TW202421158A

TW202421158A - 藥物組合及其用途

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Publication number: TW202421158A
Application number: TW112144273A
Authority: TW
Inventors: 克羅斯瑪塔柯蒂斯; 史蒂芬妮費洛提; 賈桂斯哈蒙; 喬建漢斯艾門亨理奇斯; 伊莎貝爾克里斯蒂娜雅科; 卡勒特桑德拉布魯姆; 洛朗拉博德; 亨瑞克莫艾比茲; 約瑟夫史考佛; 羅斯史全; 坎特魯本德; 雷伊麗塔安德拉奧斯; 米凱萊莫切塔
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2022-11-18
Filing date: 2023-11-16
Publication date: 2024-06-01

Abstract

本發明提供了一種藥物組合，其包含WRN抑制劑與至少一種另外的治療活性劑的組合。本發明還提供了一種治療癌症之方法，該方法涉及向有需要的受試者投與該WRN抑制劑與該至少一種另外的治療活性劑的組合。例如，該WRN抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (I)：其中R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₂₆、R ₂₇、y、R、M、W、L、V、T、Y、J、K和A如本文所述。

Description

藥物組合及其用途

本發明關於一種藥物組合，其包含WRN抑制劑與至少一種另外的治療活性劑的組合。本發明還關於治療癌症之方法，該等方法涉及向有需要的受試者投與該WRN抑制劑與該至少一種另外的治療活性劑的組合。

癌症的靶向療法的出現延長了各種惡性腫瘤患者的壽命，並且通過研究抗藥性機制幫助瞭解腫瘤的複雜性。對靶向藥劑的臨床響應通常是不完全和/或短暫的，這一事實由多種因素導致，該等因素可以大致分為兩類：阻止藥物的最佳給藥並且因此限制靶標接合的毒性（Brana和Siu 2012；Chapman, Solit等人2014），以及癌症針對擾動適應和維持其增殖潛力的能力（Druker 2008；Chandarlapaty 2012；Doebele, Pilling等人 2012；Duncan, Whittle等人 2012；Katayama, Shaw等人 2012；Lito, Rosen等人 2013；Sullivan和Flaherty 2013；Solit和Rosen 2014）。藥物的組合可以藉由改善總體療效並且同時靶向腫瘤穩健性和複雜性以抵消抗藥性來解決該等因素（Robert, Karaszewska等人 2015；Turner, Ro等人 2015）。尚不清楚需要多少種藥物以及需要聯合靶向哪些過程來克服特定類型的癌症。但幾乎確定的是，需要抑制不同的通路或驅動因素，很可能需要兩或更多種藥物（Bozic, Reiter等人2013）。

儘管針對患有特定類型癌症的患者有多種治療選擇，但是仍需要可被投與以治療癌症的有效且安全的組合療法。

本發明之目的係提供一種藥物，以改善癌症的治療，特別是通過抑制細胞生長（增殖）和/或誘導細胞凋亡（細胞死亡）來改善癌症的治療。本發明之另一目的係找到新的組合療法，例如，選擇性地協同增強對增殖的抑制和/或對細胞凋亡的誘導的那些組合療法。

因此，根據本發明之第一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射（external beam radiation）、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑以及PARP抑制劑。

因此，根據本發明之第二方面，特此提供了一種用於在癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑以及PARP抑制劑。

因此，根據本發明之第三方面，特此提供了一種用於在癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）治療中使用的治療活性劑，其中該治療進一步包括投與WRN抑制劑，並且其中該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑以及PARP抑制劑。

因此，根據本發明之第四方面，特此提供了一種組合，其包含i) WRN抑制劑、和ii) 至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成之群組：Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的電離輻射，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑，以及PARP抑制劑。

因此，根據本發明之第五方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（colorectal cancer）（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的G4-四鏈體穩定劑的組合。

因此，根據本發明之第六方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MEK抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第七方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓撲異構酶抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第八方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌或胃癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌或胃癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATR抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第九方面，特此提供了一種治療胃癌或大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的胃癌、或特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的基於電離輻射的療法的組合，該基於電離輻射的療法選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物。

因此，根據本發明之第十方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的化學治療劑的組合。

因此，根據本發明之第十一方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MDM2抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第十二方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATM抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第十三方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA-PK抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第十四方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的WEE1抑制劑的組合。

因此，根據本發明之第十五方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的CHK1抑制劑或CHK2抑制劑（包括CHK1和CHK2雙重抑制劑）的組合。

因此，根據本發明之第十六方面，特此提供了一種組合，其包含i) WRN抑制劑和ii) 替莫唑胺（temozolomide），以及視需要，iii) 伊立替康。

因此，根據本發明之第十七方面，特此提供了用於在癌症（例如高微衛星不穩定性（MSI-H）、誤配修補缺陷（dMMR）或微衛星穩定性（MSS）癌症，特別是MSS癌症）治療中使用的替莫唑胺，其中該治療進一步包括投與： • WRN抑制劑，或者 • WRN抑制劑與伊立替康的組合。

因此，根據本發明之第十八方面，特此提供了一種用於在癌症（例如高微衛星不穩定性（MSI-H）、誤配修補缺陷（dMMR）或微衛星穩定性（MSS）癌症，特別是MSS癌症）治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： • 替莫唑胺，或者 • 替莫唑胺和伊立替康。

因此，根據本發明之第十九方面，特此提供了用於在癌症（例如高微衛星不穩定性（MSI-H）、誤配修補缺陷（dMMR）或微衛星穩定性（MSS）癌症，特別是MSS癌症）治療中使用的伊立替康，其中該治療進一步包括投與： • WRN抑制劑，或者特別是 • WRN抑制劑和替莫唑胺。

因此，根據本發明之第二十方面，特此提供了用於如本發明之第十六至第十九方面中的任一方面所述使用的替莫唑胺、WRN抑制劑或伊立替康，其中將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療，其中所述組合或組合治療描述於第十六至十九方面中，並且所述用途係用於治療癌症，該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是dMMR或MSS癌症，更特別是MSS癌症。

因此，根據本發明之第二十一方面，特此提供了一種用於在dMMR或MSS癌症（特別是MSS癌症）治療中使用的WRN抑制劑。

因此，根據本發明之第二十二方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（例如高微衛星不穩定性（MSI-H）、誤配修補缺陷（dMMR）或微衛星穩定性（MSS）癌症，特別是MSS癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的替莫唑胺，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的WRN抑制劑，或者 • 治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的伊立替康的組合。

因此，根據本發明之第二十三方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（例如高微衛星不穩定性（MSI-H）、誤配修補缺陷（dMMR）或微衛星穩定性（MSS）癌症，特別是MSS癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的替莫唑胺，或者 • 治療有效量的替莫唑胺和治療有效量的伊立替康。

因此，根據本發明之第二十四方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（例如高微衛星不穩定性（MSI-H）、誤配修補缺陷（dMMR）或微衛星穩定性（MSS）癌症，特別是MSS癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的伊立替康，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的WRN抑制劑，或者特別是 • 治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的替莫唑胺。

因此，根據本發明之第二十五方面，特此提供了一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與烷化劑（特別是替莫唑胺），並且該癌症係： • MSS癌症， • pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症，例如，大腸直腸癌， • MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤， • MGMT超甲基化的CRC，或者 • MGMT超甲基化的、 RAS突變型或 RAS野生型CRC，並且視需要，其中該治療進一步包括投與化學療法，例如伊立替康。

因此，根據本發明之第二十六方面，特此提供了一種用於在癌症治療中使用的烷化劑，其中該治療進一步包括投與WRN抑制劑，並且該癌症係： • MSS癌症， • pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症，例如大腸直腸癌， • MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤， • MGMT超甲基化的CRC，或者 • MGMT超甲基化的、 RAS突變型或 RAS野生型CRC，並且視需要，其中該治療進一步包括投與化學療法，例如伊立替康。

因此，根據本發明之第二十七方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA聚合酶α抑制劑（例如，阿非迪黴素（aphidicolin））的組合，例如用於治療大腸直腸癌。

因此，根據本發明之第二十八方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為MSS或誤配修補缺陷（dMMR）（特別是MSS）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與以下治療劑的組合，該治療劑可以（或能夠）： • 使癌細胞敏感，例如用於改善對該WRN抑制劑的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性，特別是 • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或者 • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，並且視需要，其中該治療進一步包括投與化學療法，例如伊立替康。

因此，根據本發明之第二十九方面，提供了一種用於在癌症（特別是特徵為MSS或誤配修補缺陷（dMMR）（特別是MSS）的癌症）治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與以下治療劑，該治療劑可以（或能夠）： • 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性，特別是 • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或者 • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，並且視需要，其中該治療進一步包括投與化學療法，例如伊立替康。

因此，根據本發明之第三十方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，其中該受試者患有微衛星穩定性（MSS）癌症，並且其中向該患者投與： a) 藥劑，該藥劑： o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性，和 b) ，或其藥學上可接受的鹽，以及視需要， c) 伊立替康。

如上文所提及的，本發明之目的係找到用於治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）的新的組合療法。在另一目的中，組合療法協同增強增殖的抑制和/或細胞凋亡的誘導。

本發明之另一目的係找到用於治療特徵為微衛星穩定性（MSS）的癌症的新療法。

因此，根據本發明之第一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑以及PARP抑制劑。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，WRN抑制劑係具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (I) 其中 R、M、W、L、V和T獨立地選自C、CH和N，以形成子式1a、1b、1c、1d、1e和1f：、、、、、以及； A係選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子； Y係N、C或CH； y係0、1、2、3或4； Y 意指當Y係CH時，Y經由單鍵連接到相鄰碳原子，或當Y係C時，Y經由雙鍵連接至相鄰原子，並且當Y 係單鍵時，Y係未被取代的或被OH或F取代的碳；當Y係N時，Y 係單鍵； K 意指K經由單鍵或雙鍵連接至相鄰原子；其中：當K 係雙鍵時，Y 係單鍵，K係CH，J係C，並且A係選自–C(O)-、-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子；或者當K 係單鍵時，K選自-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、–NH-和鍵（以形成5員環：），J係N，並且A係選自–C(O)-、-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子；或者當K 係單鍵時，K係-CH ₂-，J係CH，並且A係選自-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子； R ₅獨立地選自： • -(C _1-C ₄)烷基， • -(C _3-C ₅)環烷基， • 並且其中同一環碳原子上的兩個R ₅取代基連同它們所附接的碳原子一起可以連接形成(C _3-C ₄)環烷基螺環或3員或4員雜環基螺環，其中所述雜環基螺環含有環碳環原子和選自O、N和S的一個環雜原子， • 當K J係碳–氮單鍵時，K上的和相鄰碳原子上的R ₅取代基可以連接形成環C：，其中環C係稠合(C ₃-C ₆)環烷基環、稠合(C ₃-C ₆)雜環基環或稠合苯基環，其中所述稠合(C ₃-C ₆)雜環基環含有環碳原子和選自O、N和S的一個環雜原子， • 當K J係碳-碳單鍵時，Y係N並且Y 係單鍵，並且A係選自-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子，K上的和相鄰碳原子上的R ₅取代基可以連接形成環C： • 並且其中當K係-CH ₂-並且J係N時，兩個R ₅取代基可以連接形成(C ₁-C ₃)伸烷基橋或雜伸烷基橋，其中所述雜伸烷基橋係選自N和O的一個雜原子或係–CH ₂-O-CH ₂-；並且其中環：上的一或多個H原子可以被氘替代； R ₁係：環烯基，其中所述環烯基係含有5或6個環碳原子的部分不飽和單環，並且所述環烯基未被取代或被1、2、3或4個，較佳的是1或2個R ₃₃取代，其中R ₃₃係鹵代，並且其中所述環烯基或鹵代取代的環烯基被0、1或2個R ₁₅取代基取代，或者R ₁係雜環基，其中所述雜環基係包含環碳原子和獨立地選自N、O和S的1或2個環雜原子的5員或6員完全飽和或部分不飽和基團，並且其中所述雜環基係未橋接的或橋接的，並且所述橋係1或2個碳原子，其中所述雜環基未被取代或被1、2、3或4個，較佳的是1或2個R ₃₃取代，其中R ₃₃係鹵代，並且其中所述雜環基或鹵代取代的雜環基被獨立地選自R ₁₅、R ₁₆、R ₁₇、R ₁₈、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₂和R ₂₃的0、1或2個取代基取代，或者所述雜環基或鹵代取代的雜環基與環丙基環稠合，其中所述環丙基環未被取代或被1、2或3個F取代，或者所述雜環基或鹵代取代的雜環基在連接形成環丙基螺環的同一環碳原子處具有2個取代基，或者所述雜環基或鹵代取代的雜環基與(C ₃-C ₅)雜環烷基環稠合，其中所述(C ₃-C ₅)雜環烷基環含有環碳原子和1個環O原子；或者R ₁係雜芳基，其中所述雜芳基係包含環碳原子和獨立地選自N、O和S的1、2、3或4個環雜原子、較佳的是1或2個環雜原子的5員或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子的總數不超過1，並且環O原子的總數不超過1，其中所述雜芳基未被取代或被獨立地選自R ₂₁和R ₃₀的1、2或3個取代基取代，其中R ₂₁和R ₃₀獨立地選自鹵代和(C ₁-C ₄)烷基，其中所述(C ₁-C ₄)烷基未被取代或被1、2或3個鹵代取代，或者R ₁係苯基，其中所述苯基未被取代或被1、2、3或4個，較佳的是1或2個R ₃₃取代，其中R ₃₃係鹵代，並且其中所述苯基或鹵代取代的苯基被0、1或2個R ₁₅取代基取代，或者R ₁係(C ₂-C ₄)炔基或(C ₂-C ₄)烯基，其中所述(C ₂-C ₄)炔基和(C ₂-C ₄)烯基未被取代或被(C ₁-C ₄)烷基-O-C(O)-或𠰌啉基取代； R ₁₅、R ₁₆、R ₁₇、R ₁₈、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₂和R ₂₃各自獨立地選自： • 鹵代 • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C _1-C ₄)烷基-O-； • 未被取代或被OH，-O-(C ₁-C ₂)烷基或1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • HOC(O)-(CH ₂) _n-， • H ₃C-C(O)(CH ₂) _n-， • (C ₁-C ₄)烷基-O-C(O)(CH ₂) _n， • =O • 吖呾基或吡咯啶基，其中所述吖呾基和吡咯啶基經由N原子與分子的其餘部分連接，並且各自未被取代或被1或2個F取代， • R ₂₅(R ₂₄)N-，其中R ₂₄係H或者係未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基，R ₂₅係H或者係未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • OH 其中n係0、1或2， R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係CH ₃、H或氘；或者R ₂₆和R ₂₇連同它們所附接的碳原子一起連接形成環丙基環； R ₂係以下部分： R ₆選自： • H， • 鹵代， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₃-C ₅)環烷基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的-O-(C ₁-C ₄)烷基， • OH，以及 • CN； R ₈選自H、鹵代、以及未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， R ₉選自H、O-CH ₃、OH、CN、CH ₃和鹵代； R ₂₈選自： • SF ₅， • H， • -C(O)H， • 鹵代， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • (C ₁-C ₄)炔基， • (C ₁-C ₄)烯基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₃-C ₅)環烷基，以及 • OCF ₃； X選自C-R ₇和N，其中R ₇係H或鹵代，或者R ₇可以連同R ₂₈或R ₆一起以及它們所附接的原子連接形成稠合(C ₄-C ₆)環烷基環，其中所述稠合(C ₄-C ₆)環烷基環未被取代或被1、2或3個鹵代取代，或者 R ₂選自：和其中 R ₃₁選自H、鹵代和CH ₃， R ₃₂選自H、鹵代和CH ₃， R ₃係： • 環丙基， • O-CH ₃， • N(CH ₃) ₂， • S-CH ₃， • 未被取代或被獨立地選自鹵代和OH的1、2或3個取代基取代的(C ₁-C ₄)烷基； R ₄選自：和其中 R ₁₀、R ₁₁、R ₁₂、R ₁₃和R ₁₄獨立地選自： • H， • 鹵代， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代基取代的(C ₁-C ₄)烷基， • 被-O-(C ₁-C ₂)烷基或OH取代的(C ₁-C ₂)烷基， • -S-(C ₁-C ₃)烷基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代基取代的-O-(C ₁-C ₄)烷基， • OH， • (C ₃-C ₅)環烷基，其中所述(C ₃-C ₅)環烷基未被取代或被1或2個鹵代取代， • -O-(C ₃-C ₅)環烷基， • -NR ₃₄R ₃₅，其中R ₃₄和R ₃₅獨立地選自： o H， o (C ₁-C ₄)烷基，其中所述(C ₁-C ₄)烷基未被取代或被OH或-O(C ₁-C ₂)烷基取代， o 並且其中R ₃₄和R ₃₅可以連同它們所附接的原子一起連接形成吖呾、吡咯啶基或哌啶環，其中所述吖呾、吡咯啶基和哌啶未被取代或被CH ₃取代； • CN， • -(C ₂-C ₄)烯基， • -(C ₂-C ₄)炔基， • -C(O)H，以及 • -C(O)(C ₁-C ₄)烷基；並且 *表示附接點，或者該WRN抑制劑係具有式 (1g) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (1g) 其中 R ₁選自：、、、、、、、、、、、、、、、和； R ₁₅係H或F； R ₁₆係H或R ₂₅(R ₂₄)N-； R ₁₇係H或F； R ₁₈係H或F； R ₁₉係H或F； R ₂₀係H或F； R ₂₁係H或CH ₃； R ₂₂係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂、HOC(O)-CH ₂-、H ₃C-C(O)-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₃係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₄係CH ₃； R ₂₅係CHF ₂CH ₂-； R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係H或氘； R ₂係以下部分：；其中R ₆選自H、Cl、CH ₃、F和Br； R ₈選自H、Cl、F和CF ₃； R ₉選自H、CH ₃和Cl； R ₂₈選自CF ₃、CF ₂H、-CH ₂CH ₃、Cl、SF ₅、Br和-C(O)H； X選自C-R ₇和N； R ₇選自H和F； R ₃選自CH ₃、CH ₂CH ₃、環丙基和羥乙基； R ₄選自：和；其中 R ₁₀選自H、F、Cl、CH ₃和OCF ₃； R ₁₁選自H、Cl、F和CH ₃； R ₁₂選自H、Cl和CH ₃； R ₁₃選自H和CH ₃； R ₁₄選自H、CH ₃、-CH ₂CH ₃、環丙基、-OCHF ₂、OCF ₃和Cl； y係0、1或2； R ₅係CH ₃；或可替代地，相鄰碳原子上的兩個R ₅基團連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環丁基環：並且 *表示附接點。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，WRN抑制劑係選自以下的化合物：

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	以及
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或其兩性離子形式或鹽。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，WRN抑制劑選自：

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；	；以及
；或
其兩性離子形式或鹽。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，WRN抑制劑係；或其兩性離子形式或鹽。

在本發明之第一至第三方面中的任一方面的實施方式中，癌症的特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係PD-1抑制劑。在實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。在實施方式中，PD-1抑制劑選自PDR001（諾華股份有限公司（Novartis））、納武單抗（百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb））、派姆單抗（默克公司（Merck & Co））、匹地利珠單抗（治療技術公司（CureTech））、MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司（Medimmune））、西米普利單抗（REGN2810，再生元公司（Regeneron））、多塔利單抗（Dostarlimab）（TSR-042，泰薩羅公司（Tesaro））、PF-06801591（輝瑞公司（Pfizer））、替雷利珠單抗（BGB-A317，百濟神州公司（Beigene））、BGB-108（百濟神州公司）、INCSHR1210（因賽特公司（Incyte））、巴替利單抗（AGEN2035，艾吉納斯公司（Agenus））、信迪利單抗（信達生物公司（InnoVent））、特瑞普利單抗（上海君實生物公司（Shanghai Junshi Bioscience））、卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫藥公司（Jiangsu Hengrui Medicine Co.））、和AMP-224（安普利公司（Amplimmune）），特別是PDR001或替雷利珠單抗。在實施方式中，PD-1抑制劑係替雷利珠單抗。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係化學治療劑。在實施方式中，化學治療劑選自阿那曲唑（Arimidex®）、長春花鹼、長春地辛、長春瑞濱、長春新鹼、比卡魯胺（Casodex®）、博來黴素（例如，硫酸博萊黴素）（Blenoxane®）、白消安（Myleran®）、白消安注射液（Busulfex®）、卡拉亭（calactin）、卡培他濱（Xeloda®）、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑（Paraplatin®）、卡莫司汀（BiCNU®）、洛莫司汀（CCNU®）、氯芥苯丁酸（Leukeran®）、苯達莫司汀（Treanda®）、順鉑（Platinol®）、克拉屈濱（Leustatin®）、環磷醯胺（Cytoxan®或Neosar®）、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷（Cytosar-U®）、阿糖胞苷脂質體注射液（DepoCyt®）、達卡巴𠯤（DTIC-Dome®）、更生黴素（放線菌素D、Cosmegan）、鹽酸道諾黴素（Cerubidine®）、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液（DaunoXome®）、地塞米松、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、依託泊苷（Vepesid®）、磷酸氟達拉濱（Fludara®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、氟他胺（Eulexin®）、替紮他濱、吉西他濱（二氟去氧胞苷）、羥基脲（Hydrea®）、伊達比星（Idamycin®）、依弗醯胺（IFEX®）、伊立替康（Camptosar®）、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®）、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖（Alkeran®）、6-巰基嘌呤（Purinethol®）、胺甲喋呤（Folex®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、米托蒽醌（Novantrone®）、吉妥單抗、紫杉醇（Taxol®）、phoenix（釔90/MX-DTPA）、噴司他丁、聚苯丙生20共卡莫司汀植入物（Gliadel®）、檸檬酸它莫西芬（Nolvadex®）、喜樹鹼、替尼泊苷（Vumon®）、6-硫鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明（Tirazone®）、注射用鹽酸拓撲替康（Hycamptin®）、長春花鹼（Velban®）、長春新鹼（Oncovin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、替莫唑胺（Temodar®）、替加氟、和長春瑞濱（Navelbine®），特別是伊立替康。在實施方式中，化學治療劑選自吉西他濱、喜樹鹼、伊立替康（Camptosar®）、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、卡培他濱（Xeloda®）、依託泊苷（Vepesid®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、順鉑（Platinol®）、卡鉑（Paraplatin®）和紫杉醇（Taxol®）。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係WEE1抑制劑。在實施方式中，WEE1抑制劑選自阿達色替（也稱為AZD1775和MK-1775）和PDO166285。在實施方式中，WEE1抑制劑係阿達色替（也稱為AZD1775和MK-1775）。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係ATR抑制劑。在實施方式中，ATR抑制劑選自RP-3500、塞拉色替（ceralasertib，也稱為AZD6738）、貝佐塞替尼（berzosertib）、ART-0380、加蒂色替（gartisertib，也稱為M4344）、和艾利色替（elimusertib，也稱為BAY-1895344）。在實施方式中，ATR抑制劑係艾利色替（BAY-1895344）。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係DNA-PK抑制劑。在實施方式中，DNA-PK抑制劑選自AZD-7648、NU7441（也稱為KU-57788）、奧米利塞（Omipalisib）、BAY8400和M3814。在實施方式中，DNA-PK抑制劑係AZD-7648或NU7441（KU-57788），特別是AZD-7648。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法。在實施方式中，電離輻射係外部束輻射。在實施方式中，電離輻射係放射性藥物。在實施方式中，放射性藥物係放射性配體藥劑。在實施方式中，放射性配體藥劑選自 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617、 ¹⁷⁷Lu-PSMA-R2、 ¹⁷⁷Lu-NeoB、 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係MEK抑制劑。在實施方式中，MEK抑制劑選自由以下組成之群組：瑞法替尼（refametinib）、匹馬賽替尼（pimasertib）、司美替尼、曲美替尼、貝美替尼和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，MEK抑制劑係曲美替尼。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係MDM2抑制劑。在實施方式中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群組：nutlin-3a、依達奴林（也稱為RG7388）、RG7112、KRT-232（也稱為AMG-232）、APG-115、RAIN-32（也稱為DS-3032和米拉德美坦（milademetan））、BI-907828和HDM201（也稱為西瑞馬林（siremadlin））或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，MDM2抑制劑係HDM201。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係G4-四鏈體穩定劑。在實施方式中，G4-四鏈體穩定劑係吡啶并他汀。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係ATM抑制劑。在實施方式中，ATM抑制劑選自KU-55933、KU-60019、KU-59403、M3541、CP-466722、AZ31、AZ32、AZD0156和AZD1390。在實施方式中，ATM抑制劑係KU-60019。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係PARP抑制劑。在實施方式中，PARP抑制劑選自奧拉帕尼、NMS293、尼拉帕尼、普瑞色替、維利帕尼、魯卡帕尼、他拉唑帕尼、AZD-5305和KU0058948。在實施方式中，PARP抑制劑係奧拉帕尼。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係化學治療劑，並且化學治療劑係拓撲異構酶抑制劑。在實施方式中，拓撲異構酶抑制劑選自QAP1、伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼和依託泊苷。在實施方式中，拓撲異構酶抑制劑選自QAP1、依託泊苷和伊立替康。

在本發明之第一至第四方面中的任一方面的實施方式中，該（至少一種）治療活性劑係CHK1抑制劑或CHK2抑制劑。在實施方式中，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑選自GDC-0575、普瑞色替（也稱為LY2606368）、SCH900776（也稱為MK-8776）、SRA737、PF477736、LY2606368和AZD7762。

在本發明之第一至第四方面的任一方面的實施方式中，癌症選自大腸直腸癌（CRC）、胃癌、前列腺癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌症（adrenocortical cancer）、子宮癌和子宮頸癌，例如選自以下的癌症：子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma）、子宮癌肉瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、食管癌、乳房癌、腎透明細胞癌、前列腺癌和卵巢漿液性囊腺癌。在實施方式中，癌症係大腸直腸癌（CRC）或胃癌，特別是大腸直腸癌（CRC）。

因此，根據本發明之第五方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的G4-四鏈體穩定劑的組合。在實施方式中，G4-四鏈體穩定劑係吡啶并他汀。

因此，根據本發明之第六方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MEK抑制劑的組合。在實施方式中，MEK抑制劑係曲美替尼。

因此，根據本發明之第七方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓撲異構酶抑制劑的組合。在實施方式中，拓撲異構酶抑制劑係QAP1、依託泊苷、伊立替康或喜樹鹼。

因此，根據本發明之第八方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌或胃癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATR抑制劑的組合。在實施方式中，ATR抑制劑係艾利色替（BAY-1895344）。

因此，根據本發明之第九方面，特此提供了一種治療胃癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的基於電離輻射的療法的組合，該基於電離輻射的療法選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物。在實施方式中，電離輻射係外部束輻射。在實施方式中，電離輻射係放射性藥物。在實施方式中，放射性藥物係放射性配體藥劑。在實施方式中，放射性配體藥劑選自 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617、 ¹⁷⁷Lu-PSMA-R2、 ¹⁷⁷Lu-NeoB、 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286。

因此，根據本發明之第十方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的化學治療劑的組合。在實施方式中，化學治療劑選自5-氟尿嘧啶、順鉑、博來黴素、多西他賽、表阿黴素、依託泊苷、喜樹鹼、絲裂黴素、奧沙利鉑、絲裂黴素（例如，絲裂黴素C）和吉西他濱。

因此，根據本發明之第十一方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MDM2抑制劑的組合。在實施方式中，MDM2抑制劑係HDM201。

因此，根據本發明之第十二方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATM抑制劑的組合。在實施方式中，ATM抑制劑係KU-60019。

因此，根據本發明之第十三方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA-PK抑制劑的組合。在實施方式中，DNA-PK抑制劑係AZD-7648或NU7441（KU-57788）。

因此，根據本發明之第十四方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的WEE1抑制劑的組合。在實施方式中，WEE1抑制劑係阿達色替。

因此，根據本發明之第十五方面，特此提供了一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的CHK1抑制劑或CHK2抑制劑的組合。在實施方式中，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑係AZD7762或SCH900776（也稱為MK-8776）。

在本發明之第五至第十五方面中的任一方面的實施方式中，大腸直腸癌或胃癌的特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）。在實施方式中，大腸直腸癌或胃癌的特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）。

在本發明之第八或第九方面的實施方式中，胃癌係胃腺癌。

在本發明之任一方面的實施方式中，WRN抑制劑選自和、或其兩性離子形式或藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，WRN抑制劑係、或其兩性離子形式或藥學上可接受的鹽。

因此，根據本發明之第十六方面，特此提供了一種組合，其包含i) WRN抑制劑和ii) 替莫唑胺，以及視需要，iii) 伊立替康。

因此，根據本發明之第十七方面，特此提供了用於在癌症治療中使用的替莫唑胺，其中該治療進一步包括投與： • WRN抑制劑，或者 • WRN抑制劑與伊立替康的組合。

因此，根據本發明之第十八方面，特此提供了一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： • 替莫唑胺，或者 • 替莫唑胺和伊立替康。

因此，根據本發明之第十九方面，特此提供了用於在癌症治療中使用的伊立替康，其中該治療進一步包括投與： • WRN抑制劑，或者特別是 • WRN抑制劑和替莫唑胺。

因此，根據本發明之第十六至第十九方面的實施方式，特此提供了用於使用的替莫唑胺、WRN抑制劑或伊立替康，其中該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是dMMR或MSS癌症，更特別是MSS癌症。

因此，根據本發明之第二十方面，特此提供了用於如本發明之第十六至第十九方面中的任一方面所述（組合）使用的替莫唑胺、WRN抑制劑或伊立替康，其中將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療，其中所述組合或組合治療描述於第十六至十九方面中，並且所述用途係用於治療癌症，該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是dMMR或MSS癌症，更特別是MSS癌症。

在第二十方面的實施方式中，所述癌症選自大腸直腸癌（CRC）、胃癌、前列腺癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌症、子宮癌、小細胞肺癌和子宮頸癌，例如選自以下的癌症：子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌、子宮癌肉瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、食管癌、乳房癌、腎透明細胞癌、前列腺癌和卵巢漿液性囊腺癌，特別是大腸直腸癌（CRC）、胃癌、前列腺癌、或子宮內膜癌，更特別是大腸直腸癌或小細胞肺癌。

在第二十方面的另一實施方式中，所述癌症選自dMMR或MSS癌症。特別地，癌症係MSS大腸直腸癌（CRC）或MSS小細胞肺癌。

在第十六至第二十方面的另一實施方式中，所述WRN抑制劑係化合物A。

在第二十一方面的一個實施方式中，癌症係MSS大腸直腸癌或MSS小細胞肺癌。

在第二十一方面的實施方式中，WRN抑制劑係如本文實施方式5至11、83或84中任一項所定義的化合物。更特別地，化合物係本文的化合物A。

因此，根據本發明之第二十二方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的替莫唑胺，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的WRN抑制劑，或者 • 治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的伊立替康。

因此，根據本發明之第二十三方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的替莫唑胺，或者 • 治療有效量的替莫唑胺和治療有效量的伊立替康。

因此，根據本發明之第二十四方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的伊立替康，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的WRN抑制劑，或者特別是 • 治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的替莫唑胺。

在第二十一至第二十四方面的實施方式中，WRN抑制劑係如本文實施方式5至11、83或84中任一項所定義的化合物。更特別地，化合物係本文的化合物A。

在第二十二至第二十四方面的另一實施方式中，癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是dMMR或MSS癌症，更特別是MSS癌症。特別地，癌症係MSS大腸直腸癌（CRC）或MSS小細胞肺癌。

在第二十二至第二十四方面的另一實施方式中，將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療。

因此，根據本發明之第二十五方面，特此提供了一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與烷化劑（特別是替莫唑胺），並且該癌症係： • MSS癌症， • pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症，例如，大腸直腸癌， • MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤， • MGMT超甲基化的CRC，或者 • MGMT超甲基化的、 RAS突變型或 RAS野生型CRC。

因此，根據本發明之第二十六方面，特此提供了一種用於在癌症治療中使用的烷化劑，其中該治療進一步包括投與WRN抑制劑，並且該癌症係： • MSS癌症， • pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症，例如大腸直腸癌或小細胞肺癌， • MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤， • MGMT超甲基化的CRC，或者 • MGMT超甲基化的、 RAS突變型或 RAS野生型CRC。

因此，根據本發明之第二十七方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA聚合酶α抑制劑（例如，阿非迪黴素）的組合，例如用於治療大腸直腸癌。

因此，根據本發明之第二十八方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為MSS或誤配修補缺陷（dMMR）（特別是MSS）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與以下治療劑的組合，該治療劑可以（或能夠）： • 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性，特別是 • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或者 • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。

特別地，所述治療劑係替莫唑胺。

視需要，其中該治療進一步包括投與化學療法，例如伊立替康。

因此，根據本發明之第二十九方面，提供了一種用於在癌症（特別是特徵為MSS或誤配修補缺陷（dMMR）（特別是MSS）的癌症）治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與以下治療劑，該治療劑可以或能夠： • 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性，特別是 • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或者 • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。

特別地，所述治療劑係替莫唑胺。

因此，本發明提供以下編號的實施方式：

實施方式1. 一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，CTLA-4抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑和PARP抑制劑。

實施方式2. 一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，CTLA-4抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑和PARP抑制劑。

實施方式3. 一種用於在癌症治療中使用的治療活性劑，其中該治療進一步包括投與WRN抑制劑，並且其中該治療活性劑選自由以下組成之群組：PD-1抑制劑，化學治療劑，Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，CTLA-4抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑和PARP抑制劑。

實施方式4. 一種組合，其包含i) WRN抑制劑、和ii) 至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成之群組：Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的電離輻射，MEK抑制劑，CTLA-4抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑，以及PARP抑制劑。

實施方式5. 如實施方式1所述之方法，用於如實施方式2所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3所述使用的治療活性劑，或如實施方式4所述之組合，其中該WRN抑制劑係具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (I) 其中 R、M、W、L、V和T獨立地選自C、CH和N，以形成子式1a、1b、1c、1d、1e和1f：、、、、、以及； A係選自–C(O)-、-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子； Y係N、C或CH； y係0、1、2、3或4； Y 意指當Y係CH時，Y經由單鍵連接到相鄰碳原子，或當Y係C時，Y經由雙鍵連接至相鄰原子，並且當Y 係單鍵時，Y係未被取代的或被OH或F取代的碳；當Y係N時，Y 係單鍵； K 意指K經由單鍵或雙鍵連接至相鄰原子；其中：當K 係雙鍵時，Y 係單鍵，K係CH，J係C，並且A係選自–C(O)-、-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子；或者當K 係單鍵時，K選自-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、–NH-和鍵（以形成5員環：），J係N，並且A係選自–C(O)-、-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子；或者當K 係單鍵時，K係-CH ₂-，J係CH，並且A係選自-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子； R ₅獨立地選自： • -(C _1-C ₄)烷基， • -(C _3-C ₅)環烷基， • 並且其中同一環碳原子上的兩個R ₅取代基連同它們所附接的碳原子一起可以連接形成(C _3-C ₄)環烷基螺環或3員或4員雜環基螺環，其中所述雜環基螺環含有環碳環原子和選自O、N和S的一個環雜原子， • 當K J係碳–氮單鍵時，K上的和相鄰碳原子上的R ₅取代基可以連接形成環C：，其中環C係稠合(C ₃-C ₆)環烷基環、稠合(C ₃-C ₆)雜環基環或稠合苯基環，其中所述稠合(C ₃-C ₆)雜環基環含有環碳原子和選自O、N和S的一個環雜原子， • 當K J係碳-碳單鍵時，Y係N並且Y 係單鍵，並且A係選自-S(O)-、-S(O) ₂-和的連接子，K上的和相鄰碳原子上的R ₅取代基可以連接形成環C： • 並且其中當K係-CH ₂-並且J係N時，兩個R ₅取代基可以連接形成(C ₁-C ₃)伸烷基橋或雜伸烷基橋，其中所述雜伸烷基橋係選自N和O的一個雜原子或係–CH ₂-O-CH ₂-；並且其中環：上的一或多個H原子可以被氘替代； R ₁ _係：環烯基，其中所述環烯基係含有5或6個環碳原子的部分不飽和單環，並且所述環烯基未被取代或被1、2、3或4個，較佳的是1或2個R ₃₃取代，其中R ₃₃係鹵代，並且其中所述環烯基或鹵代取代的環烯基被0、1或2個R ₁₅取代基取代，或者R ₁係雜環基，其中所述雜環基係包含環碳原子和獨立地選自N、O和S的1或2個環雜原子的5員或6員完全飽和或部分不飽和基團，並且其中所述雜環基係未橋接的或橋接的，並且所述橋係1或2個碳原子，其中所述雜環基未被取代或被1、2、3或4個，較佳的是1或2個R ₃₃取代，其中R ₃₃係鹵代，並且其中所述雜環基或鹵代取代的雜環基被獨立地選自R ₁₅、R ₁₆、R ₁₇、R ₁₈、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₂和R ₂₃的0、1或2個取代基取代，或者所述雜環基或鹵代取代的雜環基與環丙基環稠合，其中所述環丙基環未被取代或被1、2或3個F取代，或者所述雜環基或鹵代取代的雜環基在連接形成環丙基螺環的同一環碳原子處具有2個取代基，或者所述雜環基或鹵代取代的雜環基與(C ₃-C ₅)雜環烷基環稠合，其中所述(C ₃-C ₅)雜環烷基環含有環碳原子和1個環O原子；或者R ₁係雜芳基，其中所述雜芳基係包含環碳原子和獨立地選自N、O和S的1、2、3或4個環雜原子、較佳的是1或2個環雜原子的5員或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子的總數不超過1，並且環O原子的總數不超過1，其中所述雜芳基未被取代或被獨立地選自R ₂₁和R ₃₀的1、2或3個取代基取代，其中R ₂₁和R ₃₀獨立地選自鹵代和(C ₁-C ₄)烷基，其中所述(C ₁-C ₄)烷基未被取代或被1、2或3個鹵代取代，或者R ₁係苯基，其中所述苯基未被取代或被1、2、3或4個，較佳的是1或2個R ₃₃取代，其中R ₃₃係鹵代，並且其中所述苯基或鹵代取代的苯基被0、1或2個R ₁₅取代基取代，或者R ₁係(C ₂-C ₄)炔基或(C ₂-C ₄)烯基，其中所述(C ₂-C ₄)炔基和(C ₂-C ₄)烯基未被取代或被(C ₁-C ₄)烷基-O-C(O)-或𠰌啉基取代； R ₁₅、R ₁₆、R ₁₇、R ₁₈、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₂和R ₂₃各自獨立地選自： • 鹵代 • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C _1-C ₄)烷基-O-； • 未被取代或被OH，-O-(C ₁-C ₂)烷基或1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • HOC(O)-(CH ₂) _n-， • H ₃C-C(O)(CH ₂) _n-， • (C ₁-C ₄)烷基-O-C(O)(CH ₂) _n， • =O • 吖呾基或吡咯啶基，其中所述吖呾基和吡咯啶基經由N原子與分子的其餘部分連接，並且各自未被取代或被1或2個F取代， • R ₂₅(R ₂₄)N-，其中R ₂₄ _係H或者係未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基，R ₂₅係H或者係未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • OH 其中n係0、1或2， R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係CH ₃、H或氘；或者R ₂₆和R ₂₇連同它們所附接的碳原子一起連接形成環丙基環； R ₂係以下部分： R ₆選自： • H， • 鹵代， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₃-C ₅)環烷基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的-O-(C ₁-C ₄)烷基， • OH，以及 • CN； R ₈選自H、鹵代、以及未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， R ₉選自H、O-CH ₃、OH、CN、CH ₃和鹵代； R ₂₈選自： • SF ₅， • H， • -C(O)H， • 鹵代， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₁-C ₄)烷基， • (C ₁-C ₄)炔基， • (C ₁-C ₄)烯基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(C ₃-C ₅)環烷基，以及 • OCF ₃； X選自C-R ₇和N，其中R ₇係H或鹵代，或者R ₇可以連同R ₂₈或R ₆一起以及它們所附接的原子連接形成稠合(C ₄-C ₆)環烷基環，其中所述稠合(C ₄-C ₆)環烷基環未被取代或被1、2或3個鹵代取代，或者 R ₂選自：和其中 R ₃₁選自H、鹵代和CH ₃， R ₃₂選自H、鹵代和CH ₃， R ₃係： • 環丙基， • O-CH ₃， • N(CH ₃) ₂， • S-CH ₃， • 未被取代或被獨立地選自鹵代和OH的1、2或3個取代基取代的(C ₁-C ₄)烷基； R ₄選自：和其中 R ₁₀、R ₁₁、R ₁₂、R ₁₃和R ₁₄獨立地選自： • H， • 鹵代， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代基取代的(C ₁-C ₄)烷基， • 被-O-(C ₁-C ₂)烷基或OH取代的(C ₁-C ₂)烷基， • -S-(C ₁-C ₃)烷基， • 未被取代或被1、2或3個鹵代取代基取代的-O-(C ₁-C ₄)烷基， • OH， • (C ₃-C ₅)環烷基，其中所述(C ₃-C ₅)環烷基未被取代或被1或2個鹵代取代， • -O-(C ₃-C ₅)環烷基， • -NR ₃₄R ₃₅，其中R ₃₄和R ₃₅獨立地選自： o H， o (C ₁-C ₄)烷基，其中所述(C ₁-C ₄)烷基未被取代或被OH或-O(C ₁-C ₂)烷基取代， o 並且其中R ₃₄和R ₃₅可以連同它們所附接的原子一起連接形成吖呾、吡咯啶基或哌啶環，其中所述吖呾、吡咯啶基和哌啶未被取代或被CH ₃取代； • CN， • -(C ₂-C ₄)烯基， • -(C ₂-C ₄)炔基， • -C(O)H，以及 • -C(O)(C ₁-C ₄)烷基；並且 *表示附接點，或者或者該WRN抑制劑係具有式 (1g) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (1g) 其中 R ₁選自：、、、、、、、、、、、、、、、和； R ₁₅係H或F； R ₁₆係H或R ₂₅(R ₂₄)N-； R ₁₇係H或F； R ₁₈係H或F； R ₁₉係H或F； R ₂₀係H或F； R ₂₁係H或CH ₃； R ₂₂係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂、HOC(O)-CH ₂-、H ₃C-C(O)-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₃係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₄係CH ₃； R ₂₅係CHF ₂CH ₂-； R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係H或氘； R ₂係以下部分：；其中R ₆選自H、Cl、CH ₃、F和Br； R ₈選自H、Cl、F和CF ₃； R ₉選自H、CH ₃和Cl； R ₂₈選自CF ₃、CF ₂H、-CH ₂CH ₃、Cl、SF ₅、Br和-C(O)H； X選自C-R ₇和N； R ₇選自H和F； R ₃選自CH ₃、CH ₂CH ₃、環丙基和羥乙基； R ₄選自：和；其中 R ₁₀選自H、F、Cl、CH ₃和OCF ₃； R ₁₁選自H、Cl、F和CH ₃； R ₁₂選自H、Cl和CH ₃； R ₁₃選自H和CH ₃； R ₁₄選自H、CH ₃、-CH ₂CH ₃、環丙基、-OCHF ₂、OCF ₃和Cl； y係0、1或2； R ₅係CH ₃；或可替代地，相鄰碳原子上的兩個R ₅基團連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環丁基環：並且 *表示附接點。

6. 如實施方式5所述之方法，用於如實施方式5所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式5所述使用的治療活性劑，或如實施方式5所述之組合，其中該WRN抑制劑係選自以下的化合物：

實施方式7. 如實施方式5所述之方法，用於如實施方式5所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式5所述使用的治療活性劑，或如實施方式5所述之組合，其中該WRN抑制劑選自：

；	；
；	；
；	；
；	；
；	；
；	；
；	；
；	；
；	；
；	；以及
；或者
其兩性離子形式或鹽。

實施方式8. 如實施方式5所述之方法，用於如實施方式5所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式5所述使用的治療活性劑，或如實施方式5所述之組合，其中該WRN抑制劑選自：

實施方式9. 如實施方式5所述之方法，用於如實施方式5所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式5所述使用的治療活性劑，或如實施方式5所述之組合，其中該WRN抑制劑係；或其兩性離子形式或鹽。

實施方式10. 如實施方式5所述之方法，用於如實施方式5所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式5所述使用的治療活性劑，或如實施方式5所述之組合，其中該WRN抑制劑係；或其兩性離子形式或鹽。

實施方式11. 如實施方式5所述之方法，用於如實施方式5所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式5所述使用的治療活性劑，或如實施方式5所述之組合，其中該WRN抑制劑係；或其兩性離子形式或鹽。

實施方式12. 如實施方式1和5至11中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至11中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至11中任一項所述使用的治療活性劑，其中該癌症的特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）。

實施方式13. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係PD-1抑制劑。

實施方式14. 如實施方式13所述之方法，用於如實施方式13所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式13所述使用的治療活性劑，或如實施方式13所述之組合，其中該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。

實施方式15. 如實施方式13所述之方法，用於如實施方式13所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式13所述使用的治療活性劑，或如實施方式13所述之組合，其中該PD-1抑制劑選自PDR001（諾華股份有限公司）、納武單抗（百時美施貴寶公司）、派姆單抗（默克公司）、匹地利珠單抗（治療技術公司）、MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司）、西米普利單抗（REGN2810，再生元公司）、多塔利單抗（TSR-042，泰薩羅公司）、PF-06801591（輝瑞公司）、替雷利珠單抗（BGB-A317，百濟神州公司）、BGB-108（百濟神州公司）、INCSHR1210（因賽特公司）、巴替利單抗（AGEN2035，艾吉納斯公司）、信迪利單抗（信達生物公司）、特瑞普利單抗（上海君實生物公司）、卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫藥公司）、和AMP-224（安普利公司），特別是PDR001或替雷利珠單抗。

實施方式16. 如實施方式15所述之方法，用於如實施方式15所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式15所述使用的治療活性劑，或如實施方式15所述之組合，其中該PD-1抑制劑係替雷利珠單抗。

實施方式17. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係化學治療劑。

實施方式18. 如實施方式17所述之方法，用於如實施方式17所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式17所述使用的治療活性劑或如實施方式17所述之組合，其中該化學治療劑選自阿那曲唑（Arimidex®）、長春花鹼、長春地辛、長春瑞濱、長春新鹼、比卡魯胺（Casodex®）、博來黴素（例如，硫酸博萊黴素）（Blenoxane®）、白消安（Myleran®）、白消安注射液（Busulfex®）、卡拉亭、卡培他濱（Xeloda®）、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑（Paraplatin®）、卡莫司汀（BiCNU®）、洛莫司汀（CCNU®）、氯芥苯丁酸（Leukeran®）、苯達莫司汀（Treanda®）、順鉑（Platinol®）、克拉屈濱（Leustatin®）、環磷醯胺（Cytoxan®或Neosar®）、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷（Cytosar-U®）、阿糖胞苷脂質體注射液（DepoCyt®）、達卡巴𠯤（DTIC-Dome®）、更生黴素（放線菌素D、Cosmegan）、鹽酸道諾黴素（Cerubidine®）、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液（DaunoXome®）、地塞米松、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、依託泊苷（Vepesid®）、磷酸氟達拉濱（Fludara®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、氟他胺（Eulexin®）、替紮他濱、吉西他濱（二氟去氧胞苷）、羥基脲（Hydrea®）、伊達比星（Idamycin®）、依弗醯胺（IFEX®）、伊立替康（Camptosar®）、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®）、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖（Alkeran®）、6-巰基嘌呤（Purinethol®）、胺甲喋呤（Folex®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、米托蒽醌（Novantrone®）、吉妥單抗、紫杉醇（Taxol®）、phoenix（釔90/MX-DTPA）、噴司他丁、聚苯丙生20共卡莫司汀植入物（Gliadel®）、檸檬酸它莫西芬（Nolvadex®）、喜樹鹼、替尼泊苷（Vumon®）、6-硫鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明（Tirazone®）、注射用鹽酸拓撲替康（Hycamptin®）、長春花鹼（Velban®）、長春新鹼（Oncovin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、替莫唑胺（Temodar®）、替加氟、和長春瑞濱（Navelbine®），特別是伊立替康。

實施方式19. 如實施方式17或實施方式18所述之方法，用於如實施方式17或實施方式18所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式17或實施方式18所述使用的治療活性劑或如實施方式17或實施方式18所述之組合，其中該化學治療劑選自吉西他濱、喜樹鹼、伊立替康（Camptosar®）、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、卡培他濱（Xeloda®）、依託泊苷（Vepesid®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、順鉑（Platinol®）、卡鉑（Paraplatin®）和紫杉醇（Taxol®）。

實施方式20. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係WEE1抑制劑。

實施方式21. 如實施方式20所述之方法，用於如實施方式20所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式20所述使用的治療活性劑，或如實施方式20所述之組合，其中該WEE1抑制劑選自阿達色替（也稱為AZD1775和MK-1775）和PDO166285。

實施方式22. 如實施方式21所述之方法，用於如實施方式21所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式21所述使用的治療活性劑，或如實施方式21所述之組合，其中該WEE1抑制劑係阿達色替（也稱為AZD1775和MK-1775）。

實施方式23. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係ATR抑制劑。

實施方式24. 如實施方式23所述之方法，用於如實施方式23所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式23所述使用的治療活性劑，或如實施方式23所述之組合，其中該ATR抑制劑選自RP-3500、塞拉色替（也稱為AZD6738）、貝佐塞替尼、ART-0380、加蒂色替（也稱為M4344）和艾利色替（也稱為BAY-1895344）。

實施方式25. 如實施方式24所述之方法，用於如實施方式24所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式24所述使用的治療活性劑，或如實施方式24所述之組合，其中該ATR抑制劑係艾利色替（BAY-1895344）。

實施方式26. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係DNA-PK抑制劑。

實施方式27. 如實施方式26所述之方法，用於如實施方式26所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式26所述使用的治療活性劑，或如實施方式26所述之組合，其中該DNA-PK抑制劑選自AZD-7648、NU7441（也稱為KU-57788）、奧米利塞、BAY8400和M3814。

實施方式28. 如實施方式27所述之方法，用於如實施方式27所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式27所述使用的治療活性劑，或如實施方式27所述之組合，其中該DNA-PK抑制劑係AZD-7648或NU7441（KU-57788），特別是AZD-7648。

實施方式29. 如實施方式1和6至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法。

實施方式30. 如實施方式29所述之方法，用於如實施方式29所述使用的WRN抑制劑，如實施方式29所述之治療活性劑，或如實施方式29所述之組合，其中該電離輻射係外部束輻射。

實施方式31. 如實施方式29所述之方法，用於如實施方式29所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式29所述使用的治療活性劑，或如實施方式29所述之組合，其中該電離輻射係放射性藥物。

實施方式32. 如實施方式31所述之方法，用於如實施方式31所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式31所述使用的治療活性劑，或如實施方式31所述之組合，其中該放射性藥物係放射性配體藥劑。

實施方式33. 如實施方式32所述之方法，用於如實施方式32所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式32所述使用的治療活性劑，或如實施方式32所述之組合，其中該放射性配體藥劑選自 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617、 ¹⁷⁷Lu-PSMA-R2、 ¹⁷⁷Lu-NeoB、 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286。

實施方式34. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係MEK抑制劑。

實施方式35. 如實施方式34所述之方法，用於如實施方式34所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式34所述使用的治療活性劑，或如實施方式34所述之組合，其中該MEK抑制劑選自由以下組成之群組：瑞法替尼、匹馬司替、司美替尼、曲美替尼、貝美替尼和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。

實施方式36. 如實施方式35所述之方法，用於如實施方式35所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式35所述使用的治療活性劑，或如實施方式35所述之組合，其中該MEK抑制劑係曲美替尼。

實施方式37. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係MDM2抑制劑。

實施方式38. 如實施方式37所述之方法，用於如實施方式37所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式37所述使用的治療活性劑，或如實施方式37所述之組合，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群組：nutlin-3a、依達奴林（也稱為RG7388）、RG7112、KRT-232（也稱為AMG-232）、APG-115、RAIN-32（也稱為DS-3032和米拉德美坦）、BI-907828和HDM201（也稱為西瑞馬林）或其藥學上可接受的鹽。

實施方式39. 如實施方式38所述之方法，用於如實施方式38所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式38所述使用的治療活性劑，或如實施方式38所述之組合，其中該MDM2抑制劑係HDM201。

實施方式40. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係G4-四鏈體穩定劑。

實施方式41. 如實施方式40所述之方法，用於如實施方式40所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式40所述使用的治療活性劑，或如實施方式40所述之組合，其中該G4-四鏈體穩定劑係吡啶并他汀。

實施方式42. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係ATM抑制劑。

實施方式43. 如實施方式42所述之方法，用於如實施方式42所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式42所述使用的治療活性劑，或如實施方式42所述之組合，其中該ATM抑制劑選自KU-55933、KU-60019、KU-59403、M3541、CP-466722、AZ31、AZ32、AZD0156和AZD1390。

實施方式44. 如實施方式43所述之方法，用於如實施方式43所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式43所述使用的治療活性劑，或如實施方式43所述之組合，其中該ATM抑制劑係KU-60019。

實施方式45. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係PARP抑制劑。

實施方式46. 如實施方式45所述之方法，用於如實施方式45所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式45所述使用的治療活性劑，或如實施方式45所述之組合，其中該PARP抑制劑選自奧拉帕尼、NMS293、尼拉帕尼、普瑞色替、維利帕尼、魯卡帕尼、他拉唑帕尼、AZD-5305和KU0058948。

實施方式47. 如實施方式46所述之方法，用於如實施方式46所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式46所述使用的治療活性劑，或如實施方式46所述之組合，其中該PARP抑制劑係奧拉帕尼。

實施方式48. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係化學治療劑，並且該化學治療劑係拓撲異構酶抑制劑。

實施方式49. 如實施方式48所述之方法，用於如實施方式48所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式48所述使用的治療活性劑或如實施方式48所述之組合，其中該拓撲異構酶抑制劑選自QAP1、伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼和依託泊苷。

實施方式50. 如實施方式49所述之方法，用於如實施方式49所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式49所述使用的治療活性劑或如實施方式49所述之組合，其中該拓撲異構酶抑制劑選自QAP1、依託泊苷和伊立替康。

實施方式51. 如實施方式1和5至12中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至12中任一項所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式3和5至12中任一項所述使用的治療活性劑，或如實施方式4至11中任一項所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係CHK1抑制劑或CHK2抑制劑。

實施方式52. 如實施方式51所述之方法，用於如實施方式51所述使用的WRN抑制劑，用於如實施方式51所述使用的治療活性劑，或如實施方式51所述之組合，其中該CHK1抑制劑或CHK2抑制劑選自GDC-0575、普瑞色替（也稱為LY2606368）、SCH900776（也稱為MK-8776）、SRA737、PF477736、LY2606368和AZD7762，特別是AZD7762。

實施方式53. 如實施方式1和5至52中任一項所述之方法，用於如實施方式2和5至52中任一項所述使用的WRN抑制劑或用於如實施方式3和5至52中任一項所述使用的治療活性劑，其中該癌症選自大腸直腸癌（CRC）、胃癌、前列腺癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌症、子宮癌和子宮頸癌，例如選自以下的癌症：子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌、子宮癌肉瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、食管癌、乳房癌、腎透明細胞癌、前列腺癌和卵巢漿液性囊腺癌。

實施方式54. 如實施方式53所述之方法，用於如實施方式53所述使用的WRN抑制劑或用於如實施方式53所述使用的治療活性劑，其中該癌症係大腸直腸癌（CRC）或胃癌，特別是大腸直腸癌（CRC）。

實施方式55. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的G4-四鏈體穩定劑的組合。

實施方式56. 如實施方式55所述之方法，其中該G4-四鏈體穩定劑係吡啶并他汀。

實施方式57. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MEK抑制劑的組合。

實施方式58. 如實施方式57所述之方法，其中該MEK抑制劑係曲美替尼。

實施方式59. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓撲異構酶抑制劑的組合。

實施方式60. 如實施方式59所述之方法，其中該拓撲異構酶抑制劑係QAP1、依託泊苷、伊立替康或喜樹鹼。

實施方式61. 一種治療大腸直腸癌或胃癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATR抑制劑的組合。

實施方式62. 如實施方式61所述之方法，其中該ATR抑制劑係艾利色替（BAY-1895344）。

實施方式63. 一種治療胃癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的基於電離輻射的療法的組合，該基於電離輻射的療法選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物。

實施方式64. 如實施方式63所述之方法，其中該電離輻射係外部束輻射。

實施方式65. 如實施方式63所述之方法，其中該電離輻射係放射性藥物。

實施方式66. 如實施方式65所述之方法，其中該放射性藥物係放射性配體藥劑。

實施方式67. 如實施方式66所述之方法，其中該放射性配體藥劑選自 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617、 ¹⁷⁷Lu-PSMA-R2、 ¹⁷⁷Lu-NeoB、 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286。

實施方式68. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的化學治療劑的組合。

實施方式69. 如實施方式68所述之方法，其中該化學治療劑選自5-氟尿嘧啶、順鉑、博來黴素、多西他賽、阿黴素、表阿黴素、依託泊苷、喜樹鹼、絲裂黴素、奧沙利鉑、絲裂黴素（例如，絲裂黴素C）和吉西他濱。

實施方式70. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MDM2抑制劑的組合。

實施方式71. 如實施方式70所述之方法，其中該MDM2抑制劑係HDM201。

實施方式72. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATM抑制劑的組合。

實施方式73. 如實施方式72所述之方法，其中該ATM抑制劑係KU-60019。

實施方式74. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA-PK抑制劑的組合。

實施方式75. 如實施方式74所述之方法，其中該DNA-PK抑制劑係AZD-7648或NU7441（KU-57788）。

實施方式76. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的WEE1抑制劑的組合。

實施方式77. 如實施方式76所述之方法，其中該WEE1抑制劑係阿達色替。

實施方式78. 一種治療大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的CHK1抑制劑或CHK2抑制劑的組合。

實施方式79. 如實施方式78所述之方法，其中該CHK1抑制劑或CHK2抑制劑係AZD7762或SCH900776（也稱為MK-8776）。

實施方式80. 如實施方式55至79中任一項所述之方法，其中該大腸直腸癌或胃癌的特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）。

實施方式81. 如實施方式80所述之方法，其中該大腸直腸癌或胃癌的特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）。

實施方式82. 如實施方式54、61至67、80和81中任一項所述之方法，其中該胃癌係胃腺癌。

實施方式83. 如實施方式55至82中任一項所述之方法，其中該WRN抑制劑選自和、或其兩性離子形式或藥學上可接受的鹽。

實施方式84. 如實施方式83所述之方法，其中該WRN抑制劑係、或其兩性離子形式或藥學上可接受的鹽。

實施方式85：一種組合，其包含i) WRN抑制劑和ii) 替莫唑胺，以及視需要，iii) 伊立替康。

實施方式86：如實施方式85所述之組合，其作為非固定劑量組合。

實施方式87：一種用於在癌症治療中使用的替莫唑胺，其中該治療進一步包括投與： • WRN抑制劑，或者 • WRN抑制劑與伊立替康的組合。

實施方式88. 一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： • 替莫唑胺，或者 • 替莫唑胺和伊立替康。

實施方式89. 一種用於在癌症治療中使用的伊立替康，其中該治療進一步包括投與： • WRN抑制劑，或者特別是 • WRN抑制劑和替莫唑胺。

實施方式90. 用於如實施方式87所述使用的替莫唑胺，或用於如實施方式88所述使用的WRN抑制劑，或用於如實施方式89所述使用的伊立替康，其中該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是MSS癌症。例如，該癌症係pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症。例如，該癌症選自如本文所述之癌症。在另一實例中，該癌症係pMMR/MSS MGMT缺陷型CRC（大腸直腸癌）、或pMMR/MSS MGMT缺乏型CRC或pMMR/MSS MGMT緘默型CRC、或pMMR/MSS MGMT甲基化的大腸直腸癌。可替代地，該癌症係MSI-H MGMT缺陷型癌症、或MSI-H MGMT缺乏型癌症、或MSI-H MGMT緘默型癌症、或MSI-H MGMT甲基化的癌症，特別是大腸直腸癌。在另一實例中，該pMMR/MSS或MSH-H癌症係 RAS突變型或 RAS野生型CRC。

實施方式91. 用於如實施方式90所述使用的替莫唑胺、或使用的WRN抑制劑、或使用的伊立替康，其中該癌症係dMMR或MSS癌症，特別是MSS癌症。在一個實例中，該癌症係pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症。例如，該癌症選自如本文所述之癌症。在另一實例中，該腫瘤係pMMR/MSS MGMT缺陷型CRC、或pMMR/MSS MGMT缺乏型CRC、或pMMR/MSS MGMT緘默型CRC、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS CRC（大腸直腸癌）。

實施方式92. 用於如實施方式87、90或91所述使用的替莫唑胺，或用於如實施方式88、90或91所述使用的WRN抑制劑，或如實施方式89、90或91所述之伊立替康，其中將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療，其中所述組合或組合治療描述於實施方式87、88、89、90或91中。

實施方式93. 用於如實施方式87、90或91中任一項所述使用的替莫唑胺，或用於如實施方式88、90或91中任一項所述使用的WRN抑制劑，或用於如實施方式89、90或91中任一項所述使用的伊立替康，其中所述癌症，特別是所述MSI-H、dMMR或MSS癌症選自大腸直腸癌（CRC）、胃癌、前列腺癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌症、子宮癌和子宮頸癌，例如選自以下的癌症：子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌、子宮癌肉瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、食管癌、乳房癌、腎透明細胞癌、前列腺癌和卵巢漿液性囊腺癌、或膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、大腸直腸癌、小細胞肺癌、三陰性乳癌、和肉瘤。

實施方式94. 用於如實施方式93所述使用的替莫唑胺，或使用的WRN抑制劑，或使用的伊立替康，其中所述癌症，特別是所述MSI-H、dMMR或MSS癌症係大腸直腸癌（CRC）、胃癌、前列腺癌、小細胞肺癌或子宮內膜癌，特別是大腸直腸癌。

實施方式95. 用於如實施方式94所述使用的替莫唑胺，或使用的WRN抑制劑，或使用的伊立替康，其中該癌症係大腸直腸癌（CRC），特別是MSS大腸直腸癌或dMMR大腸直腸癌、或MSS小細胞肺癌或dMMR小細胞肺癌。

實施方式96：一種用於在dMMR或MSS癌症，特別是MSS癌症治療中使用的WRN抑制劑。特別地，該WRN抑制劑係如本文實施方式5至11、83或84中任一項所定義的化合物。更特別地，化合物係本文的化合物A。

實施方式97：如實施方式85所述之組合，其中該WRN抑制劑係如本文實施方式5至11、83或84中任一項所定義的化合物。特別地，該WRN抑制劑係本文的化合物A。

實施方式98：一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的替莫唑胺，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的WRN抑制劑，或者 • 治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的伊立替康的組合。

實施方式99：一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的替莫唑胺，或者 • 治療有效量的替莫唑胺和治療有效量的伊立替康。

實施方式100：一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的伊立替康，其中該治療進一步包括投與： • 治療有效量的WRN抑制劑，或者特別是 • 治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的替莫唑胺。

實施方式101：如實施方式98至100中任一項所述之方法，其中該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是dMMR或MSS癌症，例如MSS癌症。在一個實例中，該癌症係pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症。在另一實例中，該腫瘤係pMMR/MSS MGMT缺陷型大腸直腸癌、或pMMR/MSS MGMT缺乏型大腸直腸癌、或pMMR/MSS MGMT緘默型大腸直腸癌、或pMMR/MSS MGMT甲基化的大腸直腸癌。在另一實例中，該癌症係MSI-H MGMT缺陷型癌症、或MSI-H MGMT缺乏型癌症、或MSI-H MGMT緘默型癌症、或MSI-H MGMT甲基化的癌症，特別是大腸直腸癌（CRC），更特別是 RAS突變型或 RAS野生型CRC。

實施方式102：如實施方式98至101中任一項所述之方法，其中將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療，其中所述組合或組合治療描述於實施方式98至101中。

實施方式103：用於如實施方式87至95或98至102中任一項所述使用的替莫唑胺、或使用的WRN抑制劑、或使用的伊立替康、或方法，其中將替莫唑胺作為以下進行使用： • 與至少一種組合配偶體（包括WRN抑制劑）的組合藥劑，或者 • 在組合治療之前，作為預治療藥劑，其中所述組合治療包括至少一種組合配偶體，該組合配偶體係WRN抑制劑，或者 • 既作為預治療藥劑，也作為與WRN抑制劑的組合藥劑，目的係： • 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性。

實施方式104：一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與烷化劑（特別是替莫唑胺），並且該癌症係： • MSS癌症， • pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症，例如大腸直腸癌， • MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤， • MGMT超甲基化的CRC，或者 • MGMT超甲基化的、 RAS突變型或 RAS野生型CRC。視需要，所述用途進一步包括投與伊立替康。

實施方式105：如實施方式104所述之用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與烷化劑，並且該癌症係MSS癌症。例如，該癌症係pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症。例如，烷化劑係替莫唑胺。

實施方式106：一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與烷化劑，例如替莫唑胺，並且該癌症係 MGMT缺陷型、或 MGMT缺乏型、或 MGMT緘默型、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS CRC。

實施方式107：用於如實施方式87至95或98至105中任一項所述使用的替莫唑胺、或使用的WRN抑制劑、或使用的伊立替康、或方法，其中該WRN抑制劑如實施方式5至8、83或84中任一項中所描述。特別地，該WRN抑制劑係本文的化合物A。

實施方式108：一種用於在癌症治療中使用的烷化劑，其中該治療進一步包括投與WRN抑制劑，並且該癌症係： • MSS癌症， • pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症，例如大腸直腸癌， • MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤， • MGMT超甲基化的CRC，或者 • MGMT超甲基化的、 RAS突變型或 RAS野生型CRC。例如，該癌症係pMMR/MSS MGMT缺陷型癌症、或pMMR/MSS MGMT缺乏型癌症、或pMMR/MSS MGMT緘默型癌症、或 MGMT甲基化的pMMR/MSS癌症。例如，該WRN抑制劑具有根據本文所述之式（特別是化合物A）的結構。例如，該烷化劑係替莫唑胺。視需要，所述用途進一步包括投與伊立替康。

實施方式109. 一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA聚合酶α抑制劑（例如，阿非迪黴素）的組合，例如用於治療大腸直腸癌。

實施方式110. 一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA聚合酶α抑制劑（例如，阿非迪黴素）的組合，例如用於治療大腸直腸癌。

實施方式111：一種在有需要的受試者中治療癌症（特別是特徵為MSS或誤配修補缺陷（dMMR）（特別是MSS）的癌症）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與以下治療劑的組合，該治療劑可以： • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或者 • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。特別地，所述治療劑係替莫唑胺。

實施方式112：一種用於在癌症（特別是特徵為MSS或誤配修補缺陷（dMMR）（特別是MSS）的癌症）治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與以下治療劑，該治療劑可以： • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或者 • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。特別地，所述治療劑係替莫唑胺。

實施方式113：用於如本文實施方式中任一項所述使用的替莫唑胺、或使用的WRN抑制劑、或使用的伊立替康，其中將替莫唑胺以重複劑量投與，例如以2、3或更多個重複劑量投與。

還提供了本發明之以下方面和實施方式。

在另一方面，提供了一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： i.藥劑，該藥劑可以 o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性，並且視需要，其中該治療進一步包括投與： ii.化學療法，例如伊立替康。

在一個實施方式中，提供了一種用於在MSS（微衛星穩定性）癌症治療中使用的WRN抑制劑。在另一實施方式中，該藥劑i.選自替莫唑胺、順鉑和6-硫代鳥嘌呤，或者該藥劑i.係選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法。特別地，該藥劑i.係替莫唑胺。在另一實施方式中，該治療進一步包括投與i.替莫唑胺和ii.伊立替康二者。

在另一實施方式中，WRN抑制劑如本文所述。特別地，WRN抑制劑係具有如本文所述之式 (I)、或式 (1g) 之化合物。更特別地，WRN抑制劑係化合物A：，或其藥學上可接受的鹽。

特別地，WRN抑制劑用於在癌症治療中使用，其中該癌症選自大腸直腸癌（CRC），例如結腸腺癌或直腸腺癌；胃癌，例如胃腺癌；前列腺癌；子宮內膜癌；腎上腺皮質癌症，例如腎上腺皮質癌；子宮頸癌，例如子宮頸鱗狀細胞癌或子宮頸腺癌；子宮癌，例如子宮體子宮內膜癌和子宮癌肉瘤；食道癌（esophageal ccancer），例如食管癌（esophageal carcinoma）；乳癌，例如乳房癌或三陰性乳癌；腎癌，例如腎透明細胞癌；卵巢癌，例如卵巢漿液性囊腺癌；膠質瘤；神經膠質母細胞瘤；神經內分泌腫瘤；黑色素瘤；小細胞肺癌和肉瘤；特別是大腸直腸癌或小細胞肺癌。

更特別地，該癌症選自MSS（微衛星穩定性）MGMT缺陷型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT缺乏型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT緘默型癌症、或MGMT甲基化的MSS（微衛星穩定性）癌症。

在一個實施方式中，將該藥劑i.作為以下進行投與： • 在用該WRN抑制劑治療之前，作為預治療藥劑， • 作為與該WRN抑制劑的組合藥劑，不進行預治療， • 既作為預治療藥劑，也作為與WRN抑制劑的組合藥劑。

更特別地，該藥劑i.係替莫唑胺，並且將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，作為預治療投與，或者 • 與該WRN抑制劑組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺和所述WRN抑制劑的組合治療，並且該治療較佳的是進一步包括投與伊立替康。

在又一個方面，提供了一種組合，其包含i) WRN抑制劑和ii) 替莫唑胺，以及視需要，iii) 伊立替康。更特別地，該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是MSS癌症。在一個實施方式中，該癌症選自大腸直腸癌（CRC），例如結腸腺癌或直腸腺癌；胃癌，例如胃腺癌；前列腺癌；子宮內膜癌；腎上腺皮質癌症，例如腎上腺皮質癌；子宮頸癌，例如子宮頸鱗狀細胞癌或子宮頸腺癌；子宮癌，例如子宮體子宮內膜癌和子宮癌肉瘤；食道癌，例如食管癌；乳癌，例如乳房癌或三陰性乳癌；腎癌，例如腎透明細胞癌；卵巢癌，例如卵巢漿液性囊腺癌；膠質瘤；神經膠質母細胞瘤；神經內分泌腫瘤；黑色素瘤；小細胞肺癌和肉瘤；特別是大腸直腸癌或小細胞肺癌，尤其是MSS大腸直腸癌或MSS小細胞肺癌。在另一實施方式中，該癌症選自MSS（微衛星穩定性）MGMT缺陷型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT缺乏型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT緘默型癌症、或MGMT甲基化的MSS（微衛星穩定性）癌症。

在一個實施方式中，將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療。

在又一個方面，提供了一種WRN抑制劑和以下的組合： i.藥劑，該藥劑可以 o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性，以及視需要： ii.化學療法，例如伊立替康。

在又一個方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症，特別是微衛星穩定性（MSS）癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的以下成分的組合，該等成分係： i.藥劑，該藥劑可以 o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性，以及視需要： ii.化學療法，例如伊立替康。

在另一實施方式中，提供了用於如本文實施方式中任一項所述使用的替莫唑胺，或使用的WRN抑制劑，或使用的伊立替康，其中將替莫唑胺以重複劑量投與，例如以2、3或更多個重複劑量投與。

在又一個方面，提供了一種藥物組成物，其包含以下的組合：WRN抑制劑（例如，具有式 (I)、(1g) 之化合物、化合物A或化合物B或其藥學上可接受的鹽）和如本文所定義的藥劑 i.和視需要根據本文所述之組合的 ii.化學療法（例如，伊立替康），以及一或多種藥學上可接受的載劑。

特別地，提供了一種藥物組成物，其包含以下的組合：WRN抑制劑（例如，具有式 (I)、(1g) 之化合物、化合物A或化合物B或其藥學上可接受的鹽）和藥劑 i.（為替莫唑胺）、以及視需要 ii.化學療法（特別是伊立替康）。

在一方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，其中該受試者患有微衛星穩定性（MSS）癌症，該方法包括向該受試者投與治療有效量的 a) 替莫唑胺；和 b) ，或其藥學上可接受的鹽，以及視需要， c) 伊立替康。

在實施方式中，將替莫唑胺以足以將受試者的MSS癌症的狀態改變為例如dMMR或MSI-H癌症（特別是MSI-H癌症）的量投與。在另外的實施方式中，藉由FDA批准的測試來確定受試者的MSS和MSI-H癌症的狀態。

在另一實施方式中，將替莫唑胺以足以進行以下的量投與： o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性。

在另一方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，其中該受試者患有微衛星穩定性（MSS）癌症，並且其中向該患者投與： a) 藥劑，該藥劑： o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性，（例如，如根據本領域所教導的測試、或市售測試、或FDA批准的測試所確定的，例如該藥劑可選自替莫唑胺、順鉑和6-硫代鳥嘌呤，或者該藥劑係選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法）和 b) ，或其藥學上可接受的鹽，以及視需要， c) 伊立替康。

在實施方式中，藉由FDA批准的測試來確定受試者的MSS和MSI-H癌症的狀態。

在另一實施方式中，將a) 中的藥劑以足以引起a) 中所述之效果的量投與。

在另一實施方式中，向已經用藥劑a) 治療的患者投與WRN抑制劑，並且根據上文所述之測試來確認a) 中所述之效果。定義

「MGMT」意指O ⁶-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶。

「 MGMT」係指編碼MGMT的基因。 MGMT基因編碼修復蛋白（MGMT；先前也稱為烷基鳥嘌呤烷基轉移酶），該修復蛋白從DNA中除去DNA烷基化修飾。烷化化療藥劑（例如TMZ（替莫唑胺））藉由在多個位點處對DNA進行烷化來誘導腫瘤細胞的細胞毒性細胞死亡。毒性最強的事件（鳥嘌呤O ⁶基團的烷基化）的修復依賴於MGMT。

除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明的上下文中（尤其是下文請求項的上下文中），術語「一個/種（a和an）」和「該/所述（the）」以及相似的指示語應解釋為包括單數和複數二者。當複數形式用於化合物、患者、癌症等時，這也意指單數的化合物、患者等。

本說明書中對「本發明」的提及旨在反映本說明書中揭露的數項發明的實施方式，並且不應被視為對所要求保護的主題的不必要限制。

如本文所用，術語「化合物A」係指如WO 2022/249060中所描述的實例42和實例123的化合物：。

如本文所用，術語「化合物B」係指如WO 2022/249060中所描述的實例58的化合物：。

用於根據本文所述之本發明使用的WRN抑制劑可以可替代地選自WO 2023/062575或WO 2019/241802中揭露的化合物。

「組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合，或組合投與，例如，其中WRN抑制劑（例如，具有式 (I) 或 (1g) 之化合物或其藥學上可接受的鹽）與組合配偶體（例如本文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其是在該等時間間隔允許組合配偶體示出協作（例如協同）效應的情況下。WRN抑制劑（例如具有式 (I) 或 (1g) 之化合物）的組合配偶體還可以例如係以下藥劑，該藥劑能夠使癌細胞對治療敏感或針對治療引發癌細胞，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應。因此，組合配偶體可以例如用於 • 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性。

單個組分可以包裝在一個套組（kit）中或分開包裝。可在投與之前將一種或兩種組分（例如粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合二者。術語「固定組合」意指治療劑（例如，本發明之組合配偶體）以單一實體或劑量的形式同時地向患者投與。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，本發明之組合配偶體）作為分開的實體同時地、並行地或順序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這樣的投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物，或者一種藥劑在組合配偶體治療之前或期間提供敏感化或引發效果。這也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的投與。

在本發明之組合療法中，治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，治療劑可以一起形成組合療法：(i) 在向醫師發佈組合產品（例如，在包含治療劑的套組的情況下）之前進行；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師的指導下）進行；(iii) 在患者自身中，例如在順序投與治療劑期間。

「預治療（Pre-treatment）」意指在投與某些其他活性化合物（特別是WRN抑制劑）之前分開地投與。例如，預治療可以使癌細胞敏感或引發癌細胞以使得癌細胞對後續投與的一或多種活性化合物更好地響應或更敏感。預治療可用於例如增加MMR缺陷，或者可用於提高癌細胞對預治療劑的抗性。預治療可用於在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，在癌細胞中產生或增加MMR缺陷，或提高癌細胞的MMR異質性。替莫唑胺在本文中可用作預治療劑以使癌細胞對後續治療敏感或針對後續治療引發癌細胞，後續治療特別是後續WRN抑制劑治療。應當認識到，當將藥劑（例如替莫唑胺）直接與WRN抑制劑組合使用而不預先進行預治療投與時，也可能出現這樣的效果。這樣的預治療的效果可以根據本領域所教導的測試、或市售測試、或FDA批准的測試來確定。預治療可為例如使用藥劑，該藥劑選自替莫唑胺、順鉑和6-硫代鳥嘌呤，或者該藥劑可為選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法。

如本文所用，術語「協同效應」係指產生如下效果的兩種或三種治療劑的作用，例如減緩增殖性疾病（特別是癌症或其症狀）的進展，該效果比投與的每種藥物本身的效果的簡單加和更大。可以例如使用合適的方法計算協同效應，該等合適的方法如Sigmoid-Emax方程（Holford, N. H. G.和Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. [臨床藥物動力學]6: 429-453 (1981)）、Loewe可加性方程（Loewe, S.和Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. [實驗病理學與藥理學檔案]114: 313-326 (1926)）以及中效方程（Chou, T. C.和Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. [酶調控研究進展]22: 27-55 (1984)）。上文提到的每個方程都可以應用於實驗數據以生成相應的圖表以説明評估藥物組合的效果。與上文提到的方程相關的相應的圖表分別是濃度-效果曲線、等效線圖曲線和組合指數曲線。

術語「藥學上可接受的鹽」係指保留化合物的生物有效性和特性並且典型地在生物學或其他方面並非不合意的鹽。由於胺基基團的存在，化合物可能能夠形成酸加成鹽。

除非文中另有說明或有明確指示，否則提及本發明之藥物組合中有用的治療劑包括化合物的游離鹼和化合物的所有藥學上可接受的鹽。

術語「組合」或「藥物組合」在本文中定義為係指呈一個劑量單位形式的固定組合、用於組合投與的非固定組合或成套套組，其中治療劑可以同時獨立地或在時間間隔內分開地一起投與，這較佳的是允許組合配偶體示出協作，例如協同效應。因此，本發明之藥物組合的單個化合物可以同時或順序投與。此外，本發明之藥物組合可以呈固定組合的形式，或者呈非固定組合的形式。

術語「固定組合」意指治療劑（例如組合中的單個化合物）呈單個實體或劑型的形式。

術語「非固定組合」意指將治療劑（例如，組合中的單個化合物）作為分開的實體或劑型同時或者順序投與至患者，無具體時間限制，其中較佳的是，這種投與在受試者例如有需要的哺乳動物或人的體內提供治療有效水平的兩種治療劑。

藥物組合可以進一步包含至少一種藥學上可接受的載劑。因此，本發明關於藥物組成物，其包含本發明之藥物組合以及至少一種藥學上可接受的載劑。

如本文所用，術語「載劑」或「藥學上可接受的載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合，如熟悉該項技術者可瞭解的（參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓氏藥物科學], 第18版, Mack Printing Company [馬克印刷公司], 1990, 第1289-1329頁）。除了任何常規載劑與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物中之用途。

本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理的醫學判斷之範圍內，適合用於與人類和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏回應、或其他問題或併發症，與合理的受益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。

通常，術語「藥物組成物」在本文中定義為係指含有待投與受試者（例如，哺乳動物或人）的至少一種治療劑的混合物或溶液。本發明的藥物組合可以配製成適用於腸內或腸胃外投與的藥物組成物，例如是呈單位劑型的那些，例如糖衣片劑、片劑、膠囊或栓劑或安瓿劑。如果未另外指示，那麼該等以本身已知的方式進行製備，例如借助各種常規的混合、粉碎、直接壓片、製粒、包糖衣、溶解、凍乾方法或對熟悉該項技術者來說顯而易見的製造技術。應當理解，包含在每種劑型的單獨劑量中的組合配偶體的單位含量本身不必構成有效量，因為必需的有效量可以藉由投與多個劑量單位達到。藥物組成物可以含有從約0.1%至約99.9%，較佳的是從約1%至約60%的一或多種治療劑。熟悉該項技術者可以藉由常規實驗且無需任何不當負擔關於劑型的特定所需特性來選擇前述載劑中的一或多種。所使用的每種載劑的量可以在本領域的常規範圍內變化。以下參考文獻揭露了用於配製口服劑型的技術和賦形劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用輔料手冊], 第4版, Rowe等人編輯, American Pharmaceuticals Association [美國藥師協會] (2003)；以及Remington: the Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學的科學與實踐], 第20版, Gennaro編輯, Lippincott Williams & Wilkins [威爾金斯出版公司] (2003)。可以藉由在製粒之前或期間將一或多種常規載劑摻入初始混合物中，或藉由將一或多種常規載劑與包含口服劑型中的藥劑組合或藥劑組合的單獨藥劑的顆粒劑組合，將該等視需要的另外的常規載劑摻入口服劑型中。在後一個實施方式中，可以將組合的混合物例如通過V型共混器進一步共混，然後壓製或模塑成片劑（例如單塊式片劑），用膠囊封裝，或填充到小袋中。明顯地，本發明之藥物組合可以用於製造藥物。

本發明關於特別用作藥物的這樣的藥物組合或藥物組成物。

特定地，本發明之組合或組成物可以應用於治療癌症。

本發明還關於本發明之藥物組合或藥物組成物用於製備用於治療癌症的藥物之用途，並且涉及在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的根據本發明之藥物組合或根據本發明之藥物組成物。

如本文所用，術語「治療」包括緩解、減輕或緩和受試者中至少一種症狀、增加無進展生存期、總生存期、延長回應持續時間或延緩疾病進展的治療。例如，治療可為減弱障礙的一種或幾種症狀或者完全根除障礙（如癌症）。在本發明之含義範圍內，術語「治療」還表示在患者（例如哺乳動物，特別地患者係人）中阻止、延遲疾病的發作（即在疾病的臨床表現之前的時間段）和/或降低疾病發展或惡化的風險。如本文所用，術語「治療」包括對腫瘤生長的抑制，其包含對原發性腫瘤生長的直接抑制和/或對轉移性癌細胞的全身性抑制。

「受試者」、「個體」或「患者」在本文可互換使用，它們係指脊椎動物，較佳的是哺乳動物，更較佳的是人。哺乳動物包括但不限於小鼠、猿、人、農場動物、競技動物和寵物。

術語本發明之化合物（例如化學實體或生物藥劑）的「治療有效量」係指本發明之化合物將引起受試者的生物或醫學回應（例如，酶或蛋白質活性的減小或抑制），或改善症狀，緩解病症，減慢或延遲疾病進展，或預防疾病等的量。在一個實施方式中，體內治療有效量可以根據投與途徑在約0.1-500 mg/kg之間，或在約1-100 mg/kg之間的範圍內。

如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語「治療有效藥劑」旨在廣義地解釋並且包括藥物分子和基於電離輻射的療法二者。基於電離輻射的療法可以以本領域已知的任何合適的形式提供，例如以外部束輻射療法、近接治療的形式或經由放射性藥物（例如放射性配體藥劑）提供。外部束輻射療法係指從體外的輻射源靶向腫瘤進行輻射。術語「近接治療」係指放射療法的一種形式，其中將輻射源定位在腫瘤部位，從而能夠向該腫瘤部位投與高劑量的局部輻射。下文對放射性藥物進行更詳細的討論。

用於治療癌症的每種組合配偶體的最佳劑量可以使用已知方法針對每個個體根據經驗確定，並且將取決於多種因素，該等因素包括但不限於：疾病的發展程度；個體的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；投與的時間和途徑；以及個體正在服用的其他藥物。可以使用本領域熟知的常規測試和程序來確定最佳劑量。可以與載劑材料組合以產生單個劑型的每種組合配偶體的量將根據所治療的個體和特定的投與方式而變化。在一些實施方式中，含有如本文所述之藥劑組合的單位劑型將含有典型地當單獨投與藥劑時投與的量的組合中的每種藥劑。

劑量的頻率可以根據所使用的化合物和待治療或預防的特定病症而變化。通常，使用足以提供有效療法的最小劑量係較佳的。通常可以使用適合於正在治療或預防的病症的測定來監測患者的治療有效性，該等測定將是熟悉該項技術者所熟悉的。

本發明之組合可以例如對於約50-70 kg的受試者為具有約1-1000 mg的各活性成分的單位劑量形式。

「兩性離子」或「兩性離子形式」意指含有帶正電荷和帶負電荷官能基二者的化合物。

例如，本文所述之具有式 (I) 之化合物可以包括以下形式，其中R ₄係兩性離子形式 (c) 或非兩性離子形式 (d)， (c) 或 (d)，或其混合物。

本文所述之具有式 (I) 之化合物還可以包括以下形式，其中R ₄係兩性離子形式 (a) 或 (b) 或者非兩性離子形式 (e)， (e) 或者 (a) 或 (b)，或其二者的混合物，或其全部三者的混合物。

「具有式 (I) 之化合物」包括兩性離子形式和非兩性離子形式及其混合物。

鹵代意指氟、氯或溴，特別地氟或氯。

含有需要數目的碳原子的烷基和烷氧基基團可為直鏈或支鏈。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。

「=O」意指側氧基取代基。

當R ₁係被取代或未被取代的環烯基時，所述環烯基包括但不限於環己烯基、特別是環己-1-烯-1-基等基團。

當R ₁係被取代或未被取代的雜環基時，所述雜環基包括但不限於𠰌啉基、哌啶基、吡咯啶基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基、5,6-二氫-1,4-戴奧辛-2-基、二氫哌喃基（特別是3,4-二氫-2H-哌喃-6-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基和3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）、哌𠯤基、四氫吡啶基（如1,4,5,6-四氫吡啶-3-基和1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）以及二氫吡啶基（如3,6-二氫吡啶基）等基團。

當R ₁係被取代或未被取代的雜芳基時，所述雜芳基包括但不限於吡啶基、特別是吡啶-3-基等基團。

術語「癌症」係指以異常細胞的快速和不受控制的生長為特徵的疾病。癌細胞可以局部或通過血流和淋巴系統擴散到身體的其他部位。本文描述了各種癌症之實例並且其包括但不限於大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎上腺皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食管癌、乳癌、腎癌、卵巢癌等。

術語「腫瘤」和「癌症」在本文中可互換使用，例如，這兩個術語包括實體和液體，例如彌散或循環腫瘤。如本文所用，該術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症和腫瘤。

如本文所用的「WRN抑制劑」或「WRN解旋酶抑制劑」意指抑制Werner氏症候群RecQ DNA解旋酶（WRN）的化合物或治療劑。如本文所用，術語「WRN」係指Werner氏症候群RecQ DNA解旋酶的蛋白質。術語「WRN」包括全長野生型WRN的突變體、片段、變體、同種型和同源物。在一個實施方式中，蛋白質由WRN基因（Entrez基因ID 7486；Ensembl ID ENSG00000165392）編碼。示例性WRN序列可在Uniprot數據庫中以登錄號Q14191獲得。

「WRN介導的疾病或病症」包括藉由WRN抑制而治療的疾病或病症，如癌症。特別地，這可以包括特徵為高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症。

「微衛星不穩定性癌症」、「高微衛星不穩定性癌症」、「高微衛星癌症」和「高MSI癌症」、「MSI ^hi」和「MSI-H」在本文使用時可互換使用，並描述具有微衛星內簡單重複基因組序列長度的高改變次數的癌症。

可以使用例如針對MSI-H狀態的聚合酶鏈反應（PCR）試驗或針對dMMR的免疫組織化學（IHC）試驗來確定患者的MSI-H或dMMR腫瘤狀態。例如在以下文獻中描述了鑒別MSI-H或dMMR腫瘤狀態的方法：Ryan等人 Crit Rev Oncol Hematol.[腫瘤學/血液學評論] 2017; 116:38-57；Dietmaier和Hofstadter. Lab Invest [實驗室調查] 2001, 81:1453-1456；以及Kawakami等人 Curr Treat Options Oncol.[最新腫瘤學治療方案] 2015; 16(7): 30。

「MSS」意指微衛星穩定性。MSI-H狀態測試結果呈陰性後，癌症被視為具有MSS狀態。相應地，在實施方式中，本文所揭露的方法或用途可以進一步包括向患者投與MSI-H狀態測試。在一些實施方式中，MSI-H狀態測試係FDA批准的測試，例如，FoundationOne CDx。

「pMMR」意指誤配修補完整。

「pMMR/MSS」意指「MSS癌症」或「pMMR癌症」。MSS癌症細胞對於MMR係完整的（pMMR），因此術語「MSS癌症」或「pMMR癌症」可以分開地和互換地使用。

微衛星不穩定性存在於多種癌症中，包括但不限於特別是大腸直腸癌、胃癌和子宮內膜癌中，也見於腎上腺皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食管癌、乳癌、腎癌、前列腺癌和卵巢癌中。高微衛星癌症之實例包括子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌、子宮癌肉瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、食管癌、乳房癌、腎透明細胞癌和卵巢漿液性囊腺癌。

具有「缺陷型誤配修補」（dMMR）或「dMMR特徵」的癌症包括與記錄的MLH1、PMS2、MSH2、MSH3、MSH6、MLH3和PMS1突變或表觀遺傳緘默、微衛星脆性位點或其他基因失活機制相關的癌症類型，包括但不限於肺癌、乳癌、腎癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌、上呼吸消化道癌、胃癌、子宮內膜癌、肝癌、胰臟癌、造血和淋巴組織癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胸膜癌、自主神經節癌、中樞神經系統癌、軟組織癌、小兒橫紋肌樣肉瘤、黑色素瘤以及其他癌症。具有「缺陷型」誤配修補的細胞或癌症具有顯著減少（例如，至少約25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%減少）量的誤配修補。在一些情況下，缺陷型誤配修補的細胞或癌症將不會進行誤配修補。

如本文所述，WRN抑制劑可以與至少一種治療劑組合使用，該治療劑可以以下方式中的一或多種使用，以： • 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， • 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態， • 提高癌細胞的MMR異質性，並且/或者 • 在癌細胞中產生對替莫唑胺的抗性或提高癌細胞對替莫唑胺的抗性。

該等效果可以根據本領域所教導的測試、或市售測試、或FDA批准的測試來確定。這樣的藥劑係本領域中已知的。所述治療劑可為烷化劑，例如替莫唑胺。所述治療劑還可為順鉑或6-硫代鳥嘌呤。所述治療劑還可為基於電離輻射的療法，其選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物，例如如本文所述。參考文獻： Cell [細胞] 177, 821-836, 2019年5月2日, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 40, 第14期 (2022年5月10日) 1562-1573 DOI: 10.1200/JCO.21.02583, Biochemical Pharmacology [生化藥理學], 第54卷, 第419-424頁, 1997, Nat Genet.[自然遺傳學]2021年7月; 53(7): 1088–1096. doi:10.1038/s41588-021-00874-3. Germano, G., Lamba, S., Rospo, G.等人 Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth [DNA修復失活會觸發新抗原的產生並損害腫瘤生長]. Nature[自然] 552, 116–120 (2017), https://doi.org/10.1038/nature24673 Cancer Discov [癌症發現] 2022;12:1656–75 doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1434

可以在患有MSS癌症的患者中、或患有 MGMT缺陷型腫瘤、或 MGMT缺乏型腫瘤、或 MGMT緘默型腫瘤的患者中進行用替莫唑胺的引發。這樣的引發可以在患有pMMR/MSS MGMT缺陷型腫瘤、或pMMR/MSS MGMT缺乏型腫瘤、或pMMR/MSS MGMT緘默型腫瘤的患者中進行。在一個實例中，腫瘤係 MGMT缺陷型、或 MGMT缺乏型、或 MGMT緘默型CRC。特別地，腫瘤係pMMR/MSS和 MGMT緘默型mCRC。在另一方面，腫瘤係 MGMT甲基化的神經膠質母細胞瘤。

MGMT腫瘤狀態的評估可以例如藉由蛋白質表現啟動子甲基化來進行，如下文參考文獻（該等文獻藉由引用以其全文特此併入）中所描述的，或者也可以藉由 MGMT基因突變來進行。以下參考文獻總結了評估 MGMT狀態的方法：Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S等人 MGMT promoter methylation status testing to guide therapy for glioblastoma: refining the approach based on emerging evidence and current challenges [MGMT啟動子甲基化狀態測試以指導神經膠質母細胞瘤的治療：根據新出現的證據和當前挑戰改進方法]. Neuro Oncol. [神經腫瘤學] 2019;21(2):167-178. doi:10.1093/neuonc/noy132。參考文獻： Cancer Discov [癌症發現] 2022;12:1656-75, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1434, Amodio等人, 2023, Cancer Cell [癌細胞] 41, 196–209, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.003, J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌] 40:1562-1573, http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02583, 118 Nature [自然] 第552卷 2017年12月7日, http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature24673.

在可替代的方面，可以使用其他烷化劑來代替替莫唑胺，例如作為預治療劑或引發劑，或者目的係： • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。

因此，還提供了一種用於在本文所述之實施方式中使用的烷化劑來代替替莫唑胺。所述治療視需要與伊立替康組合。

在另一方面，WRN抑制劑與順鉑（代替替莫唑胺）組合使用，順鉑例如作為預治療劑或引發劑使用，或目的係： • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。

所述治療視需要進一步與伊立替康組合。

在另一方面，WRN抑制劑與基於電離輻射的療法組合使用，該基於電離輻射的療法例如作為預治療劑或引發劑使用，或目的係： • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。

所述治療視需要進一步與伊立替康組合。

在另一方面，在如本文所述之上下文中，WRN抑制劑與6-硫代鳥嘌呤（代替替莫唑胺）組合使用，6-硫代鳥嘌呤例如作為預治療劑或引發劑使用，或目的係： • 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， • 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態。

所述治療視需要進一步與伊立替康組合。

「可以連接」意指連接或不連接。

「可以被氘替代」意指被氘替代或不被氘替代。

如本文所用，在特定實施方式中，術語「化學治療劑」或可互換地，「化療藥劑」係指細胞毒性藥物。實例包括烷化劑、蒽環素、抗代謝物、嵌合劑（例如阿黴素或表阿黴素）和拓撲異構酶抑制劑。在實施方式中，化學治療劑選自長春花鹼、長春地辛、長春瑞濱、長春新鹼、阿那曲唑（Arimidex®）、比卡魯胺（Casodex®）、博來黴素（例如，硫酸博萊黴素）（Blenoxane®）、白消安（Myleran®）、白消安注射液（Busulfex®）、卡拉亭、卡培他濱（Xeloda®）、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑（Paraplatin®）、卡莫司汀（BiCNU®）、洛莫司汀（CCNU®）、氯芥苯丁酸（Leukeran®）、苯達莫司汀（Treanda®）、順鉑（Platinol®）、克拉屈濱（Leustatin®）、環磷醯胺（Cytoxan®或Neosar®）、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷（Cytosar-U®）、阿糖胞苷脂質體注射液（DepoCyt®）、達卡巴𠯤（DTIC-Dome®）、更生黴素（放線菌素D、Cosmegan）、鹽酸道諾黴素（Cerubidine®）、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液（DaunoXome®）、地塞米松、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、依託泊苷（Vepesid®）、磷酸氟達拉濱（Fludara®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、氟他胺（Eulexin®）、替紮他濱、吉西他濱（二氟去氧胞苷）、羥基脲（Hydrea®）、伊達比星（Idamycin®）、依弗醯胺（IFEX®）、伊立替康（Camptosar®）、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®）、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖（Alkeran®）、6-巰基嘌呤（Purinethol®）、胺甲喋呤（Folex®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、米托蒽醌（Novantrone®）、吉妥單抗、紫杉醇（Taxol®）、phoenix（釔90/MX-DTPA）、噴司他丁、聚苯丙生20共卡莫司汀植入物（Gliadel®）、檸檬酸它莫西芬（Nolvadex®）、喜樹鹼、替尼泊苷（Vumon®）、6-硫鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明（Tirazone®）、注射用鹽酸拓撲替康（Hycamptin®）、長春花鹼（Velban®）、長春新鹼（Oncovin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、替莫唑胺（Temodar®）、替加氟、吉美嘧啶（gimeracil）和長春瑞濱（Navelbine®），特別是伊立替康。

在實施方式中，化學治療劑選自吉西他濱、喜樹鹼、伊立替康（Camptosar®）、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、卡培他濱（Xeloda®）、依託泊苷（Vepesid®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、順鉑（Platinol®）、卡鉑（Paraplatin®）和紫杉醇（Taxol®）。

在實施方式中，化學治療劑係烷化劑，例如選自環磷醯胺、依弗醯胺、美法侖、氯芥苯丁酸和苯達莫司汀的烷化劑。

在實施方式中，化學治療劑係拓撲異構酶抑制劑，例如QAP1、伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼和依託泊苷。

在實施方式中，化學治療劑係DNA烷化劑，例如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。

在實施方式中，化學治療劑係抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶或替加氟（5-氟尿嘧啶的前驅藥）。

在實施方式中，化學治療劑係微管聚合物穩定劑，例如多西他賽或紫杉醇。

在實施方式中，化學治療劑係抗腫瘤劑，例如絲裂黴素（例如絲裂黴素C）。

在實施方式中，化學治療劑係嵌合劑（例如阿黴素或表阿黴素）。

在實施方式中，化學治療劑係長春花生物鹼，例如長春花鹼、長春地辛、長春瑞濱或長春新鹼。

在實施方式中，其中化學治療劑係替加氟，替加氟以TS-1（也稱為teysuno和S-1）的形式投與，TS-1為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西（oteracil）的組合。

在實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。在實施方式中，PD-1抑制劑可選自PDR001（諾華股份有限公司）、納武單抗（百時美施貴寶公司）、派姆單抗（默克公司）、匹地利珠單抗（治療技術公司）、MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司）、西米普利單抗（REGN2810，再生元公司）、多塔利單抗（TSR-042，泰薩羅公司）、PF-06801591（輝瑞公司）、替雷利珠單抗（BGB-A317，百濟神州公司）、BGB-108（百濟神州公司）、INCSHR1210（因賽特公司）、巴替利單抗（AGEN2035，艾吉納斯公司）、信迪利單抗（信達生物公司）、特瑞普利單抗（上海君實生物公司）、卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫藥公司）、和AMP-224（安普利公司），特別是PDR001或替雷利珠單抗。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當MDM2抑制劑存在時，該MDM2抑制劑可選自由以下組成之群組：nutlin-3a、依達奴林（也稱為RG7388）、RG7112、AMG-232（也稱為KRT-232）、APG-115、BI-907828、米拉德美坦和HDM201（也稱為西瑞馬林）、或其藥學上可接受的鹽。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當MEK抑制劑存在時，該MEK抑制劑可選自由以下組成之群組：瑞法替尼、匹馬賽替尼、司美替尼、曲美替尼、貝美替尼和考比替尼或其藥學上可接受的鹽。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當MEK抑制劑存在時，該MEK抑制劑可為曲美替尼或其藥學上可接受的鹽。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當WEE1抑制劑存在時，該WEE1抑制劑可選自阿達色替（也稱為AZD1775和MK-1775）和PDO166285。在實施方式中，WEE1抑制劑係阿達色替。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當ATR抑制劑存在時，ATR抑制劑可選自RP-3500、塞拉色替（也稱為AZD6738）、貝佐塞替尼、ART-0380、加蒂色替（也稱為M4344）和艾利色替（BAY-1895344）。在實施方式中，ATR抑制劑係艾利色替（BAY-1895344）。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當DNA-PK抑制劑存在時，DNA-PK抑制劑可選自AZD-7648、NU7441（也稱為KU-57788）、奧米利塞、BAY8400和M3814。在實施方式中，DNA-PK抑制劑係AZD-7648或NU7441（KU-57788），特別是AZD-7648。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當G4-四鏈體穩定劑存在時，G4-四鏈體穩定劑可選自5ME、Ant1,5、BRAC019、C8、C14、c-exNDI、CORON、CX-3543（也稱為誇氟辛（Quarfloxin））、EMICORON、IZCZ-0、IZCZ-3、IZTC-1、N,N'-雙(3,4-二羥基苯亞甲基)-1,2-二胺基苯、PhenDC3、苯基 1,2,3-三唑-胸苷配體、吡啶并他汀、RHPS4、TMPyP4和反式白藜蘆醇（tRES）。在實施方式中，G4-四鏈體穩定劑較佳的是吡啶并他汀。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當ATM抑制劑存在時，該ATM抑制劑可選自KU-55933、KU-60019、KU-59403、M3541、CP-466722、AZ31、AZ32、AZD0156和AZD1390。在實施方式中，ATM抑制劑係KU-60019。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當PARP抑制劑存在時，該PARP抑制劑可選自奧拉帕尼、NMS293、尼拉帕尼、維利帕尼、魯卡帕尼、普瑞色替、他拉唑帕尼、AZD-5305和KU0058948。在實施方式中，PARP抑制劑係奧拉帕尼。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當拓撲異構酶抑制劑存在時，該拓撲異構酶抑制劑可選自QAP1、伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼和依託泊苷。在實施方式中，拓撲異構酶抑制劑選自QAP1、依託泊苷和伊立替康。在實施方式中，拓撲異構酶抑制劑係拓撲異構酶I抑制劑。在另一實施方式中，拓撲異構酶抑制劑係拓撲異構酶II抑制劑。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，當CHK1抑制劑或CHK2抑制劑存在時，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑選自GDC-0575、普瑞色替（LY2606368）、SCH900776（也稱為MK-8776）、SRA737、PF477736、LY2606368和AZD7762。CHK1抑制劑或CHK2抑制劑可為CHK1/2雙重抑制劑（例如AZD7762）。如本文所用，「CHK1抑制劑或CHK2抑制劑」意指相對於CHK2而言是CHK1的選擇性抑制劑的藥劑，或者相對於CHK1而言是CHK2的選擇性抑制劑的藥劑，或者是CHK2和CHK1二者的抑制劑（「CHK1/2雙重抑制劑」）的藥劑。

在本發明多個方面中任一方面的實施方式中，治療活性劑係PI3K抑制劑，例如PI3K-α抑制劑。在實施方式中，PI3K抑制劑選自AMG511、布帕西布、艾德拉尼、庫潘尼西、度維利塞、阿培利司、和厄布利塞。在實施方式中，PI3K抑制劑係阿培利司。在實施方式中，治療活性劑係PI3K抑制劑，例如PI3K-α抑制劑，例如阿培利司，並且癌症係MSI-H。在實施方式中，PI3K抑制劑係PI3K-α抑制劑，其選自RLY-2608、BPI-21668、PF-06843195、LX-086、HS-10352、HH-CYH33、JS-105、MEN-1611、LOX-22783、TOS-358、STX-478、阿培利司、色雷利塞和伊納沃利昔布（Inavolisib）。在實施方式中，PI3K-α抑制劑選自阿培利司、色雷利塞和伊納沃利昔布。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與聚合酶θ抑制劑的組合。在實施方式中，聚合酶θ抑制劑係ART812。在可替代的實施方式中，聚合酶θ抑制劑係RP-2119或Polθ解旋酶抑制劑（艾迪雅/GSK公司（Ideaya/GSK））。在實施方式中，治療活性劑係聚合酶θ抑制劑（例如ART812）並且癌症係MSI-H癌症。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與IAP抑制劑/SMAC模擬物的組合。在實施方式中，IAP抑制劑選自LCL161、比瑞那帕（Bininapant）和塞維那帕（Xevinapant）。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與CTLA-4抑制劑的組合。在實施方式中，CTLA-4抑制劑係伊匹木單抗（ipilimumab）或替西木單抗（tremelimumab），例如伊匹木單抗。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與KRAS G12C抑制劑的組合。

可用於本發明之組合和方法的KRAS G12C抑制劑包括選自以下的化合物：索托拉西布（sotorasib）、阿達格拉西布（adagrasib）、GDC6036、D-1553、和特別是JDQ443.JDQ443描述於PCT申請WO 2021/124222（公開於2021年6月24日）的實例1中。WO 2021/124222特此藉由引用以其全文併入。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與SHP2抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的SHP2抑制劑之實例包括TNO155、JAB3312或JAB-3068（加科思公司（Jacobio））、RLY1971（羅氏公司（Roche））、SAR442720/RMC-4630（賽諾菲公司（Sanofi）/革命藥物公司（Revolution Medicines））、RMC4450（革命藥物公司）、BBP398（Navire公司）、BR790（上海藍光公司（Shanghai Blueray））、SH3809（南京聖和公司（Nanjing Sanhome））、PF0724982（輝瑞公司）、ERAS601（Erasca公司）、RX-SHP2（Redx製藥公司）、ICP189（諾誠健華（InnoCare））、HBI2376（滬亞生物（HUYA Bioscience））、ETS001（上海ETERN生物製藥公司（Shanghai ETERN Biopharma））、HS-10381（翰森製藥（Hansoh Pharma）/江蘇翰森（Jiangsu Hansoh））、BPI-442096（貝達藥業（Betta Pharmaceuticals））、I-0436650（IRBM公司）、PCC-0208023（濱州醫學院（Binzhou Medical University））、IACS-15414（Navire公司）和X-37-SHP2（X-37公司）。根據本發明所使用的特別較佳的SHP2抑制劑係 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺（TNO155）或其藥學上可接受的鹽。根據WO 2015/107495的實例69合成TNO155，該專利文獻特此藉由引用以其全文併入。TNO155的較佳的鹽係琥珀酸鹽。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與KRAS G12D抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的KRAS G12D抑制劑之實例包括siG12D LODER、HRS-4642和ASP-3082。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與YAP/TEAD抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的YAP/TEAD抑制劑之實例包括IAG933（諾華股份有限公司）、NSC-682769（加利福尼亞大學（University of California））、MSC-4106（默克公司）、GNE-7883（基因泰克公司（Genentech））、TED-347（印第安那大學（Indiana University））、K-975（協和麒麟公司（Kyowa Kirin））以及以下專利文獻中的化合物：WO 2021/186324、WO 2022/087008；WO 2021/102204；WO 2020/214734；WO 2020/097389；WO 2019/222431；WO 2019/113236；WO 2019/040380；WO 2018/204532；WO 2017/058716；WO 2022/159986；WO 2022/120354；WO 2022/120355；WO 2022/120353；WO 2020/243423或WO 2020/243415。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與BCL2抑制劑或BCL2/BCLxl雙重抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的這樣的抑制劑之實例包括維奈托克（venetoclax）、APG-2575（利沙托克（lisaftoclax））、奧巴克拉甲磺酸鹽（obatoclax mesylate）、BGB-11417（百濟神州公司）、佩西托克（pelcitoclax）、Zn-d5（Zentalis公司）、AZD-0466（阿斯利康公司（Astra Zeneca））、ABBV-453、ABBV-167（艾伯維公司（AbbVie））、LP-118、LP-108（廣州麓鵬（Guangzhou Lupeng））、FCN-338（複創醫藥（Fochon Pharmaceuticals））和納維托克（navitoclax）。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與MCL1抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的MCL1抑制劑之實例包括AMG176（塔波托克（tapotoclax））、GS-9716、ABBV-467、木裡紮托克（Murizatoclax）、AZD-5991、JNJ-1245、JNJ-4355、和PRT-1419（Prelude醫療公司（Prelude Therapeutics））。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與CDK2抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的CDK2抑制劑之實例包括BLU222（藍圖醫藥公司（Blueprint Medicines））、PF-07104091（輝瑞公司）和INCB-0123667（因賽特公司）。可用於本發明之組合和方法的CDK2/CDK9或CDK2/CDK9/CDK7抑制劑之實例包括法拉西布（fadraciclib）和瑟利西利（seliciclib）。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與CDK4或CDK4/6抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的CDK4/6抑制劑之實例包括瑞博西林（ribociclib）、帕博西尼（palbociclib）、曲拉西利（trilaciclib）、吡羅西尼（birociclib）和來羅西利（lerociclib）。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與HIF2α抑制劑的組合。可用於本發明之組合和方法的HIF2α抑制劑之實例包括貝組替凡（belzutifan）、MK-6482、PT2385和DFF332。

根據本發明之另一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與以下藥劑的組合： • PLK1抑制劑，例如伏拉塞替（volasertib）， • PRMT5抑制劑，例如SCR-6277、AMG-193、SKL-27969、MRTX-1719、奧納莫司他（onametostat）/JNJ-64619178、TNG-90和PF-0693999， • STING促效劑，例如CDK-002、TAK-500、ONO-7914、VB-85247、KL-340399、TAK-676、SNX-281、SB-11285和IMSA-101， • TRAIL受體促效劑，例如曲齊妥單抗（drozitumab）、PRO-95780、CS-1008、IGM-8444、和來沙木單抗（lexatumumab）， • TAK1抑制劑，例如塔基尼（takinib）， • MK2抑制劑，例如CC-99677， • HDAC抑制劑，例如帕比司他（panobinostat）、伏立諾他（vorinostat）、羅米地辛（romidepsin）、或貝利司他（belinostat）， • 雄激素生物合成抑制劑，例如阿比特龍（abiraterone），或 • 雄激素受體調節劑，例如恩雜魯胺（enzalutamide）。放射性藥物

如本文所用，術語「放射性藥物」係指包含一或多種放射性同位素的藥物，該放射性同位素被配置為使得該放射性同位素優先遞送至腫瘤部位。在一些情況下，放射性藥物可以僅僅是放射性同位素或其藥學上可接受的鹽。例如， ²²³ Ra- 二氯化鐳（BAY88-8223，Xofigo ^®，原名 ²²³Ra-Alpharadin）（可獲得自拜耳製藥公司（Bayer Pharma））係經批准的用於治療通常轉移至骨的癌症類型的藥物。由於鐳的化學性質與鈣相似，因此鐳會優先遞送至骨骼。其他的實例係用於緩解骨痛的基於 ¹³¹ I的碘鹽（通常呈碘化鈉的形式）和 ³² P- 磷酸鈉，用於緩解有多發性成骨性骨骼轉移的患者的骨痛的 ¹⁵³ Sm- 來昔決南五鈉（ ¹⁵³Sm-乙二胺四亞甲基磷酸釤、 ¹⁵³Sm-釤EDTMP、Quadramet ^®）， ¹⁵³ Sm-DOTMP（CycloSAM™），用於緩解有多發性成骨性骨骼轉移的患者的骨痛的 ¹⁵³ Sm-Oxabiphor（ ¹⁵³Sm-釤氧雜-雙(伸乙基二硫代)四甲基膦酸、 ¹⁵³Sm-OXB、 ¹⁵³Sm-Oxabifor、 ¹⁵³Sm-ETMP），用於慢性滑膜炎的可能治療的 ¹⁶⁶ Ho- 植酸， ¹⁷⁷ Lu-ST2210（IART - ¹⁷⁷Lu-DOTA-生物素）（可獲得自Sigma-Tau公司），用於緩解與轉移性骨癌相關的疼痛的 ¹⁸⁶ Re- 羥乙膦酸錸（ ¹⁸⁶Re-HEDP、羥基伸乙基二磷酸酯），用於中等大小關節的同位素輻射滑膜切除術的 ¹⁸⁶ Re- 硫化錸，適用於緩解癌症轉移（前列腺、乳癌）的骨痛的 ¹⁸⁸ Re- 羥乙膦酸錸（ HEDP ）。

在其他實施方式中，放射性同位素與旨在將放射性核素驅送至靶標的靶向載體組合。這樣的放射性同位素和靶向載體的組合在本文中稱為「放射性配體藥劑」。根據藥物（診斷劑或治療劑）的應用、輻射的類型及其能量來選擇放射性核素。靶向載體旨在將放射性核素優先驅送至靶組織、靶器官或靶細胞，並且可為化學分子、肽、多肽、蛋白質（例如抗體、抗原結合片段、雙特異性抗體、親和體或纖網蛋白III型結構域）、擬肽、融合蛋白/多肽、適配體、反義寡核苷酸、siRNA、微粒或奈米顆粒。為了將放射性核素連接到載體，化學家可能必須開發出稱為連接子的特殊化學結構。連接子可為惰性部分，用於增加結合部分與螯合劑的距離，以防止功能化時的空間影響和對細胞受體活性的喪失。連接子的長度和組成可能影響放射性藥物與受體的結合親和力、放射性核素在腫瘤細胞中的積累以及藥物動力學。

通過所謂的「共價」鍵直接結合係可能的，例如與放射性核素，例如放射性鹵素 ¹³¹I或 ²¹¹At結合。放射性金屬可能需要所謂的「螯合劑」或「螯合試劑」，這係一種可以捕獲放射性金屬的呈籠子形式的分子部分。螯合試劑之實例包括但不限於DOTA、DTPA、AAZTA、TCMC、DAT、DFO、DOTAGA、DOTAM、EDTA、HBED/HBED-CC、HYNIC、NODAGA、NODA、NODASA、NOPO、NOTA和PCTA以及它們的衍生物。

在一個實施方式中，放射性核素可以以凝膠、膠束、球體、顆粒、微粒或奈米顆粒的形式投與，並且包括治療劑，例如：用於肝細胞癌治療的 ¹⁶⁶ Ho- 殼聚糖（可獲得自同和藥品株式會社（Dong Wha.）），用於肝細胞癌治療的基於樹脂的微球 ⁹⁰ Y-SIR-Spheres（可獲得自社泰公司（Sirtex）），用於肝腫瘤（包括肝細胞癌）經動脈放射性栓塞的不溶性玻璃微球懸浮液 ⁹⁰ Y-TheraSpheres（可獲得自BTG/波士頓科學公司（BTG/Boston Scientific）），可將90Y微球直接遞送到腫瘤組織中的由水基可生物降解聚合物製成的水凝膠液體 ⁹⁰ Y-RadioGel（維沃斯股份有限公司（Vivos Inc.）），由沙泊素C（SapC）與二油醯磷脂醯絲胺酸（DOPS）偶合組成的奈米囊泡 ¹³¹ I-SapC-DOPS（ ¹³¹I-沙泊素（Saposin）； ¹³¹I-BXD-350）（分子靶向技術股份有限公司（Molecular Targeting Technologies Inc.）），用於治療肝癌（HCC）的罌粟籽油脂肪酸碘化乙酯混合物 ¹³¹ I-Lipiodol（ ¹³¹I-乙碘油， ¹³¹I-IOM-40），基於聚左旋乳酸（PLLA）的顆粒 ¹⁶⁶ Ho-QuiremSpheres（可獲得自桂仁醫療有限公司（Quirem Medical BV）/泰爾茂株式會社（Terumo Corp.）），基於鈥的微粒 ¹⁶⁶ Ho-TheraneaM（諾華股份有限公司），基於超小螢光（Cy5）二氧化矽奈米顆粒（C'點）開發的、與塗覆聚乙二醇（PEG）的表面上的靶向MC1-R的α促黑素細胞激素（αMSH）肽軛合的雙模態（治療/螢光）產品 ¹⁷⁷ Lu-DOTA-αMSH-PEG-C’ 點（Elucida腫瘤學股份有限公司（Elucida Oncology Inc.）），由用於靶向缺氧腫瘤細胞的樹枝狀大分子（G5）擴散探針結合β發射體錸-188製成的遞送系統 ¹⁸⁸ Re-ImDendrim（奈米槍技術公司（Nano Gun Technology）），用於治療卵巢癌的碳酸鈣微球 ²²⁴ Ra-RadSpherin（昂科因凡特公司（Oncoinvent）），作為近接治療的可注射放射性藥物形式用於癌症的局部輻射治療的金奈米顆粒 ²²⁵ Ac-Au@TADOTAGA（ ²²⁵AC-Au-2,2′,2”-(10-(4-((2-(5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊醯胺)乙基) 胺基)-1-羧基-4-側氧基丁基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸）（德謨克利特國家科學研究中心（NCSR Demokritos））。

在一個實施方式中，放射性核素可以與小分子（分子量為一百道爾頓至幾千道爾頓）軛合。該等分子通常但不限於基於天然配體設計，該等配體對腫瘤表面上表現的一些受體具有特定的親和力。已用作藥物的天然分子通常是開發這樣的示蹤劑和藥物的起點。因此，小分子最有可能涵蓋所有類型的適應症，並包括治療劑，例如： ⁴⁷ Sc-cm10（ ⁴⁷Sc-DOTA-葉酸， ⁴⁷Sc-葉酸）葉酸類似物cm-10係以下三個實體的組合：葉酸、DOTA-螯合劑和白蛋白結合實體。作用機制：葉酸（瑞士保羅謝爾研究所（Paul Scherrer Institute））， ⁹⁰ Y/ ¹⁷⁷Lu-FAPI-04 和 ⁹⁰ Y/ ¹⁷⁷Lu-FAPI-46 （基於成纖維細胞活化蛋白（FAP）特異性酶抑制劑（FAPI）的偶合DOTA的喹諾酮類似物）。作用機制：成纖維細胞（諾華股份有限公司）， ⁹⁰ Y/ ¹⁷⁷Lu-NM600 （DOTA-18-(對胺基苯基)十八烷基磷酸膽鹼）（靶向腫瘤的烷基磷酸膽鹼）。作用機制：烷基膽鹼磷酸（威斯康辛大學麥迪森分校（University of Wisconsin-Madison））， ^117m Sn-RAGE（用於治療阿茲海默氏症的糖基化終產物受體（RAGE）靶向劑）。作用機制：糖基化終產物受體（NeuroSn股份有限公司（NeuroSn, Inc.））， ¹³¹ I-CLR-131（ ¹³¹I-CLR-1404、 ¹³¹I-NM404、 ¹³¹I-18-p-碘苯基-十八烷基磷酸膽鹼）（來自磷脂醚（PLE）類似物家族的烷基磷酸膽鹼（APC））。作用機制：(PI3K)/Akt（Cellectar生物科學公司（Cellectar Biosciences））， ¹⁴⁹ Tb-DOTA- 葉酸（葉酸衍生物）。作用機制：葉酸受體（瑞士保羅謝爾研究所）， ¹³¹ I-IITM（ ¹³¹I-碘-N-[4-(6-(異丙基胺基)吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基苯甲醯胺）（黑色素瘤中使用的靶向異位代謝型麩胺酸受體1（mGluR1）的苯甲醯胺）。作用機制：mGluR1（NIQRST）， ¹³¹ I-BA52（ ¹³¹I-苯并(1,3)二氧雜環戊烯並-5-羧酸 (4-(2-二乙基胺基-乙基胺基甲醯基)-2-碘-5-甲氧基-苯基)-醯胺）（用於治療惡性黑色素瘤的結合黑色素的苯甲醯胺）。作用機制：三聚氰胺（拜耳製藥公司（Bayer Pharmaceuticals））， ¹³¹ I- 碘苄胍（ ¹³¹I-間位碘苄胍， ¹³¹I-MIBG， ¹²³I-Azedra）（用於檢測和治療原發性或轉移性嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤的類似於去甲腎上腺素的小分子（普羅基尼克斯-蘭休斯公司（Progenics-Lantheus））， ¹⁷⁷ Lu-DOTAZOL（ ¹⁷⁷Lu-DOTAZOL， ¹⁷⁷Lu-唑來膦酸， ¹⁷⁷Lu-DOTA-ZOL， ¹⁷⁷Lu-DOTA-唑來膦酸鹽， ¹⁷⁷Lu-唑來膦酸鹽， ¹⁷⁷Lu-DOTA-BP DOTAZOL， ¹⁷⁷Lu-ZLD， ¹⁷⁷Lu-DOTAMZOL， ¹⁷⁷Lu-DP-4411）（用於治療轉移的前列腺癌的唑來膦酸衍生物（ ¹⁷⁷Lu-(2,2',2''-(10-(2-(2-(1-(2-羥基-2,2-二膦醯基乙基) -1H-咪唑 -4-基) 乙基胺基)-2-側氧基乙基) -1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)））。作用機制：雙膦酸鹽（美因茨大學（Mainz University）/ITM公司）， ¹⁷⁷ Lu-FF-10158（靶向整合素αvβ3和αvβ5受體的拮抗劑）。作用機制：整合素（AAA公司/諾華股份有限公司/富士膠片公司（FUJIFILM））， ⁹⁰Y-DOTA-EB-MCG（與結合白蛋白的伊凡氏藍（EB）衍生物軛合且具有DOTA基團的MCG（((I-1-羧基-2-巰基乙基)胺基甲醯基)-L-麩胺酸）。作用機制：GRPR（約翰·霍普金斯醫學研究所（Johns Hopkins Medical Institutions）/美國國立衛生研究院（NIH））， ¹⁷⁷ Lu-DO3A-VS-Cys40- 激動肽 -4（177Lu-激動肽-4；177Lu-DO3A-激動肽-4）（靶向升糖素樣肽-1的分子）。作用機制：GLP-1（賽諾菲公司）， ¹⁷⁷ Lu-DOTA-LLP2A（ ¹⁷⁷Lu-LLP2A； ¹⁷⁷Lu-DOTA-PEG4-LLP2A）（對VLA-4具有高親和力的分子）。作用機制：VLA-4（匹茲堡大學（University of Pittsburgh））， ¹⁷⁷ Lu-EBRGD（ ¹⁷⁷Lu-EB-RGD； ¹⁷⁷Lu-DOTA-EBRGD）（靶向整合素αvβ3受體的與伊凡氏藍（EB）結構軛合以結合白蛋白的分子）。作用機制：整合素（分子靶向技術股份有限公司）， ¹⁷⁷Lu-NM600（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-18-(對胺基苯基)十八烷基磷酸膽鹼）（靶向腫瘤的烷基磷酸膽鹼）。作用機制：烷基磷酸膽鹼（APC）（威斯康辛大學麥迪森分校）， ¹⁷⁷ Lu-CTT1403（開發的用於治療前列腺癌的基於磷醯胺的分子）。作用機制：PSMA（癌靶技術公司（Cancer Targeted Technology））， ²¹¹ At-AITM（ ²¹¹At-砹-N-[4-(6-(異丙基胺基)吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基苯甲醯胺）（黑色素瘤中使用的靶向異位代謝型麩胺酸受體1（mGluR1）的苯甲醯胺）。作用機制：mGluR1（NIQRST）， ¹⁷⁷ Lu-CTT1403（基於胺基磷酸酯的分子，癌靶技術公司）， ²²⁵ Ac-DOTA-MC1RL（黑皮質素1受體配體）。作用機制：MCR1（莫菲特癌症中心研究所（Moffit Cancer Center and Research Institute））， ²²⁵ Ac-DOTAZOL（ ²²⁵Ac-DOTAZOL， ²²⁵Ac-DOTA-ZOL， ²²⁵Ac-DOTA-唑來膦酸鹽）（唑來膦酸衍生物）。作用機制：雙膦酸鹽（美因茨大學）。

在一個實施方式中，放射性核素可以與蛋白質（例如抗體、抗原結合片段、雙特異性抗體、親和體、或纖網蛋白III型結構域）軛合，包括治療劑，例如：抗CEA單株抗體 ⁶⁷ Cu-CTPA-mAB35，靶向HER2的mAb ⁶⁷Ga-THP- 曲妥珠單抗（倫敦聖托馬斯醫院（St. Thomas’ Hospital, London）），嵌合單株抗P-鈣黏蛋白（CDH3）mAb ⁹⁰Y-DOTA-FF-21101 （ ⁹⁰Y-FF-21101，FF-21101）（富士膠片製藥公司（FUJIFILM Pharmaceuticals）），抗FZD10（捲曲受體同系物10）抗體 ⁹⁰ Y-OTSA101-DTPA（ ⁹⁰Y-OTSA101， ⁹⁰Y-塔布妥昔單抗巴祖西坦（Tabituximab barzuxetan），TT641 pAb，FZD10 mAb）（腫瘤療法科學股份有限公司（OncoTherapy Science Inc.）），針對胰島素樣生長因子的完全人IgG1單株抗體 ⁹⁰ Y- 克利妥珠單抗泰拉西坦（ Clivatuzumab tetraxetan ）（hPAM4-Cide™）（免疫醫學股份有限公司（Immunomedics Inc.）），靶向磷脂醯肌醇蛋白聚糖3的全長人源化單株抗體 ²²⁵Ac-考曲妥珠單抗（Codrituzumab）（NIH/紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC）），結合CD25（白血球介素-2）的人源化鼠單株抗體 ⁹⁰ Y- 達利珠單抗（ Daclizumab），用於治療非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）和彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的靶向CD22的人源化IgG1抗體 ⁹⁰ Y- 依帕珠單抗泰拉西坦（ Clivatuzumabtetraxetan ）（IMMU-102，90Y-Lymphocide，90Y-DOTA-hLL2）（免疫醫學股份有限公司），針對CD20抗原的IgG1κ-單株鼠抗體 ⁹⁰ Y- 替伊莫單抗提烏西坦（ Ibritumomab tiuxetan ）（Zevalin®）（可獲得自百健艾迪公司（Biogen Idec），Acrotech生物製藥公司（Acrotech Biopharma）），靶向鐵蛋白的兔多株抗體 ⁹⁰ Y-Ferritarg（艾瑞莎製藥公司（Alissa Pharma）），靶向TAG-72的單株抗體 ⁹⁰ Y-IDEC-159（百健艾迪公司（Biogen-IDEC）），與腫瘤相關糖蛋白（TAG-72）具有反應性的單株抗體 ⁹⁰ Y-IDEC-159（百健艾迪公司），可用於對易損斑塊、癌症或類風濕性關節炎進行成像和治療的天然蛋白質 ^117m Sn-DOTA- 膜聯蛋白 -V（瑟日尼有限責任公司（Serene LLC）），靶向腱生蛋白（Tenascin）-C的單株抗體 ¹³¹ I- 替妥莫單抗（ Tenatumomab ）（ST2146）（Sigma-tau公司），用於通過直接原位輸注到腫瘤中來治療腦癌的DNA/組蛋白靶向單株抗體 ¹³¹ I-chTNT（ ¹³¹I-chTNT-1/B； ¹³¹I-TNT，Cotara ^®，Vivatuxin ^®， ¹³¹I-地洛妥單抗（derlotuximab）生物素）（艾威德生物服務公司（Avid Bioservices），上海美恩生物技術有限公司（Shanghai Medipharm Biotech）），靶向肝細胞癌症（HCC）相關抗原HAb18G/CD147的抗體片段 ¹³¹ I- 美妥昔單抗（ Metuximab ）（成都泰合健康科技集團股份有限公司（Chengdu Taihe Health Technology）），抗CD20抗體 ¹³¹ I- 托西莫單抗（Bexxar ^®）（葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）），嵌合抗體 ¹³¹ I-Weimeisheng（CIRC公司 - 邁恩生物科技（上海）有限公司（Shanghai Meien Biotechnology）），靶向HER2的單結構域抗體片段（sdAb） ¹³¹ I-CAM-H2（ ¹³¹I-SGMIB 抗HER2-VHH1； ¹³¹I-SGMIB）（Camel-IDS公司），特異性靶向SARS-CoV-2 RBD（宿主細胞受體結合結構域）的抗體 ¹³¹ I-CR3022（MSKCC），鼠IgG2抗腱生蛋白單株抗體 ¹³¹ I-81C6（ ¹³¹I-單株抗體81C6，131I-MoAB 81C6，Neuradiab™）（布拉德默製藥公司（Bradmer Pharmaceuticals）），結合細胞表面GD2（雙唾液酸神經節苷脂抗原）的鼠IgG3單株抗體 ¹³¹ I- 那昔妥單抗（ ¹³¹I-3F8， ¹³¹I-MoAb-3F8）（Y-Mabs醫療公司（Y-Mabs Therapeutics）），識別細胞表面抗原4Ig-B7H3的鼠單株抗體IgG1 ¹³¹I- 奧博妥單抗（ Omburtamab ）（ ¹³¹I-Burtomab， ¹³¹I-8H9； ¹³¹I-8H9（B7-H3）， ¹³¹I-MoAb-8H9）（Y-Mabs醫療公司），DNA/組蛋白靶向單株抗體 ¹³¹ I-chTNT（腫瘤壞死療法-1）， ¹³¹I-chTNT-1/B； ¹³¹I-TNT，Cotara ^®，Vivatuxin ^®， ¹³¹I-地洛妥單抗生物素）（艾威德生物服務公司/上海美恩生物技術有限公司），鼠IgG2抗腱生蛋白單株抗體 ¹³¹ I-81C6 mAb（ ¹³¹I-單株抗體81C6，131I-MoAB 81C6，Neuradiab™）（布拉德默製藥公司），靶向CD45的鼠單株抗體 ¹³¹ I-BC8（Iomab-B™， ¹³¹I-阿帕米司他單抗（apamistamab））（錒醫藥股份有限公司（Actinium Pharmaceuticals）），針對腫瘤血管系統中過表現的纖網蛋白的外結構域B（ED-B）的由L19 mAb的可變區組成的人重組抗體片段 ¹³¹ I 雷曲妥單抗（ ¹³¹I-L19-SIP， ¹³¹I-L19SIP）（菲洛根公司（Philogen）），抗CD37抗體 ¹⁷⁷ Lu- 利洛托單抗（Betalutin ^®）（諾迪克奈米載體公司（Nordic Nanovector）），抗CD37抗體 ¹⁷⁷ Lu- 利洛托單抗賽特拉西坦（ satetraxetan）（Betalutin ^TM）（諾迪克奈米載體公司），結合碳水化合物抗原唾液酸化路易士a（sLea）（CA19-9）的抗體 ¹⁷⁷ Lu-MVT-1075（177Lu-DFO-HuMab-5B1）（拜恩泰科公司（BioNTech SE）），鼠單株抗體DAB4 ¹⁷⁷Lu/ ²²⁷Th APOMAB （澳斯健康集團專有公司（AusHealth Corp Pty Ltd）），抗CEA停靠-和-加鎖（Dock-and-Lock）雙特異性抗體 ¹⁷⁷ Lu-IMP-288（南特大學（Nantes University）– 拉德堡德大學（Radboud University）），對前列腺腫瘤細胞具有高度特異性的抗PSMA（前列腺特異性膜抗原）抗體 ¹⁷⁷ Lu-TLX591（ ¹⁷⁷Lu-羅梭帕妥單抗（Rosapatumab）， ¹⁷⁷Lu-MLN591， ¹⁷⁷Lu-huJ591， ¹⁷⁷Lu-J591， ¹⁷⁷Lu-ATL-101， ¹⁷⁷Lu-TLX591t）（泰利克斯製藥有限公司（Telix Pharmaceuticals Ltd）），抗CD105抗體 ¹⁷⁷ Lu-DTPA-TRC105（特拉康製藥公司（Tracon Pharmaceuticals）），PSMA靶向抗體 ¹⁷⁷ Lu-225Ac- hu11B6（ ¹⁷⁷Lu-DTPA-hu11B6； ¹⁷⁷Lu-h11B6）（隆德大學（Lund University）），抗CD37抗體 ¹⁷⁷ Lu-Humalutin（ ¹⁷⁷Lu-NNV003）（諾迪克奈米載體公司），對前列腺腫瘤細胞具有高度特異性的抗PSMA（前列腺特異性膜抗原）抗體 ¹⁷⁷ Lu/ ²²⁵Ac- 羅梭帕妥單抗（J591，TLX591）（泰利克斯製藥公司），靶向碳酸酐酶IX（CA-IX）分子/G250抗原的嵌合鼠人單株抗體 ¹⁷⁷ Lu-TLX250（ ¹⁷⁷Lu-cG250，TLX250， ¹⁷⁷Lu-TLX250t， ¹⁷⁷Lu-Lutarex ^®， ¹⁷⁷Lu-DOTA-吉倫妥昔單抗， ¹⁷⁷Lu-吉倫妥昔單抗）（泰利克斯製藥公司），針對IgG同種型黑色素的鼠抗體 ¹⁸⁸ Re/ ²¹³Bi-8C3 （放射免疫公司（Radimmune Inc.）），抗腱生蛋白嵌合單株抗體 ²¹¹ At-81C6（杜克大學（Duke University））， ²¹¹ At-MX35-F(ab’)2（ ²¹¹At標記的MX35），針對OVCAR-3細胞上95 kDa細胞表面糖蛋白的鼠IgG1類單株抗體的抗體片段 ²¹¹ At-MX35（抗人SLC34A2）（MSKCC），與干擾HER2/neu受體（表皮生長因子受體EGFR）的單株抗體軛合的四胺基甲醯基甲基四氮雜環十二烷（TCMC） ²¹² Pb-TCMC- 曲妥珠單抗（奧蘭諾醫藥公司（Orano Med）），針對在多種造血細胞上表現並在多發性骨髓瘤（MM）細胞上過表現的細胞表面糖蛋白CD38的人免疫球蛋白G1κ（IgG1k）單株抗體 ²¹² Pb- 達雷木單抗（ ²¹²Pb-抗CD38， ²¹²Pb-Dara， ²¹²Pb-TCMC-達雷木單抗）（奧蘭諾醫藥公司），識別卵巢癌細胞、胰臟腫瘤細胞和癌症起始細胞（CIC）上表現的B7-H3（CD276）表位的單株抗體 ²¹² Pb-376.96（ ²¹²Pb-TCMC-376.96）（阿拉巴馬大學（University of Alabama）），抗CD37人源化抗體 ²¹² Pb-NNV003（奧蘭諾醫藥公司/諾迪克奈米載體公司），針對人天冬胺醯(天冬醯胺醯基)-羥化酶（HAAH）的放射性標記的完全人單株抗體（PAN-622） ²¹³ Bi-DTPA-PAN-622（ ²¹³Bi-PAN-622）（森西生物醫療公司（Sensei Biotherapeutics Inc.）），抗CD33人源化抗體huM195 ²¹³Bi- 林妥珠單抗（ ²¹³Bi-Bismab-A ^™， ²¹³Bi-DTPA-林妥珠單抗， ²¹³Bi-CHX-A’’-DTPA-huM195）（錒醫藥股份有限公司），針對人胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）的完全人IgG1單株抗體 ²²⁵ Ac- 西妥木單抗（ ²²⁵Ac-IMC-A12， ²²⁵Ac-DOTA-西妥木單抗）（薩斯喀徹爾大學（University of Saskatchewan）），靶向在超過90%的透明細胞腎細胞癌上表現的碳酸酐酶IX（CA-IX）分子/G250抗原的嵌合鼠人單株抗體 ²²⁵ Ac- 吉倫妥昔單抗（TLX251）（泰利克斯製藥公司），對前列腺腫瘤細胞具有高度特異性的抗PSMA（前列腺特異性膜抗原）抗體 ²²⁵ Ac-J591（ ²²⁵Ac-ATL-101， ²²⁵Ac-TLX591）（泰利克斯製藥公司），靶向在超過90%的透明細胞腎細胞癌上表現的碳酸酐酶IX（CA-IX）分子/G250抗原的嵌合鼠人單株抗體 ²²⁵ Ac-TLX251（ ²²⁵Ac-cG250， ²²⁵Ac-DOTA-吉倫妥昔單抗， ²²⁵Ac-吉倫妥昔單抗）（泰利克斯製藥公司），對前列腺腫瘤細胞具有高度特異性的抗PSMA（前列腺特異性膜抗原）抗體 ²²⁵ Ac-TLX591（225Ac-J591）（泰利克斯製藥公司/康奈爾大學維爾醫學院（Weill Medical College of Cornell University）），靶向PSMA的重新工程化的抗體hu591 ²²⁵Ac-TLX592 （ ²²⁵Ac-J591，改良的 ²²⁵Ac-TLX591）（泰利克斯製藥公司），靶向胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）的人源化單株抗體 ²²⁵ Ac-FPI-1434（融合製藥公司（Fusion Pharmaceuticals）），抗CD33人源化抗體huM195 ²²⁵Ac- 林妥珠單抗（ ²²⁵Ac-Actimab-A™， ²²⁵Ac-DOTA-huM195， ²²⁵Ac-DOTA-林妥珠單抗， ²²⁵Ac-CHX-A’’-DOTA-huM195，Lin-Ac225， ²²⁵Ac-huM195）（錒醫藥股份有限公司），針對在多種造血細胞上表現並在多發性骨髓瘤（MM）細胞上過表現的細胞表面糖蛋白CD38的人免疫球蛋白G1κ（IgG1k）單株抗體 ²²⁵ Ac 達雷木單抗（ ²²⁵Ac-抗CD38， ²²⁵Ac-Dara， ²²⁵Ac-DOTA-達雷木單抗）（錒醫藥股份有限公司），靶向間皮素的人免疫球蛋白G1（IgG1）單株抗體 ²²⁷ Th- 阿奈妥單抗（ ²²⁷Th-BAY2287411；BAY2287411；BAY 2287411）（拜耳製藥公司），靶向CD22的人源化IgG1抗體 ²²⁷ Th- 依帕珠單抗（拜耳公司），人源化HER2單株抗體 ²²⁷ Th- 曲妥珠單抗（拜耳製藥公司），與唾液酸黏附蛋白受體CD33（Siglec-3，67-kDa的蛋白質，在AML患者的白血病母細胞（leukemic blasts）上表現）結合的單株抗體 ²²⁷ Th-CD33-TTC（ ²²⁷Th-林妥珠單抗； ²²⁷Th-抗CD33-軛合物）（拜耳製藥公司），CD70靶向抗體（IgG1） ²²⁷ Th-CD70-TTC（ ²²⁷Th-CD70-釷靶向軛合物）（拜耳製藥公司）。

在一個實施方式中，放射性核素可以與肽或多肽軛合，包括治療劑例如： 靶向生長抑素（ SST ）受體的 生長抑素類似物， 其使用例如 ⁹⁰ Y- 多特安肽（ DOTATATE）（ ⁹⁰Y-DO TA0- Phe1-Tyr3-奧曲肽酸（octreotate）， ⁹⁰Y-奧曲肽酸，和 ⁹⁰Y-DOTA-奧曲肽酸），鑥（ ¹⁷⁷ Lu ）氧奧曲肽（ Oxodotreotide ）[INN]（Lutathera ^®， ¹⁷⁷Lu-多特安肽， ¹⁷⁷Lu-DOTA0-Tyr3-奧曲肽酸， ¹⁷⁷Lu-奧曲肽酸， ¹⁷⁷Lu-Lutate， ¹⁷⁷Lu-依多曲肽酸（Edotreotate），官方USAN：鑥Lu-177多特安肽及INN：鑥（ ¹⁷⁷Lu）氧奧曲肽酸）（AAA公司/諾華股份有限公司）， ²¹³ Bi- 多特安肽（ ²¹³Bi-[DOTA0,Tyr3]-奧曲肽酸）， ²²⁵ Ac- 多特安肽（ ²²⁵Ac -[DOTA0,Tyr3]奧曲肽酸）（巴德貝爾卡公司（Bad Berka）），使用伊凡氏藍結構結合白蛋白的基於奧曲肽酸的分子 ⁶⁷ Cu-SARTATE （ ⁶⁷Cu-MeCOSAR-奧曲肽酸； ⁶⁷Cu-SAR-[Tyr3]-奧曲肽酸）（透明醫藥公司（Clarity Pharmaceuticals））， ¹⁷⁷ Lu-DOTA-EB-TATE（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-EBTATE；EBTATE；鑥-177-1,4,7,10-四-氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸-伊凡氏藍-Tyr3-奧曲肽酸）（分子靶向技術股份有限公司）， ¹⁷⁷ Lu-HA- 多特安肽（ ¹⁷⁷Lu-高親和力-多特安肽， ¹⁷⁷Lu-DOTA-3-碘-Tyr3-奧曲肽酸）（西恩托米克斯公司（Scintomics））， ⁹⁰ Y-DOTATOC（ ⁹⁰Y-DOTATOC， ⁹⁰Y-SMT487， ⁹⁰Y-Onalta ^®， ⁹⁰Y-OctreoTher®， ⁹⁰Y-DOTA0-Phe1-Tyr3-奧曲肽），生長抑素類似物 ¹⁷⁷ Lu- 依多曲肽（ Edotreotide ）（ ¹⁷⁷Lu-DOTA0-Phe1-Tyr3-奧曲肽， ¹⁷⁷Lu-奧曲肽， ¹⁷⁷Lu-SMT-487， ¹⁷⁷Lu-DOTATOC，177Lu-Solucin®， ¹⁷⁷Lu-Edo， ¹⁷⁷Lu-依多曲肽PRRT）（ITM索盧欽股份有限公司（ITM Solucin GmbH））， ¹⁴⁹ Tb-DOTANOC（瑞士保羅謝爾研究所）， ¹⁵² Tb-DOTATOC（瑞士保羅謝爾研究所）， ²¹³ Bi-DOTATOC， ²²⁵ Ac-DOTATOC（美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室（LANL））， ¹⁷⁷ Lu-DOTANOC（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-1-Nal3-奧曲肽），結合sst2受體的生長抑素類似物 ¹⁷⁷ Lu-IPN-01072（ ¹⁷⁷Lu-OPS201， ¹⁷⁷Lu-DOTA-JR11637， ¹⁷⁷Lu-OPSC001， ¹⁷⁷Lu-薩托肽泰拉西坦（Satoreotide tetraxetan））（奧克製藥公司（Octreopharm）/益普生製藥公司（Ipsen Pharma））， ²¹² Pb-DOTAMTATE（ ²¹²Pb-AR-RMX； ²¹²Pb-AlphaMedix™，ORM2110）（奧蘭諾醫藥公司）， ⁹⁰ Y-OPS201（ ⁹⁰Y-DOTA-JR11， ⁹⁰Y-SOMTher ^®）， ⁹⁰ Y-DOTALAN（ ⁹⁰Y-DOTA-蘭瑞肽（Lanreotide）， ⁹⁰Y-蘭瑞肽，或 ⁹⁰Y-Somatulin）， ¹⁷⁷ Lu-DOTA-LM3（ ¹⁷⁷Lu-1,4,7,10-四氮雜環十二烷，1,4,7-三乙酸，10-乙醯胺 N-p-Cl-Phe-環(d-Cys-Tyr-d-4-胺基-Phe(胺基甲醯基)-Lys-Thr-Cys)-d-Tyr- NH2）（巴德貝爾卡中心醫院（Zentralklinik Bad Berka））， 靶向前列腺特異性膜抗原（ PSMA ）的肽，其使用例如 ⁴⁴ Sc-PSMA-617 ， ⁹⁰ Y-PSMA-617（瑞士保羅謝爾研究所）， ¹⁵² Tb-PSMA-617（瑞士保羅謝爾研究所 – 巴德貝爾卡醫院（Bad Berka Hospital））， ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617（ ¹⁷⁷Lu-DKFZ-PSMA-617， ¹⁷⁷Lu-PSMA617，鑥（ ¹⁷⁷Lu）維匹沃肽泰拉西坦（vipivotide tetraxetan）[INN]）（諾華股份有限公司）， ²²⁵ Ac-PSMA-617（諾華股份有限公司）， ¹⁶¹ Tb-PSMA-617（瑞士保羅謝爾研究所/ETH/ILL）， ²¹³ Bi-PSMA-617 （ ²¹³Bi-維匹沃肽泰拉西坦）（海德堡大學醫院（University Hospital of Heidelberg）），與截短的伊凡氏藍軛合的PSMA-617類似物 ¹⁷⁷ Lu-EB-PSMA-617（北京協和醫學院（Peking Union Medical College））， ¹⁷⁷ Lu-FC705（未來化學公司（FutureChem））， ²⁰³ Pb-CA012（海德堡大學醫院）， ¹⁷⁷ Lu-PSMA-I&T（ ¹⁷⁷Lu-PSMAI&T， ¹⁷⁷Lu-PSMA-TUM1， ¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(l-y)fk(Sub-KuE)）（慕尼克大學（University of Munich）– 西恩托米克斯公司）， ¹⁷⁷ Lu-PSMA-R2（(Nε-[177Lu-(4,7,10-三羧基甲基-1,4,7,10-四環十二-1-基)乙醯基]-6-胺基己酸)—(Nε’-4-溴苄基) 離胺酸-CO-麩胺酸）（諾華股份有限公司）（）， ¹⁷⁷ Lu-PSMA-CC-34（ ¹⁷⁷Lu-NODAGA-PSMA-CC-34； ¹⁷⁷Lu-PSMA-CC34）， ¹⁷⁷ Lu-L1（ ¹⁷⁷Lu-DOTAMA-L1）（約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）），與基於對-(甲苯基)-部分的白蛋白結合劑結合的PSMA配體 ¹⁷⁷ Lu-PSMA-ALB-56（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-PSMA-ALB-56）（蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zurich）/PSI），與白蛋白結合基團（ABG）連接的具有高親和力PSMA結合結構域的分子 ¹⁷⁷ Lu-RPS-063（威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medicine））， ¹⁷⁷ Lu-iPSMA（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-HYNIC-Lys(NaI)-脲-Glu）（ININ）， ²¹² Pb-NG001（ ²¹²Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA； ²¹²Pb-TCMC-PSMA）（紐克利根公司（Nucligen AS）），與白蛋白結合基團（ABG）連接的具有高親和力PSMA結合結構域的分子 ¹³¹ I-RPS-027（威爾康奈爾醫學院）， ²²⁵ Ac-RPS-074（威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medical）），11種胺基酸的生長抑素肽 ¹⁸⁸ Re-P2045（BAY 86-5284，Tozaride ^®）（安達瑞克斯製藥公司（Andarix Pharmaceuticals）），用於前列腺癌治療應用的麩胺酸-尿素-離胺酸類似物 ¹³¹ I-RPS-001（ ¹³¹I-MIP-1095； ¹³¹I-(S)-2-(3-((S)-1-羧基- 5-(3-(4-碘苯基) 脲基) 戊基) 脲基) 戊二酸）（普羅基尼克斯/蘭休斯公司）， ¹⁷⁷ Lu-DOTA- 肽 -2（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-p-Cl-Phe-環(d-Cys-l-BzThi-d-Aph-Lys-Thr-Cys)-d- Tyr-NH2； ¹⁷⁷Lu-[(1, 4, 7, 10-三羧基甲基-1, 4, 7, 10-四環十二-1-基) 乙醯基]-(L) 對氯苯基丙胺醯-(D) 半胱胺醯-(L)-3-苯并噻吩基丙（L-BzThi）-(D)-4-胺基胺基甲醯基苯基丙胺醯(D-Aph)- (L)-賴胺醯-(L)-蘇胺醯- (L)-半胱胺醯-(D)-酪胺酸-NH2-環二硫化物）（德黑蘭藥學院（Tehran Faculty of Pharmacy））。

在另一實施方式中，放射性配體藥劑選自以下文獻中揭露的藥劑中的任一種：1) 治療診斷學 [Theranostics] 2016; 7(7): 1928-1939，2) The Journal of Nuclear Medicine [核醫學雜誌], 第60卷, 第7期, 910-916，3) Mol Imaging Biol [分子成像和生物學] 2020年4月; 22(2): 274-284，及其相關電子補充材料，所有該等文獻特此藉由引用併入。在特定實施方式中，放射性配體藥劑選自 ¹⁷⁷ Lu-CTT1401 、 ¹⁷⁷ Lu-CTT1403、 CTT1057（摻入了 ¹⁸F）和 ¹⁷⁷ Lu-CTT1751 。 靶向胃泌素釋放肽受體（ GRPR ）的 鈴蟾素類似物，其使用例如 ¹⁷⁷ Lu-NeoB（ ¹⁷⁷Lu-NeoBomb1，177Lu-DOTA-(對-胺基苄胺-二甘醇酸)-[D-Phe6- His-NHCH-[(CH2CH(CH3)2]212-des-Leu13-des-Met14] BBN）（諾華股份有限公司）， ¹⁷⁷ Lu-ProBOMB1（ ⁶⁸Ga-DOTA-pABzA-DIG-d-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ(CH2N)- Pro-NH2）（不列顛哥倫比亞大學（University of British Columbia））， ²¹² Pb-RM2（ ²¹²Pb-DOTA-4-胺基-1-羧基甲基-哌啶-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2）（美國退伍軍人事務部（US Department of Veterans Affairs））， ¹⁷⁷ Lu-RM2（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-4-胺基-1-羧基甲基-哌啶-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2， ¹⁷⁷Lu-BAY-1017858）（羅斯托克大學（Rostock University））, 靶向 FAP 的成纖維細胞活化蛋白（ FAP ）抑制劑，其使用例如 ¹⁷⁷ Lu-FAP-2286（ ¹⁷⁷Lu-3BP-3554， ¹⁷⁷Lu-3B-201）（洛維斯腫瘤公司（Clovis Oncology）/3B製藥公司（3B Pharma）），靶向 L 型胺基酸轉運體 -1 （ LAT-1 ）的肽，其使用例如 ¹³¹ I-TLX101（4-[ ¹³¹I]-4-L-碘苯基丙胺酸， ¹³¹I-IPA， ¹³¹I-TLX101t，TLX101，先前以名稱131I-ACD-101開發）（泰利克斯製藥有限公司），IPA（碘苯基丙胺酸）類似物 ²¹¹ At-TLX102（4-[ ²¹¹At]-砹苯基丙胺酸）（泰利克斯製藥有限公司）， 靶向膽囊收縮素 -2 （ CCK-2 ）受體的小促胃液素（ Minigastrin ）類似物，其使用例如 ¹⁷⁷ Lu-DOTA-MGS5（ ¹⁷⁷Lu-MGS5； ¹⁷⁷Lu-DOTA-D-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-(N-Me)Nle-Asp-1- Nal-NH2）（因斯布魯克大學（Innsbruck University））， ¹⁷⁷ Lu-Debio 1124（ ¹⁷⁷Lu-DOTA-(DGlu)6-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2，Debio 1124， ¹⁷⁷Lu-PSIG-2， ¹⁷⁷Lu-PP-F11N）（德倍歐藥物國際股份公司（Debiopharm International SA）/ PSI /巴塞爾大學醫院（University Hospital of Basel）），靶向 GPCR 神經激肽 1 型受體（ NK-1R ）的修飾的 P 物質（ substance P ），其使用例如 ²¹³ Bi-DOTA-SP（ ²¹³Bi-P物質， ²¹³Bi-DOTA-P物質， ²¹³Bi-[Thi8,Met(O2)11]-P物質）（諾瓦庫裡公司（Novacurie））， ²²⁵ Ac-DOTA-SP（ ²²⁵Ac-P物質， ²²⁵Ac-DOTA-P物質）（諾瓦庫裡公司），靶向 CXCR4 受體的肽，其使用例如 ¹⁷⁷ Lu- 彭替沙色（ Pentixather）（3-碘-D-Tyr1-普樂沙福（pentixafor）；環(D-3-碘-Tyr1-[NMe]-D-Orn2(AMBS-DOTA)-Arg3-2-Nal4-Gly5)）（西恩托米克斯股份有限公司（Scintomics GmbH））， ¹⁷⁷ Lu-BL01（ ¹⁷⁷Lu-環[Phe-Tyr-Lys(iPr)-d-Arg-2-Nal- Gly-d-Glu]-Lys(iPr)-NH2）（不列顛哥倫比亞大學），以高親和力和特異性與黑皮質素受體亞型I（MCR1）結合的肽 ²¹² Pb-DOTA-VMT-MCR1（Viewpoint分子靶向有限責任公司（Viewpoint Molecular Targeting LLC）/瑞迪美諦斯公司（RadioMedix）），靶向NTR-1（或NTSR1 - 神經調壓素受體-1）的神經調壓素拮抗劑肽 ¹⁷⁷ Lu-IPN-01087（ ¹⁷⁷Lu-3BP-227）（3B製藥公司/益普生製藥公司），靶向升糖素樣肽-1受體（GLP-1）的肽 ¹⁷⁷ Lu-DOTA- 激動肽 -4（ ¹⁷⁷Lu-激動肽-4； ¹⁷⁷Lu-DOTA-Ahx-Lys40-激動肽-4）（印度巴巴原子研究中心（Bhabha Atomic Research Center））。 整合素放射性配體 ⁶⁸ Ga-FF58（ ⁶⁸Ga-2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊醯胺)乙基)胺磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)丁醯胺)乙基)胺基)-1-側氧基-3-磺基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸）和 ¹⁷⁷ Lu-FF58（ ¹⁷⁷Lu-2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊醯胺)乙基)胺磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)丁醯胺)乙基)胺基)-1-側氧基-3-磺基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸）。

除非另外定義，否則本文所用的所有技術和科學術語均具有與本發明所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的含義。雖然與本文所述之那些方法和材料類似或等同的方法和材料可以用於本發明之實踐或測試，但是下文描述了合適的方法和材料。本文所提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻藉由引用以其全文併入。此外，材料、方法和實例僅是說明性的而不旨在限制。本文所述之所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。異構形式

可用於本發明的一或多種化合物的任何不對稱原子（例如，碳或類似物）可以外消旋或鏡像異構物方面富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施方式中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態下具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量或至少99%鏡像異構物過量。具有不飽和雙鍵的原子處的取代基可以（若可能）以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

相應地，如本文所用，可用於本發明的化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物、或其混合物。

任何所得立體異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分級結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。

可以藉由已知方法將任何所得的可用於本發明的化合物或中間體的外消旋物拆分成光學對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此鹼性部分可被用於將可用於本發明的化合物拆分成其光學對映體，例如藉由分級結晶用光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O’-對-甲苯醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。可用於本揭露的外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。

可用於本發明的化合物，即，含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式 (I) 之化合物，能夠與合適的共晶形成劑形成共晶體。該等共晶體可以藉由已知的共晶體形成程序由具有式 (I) 之化合物製備。這樣的程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式 (I) 之化合物與共晶形成劑在溶液中接觸，並分離由此形成的共晶體。合適的共晶形成劑包括WO 2004/078163中描述的那些。

此外，可用於本發明的化合物（包括其鹽）還可以以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本發明之化合物可以固有地或藉由設計形成具有藥學上可接受的溶劑（包括水）的溶劑化物。術語「溶劑化物」係指化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一或多種溶劑分子的分子複合物。這樣的溶劑分子係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的，例如水、乙醇等。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。雙功能降解劑化合物

如本文所述，具有式 (I) 之化合物還可以用於使用本文所述之方法和已知的合成途徑形成雙功能降解劑化合物。

在實施方式中，WRN雙功能降解劑化合物係具有式Ia之化合物： (Ia)，或其藥學上可接受的鹽，其中：該靶向配體係能夠結合Werner氏症候群RecQ DNA解旋酶（WRN）的基團，例如本文具有式 (I) 或1g之化合物、或化合物A、或化合物B；該連接子係將該靶向配體與靶向連接酶結合劑共價連接的基團；並且該靶向連接酶結合劑係能夠結合連接酶（例如，VHL、IAP或小腦蛋白（Cereblon）E3泛素連接酶，例如使用下文化合物X、Y和Z的結合劑部分）的基團。製備雙功能降解劑化合物X、Y和Z並測試了WRN活性。化合物X： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(5-乙基-6-(4-(3-羥基吡啶甲醯基)哌𠯤-1-基)-4-(2-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-側氧基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-4-側氧基丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺化合物Y： (2S,3R)-3-胺基-N-((S)-1-(4-(5-乙基-6-(4-(3-羥基吡啶甲醯基)哌𠯤-1-基)-4-(2-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-側氧基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)-2-羥基-4-苯基丁醯胺化合物Z： 2-(2-(1-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)己醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-乙基-6-(4-(3-羥基吡啶甲醯基)哌𠯤-1-基)-7-側氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺

根據申請PCT/IB2022/054850（作為WO 2022/249060公開，特此藉由引用併入）中揭露的測定，該等化合物如表X所示具有活性。 [表X]

化合物	WRN ATP 酶活性（ IC ₅₀ ） µM	增殖測定 SW48 （ GI ₅₀ ） µM	增殖測定 DLD1-WRN-KO （ GI ₅₀ ） µM
X	0.16	3.84	＞ 10
Y	0.14	1.19	＞ 10
Z	0.09	1.31	＞ 10

[表Y]，LCMS

化合物	Rt，min	MS m/z
X	1.14	M+Na 1214.5
Y	1.07	[M+H] ⁺956.4
Z	1.11	[M-H] ^-1020.4

LCMS方法化合物X、Y和Z：儀器：Thermo Exactive Plus HRMS，Thermo Vanquish LC儀器柱：Agilent Zorbax SB-AQ 1.8µM 柱尺寸：2.1*30 mm 柱溫：40°C 洗脫液：A：水和0.04%甲酸 B：乙腈和0.04%甲酸流速：0.5 mL/min 梯度：在0.5 min內從5%至95% B，95% B持續1 min，在0.1 min內從95%至5% B，5% B持續0.4 min MS設置：極性正離子模式，解析度35’000，掃描範圍150至1800 m/z，AGC目標3e6，最大IT 200 ms

在本發明之另一方面，提供了一種包含如本文所述之WRN抑制劑化合物的抗體藥物軛合物。抗體和連接子組分可根據本領域已知的那些進行選擇。 WRN 抑制劑的合成及其測定

根據本發明之特定實施方式，WRN抑制劑的合成、生物測定和數據描述於PCT/IB2022/054850（WO 2022/249060）中，該專利文獻特此藉由引用以其全文併入。實例實例 1 至 11 、 13 、 14 、 21 和 34（分別對應圖1至11、13、14、21和34）： 1. 方法 1.1. 細胞培養

以下細胞系獲得自ATCC。使用的培養基和培養條件係如ATCC推薦的。在37°C，將所有細胞維持在潮濕的5% CO ₂培養箱中。將SW48（CCL-231，ATCC）在補充有10% FCS（#2-0-1F30-I，生物概念公司（Bio concept））、2 mM L-麩胺酸鹽（#5-10K50-H，生物概念公司）、1 mM丙酮酸鈉（#5-60F00-H，生物概念公司）和10 mM HEPES（#5-31F00-H，生物概念公司）的RPMI 1640（#1-41F01-I，AMIMED公司）中培養。將HCT116（CCL-247，ATCC）在補充有10% FCS（#2-0-1F30-I，生物概念公司）、2 mM L-麩胺酸鹽（#5-10K50-H，生物概念公司）的麥考伊5A（McCoy’s 5A）（#16600082，吉布科公司（Gibco））中培養。

藉由首先用杜氏PBS（Dulbecco’s PBS）（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）洗滌，用EDTA與0.05%胰蛋白酶（在PBS中）（#5-51F00-H，AMIMED公司）對細胞進行胰蛋白酶化，在各自的培養基中離心，並每週2次以1 : 8的比率將細胞分至新鮮培養基中，對細胞進行傳代。 1.2. 體外實驗 1.2.1. 長期增殖測定

第1天，將細胞胰蛋白酶化，重懸於各自的培養基中並且使用來自伯樂公司（Bio-Rad）的TC20細胞計數器進行計數。將細胞以3’000至4’000個細胞/孔接種在底部透明的96孔白色板（康寧公司（Corning）目錄號3903）中的200微升生長培養基中。

第2天，將細胞在37°C、濕潤的5% CO ₂氣氛中孵育過夜，然後使用HP 300D非接觸式數位分配器（帝肯公司（TECAN））以指定的濃度一式三份進行處理。在所有孔中，將DMSO的終濃度歸一化為0.1%。在實驗的第7天，藉由抽吸小心去除培養基並添加新鮮培養基來更新化合物處理，然後與第2天一樣進行化合物給藥。在第15天左右，藉由小心地抽吸培養基、用新鮮培養基洗滌一次並添加200 ul新鮮培養基來移除化合物處理。第21天左右，藉由小心地抽吸培養基並添加200 ul新鮮培養基來更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測實驗並採集圖像。從第2天開始，每6 h捕獲圖像，直到40天。使用Prism-GraphPad分析和呈現數據。 1.2.2. 照射（實例6和7）

第1天，將細胞胰蛋白酶化，重懸於各自的培養基中並且使用來自伯樂公司的TC20細胞計數器進行計數。將細胞以3’000至4’000個細胞/孔接種在底部透明的96孔白色板（康寧公司目錄號3903）中的200微升生長培養基中並在37°C、濕潤的5% CO2氣氛中孵育過夜。

第2天，使用外部束輻射裝置（RS 1800 Q X射線細胞輻照儀）以3 Gy/min的劑量將細胞暴露於電離輻射（IR）。使用HP 300D非接觸式數位分配器（帝肯公司），用指定濃度的化合物A對經照射的細胞一式三份進行處理。 2. 縮寫列表

縮寫	說明
WRN	Werner氏症候群RecQ解旋酶
CRC	大腸直腸癌
MSS	微衛星穩定性
MSI	微衛星不穩定性
MSI ^高	高微衛星不穩定性
W.O	洗脫
ATRi	毛細血管擴張性共濟失調綜合症和Rad3相關蛋白抑制劑
DNA-PKi	DNA依賴性蛋白激酶抑制劑
TOP1i	拓撲異構酶I抑制劑
WEE1i	Wee1樣蛋白激酶抑制劑
IR	電離輻射
5FU CHK1/2i	5-氟尿嘧啶檢查點激酶1和2

結果實例 1 、 8-10 和 13-14 ：化合物 A 與化學療法藥物組合在 MSI ^高 大腸直腸癌（ CRC ）細胞模型中的體外增殖效果實例1

在長達40天的長期增殖測定（圖1）中，化合物A與伊立替康的體外組合在SW48 MSI ^高CRC細胞模型中增強了WRN抑制並且預防/延遲了化合物A單一療法（100 nM）後觀察到的復發。實例8

在SW48細胞模型中，我們還可以在化合物A與5FU的組合中觀察到的更持久的回應（圖8）。實例9和10

進一步的數據表明，在SW48模型中，即使使用30 nM的次優濃度的化合物A，表阿黴素與化合物A的組合也實現了抗增殖效果的強烈協同作用。在長達35天的長期增殖測定（圖9和10）中，將化合物A（100 nM）與表阿黴素進行組合時，在CRC MSI ^高模型（HCT116和SW48二者）中獲得了更強的回應。實例13

在長達30天的長期增殖測定中，在SW48中，多西他賽與化合物A的組合在預防/延遲化合物A單一療法（100 nM）後觀察到的復發方面示出了適度的效果。（圖13）實例14

在SW48模型中，化合物A與卡鉑的組合示出了適度的有益的組合效果（圖14）。實例 2-5 、 11 、 21 和 34 ：化合物 A 與 DNA 損傷回應（ DDR ）抑制劑以及其他靶向療法在 MSI ^高 大腸直腸癌（ CRC ）細胞模型中的體外增殖效果實例2

在長達30天的長期增殖測定中，即使使用次有效濃度（30 nM），化合物A與ATRi（BAY1895344）的體外組合在SW48模型中表現出穩健的細胞增殖抑制以及與化合物A單一療法相比的更強的回應（圖2）。實例3

進一步的數據表明，在長達40天的長期增殖測定中，在SW48模型中，DNA-PKi與化合物A的組合可以預防/延遲化合物A單一療法（30-100 nM）後觀察到的復發（圖3）。實例4

化合物A（30-100 nM）與WEE1i阿達色替（AZD1775）的組合在HCT116（圖4）和SW48（數據未示出）中表現出更持久的回應。實例5

p53-MDM2相互作用的選擇性抑制劑HDM201與化合物A的組合在SW48中示出了強烈的細胞增殖抑制，甚至在使用次有效的化合物A濃度（30nM）時也是如此（圖5）。實例11

在HCT116和SW48模型中，化合物A與曲美替尼的組合與化合物A單一療法（30 nM）相比誘導更強烈的細胞增殖抑制。在長達35天的長期增殖測定中，相比化合物A單一療法（100 nM），觀察到了更持久的回應（圖11）。實例21

在長達40天的長期增殖測定中，即使使用次有效的化合物A濃度（30 nM），化合物A和雙重CHK1/2i（AZD7762）組合在SW48模型中也產生了增強的抗增殖效果，並且使用100 nM化合物A時，實現了更持久的回應（圖21）。實例34

在HCT116模型中，化合物A和絲裂黴素C的組合相比於化合物A單一療法（30 nM）誘導了強烈的細胞增殖抑制。在長達28天的長期增殖測定中，相比化合物A單一療法（100 nM），觀察到了更持久的回應（圖34）。實例 6 和 7 ：化合物 A 與電離輻射組合在 MSI ^高 大腸直腸癌（ CRC ）細胞模型中的體外增殖效果

外部束照射廣泛用於癌症治療。在SW48模型中測試了化合物A與電離輻射（IR）的體外組合並且相比於單一療法處理，已觀察到細胞毒性的劑量依賴性增加（圖6和7）。這係特別有趣的，因為即使兩種療法均使用次有效劑量，也能實現細胞毒性的增加。實例 12 和 15-18 ：

所有動物研究均按照巴塞爾城市州獸醫局（Kantonales Veterinäramt Basel-Stadt）頒發的許可證號2275所涵蓋的程序進行，並嚴格遵守《聯邦動物保護法》和《聯邦動物福利條例》。所有動物都被允許適應7天，並飼養在控制病原體的環境中（5隻小鼠/III型籠），可隨意獲取食物和水，並用應答器進行識別。實例12（圖12）

每週新配製化合物A，並在4°C避光下保存。將化合物溶解在於水（#10977023，英傑公司（Invitrogen））中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司（SIGMA））中並p.o.投與。每3週新配製一次曲美替尼，並在室溫避光下保存。將曲美替尼溶解在蒸餾水中的0.5%羥基丙基甲基纖維素（HPMC，# 09963-500，西格瑪公司）和0.2% Tween-80（#P4780-500ML，西格瑪公司）中。

將5.0 × 10 ⁶個SW48大腸直腸癌細胞皮下植入裸小鼠（德國查理斯河公司）。當腫瘤達到150-200 mm ³的體積時，開始治療。如上文所述進行功效研究並且測量腫瘤回應。

在全部荷瘤小鼠中，40 mg/kg化合物A作為單一藥劑在30天中持續誘導40%的腫瘤消退，隨後腫瘤復發。正如預期的那樣，0.3 mg/kg的曲美替尼治療對BRAF ^WTSW48腫瘤生長沒有效果。有趣的是，化合物A與臨床相關劑量的曲美替尼的組合示出了95%的腫瘤消退，持續到第40天。此後，只有30%的小鼠在治療中出現復發。出乎意料的是，化合物A和曲美替尼的組合示出了穩健的益處，並轉化為BRAF ^WTMSI ^高SW48模型的均勻消退。實例15（圖15）

每週新配製化合物A，並在4°C避光下保存。將化合物溶解在於水（#10977023，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並p.o.投與。每週新配製BAY-1895344，並在RT避光下保存。將BAY-1895344溶解在PBS（#10010072，賽默飛世爾公司（THERMOFISHER））中，然後使用1N HCl（#717631L，弗魯克公司（FLUKA））將pH調節至2-2.5。

50 mg/kg的ATR抑制劑艾利色替（BAY-1895344）的治療對SW48腫瘤生長沒有效果。在全部荷瘤小鼠中，20 mg/kg化合物A作為單一藥劑在30天中持續誘導15%的腫瘤消退，隨後腫瘤復發。有趣的是，次優劑量的化合物A與無效的高劑量BAY-1895344的組合示出了94%的腫瘤消退，在第105天之前都沒有出現復發。正如機械地預期的那樣，化合物A和BAY-1895344的組合示出強大的益處，並轉化為MSI ^高SW48模型的均勻且持續的消退。實例16（圖16）

每週新配製化合物A，並在4°C避光下保存。將化合物溶解在於水（#10977023，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並p.o.投與。每週新配製BAY-1895344，並在RT避光下保存。將BAY-1895344溶解在PBS（#10010072，賽默飛世爾公司）中，然後使用1N HCl（#717631L，弗魯克公司）將pH調節至2-2.5。

將來自未經治療的癌症患者的手術腫瘤組織植入裸小鼠的右側腹（德國查理斯河公司）。所有樣本均經過匿名處理，並在知情同意和組織提供者和諾華股份有限公司的機構審查委員會的批准下獲得。在小鼠中連續傳代後，使用各種技術平臺對PDX模型進行組織學表徵和基因分析。外部診斷由內部病理學家獨立確認。如前所述，藉由移植對MSI ^高CRC HX-2861腫瘤進行誘導和擴增（Gao, 2015）。使用套管針將大約20-30 mg嵌入基質膠（#354234，康寧公司）中的冷凍組織碎片皮下植入裸小鼠右側腹區域。然後將成功移植的腫瘤模型進行傳代，以產生足夠的荷瘤小鼠以納入功效實驗。當腫瘤達到150-200 mm ³時，開始治療。

25 mg/kg的ATR抑制劑艾利色替（BAY-1895344）的治療對HX-2861腫瘤生長沒有效果。40 mg/kg化合物A作為單一藥劑誘導了均勻且持續的穩定病情。有趣的是，化合物A與無效劑量的BAY-1895344的組合示出了50%的腫瘤消退，在第74天之前都沒有出現復發。正如機械地預期的那樣，化合物A和BAY-1895344的組合示出強大的益處，並轉化為MSI ^高HX-2861模型的均勻且持續的消退。實例17（圖17）

每週新配製化合物A，並在4°C避光下保存。將化合物溶解在於水（#10977023，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並p.o.投與。使用來自精密X射線公司的XRad320™和可調節X射線準直器（#XD1601-0000，精密X射線公司）進行照射。藉由使用特定防護罩（# XD1907-2012，精密X射線公司）僅照射皮下植入的腫瘤。

將1.0 × 10 ⁷個IM95胃癌細胞皮下植入SCID-BEIGE小鼠（德國查理斯河公司）。當腫瘤達到200 mm ³的體積時，開始治療。如上文所述進行功效研究並且測量腫瘤回應。

以5 Gy照射IM95腫瘤誘導了持續且均勻的穩定病情。在全部荷瘤小鼠中，30 mg/kg化合物A作為單一藥劑在21天中也持續誘導穩定的病情，但隨後腫瘤復發。有趣的是，組合示出了35%的腫瘤消退，在第28天之前都沒有出現復發。正如機械地預期的那樣，化合物A和照射的組合示出了令人感興趣的益處，並轉化為MSI ^高IM95模型的均勻且持續的消退。實例18（圖18）

每週新配製化合物A，並在4°C避光下保存。將化合物溶解在於水（#10977023，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並p.o.投與。每週新配製伊立替康。將伊立替康溶解於0.9% NaCl（#395158，貝朗公司（B.BRAUN））中。

將5.0 × 106個SW48大腸直腸癌細胞皮下植入裸小鼠（德國查理斯河公司）。當腫瘤達到150-200 mm3的體積時，開始治療。如上文所述進行功效研究並且測量腫瘤回應。

每週以60 mg/kg的伊立替康治療對SW48腫瘤生長沒有效果。在全部荷瘤小鼠中，20 mg/kg化合物A作為單一藥劑在21天中持續誘導穩定的病情，隨後腫瘤復發。有趣的是，次優劑量的化合物A與無效的高劑量伊立替康的組合示出了99%的腫瘤消退，在第42天之前都沒有出現復發。正如機械地預期的那樣，化合物A和伊立替康的組合示出強大的益處，並轉化為MSI ^高SW48模型的均勻且持續的消退。

實例 19 和 20（分別對應圖19和20）：從ATCC獲得細胞系，並且按照ATCC所推薦的使用培養基和培養條件。在37°C，將所有細胞維持在潮濕的5% CO2培養箱中。將細胞以400個HCT116細胞或300個SW48細胞/孔接種在12孔板中的1 ml培養基中。以2 µM的起始濃度添加WRN抑制劑實例化合物B，使用或不使用吡啶并他汀（使用時濃度：對於SW48細胞，0.5 µM（圖19）；對於HCT116細胞，2.5 µM（圖20））。在37°C、濕潤的5% CO2氣氛中孵育過夜後，使用HP 300D非接觸式數位分配器（帝肯公司），將給定化合物原液（在DMSO中以10 mM的濃度獲得並儲存在4°C）的十一種2倍系列稀釋液直接分配到每個測定板中。在所有孔中，將DMSO的終濃度歸一化為0.1%。將細胞在培養箱中放置10-20天，每3-4天更換一次培養基。此後，在每個測試孔中直接添加100 µl 37%甲醛，並在室溫孵育15分鐘。用5 ml水沖洗兩次後，在室溫添加1 ml結晶紫（西格瑪公司 #HT90132），持續15分鐘。用水沖洗孔三次並拍攝板的照片。掃描後，將1 mL的10%乙酸添加到板中並搖動直至顏色完全溶解。將200 µl的該溶液轉移到96孔板中，並使用微量滴定板讀板儀（Synergy HT）在600 nM處測量吸光度。圖19和20描繪了經染色的板的圖像，該等板中具有使用從1.95 nM至2000 nM（2倍增量）的WRN抑制劑化合物B的集落（使用或未使用吡啶并他汀）。圖表係相對於單獨的WRNi的DMSO（每個圖的頂部圖表）或相對於板內的DMSO（即在吡啶并他汀存在下）的信號量化。實例 22 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合阿黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系的體外活力。HCT116細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的阿黴素的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為3.110）（圖22）實例 23 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合5-氟尿嘧啶處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的5-氟尿嘧啶的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為2.370）（圖23）。實例 24 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合阿非迪黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的阿非迪黴素的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合略微顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為1.330）（圖24）。實例 25 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合QAP1處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的QAP1的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合略微顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為1.188）。（圖25）實例 26 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合博來黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的博來黴素的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合略微顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為1.560）（圖26）。實例 27 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合順鉑處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的順鉑的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合略微顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為1.450）（圖27）。實例 28 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合阿黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的阿黴素的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為5.420）（圖28）。實例 29 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合吉西他濱處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的吉西他濱的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為4.700）（圖29）。實例 30 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合HDM201處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B以及，（在一定程度上）單獨的HDM201的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為7.940）（圖30）。實例 31 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合喜樹鹼處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的喜樹鹼的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為2.580）（圖31）。實例 32 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合KU-60019處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的KU-60019的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合略微顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為1.420）（圖32）。實例 33 ：

在用WRN抑制劑 化合物 B組合NU7441（KU-57788）處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。SW48細胞的增殖受到單獨的化合物B和單獨的NU7441（KU-57788）的抑制。此外，與單獨的任一治療相比，該組合顯示出協同的生長抑制作用（Loewe評分為9.140）（圖33）。實例 35 ：在攜帶 SW620 大腸直腸癌 MSS （微衛星穩定性）異種移植物的裸小鼠中投與後 WRN 抑制劑化合物 A 的體內功效。與替莫唑胺和 / 或伊立替康的組合。材料與方法

將SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]在補充有10% FCS（#2-0-1F30-I，生物概念公司）、4 mM L-麩胺酸鹽（#5-10K50-H，生物概念公司）和1 mM丙酮酸鈉（#5-60F00-H，生物概念公司）的DMEM（#1-26F01-I，AMIMED公司）中培養。藉由首先用杜氏PBS（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）洗滌，用EDTA與0.05%胰蛋白酶（在PBS中）（#5-51F00-H，AMIMED公司）對細胞進行胰蛋白酶化，在各自的培養基中離心，並每週2次以1 : 8的比率將細胞分至新鮮培養基中，對細胞進行傳代。

在到達動物設施後，無胸腺裸小鼠（德國查理斯河公司）被允許適應7天，並飼養在控制病原體的環境中（5隻小鼠/III型籠），可隨意獲取食物和水。動物用應答器進行識別。本報告中描述的研究係根據巴塞爾城市州獸醫局頒發的許可證號所涵蓋的程序進行的。

藉由將5.0x10 ⁶個SW620腫瘤細胞（於HBSS（#H6648，西格瑪公司）中的50%基質膠（#354234，康寧公司）中）注射至裸小鼠右側腹來引發皮下腫瘤。在細胞注射後11天開始功效實驗（n = 6）。

每週新配製化合物A和替莫唑胺，並在4°C避光下保存。將化合物A溶解在於UltraPure™水（#10977-035，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並以10 mL/kg進行p.o.投與。將替莫唑胺溶解在30% PEG-400（#202398-500G，西格瑪公司）和70%杜氏PBS（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）中並在21天週期內連續5天以10 mL/kg進行p.o.投與。藉由用NaCl 0.9%（#3-06S00-I，生物概念公司）來稀釋，每週一次為每次治療新配製伊立替康。將溶液以5 mL/kg進行i.v.投與。

每週兩次測量腫瘤體積（TVol），腫瘤體積從卡尺測量值（使用公式l*w2*π/6）來確定。藉由腫瘤體積變化（終點減去起始值，以mm3為單位），將腫瘤回應量化為T/C（治療組和未治療對照組的腫瘤體積之比）。在腫瘤消退的情況下或為評估TVol變化百分比時，藉由起始TVol的消退百分比，將腫瘤回應量化。每週測量三次動物體重（BW），以便計算任何特定時間點相對於治療開始日（第0天）的BW百分比變化（∆%BW）。結果

圖 35示出了在用單獨的伊立替康、或伊立替康與化合物A的組合治療後，攜帶SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。在細胞注射後11天開始，以15 mg/kg向第一組靜脈內投與伊立替康，每週一次，持續4週，並以15 mg/kg向第二組靜脈內投與伊立替康，每週一次，持續5週，聯合以120 mg/kg口服投與化合物A，每天一次，持續31天。

圖 36示出了在用替莫唑胺預治療，然後隨後用替莫唑胺、伊立替康和化合物A治療後，攜帶SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。在細胞注射後11天開始，連續5天（第11天至第15天和第32天至第36天）以100 mg/kg口服投與替莫唑胺，並使用如圖所指示的替莫唑胺（TMZ）劑量繼續在21天週期內連續5天持續投與。在細胞注射後第43天，以15 mg/kg靜脈內投與伊立替康，每週一次，持續7週，並聯合從第43天開始以120 mg/kg口服投與化合物A，每天一次，持續52天。

圖 37示出了在用替莫唑胺預治療，然後隨後用單獨的伊立替康，或僅僅伊立替康和化合物A的組合治療後，攜帶SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。在細胞注射後11天開始，在連續5天的21天週期內，以100 mg/kg口服投與替莫唑胺連續5天（第11天至第15天和第32天至第36天）。在細胞注射後第43天，以15 mg/kg向第一組靜脈內投與伊立替康，每週一次，持續6週，並以15 mg/kg向第二組靜脈內投與伊立替康，每週一次，持續6週，並聯合從第43天開始以120 mg/kg口服投與化合物A，每天一次，持續46天。 結論：

用伊立替康或伊立替康與化合物A的組合治療親代SW620腫瘤誘導了腫瘤生長延遲。在全部治療組中，用1個週期的替莫唑胺（TMZ）治療誘導了30%-50%的腫瘤消退，並且3週後，全部治療組都出現復發。在TMZ治療的第2個週期後，所有腫瘤都不再回應。一組被處死，另外2組用伊立替康或伊立替康和化合物A的組合治療。總體上，該組合誘導了更強的腫瘤消退，在治療開始後15-19天達到最大消退。在這兩種情況下，當用伊立替康和化合物A治療時，伴隨後續延遲，腫瘤都出現復發。還納入另一組用伊立替康和化合物A治療，同時仍然接受TMZ療法。有趣的是，這種三重組合將腫瘤大小維持在病情穩定和50%消退之間超過40天。僅當伊立替康和化合物A在第95天停用時，腫瘤才復發，這示出三重組合具有明顯的益處。另外的功效結果（圖38和39）

（圖 38 ）用伊立替康、化合物A或二者的組合治療親代SW620腫瘤誘導了腫瘤生長的延遲。單獨使用替莫唑胺（TMZ）或使用與化合物A的組合治療1個週期誘導了40%的腫瘤消退，並在3週後復發。在TMZ治療的第2個週期後，在兩個治療組中所有腫瘤都不再回應。

（圖 39 ）TMZ與伊立替康或伊立替康和化合物A的組合在兩個治療組中誘導了60%-70%的腫瘤消退，並且在3個週期的TMZ後沒有復發。2個週期25 mg/kg的TMZ和伊立替康5 mg/kg的劑量減少並不影響兩個治療組的腫瘤消退。然而，在第129天停止投與替莫唑胺和伊立替康後，在兩組中均誘導了明顯的分化。事實上，停止所有治療的組（空心三角形）在5週內示出復發，而仍然僅用化合物A治療的組保持低於50%的腫瘤消退。該等數據示出，用TMZ和伊立替康重複治療使SW620腫瘤對化合物A敏感。耐受性

（圖 40 ）總體上，所有治療都耐受良好。替莫唑胺（TMZ）作為單一藥劑或作為三重組合引起劑量依賴性的體重減輕但是在21天的週期結束時，小鼠總能恢復。實例 36 ：在攜帶 T84 大腸直腸癌 MSS （微衛星穩定性）異種移植物的裸小鼠中投與後 WRN 抑制劑化合物 A 的體內功效。與替莫唑胺和 / 或伊立替康的組合

T84（CCL-248，ATCC）係MSS大腸直腸癌（CRC）。將它在補充有10% FCS（#2-0-1F30-I，生物概念公司）、4 mM L-麩胺酸鹽（#5-10K50-H，生物概念公司）和1 mM丙酮酸鈉（#5-60F00-H，生物概念公司）的DMEM（#1-26F01-I，AMIMED公司）中培養。藉由首先用杜氏PBS（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）洗滌，用EDTA與0.05%胰蛋白酶（在PBS中）（#5-51F00-H，AMIMED公司）對細胞進行胰蛋白酶化，在各自的培養基中離心，並每週2次以1 : 8的比率將細胞分至新鮮培養基中，對細胞進行傳代。

在到達動物設施後，無胸腺裸小鼠（德國查理斯河公司）被允許適應7天，並飼養在控制病原體的環境中（5隻小鼠/III型籠），可隨意獲取食物和水。動物用應答器進行識別。本報告中描述的研究係根據巴塞爾城市州獸醫局頒發的許可證號1975所涵蓋的程序進行的，並嚴格遵守《聯邦動物保護法》和《聯邦動物福利條例》。

藉由將5.0 x 10 ⁶個T84腫瘤細胞（於HBSS（#H6648，西格瑪公司）中的50%基質膠（#354234，康寧公司）中）注射至裸小鼠右側腹來引發皮下腫瘤。在細胞注射後大約7天，開始功效實驗（n = 6）。

每週新配製化合物A和替莫唑胺，並在4°C避光下保存。將化合物A溶解在於UltraPure™水（#10977-035，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並以120 mg/kg和10 mL/kg進行p.o.投與。將替莫唑胺溶解在30% PEG-400（#202398-500G，西格瑪公司）和70%杜氏PBS（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）中並在28天週期內連續5天以25 mg/kg和10 mL/kg進行p.o.投與。藉由用NaCl 0.9%（#3-06S00-I，生物概念公司）來稀釋，每週一次為每次治療新配製伊立替康。將溶液以5 mg/kg和5 mL/kg進行i.v.投與。

每週兩次測量腫瘤體積（TVol），腫瘤體積從卡尺測量值（使用公式l*w2*π/6）來確定。藉由腫瘤體積變化（終點減去起始值，以mm3為單位），將腫瘤回應量化為T/C。在腫瘤消退的情況下或為評估TVol變化百分比時，藉由起始TVol的消退百分比，將腫瘤回應量化。每週測量三次動物體重（BW），以便計算任何特定時間點相對於治療開始日（第0天）的BW百分比變化（∆%BW）。功效結果

（圖 41 ）用化合物A治療親代T84腫瘤對腫瘤生長沒有效果。用伊立替康或與化合物A的組合治療誘導了腫瘤生長延遲。單獨使用替莫唑胺（TMZ）或使用與化合物A的組合治療1個週期誘導了30%-40%的腫瘤消退，隨後快速復發。在TMZ治療的第2個週期後，在兩個治療組中所有腫瘤都不再回應。

（圖 42 ）TMZ與伊立替康或伊立替康和化合物A的組合在兩個治療組中誘導了60%-70%的腫瘤消退，並且在4個週期的TMZ後沒有復發。在這個時間點之後，雙重組合開始緩慢復發，在第179天回到基線水平。然而，在三重組合治療組中沒有觀察到復發，在第179天達到80%的腫瘤消退。該等數據示出，用TMZ和伊立替康重複治療使T84腫瘤對化合物A敏感，並且在長期治療後可以達到分化。耐受性結果

（圖 43 ）總體上，所有治療都耐受良好。替莫唑胺（TMZ）作為單一藥劑或作為三重組合引起輕微的體重減輕但是在28天的週期結束時，小鼠總能恢復。實例 37 ：在攜帶 SHP-77 小細胞肺癌（ SCLC ） MSS （微衛星穩定性）異種移植物的裸小鼠中與替莫唑胺和伊立替康組合投與後 WRN 抑制劑化合物 A 的體內功效

SHP-77（CRL-2195，ATCC）係MSS小細胞肺癌（SCLC）。將它在補充有10% FCS（#2-0-1F30-I，生物概念公司）的RPMI 1640培養基GlutaMAX™（#61870036，吉布科公司）中培養。藉由首先用杜氏PBS（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）洗滌，用EDTA與0.05%胰蛋白酶（在PBS中）（#5-51F00-H，AMIMED公司）對細胞進行胰蛋白酶化，在各自的培養基中離心，並每週2次以1 : 8的比率將細胞分至新鮮培養基中，對細胞進行傳代。

藉由將2.0 x 10 ⁶個SHP-77腫瘤細胞（於HBSS（#H6648，西格瑪公司）中的50%基質膠（#354234，康寧公司）中）注射至裸小鼠右側腹來引發皮下腫瘤。在細胞注射後大約27天，開始功效實驗（n = 6-12）。

每週新配製化合物A和替莫唑胺，並在4°C避光下保存。將化合物A溶解在於UltraPure™水（#10977-035，英傑公司）中的20%羥基丙基-β-環糊精（HP-β-CD，#H107-100G，西格瑪公司）中並以120 mg/kg和10 mL/kg進行p.o.投與。將替莫唑胺溶解在30% PEG-400（#202398-500G，西格瑪公司）和70%杜氏PBS（無Ca ²⁺/Mg ²⁺）（#3-05F29-I，AMIMED公司）中並在28天週期內連續5天以25 mg/kg和10 mL/kg進行p.o.投與。藉由用NaCl 0.9%（#3-06S00-I，生物概念公司）來稀釋，每週一次為每次治療新配製伊立替康。將溶液以5或15 mg/kg和5 mL/kg進行i.v.投與。

（圖 44 ）用伊立替康治療親代SHP77腫瘤對腫瘤生長沒有效果。用替莫唑胺（TMZ）治療在2個週期後誘導了90%的腫瘤消退，隨後緩慢復發。TMZ治療的第3個週期後，對TMZ不再回應的腫瘤被納入2個治療組：TMZ + 伊立替康和TMZ + 伊立替康 + 化合物A。

（圖 45 ）在46天（第111至157天）的時間裡，在TMZ中添加伊立替康穩定了腫瘤生長，但隨後明顯復發。然而，在雙重組合之上添加化合物A示出了持續87天（第111天至第198天）的穩定病情，並且明顯預防了雙重組合的復發。該等數據示出，用TMZ、隨後TMZ + 伊立替康重複治療使SHP-77腫瘤對化合物A敏感，並且在長期治療後可以達到分化。耐受性結果

（圖 46 和 47 ）替莫唑胺（TMZ）作為單一藥劑耐受良好，而伊立替康（15 mg/kg）引起了輕微的體重減輕。隨著時間的推移，雙重組合示出穩定的平均體重，而三重組合則引起輕微的體重減輕，伴隨恢復期。

無

[ 圖 1]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、伊立替康的單一療法或化合物A與伊立替康的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司（Sartorius））監測增殖。

[ 圖 2]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、ATRi（BAY1895344）的單一療法或化合物A與ATRi的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 3]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、DNA-PKi（AZD7648）的單一療法或化合物A與DNA-PKi的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 4]：將HCT116 CRC高MSI細胞系用化合物A、阿達色替（Adavosertib）（AZD1775）的單一療法或化合物A與阿達色替的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 5]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、HDM201的單一療法或化合物A與HDM201的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 6 和 7]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A或電離輻射（IR）的單一療法或化合物A與IR的組合以指定的濃度處理。在第7天對細胞進行照射並更新化合物，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。圖6：使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

圖7：針對每種條件，對在第40天（處理結束）時的匯合%進行作圖，將化合物A處理（無IR）與化合物A對經照射（以（+3Gy）/min的速率）的細胞的影響進行比較。

[ 圖 8]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、5FU的單一療法或化合物A與5FU的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 9]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、表阿黴素的單一療法或化合物A與表阿黴素的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 10]：將HCT116 CRC高MSI細胞系用化合物A、表阿黴素的單一療法或化合物A與表阿黴素的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 11]：將SW48和HCT116 CRC高MSI細胞系用化合物A、曲美替尼的單一療法或化合物A與曲美替尼的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 12]：圖示出了在投與i) 媒介物5 ml/kg（p.o.，qd），ii) 曲美替尼0.3 mg/kg（p.o，qd），iii) 化合物A 40 mg/kg（p.o.，qd），以及iv) 曲美替尼0.3 mg/kg（p.o，qd）和化合物A 40 mg/kg（p.o.，qd）的組合之後，裸小鼠（德國查理斯河公司（Charles River, Germany））中SW48大腸直腸癌細胞的增殖。

[ 圖 13]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、多西他賽的單一療法或化合物A與多西他賽的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 14]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、卡鉑的單一療法或化合物A與卡鉑的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 15]：圖示出了在投與i) 媒介物5 ml/kg（p.o.，qd），ii) BAY-1895344 50 mg/kg（p.o，在投與日每天兩次，3個投與日隨後休息4天），iii) 化合物A 20 mg/kg（p.o.，qd），以及iv) BAY-1895344 50 mg/kg（p.o，在投與日每天兩次，3個投與日隨後休息4天）和化合物A 20 mg/kg（p.o.，qd）的組合之後，裸小鼠（德國查理斯河公司）中SW48大腸直腸癌細胞的增殖。

[ 圖 16]：圖示出了在投與i) 媒介物5 ml/kg（p.o.，qd），ii) BAY-1895344 25 mg/kg（p.o，在投與日每天兩次，3個投與日隨後休息4天），iii) 化合物A 40 mg/kg（p.o.，qd），以及iv) BAY-1895344 25 mg/kg（p.o，在投與日每天兩次，3個投與日隨後休息4天）和化合物A 40 mg/kg（p.o.，qd）的組合之後，裸小鼠（德國查理斯河公司）中HX-2861 MSI ^高大腸直腸癌腫瘤的增殖。

[ 圖 17]：圖示出了在投與i) 媒介物5 ml/kg（p.o.，qd），ii) 使用來自精密X射線公司（Precision X-Ray）的XRad320™和可調節X射線準直器（#XD1601-0000，精密X射線公司）進行的5 Gy照射，iii) 化合物A 30 mg/kg（p.o.，qd），以及iv) 使用來自精密X射線公司的XRad320™和可調節X射線準直器（#XD1601-0000，精密X射線公司）進行的5 Gy照射和化合物A 30 mg/kg的組合之後，SCID-BEIGE小鼠（德國查理斯河公司）中IM95胃癌細胞的增殖。

[ 圖 18]：圖示出了在投與i) 媒介物5 ml/kg（p.o.，qd），ii) 伊立替康60 mg/kg（i.v. qw），iii) 化合物A 20 mg/kg（p.o.，qd），以及iv) 伊立替康60 mg/kg（i.v. qw）和化合物A 20 mg/kg的組合之後，裸小鼠（德國查理斯河公司）中SW48大腸直腸癌細胞的增殖。

[ 圖 19 和 20]：在成株試驗中，在SW48以及HCT116大腸直腸高MSI癌症細胞中測試了WRN抑制劑與G4穩定劑吡啶并他汀（pyridostatin）的組合之潛在效果。圖19和20描繪了經染色的板的圖像，該等板中具有使用從1.95 nM至2000 nM（2倍增量）的WRN抑制劑化合物B的集落（使用或未使用吡啶并他汀）。圖表係相對於單獨的WRNi的DMSO（每個圖的頂部圖表）或相對於板內的DMSO（即在吡啶并他汀存在下）的信號量化。

[ 圖 21]：將SW48 CRC高MSI細胞系用化合物A、CHK1/2i（AZD7762）的單一療法或化合物A與CHK1/2i的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 22]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合阿黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系HCT116的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 23]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合5-氟尿嘧啶（5-FU）處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 24]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合阿非迪黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 25]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合QAP1處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 26]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合博來黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 27]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合順鉑處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 28]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合阿黴素處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 29]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合吉西他濱處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 30]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合HDM201處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 31]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合喜樹鹼處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 32]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合KU-60019處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 33]：在用WRN抑制劑 化合物 B組合NU7441（KU-57788）處理4天之後，使用CellTiterGlo評估大腸直腸癌細胞系SW48的體外活力。生長抑制%：0-99 = 增殖延遲，100 = 生長驟停/停滯，101-200 = 細胞數量減少/細胞死亡。

[ 圖 34]：將HCT116 CRC MSI ^高細胞系用化合物A、絲裂黴素C的單一療法或化合物A與絲裂黴素C的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，並在第15天左右將處理移除。在剩餘的實驗日裡，不再對細胞進行處理，並在第21天左右更新培養基。使用Incucyte®S3活細胞分析儀器（賽多利斯公司）監測增殖。

[ 圖 35] ：圖示出了在用單獨的伊立替康、或伊立替康和化合物A治療後，攜帶SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。

[ 圖 36] ：圖示出了在用替莫唑胺預治療，隨後用替莫唑胺、伊立替康和化合物A治療後，攜帶SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。

[ 圖 37] ：圖示出了在用替莫唑胺預治療，隨後用單獨的伊立替康，或伊立替康和化合物A治療後，攜帶SW620（CCL-227，ATCC）[MSS大腸直腸癌（CRC）]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。

[ 圖 38] ：圖示出了伊立替康、化合物A和替莫唑胺組合對親代SW620腫瘤的治療功效。

[ 圖 39] ：圖示出了伊立替康、化合物A和替莫唑胺組合對親代SW620腫瘤的治療功效。

[ 圖 40] ：圖示出了在用伊立替康、化合物A和替莫唑胺組合治療SW620腫瘤後的體重變化。

[ 圖 41] ：圖示出了化合物A、伊立替康和替莫唑胺（TMZ）組合對親代T84腫瘤的治療功效。

[ 圖 42] ：圖示出了化合物A、伊立替康和替莫唑胺（TMZ）組合對親代T84腫瘤的治療功效。

[ 圖 43] ：圖示出了用化合物A、伊立替康和替莫唑胺（TMZ）組合進行治療的體重變化。

[ 圖 44] ：圖示出了伊立替康和替莫唑胺（TMZ）對親代SHP77腫瘤的治療功效。

[ 圖 45] ：圖示出了伊立替康、TMZ和化合物A組合對親代SHP77腫瘤的治療功效。

[ 圖 46] ：圖示出了用替莫唑胺和伊立替康進行治療的體重變化。

[ 圖 47] ：圖示出了用替莫唑胺、伊立替康和化合物A進行治療的體重變化。

無

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Claims

一種用於在癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與： i.藥劑，該藥劑可以 o 使癌細胞敏感，例如用於改善對WRN抑制劑治療的回應， o 引發癌細胞，例如，這樣的引發可以包括觸發癌細胞中的高突變性狀態， o 在癌細胞中產生或增加MMR缺陷， o 在癌細胞中產生或增加MSI-H狀態，或者 o 提高癌細胞的MMR異質性，並且視需要，其中該治療進一步包括投與： ii.化學療法，例如伊立替康。
用於如請求項1所述使用的WRN抑制劑，其中該癌症係MSS（微衛星穩定性）癌症。
用於如請求項1或請求項2所述使用的WRN抑制劑，其中該藥劑i.選自替莫唑胺、順鉑和6-硫代鳥嘌呤，或者該藥劑i.係選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和ii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法。
用於如請求項1至3中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該藥劑i.係替莫唑胺。
用於如請求項1至4中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與i.替莫唑胺和ii.伊立替康。
用於如請求項1至5中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該WRN抑制劑係具有式 (1g) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (1g) 其中 R ₁選自：、、、、、、、、、、、；、、、和； R ₁₅係H或F； R ₁₆係H或R ₂₅(R ₂₄)N-； R ₁₇係H或F； R ₁₈係H或F； R ₁₉係H或F； R ₂₀係H或F； R ₂₁係H或CH ₃； R ₂₂係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂、HOC(O)-CH ₂-、H ₃C-C(O)-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₃係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₄係CH ₃； R ₂₅係CHF ₂CH ₂-； R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係H或氘； R ₂係以下部分：；其中R ₆選自H、Cl、CH ₃、F和Br； R ₈選自H、Cl、F和CF ₃； R ₉選自H、CH ₃和Cl； R ₂₈選自CF ₃、CF ₂H、-CH ₂CH ₃、Cl、SF ₅、Br和-C(O)H； X選自C-R ₇和N； R ₇選自H和F； R ₃選自CH ₃、CH ₂CH ₃、環丙基和羥乙基； R ₄選自：和；其中 R ₁₀選自H、F、Cl、CH ₃和OCF ₃； R ₁₁選自H、Cl、F和CH ₃； R ₁₂選自H、Cl和CH ₃； R ₁₃選自H和CH ₃； R ₁₄選自H、CH ₃、-CH ₂CH ₃、環丙基、-OCHF ₂、OCF ₃和Cl； y係0、1或2； R ₅係CH ₃；或可替代地，相鄰碳原子上的兩個R ₅基團連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環丁基環：並且 *表示附接點。
用於如請求項1至6中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該WRN抑制劑係化合物A：，或其藥學上可接受的鹽。
用於如請求項1至7中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該癌症選自大腸直腸癌（CRC），例如結腸腺癌或直腸腺癌；胃癌，例如胃腺癌；前列腺癌；子宮內膜癌；腎上腺皮質癌症，例如腎上腺皮質癌；子宮頸癌，例如子宮頸鱗狀細胞癌或子宮頸腺癌；子宮癌，例如子宮體子宮內膜癌和子宮癌肉瘤；食道癌，例如食管癌；乳癌，例如乳房癌或三陰性乳癌；腎癌，例如腎透明細胞癌；卵巢癌，例如卵巢漿液性囊腺癌；膠質瘤；神經膠質母細胞瘤；神經內分泌腫瘤；黑色素瘤；小細胞肺癌和肉瘤；特別是大腸直腸癌或小細胞肺癌。
用於如請求項1至8中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該癌症選自MSS（微衛星穩定性）MGMT缺陷型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT缺乏型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT緘默型癌症、或MGMT甲基化的MSS（微衛星穩定性）癌症。
用於如請求項1至9中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中將該藥劑i.作為以下進行投與： • 在用該WRN抑制劑治療之前，作為預治療藥劑， • 作為與該WRN抑制劑的組合藥劑，不進行預治療， • 既作為預治療藥劑，也作為與WRN抑制劑的組合藥劑。
用於如請求項1至10中任一項所述使用的WRN抑制劑，其中該藥劑i.係替莫唑胺，並且將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，作為預治療投與，或者 • 與該WRN抑制劑組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺和該WRN抑制劑的組合治療，並且該治療較佳的是進一步包括投與伊立替康。
一種組合，其包含i) WRN抑制劑和ii) 替莫唑胺，以及視需要，iii) 伊立替康。
如請求項12所述之組合，其用於在癌症治療中使用，其中該癌症係MSI-H、dMMR或MSS癌症，特別是MSS癌症。
如請求項12所述之組合，其用於如請求項13所述使用，其中該癌症選自大腸直腸癌（CRC），例如結腸腺癌或直腸腺癌；胃癌，例如胃腺癌；前列腺癌；子宮內膜癌；腎上腺皮質癌症，例如腎上腺皮質癌；子宮頸癌，例如子宮頸鱗狀細胞癌或子宮頸腺癌；子宮癌，例如子宮體子宮內膜癌和子宮癌肉瘤；食道癌，例如食管癌；乳癌，例如乳房癌或三陰性乳癌；腎癌，例如腎透明細胞癌；卵巢癌，例如卵巢漿液性囊腺癌；膠質瘤；神經膠質母細胞瘤；神經內分泌腫瘤；黑色素瘤；小細胞肺癌和肉瘤；特別是大腸直腸癌或小細胞肺癌，尤其是MSS大腸直腸癌或MSS小細胞肺癌。
如請求項12所述之組合，其用於如請求項13或14所述使用，其中該癌症選自MSS（微衛星穩定性）MGMT缺陷型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT缺乏型癌症、或MSS（微衛星穩定性）MGMT緘默型癌症、或MGMT甲基化的MSS（微衛星穩定性）癌症。
如請求項12所述之組合，其用於如請求項13至15中任一項所述使用，其中該WRN抑制劑係具有式 (1g) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (1g) 其中 R ₁選自：、、、、、、、、、、、；、、、和； R ₁₅係H或F； R ₁₆係H或R ₂₅(R ₂₄)N-； R ₁₇係H或F； R ₁₈係H或F； R ₁₉係H或F； R ₂₀係H或F； R ₂₁係H或CH ₃； R ₂₂係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂、HOC(O)-CH ₂-、H ₃C-C(O)-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₃係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₄係CH ₃； R ₂₅係CHF ₂CH ₂-； R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係H或氘； R ₂係以下部分：；其中R ₆選自H、Cl、CH ₃、F和Br； R ₈選自H、Cl、F和CF ₃； R ₉選自H、CH ₃和Cl； R ₂₈選自CF ₃、CF ₂H、-CH ₂CH ₃、Cl、SF ₅、Br和-C(O)H； X選自C-R ₇和N； R ₇選自H和F； R ₃選自CH ₃、CH ₂CH ₃、環丙基和羥乙基； R ₄選自：和；其中 R ₁₀選自H、F、Cl、CH ₃和OCF ₃； R ₁₁選自H、Cl、F和CH ₃； R ₁₂選自H、Cl和CH ₃； R ₁₃選自H和CH ₃； R ₁₄選自H、CH ₃、-CH ₂CH ₃、環丙基、-OCHF ₂、OCF ₃和Cl； y係0、1或2； R ₅係CH ₃；或可替代地，相鄰碳原子上的兩個R ₅基團連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環丁基環：並且 *表示附接點。
如請求項12或16所述之組合，其用於如請求項13至15中任一項所述使用，其中該WRN抑制劑係化合物A：，或其藥學上可接受的鹽。
如請求項12、16或17所述之組合，其用於如請求項13至15中任一項所述使用，其中將替莫唑胺按以下進行投與： • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，不進行包括替莫唑胺的後續組合治療，或者 • 組合投與，不進行替莫唑胺預治療，或者 • 在投與該WRN抑制劑之前，或在投與伊立替康之前，或在投與該WRN抑制劑和伊立替康二者之前，作為預治療投與，隨後進行包括替莫唑胺的組合治療。
一種在有需要的受試者中治療癌症，特別是高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該治療活性劑選自由以下組成之群組：Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑，包括CHK1和CHK2雙重抑制劑，以及DNA聚合酶α抑制劑。
一種用於在癌症，特別是高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進一步包括投與至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成之群組：Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑，包括CHK1和CHK2雙重抑制劑，以及DNA聚合酶α抑制劑。
一種組合，其包含i) WRN抑制劑、和ii) 至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成之群組：Wee1抑制劑，ATR抑制劑，DNA-PK抑制劑，選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的電離輻射，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑，包括CHK1和CHK2雙重抑制劑，以及DNA聚合酶α抑制劑。
一種在有需要的受試者中治療癌症，特別是高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種化學治療劑的組合，該化學治療劑選自：吉西他濱、喜樹鹼、伊立替康（Camptosar®）、多西他賽（Taxotere®）、阿黴素（例如鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、卡培他濱（Xeloda®）、依託泊苷（Vepesid®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、絲裂黴素（例如，絲裂黴素A、絲裂黴素B或絲裂黴素C，特別是絲裂黴素C）、順鉑（Platinol®）、卡鉑（Paraplatin®）、博來黴素和紫杉醇（Taxol®），特別地，該化學治療劑選自伊立替康（Camptosar®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、表阿黴素（Ellence®、Pharmorubicin®）、阿黴素（例如，鹽酸阿黴素）（Adriamycin®、Rubex®）、吉西他濱、喜樹鹼和絲裂黴素C。
如請求項19或22所述之方法，或用於如請求項20所述使用的WRN抑制劑，其中該癌症係高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的癌症。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係WEE1抑制劑，並且該WEE1抑制劑係阿達色替（也稱為AZD1775和MK-1775）。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係ATR抑制劑艾利色替（也稱為BAY-1895344）。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係DNA-PK抑制劑AZD7648或NU7441。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係選自i) 外部束輻射、ii) 近接治療和iii) 放射性藥物的基於電離輻射的療法。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該電離輻射係外部束輻射。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係MEK抑制劑曲美替尼。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係MDM2抑制劑HDM201（也稱為西瑞馬林），或其藥學上可接受的鹽。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係G4-四鏈體穩定劑吡啶并他汀。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係ATM抑制劑KU-60019。
如請求項19、22或23中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該（至少一種）治療活性劑係CHK1和CHK2雙重抑制劑AZD7762。
如請求項19或22至33中任一項所述之方法，或用於如請求項20或23至33所述使用的WRN抑制劑，其中該癌症選自大腸直腸癌（CRC），例如結腸腺癌或直腸腺癌；胃癌，例如胃腺癌；前列腺癌；子宮內膜癌；腎上腺皮質癌症，例如腎上腺皮質癌；子宮頸癌，例如子宮頸鱗狀細胞癌或子宮頸腺癌；子宮癌，例如子宮體子宮內膜癌和子宮癌肉瘤；食道癌，例如食管癌；乳癌，例如乳房癌或三陰性乳癌；腎癌，例如腎透明細胞癌；卵巢癌，例如卵巢漿液性囊腺癌；膠質瘤；神經膠質母細胞瘤；神經內分泌腫瘤；黑色素瘤；小細胞肺癌和肉瘤。
如請求項34所述之方法，或用於如請求項34所述使用的WRN抑制劑，其中該癌症係大腸直腸癌（CRC）或胃癌，特別是大腸直腸癌（CRC）。
一種治療大腸直腸癌，特別是高微衛星不穩定性（MSI-H）或誤配修補缺陷（dMMR）的大腸直腸癌之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓撲異構酶抑制劑的組合。
如請求項36所述之方法，其中該拓撲異構酶抑制劑係QAP1、依託泊苷、伊立替康或喜樹鹼。
如請求項19或22至35中任一項所述之方法，或如請求項36或37所述之方法，或用於如請求項20或23至35所述使用的WRN抑制劑，其中該WRN抑制劑係具有式 (1g) 之化合物或其藥學上可接受的鹽： (1g) 其中 R ₁選自：、、、、、、、、、、、；、、、和； R ₁₅係H或F； R ₁₆係H或R ₂₅(R ₂₄)N-； R ₁₇係H或F； R ₁₈係H或F； R ₁₉係H或F； R ₂₀係H或F； R ₂₁係H或CH ₃； R ₂₂係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂、HOC(O)-CH ₂-、H ₃C-C(O)-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₃係H、CF ₃、CHF ₂CH ₂-、(H ₃C) ₃C-O-C(O)-； R ₂₄係CH ₃； R ₂₅係CHF ₂CH ₂-； R ₂₆係CH ₃、H或氘； R ₂₇係H或氘； R ₂係以下部分：；其中R ₆選自H、Cl、CH ₃、F和Br； R ₈選自H、Cl、F和CF ₃； R ₉選自H、CH ₃和Cl； R ₂₈選自CF ₃、CF ₂H、-CH ₂CH ₃、Cl、SF ₅、Br和-C(O)H； X選自C-R ₇和N； R ₇選自H和F； R ₃選自CH ₃、CH ₂CH ₃、環丙基和羥乙基； R ₄選自：和；其中 R ₁₀選自H、F、Cl、CH ₃和OCF ₃； R ₁₁選自H、Cl、F和CH ₃； R ₁₂選自H、Cl和CH ₃； R ₁₃選自H和CH ₃； R ₁₄選自H、CH ₃、-CH ₂CH ₃、環丙基、-OCHF ₂、OCF ₃和Cl； y係0、1或2； R ₅係CH ₃；或可替代地，相鄰碳原子上的兩個R ₅基團連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環丁基環：並且 *表示附接點。
如請求項38所述之方法，用於如請求項38所述使用的WRN抑制劑，或如請求項21所述之組合，其中該WRN抑制劑係：或其藥學上可接受的鹽。