最终混合物之溶析份至乾《。得18.6克（59% )黄色油狀 2-[5-(4.5-二苯基-2-吗唑基）戊躲）-2.5-二氫-3-甲基 -5 -氣-4 -異吗唑羧酸乙酯，直接用於後績步软[中。 -43 - 本紙张尺度边用中HS家棕準（CNS)T4垛ίΜ2)0χ297公及）

(請先閲讀背而之注意事項巧堺寫本頁) 經濟部屮央伐準杓：^工消^八：作杜印51 五、發明説明吞2 ) 質子 KMR 光譜，（300MHZ, CDCU, δ 為 ppm, J 為 Hz): 1.35 (t, J=7, -CH-CHs)； 2.55 (s, -CH3); 2.87 (t, J=7, -H=C-CH2-)； 3.89 (t. J=7, -CH2-H)； 4.31 (q，J = 7, -C00CH2-CH3)。 4,5-二苯基-2-(5-溴戊基）噚唑可依實例一所述方法製 備： 使50.5克在130罨升甲苯中之1,2-二苯基- 2-(6-溴己醯 胺）乙酮與42.2克三溴化磷在110 Ό下攪拌加热四小時。 反應後，以含200克矽膠管徑為4.4公分之管柱曆析（ 50至200 // )反應產物。M3公升己烷溶析該管柱，再Μ 4.5公升二異丙Κ與己烷之混合物（10-90體稹比）溶析 ，收集300-¾升溶析份。減颸下（5.2 kPa )濃墒最终混 合物之溶析份至乾《。得25.3克（52% )黄色油吠4,5 -二 苯基-2(5-溴戊基）嗶唑，直接用於後讀步驟中。 霣子 NMR光繒，（300MHZ, CDCU, δ 為 ppm, <1為1^): 2.9 (t, J = 7.5. -N = C-CH2-)； 3.45 (t, J = 7, -CHa-Br)； 1,2 -二苯基- 2- (6 -溴己醯胺）乙酮可依S例一所述方法 製镅： 將10.3克在13毫升二氯甲烷中之吡啶加至含11.7克6 -溴 己酸氯化物之12.9克在63¾升二Μ巾烷中之2 -胺基-1.2-二笨基乙嗣氫氛酸化合物中。反應後，Μ 1〇〇奄升二異丙 -4 4 - 八6 Π 6 (請先閲讀背而之注意事項^填窍木頁) 本紙法尺度逍用中SS家榀毕（CNSMM規ΙΜ210Χ297公及） 五、發明説明（4彡 Λ 6 Η 6 醚使產物结晶。得15. 1克（74 % )白色结晶，熔黏為92 t；。 本發明亦提供含式（I)化合物或其蘧類，可選擇性含有 純性或生理活性之他種可相容化合物之醫蕖姐合物。本發 明之姐合物可Μ非鼷道給蕖方式投蕖，口轚，直門給蕖或 局部使用。 錠劑，粉末爾或顆粒劑可做為口腋投予固態姐合物。該 等姐合物中，本發明之活性化合物係與一或多種鈍性稀釋 _或佐劑相混，諸如蔗耱，轧糖或澱粉。該等姐合物可含 有稀釋劑Μ外之物質，例如酒滑劑，像是硬脂酸鎂。 含有諸如水份或石蠼油等鈍性稀釋劑之藥學可接受乳劑 ,溶液劑，嫌浮液劑，糖漿劑及酊劑可用於口服。該等姐 合物可含有稀釋劑Μ外之物霣，例如溼化劑，甜味覿或調 味劑產品。 非腰道給藥姐合物可為滅菌溶液，可為水性或非水性， «浮液或乳劑。丙二酵，聚乙二酵，植物油，特別是橄欖 油，及注射用有機酷類，例如油酸乙酯，可做為溶劑或載 劑。該等姐合物亦可含有佐劑.特別是溼化，乳化或分敗 (請先Μ讀背而之注意事項巩艰寫本頁) 經濟部屮央榀準工消仰公作杜印？:u ，亦用 可 器物射 -濾合注 外 過姐何 份 學等任 成 菌此或 性 细。中 活。 用然水 除 e £ ro s Γ β Λ & » i 如或滅Rpoc 例理於^pp ,IS 溶 瞬su 行射時 直或 進放用 或油 法，使 蜊奶 方中於 坐子 種物而 為椰 多合， 物如 用姐»合例 使至固。姐 . 可劑菌中蕖劑 β菌滅質給型 滅滅成基腸賦 ο 加製菌直有 劑添可滅 含 木紙張尺度遑用中國明家楳毕(CNS) ΤΜ規怙（2丨0X297公及) 五、發明説明（44) Λ 6 Π 6 局部應用之姐合物可為蕾繭，油膏劑或洗劑。 用於人類治療，本發明化合物特別有用於骨Μ節病變， 治療U節炎，風溼性多發U節炎，椎U節炎，痛風，翮節 «性，软骨鈣醱沉著症，及其他影響肺部，消化道（潰瘍 性结腸炎，肝臓炎症，肝硬化，结腸疾病，Crohn’s氏症 ),皮虜（牛皮疱疹，雜眼，紅斑，溼疹，皮膚炎 ),眼部，鼻腔，頰腔及牙齒之炎症病理變化。其亦可用 於治療鼻腔及氣管遇敏（氣喘）。本發明化合物亦可用於 治療與移植有Η之炎症，改菩植入物與周圍姐織之相容性 。其亦於免疫調節作用（自體免疫性疾病）.缺血及再灌 流（特別是心臟）扮演重要角色。 該等化合物亦對Μ溫過高及涔痛治療有肋益。 所需劑量隨所希望之療效及療程而異。對成人而言，通 常每日口® 500奄克至2克。一般言之，»師會依據年舲 ,«重及病患之特興條件判定最遘當之劑量。 下述實例例示本發明之姐合物。 *例 依習用技術製镅姐成如下之含活性化合物绽劑： —Ν-(6-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-啤唑基）]己基}-Ν-羥 基脲.....................................100毫克 — 澱粉................................3 32«克 — 砂石................................120¾克 —硬胞酸錢............................1 2免克 -46 - 本紙?fc尺度边用中a Η家標毕（CNS) TM规怙（210X297公及)

................. ......¾.....丌· ： ·$ A (請先閲讀背面之注意事項孙填寫本頁)： P

Claims (1)

1. 號雾利中請ι 範薗午、月）1 |.二、~~|C ~~-"""i ~i 六、申請專利範_/'二此2. -3 A7 B7 —_4：7 P7

   2 一種具下式之吗唑衍生物

   其中 R為氫原子或含1或2個碳原子之烷基基團， ^及匕可相同或不同，為氫或鹵原子，或烷基部份含1 至4個碳原子之直鐽或支鏈烷氧基基團， R3為胺基或含1至4個碳原子：_之直鏈或支鏈烷基，且 η等於3至6 , 及其鹽類。 根據申請專利範圍第1項之嗶唑衍生物，係 Ν-(6-[4,5 -雙（4 -甲氧苯基）-2 -吗唑基]己基}-Ν -羥基腺 (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本页) •裝· 3. 根據申請專利範圍第1項之啤唑衍生物，係Ν -乙醯氧 基- Ν- (6-[4,5 -雙（4 -甲氧苯基）-2 -晖唑基]己基}乙醯胺 4 根據申請專利範圃第1項之吗衍生物，係 N - { 6 - [ 4 , 5 -雙（4 -甲氧笨基）-Z -吗唑S ]己S } - N -羥基異 丁醯胺。 · 甲4(210X297 公尨） .線. 經濟部中央標準局印裝 B34 rl % 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範面 5. 根據申請專利範圍第1項之噚唑衍生物，係N -乙醯氧 基- N-{7-[4,5-雙（4-甲氧苯基）-2-吗唑基]-2-庚基）乙 醯胺。 6. 根據申請專利範圍第1項之啤唑衍生物，係 H-(6-[4-(4-氯苯基）-5-(4-甲氧笨基）-2-吗唑基]己基 }乙醯基異羥肟酸及其鹽。 7. —種製備根據申請專利範圍第1項之〇?唑衍生物之方法 ，其包括使R , Ri,卩2及。之定義如申請專利範圍第1 項所述之下式羥胺或其鹽 (請先閲讀背面之注素事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局印製 與氰酸鹼金鼷鹽反應（K製備R3為胺基之化合物）.或 #R3之定義如申請專利範圍第1項所述之下式酸之反應 衍生物反應： Rs-COOH (Μ製備R 3為烷基之化合物），然後，可選擇性地將該 產物轉化成鹽。 ^ a 一棰可用於治療與白三烯素B <及/或5 -脂肪氧化酶有 關之炎症之豁藥姐合，物，其包含至少一種根據申請專利 甲 4(210X297y 尨） 2 202438 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 物 生 衍 唑 吗 之 項 1 任 中 項 6 至 11 第 圍 範 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •訂· .線. 經濟部中央標準局印¾ 甲 4(210X297 公濩）