JP2023504286A - 薬物送達のためのデンドリマー組成物および方法 - Google Patents

薬物送達のためのデンドリマー組成物および方法 Download PDF

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Abstract

がんまたは自己免疫疾患の処置のためのデンドリマー組成物および方法が記載される。組成物は、がんまたは自己免疫疾患の１つもしくは複数の症状の処置または軽減のための１種もしくは複数の活性薬剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーを含む。デンドリマーは、１種または複数種のエチレンジアミンコアのヒドロキシル末端のポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）の４、５、６、７、８、９または１０世代デンドリマーを含み得る。活性薬剤は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ２阻害剤、ならびにＳＴＩＮＧアンタゴニストなどの免疫調節剤であり得る。がん、骨疾患、または炎症性疾患を処置するためのデンドリマー組成物を使用する方法も提供される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１２月４日に出願された米国仮出願第６２／９４３，７０５号および２０２０年１０月３０日に出願された米国仮出願第６３／１０８，１８６号の利益を主張し、これらは、それらの全体が参照により組み込まれる。
発明の分野
本発明は、一般に、薬物送達の分野におけるものであり、特に、それを必要とする部位または領域に薬物を選択的に送達する方法である。
発明の背景
免疫応答／炎症応答は、主に宿主に有益であり、病原体および形質転換細胞と戦い、次いでホメオスタシスを再建するように設計される。免疫応答は、炎症促進性（Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞、Ｍ１活性化マクロファージ、ならびに病原体または腫瘍細胞を死滅するように設計された炎症促進性メディエーターを含む）または抗炎症性（Ｔｈ２細胞、Ｍ２活性化マクロファージ、および組織損傷を修復するように設計された抗炎症性サイトカインによって占められる）のいずれかとして大きく分類される。異なる種類の調節性Ｔ細胞、マクロファージおよびＢ細胞を含む多くの他の種類の細胞活性化も免疫応答／炎症応答に関与する。
がんおよび自己免疫疾患の両方において、免疫応答／炎症応答の異常活性化は、慢性疾患および組織損傷の蓄積をもたらす。しかしながら、免疫学的見地から、これらの疾患の２つのファミリーは、根本的に異なり、免疫系が悪い方向に進み得る反対の方向を表す。がんでは、腫瘍細胞によって駆動される優位な抗炎症応答が、抗腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍進行および内転移を促進するので（免疫抑制）、腫瘍細胞は、主に抗原として認識されない。対照的に、自己免疫疾患では、自己寛容が破壊され、炎症応答が宿主組織細胞に対して過剰に活性化され、これが、免疫系によって誤認および攻撃される自己抗原を発現し、永続的な組織損傷をもたらす。
腫瘍細胞は、免疫抑制機構の利点を受け、強い免疫抑制性の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を確立し、これが、抗腫瘍免疫応答を阻害し、疾患の進行をサポートする。がん関連線維芽細胞、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）および腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含む多くの細胞型が、免疫抑制性ＴＭＥの発生に寄与すると考えられる。
ＴＡＭは、腫瘍を促進する血管新生、線維性間質の沈着、および転移に関与する。マクロファージは、「極性化」プロセスを受け、それらは、サイトカインおよび他のシグナル伝達メディエーターなどの環境刺激に応答して異なる表面マーカーおよび機能的プログラムを発現する。古典的に活性化されたマクロファージ（Ｍ１）は、宿主防御および腫瘍細胞死滅に不可欠であり、したがって「良い」マクロファージとして見なされる炎症促進性サイトカインおよび反応性酸素／窒素種を産生し、あるいは、活性化されたマクロファージ（Ｍ２）は、抗炎症性サイトカインを産生し、炎症の消散に関与する。Ｍ１およびＭ２極性化マクロファージは両方ともＴＭＥにおいて特定されている。
ＭＤＳＣは、強い免疫抑制の可能性を有する未成熟骨髄性細胞の異種集団を表す。それらは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の抗腫瘍反応性を阻害し、血管新生を促進し、転移前のニッチを確立し、調節性Ｔ細胞などの他の免疫抑制細胞を動員する。
腫瘍組織での免疫抑制細胞の蓄積は、がん処置における臨床転帰に負の影響を及ぼし、不十分な全生存および無進行生存に関連する。がん、特に、免疫抑制細胞によって媒介または調節されるものに対する有効な治療についての必要性が残されている。
腫瘍に対する自発的なＴ細胞応答は、頻繁に起こり、患者における予後的重要性を有する。腫瘍関連抗原に対する自発的なＴ細胞応答の発生は、自然免疫活性化に依存し、これは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を駆動する。最近の研究は、このプロセスにおけるサイトゾルＤＮＡセンシングのＳＴＩＮＧ経路に対する主要な役割を明らかにしている。この事象のカスケードは、抗腫瘍免疫の中核をなすと思われるＢａｔｆ３系統の樹状細胞（ＤＣ）の活性化に寄与する。非Ｔ細胞炎症腫瘍は、Ｂａｔｆ３ ＤＣ動員のためのケモカインを欠き、Ｂａｔｆ３ ＤＣが少なく、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子特徴を欠き、機能不全の自然免疫活性化は、自発的なＴ細胞活性化および蓄積の欠如についての最終的な原因であり得ることを示唆している（Corrales L, et al., Cell Research volume 27, pages96-108(2017)）。最適な抗腫瘍効果のために、自然免疫活性化および／またはＢａｔｆ３ ＤＣ動員を効果的に引き起こすための新たな戦略についての必要性がある。
自己免疫疾患の場合では、免疫応答は、通常、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞、ならびにそれらのサイトカイン産物のＩＬ－２、ＩＦＮγおよびＩＬ－１７によって（関節リウマチ、ＲＡ、多発性硬化症、ＭＳ、および橋本甲状腺炎、ＨＴなどのＴｈ１自己免疫疾患において）、またはＴｈ２細胞、ならびにそれらの抗炎症性サイトカインのＩＬ－４、ＴＧＦβおよびＩＬ－１０によって（全身性エリテマトーデス、ＳＬＥ、全身性もしくは局所性の硬化症、ＳＳｃ、または強皮症などのＴｈ２自己免疫疾患において）優位である。健康な個体と比べて、Ｔｒｅｇは、自己免疫患者において部分的に損なわれており、自己免疫を特徴付ける破壊された寛容を部分的に説明する。Ｍ１マクロファージは、サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３）およびケモカイン（ＣＣＬ－５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ５）の産生を伴う強い免疫促進性表現型を誘導し、Ｔｈ１およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の動員を促進する。炎症促進性マクロファージの阻害は、炎症を阻害する戦略であり得る。
Corrales L, et al., Cell Research volume 27, pages96-108(2017)
したがって、望ましい免疫学的転帰のための免疫微小環境をモジュレートするための組成物および方法を提供することが本発明の目的である。
がんおよび／または自己免疫疾患を処置するための組成物および方法を提供することが本発明の別の目的である。
必要とする細胞／組織、特に、腫瘍微小環境における免疫抑制細胞、または自己免疫疾患に関連する慢性炎症の部位の炎症促進性細胞に薬物を選択的に標的化するための組成物および方法を提供することが本発明のさらに別の目的である。
抗腫瘍免疫応答を増強するための免疫抑制性の腫瘍微小環境に関連する１種または複数種の細胞を低減、阻害または枯渇させるための組成物および方法を提供することがさらなる目的である。
炎症および／または自己免疫疾患を回復させるための炎症促進性の微小環境に関連する１種または複数種の細胞を低減、阻害または枯渇させるための組成物および方法を提供することがさらなる目的である。
ＳＴＩＮＧ経路などの１つまたは複数の自然免疫センサーをモジュレートするため、例えば、がんにおける抗腫瘍免疫応答を増強するためにＳＴＩＮＧ経路を活性化もしくは増加させるため、または自己免疫疾患に関連する慢性炎症を回復させるためにＳＴＩＮＧ経路を低減もしくは阻害するための組成物および方法を提供することも目的である。
発明の要旨
腫瘍内および腫瘍の周囲の腫瘍関連免疫細胞への治療剤の選択的送達のための組成物および方法が開発された。組成物は、腫瘍内の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）細胞に免疫療法剤を選択的に送達して、腫瘍抑制性の微小環境を作り出し、がんを処置する。
組成物は、それを必要とする対象における腫瘍に関連する免疫細胞を抑制または阻害するために有効な量の１種もしくは複数の免疫調節剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーを含む。好ましくは、デンドリマーは、ヒドロキシル末端デンドリマーであり、最も好ましくは、末端基の大部分がヒドロキシルであり、例えば、末端基の２５、５０、６０、７５、８０、９０、または１００％がヒドロキシルである。一部の実施形態では、デンドリマーは、４世代、５世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーである。例示的な免疫調節剤としては、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＴＩＥＩＩ阻害剤、およびグルタミナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、環状ジヌクレオチドのＧＭＰ－ＡＭＰまたはＤＭＸＡＡである。他の実施形態では、免疫調節剤はＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。例示的なＣＳＦ１Ｒ阻害剤としては、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ１０８－０１、ＡＲＲＹ－３８２、ＰＬＸ７４８６、ＢＬＺ９４５、ＪＮＪ－４０３４６５２７、およびＧＷ ２５８０が挙げられる。他の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、またはルカパリブである。他の実施形態では、免疫調節剤はＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。例示的なＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、セジラニブ、バタラニブ、およびモテサニブが挙げられる。他の実施形態では、免疫調節剤はＭＥＫ阻害剤である。例示的なＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＰＤ０３５９０１、およびＴＡＫ－７３３が挙げられる。他の実施形態では、免疫調節剤はグルタミナーゼ阻害剤である。例示的なグルタミナーゼ阻害剤としては、ビス－２－（５－フェニルアセトイミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）および６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン、アシビシン、ならびにＣＢ－８３９が挙げられる。他の実施形態では、免疫調節剤は細胞傷害剤である。例示的な細胞傷害剤としては、アウリスタチンＥおよびメルタンシンが挙げられる。免疫調節剤は、デンドリマーに、共有結合的および／または非共有結合により連結され得る。一部の実施形態では、免疫調節剤は、リンカーまたはスペーサー部分を介してデンドリマーに連結されている。例示的な共有結合性連結としては、エーテル、エステル、およびアミド連結が挙げられる。例えば、一部の実施形態では、リンカーまたはスペーサー部分は、エーテル連結を介してデンドリマーに結合され、および／あるいはリンカーまたはスペーサー部分は、エーテル、エステル、もしくはアミド連結、またはそれらの組合せを介して活性薬剤に結合される。一部の実施形態では、免疫調節剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーは、１種もしくは複数の追加の治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤と複合化またはコンジュゲートされている。診断剤または標識剤は、それを必要とする対象における腫瘍に関連する免疫細胞を標識するために有効な量で存在することができ、これは、診断、予後診断（転移を評価することによるなど）、または処置の有効性を決定するために使用され得る。追加の治療剤の例としては、抗感染性化合物、抗炎症性化合物、および痛みを軽減する化合物が挙げられる。
炎症を低減するためもしくは抗腫瘍応答を増強するためのそれを必要とする対象への投与のための、デンドリマー組成物、および有効量のデンドリマー組成物を含む医薬製剤を作製する方法も提供される。
増殖、転移、腫瘍生存を低減するため、または内因性抗腫瘍応答を増強するために有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによる、がんを処置する方法が記載される。一部の実施形態では、方法は、がんを有すると特定された対象において腫瘍関連マクロファージを低減または阻害する。他の実施形態では、方法は、がんを有すると特定された対象において腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞応答を増強することができる。
必要な対象における炎症性疾患または障害に関連する炎症促進性免疫細胞への治療剤の選択的送達のための組成物および方法も開発された。組成物は、炎症促進性マクロファージ（Ｍ１マクロファージ）細胞に免疫療法剤を選択的に送達して、抗炎症性の微小環境を作り出し、疾患の１つもしくは複数の症状を処置および／または回復させる。特定の実施形態では、炎症性疾患は自己免疫疾患である。
必要な対象における自己免疫疾患に関連する病的部位に関連する炎症促進性免疫細胞を抑制または阻害するために有効な量の１種もしくは複数の免疫調節剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーを含む組成物も記載される。好ましくは、デンドリマーは、ヒドロキシル末端デンドリマーであり、最も好ましくは、末端基の大部分がヒドロキシルであり、例えば、末端基の２５、５０、６０、７５、８０、９０、または１００％がヒドロキシルである。一部の実施形態では、デンドリマーは、４世代、５世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーである。例示的な免疫調節剤としては、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、細胞傷害剤、およびそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、例えば、Ｃ－１７８、Ｃ－１７６、Ｃ１８、アスチンＣ、Ｎｏ２－ｃＬＡ、Ｈ－１５１、およびアルファマンゴスチンである。免疫調節剤は、デンドリマーに、共有結合的および／または非共有結合により連結され得る。一部の実施形態では、免疫調節剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーは、１種もしくは複数の追加の治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤と複合化またはコンジュゲートされている。診断剤または標識剤は、自己免疫疾患を有するか、またはそれを有する疑いがある対象における自己免疫疾患に関連する炎症促進性免疫細胞を標識するために有効な量で存在し得、これは、診断、予後診断、または処置の有効性を決定するために使用され得る。追加の治療剤の例としては、抗感染性化合物、抗炎症性化合物、および痛みを軽減する化合物が挙げられる。
有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによる、炎症性疾患および障害を処置する方法が記載される。特定の実施形態では、炎症性疾患は自己免疫疾患である。一部の実施形態では、方法は、対象において自己免疫疾患に関連する炎症促進性免疫細胞を低減または阻害する。他の実施形態では、方法は、自己免疫疾患に関連する炎症を減少させることができる。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、１型糖尿病、炎症性腸疾患、または甲状腺疾患である。一部の実施形態では、炎症性疾患は、炎症性関節疾患、例えば、骨関節炎である。
骨の１つまたは複数の障害を処置するために有効な量の１種もしくは複数の治療剤と複合化またはコンジュゲートされたヒドロキシル末端デンドリマーを含む組成物も記載される。好ましい実施形態では、デンドリマーは、アレンドロネートと共有結合によりコンジュゲートされている。一部の実施形態では、１種または複数種の治療剤は、１種または複数種のリンカーを介して、デンドリマーに共有結合によりコンジュゲートされている。それを必要とする対象における骨の疾患または障害を処置するための方法であって、骨の１つまたは複数の障害を処置するために有効な量のアレンドロネートおよび１種もしくは複数の治療剤と複合化またはコンジュゲートされたヒドロキシル末端デンドリマーを含む組成物を対象に投与することを含む、方法も記載される。
図１は、デンドリマー－ＤＭＸＡＡコンジュゲートの合成のための化学反応を示すスキームである。
図２Ａおよび２Ｂは、デンドリマー－ＧＷ ２５８０エーテルコンジュゲート（図２Ａ）およびデンドリマー－ＧＷ ２５８０エステルコンジュゲート（図２Ｂ）の合成のための化学反応のステップを示すスキームである。 図２Ａおよび２Ｂは、デンドリマー－ＧＷ ２５８０エーテルコンジュゲート（図２Ａ）およびデンドリマー－ＧＷ ２５８０エステルコンジュゲート（図２Ｂ）の合成のための化学反応のステップを示すスキームである。
図３Ａおよび３Ｂは、ヒドロキシメチル連結（図３Ａ）およびアミド連結（図３Ｂ）を介したデンドリマー－スニチニブコンジュゲートの合成のための化学反応のステップを示すスキームである。 図３Ａおよび３Ｂは、ヒドロキシメチル連結（図３Ａ）およびアミド連結（図３Ｂ）を介したデンドリマー－スニチニブコンジュゲートの合成のための化学反応のステップを示すスキームである。
図４Ａおよび４Ｂは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける腫瘍の［ｐ／秒／ｃｍ２／ｓｒ］／［μＷ／ｃｍ２］によって測定される平均放射輝度を示すドットプロットであり；各群の平均を横線によって表す。図４Ｃは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後のマウスにおける腫瘍を比較するｌｏｇスケールでプロットされた平均放射輝度の中央値である。 図４Ａおよび４Ｂは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける腫瘍の［ｐ／秒／ｃｍ２／ｓｒ］／［μＷ／ｃｍ２］によって測定される平均放射輝度を示すドットプロットであり；各群の平均を横線によって表す。図４Ｃは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後のマウスにおける腫瘍を比較するｌｏｇスケールでプロットされた平均放射輝度の中央値である。
図５は、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける腫瘍の体積を示す箱ひげ図であり；「箱」は、観察の２５番目および７５番目のパーセンタイルを表し、「線」は、観察の中央値を表し、「ひげ」は、極値の観察を表す。
図６Ａ～６Ｈは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍における、総生細胞中のＣＤ４５＋細胞のパーセンテージ（図６Ａ）；総ＣＤ４５＋細胞中の従来型ＣＤ４＋集団のパーセンテージ（図６Ｂ）；総ＣＤ４５＋細胞外のＴｒｅｇ集団のパーセンテージ（図６Ｃ）；総ＣＤ４５＋細胞のＣＤ８＋集団のパーセンテージ（図６Ｄ）；総ＣＤ４５＋細胞のｇＭＤＳＣ集団のパーセンテージ（図６Ｅ）；総ＣＤ４５＋細胞のＭ１マクロファージ集団のパーセンテージ（図６Ｆ）；総ＣＤ４５＋細胞外のＭ２マクロファージのパーセンテージ（図６Ｇ）；総ＣＤ４５＋細胞のｍＭＤＳＣ集団のパーセンテージ（図６Ｈ）を示すドットプロットである。 図６Ａ～６Ｈは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍における、総生細胞中のＣＤ４５＋細胞のパーセンテージ（図６Ａ）；総ＣＤ４５＋細胞中の従来型ＣＤ４＋集団のパーセンテージ（図６Ｂ）；総ＣＤ４５＋細胞外のＴｒｅｇ集団のパーセンテージ（図６Ｃ）；総ＣＤ４５＋細胞のＣＤ８＋集団のパーセンテージ（図６Ｄ）；総ＣＤ４５＋細胞のｇＭＤＳＣ集団のパーセンテージ（図６Ｅ）；総ＣＤ４５＋細胞のＭ１マクロファージ集団のパーセンテージ（図６Ｆ）；総ＣＤ４５＋細胞外のＭ２マクロファージのパーセンテージ（図６Ｇ）；総ＣＤ４５＋細胞のｍＭＤＳＣ集団のパーセンテージ（図６Ｈ）を示すドットプロットである。
図７Ａ～７Ｇは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍における、総従来型ＣＤ４＋集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ａ）；Ｔｒｅｇ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｂ）；ＣＤ８＋集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｃ）；Ｍ１マクロファージ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｄ）；Ｍ２マクロファージ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｅ）；ｇＭＤＳＣ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｆ）；ｍＭＤＳＣ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｇ）を示すドットプロットである。 図７Ａ～７Ｇは、ＰＢＳ（群１ ×）およびＤ－Ｃｙ５（群２ 黒三角）による毎日の静脈内処置３日後の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍における、総従来型ＣＤ４＋集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ａ）；Ｔｒｅｇ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｂ）；ＣＤ８＋集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｃ）；Ｍ１マクロファージ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｄ）；Ｍ２マクロファージ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｅ）；ｇＭＤＳＣ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｆ）；ｍＭＤＳＣ集団中のデンドリマー＋細胞のパーセンテージ（図７Ｇ）を示すドットプロットである。
図８は、媒体対照、６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．のスニチニブ、５６．７ｍｇ／ｋｇ、１１．３４ｍｇ／ｋｇ、および２．２７ｍｇ／ｋｇでのアミド連結を介してスニチニブがコンジュゲートされたデンドリマー（Ｄ－ＮＳＡ）；５７．８ｍｇ／ｋｇ、１１．５５ｍｇ／ｋｇ、および２．３１ｍｇ／ｋｇでのエステル連結を介してスニチニブがコンジュゲートされたデンドリマー（Ｄ－ＣＳＡ）で処置された群における２０日の処置期間にわたる腫瘍体積を示す線グラフである。
図９は、媒体対照、６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．のスニチニブ、５６．７ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＮＳＡ高）、１１．３４ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＮＳＡ中）、および２．２７ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＮＳＡ低）でのアミド連結を介してスニチニブがコンジュゲートされたデンドリマー（Ｄ－ＮＳＡ）；５７．８ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＣＳＡ高）、１１．５５ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＣＳＡ中）、および２．３１ｍｇ／ｋｇ（Ｄ－ＣＳＡ低）でのエステル連結を介してスニチニブがコンジュゲートされたデンドリマー（Ｄ－ＣＳＡ）で処置された群における処置期間の最後の腫瘍体積をグラムで示す棒グラフである。
図１０は、アレンドロネート（ＡＬＮ）とのヒドロキシアパタイト結合についてのインキュベーション時間（１～５時間）にわたる結合パーセンテージ（０～１００％）を示すグラフである。
図１１Ａ～１１Ｂは、それぞれ、左足（図１１Ａ）および右足（図１１Ｂ）のそれぞれにおける、Ｇ１（ＣＩＡ、Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ２（ＣＩＡ、ＡＬＮ Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ３（ＣＩＡ、媒体）；Ｇ４（ナイーブ、Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ５（ナイーブ、ＡＬＮ Ｄ－ＣＹ５）、およびＧ６（ナイーブ、媒体）の６つの群のそれぞれについての経時的な（０～２１日目）の足の体積（ｍｌ；平均＋／－ＳＥＭ）を示すグラフである。 図１１Ａ～１１Ｂは、それぞれ、左足（図１１Ａ）および右足（図１１Ｂ）のそれぞれにおける、Ｇ１（ＣＩＡ、Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ２（ＣＩＡ、ＡＬＮ Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ３（ＣＩＡ、媒体）；Ｇ４（ナイーブ、Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ５（ナイーブ、ＡＬＮ Ｄ－ＣＹ５）、およびＧ６（ナイーブ、媒体）の６つの群のそれぞれについての経時的な（０～２１日目）の足の体積（ｍｌ；平均＋／－ＳＥＭ）を示すグラフである。
図１２は、試験動物の後肢の脚における、Ｇ１（ＣＩＡ、Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ２（ＣＩＡ、ＡＬＮ Ｄ－ＣＹ５）；Ｇ４（ナイーブ、Ｄ－ＣＹ５）；およびＧ５（ナイーブ、ＡＬＮ Ｄ－ＣＹ５）の４つの群のそれぞれについての対比指数（０～５、平均＋／－ＳＥＭ）を示す棒グラフである。対比指数は、［蛍光（ＲＯＩ）－蛍光（平均ＲＯＩ自己蛍光）］／［蛍光（参照組織）－（平均参照組織自己蛍光）］である。
図１３Ａは、２つの異なるクラスの活性薬剤Ｒ１およびＲ２にコンジュゲートされたデンドリマーの合成スキームである。図１３Ｂは、カペシタビンおよびゲムシタビン、ならびにそれらのアナログを含む例示的なＲ１群を示す。図１３Ｃは、ＴＩＥ ＩＩ阻害剤およびそのアナログなどの例示的なＲ２群を示す。 図１３Ａは、２つの異なるクラスの活性薬剤Ｒ１およびＲ２にコンジュゲートされたデンドリマーの合成スキームである。図１３Ｂは、カペシタビンおよびゲムシタビン、ならびにそれらのアナログを含む例示的なＲ１群を示す。図１３Ｃは、ＴＩＥ ＩＩ阻害剤およびそのアナログなどの例示的なＲ２群を示す。
図１４Ａおよび１４Ｂは、２つの例示的なＴＬＲ４アゴニストにコンジュゲートされたデンドリマーの合成スキームである。 図１４Ａおよび１４Ｂは、２つの例示的なＴＬＲ４アゴニストにコンジュゲートされたデンドリマーの合成スキームである。
図１５は、例示的なＣＳＦ１Ｒ阻害剤にコンジュゲートされたデンドリマーの合成スキームである。
図１６は、デンドリマー－Ｎ－アセチル－Ｌ－システインメチルエステルコンジュゲートのための合成スキームである。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
「活性薬剤」または「生物活性薬剤」という用語は、予防剤、治療剤または診断剤であり得る所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を誘導する化合物または生体化合物を指すために互換的に使用される治療剤、予防剤または診断剤である。これらは、核酸、核酸アナログ、２ｋＤ未満、より典型的には１ｋＤ未満の分子量を有する小分子、ペプチド模倣薬、タンパク質もしくはペプチド、炭水化物もしくは糖、脂質、または界面活性剤、あるいはそれらの組合せであり得る。この用語は、限定されるものではないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物およびアナログを含む、活性薬剤の薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体も包含する。
「プロドラッグ」という用語は、不活性な（または著しく活性が低い）形態で対象に投与される薬理学的物質（薬物）を指す。投与されると、プロドラッグは、酵素もしくは化学反応によって、またはその２つの組合せによって、所望の薬理学的活性を有する化合物に体内で（ｉｎ ｖｉｖｏで）代謝される。プロドラッグは、上記に記載される化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)において記載されるような「プロ部分」で置き換えることによって調製することができる。プロドラッグのさらなる議論については、例えば、Rautio, J. et al. Nature Reviews Drug Discovery. 7:255-270 (2008)を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本技術分野で認識されており、相対的に非毒性の、化合物の無機および有機酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸、例えば、塩酸および硫酸に由来するもの、ならびに有機酸、例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸に由来するものが挙げられる。塩の形成のために好適な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩が挙げられる。塩はまた、非毒性、かつそのような塩を形成するのに十分な強さのものを含む、好適な有機塩基と形成されてもよい。説明の目的のために、そのような有機塩基のクラスとしては、モノ、ジおよびトリアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミン；モノ、ジまたはトリヒドロキシアルキルアミン、例えば、モノ、ジおよびトリエタノールアミン；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシン；グアニジン；Ｎ－メチルグルコサミン；Ｎ－メチルグルカミン；Ｌ－グルタミン；Ｎ－メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ－ベンジルフェネチルアミンが挙げられ得る。
「治療剤」という用語は、疾患または障害の１つまたは複数の症状を処置するために投与され得る活性薬剤を指す。
「診断剤」という用語は、病理過程の局在を明らかにする、正確に示す、および規定するために投与され得る活性薬剤を指す。診断剤は、標的細胞を標識することができ、これは、その後、これらの標識された標的細胞の検出またはイメージングを可能にする。一部の実施形態では、診断剤は、デンドリマーまたは好適な送達媒体を介して、癌性細胞、または腫瘍関連マクロファージなどの腫瘍部位で／腫瘍部位の近くで会合および位置する細胞を標的化／結合することができる。
「予防剤」という用語は、疾患を予防するため、またはある特定の状態を予防するために投与され得る活性薬剤、例えば、ワクチンを指す。
「免疫性」、「免疫学的」または「免疫」応答という用語は、レシピエント患者における免疫原に対する有益な体液性（抗体が媒介する）および／または細胞性（抗原特異的Ｔ細胞またはそれらの分泌産物によって媒介される）の応答の発生である。そのような応答は、免疫原の投与によって誘導される能動的応答、または抗体もしくはプライミングされたＴ細胞の投与によって誘導される受動的応答であり得る。細胞性免疫応答は、クラスＩまたはクラスＩＩ ＭＨＣ分子に関連するポリペプチドエピトープの提示によって誘発されて、抗原特異的ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞および／またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する。応答には、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、好塩基球、樹状細胞、アストロサイト、ミクログリア細胞、好酸球、または他の自然免疫の構成要素の活性化も含まれ得る。細胞媒介性免疫学的応答の存在は、増殖アッセイ（ＣＤ４＋Ｔ細胞）またはＣＴＬ（細胞傷害性Ｔリンパ球）アッセイによって決定することができる。免疫原の保護効果または治療効果に対する体液性応答および細胞性応答の相対的な寄与は、免疫された同系動物から抗体およびＴ細胞を別々に単離すること、ならびに第２の対象における保護効果または治療効果を測定することによって区別することができる。
「免疫調節剤」または「免疫療法剤」という用語は、レシピエントにおける自然免疫応答または適応免疫応答の１つまたは複数の因子を、調節する、増強する、低減する、延長する、減少させる、またはそうでなければ変化させるために投与され得る活性薬剤を指す。一般に、免疫調節剤は、標的部位で１種または複数種の免疫細胞または細胞型を標的化することによって所望の免疫学的応答に対する免疫微小環境をモジュレートすることができ、そのため、必ずしも任意のがんの種類に特異的ではない。例えば、免疫細胞における単一の分子であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）の遮断は、抗腫瘍活性をもたらす。一部の実施形態では、免疫調節剤は、特異的に送達されて、抑制性の免疫細胞、例えば、腫瘍部位での抗腫瘍応答の増強のための腫瘍関連マクロファージを阻害または低減する。
「免疫抑制細胞」という用語は、腫瘍成長、血管新生、侵襲、転移、治療への抵抗性、またはそれらの組合せを促進する免疫細胞を指す。例示的な免疫抑制細胞としては、がん関連線維芽細胞、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、間葉間質細胞（ＭＳＣ）、およびＴＩＥ２発現単球、ならびに腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が挙げられる。
「炎症促進性細胞」という用語は、炎症促進活性、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－α、またはそれらの組合せの分泌を促進する免疫細胞を指す。例示的な炎症促進性細胞としては、炎症促進性Ｍ１マクロファージ、または古典的に活性化されたマクロファージ（ＣＡＭ）が挙げられる。
「薬学的に許容される」または「生体適合性」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは複雑さがなく、合理的な利益／リスク比に見合った、人間および動物の組織と接触して使用するために好適な、組成物、ポリマーおよび他の材料、ならびに／または剤形を指す。「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体、例えば、液体もしくは固体のフィラー、希釈剤、溶媒、またはある器官もしくは身体の部分から別の器官もしくは身体の部分に任意の対象組成物を運ぶまたは輸送するのに関与する封入材料を指す。それぞれの担体は、対象組成物の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。
「治療有効量」という用語は、デンドリマー中および／または上に組み込まれた場合に、任意の医学的処置に適用される合理的な利益／リスク比で一部の所望の効果を生じる、治療剤の量を指す。有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の標的化構築物、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応じて変更され得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を実験的に決定し得る。一部の実施形態では、「有効量」という用語は、１つもしくは複数の疾患もしくは障害の症状を低減または減少させる、例えば、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を低減する、または自己免疫疾患の１つもしくは複数の症状、例えば、関節リウマチなどを有する患者の手および足の手関節および小関節における痛みおよび腫脹を低減もしくは減少させるための治療剤または予防剤の量を指す。がんまたは腫瘍の場合では、薬物の有効量は、がん細胞の数を低減する；腫瘍サイズを低減する；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害する；腫瘍の転移を阻害する；腫瘍成長を阻害する；および／または障害に関連する症状の１つもしくは複数を緩和するという効果を有し得る。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。
阻害の文脈における「阻害する」または「低減する」という用語は、活性および量において、低減または減少させることを意味する。これは、活性もしくは量における完全な阻害もしくは低減、または部分的な阻害もしくは低減であり得る。阻害または低減は、対照または標準レベルと比較することができる。阻害は、５、１０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、９９または１００％であり得る。例えば、１種または複数種の阻害剤を含むデンドリマー組成物は、腫瘍関連マクロファージの活性および／または量を、デンドリマー組成物を受けていないか、またはデンドリマー組成物で処置されていない対象の同等の腫瘍組織における同じ細胞の活性および／または量から、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％または９９％、阻害または低減し得る。一部の実施形態では、阻害および低減は、ｍＲＮＡ、タンパク質、細胞、組織および器官のレベルで比較される。例えば、腫瘍増殖または腫瘍サイズ／体積における阻害および低減である。
疾患、障害および／または状態の素因があり得るが、それをまだ有していると診断されていない動物において起こることから疾患、障害または状態を「処置すること」または「予防すること」という用語は、疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げること、および疾患、障害または状態を緩和すること、例えば、疾患、障害および／または状態の退縮を引きこすことである。疾患または状態を処置することには、根本的な病態生理学が影響を受けていない場合でさえ、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を回復させること、例えば、鎮痛剤が痛みの原因を処置していないとしても、そのような薬剤の投与によって対象の痛みを処置することを含む。処置の所望の効果は、疾患進行の速度を減少させること、疾患状態を回復または軽くすること、および寛解、または予後の改善を含む。例えば、個体は、がんに関連する１つまたは複数の症状が和らげられるまたは排除される場合に、成功裏に「処置され」、限定されるものではないが、癌性細胞の増殖を低減すること、疾患から生じる症状を減少させること、疾患を患っているもののクオリティオブライフを増加させること、疾患を処置するために必要な他の医薬の用量を減少させること、疾患の進行を遅らせること、および／または個体の生存を延長することを含む。
「Ｔ細胞機能を増強すること」という語句は、持続もしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導、もたらす、もしくは刺激すること、または枯渇したかもしくは不活性なＴ細胞を更新もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を増強することの例としては、介入の前のそのようなレベルと比べて、ＣＤ８＋Ｔ細胞からグランザイムＢおよび／またはＩＦＮ－γの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体または腫瘍のクリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％または２００％である。この増強を測定する方法は、当業者に公知である。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを逃れるプロセスを指す。そのため、治療薬の概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が弱まる場合に「処置され」、腫瘍は認識され、免疫系によって攻撃される。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍縮小および腫瘍クリアランスが挙げられる。
「免疫原性」は、特定の物質の免疫応答を起こさせる能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり得、腫瘍免疫原性を増強することは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。
「生分解性」という用語は、一般に、生理学的条件下で、対象によって代謝、排除もしくは排出されることが可能なより小さな単位または化学種に分解または浸食される材料を指す。分解時間は、組成物および形態の機能である。
「デンドリマー」という用語は、限定されるものではないが、内部コア、この開始コアに規則的に取り付けられた繰り返し単位の内部層（または「世代」）、および最も外側の世代に取り付けられた末端基の外面を有する分子構築物を含む。
「官能化する」という用語は、官能基または部分の取り付けをもたらす方法で、化合物または分子を修飾することを意味する。例えば、分子は、分子を強い求核剤または強い求電子剤にする分子の導入によって官能化され得る。
「標的部分」という用語は、特異的な場所に、またはそこから離れて局在する部分を指す。部分は、例えば、タンパク質、核酸、核酸アナログ、炭水化物、または小分子であり得る。実体は、例えば、小分子などの治療用化合物、または検出可能な標識などの診断実体であり得る。場所は、組織、特定の細胞型、または細胞内コンパートメントであり得る。一実施形態では、標的化部分は、活性薬剤の局在化を指示する。
「長期滞留時間」という用語は、患者の身体、またはその患者の器官もしくは組織から薬剤が除去されるのに必要な時間の増加を指す。ある特定の実施形態では、「長期滞留時間」は、デンドリマーなどの送達媒体へのコンジュゲーションなしの同等の薬剤などの比較の基準よりも、１０％、２０％、５０％または７５％長い半減期で除去される薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「長期滞留時間」は、腫瘍に関連する特異的な細胞型を特異的に標的化するデンドリマーなしの同等の薬剤などの比較の基準よりも、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００または１００００倍長い半減期で除去される薬剤を指す。
「組み込まれた」および「封入された」という用語は、所望の適用において、そのような薬剤の放出、例えば、持続放出を可能にする組成物中におよび／または上に活性薬剤を組み込むこと、製剤化すること、またはそうでなければ含ませることを指す。活性薬剤または他の材料は、デンドリマーに組み込まれることができ、そのようなデンドリマーの１つまたは複数の表面官能基の（共有結合性、イオン性、または他の結合相互作用による）物理的混合、デンドリマー構造内への薬剤の包み込み、樹枝状構造の内側の封入などを含む。
粒子の「中性表面電荷」という用語は、０ｍＶである粒子の運動電位（ゼータ電位）を指す。一部の実施形態では、「ほとんど中性の表面電荷」という用語は、およそ０ｍＶ、例えば、－１０ｍＶ～１０ｍＶ、－５ｍＶ～５ｍＶ、好ましくは、－１ｍＶ～１ｍＶであるゼータ電位を指す。
ＩＩ．組成物
１種または複数種の活性薬剤、特に、１種もしくは複数の腫瘍もしくは自己免疫疾患を予防、処置または診断するための１種または複数種の活性薬剤を送達するために好適なデンドリマー複合体を記載する。
デンドリマーに封入、会合および／またはコンジュゲートされた１種または複数種の予防剤、治療剤および／または診断剤を含むデンドリマー複合体の組成物も提供される。一般に、１種または複数種の活性薬剤は、約０．０１重量％～約３０重量％、好ましくは、約１重量％～約２０重量％、より好ましくは、約５重量％～約２０重量％の濃度で、デンドリマー複合体に封入、会合および／またはコンジュゲートされている。一部の実施形態では、活性薬剤は、１種または複数種の連結、例えば、ジスルフィド、エステル、エーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、ヒドラジンおよびアミドを介して、必要に応じて、１種または複数種のスペーサーを介して、デンドリマーに共有結合によりコンジュゲートされている。一部の実施形態では、スペーサーは、活性薬剤、例えば、Ｎ－アセチルシステインである。例示的な活性薬剤としては、抗炎症薬、化学療法剤、抗けいれん剤、血管拡張剤、および抗感染剤が挙げられる。
追加の薬剤の存在は、粒子のゼータ電位または表面電荷に影響を及ぼし得る。一実施形態では、デンドリマーのゼータ電位は、－１００ｍＶ～１００ｍＶ、－５０ｍＶ～５０ｍＶ、－２５ｍＶ～２５ｍＶ、－２０ｍＶ～２０ｍＶ、－１０ｍＶ～１０ｍＶ、－１０ｍＶ～５ｍＶ、－５ｍＶ～５ｍＶ、または－２ｍＶ～２ｍＶである。好ましい実施形態では、表面電荷は、中性、またはほとんど中性である。上記の範囲は、－１００ｍＶ～１００ｍＶのすべての値を含む。
Ａ．デンドリマー
デンドリマーは、高密度の表面末端基を有する、三次元の、超分岐の、単分散の球形の多価巨大分子である（Tomalia, D. A., et al., Biochemical Society Transactions, 35, 61 (2007)；およびSharma, A., et al., ACS Macro Letters, 3, 1079 (2014)）。それらの固有の構造および物理的特性に起因して、デンドリマーは、薬物／遺伝子送達の標的化、イメージングおよび診断を含む、さまざまな生物医学的適用のためのナノ担体として有用である（Sharma, A., et al., RSC Advances, 4, 19242 (2014)；Caminade, A.-M., et al., Journal of Materials Chemistry B, 2, 4055 (2014)；Esfand, R., et al., Drug Discovery Today, 6, 427 (2001)；およびKannan, R. M., et al., Journal of Internal Medicine, 276, 579 (2014)）。
最近の研究は、デンドリマーの表面基が、それらの生体内分布に対する著しい影響を有することを示している（Nance, E., et al., Biomaterials, 101, 96 (2016)）。リガンドの任意の標的化なしのヒドロキシル末端の４世代のＰＡＭＡＭデンドリマー（およそ４ｎｍのサイズ）は、健康な対照と比較してより著しく（＞２０倍）、脳性麻痺（ＣＰ）のウサギモデルにおける全身投与の際に損なわれたＢＢＢを通過し、活性化されたミクログリアおよびアストロサイトを選択的に標的化する（Lesniak, W. G., et al., Mol Pharm, 10 (2013)）。
「デンドリマー」という用語は、限定されるものではないが、内部コア、およびそれに取り付けられて、この内部コアから伸び、各層が１つまたは複数の分岐点を有する繰り返し単位の層（または「世代」）、および最も外側の世代に取り付けられた末端基の外面を有する分子構築物を含む。一部の実施形態では、デンドリマーは、規則的なデンドリマー状または「星形」の分子構造を有する。
一般に、デンドリマーは、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、より好ましくは、約１ｎｍ～約２０ｎｍ、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、または約１ｎｍ～約５ｎｍの直径を有する。一部の実施形態では、直径は、約１ｎｍ～約２ｎｍである。コンジュゲートは、一般に同じサイズ範囲であるが、抗体などの巨大タンパク質は、５～１５ｎｍまでサイズが増加してもよい。一般に、薬剤は、より大きな世代のデンドリマーについて、１：１～４：１の薬剤のデンドリマーに対する比で封入される。好ましい実施形態では、デンドリマーは、腫瘍組織に侵入するため、および長期間標的細胞中で保持されるために有効な直径を有する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、約５００ダルトン～約１００，０００ダルトン、好ましくは、約５００ダルトン～約５０，０００ダルトン、最も好ましくは、約１，０００ダルトン～約２０，０００ダルトンの分子量を有する。
使用することができる好適なデンドリマー骨格としては、ＰＡＭＡＭもしくはＳＴＡＲＢＵＲＳＴ（商標）デンドリマーとしても公知のポリ（アミドアミン）；ポリプロピルアミン（ＰＯＰＡＭ）、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリエステル、イプチセン、脂肪族ポリ（エーテル）、および／または芳香族ポリエーテルデンドリマーが挙げられる。デンドリマーは、カルボキシル、アミンおよび／またはヒドロキシル末端を有することができる。好ましい実施形態では、デンドリマーは、ヒドロキシル末端を有する。デンドリマー複合体の各デンドリマーは、他のデンドリマーと同じ、または類似もしくは異なる化学構造であり得る（例えば、第１のデンドリマーはＰＡＭＡＭデンドリマーを含み得るが、第２のデンドリマーはＰＯＰＡＭデンドリマーであり得る）。
「ＰＡＭＡＭデンドリマー」という用語は、ポリ（アミドアミン）デンドリマーを意味し、これは異なるコアをアミドアミンビルディングブロックとともに含有し得、限定されるものではないが、１世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、２世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、３世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、４世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、５世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、６世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、７世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、８世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、９世代のＰＡＭＡＭデンドリマー、または１０世代のＰＡＭＡＭデンドリマーを含む、任意の世代のカルボキシル、アミンおよびヒドロキシル末端を有することができる。好ましい実施形態では、デンドリマーは、製剤に可溶性であり、４、５または６世代（「Ｇ」）のデンドリマー（すなわち、Ｇ４～Ｇ６デンドリマー）、および／またはＧ４～Ｇ１０デンドリマー、Ｇ６～Ｇ１０デンドリマー、もしくはＧ２～Ｇ１０デンドリマーである。デンドリマーは、それらの官能表面基に取り付けられたヒドロキシル基を有していてもよい。好ましい実施形態では、デンドリマーは、４世代、５世代、６世代、７世代または８世代のヒドロキシル末端のポリ（アミドアミン）デンドリマーである。
デンドリマーを作製するための方法は、当業者に公知であり、一般に、中央の開始コア（例えば、エチレンジアミン－コア）の周囲の樹枝状のβ－アラニン単位の同心状のシェル（世代）を生じる２ステップの反復の反応の筋道を含む。それぞれのその後の成長ステップは、より大きい分子直径の、反応性表面部位の数が２倍の、かつ先の世代の分子量のおよそ２倍のポリマーを有する新たな「世代」を表す。使用のために好適なデンドリマー骨格は、各種の世代で市販されている。好ましくは、デンドリマー組成物は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０世代のデンドリマー骨格に基づく。そのような骨格は、それぞれ、４、８、１６、３２、６４、１２８、２５６、５１２、１０２４、２０４８および４０９６個の反応部位を有する。そのため、これらの骨格に基づくデンドリマー化合物は、最大で、組み合わされた標的部分と、もしあれば活性薬剤との対応する数まで有することができる。
一部の実施形態では、デンドリマーは、複数のヒドロキシル基を含む。一部の例示的な高密度ヒドロキシル基含有デンドリマーとしては、市販のポリエステル樹枝状高分子、例えば、超分岐２，２－ビス（ヒドロキシル－メチル）プロピオン酸ポリエステルポリマー（例えば、超分岐ビス－ＭＰＡポリエステル－６４－ヒドロキシル、４世代）、樹枝状ポリグリセロールが挙げられる。
一部の実施形態では、高密度ヒドロキシル基含有デンドリマーは、オリゴエチレングリコール（ＯＥＧ）様デンドリマーである。例えば、２世代のＯＥＧデンドリマー（Ｄ２－ＯＨ－６０）は、非常に効率的で、頑強で原子の無駄がない化学反応、例えば、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリー、および光触媒チオール－エンクリックケミストリーを使用して合成することができる。最小限の反応ステップにおける非常に低世代の非常に密集したポリオールデンドリマーは、例えば、国際特許公開番号第２０１９０９４９５２号に記載されるような、オルトゴナルなハイパーモノマーおよびハイパーコア戦略を使用することによって達成することができる。一部の実施形態では、デンドリマー主鎖は、ｉｎ ｖｉｖｏでのデンドリマーの崩壊を回避し、身体から単一実体としてそのようなデンドリマーの排除を可能にする（非生分解性）ために、構造全体にわたって非切断性ポリエーテル結合を有する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、特定の組織領域および／または細胞型、好ましくは、自己免疫疾患に関与する腫瘍関連マクロファージまたは炎症促進性マクロファージを特異的に標的化することが可能である。好ましい実施形態では、デンドリマーは、標的化部分なしで、特定の組織領域および／または細胞型を特異的に標的化することが可能である。
好ましい実施形態では、デンドリマーは、デンドリマーの表面に複数のヒドロキシル（－ＯＨ）基を有する。ヒドロキシル（－ＯＨ）基の好ましい表面密度は、少なくとも１ＯＨ基／ｎｍ２（ヒドロキシル表面基の数／表面積（ｎｍ２））である。例えば、一部の実施形態では、ヒドロキシル基の表面密度は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０より大きく、好ましくは、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０であるか、または５０表面基／表面積（ｎｍ２）よりも大きい。さらなる実施形態では、ヒドロキシル（－ＯＨ）基の表面密度は、約５００Ｄａ～約１０ｋＤａの分子量を有しながら、約１～約５０、好ましくは、５～２０ＯＨ基／ｎｍ２（ヒドロキシル表面基の数／表面積（ｎｍ２））である。好ましい実施形態では、遊離のパーセンテージ、すなわち、デンドリマー上の総表面基（コンジュゲート化および非コンジュゲート化）の中の非コンジュゲート化ヒドロキシル基は、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％超であり、および／または１００％未満である。４世代のＰＡＭＡＭデンドリマーの場合では、遊離、すなわち、非コンジュゲート化ヒドロキシル基の好ましい数は、合計で６４個の表面末端／基の中で５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、または６３超である。さらなる実施形態では、ヒドロキシル末端デンドリマーは、活性化ミクログリア、活性化マクロファージ、および腫瘍関連マクロファージなどの標的細胞への選択的標的化のために有効な数の遊離ヒドロキシル基を有する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、デンドリマーの内部コアにおける他のものとともに外側表面に露出したヒドロキシル基の部分を有していてもよい。好ましい実施形態では、デンドリマーは、少なくとも１ＯＨ基／ｎｍ３（ヒドロキシル基の数／体積（ｎｍ３））のヒドロキシル（－ＯＨ）基の体積密度を有する。例えば、一部の実施形態では、ヒドロキシル基の体積密度は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であるか、または１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５および５０超のヒドロキシル基／体積（ｎｍ３）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル基の体積密度は、約４～約５０ヒドロキシル基／ｎｍ３、好ましくは、約５～約３０ヒドロキシル基／ｎｍ３、より好ましくは、約１０～約２０ヒドロキシル基／ｎｍ３である。
Ｂ．カップリング剤およびスペーサー
デンドリマー複合体は、デンドリマー、樹枝状ポリマーもしくは超分岐ポリマーにコンジュゲートもしくは取り付けられた治療的活性薬剤または化合物で形成され得る。必要に応じて、活性薬剤は、１種または複数種のスペーサー／リンカーを介して、異なる連結、例えば、ジスルフィド、エステル、エーテル、カーボネート、カルバメート、チオール、チオエステル、ヒドラジン、ヒドラジド、Ｎ－アルキル、エチル、およびアミド連結を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、デンドリマーと薬剤との間の１種または複数種のスペーサー／リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏでのデンドリマー－活性複合体の放出可能形態または非放出可能形態を提供するように設計される。一部の実施形態では、取り付けは、薬剤とデンドリマーとの間にエステル結合を提供する適切なスペーサーを介して起こる。一部の実施形態では、取り付けは、薬剤とデンドリマーとの間にアミドまたはエーテル結合を提供する適切なスペーサーを介して起こる。好ましい実施形態では、デンドリマーと薬剤との間の１種または複数種のスペーサー／リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏでの所望の有効な放出動態を達成するために付加される。
「スペーサー」という用語は、治療的活性薬剤のデンドリマーへの連結のために使用される部分および組成物を含む。スペーサーは、デンドリマーおよび活性薬剤を一緒に架橋して連結する単一の化学物質または２種もしくはそれよりも多くの化学物質のいずれかであり得る。スペーサーは、スルフヒドリル、チオピリジン、スクシンイミジル、マレイミド、ビニルスルホンおよびカーボネート末端を有する、任意の小化学物質、ペプチドまたはポリマーを含み得る。
スペーサーは、スルフヒドリル、チオピリジン、スクシンイミジル、マレイミド、ビニルスルホンおよびカーボネート基が末端の化合物のクラスの中から選択することができる。スペーサーは、チオピリジン末端化合物、例えば、ジチオジピリジン、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）－プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６－（３－［２－ピリジルジチオ］プロピオンアミド）ヘキサノエートＬＣ－ＳＰＤＰ、またはスルホ－ＬＣ－ＳＰＤＰを含むことができる。スペーサーは、ペプチドを含むこともでき、ここで、ペプチドは、スルフヒドリル基を本質的に有する直鎖状または環状のもの、例えば、グルタチオン、ホモシステイン、システイン、およびその誘導体、ａｒｇ－ｇｌｙ－ａｓｐ－ｃｙｓ（ＲＧＤＣ）、シクロ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ）（ｃ（ＲＧＤｆＣ））、シクロ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ）、およびシクロ（Ａｒｇ－Ａｌａ－Ａｓｐ－ｄ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ）である。一部の実施形態では、スペーサーは、メルカプト酸誘導体、例えば、３メルカプトプロピオン酸、メルカプト酢酸、４メルカプト酪酸、チオラン－２－オン、６メルカプトヘキサン酸、５メルカプト吉草酸、ならびに他のメルカプト誘導体、例えば、２メルカプトエタノールおよび２メルカプトエチルアミンを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、チオサリチル酸およびその誘導体、（４－スクシンイミジルオキシカルボニル－メチル－アルファ－２－ピリジルチオ）トルエン、（３－［２－ピリジルチオ（pyridithio）］プロピオニルヒドラジドを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、マレイミド末端を含み、ここで、スペーサーは、ポリマーまたは小化学物質、例えば、ビス－マレイミドジエチレングリコールおよびビス－マレイミドトリエチレングリコール、ビス－マレイミドエタン、ならびにビスマレイミドヘキサンを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、ビニルスルホン、例えば、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホンを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、チオグリコシド、例えば、チオグルコースを含む。他の実施形態では、スペーサーは、還元タンパク質、例えば、ウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミン、ジスルフィド結合を形成することができる任意のチオール末端化合物を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、マレイミド、スクシンイミジル、およびチオール末端を有するポリエチレングリコールを含む。
治療的活性薬剤、イメージング剤および／または標的化部分は、共有結合により取り付けられ得るか、または分子内で分散され得るか、または封入され得る。デンドリマーは、好ましくは、カルボキシル、ヒドロキシルまたはアミン末端を有する、１世代（Ｇ１）、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９またはＧ１０のＰＡＭＡＭデンドリマーである。好ましい実施形態では、デンドリマーは、エーテルまたはアミド結合のスペーサーの終わりを介して活性薬剤に連結されている。
一部の実施形態では、デンドリマー／活性薬剤複合体の非放出可能形態は、同じデンドリマー／活性薬剤複合体の放出可能形態と比較して、増強された治療有効性を提供する。したがって、一部の実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、非放出可能様式で、例えば、エーテルまたはアミド結合によって、デンドリマーに取り付けられたスペーサーを介してデンドリマーにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、非放出可能様式で、例えば、エーテルまたはアミド結合によって、スペーサーに取り付けられている。したがって、一部の実施形態では、１種または複数の活性薬剤は、デンドリマーにおよび非放出可能様式で活性薬剤に取り付けられたスペーサーを介して、デンドリマーに取り付けられている。例示的な実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、デンドリマーにならびにアミドおよび／またはエーテル結合を介して活性薬剤に取り付けられたスペーサーを介して、デンドリマーに取り付けられている。例示的なスペーサーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
１．エーテル連結を介した活性薬剤へのデンドリマーコンジュゲーション
一部の実施形態では、エーテル連結を介して、必要に応じて１種または複数種のリンカー／スペーサーで、活性薬剤にコンジュゲートされたヒドロキシル末端デンドリマーを含む組成物が記載される。
好ましい実施形態では、デンドリマーの表面基とリンカーとの間、またはデンドリマーと活性薬剤との間（任意の連結部分なしでコンジュゲートされる場合）の共有結合は、ｉｎ ｖｉｖｏ条件下で安定である、すなわち、対象に投与された場合、および／または身体から無傷で排出された場合に最小限に切断可能である。例えば、好ましい実施形態では、総デンドリマー複合体の１０％未満、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、または０．１％未満が、ｉｎ ｖｉｖｏ投与後２４時間以内、または４８時間以内、または７２時間以内に切断される活性薬剤を有する。一実施形態では、共有結合はエーテル結合である。さらなる好ましい実施形態では、デンドリマーの表面基とリンカーとの間、またはデンドリマーと活性薬剤との間（任意の連結部分なしでコンジュゲートされる場合）の共有結合は、加水分解的にまたは酵素的に切断可能な結合、例えば、エステル結合ではない。
一部の実施形態では、１種または複数種のエーテル結合を介して１種または複数種の連結部分および１種または複数種の活性薬剤にコンジュゲートされたヒドロキシル末端デンドリマーの１種または複数種のヒドロキシル基は、下記の式（Ｉ）に示される。
Figure 2023504286000001
 式中、Ｄは、２世代～１０世代のポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり、Ｌは、１種または複数種の連結部分またはスペーサーであり、Ｘは、活性薬剤またはそのアナログであり、ｎは、１～１００の整数であり、ｍは１６～４０９６の整数であり、
Ｙは、第二級アミド（－ＣＯＮＨ－）、第三級アミド（－ＣＯＮＲ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ－）、第二級カルバメート（－ＯＣＯＮＨ－；－ＮＨＣＯＯ－）、第三級カルバメート（－ＯＣＯＮＲ－；－ＮＲＣＯＯ－）、カーボネート（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、ウレア（－ＮＨＣＯＮＨ－；－ＮＲＣＯＮＨ－；－ＮＨＣＯＮＲ－、－ＮＲＣＯＮＲ－）、カルビノール（－ＣＨＯＨ－、－ＣＲＯＨ－）、ジスルフィド基、ヒドラゾン、ヒドラジド、およびエーテル（－Ｏ－）から選択されるリンカーであり、ここで、Ｒは、アルキル基、アリール基または複素環基である。好ましくは、Ｙは、ｉｎ ｖｉｖｏで最小限に切断可能な結合または連結である。
好ましい実施形態では、Ｙは、第二級アミド（－ＣＯＮＨ－）である。
一実施形態では、ＬおよびＹは両方とも存在せず、Ｄは、エーテル連結を介してＸ（活性薬剤またはそのアナログ）に直接コンジュゲートされている。
一実施形態では、Ｄは、４世代のＰＡＭＡＭデンドリマーであり、Ｌは、１種または複数種の連結部分またはスペーサー部分であり、Ｘは、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤 グルタミナーゼ阻害剤、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＴＩＮＧアンタゴニストおよびＪＡＫ１阻害剤、またはそれらの誘導体、アナログもしくはプロドラッグであり、ｎは、約５～１５であり、ｍは、約４９～５９の整数であり、ｎ＋ｍ＝６４である。
別の実施形態では、Ｄは、４世代のＰＡＭＡＭデンドリマーであり、Ｌは、１種または複数種の連結部分またはスペーサー部分であり、Ｘは、Ｎ，Ｎ－ジデスエチルスニチニブであり、ｎは、約５～１５であり、ｍは、約４９～５９の整数であり、ｎ＋ｍ＝６４である。
好ましい実施形態では、Ｙは、第二級アミド（－ＣＯＮＨ－）である。
具体的な実施形態では、式Ｉは、以下の構造（Ｄ－４５１７．２とも称される）を有する。
Figure 2023504286000002
Ｃ．活性薬剤
送達されるデンドリマー複合体に含まれる薬剤は、タンパク質もしくはペプチド、糖もしくは炭水化物、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、脂質、小分子（例えば、２０００ダルトン未満、好ましくは、１５００ダルトン未満、より好ましくは３００～７００ダルトンの分子量）、またはそれらの組合せであり得る。核酸は、タンパク質をコードするオリゴヌクレオチド、例えば、ＤＮＡ発現カセットまたはｍＲＮＡであり得る。代表的なオリゴヌクレオチドとしては、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ＤＮＡ、およびＲＮＡが挙げられる。一部の実施形態では、活性薬剤は治療用抗体である。
デンドリマーは、複数の治療剤、予防剤および／または診断剤を同じデンドリマーで送達することができるという利点を有する。一部の実施形態では、１つまたは複数の種類の活性薬剤は、デンドリマーに封入、複合化またはコンジュゲートされている。特定の実施形態では、デンドリマーは、対象において腫瘍を検出するために有効な量で、少なくとも１つの検出可能な部分に共有結合により連結されている。一実施形態では、デンドリマー組成物は、デンドリマーと複合化またはデンドリマーにコンジュゲートされた、複数の薬剤、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、抗けいれん剤、腫脹を減少させるためのステロイド、抗生物質、抗血管新生剤および／または診断剤を有する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、２つもしくはそれよりも多くの異なるクラスの活性薬剤と複合化、またはそれにコンジュゲートされており、標的部位での異なるまたは独立した放出動態で同時送達を提供する。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびＣＳＦ１Ｒ阻害剤は両方とも、標的細胞／組織への送達のために、同じデンドリマー上にコンジュゲートされている。さらなる実施形態では、異なるクラスの活性薬剤をそれぞれ持つデンドリマー複合体は、併用療法のために同時に投与される。一実施形態では、４世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーは、スニチニブおよびＣＸＣＲ２阻害剤、またはそれらのアナログにコンジュゲートされている。別の実施形態では、４世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーは、ビンクリスチンおよびスニチニブ、またはそれらのアナログにコンジュゲートされている。
活性薬剤はまた、下記に記載される化合物のいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグであり得る。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝された場合に、所望の薬理学的活性を有する化合物への変換を受ける化合物である。プロドラッグは、上記に記載される化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)において記載されるような「プロ部分」で置き換えることによって調製することができる。プロドラッグの例としては、上記に記載された化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、上記に記載された化合物のポリエチレングリコール誘導体、Ｎ－アシルアミン誘導体、ジヒドロピリジンピリジン誘導体、ポリペプチドにコンジュゲートされたアミノ含有誘導体、２－ヒドロキシベンズアミド誘導体、カルバメート誘導体、活性アミンに生物学的に還元されるＮ－オキシド誘導体、およびＮ－マンニッヒ塩基誘導体が挙げられる。プロドラッグのさらなる議論については、例えば、Rautio, J. et al. Nature Reviews Drug Discovery. 7:255- 270 (2008)を参照されたい。
１．免疫調節剤
デンドリマー複合体は、免疫調節剤である１種または複数種の治療剤を含む。「免疫調節剤」および「免疫療法剤」という用語は、レシピエントの免疫系において、特異的な効果を誘発する活性薬剤を意味する。免疫調節は、対照と比較して、抗原に対する自然免疫応答または適応免疫応答の１つまたは複数の生理学的プロセスの抑制、低減、増強、延長または刺激を含み得る。典型的には、免疫調節剤は、標的部位で１種または複数種の免疫細胞または細胞型を標的化することによって所望の免疫学的応答（例えば、抗腫瘍活性を増加させる、または自己免疫疾患においてそれを必要とする部位の抗炎症活性を増加させる）に対する免疫微小環境をモジュレートすることができ、そのため、必ずしも任意のがんの種類に特異的ではない。一部の実施形態では、免疫調節剤は、特異的に送達されて、抑制性の免疫細胞、例えば、腫瘍部位での抗腫瘍応答の増強のための腫瘍関連マクロファージの活性または量を、死滅、阻害、または低減する。他の実施形態では、免疫調節剤は、特異的に送達されて、自己免疫疾患に関連する病原性部位での炎症促進性の免疫環境を低減するためのＭ１マクロファージなどの炎症促進性免疫細胞の活性または量を、死滅、阻害、または低減する。
デンドリマーとともに使用される一部の例示的な免疫調節剤としては、ＳＴＩＮＧアゴニスト、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、およびＳＨＰ２（Ｓｒｃ相同２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２）阻害剤が挙げられる。好ましい実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＨＰ２阻害剤、もしくはそれらの組合せのうちの１種もしくは複数と会合またはそれにコンジュゲートされたデンドリマーは、腫瘍領域における１種もしくは複数の抑制性免疫細胞を標的化するため；ならびにがん細胞の数を低減するため；腫瘍サイズを低減するため；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害するため；腫瘍の転移を阻害するため；腫瘍成長を阻害するため；および／または腫瘍／がんに関連する症状の１つもしくは複数を緩和するために特に適している。一部の実施形態では、１種もしくは複数の免疫調節剤と会合またはそれにコンジュゲートされたデンドリマーは、例えば、自然免疫遺伝子の発現、活性化エフェクターＴ細胞の浸潤および拡大増殖、抗原拡散、ならびに耐久性のある免疫応答を増加させるために、アジュバントとして抗腫瘍ワクチンおよび／または養子細胞療法（ＡＣＴ）と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＶＥＧＦＲ、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ、ＳＲＣ、ｍＴＯＲ、およびそれらの組合せのうちの１つまたは複数を標的化する任意の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、１種または複数種の阻害剤およびそのアナログ、例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、ソラフェニブ、リボシクリブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ダコミチニブ、ポナチニブ、およびそれらの組合せである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。例示的なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブおよびオシメルチニブが挙げられる。
追加の免疫調節剤としては、１種または複数種の免疫細胞に毒性である、したがって、１つまたは複数の種類の抑制性免疫細胞を死滅／阻害することができる１種または複数種の細胞傷害剤が挙げられ得る。例えばデンドリマーにコンジュゲートされている標的免疫細胞に選択的に送達されると、これらの薬剤は、抑制性免疫細胞または炎症促進性免疫細胞を選択的に死滅させることが可能であり、このようにして、腫瘍においておよびその周囲で、または自己免疫疾患に影響された病的部位においておよびその周囲で、免疫学的微小環境を変更する。細胞傷害性免疫調節剤としては、アウリスタチンＥおよびメルタンシンが挙げられる。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＳＴＩＮＧアゴニストとコンジュゲートまたは複合化されている。インターフェロン遺伝子の刺激剤（ＳＴＩＮＧ）は、外因性および内因性両方のサイトゾル環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）を感知するサイトゾル受容体であり、ＴＢＫ１／ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）、ＮＦ－κＢ（核因子κＢ）、およびＳＴＡＴ６（シグナル伝達性転写因子６）シグナル伝達経路を活性化して、頑強なＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカイン応答を誘導する。ＳＴＩＮＧは、がんのマウスモデルにおいて抗腫瘍ＣＤ８ Ｔ応答の誘導のために必要である。腫瘍微小環境では、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＩＮＧアゴニストで刺激されたＴ細胞、内皮細胞および線維芽細胞は、Ｉ型ＩＦＮを産生する（Corrales, et al., Cell Rep (2015) 11(7):1018-30）。対照的に、ほとんどの研究は、腫瘍細胞が、ＳＴＩＮＧ経路の活性化を阻害することができ、癌発生の間に潜在的に免疫回避をもたらすことを示した（He, et al., Cancer Lett (2017) 402:203-12；Xia, et al., Cancer Res (2016) 76(22):6747-59）。例えば、証拠は、ＳＴＩＮＧ経路の活性化が、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の発現を含む自発的な抗腫瘍Ｔ細胞応答の誘導と相関することを示す（Chen, et al., Nat Immunol (2016) 17(10):1142-9；Barber, et al., Nat Rev Immunol (2015) 15(12):760-70；Woo, et al., Immunity (2014) 41(5):830-42）。さらにまた、宿主のＳＴＩＮＧ経路は、ＤＣによって媒介される腫瘍Ａｇ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の効率的なクロスプライミングのために必要である（Woo, et al., Immunity (2014) 41(5):830-42；Deng, et al., Immunity (2014) 41(5):843-52）。これらの結果に基づいて、ＳＴＩＮＧ経路の直接薬理学的刺激は、がん治療として探索されている。
加えて、ＳＴＩＮＧ免疫療法を他の免疫調節剤と組み合わせる戦略が探索されている。環状ジヌクレオチドであるＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）の腫瘍内注射によるＳＴＩＮＧの強制的な活性化は、抗腫瘍ＣＤ８ Ｔ細胞応答を強く増強し、黒色腫および結腸がんのマウスモデルにおいて、注射された腫瘍および反対側の腫瘍の成長制御をもたらす。抗腫瘍免疫を引き起こすｃＧＡＭＰの能力は、抗プログラム死－１（ＰＤ－１）抗体および抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連４（ＣＴＬＡ－４）抗体と組み合わされた場合に、さらに増強された（Demaria, et al., Proc Natl Acad Sci USA (2015) 112(50):15408-13）。他の研究では、抗プログラム死－Ｌ１遮断抗体と一緒の環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、扁平上皮細胞癌モデルおよび黒色腫のマウスモデルにおいて単剤療法よりも非常に強い抗腫瘍効果を誘発した（Gadkaree, et al., Head Neck (2017) 39(6):1086-94；Wang, et al., Proc Natl Acad Sci USA (2017) 114(7):1637-42）。Ｌｕｏらは、ＳＴＩＮＧ活性化ナノワクチンおよび抗ＰＤ１抗体を組み合わせることによる有望な結果を示し、これは、ＴＣ－１腫瘍モデルにおいて長期抗腫瘍記憶の発生をもたらした（Luo, et al., Nat Nanotechnol (2017) 12(7):648-54）。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍ワクチンと組み合わせた場合に、抗腫瘍応答を増強することもできる。ＳＴＩＮＧＶＡＸと称される顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を産生する細胞がんワクチンとともに製剤化されたＣＤＮリガンドは、いくつかの確立されたがんモデルにおいて強いｉｎ ｖｉｖｏ治療有効性を示し（Fu, et al., Sci Transl Med (2015) 7(283):283ra52）、伝統的な化学療法剤または放射線療法と組み合わせられたＳＴＩＮＧアゴニストは、抗腫瘍応答を引き起こすことができる（Xia, et al., Cancer Res (2016) 76(22):6747-59；Baird, et al., Cancer Res (2016) 76(1):50-61）。
ＤＭＸＡＡ（バジメザンまたはＡＳＡ４０４としても公知）は、ＳＴＩＮＧ経路を標的化する。ＤＭＸＡＡの抗腫瘍活性は、ＴＮＦ－α、ＩＰ－１０、ＩＬ－６、およびＲＡＮＴＥＳを含む各種のサイトカインおよびケモカインを誘導するその能力に関連している。ＤＭＸＡＡは、ＩＦＮ－βの強力な誘導因子でもある。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種もしくは複数のＳＴＩＮＧアゴニストまたはそのアナログと会合またはそれにコンジュゲートされている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、環状ジヌクレオチド、例えば、２’３’環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）およびＤＭＸＡＡが挙げられる。ＳＴＩＮＧアゴニストは、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。例えば、ＤＭＸＡＡは、ＤＭＸＡＡアナログ、例えば、ＤＭＸＡＡエステル、ＤＭＸＡＡエーテルまたはＤＭＸＡＡアミドへ修飾され得る。好ましい実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ＤＭＸＡＡのデンドリマー、例えば、４世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーへの例示的なコンジュゲーションを、図１に示す。
好ましい場合では、１種または複数種のＳＴＩＮＧアゴニストを含むデンドリマー複合体は、有効な量で投与されて、腫瘍浸潤性ＡＰＣ（例えば、ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ－またはＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞）によるＩＦＮ－β産生を誘導／増強し、腫瘍成長を阻害し、腫瘍サイズを低減し、長期生存率を増加させ、免疫チェックポイント遮断への応答を改善し、および／または腫瘍再チャレンジに対して保護する免疫学的記憶を誘導する。
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＣＳＦ１Ｒ阻害剤とコンジュゲートまたは複合化されている。ＣＳＦ１Ｒは、ＩＩＩ型タンパク質チロシンキナーゼ受容体ファミリーに属し、ＣＳＦ１またはより最近特定されたリガンドであるＩＬ－３４の結合は、受容体のホモ二量体化、およびその後の受容体シグナル伝達の活性化を誘導する（Achkova D, Maher J. Biochem Soc Trans. (2016) 44:333--41）。ＣＳＦ１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）媒介シグナル伝達は、特に、単核細胞の食細胞系およびマクロファージの分化および生存のために極めて重要である（Stanley ER, Chitu V. Cold Spring Harb Perspect Biol (2014), 6(6)）。ＣＳＦ１Ｒ＋マクロファージの腫瘍内の存在は、さまざまな腫瘍の種類における不十分な生存と相関するので（Pedersen MB, et al., Histopathology. (2014), 65:490-500；Zhang QW et al., PLoS One. (2012), 7:e50946）、腫瘍促進ＴＡＭにおけるＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の標的化は、これらの細胞を排除または再極性化するための魅力的な戦略を提示する。ＴＡＭに加えて、ＣＳＦ１Ｒ発現は、腫瘍微小環境内の他の骨髄性細胞、例えば、樹状細胞、好中球および骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）において検出することができる。
ＣＳＦ１ＲまたはそのリガンドのＣＳＦ１に対する各種の小分子およびモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、単剤療法、ならびに標準処置のモダリティ、例えば、化学療法および他のがん免疫療法手法との組合せの両方として、臨床開発中である。小分子のクラスの中でも、ＣＳＦ１Ｒの経口チロシンキナーゼ阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ｃＫＩＴ、突然変異型ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）－βは、単剤療法における最も広い臨床開発プログラムの対象であり、ｃ－ｋｉｔ突然変異型黒色腫、前立腺がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、神経線維腫、肉腫および白血病において、研究が終了したか、または進行中である。ＡＲＲＹ－３８２、ＰＬＸ７４８６、ＢＬＺ９４５およびＪＮＪ－４０３４６５２７を含む追加のＣＳＦ１Ｒ標的化小分子は、現在、固形腫瘍およびｃＨＬにおいて検討中である。臨床開発中のｍＡｂとしては、エマクツヅマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、カビラリズマブ、ＭＣＳ１１０およびＰＤ－０３６０３２４が挙げられ、後ろの２つは、リガンドのＣＳＦ１を標的化する化合物である。「ＣＳＦ１Ｒ阻害剤」という語句は、受容体およびリガンドを標的化する化合物の両方についての一般的な用語として使用される。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の活性化を低減または阻害するための１種または複数種の薬剤、例えば、１種もしくは複数のＣＳＦ１Ｒ阻害剤、またはリガンドのＣＳＦ１を標的化する１種もしくは複数の化合物と会合またはそれにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、デンドリマーは、１種もしくは複数の小分子ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、またはそのアナログと会合またはそれにコンジュゲートされている。例示的な小分子ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、Current Medicinal Chemistry, 2019, 26, 1-23に提供されている。例示的なＣＳＦ１Ｒを標的化する小分子としては、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ１０８－０１）、ＡＲＲＹ－３８２、ＰＬＸ７４８６、ＢＬＺ９４５、ＪＮＪ－４０３４６５２７およびＧＷ ２５８０が挙げられる。小分子ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、小分子ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。
デンドリマーへのコンジュゲーションのために好適な例示的なＣＳＦ１Ｒを標的化する小分子またはそのアナログの化学構造を以下に示す。
構造Ｉ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤１の化学構造
Figure 2023504286000003
 構造ＩＩ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤２の化学構造
Figure 2023504286000004
 構造ＩＩＩ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤３の化学構造
Figure 2023504286000005
 構造ＩＶ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤４の化学構造
Figure 2023504286000006
 構造Ｖ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤５の化学構造
Figure 2023504286000007
 構造ＶＩ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤６の化学構造
Figure 2023504286000008
 構造ＶＩＩａ～ｂ：（ａ）ＣＳＦ１Ｒ－Ｅアナログおよび（ｂ）デンドリマーコンジュゲート化ＣＳＦ１Ｒ－Ｅの化学構造
Figure 2023504286000009
 構造ＶＩＩＩ：ＣＳＦ１Ｒ－Ｅアナログ１の化学構造
Figure 2023504286000010
ＣＳＦ１Ｒ－Ｅアナログ１（構造ＶＩＩＩ）の結合親和性は、約１３ｎｍであり、デンドリマーコンジュゲート化ＣＳＦ１Ｒ－Ｅアナログ１（例えば、アルキン－アジドクリックケミストリーを介した）の結合親和性は、約２００ｎｍである。そのため、好ましい実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性の低減を最低限にする、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍または１００倍未満にするような方法で、スペーサーありまたはなしで、デンドリマーにコンジュゲートされている。
構造ＩＸ：ＣＳＦ１Ｒ阻害剤Ｆの化学構造
Figure 2023504286000011
例示的なＣＳＦ１Ｒを標的化するｍＡｂとしては、エマクツヅマブ（ＲＧ７１５５）、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）およびカビラリズマブが挙げられる。例示的なｍＡｂは、リガンドのＣＳＦ１ＭＣＳ１１０およびＰＤ－０３６０３２４を標的化する。
好ましい実施形態では、デンドリマーは、ＣＳＦ１Ｒの１種または複数種のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＧＷ２５８０（構造Ｘとして示す）にコンジュゲートされている。ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。例えば、ＧＷ２５８０は、ＧＷ２５８０エーテル、ＧＷ２５８０エステルおよびＧＷ２５８０アミドを含むＧＷ２５８０アナログへ修飾され得る。好ましい実施形態では、ＧＷ２５８０、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、例えば、ＧＷ２５８０をデンドリマーにコンジュゲートするための例示的な戦略を図２Ａおよび２Ｂに示す。
構造Ｘ：ＧＷ２５８０の化学構造
Figure 2023504286000012
一実施形態では、デンドリマーは、以下の構造を有するＣＳＦ１Ｒ阻害剤またはそのアナログにコンジュゲートされている。
構造ＸＩ：ＡＲ００４の化学構造
Figure 2023504286000013
ＡＲ００４にコンジュゲートされたデンドリマーの合成経路を図１５に示す。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＰＡＲＰ阻害剤とコンジュゲートまたは複合化されている。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、補因子としてＮＡＤ＋を使用する特異的アクセプタータンパク質上のＡＤＰ－リボース基を移動させる共通触媒部位によって特徴付けられる１７の核タンパク質のファミリーである。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤。
オラパリブ（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３）は、臨床診療に導入された最初のＰＡＲＰ阻害剤であった。ニラパリブは、ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２の強力で選択的な阻害剤である。ルカパリブは、単剤として、少なくとも２つの化学療法ライン後に再発したｇＢＲＣＡｍまたはｓＢＲＣＡｍを有するＨＧＳＯＣ患者の処置のために、２０１６年１２月にＦＤＡによって、２０１８年５月にＥＭＡによって承認された強力なＰＡＲＰ阻害剤である。
一部の実施形態では、デンドリマー複合体は、１種または複数種のＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ニラパリブおよびルカパリブを含む。ＰＡＲＰ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされている。チロシンキナーゼは、細胞増殖および遊走を含む各種の生物活性を有する重要な細胞内シグナル伝達タンパク質である。受容体チロシンキナーゼ、例えば、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を含む複数のキナーゼが、血管新生に関与する。臨床開発中の抗血管新生チロシンキナーゼ阻害剤は、主にＶＥＧＦＲ－１、－２、－３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＰＤＧＦＲ－β、ＫＩＴ、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）、ＲａｆおよびＲＥＴを標的化する。
ＶＥＧＦＲファミリーは、ＶＥＧＦＲ－１、－２および－３として公知の３つの関連する受容体チロシンキナーゼを含み、これは、ＶＥＧＦリガンドの血管新生効果を媒介する（Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol. (2005), 23(5):1011-27）。哺乳動物のゲノムにおいてコードされるＶＥＧＦファミリーは、５つのメンバー：ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、および胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）を含む。ＶＥＧＦは、内皮細胞の増殖および遊走の重要な刺激因子である。ＶＥＧＦ－Ａ（一般にＶＥＧＦと称される）は、腫瘍の血管新生、および主要なＶＥＧＦシグナル伝達受容体であるＶＥＧＦＲ－２によるシグナルの主要なメディエーターである（Kerbel RS, N Engl J Med. (2008), 358(19):2039-49）。
モノクローナル抗体のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）および２つのキナーゼ阻害剤のスニチニブ（ＳＵ１１２４８、Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ）およびソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６、Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ）などの最も有名な血管新生阻害剤は、血管内皮成長因子シグナル伝達経路を標的化する。ベバシズマブは、最初に結腸直腸がんの処置のために、また最近乳がんおよび肺がんの処置のために、臨床的に承認された最初の血管新生阻害剤であった。小分子チロシンキナーゼ阻害剤のスニチニブおよびソラフェニブは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、主にＶＥＧＦＲ－２を標的化し、多様ながんの種類において臨床的有効性を示している。両方の薬物は、腎細胞がんを有する患者において利益を示している（Motzer RJ, Bukowski RM, J Clin Oncol. (2006); 24(35):5601-8）。加えて、スニチニブは、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置のために承認されている。ソラフェニブは、同様にＲａｆセリンキナーゼを阻害し、同様に肝細胞がんの処置のために承認されている。セジラニブは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）の経口チロシンキナーゼ阻害剤である。
一部の実施形態では、デンドリマーは、スニチニブ（ＳＵ１１２４８；ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３９００６；ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４；ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＤ６４７４；ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１；ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＺＫ２２２５８４）、ダサチニブ、ニンテダニブおよびモテサニブ（ＡＭＧ７０６）、またはそれらのアナログを含む１種または複数種のＶＥＧＦ受容体阻害剤にコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、１種または複数種のスペーサー／リンカーで、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、１種または複数種のＶＥＧＦ受容体阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。例えば、スニチニブは、エステル連結、またはアミド連結によりスニチニブに修飾することができる（図３Ａおよび３Ｂ）。ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、スニチニブのデンドリマーへの例示的なコンジュゲーションを、図３Ａ（ヒドロキシメチル連結を介する）および３Ｂ（アミド連結を介する）に示す。一実施形態では、スニチニブアナログは、Ｎ，Ｎ－ジデスエチルスニチニブである。
機能的スペーサー／連結を有する例示的なＶＥＧＦ受容体阻害剤アナログを、下記の構造ＸＩＩ、構造ＸＩＩＩ、および構造ＸＩＶに示す。
構造ＸＩＩａ～ｂ：ソラフェニブアナログの化学構造
Figure 2023504286000014
 構造ＸＩＩＩａ～ｄ：ニンテダニブおよびアナログの化学構造
Figure 2023504286000015
 構造ＸＩＶ：オランチニブアナログの化学構造
Figure 2023504286000016
 ＭＥＫ阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＭＥＫ阻害剤とコンジュゲートまたは複合化されている。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、ヒトがん細胞の生存、内転移、および薬物療法に対する抵抗性についての重要な経路である。ＭＡＰＫ／ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）経路は、内部代謝ストレスおよびＤＮＡ損傷経路を含む多数の刺激、およびタンパク質濃度の変更から、ならびに外部成長因子、細胞マトリックス相互作用、および他の細胞からの伝達からのシグナル伝達を介して、インプットを受ける収束性のシグナル伝達ノードである。
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＭＥＫ阻害剤、例えば、レファメチニブ、ピマセルチブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（またはＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＣＩ－１０４０（ＰＤ－１８４３５２）、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ０３５９０１、ＰＤ０３２９０１およびＴＡＫ－７３３、またはそれらのアナログにコンジュゲートされている。好ましい実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化される。好ましい実施形態では、ＭＥＫ阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。例えば、ビニメチニブは、ビニメチニブエステル、ビニメチニブエーテルまたはビニメチニブアミドへ修飾され得、トラメチニブは、トラメチニブエーテル、トラメチニブエステルまたはトラメチニブアミドへ修飾され得、ピマセルチブは、ピマセルチブエステルおよびピマセルチブエーテルなどへ修飾され得る。例示的なＭＥＫ阻害剤およびそれらのアナログを下記に示す：エステル連結を介してＰＥＧリンカーおよびアジド基で官能化されたビニメチニブ（構造ＸＶ）およびエーテル連結を介してＰＥＧリンカーおよびアジド基で官能化されたビニメチニブ（構造ＸＶＩ）；アミド連結を介してＰＥＧリンカーおよびアジド基で官能化されたトラメチニブアナログ（構造ＸＶＩＩ）；ならびにエステル連結を介してＰＥＧリンカーおよびアジド基で官能化されたピマセルチブアナログ（構造ＸＶＩＩＩ）。
構造ＸＶ：ビニメチニブアナログ１の化学構造
Figure 2023504286000017
 構造ＸＶＩ：ビニメチニブアナログ２の化学構造
Figure 2023504286000018
 構造ＸＶＩＩ：トラメチニブアナログの化学構造
Figure 2023504286000019
 構造ＸＶＩＩＩ：ピマセルチブアナログの化学構造
Figure 2023504286000020
 グルタミナーゼ阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のグルタミナーゼ阻害剤とコンジュゲートまたは複合化されている。グルタミンからグルタミン酸への変換の原因となるグルタミナーゼ（ＧＬＳ）は、腫瘍細胞成長のための細胞代謝の上方調節において極めて重要な役割を果たす。例示的なグルタミナーゼ阻害剤としては、ビス－２－（５－フェニルアセトイミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン、アシビシンおよびＣＢ－８３９が挙げられる。一部の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、ＢＰＴＥＳアナログ、例えば、ＪＨＵ－１９８、ＪＨＵ－２１２およびＪＨＵ－３２９である（Thomas AG et al., Biochem Biophys Res Commun. (2014); 443(1): 32-36）。
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のグルタミナーゼ阻害剤、例えば、ＢＰＴＥＳ、ＤＯＮ、アザセリン、アシビシン、ＣＢ－８３９、ＪＨＵ－１９８、ＪＨＵ－２１２およびＪＨＵ－３２９にコンジュゲートされている。グルタミナーゼ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。好ましい実施形態では、デンドリマーは、ＣＢ－８３９、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩にコンジュゲートされている。ＣＢ－８３９は、以下の構造を有する。
構造ＸＩＸ：ＣＢ－８３９の化学構造
Figure 2023504286000021
一部の実施形態では、デンドリマーは、グルタミンアナログまたはアンタゴニストのＬ－［αＳ，５Ｓ］－α－アミノ－３－クロロ－４，５－ジヒドロ－５－イソキサゾール酢酸（アシビシン）、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩にコンジュゲートされている。アシビシンの化学構造を下記の構造ＸＸに示す。
構造ＸＸ：
Figure 2023504286000022
アシビシンは、がんの処置のための臨床試験の対象である。投薬量および製剤は当業者に公知であり、例えば、Hidalgo, Clinical Cancer Research, 4(11): 2763-2770 (1998)、米国特許第３，８５６，８０７号、同第３，８７８，０４７号および同第５，０８７，６３９号を参照されたい。一実施形態では、デンドリマーは、アシビシンにコンジュゲートされている。好ましい実施形態では、アシビシンは、デンドリマーへのコンジュゲーションの前に、例えば、エーテル、エステル、Ｎ－アルキルまたはアミド連結で、必要に応じて、１種または複数種のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で官能化される。
ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＴＩＥ ＩＩアンタゴニストと複合化またはそれにコンジュゲートされている。ＣＤ２０２Ｂ（表面抗原分類２０２Ｂ）としても公知のアンジオポエチン－１受容体、またはＴＩＥ ＩＩは、ヒトにおいてＴＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質である。これは、アンジオポエチン受容体である。アンジオポエチンは、血管の形成（血管新生）のために必要なタンパク質成長因子であり、これは、腫瘍成長および発生をサポートする。したがって、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＴＩＥ ＩＩアンタゴニストにコンジュゲートされている。
ＴＩＥ ＩＩアンタゴニストは、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。例示的なＴＩＥ ＩＩ阻害剤の化学構造を下記に構造ＸＸＩとして示す。遊離ＴＩＥ ＩＩアンタゴニストのＴＩＥ ＩＩ阻害は、約８．８ｎｍの解離定数Ｋｄを有し、デンドリマーコンジュゲート化ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト（構造ＸＸＩ）のＴＩＥ ＩＩ阻害は、約２５ｎｍの解離定数Ｋｄを有する。そのため、好ましい実施形態では、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニストは、ＴＩＥ ＩＩ阻害の低減を最低限にする、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍および１００倍未満にするような方法で、スペーサーありまたはなしで、デンドリマーにコンジュゲートされている。
構造ＸＸＩ：ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト１
Figure 2023504286000023
一部の実施形態では、デンドリマーは、２つもしくはそれよりも多くの異なるクラスの活性薬剤と複合化、またはそれにコンジュゲートされており、標的部位での異なるまたは独立した放出動態で同時送達を提供する。一実施形態では、４世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーは、ＴＩＥ ＩＩ阻害剤およびゲムシタビン、またはそれらのアナログにコンジュゲートされている。別の実施形態では、４世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーは、ＴＩＥ ＩＩ阻害剤およびカペシタビン、またはそれらのアナログにコンジュゲートされている。２つまたはそれよりも多くの異なるクラスの活性薬剤にコンジュゲートされたデンドリマーの例示的な合成経路を図１３Ａ～１３Ｃに示す。
ＣＸＣＲ２阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＣＸＣＲ２阻害剤と会合またはそれにコンジュゲートされている。ＣＸＣＲ２は、多くの腫瘍細胞によって発現され、がんの異なる前臨床モデルにおいて化学療法抵抗性に関与する（Poeta VM et al., Front Immunol. 2019; 10: 379）。乳がん細胞では、ＣＸＣＲ２欠失が、パクリタキセルに対する良好な応答をもたらした。黒色腫モデルでは、ＣＸＣＲ２阻害剤のナバリキシンは、ＭＥＫ阻害と相乗作用を示したが、卵巣腫瘍モデルでは、ＣＸＣＲ２阻害剤のＳＢ２２５００２は、抗血管新生療法のソラフェニブを改善した。ヒト胃がんでは、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２阻害剤であるレパリキシンは、５－フルオロウラシルの有効性を増強した。
ＣＸＣＲ２の標的化は、それが骨髄性細胞の浸潤に影響を及ぼすので、腫瘍成長も阻害する。膵臓腫瘍では、ＣＸＣＲ２阻害は、Ｔ細胞応答の制御を解く好中球の蓄積を予防し、転移の拡散の阻害および抗ＰＤ－１に対する応答の改善をもたらした。興味深いことに、ＣＸＣＲ２およびＣＣＲ２阻害剤の併用処置は、ＴＡＭの代償性応答を制限し、抗腫瘍免疫を増加させ、ＦＸに対する応答を改善した。最後に、前立腺がんモデルでは、ＳＢ２６５６１０によるＣＸＣＲ２阻害は、骨髄性細胞の動員を減少させ、ドセタキセル誘導老化を増強し、腫瘍成長を制限した。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＣＸＣＲ２阻害剤、例えば、ナバリキシン、ＳＢ２２５００２、ＳＢ３３２２３５、ＳＢ２６５６１０、レパリキシンおよびＡＺＤ５０６９と会合またはそれにコンジュゲートされている。好ましい実施形態では、デンドリマーは、ナバリキシン、ＳＢ２２５００２、もしくはＳＢ３３２２３５、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩にコンジュゲートされている。ＣＸＣＲ２阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステル、Ｎ－アルキルまたはアミド連結で官能化され得る。一部の実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、クリックケミストリーを使用して、Ｎ－アルキル連結を介してデンドリマーにコンジュゲートされている。
ＣＤ７３阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＣＤ７３阻害剤にコンジュゲートまたはそれと複合化されている。ＣＤ７３は、細胞外アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を免疫抑制性アデノシンに変換し、これは、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、ならびに腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）のレベルで、抗腫瘍免疫監視を停止する。がんでは、腫瘍細胞および腫瘍間質中の細胞におけるＣＤ７３発現の上方調節は、アデノシン産生の増加をもたらし、これは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の細胞傷害性の阻害、サイトカイン産生および増殖、ならびに抗原提示細胞（ＡＰＣ）の抑制；調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）増殖および抑制活性の増強、ならびにＭＤＳＣおよびマクロファージＭ２の極性化をもたらす。これらの変化は、腫瘍成長および疾患進行を可能にする。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＣＤ７３阻害剤、例えば、非加水分解性ＡＭＰアナログ、例えば、アデノシン５’－（α，β－メチレン）ジホスフェート（ＡＰＣＰ）、フラボノイド系化合物、例えば、ケルセチン、ならびにプリンヌクレオチドアナログ、例えば、テノホビルおよびスルホン酸化合物にコンジュゲートされている。好ましい実施形態では、デンドリマーは、ＡＰＣＰ、ケルセチンもしくはテノホビル、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩を含む１種または複数種のＣＤ７３阻害剤にコンジュゲートされている。ＣＤ７３阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、ＣＤ７３阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、下記の構造ＸＸＩＩａ～ｉおよびＸＸＩＩＩａ～ｃに示される構造を有する１種または複数種のＣＤ７３阻害剤および／またはその誘導体もしくはアナログは、デンドリマーへのコンジュゲーションのために好適である。
構造ＸＸＩＩａ～ｉ：ＣＤ７３阻害剤およびそのアナログの構造
Figure 2023504286000024
 構造ＸＸＩＩＩａ～ｃ：ＣＤ７３阻害剤およびそのアナログの構造
Figure 2023504286000025
 アルギナーゼ阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のアルギナーゼ阻害剤と会合またはそれにコンジュゲートされている。酵素のアルギナーゼ１（Ａｒｇ１）の発現は、免疫抑制性骨髄性細胞の決定的な特性であり、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖のために必要な栄養素であるＬ－アルギニンの欠失をもたらす。したがって、がんの文脈においてＡｒｇ１活性を遮断することで、Ｌ－アルギニン代謝のバランスを好都合なリンパ球増殖にシフトすることができるだろう。実際に、マウス研究では、アルギナーゼ阻害剤のｎｏｒ－ＮＯＨＡの注射または骨髄コンパートメントにおけるＡｒｇ１の遺伝子破壊は、腫瘍成長の低減をもたらし、Ａｒｇ１が腫瘍化促進性であることを示した。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のアルギナーゼ阻害剤、例えば、ボロン酸系アルギナーゼ阻害剤、例えば、２－（Ｓ）－アミノ－６－ボロノヘキサン酸（ＡＢＨ）の誘導体（Borek B et al., Bioorg Med Chem. 2020 Sep 15;28(18):115658）、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩と会合またはそれにコンジュゲートされている。好ましい実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のアルギナーゼ阻害剤、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩にコンジュゲートされている。アルギナーゼ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステル、アミンまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、アルギナーゼ阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、下記の構造ＸＸＩＶａ～ｇおよびＸＸＶａ～ｈに示される構造を有する１種または複数種のアルギナーゼ阻害剤および／またはその誘導体もしくはアナログは、デンドリマーにコンジュゲーションされている。
構造ＸＸＩＶａ～ｇ：アルギナーゼ阻害剤およびそのアナログの構造
Figure 2023504286000026
 構造ＸＸＶａ～ｈ：アルギナーゼ阻害剤およびそのアナログの構造
Figure 2023504286000027
 ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤と会合またはそれにコンジュゲートされている。活性化過剰のＰＩ３Ｋシグナル伝達をもたらすＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ経路の構成要素の調節不全は、さまざまながんにおいて頻繁に観察され、腫瘍成長および生存と相関する。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤および化学療法剤を含む各種の抗がん療法に対する抵抗性は、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ経路に沿ったシグナルの下方調節の非存在または減弱に帰する。マクロファージＰＩ３－キナーゼγは、炎症およびがんの間の免疫刺激と抑制との間の重要なスイッチを制御する。ＡｋｔおよびｍＴｏｒを通したＰＩ３Ｋγシグナル伝達は、Ｃ／ＥＢＰβの活性化を刺激しながら、ＮＦκＢの活性化を阻害し、それによって、炎症および腫瘍成長の間に免疫抑制を促進する転写プログラムを誘導する。対照的に、マクロファージＰＩ３Ｋγの選択的不活性化は、ＮＦκＢの活性化を刺激および延長し、Ｃ／ＥＢＰβの活性化を阻害し、そのようにして、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化および細胞傷害性を元に戻す免疫刺激性の転写プログラムを促進する。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、１種または複数種のＰＩ３Ｋγ阻害剤と会合またはそれにコンジュゲートされている。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＩＮＫ１１１７（セラベリシブ、ＭＬＮ－１１１７またはＴＡＫ－１１７）、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ピララリシブ、ＷＸ－０３７、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５（ダクトリシブまたはＢＥＺ２３５）、ＬＹ３０２３４１４（プレキサセルチブ）、ＸＬ７６５（ボクスタリシブまたはＳＡＲ２４５４０９）、ＰＸ－８６６、ＺＳＴＫ４７４、ＮＶＰ－ＢＫＭ１２０（ブパリシブ）、ＧＤＣ－０９４１（ピクチリシブ）およびＢＡＹ８０－６９４６（コパンリシブ）が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤の化学構造を下記に構造ＸＸＶＩおよび構造ＸＸＶＩＩとして示す。
構造ＸＸＶＩａ～ｋ：ＰＩ３Ｋ阻害剤およびそのアナログの構造
Figure 2023504286000028
 構造ＸＸＶＩＩａ～ｆ：ＰＩ３Ｋ阻害剤およびそのアナログの構造
Figure 2023504286000029
 Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）およびＴＬＲ７アゴニスト
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種もしくは複数のＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）および／もしくはＴＬＲ７アゴニストと会合またはそれにコンジュゲートされている。ＴＬＲは、免疫応答の活性化において、極めて重要な役割を果たす。ＴＬＲは、幅広い微生物において発現される保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、およびストレスを与えられたか、または死亡している細胞から放出される内因性ＤＡＭＰを認識する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＴＬＲ４アゴニストと会合またはそれにコンジュゲートされている。例示的なＴＬＲ４アゴニストとしては、合成ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストのグルコピラノシルリピドＡ、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）およびモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストは、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。一部の実施形態では、デンドリマーは、４、５または６世代のヒドロキシル末端ＰＡＭＡＭデンドリマーである。好ましい実施形態では、ＴＬＲ４アゴニスト、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。例示的なＴＬＲ４アゴニストまたはそのアナログを下記に示す。
構造ＸＸＶＩＩＩａ～ｂ：２つのＴＬＲ４アゴニストアナログの構造
Figure 2023504286000030
デンドリマーにコンジュゲートされた例示的なＴＬＲ４アゴニストの化学合成経路を図１４Ａおよび１４Ｂに示す。
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＴＬＲ７アゴニストと会合またはそれにコンジュゲートされている。例示的なＴＬＲ７アゴニストとしては、イミキモド、レシキモド、ガーディキモド、８５２Ａ、ロキソリビン、ブロピリミン、３Ｍ－０１１、３Ｍ－０５２、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＲ－２９１３３、ＳＣ１、ＳＺＵ－１０１、ＳＭ－２７６００１およびＳＭ－３６０３２０が挙げられる。好ましい実施形態では、ＴＬＲアゴニストはレシキモドである。ＴＬＲ７アゴニストは、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。
一部の実施形態では、１種もしくは複数のＴＬＲ４もしくはＴＬＲ７アゴニストと会合またはそれにコンジュゲートされたデンドリマーは、例えば、自然免疫遺伝子の発現、活性化エフェクターＴ細胞の浸潤および拡大増殖、抗原提示、ならびに耐久性のある免疫応答を増加させるために、アジュバントとして抗腫瘍ワクチンおよび／または養子細胞療法（ＡＣＴ）と組み合わせて使用される。
ＳＨＰ２阻害剤
ＳＨＰ２（Ｓｒｃ相同２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２）は、チロシンのリン酸化を除去する非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。機能的には、ＳＨＰ２は、いくつかの細胞内腫瘍形成性シグナル伝達経路、例えば、Ｊａｋ／ＳＴＡＴ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路に接続される重要なハブとしての機能を果たす。ＳＨＰ２の突然変異および／または過剰発現は、遺伝的発生の疾患およびがんに関連している。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＳＨＰ２阻害剤、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩と会合またはそれにコンジュゲートされている。例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、ＳＨＰ２の触媒部位を標的化する阻害剤およびＳＨＰ２のアロステリック部位を標的化する阻害剤、例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２およびＲＭＣ－４５５０が挙げられる。ＳＨＰ２阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。一部の実施形態では、デンドリマーは、４、５または６世代のヒドロキシル末端ＰＡＭＡＭデンドリマーである。好ましい実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。例示的なＳＨＰ２阻害剤またはそのアナログを下記に示す。
構造ＸＸＩＸａ～ｂ：２つのＳＨＰ２阻害剤アナログの構造
Figure 2023504286000031
デンドリマーとともに使用される一部の例示的な免疫調節剤としては、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤および抗炎症剤も挙げられる。好ましい実施形態では、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤および抗炎症剤を含む１種または複数種の免疫調節剤と会合またはそれにコンジュゲートされたデンドリマーは、１種または複数種の炎症促進性免疫細胞を標的化するために特に適している。
ＳＴＩＮＧアンタゴニスト
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＳＴＩＮＧアンタゴニストにコンジュゲートされている。ＳＴＩＮＧの活性化は、１型インターフェロン応答を誘発する。自己免疫疾患の場合では、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト（ＳＴＩＮＧを「止める」）は、Ｉ型インターフェロノパチー、例えば、ＳＬＥ（紅斑性狼瘡）における治療可能性を有するが、ＳＴＩＮＧは、過度のインターフェロン応答を駆動する。
そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、Ｃ－１７８、Ｃ－１７６、Ｃ１８、アスチンＣ、Ｎｏ２－ｃＬＡ、およびＨ－１５１を含む１種または複数種のＳＴＩＮＧアンタゴニストにコンジュゲートされている。一実施形態では、デンドリマーは、Ｈ－１５１、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩にコンジュゲートされている。ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。例示的なＳＴＩＮＧアンタゴニストを下記に示す。
構造ＸＸＸａ～ｆ：ヒトおよびマウスＳＴＩＮＧアンタゴニスト
Figure 2023504286000032
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアンタゴニストはアルファ－マンゴスチンである（構造を下記に示す）。
構造ＸＸＸＩ：アルファマンゴスチン
Figure 2023504286000033
 ＪＡＫ１阻害剤
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）は、多くのサイトカインが発揮し、それらの機能を統合する主要な経路の１つに関連する分子の群であり、例えば、それらは、ＲＡ、ＰｓＡ、ＳｐＡ、ＩＢＤ、皮膚疾患（例えば、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎）、インターフェロノパチーのような単一遺伝子障害などを含むさまざまな免疫媒介疾患を促進する病因において重要な役割を果たしているとして益々認識されている。ＪＡＫは、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の重要な開始プレーヤーである。それらのそれぞれのエフェクター分子（サイトカイン、ＩＦＮ、成長因子など）のＩ型およびＩＩ型受容体への結合の際に、ＪＡＫは活性化され、それら自身および他の分子（ＳＴＡＴを含む）のリン酸化を通して、それらは、核へのシグナル伝達を媒介する。１種または複数種のＪＡＫを遮断するＪＡＫ阻害剤またはＪＡＫｉｎｉｂと呼ばれる薬物のクラスは、最近１０年間に開発されている。
例示的なＪＡＫ阻害剤としては、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、デセルノチニブ（decernotiniba）、フィルゴチニブ、ソルシチニブ（solcitinibb）、イタシチニブ、ＳＨＲ０３０２、ウパダシチニブ、ＰＦ－０４９６５８４２が挙げられる。ＪＡＫ３、ＪＡＫ１、およびより低い程度でＪＡＫ２を阻害する第１世代のＪＡＫｉｎｉｂであるトファシチニブは、自己免疫疾患の処置のために開発された最初のＪＡＫｉｎｉｂである。バリシチニブは、ルキソリチニブに構造的に関連するＪＡＫ１およびＪＡＫ２に対する活性を有する第１世代のＪＡＫｉｎｉｂである。ペフィシチニブは、４つすべてのＪＡＫアイソフォームを遮断するが、わずかなＪＡＫ３選択性を有する。
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種のＪＡＫ阻害剤と会合またはそれにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、１種または複数種のＪＡＫ１阻害剤にコンジュゲートされたデンドリマーは、１種または複数種の慢性炎症状態、例えば、関節リウマチ、乾癬性疾患、脊椎関節症および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の１つまたは複数の症状を処置または軽減するために製剤化される。
ＪＡＫ１阻害剤は、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。
一実施形態では、デンドリマーに複合化またはコンジュゲートされたＪＡＫ１阻害剤は、Ｔａｒｇｅｔ－００６（構造ＸＸＸＩＩ）、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩である。
構造ＸＸＸＩＩ：Ｔａｒｇｅｔ－００７
Figure 2023504286000034
ＪＡＫ１阻害剤のＴａｒｇｅｔ－００７のデンドリマーへの例示的なコンジュゲーションを下記に示す（構造ＸＸＸＩＩＩ）。Ｔａｒｇｅｔ－００７のＪＡＫ１結合親和性は、約１ｎｍであり、デンドリマーコンジュゲート化Ｔａｒｇｅｔ－００７の結合親和性は、約３０ｎｍである。そのため、好ましい実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、ＪＡＫ１に対する結合親和性の低減を最低限にする、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、２００倍、および５００倍未満にするような方法で、スペーサーありまたはなしで、デンドリマーにコンジュゲートされている。
構造ＸＸＸＩＩＩ：デンドリマーコンジュゲート化Ｔａｒｇｅｔ－００７（Ｄ－００７）
Figure 2023504286000035
別の実施形態では、デンドリマーに複合化またはコンジュゲートされたＪＡＫ１阻害剤は、Ｔａｒｇｅｔ－００６（構造ＸＸＸＩＶ）、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩である。
構造ＸＸＸＩＶ：Ｔａｒｇｅｔ－００６
Figure 2023504286000036
ＪＡＫ１阻害剤のＴａｒｇｅｔ－００６のデンドリマーへの例示的なコンジュゲーションを下記に示す（構造ＸＸＸＶ）。
構造ＸＸＸＶ：デンドリマーコンジュゲート化Ｔａｒｇｅｔ－００６（Ｄ－００６）
Figure 2023504286000037
 抗炎症剤
一部の実施形態では、１種または複数種の抗炎症剤は、デンドリマーと会合またはそれに複合化されている。抗炎症剤は、炎症を低減し、ステロイド系および非ステロイド系薬物を含む。好適なステロイド系活性薬剤としては、グルココルチコイド、プロゲスチン、ミネラルコルチコイドおよびコルチコステロイドが挙げられる。一部の実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、１種または複数種のコルチコステロイドである。
例示的な抗炎症剤としては、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ロテプレドノール（loteprendol）、フルオロメトロン、イブプロフェン、アスピリンおよびナプロキセンが挙げられる。例示的な免疫調節薬としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよびメトホルミンが挙げられる。例示的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）としては、メフェナム酸、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン（Deacketoprofen）、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ（elecoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、ニフルミン酸およびリコフェロンが挙げられる。好ましい実施形態では、活性薬剤は、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、デキサメタゾン、あるいはそれらの誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩である。トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾンおよびデキサメタゾンの例示的なアナログを下記に示す（構造ＸＸＸＶＩ）。
構造ＸＸＸＶＩａ～ｆ：トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、デキサメタゾンのアナログの化学構造
Figure 2023504286000038
一実施形態では、活性薬剤は、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインである。好ましい実施形態では、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインは、投与後のｉｎ ｖｉｖｏでの遊離Ｎ－アセチル－システインの最小限の放出のために、非切断性連結を介して、ヒドロキシル末端ＰＡＭＡＭデンドリマーにコンジュゲートされている。デンドリマー／Ｎ－アセチル－システイン複合体の例示的な非放出（または非切断）型のための合成経路を図１６に示す。非放出型のデンドリマー／Ｎ－アセチル－システイン複合体は、放出型または切断型のデンドリマー／Ｎ－アセチル－システイン複合体と比較して、増強された治療有効性を提供する。
一部の実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、ポリシアル酸（例えば、平均重合度２０を有する低分子量のｐｏｌｙＳｉａ（ｐｏｌｙＳｉａ ａｖＤＰ２０））、輸送タンパク質リガンド（例えば、ジアゼパム結合阻害剤（ＤＢＩ））、インターフェロン－β（ＩＦＮ－β）およびミノサイクリンである。
一部の場合では、１種または複数種の活性薬剤は抗感染剤である。例示的な抗感染性剤としては、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗寄生生物剤および抗真菌剤が挙げられる。例示的な抗生物質としては、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、セファゾリン、バンコマイシン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セフタジジム、オフロキサシン、ガチフロキサシンが挙げられ、抗真菌薬としては、アンフォテリシン、ボリコナゾール、ナタマイシンが挙げられる。
Ｄ．送達される追加の活性薬剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種の追加の活性薬剤、特に、増殖性疾患の１つまたは複数の症状を予防または処置するための１種または複数種の活性薬剤を送達するために使用される。好適な治療剤、診断剤および／または予防剤は、生体分子、例えば、酵素、タンパク質、ポリペプチド、もしくは核酸、または有機、無機および有機金属剤を含む小分子剤（例えば、２０００ａｍｕ未満、好ましくは、１５００ａｍｕ未満の分子量）であり得る。薬剤は、デンドリマー内に封入することができ、デンドリマー内に分散させることができ、および／または共有結合的もしくは共有結合によらずにデンドリマーの表面と会合させることができる。
１．治療剤
一部の実施形態では、デンドリマー複合体は、デンドリマーに複合化またはコンジュゲートされる１種もしくは複数の治療剤、予防剤もしくは予後薬剤を含む。代表的な治療剤としては、限定されるものではないが、化学療法剤、抗感染性剤、およびそれらの組合せが挙げられる。
追加の治療剤としては、従来のがん治療薬、例えば、化学療法剤、サイトカイン、ケモカインおよび放射線療法が挙げられる。大部分の化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤および他の抗腫瘍剤に分けることができる。これらの薬物は、細胞分裂またはＤＮＡ合成に影響を及ぼし、いくつかの方法で機能する。追加の治療薬としては、モノクローナル抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）またはＧＬＩＶＥＣ（登録商標））が挙げられ、これは、ある特定の種類のがん（慢性骨髄性白血病、消化管間質性腫瘍）における分子異常を直接標的化する。
代表的な化学療法剤としては、限定されるものではないが、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イノテカン、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン（daunorubici）、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テニポシド、テガフール－ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、タキソール、トリコスタチンＡおよびその誘導体、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、およびリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）またはＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ならびにそれらの組合せが挙げられる。代表的なプロアポトーシス剤としては、限定されるものではないが、フルダラビンタウロスポリン（fludarabinetaurosporine）、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤ、ラクトシルセラミド、１５ｄ－ＰＧＪ（２）５、およびそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、活性薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。一実施形態では、活性薬剤はボリノスタットである。他の実施形態では、活性薬剤は、トポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤である。特定の実施形態では、活性薬剤は、エトポシドまたはカンプトテシンである。
追加の抗がん剤としては、限定されるものではないが、イリノテカン、エキセメスタン、オクトレオチド、カルモフール、クラリスロマイシン、ジノスタチン、タモキシフェン、テガフール、トレミフェン、ドキシフルリジン、ニムスチン、ビンデシン、ネダプラチン、ピラルビシン、フルタミド、ファドロゾール、プレドニゾン、メドロキシプロゲステロン、ミトタン、ミコフェノール酸モフェチルおよびミゾリビンが挙げられる。
代表的な抗血管新生剤としては、限定されるものではないが、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））およびｒｈｕＦＡｂ Ｖ２（ラニビズマブ、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ならびにアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む他の抗ＶＥＧＦ化合物；ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム（pegaptanim sodium）、抗ＶＥＧＦアプタマーまたはＥＹＥ００１）（Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；ＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））およびロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））；インターフェロンアルファ；インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））およびその誘導体、例えば、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；スクアラミン；エンドスタチン；アンジオスタチン；リボザイム阻害剤、例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）（Ｓｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；多機能性抗血管新生剤、例えば、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ－９４１）（Ａｅｔｅｒｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；表皮成長因子受容体に対する抗体、例えば、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））およびセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ならびに当技術分野において公知の他の抗血管新生剤が挙げられる。
一部の場合では、活性薬剤は抗感染性剤である。例示的な抗感染性剤としては、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗寄生生物剤および抗真菌剤が挙げられる。例示的な抗生物質としては、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、セファゾリン、バンコマイシン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セフタジジム、オフロキサシン、ガチフロキサシンが挙げられ、抗真菌薬としては、アンフォテリシン、ボリコナゾール、ナタマイシンが挙げられる。
追加の活性化合物のいずれかは、デンドリマーとのコンジュゲーションの容易さのためおよび／または所望の放出動態のために、例えば、エーテル、エステル、エチルまたはアミド連結で、必要に応じて１種または複数種のスペーサー／リンカーで官能化され得る。好ましい実施形態では、活性薬剤、またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグは、Ｃｕ（Ｉ）が触媒するアルキン－アジドクリックケミストリーまたはチオール－エンクリックケミストリーを介して、必要に応じて、１種もしくは複数のスペーサー／リンカー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して、デンドリマーにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、追加の活性薬剤は、化学療法剤、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩である。一実施形態では、デンドリマーに複合化またはコンジュゲートされた活性薬剤は、例えば構造ＸＸＸＶＩＩとして示される、メトトレキセート、あるいはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグまたは薬理学的に活性な塩である。
構造ＸＸＸＶＩＩ：メトトレキセートアナログの化学構造
Figure 2023504286000039
 ２．診断剤
一部の実施形態では、デンドリマーは、１種または複数種の診断剤にコンジュゲートまたはそれと複合化されている。診断剤の例としては、常磁性分子、蛍光化合物、磁気化合物、および放射性核種、Ｘ線イメージング剤、ならびに造影媒体が挙げられる。他の好適な造影剤の例としては、ガスまたはガスを発する化合物を含み、これは放射線不透過性である。デンドリマー複合体は、投与された組成物の場所を決定するために有用な薬剤をさらに含むことができる。この目的のために有用な薬剤としては、蛍光タグ、放射性核種、および造影剤が挙げられる。
例示的な診断剤としては、色素、蛍光色素、近赤外色素、ＳＰＥＣＴ造影剤、ＰＥＴ造影剤および放射性同位元素が挙げられる。代表的な色素としては、カルボシアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニンおよびメロシアニン、ポリメチン、クマリン、ローダミン、キサンテン、フルオレセイン、ボロン－ジピロメタン（ＢＯＤＩＰＹ）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＶｉｖｏＴａｇ－６８０、ＶｉｖｏＴａｇ－Ｓ６８０、ＶｉｖｏＴａｇ－Ｓ７５０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６６０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６８０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７００、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７５０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７９０、Ｄｙ６７７、Ｄｙ６７６、Ｄｙ６８２、Ｄｙ７５２、Ｄｙ７８０、ＤｙＬｉｇｈｔ５４７、Ｄｙｌｉｇｈｔ６４７、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ６４７、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ６８０、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ７５０、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ ８００ＲＳ、ＩＲＤｙｅ ７００ＤＸ、ＡＤＳ７８０ＷＳ、ＡＤＳ８３０ＷＳ、ならびにＡＤＳ８３２ＷＳが挙げられる。
例示的なＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ造影剤としては、キレーター、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジアミンジチオール、活性化メルカプトアセチル－グリシル－グリシル－グリシン（ＭＡＧ３）、およびヒドラジドニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）が挙げられる。
例示的な同位元素としては、Ｔｃ－９４ｍ、Ｔｃ－９９ｍ、Ｉｎ－１１１、Ｇａ－６７、Ｇａ－６８、Ｇｄ３＋、Ｙ－８６、Ｙ－９０、Ｌｕ－１７７、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６４、Ｃｕ－６７、Ｃｏ－５５、Ｃｏ－５７，Ｆ－１８、Ｓｃ－４７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、Ｐｂ－２１２、Ｓｍ－１５３、Ｈｏ－１６６およびＤｙ－１６６が挙げられる。
好ましい実施形態では、デンドリマー複合体は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングに好適な１種または複数種の放射性同位元素を含む。例示的な陽電子を放射する放射性同位元素としては、炭素－１１（１１Ｃ）、銅－６４（６４Ｃｕ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１５（１５Ｏ）、ガリウム－６８（６８Ｇａ）、およびフッ素－１８（１８Ｆ）、例えば、２－デオキシ－２－１８Ｆ－フルオロ－β－Ｄ－グルコース（１８Ｆ－ＦＤＧ）が挙げられる。
さらなる実施形態では、単一のデンドリマー複合体組成物は、身体における１つまたは複数の場所で、例えば、原発腫瘍の部位および転移した部位で、疾患または状態を同時に処置および／または診断することができる。
３．標的化部分または結合部分
一部の実施形態では、デンドリマーは、ｉｎ ｖｉｖｏでデンドリマーを特異的な場所に標的化するため、および／または身体内の所望の場所でｉｎ ｖｉｖｏの滞留時間を増強するために、１つもしくは複数の組織標的化部分または組織結合部分を含む。例えば、一部の実施形態では、デンドリマーは、身体への局部または全身投与後に、１つもしくは複数の別個の組織もしくは器官に捕捉または結合される。したがって、標的化部分または結合部分の存在は、標的化部分または結合部分が存在しないデンドリマーおよび活性薬剤と比べて、活性薬剤の標的部位への送達を増強することができる。デンドリマーの１つもしくは複数の標的部分または結合部分のコンジュゲーションは、スペーサーを介してであり得、スペーサーとデンドリマーとの間の連結、および／またはスペーサーと標的化剤との間の連結は、放出型または非放出型のデンドリマー－標的化剤複合体を提供するように設計され得る。
例示的な標的化剤は、アレンドロン酸（アレンドロネート）であり、これは、骨の表面でヒドロキシアパタイト（hypoxyapetite）に結合し、デンドリマー複合体の骨への滞留時間を増強する。アレンドロネートは、小分子標的化部分であり、これは、骨の構成要素であるヒドロキシアパタイトに選択的に結合する。したがって、一部の実施形態では、デンドリマーは、デンドリマーの骨への選択的標的化のために、アレンドロネートにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、アレンドロネートとデンドリマーとの間のコンジュゲーションは、可逆的（非共有結合性）リンカーを介してである。他の実施形態では、アレンドロネートとデンドリマーとの間のコンジュゲーションは、非切断性リンカーまたは最小限の切断性リンカーを介してである。一部の実施形態では、標的化剤は、標的化部位で治療効果も有する。一部の実施形態では、デンドリマーは、デンドリマー複合体を骨に標的化するため、および骨の炎症部位で治療効果を提供するために、アレンドロネートにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、アレンドロネート結合デンドリマーは、骨の炎症部位への活性薬剤の選択的送達のために、１種または複数種の活性薬剤にコンジュゲートされている。
ＩＩＩ．医薬製剤
１種または複数種のデンドリマー複合体を含む医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る調製物への処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適した製剤は、選択された投与の経路に依存する。好ましい実施形態では、組成物は、非経口送達のために製剤化される。一部の実施形態では、組成物は、腫瘍内注射のために製剤化される。典型的には、組成物は、処置される組織または細胞への注射のために、無菌生理食塩水または緩衝溶液中で製剤化される。組成物は、使用の直前の再水和のために、単回使用バイアル中で凍結乾燥されて保管することができる。再水和および投与のための他の手段は当業者に公知である。
医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、１種または複数種のデンドリマー複合体を含有する。代表的な賦形剤としては、溶媒、希釈剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗酸化剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調整剤、等張化剤、安定剤、およびそれらの組合せが挙げられる。好適な薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは、安全であると一般に認識されており（ＧＲＡＳ）、望ましくない生物学的副作用または望まない相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る材料から選択される。
一般に、薬学的に許容される塩は、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中での活性薬剤の遊離酸または遊離塩基の形態の化学量論量の適切な塩基または酸との反応によって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容される塩としては、無機酸、有機酸、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩から誘導される活性薬剤の塩、ならびに薬物と好適な有機リガンド（例えば、第四級アンモニウム塩）との反応によって形成される塩が挙げられる。好適な塩のリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704に見出される。薬学的に許容される塩の形態で投与される場合がある薬物の例としては、チモロールマレイン酸塩、ブリモニジン酒石酸塩およびジクロフェナクナトリウムが挙げられる。
組成物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。「投薬単位形態」という語句は、処置される患者に適切なコンジュゲートの物理的に別個の単位を指す。しかしながら、組成物の総単回投与は、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることが理解されるだろう。治療有効用量は、最初に、細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタのいずれかにおいて、推測することができる。動物モデルはまた、投与の所望の濃度範囲および経路を達成するために使用される。次いで、そのような情報は、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定するために有用であるはずである。コンジュゲートの治療有効性および毒性は、細胞培養または実験動物において、例えば、ＥＤ５０（その用量が集団の５０％で治療的に有効である）およびＬＤ５０（その用量が集団の５０％に致死的である）において、標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果の治療効果に対する用量の比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物モデルから得られるデータは、ヒトの使用のための投薬量の範囲を処方するのに使用することができる。
ある特定の実施形態では、組成物は、局部的に、例えば、処置される部位への直接的な注射によって投与される。一部の実施形態では、組成物は、傷害、外科手術、または移植の部位のまたはそれに隣接する脈管組織上の脈管構造に、注射されるか、局所的に適用されるか、またはそうでなければ直接投与される。例えば、実施形態では、組成物は、外科手術もしくは移植、または移植術の手順の間に、露出される脈管組織に局所的に適用される。典型的には、局所投与は、全身投与によって達成され得るよりも高い組成物の増加した局部的な濃度を引き起こす。
非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）または皮下注射）、腸管および局所の投与経路による投与のために製剤化された医薬組成物が記載される。
Ａ．非経口投与
一部の実施形態では、デンドリマーは、非経口投与されるように製剤化される。「非経口投与」および「非経口投与される」という語句は、当技術分野で認識されている用語であり、腸管および局所投与以外の投与の方法、例えば、注射を含み、限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内およびイントラステマル（intrastemal）の注射ならびに注入を含む。一部の実施形態では、デンドリマーは、例えば、硬膜下、静脈内、髄腔内、脳室内、動脈内、関節内、滑膜内、羊膜内、腹腔内または皮下の経路によって、非経口投与される。
液体製剤のために、薬学的に許容される担体は、例えば、水性溶液もしくは非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、または油であり得る。非経口媒体（皮下、静脈内、動脈内または筋肉内注射のため）としては、例えば、塩化ナトリウム溶液、ブドウ糖加リンゲル液、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、ならびに固定油が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、例えば、水、アルコール性／水性溶液、シクロデキストリン、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられ、生理食塩水および緩衝媒体を含む。デンドリマーはまた、エマルジョン、例えば、油中水型エマルジョン中で投与され得る。油の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ、石油および採掘物である。非経口製剤における使用のために好適な脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
非経口投与のために好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と等張な製剤にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含み得る。静脈内媒体は、流体および栄養補給剤、電解質補給剤、例えば、ブドウ糖加リンゲル液に基づくものを含み得る。一般に、水、生理食塩水、水性ブドウ糖溶液および関連する糖溶液、ならびにグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、特に注射可能な溶液のための、好ましい液体担体である。
注射可能な組成物のための注射可能な医薬担体は、当業者に周知である（例えば、Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)、およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)を参照されたい）。
Ｂ．腸管投与
一部の実施形態では、デンドリマーは、腸管投与されるように製剤化される。担体または希釈剤は、固体組成物のための固体の担体もしくは希釈剤、液体組成物のための液体の担体もしくは希釈剤、またはそれらの混合物であり得る。
液体製剤のために、薬学的に許容される担体は、例えば、水性溶液もしくは非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、または油であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、例えば、水、アルコール性／水性溶液、シクロデキストリン、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられ、生理食塩水および緩衝媒体を含む。
油の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ、石油および採掘物である。非経口製剤における使用のために好適な脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
媒体としては、例えば、塩化ナトリウム溶液、ブドウ糖加リンゲル液、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、ならびに固定油が挙げられる。製剤は、例えば、水性および非水性の等張の無菌注射溶液を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と等張な製剤にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含有し得る。媒体は、例えば、流体および栄養補給剤、電解質補給剤、例えば、ブドウ糖加リンゲル液に基づくものを含み得る。一般に、水、生理食塩水、水性ブドウ糖溶液および関連する糖溶液は、好ましい液体担体である。これらは、タンパク質、脂質、サッカリド、および幼児用製剤の他の構成要素とともに製剤化することもできる。
好ましい実施形態では、組成物は、経口投与のために製剤化される。経口製剤は、チューインガム、ゲルストリップ、錠剤、カプセル剤またはロゼンジの形態であり得る。腸溶コーティング経口製剤の調製のためのカプセル化物質としては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマーが挙げられる。固体経口製剤、例えば、カプセル剤または錠剤が好ましい。エリキシル剤およびシロップ剤も周知の経口製剤である。
Ｃ．局所投与
一部の実施形態では、デンドリマーは、局所投与されるように製剤化される。局所投与は、例えば、外科手術の間の、露出した組織、脈管構造、粘膜、または組織もしくはプロステーシスへの直接的な適用を含み得る。局所投与のための好ましい組織は腫瘍である。
ＩＶ．作製する方法
Ａ．デンドリマーを作製する方法
デンドリマーは、各種の化学反応ステップを介して調製することができる。デンドリマーは、通常、構築のすべての段階でそれらの構造の制御が可能な方法に従って合成される。樹枝状構造は、大部分は、２つの主な異なる手法：分岐または収束によって合成される。
一部の実施形態では、デンドリマーは、分岐法を使用して調製され、ここで、デンドリマーは、多官能コアから組立てられ、これは、一連の反応、通常はマイケル反応によって外側に伸長される。この戦略は、反応性基および保護基を持つモノマー分子の多官能コア部分とのカップリングを含み、コアの周囲の世代の段階的な付加、それに続く保護基の除去につながる。例えば、ＰＡＭＡＭ－ＮＨ２デンドリマーは、Ｎ－（２－アミノエチル）アクリルアミドモノマーとアンモニアコアとのカップリングによって最初に合成される。
他の実施形態では、デンドリマーは、変換法を使用して調製され、ここで、デンドリマーは、球の表面に最後に到る小分子から構築され、反応は、内側のビルディングに内側に進行し、最終的にコアに取り付けられる。
オルソゴナル手法、加速化手法、二重段階変換法またはハイパーコア手法、ハイパーモノマー法または分岐モノマー手法、二重指数関数法、オルソゴナルカップリング法または２段階手法、２モノマー手法、ＡＢ２－ＣＤ２手法などのデンドリマーの調製のための多くの他の合成経路が存在する。
一部の実施形態では、デンドリマーのコア、１つもしくは複数の分岐単位、１つもしくは複数のリンカー／スペーサー、および／または１つもしくは複数の表面基は、修飾されて、１つまたは複数の銅支援アジド－アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）、ディールスアルダー反応、チオール－エンおよびチオール－イン反応、ならびにアジド－アルキン反応を用いるクリックケミストリーを介して、さらなる官能基（分岐単位、リンカー／スペーサー、表面基など）、モノマー、および／または活性薬剤へのコンジュゲーションを可能にすることができる（Arseneault M et al., Molecules. 2015 May 20;20(5):9263-94）。一部の実施形態では、予め作製されたデンドロンは、高密度ヒドロキシルポリマー上でクリックされる。「クリックケミストリー」は、例えば、第１の部分の表面上のアルキン部分（またはその等価体）と第２の部分上のアジド部分（例えば、トリアジン組成物またはその等価体上に存在する）または活性末端基、例えば、第一級アミン末端基、ヒドロキシル末端基、カルボン酸末端基、チオール末端基などとの間の１，３－双極性環化付加反応を介した、異なる２つの部分（例えば、コア基および分岐単位；または分岐単位および表面基）のカップリングを含む。
一部の実施形態では、デンドリマー合成は、１つまたは複数の反応、例えば、チオール－エンクリック反応、チオール－インクリック反応、ＣｕＡＡＣ、ディールスアルダークリック反応、アジド－アルキンクリック反応、マイケル付加、エポキシ開環、エステル化、シランケミストリー、およびそれらの組合せに依拠する。
任意の既存の樹枝状プラットフォームを使用して、所望の官能性のデンドリマー、すなわち、１－チオ－グリセロールまたはペンタエリスリトールなどの高ヒドロキシル含有部分をコンジュゲートすることによって、高密度の表面ヒドロキシル基を有するデンドリマーを作製することができる。例示的な樹枝状プラットフォーム、例えば、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリ（プロピレンイミン）（ＰＰＩ）、ポリ－Ｌ－リシン、メラミン、ポリ（エーテルヒドロキシルアミン）（ＰＥＨＡＭ）、ポリ（エステルアミン）（ＰＥＡ）およびポリグリセロールを合成および探索することができる。
デンドリマーは、２つまたはそれよりも多くのデンドロンを組み合わせることによって調製することもできる。デンドロンは、反応性中心官能基を有するデンドリマーのくさび形セクションである。多くのデンドロン骨格が市販されている。それらは、それぞれ、２、４、８、１６、３２および６４個の反応性基を有する１、２、３、４、５および６世代で提供される。ある特定の実施形態では、１種類の活性薬剤は、１種類のデンドロンに連結され、異なる種類の活性薬剤は、別の種類のデンドロンに連結される。次いで、２つのデンドロンが接続されて、デンドリマーを形成する。２つのデンドロンは、クリックケミストリー、すなわち、トリアゾールリンカーを形成するためのデンドロン上のアジド部分と別のデンドロン上のアルキン部分との間の１，３－双極性環化付加反応を介して連結することができる。
デンドリマーを作製する例示的な方法は、国際公開第２００９／０４６４４６号、国際公開第２０１５１６８３４７号、国際公開第２０１６０２５７４５号、国際公開第２０１６０２５７４１号、国際公開第２０１９０９４９５２号、および米国特許第８，８８９，１０１号に詳細に記載されている。
Ｂ．デンドリマー複合体
デンドリマー複合体は、デンドリマー、樹枝状ポリマーもしくは超分岐ポリマーにコンジュゲートもしくは取り付けられた治療的活性薬剤または化合物で形成され得る。１種または複数種の活性薬剤のデンドリマーへのコンジュゲーションは、当技術分野において公知であり、米国特許出願公開第２０１１／００３４４２２号、米国特許出願公開第２０１２／０００３１５５号、および米国特許出願公開第２０１３／０１３６６９７号に詳細に記載されている。
一部の実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、デンドリマーに共有結合により取り付けられている。一部の実施形態では、活性薬剤は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されるように設計される連結部分を介して、デンドリマーに取り付けられている。連結部分は、ｉｎ ｖｉｖｏで活性薬剤の持続的な放出を提供するために、加水分解的、酵素的、またはそれらの組合せで切断されるように設計され得る。連結部分の組成およびその活性薬剤への取り付け点は両方とも、連結部分の切断が活性薬剤またはその好適なプロドラッグのいずれかを放出するように選択される。連結部分の組成は、活性薬剤の所望の放出速度を考慮して選択され得る。一部の実施形態では、官能化活性薬剤および／または連結部分は、ｉｎ ｖｉｖｏで最小限またはわずかな速度で切断されるように設計される。好ましい実施形態では、１種または複数種の活性薬剤は、例えば、１種または複数種のアミドまたはエーテル連結を介して、必要に応じて、１種または複数種のスペーサー／リンカーにより、ｉｎ ｖｉｖｏでデンドリマー－トリアンテナリーＧａｌＮＡｃから非切断性または最小限の切断性であるように官能化される。
一部の実施形態では、取り付けは、ジスルフィド、エステル、エーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、ヒドラジンまたはアミド連結のうちの１つまたは複数を介して起こる。好ましい実施形態では、取り付けは、活性薬剤の所望の放出動態に応じて、薬剤とデンドリマーとの間にエステル結合またはアミド結合を提供する適切なスペーサーを介して起こる。一部の場合では、エステル結合は、活性薬剤の放出可能形態のために導入される。他の場合では、アミドおよび／またはエーテル結合は、活性薬剤の非放出可能形態のために導入される。
連結部分は、一般に、１種または複数種の有機官能基を含む。好適な有機官能基の例としては、第二級アミド（－ＣＯＮＨ－）、第三級アミド（－ＣＯＮＲ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ－）、第二級カルバメート（－ＯＣＯＮＨ－；－ＮＨＣＯＯ－）、第三級カルバメート（－ＯＣＯＮＲ－；－ＮＲＣＯＯ－）、カーボネート（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、ウレア（－ＮＨＣＯＮＨ－；－ＮＲＣＯＮＨ－；－ＮＨＣＯＮＲ－、－ＮＲＣＯＮＲ－）、カルビノール（－ＣＨＯＨ－、－ＣＲＯＨ－）、ジスルフィド基、ヒドラゾン、ヒドラジド、エーテル（－Ｏ－）、およびエステル（－ＣＯＯ－、－ＣＨ２Ｏ２Ｃ－、ＣＨＲＯ２Ｃ－）が挙げられ、ここで、Ｒは、アルキル基、アリール基または複素環基である。一般に、連結部分内の１個または複数の有機官能基の特定は、活性薬剤の所望の放出速度を考慮して、選択することができる。加えて、１個または複数の有機官能基は、活性薬剤のデンドリマーへの共有結合的な取り付けを容易にするように選択することができる。好ましい実施形態では、取り付けは、薬剤とデンドリマーとの間にジスルフィド架橋を提供する適切なスペーサーを介して起こり得る。デンドリマー複合体は、身体中で見出される還元条件下で、チオール交換反応によってｉｎ ｖｉｖｏで薬剤を迅速に放出することができる。
ある特定の実施形態では、連結部分は、スペーサー基と組み合わせて、上記に記載される１個または複数の有機官能基を含む。スペーサー基は、オリゴマー鎖およびポリマー鎖を含む任意の原子の組み立てで構成され得るが、しかしながら、スペーサー基中の原子の総数は、好ましくは、３～２００個の原子、より好ましくは、３～１５０個の原子、より好ましくは、３～１００個の原子、最も好ましくは、３～５０個の原子である。好適なスペーサー基の例としては、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルキルアリール基、オリゴおよびポリエチレングリコール鎖、ならびにオリゴおよびポリ（アミノ酸）鎖が挙げられる。スペーサー基の変動は、ｉｎ ｖｉｖｏでの活性薬剤の放出に対する追加の制御を提供する。連結部分がスペーサー基を含む実施形態では、１個または複数の有機官能基が、一般に、活性薬剤およびデンドリマーの両方にスペーサー基を接続するために使用され得る。
活性薬剤のデンドリマーへの共有結合性の取り付けのために有用な反応および戦略は当技術分野において公知である。例えば、March, "Advanced Organic Chemistry," 5th Edition, 2001, Wiley-Interscience Publication, New York)およびHermanson, "Bioconjugate Techniques," 1996, Elsevier Academic Press, U.S.A.を参照されたい。所与の活性薬剤の共有結合性の取り付けのための適切な方法は、所望の連結部分、ならびに全体としてそれが官能基の適合性に関連する活性薬剤およびデンドリマーの構造、保護基の戦略、および不安定な結合の存在を考慮して選択することができる。
最適な薬物搭載量は、薬物の選択、デンドリマーの構造およびサイズ、ならびに処置される組織を含む多くの因子に必ず依存する。一部の実施形態では、１種または複数種の活性薬物は、重量で、約０．０１％～約４５％、好ましくは、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約３％～約２０％、および重量で約３％～約１０％の濃度で、デンドリマーに封入、会合および／またはコンジュゲートされる。しかしながら、任意の所与の薬物、デンドリマーおよび標的の部位に対する最適な薬物搭載量は、ルーチン的な方法、例えば、記載される方法によって特定することができる。
一部の実施形態では、活性薬剤および／またはリンカーのコンジュゲーションは、１個または複数の表面基および／または内部基により起こる。そのため、一部の実施形態では、活性薬剤／リンカーのコンジュゲーションは、コンジュゲーションの前のデンドリマーの利用可能な総表面官能基、好ましくは、ヒドロキシル基の約１％、２％、３％、４％、または５％を介して起こる。他の実施形態では、活性薬剤／リンカーのコンジュゲーションは、コンジュゲーションの前のデンドリマーの利用可能な総表面官能基の５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満において起こる。好ましい実施形態では、デンドリマー複合体は、疾患または障害を処置、予防および／または画像化するために有効量の活性薬剤にコンジュゲートされながら、特異的な細胞型に標的化するための有効量の表面官能基を保持する。
Ｖ．使用の方法
デンドリマー複合体組成物を使用する方法を記載する。一部の実施形態では、デンドリマー複合体は、がんを処置するために使用される。他の実施形態では、デンドリマー複合体は、自己免疫疾患を処置するために使用される。方法は、典型的には、自己免疫応答を減少させるか、または抗腫瘍応答を増加させるためのいずれかで免疫微小環境をモジュレートするために、デンドリマーおよび１種または複数種の活性薬剤を含む有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
所望の免疫学的転帰のための免疫微小環境をモジュレートするための方法を記載する。一部の実施形態では、組成物を使用する処置は、自己免疫疾患におけるなどの過度の炎症促進性環境に関連する疾患もしくは障害における１種もしくは複数の細胞型の数またはその炎症促進性活性の活性を低減または阻害する。他の実施形態では、組成物を使用して処置することで、がん細胞／組織におけるなどの過度の免疫抑制性環境に関連する疾患もしくは障害における１種もしくは複数の細胞型の数またはその抗炎症活性の活性を低減または阻害する。
腫瘍の免疫原性を増強するおよび／または抗腫瘍免疫応答を誘導するための方法を記載する。一部の実施形態では、組成物を使用する処置は、デンドリマー複合体の投与の前の腫瘍許容性および免疫抑制性免疫細胞の数もしくは活性と比べて、またはデンドリマー骨格が非存在の活性薬剤の投与と比較して、腫瘍許容性および免疫抑制性免疫細胞、例えば、ＴＡＭおよびＭＤＳＣの数もしくは活性を低減または阻害する。
例えば、ＴＡＭの増殖、遊走または活性化を遮断することを介して、対象における腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭまたはＭ２様マクロファージ）を枯渇、阻害または低減する方法を記載する。方法は、ＴＡＭを枯渇、阻害、または低減するために、有効量の１種または複数種の活性薬剤を含むデンドリマー複合体を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、組成物は、例えば、１種または複数種の免疫抑制性または抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、およびＩＬ－１３を減少させることによって、１種または複数種の免疫刺激性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１２、ＩＬ－６、ＩＬ－１ｂ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦα、またはそれらの組合せを増加させることによって、ＴＡＭの免疫抑制機能を阻害または低減するために有効な量で投与される。
ＴＡＭによって媒介または調節されるがんを処置する方法も記載する。方法は、がんに関連する１つまたは複数の症状を処置および／または軽減するために、有効量の１種または複数種の活性薬剤を含むデンドリマー複合体を対象に投与することを含む。
炎症促進性および殺腫瘍性の古典的に活性化されたマクロファージもしくはＭ１マクロファージの拡大増殖および／もしくは機能を誘導または増加させる方法も記載する。
骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、がんおよび他の病態において免疫応答の主要な調節因子として浮上している。２つの主要なサブセットは、それらの表現型および形態の特性に基づく：多形核（ＰＭＮ）および単球（Ｍ）－ＭＤＳＣ。ＰＭＮ－ＭＤＳＣは、顆粒球ＭＤＳＣ（ｇＭＤＳＣ）としても公知である。表現型マーカーは、ＰＭＮ－ＭＤＳＣ（ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋Ｌｙ６Ｃｌｏ）およびＭ－ＭＤＳＣ（ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ－Ｌｙ６Ｃｈｉ）について公知である。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）では、ＰＭＮ－ＭＤＳＣに対する等価体は、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４－ＣＤ１５＋またはＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４－ＣＤ６６ｂ＋として規定され、Ｍ－ＭＤＳＣに対する等価体は、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４＋ＨＬＡ－ＤＲ－／ｌｏＣＤ１５－として規定される。ＣＤ３３骨髄マーカーは、非常に少ないＣＤ１５＋細胞がＣＤ１１ｂ－であるので、ＣＤ１１ｂの代わりに使用することができる。Ｍ－ＭＤＳＣは、骨髄マーカーのＣＤ３３を発現するが、ＰＭＮ－ＭＤＳＣは、ＣＤ３３ｄｉｍ染色を見せる（Bronte V et al., Nature Communications 7, Article number: 12150 (2016)）。表現型的に、ＴＡＭは、Ｆ４／８０の相対発現の増加、Ｌｙ６Ｃの低～中程度の発現、およびＳ１００Ａ９タンパク質の低いまたは検出不能の発現によってＭ－ＭＤＳＣから区別することができる。
免疫抑制は、ＭＤＳＣの主な特性である。ＭＤＳＣは、免疫系の異なる細胞の抑制に関わるが、ＭＤＳＣの主な標的はＴ細胞である。ＭＤＳＣ媒介免疫抑制に関わる主な因子としては、アルギナーゼ（ＡＲＧ１）、ｉＮＯＳ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＣＯＸ２、システインのインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）隔絶、Ｔ細胞によるＬ－セレクチン発現の減少などが挙げられる。
例えば、ＭＤＳＣの増殖、遊走もしくは活性化を遮断すること、および／またはＭＤＳＣの免疫抑制機能を反転させることにより、対象における腫瘍組織でのＭＤＳＣを枯渇、阻害または低減する方法を記載する。方法は、腫瘍組織でＭＤＳＣの活性、量、および／もしくは機能を枯渇、阻害または低減するために、有効量の１種または複数種の活性薬剤を含むデンドリマー複合体を対象に投与することを含む。ＴＲＡＩＬ受容体を標的化することは、ＭＤＳＣ枯渇の強力で選択的な方法であり得る（Condamine T, et al. J Clin Invest. (2014);124:2626-39.）。抗体のＦｃ断片にコンジュゲートされたＳ１００Ａ９由来ペプチドを含むペプチボディは、マウスモデルにおいて、ＭＤＳＣの排除の可能性を示している（Qin H, et al., Nat Med. (2014); 20(6):676-81）。ＭＤＳＣを標的化する他の薬剤としては、ＰＤＥ－５阻害剤のタダラフィル、合成トリテルペノイド、ニトロアスピリン、クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤のエンチノスタット、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ゲムシタビンおよび５－フルオロウラシルが挙げられる。そのため、一部の実施形態では、デンドリマーは、ＭＤＳＣを枯渇させる、阻害する、または低減するのに有効な１種または複数種の薬剤にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、組成物は、例えば、アルギナーゼ（ＡＲＧ１）産生、ｉＮＯＳ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＣＯＸ２、システインのインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）隔絶、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数を減少させることにより、ＭＤＳＣの免疫抑制機能を阻害または低減するために有効な量で投与される。
１種もしくは複数の自然免疫センサーを活性化するため、ならびに／またはＢａｔｆ３ ＤＣの動員および活性化のための方法も記載する。例示的な自然免疫センサーとしては、サイトゾルＤＮＡセンシングを検出するためのＳＴＩＮＧ経路が挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、ＡＰＣ（抗原提示細胞）によるＩ型ＩＦＮ、ＣＸＣＬ９および／またはＣＸＣＬ１０の分泌を増加させるために、１種もしくは複数の自然免疫センサーを活性化するため、ならびに／またはＢａｔｆ３ ＤＣの動員および活性化に有効な量で投与される。一部の実施形態では、組成物は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０を含むエフェクターＴ細胞を動員することができる複数のケモカインの発現の増加により腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を誘導するために有効な量で投与される。
一部の実施形態では、組成物は、処置前のそのようなレベルと比べて、持続もしくは増幅された生物機能を有する、または消耗もしくは不活性な腫瘍特異的Ｔ細胞を更新もしくは再活性化する、または細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞からのグランザイムＢおよび／またはＩＦＮ－γの分泌を増加させる、増殖を増加させる、抗原応答性（例えば、腫瘍）を増加させるために、腫瘍特異的Ｔ細胞、例えば、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞を誘導、もたらす、または刺激するために有効な量で投与される。一部の実施形態では、組成物を使用する処置は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、またはそれらの組合せなどの免疫抑制（または免疫活性化の抑制）の調節因子の発現の減少をもたらす。好ましい実施形態では、組成物は、デンドリマー組成物による処置前のそのようなレベルと比べて、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％，１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、または３００％よりも高く、腫瘍特異的Ｔ細胞を増加させるために有効な量に投与される。
炎症性疾患もしくは自己免疫疾患の１つもしくは複数の症状を処置または回復させるための方法を記載する。一部の実施形態では、組成物は、炎症促進性サイトカインの産生を減少させる、および／または免疫抑制性サイトカインの発生を促進する、および／または１種もしくは複数の腫瘍細胞型の免疫抑制性の表現型のために有効な量で使用される。他の実施形態では、組成物は、処置される１つまたは複数の免疫学的状態に関与する１種または複数種の免疫細胞の炎症促進性を抑制するため、および免疫抑制性を促進するために使用される。
例えば、炎症促進性Ｍ１マクロファージの増殖、遊走または活性化を遮断することにより、対象における炎症促進性Ｍ１マクロファージ、または古典的に活性化されたマクロファージ（Ｍ１様マクロファージ）を枯渇、阻害または低減するための方法を記載する。方法は、炎症促進性Ｍ１マクロファージの数もしくは活性を枯渇、阻害、または低減するために、有効量の１種または複数種の活性薬剤を含むデンドリマー複合体を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、組成物は、例えば、１種または複数種の炎症促進性のサイトカイン、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３、ケモカイン、例えば、ＣＣＬ－５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ５を減少させることにより、Ｔｈ１およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の動員を低減することにより、炎症促進性Ｍ１マクロファージの免疫抑制機能を阻害または低減するために有効な量で投与される。
一部の実施形態では、１種もしくは複数の炎症促進性細胞の活性化、増殖および／または発生を低減させるため、ならびに／あるいは１種もしくは複数の抑制性免疫細胞の活性化、増殖、および／または発生を増強するために有効量の組成物を投与することにより、それを必要とする対象における免疫応答をモジュレートするために使用される組成物および製剤が提供される。一部の実施形態では、炎症促進性細胞は、炎症促進性Ｍ１マクロファージである。さらなる実施形態では、抑制性免疫細胞は、Ｍ２様マクロファージである。そのため、一部の実施形態では、組成物は、例えば、Ｍ１マクロファージの活性化、増殖および／もしくは発生を低減することにより、Ｍ２マクロファージの活性化、増殖および／もしくは発生を増強するため、ならびに／または自己免疫疾患の１つもしくは複数の症状を回復させるために有効なＭ２マクロファージのＭ１マクロファージに対する比を増加させるために、自己免疫疾患の１つまたは複数の罹患組織／器官で炎症促進性表現型（Ｍ１マクロファージ）から抗炎症状態（Ｍ２マクロファージ）への切り替えを促進することができる。
一部の実施形態では、組成物は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇなど）の総数または増殖を増加させること、または炎症促進性Ｔ細胞（Ｔｈ１およびＴｈ１７など）の総数または増殖を低減すること、または調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇなど）の炎症促進性Ｔ細胞（Ｔｈ１およびＴｈ１７など）に対するレベルの比の増加により、アネルギーまたは免疫寛容の状態を誘導するために有効な量で投与される。そのため、一部の態様では、組成物は、Ｔｒｅｇのレベルを増加させること、もしくは炎症促進性Ｔ細胞のレベルの減少、またはその両方により、アネルギーまたは寛容を誘導するために製剤化される。他の実施形態では、組成物は、阻害性サイトカインを分泌すること、または周辺でＴ細胞アポトーシスを誘導することにより、Ｔ細胞のアネルギーまたはクローン枯渇を引き起こすために、抑制性／調節性細胞を促進することができる。
さらなる実施形態では、組成物は、炎症性サイトカインの産生を弱めることができ、および／または抗炎症性サイトカインの産生を誘導することができる。例示的な炎症性サイトカインとしては、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ２１、およびＩＬ２３が挙げられる。
Ａ．処置レジメン
１．投薬量および有効量
投薬量および投薬レジメンは、障害もしくは傷害の重症度および場所、ならびに／または投与の方法に依存し、当業者に公知である。がんまたは自己免疫疾患の処置において使用されるデンドリマー組成物の治療有効量は、典型的には、がんもしくは自己免疫疾患の１つもしくは複数の症状を低減または軽減するために十分である。
がんの症状は、腫瘍量などの物理的なもの、またはがん細胞の増殖などの生物学的なものであり得る。したがって、デンドリマー複合体の量は、例えば、腫瘍細胞を死滅させるため、または腫瘍細胞の増殖もしくは転移を阻害するために有効であり得る。好ましくは、１種または複数種の活性薬剤、例えば、免疫調節剤を含むデンドリマー組成物は、腫瘍組織中およびその周囲の細胞に、例えば、腫瘍組織に関連する癌性細胞または免疫細胞（例えば、Ｍ２マクロファージ）に、優先的に送達される。好ましくは、活性薬剤は、腫瘍組織内に存在しないもしくは腫瘍組織に関連しない健康な細胞の活性もしくは量を標的化しないか、またはそうでなければモジュレートしないか、あるいはがんもしくはがん関連細胞と比較して低減されたレベルでそれを行う。この方法では、組成物に関連する副産物および他の副作用が低減され、好ましくは、がん細胞死を直接的にまたは間接的にもたらす。一部の実施形態では、活性薬剤は、がん細胞の遊走、血管新生、免疫逃避、放射線抵抗性、またはそれらの組合せを直接的にまたは間接的に低減する。一部の実施形態では、活性薬剤は、がん細胞に対する免疫応答の抑制を低減するか、またはその活性化を誘導するがん細胞自身またはその微小環境の変化を直接的にまたは間接的に誘導する。例えば、一部の実施形態では、組成物は、Ｔ細胞の活性化、増殖、および／もしくは機能を増強ならびに／または延長する（すなわち、Ｔ細胞の腫瘍特異的増殖の増加、Ｔ細胞によるサイトカイン産生の増強、分化の刺激、Ｔ細胞のエフェクター機能の刺激、および／またはＴ細胞の生存の促進）、あるいはＴ細胞の消耗および／またはアネルギーを克服するための有効量で投与される。
一部のｉｎ ｖｉｖｏ手法では、デンドリマー複合体は、腫瘍サイズを低減するための治療有効量で対象に投与される。一部の実施形態では、組成物の有効量は、がんを寛解にする、および／またはがんを寛解で保つために使用される。がんの幹細胞増殖を低減または停止するための有効量の組成物も提供する。
デンドリマー複合体の実際の有効量は、投与される具体的な活性薬剤、製剤化される特定の組成物、投与の方法、および処置される対象の年齢、体重、状態、ならびに投与の経路、および疾患または障害を含む因子に従って変わり得る。対象は、典型的には、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。一般に、静脈内注射または注入のためには、投薬量はより低くあり得る。
一般に、投与のタイミングおよび頻度は、所与の処置の有効性または診断スケジュールと所与の送達システムの副作用とが釣り合うように調整される。例示的な投薬頻度としては、持続注入、単回および複数回投与、例えば、毎時間、毎日、毎週、毎月、または毎年の投薬が挙げられる。
一部の実施形態では、投薬量は、毎日、または１日おきに、２日に、３日に、４日に、５日に、または６日に、１回、２回、または３回、ヒトに投与される。一部の実施形態では、投薬量は、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに、約１回または２回投与される。一部の実施形態では、投薬量は、１か月ごと、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、または６か月ごとに、約１回または２回投与される。
非経口投与される場合、投与される用量は、体重１ｋｇあたり０．１～１００ｍｇの範囲であり得る。より高い用量を、最初に、薬物を患者に負荷し、罹患組織（例えば、腫瘍）への取り込みを最大化するために与えてもよい。負荷用量の後、患者は、維持用量を受けてもよい。負荷用量は、体重１ｋｇあたり１０～１００ｍｇの範囲であってもよく、維持用量は、体重１ｋｇあたり０．１～＜１０ｍｇの範囲であってもよい。腸管または局所投与される場合、処置のために必要な用量は、有効な非経口用量よりも最大で１０倍高くてもよい。最適な用量は、患者におけるそれぞれの薬物についてのそれぞれ試験された用量の安全性および有効性の結果から選択される。
投薬レジメンは、対象における障害を処置するために十分な任意の期間であり得ることが当業者に理解されるだろう。一部の実施形態では、レジメンは、１回または複数回の治療のラウンドのサイクルとそれに続く休薬日（例えば、薬物なし）を含む。休薬日は、１、２、３、４、５、６もしくは７日、または１、２、３、４週間、または１、２、３、４、５もしくは６か月であり得る。
２．対照
１種または複数種の活性薬剤を含むデンドリマー複合体組成物の治療結果は、対照と比較することができる。好適な対照は、当技術分野において公知であり、例えば、未処置細胞または未処置対象が挙げられる。典型的な対照は、標的化薬剤の投与の前および後の対象の状態または症状の比較である。状態または症状は、生化学的、分子、生理学的、または病理学的な読み取りであり得る。例えば、特定の症状、薬理学的または生理学的指標における組成物の効果を、未処置対象、または処置前の対象の状態と比較することができる。一部の実施形態では、症状、薬理学的または生理学的指標は、処置前、および処置を開始した後に、再び、１回または複数回、対象において測定される。一部の実施形態では、対照は、処置される疾患または状態を有していない１または複数の対象（例えば、健康な対象）における症状、薬理学的または生理学的指標の測定に基づいて測定された参照レベルまたは平均である。一部の実施形態では、処置の効果は、当技術分野において公知の従来の処置と比較される。
Ｂ．併用療法および手順
一部の実施形態では、１種もしくは複数の免疫調節剤および／または追加の治療剤もしくは診断剤とコンジュゲートまたは複合化されたデンドリマーの組成物は、１種もしくは複数の従来の療法、例えば、従来のがん療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、従来の療法は、１種または複数種の追加の活性薬剤と組み合わせた１種または複数種の組成物の投与を含む。併用療法は、同じ混合物中で一緒の、または別々の混合物中での活性薬剤の投与を含み得る。したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は、２、３またはそれよりも多くの活性薬剤を含む。そのような製剤は、典型的には、腫瘍微小環境を標的化する有効量の免疫調節剤を含む。追加の活性薬剤は、同じまたは異なる作用機構を有し得る。一部の実施形態では、組合せは、がんの処置に対して相加効果をもたらす。一部の実施形態では、組合せは、疾患または障害の処置に対して相加効果より高い効果をもたらす。
一部の実施形態では、製剤は、対象への静脈内、皮下もしくは筋肉内投与のため、または腸管投与のために製剤化される。一部の実施形態では、製剤は、１種もしくは複数の追加の療法または手順による処置の前、それと併せて、その後、またはそれと交互に投与される。一部の実施形態では、追加の療法は、組成物の投薬レジメンの一部である、薬物サイクルの間または薬物休薬日の間に行われる。例えば、一部の実施形態では、追加の療法または手順は、外科手術、放射線療法または化学療法である。
追加の治療剤としては、従来のがん治療薬、例えば、化学療法剤、サイトカイン、ケモカインおよび放射線療法が挙げられる。大部分の化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤および他の抗腫瘍剤に分けることができる。これらの薬物は、細胞分裂またはＤＮＡ合成に影響を及ぼし、いくつかの方法で機能する。追加の治療薬としては、モノクローナル抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）またはＧＬＩＶＥＣ（登録商標））が挙げられ、これは、ある特定の種類のがん（慢性骨髄性白血病、消化管間質性腫瘍）における分子異常を直接標的化する。
代表的な化学療法剤としては、限定されるものではないが、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イノテカン、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テニポシド、テガフール－ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、タキソール、トリコスタチンＡおよびその誘導体、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、およびリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）またはＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ならびにそれらの組合せが挙げられる。代表的なプロアポトーシス剤としては、限定されるものではないが、フルダラビンタウロスポリン、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤ、ラクトシルセラミド、１５ｄ－ＰＧＪ（２）５、およびそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、組成物および方法は、１種または複数種の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－１リガンドアンタゴニスト、およびＣＴＬＡ４アンタゴニスト）、養子Ｔ細胞療法、および／またはがんワクチンを使用する、免疫療法、例えば、チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸またはＣＤ２８－ＣＴＬＡ－４軸の構成要素の阻害の前、またはそれと併せて、使用される。免疫療法において使用される例示的な免疫チェックポイントモジュレーターとしては、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ１ ｍＡｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤＬ１ ｍＡｂ）、ＰＤＲ００１（抗ＰＤ１ ｍＡｂ）、アテゾリズマブ（抗ＰＤＬ１ ｍＡｂ）、ニボルマブ（抗ＰＤ１ ｍＡｂ）、トレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ）、アベルマブ（抗ＰＤＬ１ ｍＡｂ）、およびＲＧ７８７６（ＣＤ４０アゴニストｍＡｂ）が挙げられる。
養子Ｔ細胞療法の方法は、当技術分野において公知であり、臨床診療で使用されている。一般に、養子Ｔ細胞療法は、ワクチン接種単独によって得られるであろう数よりも多くの数のＴ細胞を達成するための、腫瘍特異的Ｔ細胞の単離およびｅｘ ｖｉｖｏでの拡大増殖を含む。次いで、腫瘍特異的Ｔ細胞は、Ｔ細胞を介して残っている腫瘍を制圧する能力をそれらの免疫系に与える試みでがんを有する患者に注入され、これは、がんを攻撃し、死滅させることができる。限定されるものではないが、腫瘍浸潤リンパ球またはＴＩＬを培養すること、１種の特定のＴ細胞またはクローンを単離および拡大増殖すること、および腫瘍を認識および攻撃するように操作されたＴ細胞を使用することを含む、養子Ｔ細胞療法のいくつかの形態をがん処置のために使用することができる。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、患者の血液から直接採取される。養子Ｔ細胞がん療法のためにｉｎ ｖｉｔｒｏでＴ細胞をプライミングおよび活性化する方法は、当技術分野において公知である。例えば、Wang, et al, Blood, 109(11):4865-4872 (2007)およびHervas-Stubbs, et al, J. Immunol.,189(7):3299-310 (2012)を参照されたい。
歴史的に見て、養子Ｔ細胞療法戦略は、大部分は、腫瘍細胞を直接死滅させることができる腫瘍抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の注入に集中している。しかしながら、ＣＤ４＋ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞、例えば、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｆｈ、Ｔｒｅｇ、およびＴｈ１７を使用することもできる。Ｔｈは、抗原特異的エフェクター細胞を活性化し、抗原提示（ＡＰＣ）において支援する自然免疫系の細胞、例えば、マクロファージおよび樹状細胞を動員することができ、抗原でプライミングされたＴｈ細胞は、腫瘍抗原特異的ＣＴＬを直接活性化することができる。ＡＰＣの活性化の結果として、抗原特異的Ｔｈ１は、エピトープの発動因子または腫瘍における他の抗原への免疫の広がりである拡散の決定要因として関与する。エピトープの拡散を誘発する能力は、腫瘍における多くの可能性のある抗原に対する免疫応答を拡大し、異種遺伝子型応答を高める能力に起因して、より有効な腫瘍細胞死滅をもたらすことができる。この方法では、養子Ｔ細胞療法を、内因性免疫を刺激するために使用することができる。
一部の実施形態では、Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ、ＣＡＲＴ細胞、またはＣＡＲＴ）を発現する。人工Ｔ細胞受容体は、免疫エフェクター細胞上に特定の特異性をグラフトした操作された受容体である。典型的には、これらの受容体は、Ｔ細胞上のモノクローナル抗体の特異性をグラフトするために使用され、任意の腫瘍関連抗原を実質的に標的化するように操作され得る。第１世代ＣＡＲは、典型的には、ＣＤ３ζ鎖由来の細胞内ドメインを有し、これは、内因性ＴＣＲからのシグナルの主要な伝達物質である。第２世代ＣＡＲは、Ｔ細胞への追加シグナルを提供するために、ＣＡＲの細胞質尾部にさまざまな共刺激タンパク質受容体（例えば、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＩＣＯＳ）由来の細胞内シグナル伝達ドメインを追加し、第３世代ＣＡＲは、有効性をさらに増強するために、複数のシグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３ｚ－ＣＤ２８－４１ＢＢまたはＣＤ３ｚ－ＣＤ２８－ＯＸ４０を組み合わせる。
一部の実施形態では、組成物および方法は、がんワクチン、例えば、樹状細胞がんワクチンの前、またはそれと併せて使用される。ワクチン接種は、典型的には、治療用Ｔ細胞をｉｎ ｖｉｖｏで誘発させるために、アジュバントと一緒に抗原（例えば、がん抗原）を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、がんワクチンは、樹状細胞がんワクチンであり、ここで、樹状細胞によって送達された抗原は、ｅｘ ｖｉｖｏでプライミングされて、がん抗原を提示する。例としては、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセルＴ）が挙げられ、これは、前立腺がんの処置のための樹状細胞系ワクチンである（Ledford, et al., Nature, 519, 17-18 (05 March 2015)）。そのようなワクチン、ならびに免疫療法のための他の組成物および方法は、Palucka, et al., Nature Reviews Cancer, 12, 265-277 (April 2012)に概説されている。
一部の実施形態では、組成物および方法は、例えば、原発腫瘍の転移の予防において、腫瘍の外科的除去の前、またはそれと併せて使用される。一部の実施形態では、組成物および方法は、身体自身の抗腫瘍免疫機能を増強するために使用される。
Ｃ．処置される対象
一般に、組成物およびその処置の方法は、腫瘍治療を含むがんの文脈において有用である。組成物は、限定されるものではないが、潰瘍性大腸炎、クローン病および関節リウマチを含む炎症性疾患を含む、他の疾患、障害および傷害の処置のために使用することもできる。
一部の実施形態では、処置される対象はヒトである。記載されるすべての方法は、処置を必要とする対象、または組成物による投与から利益を受けるであろう対象を特定および選択するステップを含み得る。したがって、一部の実施形態では、１種もしくは複数の免疫調節剤、および／または追加の治療剤もしくは診断剤でコンジュゲートまたは複合化されたデンドリマーの組成物は、がんのための処置、または炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび骨疾患を含む他の疾患、障害および傷害の処置の文脈において免疫調節を必要とする対象に投与される。
１．がん
一部の実施形態では、１種もしくは複数の免疫調節剤、および／または追加の治療剤もしくは診断剤でコンジュゲートまたは複合化されたデンドリマーの組成物は、増殖性疾患、例えば、良性または悪性の腫瘍を有する対象に投与される。一部の実施形態では、処置される対象は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのがんと診断されている。
がんという用語は、具体的には、悪性腫瘍を指す。未制御の成長に加えて、悪性腫瘍は転移を示す。このプロセスでは、癌性細胞の小さなクラスターが腫瘍から外れ、血管またはリンパ管に侵入し、他の組織に運ばれ、そこでそれらは増殖を続ける。この方法では、ある部位の原発腫瘍が、別の部位の二次性腫瘍を引き起こし得る。
組成物および方法は、対象における腫瘍の成長を遅延もしくは阻害すること、腫瘍の成長もしくはサイズを低減すること、腫瘍の転移を阻害もしくは低減すること、および／または腫瘍の発生もしくは成長に関与する症状を阻害もしくは低減することにより、良性または悪性の腫瘍を有する対象を処置するために有用である。
処置され得る悪性腫瘍は、腫瘍が由来する組織の胚起源に従って分類される。癌腫は、内胚葉もしくは外胚葉の組織、例えば、皮膚、または内部の器官および腺の上皮層から生じる腫瘍である。組成物は、癌腫の処置において特に有効である。低い頻度で生じる肉腫は、中胚葉の結合組織、例えば、骨、脂肪、および軟骨に由来する。白血病およびリンパ腫は、骨髄の造血細胞の悪性腫瘍である。白血病は、単一細胞として増殖するが、リンパ腫は、腫瘍塊として成長する傾向がある。悪性腫瘍は、がんを確立する身体の多数の器官または組織に現れ得る。
組成物および方法で処置され得るがんの種類としては、限定されるものではないが、がん、例えば、血管のがん、例えば、多発性骨髄腫、腺癌および肉腫、骨、膀胱、脳、乳房、子宮頸部、結腸直腸、食道、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭（nasopharangeal）、膵臓、前立腺、皮膚、胃、および子宮のがんが挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、複数のがんの種類を同時的に処置するために使用される。組成物はまた、複数の場所の転移または腫瘍を処置するために使用することもできる。
例示的な腫瘍細胞としては、限定されるものではないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病の白血病、および骨髄異形成症候群、慢性白血病、例えば、限定されるものではないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病を含む白血病；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば、限定されるものではないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫；ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症；意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；重鎖病；骨および結合組織の肉腫、例えば、限定されるものではないが、骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；限定されるものではないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫を含む脳腫瘍；限定されるものではないが、腺癌、小葉（小細胞）癌腫、腺管内癌、髄様乳がん、粘液性乳がん、管状乳がん、乳頭状乳がん、パジェット病、および炎症性乳がんを含む乳がん；限定されるものではないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌を含む副腎がん；甲状腺がん、例えば、限定されるものではないが、乳頭状または濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、および未分化甲状腺がん；限定されるものではないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌性腫瘍、およびカルチノイドまたは島細胞腫を含む膵臓がん；限定されるものではないが、クッシング病、プロラクチン分泌性腫瘍、先端巨大症、および尿崩症（diabetes insipius）を含む下垂体がん；限定されるものではないが、眼黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、および毛様体黒色腫（cilliary body melanoma）、ならびに網膜芽細胞腫を含む眼がん；限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、腺癌、および黒色腫を含む膣がん；限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病を含む外陰がん；限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、および腺癌を含む子宮頸がん；限定されるものではないが、子宮内膜癌、および子宮肉腫を含む子宮がん；限定されるものではないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質性腫瘍を含む卵巣がん；限定されるものではないが、扁平上皮がん、腺癌、腺様嚢胞癌（adenoid cyctic carcinoma）、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌を含む食道がん；限定されるものではないが、腺癌、菌状に発育する（ポリープ状の）、潰瘍を生じる、表面で広がる、散在性で広がる、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫を含む胃がん；結腸がん；直腸がん；限定されるものではないが、肝細胞癌、および肝芽腫を含む肝臓がん；限定されるものではないが、腺癌を含む胆嚢がん；限定されるものではないが、乳頭状、結節性、および散在性を含む胆管細胞癌；限定されるものではないが、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺がんを含む肺がん；限定されるものではないが、胚細胞腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精母細胞性、非セミノーマ、胚性癌腫、奇形腫癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含む精巣がん；限定されるものではないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫を含む前立腺がん；陰茎がん（penal cancer）；限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌を含む口腔がん；基底がん；限定されるものではないが、腺癌、粘膜表皮癌、および腺様嚢胞癌を含む唾液腺がん；限定されるものではないが、扁平上皮細胞がん、およびいぼ状を含む咽頭がん；限定されるものではないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫を含む皮膚がん；限定されるものではないが、腎細胞がん、腺癌、グラヴィッツ腫瘍、線維肉腫、移行細胞がん（腎盂および／または尿管（uterer））を含む腎臓がん；ウィルムス腫瘍；限定されるものではないが、移行細胞癌、扁平上皮細胞がん、腺癌、癌肉腫を含む膀胱がん；を含む、がんの腫瘍細胞が挙げられる。一実施形態では、がんは、白血病を有する患者における脳転移である。
組成物によって予防、処置、またはそうでなければ減少され得るがんとしては、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、および胃がんが挙げられる（そのような障害の概説について、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., PhiladelphiaおよびMurphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照されたい）。
一部の実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである、あるいはＫＲＡＳ突然変異、ＥＧＦＲ突然変異、ＡＬＫ突然変異、ＲＢ１突然変異、ＨＩＰ突然変異、ＫＥＡＰ突然変異、ＮＲＦ突然変異、もしくは他の代謝関連突然変異、またはそれらの組合せの１つまたは複数を有するとして特徴付けられる。
記載される方法および組成物は、予防的処置および治療的処置の両方のために有用である。
治療的処置は、がんが診断された後、治療有効量の記載される組成物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
さらなる実施形態では、組成物は、予防的使用、すなわち、予防、開始の遅延、開始後の徴候または症状の悪化の減少、根絶、または遅延、および再発の予防のために使用される。予防的使用のために、治療有効量の記載される化合物および組成物またはそれらの薬学的に許容される塩は、開始の前（例えば、がんの明らかな徴候の前）、早発型の間（例えば、がんの初期の徴候および症状の際）、またはがんの発生の確立の後に、対象に投与される。予防的投与は、症状の徴候の数日～数年前に起こり得る。予防的投与は、例えば、前がん状態の病変を示す対象の化学予防的処置、早期段階の悪性腫瘍と診断されたもの、および特定のがんへの易罹患性を有する下位群（例えば、家族、人種および／または職業）のために使用することができる。
一部の実施形態では、処置される対象は、１種または複数種の固形腫瘍を有する対象である。固形腫瘍は、嚢胞または液体領域を通常含有しない組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性（がんではない）、または悪性（がん）であり得る。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。好ましい実施形態では、組成物および方法は、皮膚、肺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、乳房、前立腺、結腸および直腸、膀胱などのがんの１つまたは複数の症状を処置するのに有効である。さらなる実施形態では、腫瘍は、限局性リンパ腫または濾胞性リンパ腫である。
腎細胞がん（ＲＣＣ）
一部の実施形態では、処置される対象は、腎細胞がん（ＲＣＣ）を有する。腎細胞がんは、悪性（がん）細胞が腎臓の尿細管に形成される疾患である。腎細胞腺癌または腎臓がんとしても公知のＲＣＣは、悪性細胞が腎臓の尿細管の内層内に発生する疾患である。症状は、尿中の血（診断時に罹患患者の４０％）、側腹部痛（４０％）、腹部または側腹部における塊（２５％）、体重減少（３３％）、発熱（２０％）、高血圧（２０％）、寝汗および全身倦怠感、ならびに異常な塊／腹部膨満の増加を含む。２つのサブタイプ：孤発性（すなわち、非遺伝性）および遺伝性がある。腎細胞癌（ＲＣＣ）は、単一の実体ではなく、異なる腫瘍の集合であるが、ネフロンのさまざまな部分にそれぞれ由来し、別個の遺伝的特徴、組織学的特性、および／または臨床表現型をそれぞれ持つ。転移性腎細胞癌（ｍＲＣＣ）は、腎臓から他の器官への原発性腎細胞癌の広がりである。ＲＣＣを有する患者の２５～３０％が、ほとんどが、ＲＣＣがより深刻なステージに進行するまで、臨床徴候は一般に穏やかであるという事実のせいで、それらが診断された時までに広がった転移を示す。転移についての一般的な部位は、リンパ節、肺、骨、肝臓および脳である。
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍間質の重要な要素である。それらは、腫瘍細胞により産生されるケモカインおよびサイトカインによって誘引され、腫瘍微小環境によって指示される血中単球が起源であり、強力な腫瘍支持細胞集団に発達する。ＴＡＭは、直接、腫瘍細胞増殖を刺激し、血管新生を促進し、産生した免疫抑制性サイトカインによる効率的な免疫回避を提供し、細胞外マトリックス再形成酵素の産生により腫瘍の内転移を容易にする。腎細胞癌（ＲＣＣ）では、ＴＡＭの密度の増加は、患者の悪い生存率に関連する（Kovaleva, et al., Anal Cell Pathol (Amst). 2016; 2016: 9307549を参照されたい、その内容はその全体が参照により組み込まれる）。ＲＣＣ腫瘍から単離されたマクロファージは、炎症促進性サイトカインのＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＣＣＬ２を産生することが示されており、ＲＣＣが、１型（Ｍ１）マクロファージおよび２型（Ｍ２）マクロファージの両方の性質を示すＴＡＭのハイブリッド表現型を有する腫瘍であることがあり得る。したがって、一部の実施形態では、組成物および方法は、それを必要とする対象における腎細胞癌を処置するために有効である。対象は、腎細胞がんを有するとして診断され得るか、または腎細胞がんの増強された危険性があるとして特定され得る。
組成物および方法は、対象における腫瘍の成長を遅延もしくは阻害すること、腫瘍の成長もしくはサイズを低減すること、腫瘍の転移を阻害もしくは低減すること、および／または腫瘍の発生もしくは成長に関与する症状を阻害もしくは低減することにより、腎細胞がんを有する対象を処置するために有用である。特定の実施形態では、方法は、対象における腫瘍成長を低減するのに有効な１種または複数種の活性薬剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーを含む有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、腎細胞がんを有すると特定された対象において、腎細胞がん腫瘍の部位で１種もしくは複数の免疫抑制細胞を低減または阻害する。一部の実施形態では、デンドリマーと活性薬剤との間の取り付けの方法および化学的特徴は、腫瘍サイズを低減するための活性薬剤の効率に影響を与える。好ましい実施形態では、活性薬剤は、エーテルおよび／またはアミド結合を介してデンドリマーに取り付けられている。一部の実施形態では、活性薬剤は、リンカーを介してデンドリマーに取り付けられている。特定の実施形態では、活性薬剤は、エーテル結合を介してデンドリマーにコンジュゲートされているリンカーを介してデンドリマーに取り付けられ、活性薬剤は、アミド結合を介してリンカーにコンジュゲートされている。
腫瘍サイズを低減するために有効な例示的な活性薬剤は、スニチニブ、または１種もしくは複数のスニチニブアナログである。好ましい実施形態では、スニチニブ、または１種もしくは複数のスニチニブアナログは、アミド結合を介してデンドリマーに取り付けられている。
一部の実施形態では、方法は、腎臓腫瘍の成長および広がりを阻害するための１種または複数種の追加の活性薬剤との併用療法を含む。例示的な活性薬剤としては、ニボルマブ、アキシチニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、エベロリムス、レンバチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、チボザニブ、テムシロリムス、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターフェロン－α、イピリムマブ、アテゾリズマブ、バルリルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＴＲＣ１０５およびサボリチニブが挙げられる。
２．自己免疫疾患または炎症性疾患
一部の実施形態では、１種もしくは複数の免疫調節剤、および／または追加の治療剤もしくは診断剤でコンジュゲートまたは複合化されたデンドリマーの組成物は、自己免疫疾患もしくは障害、または炎症性疾患もしくは障害を有する対象に投与される。自己免疫疾患は、身体の自然防御システムが身体自身の細胞と外来細胞との間を有効に識別することができない場合に起こり、身体が、正常な細胞を誤って攻撃させる。身体の部分の広い範囲に影響を及ぼす８０超の種類の自己免疫疾患がある。一般的な自己免疫疾患としては、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、１型糖尿病、炎症性腸疾患または甲状腺疾患が挙げられる。
一部の実施形態では、組成物は、自己免疫疾患もしくは障害、または炎症性疾患もしくは障害、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、強直性脊椎炎（anklosing spondylitis）、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ａｌｐｓ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病（Bechet's disease）、水疱性類天疱瘡、心筋ミオパチー、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群の免疫欠損症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛－線維筋炎、グレーブス病、ギランバレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、Ｉｇａ腎症、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性関節炎、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症の処置のために使用することもできる。
一部の実施形態では、組成物および方法は、感染症ならびに免疫学的に媒介される局所性および全身性疾患を含む、骨および関節を含む自己免疫疾患もしくは障害、または炎症性疾患もしくは障害の処置のために使用することもできる。
ｉ．炎症性骨疾患および障害
一部の実施形態では、処置される対象は、１種または複数種の炎症性骨疾患を有する対象である。炎症性骨疾患は、表面上は免疫プロセスの非挑発性活性化によって引き起こされ、骨の炎症、および骨の疾患／障害をもたらす。炎症性骨病変は、わずかな組織病理によりまたは組織病理なしで、慢性炎症プロセスによって特徴付けられ得る（Stern, et al., Rheum Dis Clin North Am. 2013 Nov; 39(4): 10.1016/j.rdc.2013.05.002）。したがって、一部の実施形態では、組成物および方法は、骨髄炎（急性骨髄炎、亜急性骨髄炎、慢性骨髄炎）、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、ＳＡＰＨＯ症候群、マジード症候群、インターロイキン－１受容体アンタゴニストの欠乏症（ＤＩＲＡ）、およびケルビズムを含む１種または複数種の炎症性骨疾患を処置するために有効である。
特定の実施形態では、処置される対象は、骨髄炎を有する対象である。骨髄炎は、骨および／または骨髄に関連する炎症であり、これは、骨組織内の細菌または真菌感染に起因して起こり得る。骨髄炎は、例えば、傷害または外科手術に起因して、血流からの感染後に発生し得るか、または感染の非存在下で起こり得（慢性非細菌性骨髄炎）、歴史的に、処置することが困難である。したがって、一部の実施形態では、活性薬剤を炎症性マクロファージに標的化するための組成物および方法は、骨髄炎を処置するために有効である。処置され得る例示的な骨髄炎の疾患および障害としては、慢性非細菌性骨髄炎、急性骨髄炎、亜急性骨髄炎、慢性骨髄炎、または脚、脊椎、腕、顎もしくは骨盤の骨の血行性骨髄炎が挙げられる。組成物および方法は、骨髄炎を有すると診断された対象、または骨髄炎を発生する増加した危険性があると特定された対象、例えば、深い傷、血液感染、骨の外科手術、易感染性免疫、ＨＩＶまたは糖尿病を有する人間において、骨髄炎を処置または予防するために有効である。好ましい実施形態では、処置される対象は、自己炎症性骨髄炎（慢性非細菌性骨髄炎）を有する対象である。
ｉｉ．炎症性関節症
一部の実施形態では、処置される対象は、１種または複数種の炎症性関節疾患を有する対象である。マクロファージ媒介炎症促進機構は、多くの急性および慢性の関節疾患の病態形成に関連する滑膜の炎症に寄与する。したがって、一部の実施形態では、組成物および方法は、１種または複数種の炎症性関節症を処置するために有効である。例示的な炎症性関節症としては、外傷後の関節損傷、滑膜炎、関節炎、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、急性前部ぶどう膜炎、線維筋痛および強皮症が挙げられる。
特定の実施形態では、処置される対象は、関節炎を有する対象である。処置され得る例示的な関節炎疾患としては、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、腸炎性関節症、感染性関節炎および反応性関節炎が挙げられる。
骨関節炎
一部の実施形態では、処置される対象は、骨関節炎を有する対象である。骨関節炎は、複数の関節組織に影響を及ぼす、多様な病因および病態形成を有する変性疾患のファミリーである。骨関節炎は、すべての関節組織に影響を及ぼし、関節軟骨の進行性変性、関節表面の新生血管侵入、軟骨下の骨再形成、骨棘形成、骨髄病変、半月板損傷および滑膜の炎症（滑膜炎）によって特徴付けられる。関節軟骨は、外傷または感染の間の損傷、ならびに加齢に関連した摩損の高い危険性がある。未処置のまま放置すると、外傷は、下にある軟骨下の骨に病変を生じ、変性した軟骨、関節の炎症／全体的な関節における妨害をもたらし、最終的に骨関節炎を生じる。骨関節炎のための治療は、非薬理学的処置、および症候性処置（痛みの管理）を対象とする。マクロファージは、さまざまな分泌されたメディエーターを介して関節の炎症を媒介することにより、骨関節炎の重症度をモジュレートするのに重要な役割を果たす。骨関節炎における滑膜の炎症は、滑液内の炎症性のケモカイン、サイトカイン、および他の炎症マーカーに関連する（Goldring, et al., Curr Opin Rheumatol., 2011 Sep; 23(5): 471-478）。マクロファージは、骨関節炎を有する患者の炎症性滑膜組織に存在する最も一般的な免疫細胞の種類である。したがって、一部の実施形態では、活性薬剤を炎症性マクロファージに標的化するための組成物および方法は、骨関節炎を有する対象を処置するために有効である。一部の実施形態では、方法は、滑膜の炎症を予防もしくは低減し、骨関節炎に関連する炎症性のケモカイン、サイトカインおよび他の炎症マーカーを低減もしくは予防し、または骨関節炎を有する患者における軟骨のマクロファージ媒介修復および再生を増加もしくは誘導する。
関節リウマチ
一部の実施形態では、処置される対象は、関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象である。関節リウマチは、関節、特に、手、足、および手首の関節において、腫脹および硬直および痛みを引き起こす、長期間にわたる状態である。関節リウマチは、免疫系が関節の系列の細胞を攻撃し、関節における炎症を引き起こすことによる、自己免疫疾患である。症状としては、腫脹、硬直および痛みを伴う関節が挙げられ、低い赤血球数、肺の周囲の炎症、心臓の周囲の炎症、発熱および低エネルギーも存在することがある。時間とともに、炎症は、関節、軟骨および骨を損傷する。この状態は、症例の１５～２５％超において、非関節器官に影響を及ぼす。ＲＡは、全身性（全身の）自己免疫疾患であり、これは、遺伝および環境の危険因子を有する。関節リウマチは、持続性の細胞活性化の状態として開始し、これは、関節および他の器官における自己免疫複合体をもたらし、マクロファージは、関節リウマチに関連する炎症の中心的な構成要素である。線維芽細胞様滑膜細胞は、滑膜の炎症、および関節／器官損傷を含む、臨床兆候の発生において重要な役割を果たす。ＲＡの進行の３段階（開始段階、非特異的炎症に起因する；増幅段階、Ｔ細胞活性化に起因する；および慢性炎症段階、ＩＬ－１、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６を含むサイトカインから生じる組織損傷を伴う）は、Ｂリンパ球に、大量のＩｇＧおよびＩｇＭクラスのリウマチ因子およびＡＣＰＡを産生させる。次に、これらは、Ｆｃ受容体および補体結合を通してマクロファージを活性化し、関節リウマチの激しい炎症特徴をもたらす。したがって、一部の実施形態では、活性薬剤を炎症性マクロファージに標的化するための組成物および方法は、関節リウマチを有する対象を処置するために有効である。一部の実施形態では、方法は、滑膜の炎症を予防もしくは低減し、関節リウマチに関連する炎症性のケモカイン、サイトカインおよび他の炎症マーカーを低減もしくは予防し、および／または関節リウマチを有する患者における軟骨のマクロファージ媒介修復および再生を増加もしくは誘導する。
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、さらに理解されるであろう。
（実施例１）
腫瘍組織中の免疫細胞におけるデンドリマー分布
方法および材料
マウス
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ ＮＣｒｌ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目に８週齢であり、１７．７～２１．５ｇの体重（ＢＷ）範囲を有していた。動物は、自由に、水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維を含むＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を供給された。マウスは、１２時間の光サイクル、２０～２２℃（６８～７２°Ｆ）および４０～６０％の湿度の静的マイクロアイソレーター中の照射されたＥＮＲＩＣＨ－Ｏ’ＣＯＢＳ（商標）寝床に収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ（ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）は、具体的には、拘束、飼育、外科的手順、飼料および液体の調節、ならびに獣医のケアに関する実験動物のケアおよび使用に関するガイドの推奨に適合する。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの動物のケアおよび使用のプログラムは、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の認定を受けており、このことは、実験動物のケアおよび使用のための一般に認められた標準の順守であることを保証する。
腫瘍細胞培養
ＭＣ３８マウス結腸癌細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンおよび２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で、対数中期まで成長させた。腫瘍細胞を、３７℃、５％のＣＯ２および９５％の空気の雰囲気下の加湿インキュベーター中の組織培養フラスコにおいて培養した。
ｉｎ ｖｉｖｏ移植
移植の日に、ＭＣ３８細胞を、対数期成長の間に回収し、５×１０６個細胞／ｍＬの濃度でリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。腫瘍は、５×１０５個のＭＣ３８細胞（０．１ｍＬ懸濁液）を各試験動物の右脇腹に皮下に移植することによって開始し、腫瘍を、それらの体積が８０～１２０ｍｍ３の標的範囲に近くなるにつれて、モニターした。研究の１日目として指定される腫瘍移植の１２日後、動物を、７５～１２６ｍｍ３の範囲の個々の腫瘍体積、および９５～１０８ｍｍ３の群の平均腫瘍体積で４群（群１から３についてｎ＝１０、および群４についてｎ＝１）にグループ分けした。
腫瘍を、キャリパーを使用して２つの寸法で測定し、体積を以下の式を使用して算出した。
Figure 2023504286000040
 式中、腫瘍のｗ＝幅およびｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍重量を、１ｍｇが１ｍｍ３の腫瘍体積に等しいという仮定により推定し得る。
治療剤
Ａｓｈｖａｔｔｈａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃが、Ｄ－Ｃｙ５（Ｌｏｔ番号１、コードＦＦＺ１）を提供し、－８０℃で保管し、投薬の前および後に光から保護した。投薬の日に、Ｄ－Ｃｙ５（小分子色素、小分子薬物の代表）のストック溶液（両方とも８．２５ｍｇ／ｍＬ）を、室温に平衡化し、光および熱から保護した。次いで、薬剤を、超音波処理および３分間ボルテックスして、清澄な青色溶液を達成し、次いで、これをＰＢＳ（媒体）中で５．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。これらの投薬溶液を、１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇマウス）で投与される場合、５５ｍｇ／ｍＬで送達し、各動物の体重に対して調整した。未使用のストック溶液および投薬溶液を、－８０℃で光から保護して保管し、研究の最後にクライアントに返却した。
処置
研究の１日目に、確立された皮下ＭＣ３８異種移植片を持つマウスを、３つの処置群（ｎ＝１０）および未処置のままの１つの群（ｎ＝１）にグループ分けした。投薬を、表１にまとめた処置計画に従って開始した。群１および２の動物は、１日目に、各動物の体重に対して見積もられた１０ｍＬ／ｋｇの投薬体積で、静脈内（ｉ．ｖ．）に１回、投薬された。群１はＰＢＳを受けた。群２は、５５ｍｇ／ｋｇのＤ－Ｃｙ５を受けた。１頭の動物（群３）は未処置のままであった。
Figure 2023504286000041
 フローサイトメトリーのための組織の調製
マウス腫瘍試料を、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（商標）プロトコール「Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ」を使用して、製造者の指示に従って分離した。簡潔には、腫瘍を、切除し、小片（２～４ｍｍ）に切断した。腫瘍試料を、酵素緩衝液に入れ、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（商標）Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒにおいて処理した。試料を、連続回転で、３７℃で２０分間インキュベートし、次いで、７０ミクロンの細胞ストレーナーを通してフィルター処理した。試料を、２．５％のＦＢＳを含有するＰＢＳ中で２回洗浄して、酵素緩衝液を除去し、最終の単一細胞懸濁液を、ＰＢＳ中２×１０７個細胞／ｍＬで調製し、氷上で保った。
フローサイトメトリー
１００μＬの単一細胞懸濁液を、９６ウェルプレートに添加し、ＰＢＳで１回洗浄した。Ｆｃ受容体を、免疫染色の前に、氷上で、５～１０分間、５０μＬ体積中のＴｒｕＳｔａｉｎ Ｆｃ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用してブロッキングした。次に、５０μＬの２倍の濃度の抗体を含有する染色緩衝液（プロトコールに記載）を、１００μＬの総体積のために試料に添加した。試料を、穏やかにピペッティングで上下させ、次いで、４℃で３０分間染色した。細胞を、１５０μＬの染色緩衝液で２回洗浄し、１００μＬの染色緩衝液に再懸濁した。Ｃｏｕｎｔｂｒｉｇｈｔビーズを、ビーズを短時間ボルテックスすること、および染色緩衝液中でビーズの１：３希釈物を調製することによって調製し、１００μＬの染色緩衝液に再懸濁した。アイソタイプ対照抗体を、必要と思われる場合に、陰性染色対照として使用した。内部マーカーの染色のために、細胞を、製造者の指示に従って、４℃で３０分間、２００μＬの転写因子固定／透過処理緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で透過処理した。１５０μＬの透過処理緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での２回の洗浄後、内部マーカー染色を、４℃で３０分間、１００μＬの透過処理緩衝液に希釈された抗体を使用して行った。細胞を、１５０μＬの染色緩衝液で２回洗浄し、１００μＬの染色緩衝液に再懸濁した。すべてのデータを、ＦｏｒｔｅｓｓａＬＳＲ（ＢＤ）において収集し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ｉｎｃ．、バージョン１０．０．７ｒ２）で分析した。細胞集団を、プロトコールに従って規定し、ゲーティング戦略を、シングレット（ＦＳＣ－Ｈ対ＦＳＣ－Ａ）における開始ゲーティング、および次いで、生／死Ａｑｕａ生存染色に基づく生細胞によって決定した。標的細胞集団を染色するために使用した抗体を表２にまとめる。
Figure 2023504286000042
 ｅｘ ｖｉｖｏイメージング
切除された腫瘍を、６４０ｎｍの励起フィルターおよび６８０ｎｍの放射フィルターを有する遮光検体チャンバーにマウントされたＣＣＤカメラ（－９０℃で冷却）を備えたＩＶＩＳ（登録商標）ＳｐｅｃｔｒｕｍＣＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）を使用して画像化した。データをキャプチャーし、平均放射輝度（［ｐ／ｓ／ｃｍ２］／［μＷ／ｃｍ２］）（式中、ｐは光子を表し、ｓは秒を表し、Ｗはワットを表す）の単位で定量化した。データをＬｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア４．５．１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）を使用して分析し、Ｅｘｃｅｌにエクスポートした。
毒性
動物を、１、２、および３日目（研究の最終日）に重量測定した。この時間の間に、マウスを、任意の有害な、処置に関連する（ＴＲ）副作用の公然の徴候について観察し、臨床徴候を、観察した場合に記録した。個体の体重（ＢＷ）をモニターし、１回の測定について３０％を超えるか、３回の連続的な測定について２５％を超える体重減少を有する任意の動物を、ＴＲ死亡として安楽死させた。群平均体重減少も、ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓのプロトコールに従ってモニターした。許容される毒性を、研究の間の２０％未満の群平均ＢＷ減少および１０％以下のＴＲ死亡として規定した。任意の死亡を、それが臨床徴候および／または剖検によって証拠付けられる処置の副作用に起因した場合に、ＴＲとして分類した。ＴＲ分類はまた、最後の投薬の１４日以内の未知の原因による死亡にも割り当てた。死亡が処置の副作用に関連した証拠がない場合に、死亡を、非処置関連（ＮＴＲ）として分類した。ＮＴＲ死亡を、以下の通り、さらに分類した：ＮＴＲａは、アクシデントまたは人の誤りに起因する死亡を記載する；ＮＴＲｍは、剖検の結果に基づいて、侵襲および／または転移による腫瘍の内転移から生じると思われる死亡に割り当てた；ＮＴＲｕは、転移、腫瘍進行、アクシデント、または人の誤りに関連する死亡の入手可能な証拠が欠如した未知の原因の死亡を記載する。処置の副作用は、ＮＴＲｕとして分類された死亡から排除することができないことに留意すべきである。
統計学的およびグラフィカル分析
Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＰｒｉｓｍ ８．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、グラフィカル提示および統計分析のために使用した。許容される限度（＞２０％の群平均体重減少、または１０％超の処置関連死亡）を越える毒性を経験しているか、または５つよりも少ない評価可能な観察を有する研究群は、統計分析に含めなかった。統計学的有意性の検定は、群の間の差の大きさの推定を提供しないことに留意されたい。両側の統計分析を、有意性レベルＰ＝０．０５で実施し、多重比較のために補正しなかった。
結果
群１および群２についての３日目の個体の平均放射輝度を、図４Ａおよび４Ｂにおいてグラフに表し、各群の平均を横線によって表した。群の平均の放射輝度の中央値を、図４Ｃにおいてｌｏｇスケールでプロットし、クルスカルワリスおよびダンの多重比較検定を使用して、統計的に評価した。群ごとに３日目の腫瘍体積データを示す箱ひげ図を構築し、「箱」は、観察の２５番目および７５番目のパーセンタイルを表し、「線」は、観察の中央値を表し、「ひげ」は、極値の観察を表す（図５Ａ）。３つの群の腫瘍体積の中央値を表３にまとめる。対照群および処置群の３日目の腫瘍体積の中央値（ＭＴＶ）の間の差の統計分析は、マンホイットニーＵ検定を使用して達成した。Ｐｒｉｓｍは、Ｐ＞０．０５を有意でない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５を有意（「＊」によって表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１を非常に有意（「＊＊」）、Ｐ≦０．００１を極めて有意（「＊＊＊」）として、検定結果をまとめる。腫瘍成長曲線は、時間の関数として、群の腫瘍体積の中央値を示す（図２Ｂ）。
Figure 2023504286000043
ＭＣ３８細胞の移植後の１、２、および３日目の研究の３日の間の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける群平均体重（ＢＷ）の変化を、１日目からの平均の変化パーセント±１標準誤差（ＳＥＭ）としてモニターした。統計学的に有意な群平均体重減少は観察されなかった。処置関連（ＴＲ）および非処置関連（ＮＴＲ）死亡は観察されなかった。有害事象は、この３日の研究の間に観察されなかった。
３つの群すべてにおける免疫プロファイルを特徴付けるために、マウス腫瘍試料を、表２に示される蛍光標識抗体のパネルを使用して分析した。調べた細胞型は、ＣＤ４、Ｔｒｅｇ、ＣＤ８＋、ｇＭＤＳＣ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、およびｍＭＤＳＣ集団を含む（図６Ａ～６Ｈ）。
表４は、３つの実験群すべてにおける３日目の処理された腫瘍組織中の総生細胞のＣＤ４５＋細胞集団をまとめる。表５および６は、異なる細胞集団をまとめ、ＣＤ４５＋細胞の従来型ＣＤ４、Ｔｒｅｇ、ＣＤ８＋、ｇＭＤＳＣ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、およびｍＭＤＳＣ集団のパーセンテージを含む。
Figure 2023504286000044
Figure 2023504286000045
Figure 2023504286000046
デンドリマー陽性細胞も、３つの実験群すべてにおいて３日目の処理された腫瘍組織において特徴付けた（図７Ａ～７Ｇ）。表７および８は、従来型ＣＤ４、Ｔｒｅｇ、ＣＤ８＋、ｇＭＤＳＣ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、およびｍＭＤＳＣ細胞の異なるデンドリマー陽性のパーセンテージをまとめる。
Figure 2023504286000047
Figure 2023504286000048
Ｍ２腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の標的化に対するヒドロキシルデンドリマーのサイズおよび循環時間の効果を評価するために、２種類の蛍光タグ化ヒドロキシルデンドリマー、Ｃｙ５でコンジュゲートされた４世代のデンドリマー（約１４，０００Ｄａ、４ｎｍ）（Ｄ４－Ｃｙ５）、およびＶｉｖｏＴａｇ６８０でコンジュゲートされた６世代のデンドリマー（約５８，０００Ｄａ、７ｎｍ）（Ｄ６－Ｖ）を作成した。ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤も、ＶｉｖｏＴａｇ６８０と一緒にＧ６ヒドロキシルデンドリマーにコンジュゲートした（Ｃ－Ｄ６－Ｖ）。同系のマウス結腸がん系統のＭＣ３８を、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０／群）に皮下注射し、腫瘍を、８０～１２０ｍｍ３の最小平均サイズまで成長させた。腫瘍確立後、Ｄ４－Ｃｙ５またはＤ６－ＶのいずれかをＩＶ注射し（５５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）、マウスを投薬４８時間後に犠牲にした（Ｄ４およびＤ６は４８時間以内に全身的に除去された）。腫瘍を、総放射蛍光、免疫細胞の下位集団のためのＦＡＣＳ解析、および免疫組織化学検査について分析した。総蛍光の分析は、以前の研究と一致して、Ｄ４－Ｃｙ５と比較して、Ｄ６－Ｖのより高い腫瘍取り込みを示した。選択的取り込みおよび保持は、Ｍ２マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、およびｍＭＤＳＣにおいて観察された。腫瘍は、約５６％のＣＤ４５＋細胞（表４）を含み、そのうち約２０～２５％が、Ｍ２マクロファージであり、約１３％がＭ１マクロファージであり、約８％がｍＭＤＳＣであった（表６）。全Ｍ２マクロファージの３４±４％、全Ｍ１マクロファージの６．５％±１．７％、および全ｍＭＤＳＣの８．１±１．６％が、単回ＩＶ用量後にＤ４－Ｃｙ５を含有していた（表８）。従来型ＣＤ４、Ｔｒｅｇ、ＣＤ８＋を含む他の免疫細胞集団中のデンドリマーの割合は、５％未満であった（表７）。Ｃ－Ｄ６－Ｖは、Ｄ６－Ｖよりも高い腫瘍取り込みを有しており、ＣＳＦ１Ｒ結合が、腫瘍標的化をさらに増強するだけでなく、Ｍ２ ＴＡＭに影響を与える可能性があることを示唆した。これらの結果は、全身投与後のＭ２ ＴＡＭおよび他の腫瘍に存在する免疫細胞の選択的標的化の成功を示す。ヒドロキシルデンドリマーは、それらの全身毒性を最小化しながら、免疫調節薬を腫瘍に送達するための新規な担体を提供する。有効性の研究は、ヒドロキシルデンドリマーにコンジュゲートされたＣＳＦ１Ｒ阻害剤および他の治療薬を評価するために進行中である。
（実施例２）
デンドリマー結合アミド連結スニチニブアナログ（ＮＳＡ）のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性は、皮下７８６－Ｏヒト腎臓がん異種移植モデルにおいてエステル連結スニチニブアナログ（ＣＳＡ）よりも優れている
この研究の目的は、雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下７８６－Ｏヒト腎臓がんＣＤＸモデルの処置におけるデンドリマーコンジュゲート化スニチニブアナログのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を評価することであった。
方法
細胞培養
７８６－Ｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ－１９３２）を、１０％の熱失活ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃で、空気中５％のＣＯ２の雰囲気下、単層培養物としてｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置によって、週に２回、ルーチン的に継代培養した。指数成長期の成長している細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。
動物
ＢＡＬＢ／ｃヌード、雌、６～８週、およそ１８～２２ｇの重量。Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤ．または他の有資格の供給業者から購入した合計で１２８頭（６４プラス１００％）を研究のために使用した。
腫瘍接種
各マウスに、腫瘍発生のために、７８６－Ｏ細胞（５×１０６個）を１：１のＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）とともに、右脇腹に、２００μＬを皮下接種した。動物を無作為化し、処置を、有効性研究のために、平均腫瘍体積がおよそ１５０～２００ｍｍ３に達した時に開始した。試験物質の投与、および各群における動物の数を表９に示す。
Figure 2023504286000049
 SA=スニチニブアナログ
NSA=アミド連結スニチニブアナログ
CSA=エステル連結スニチニブアナログ
低/中/高=デンドリマーの最上部にコンジュゲートされた活性薬剤の異なる量
処置の開始の前に、すべての動物を重量測定し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は任意の所与の処置の有効性に影響を与え得るので、マウスは、それらの腫瘍体積に基づいて、層別無作為化を行うＥｘｃｅｌに基づく無作為化ソフトウェアを使用して、群に割り当てられた。これは、すべての群がベースラインで同等であることを確実にする。
主要なエンドポイントは、腫瘍成長の遅延、またはマウスの治癒を見せることである。腫瘍サイズを、キャリパーを使用して２つの寸法を週に２回（または１日おきに）測定し、体積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用して、ｍｍ３で表した。次いで、腫瘍サイズを、Ｔ－ＣおよびＴ／Ｃ値の両方の算出のために使用した。Ｔ－Ｃは、処置群の腫瘍が所定のサイズ（約１，０００ｍｍ３）に達するのに必要な時間の中央値（日）としてＴを用いて算出し、Ｃは、同じサイズに達するための対照群の腫瘍についての時間の中央値（日）である。Ｔ／Ｃ値（パーセント）は、抗腫瘍有効性の指標であり、ＴおよびＣは、所与の日における、それぞれ、処置群および対照群の平均体積である。
結果
実験は、処置期間全体にわたるマウスの腫瘍成長を評価して、デンドリマーによって送達された薬物（スニチニブ）の有効性を決定した。腫瘍サイズ（重量および体積）を測定した。結果は、スニチニブアナログが、ＲＣＣの部位に効率的に移動し、腫瘍体積を低減することを実証する（図８および９）。加えて、データは、非切断性（アミド）連結スニチニブアナログ（ＮＳＡ）が、放出可能（エステル）連結（ＣＳＡ）スニチニブアナログよりも優れていることも実証する（図８および９）。
（実施例３）
関節炎組織における炎症を標的化するヒドロキシルデンドリマーの全身投与
関節炎および他の自己免疫障害において観察される慢性炎症は、主に、炎症促進性反応性マクロファージによって媒介される。抗炎症剤の全身投与は、罹患組織または反応性マクロファージを選択的に標的化せず、多くの場合、著しい副作用を有する。ヒドロキシルデンドリマーは、反応性マクロファージを選択的に標的化することが観察され、ヒトにおける十分な耐容性を有していた。ヒドロキシルデンドリマー－薬物コンジュゲートは、全身投与から、限局性炎症を処置するための優れた方法を提供し得る。
方法
デンドリマー－アレンドロネートコンジュゲート（Ｄ－ＡＬＮ）（ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍｌ）の結合親和性を、紫外／可視分光測定法を使用して、３７℃でヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ；２００ｍｇ）に対して評価した。
Ｌｅｗｉｓラットを、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）を確立するために、１日目および７日目に、皮内に、不完全フロイントアジュバント中のＩＩ型ウシコラーゲンのエマルジョンで免疫した。ＣＩＡラットおよびナイーブラットの群（Ｎ＝５／群）に、Ｃｙ５で標識されたヒドロキシルデンドリマー（Ｄ－Ｃｙ５）、アレンドロネートとコンジュゲートされたＤ－Ｃｙ５（ＡＬＮ－Ｄ－Ｃｙ５）、または媒体対照を、ＩＶ（１９日目に５０ｍｇ／ｋｇのＨＤ－Ｃｙ５、ＡＬＮ－ＨＤ－Ｃｙ５または媒体の単回ＩＶ用量と、１および７日目にＣＩＡ誘導と、１９日目にＩＦＡ中のＩＩ型ウシコラーゲンの皮内用量）により投与した（下記の表１０を参照されたい）。２１日目に、動物を、後肢、腎臓および肝臓のイメージングのために犠牲にした。免疫組織化学的検査も、ＣＤ６８（マクロファージ）、ＣａｔｈＫ（破骨細胞）、およびＤＡＰＩを使用して、後肢において行った。
Figure 2023504286000050
 結果
ｉｎ ｖｉｔｒｏで、Ｄ－ＡＬＮは、１０分未満で、＞８５％のＨＡＰに結合したＤ－ＡＬＮで、ＨＡＰに対する強い結合親和性を実証した（図１０）。静脈内投与の際に、Ｃｙ５からの１００倍よりも高い放射強度が、ナイーブラットと比較して、ＣＩＡラットの足および膝の関節に認められ、炎症の領域へのＤ－Ｃｙ５の有意に選択的な取り込みを示した。同等の放射強度は、Ｄ－Ｃｙ５またはＡＬＮ－Ｄ－Ｃｙ５で処置されたＣＩＡラットの関節において認められたが、２倍よりも高い放射強度が、Ｄ－Ｃｙ５で処置されたＣＩＡラットについての足に認められた（図１１Ａ、１１Ｂ）。ＡＬＮ－Ｄ－Ｃｙ５の単回用量は、２日後に、ＣＩＡラットの約１０％で足の体積を低減し、臨床スコアは、すべてのＣＩＡ群において同等であった（図１２）。全身投与されたＨＤは、関節炎組織に局在化し、反応性マクロファージ（ＨＤ－Ｃｙ５）および骨（ＡＬＮ－ＨＤ－Ｃｙ５）への選択的な標的化を実証した。そのため、ＨＤは、動物モデルにおける反応性炎症細胞によってのみ取り込まれることが実証された。さらに、ＨＤは、ヒト（フェーズ１研究）および動物において、尿に無傷で排出される。そのため、ＨＤ治療薬（ＨＤＴ）は、関節炎組織に特異的に薬物を送達するように構成されている。
一緒に、データは、全身投与されたヒドロキシルデンドリマー－薬物コンジュゲートが、関節炎組織における炎症の部位に局在化することを実証する。ヒドロキシルデンドリマーにコンジュゲートされた、骨に結合するアレンドロネートは、骨から離れた反応性マクロファージにおける潜在的に低い取り込みで骨の領域においてのみ濃縮されるように見える。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、開示される発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用された刊行物およびそれらが引用する材料は、参照により具体的に組み込まれる。
当業者は、ルーチンの実験だけを使用して、本明細書に記載される発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識し、またはそれを究明することが可能であろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

Claims (73)

  1. 必要な対象における腫瘍に関連する１種もしくは複数の免疫抑制細胞を抑制または阻害するために有効な量の１種もしくは複数の免疫調節剤と複合化または共有結合によりコンジュゲートされたデンドリマーを含む組成物。
  2. 前記デンドリマーが、ヒドロキシル末端デンドリマーである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記デンドリマーが、４世代、５世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記免疫調節剤が、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＨＰ２阻害剤、細胞傷害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記免疫調節剤が、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチドのＧＭＰ－ＡＭＰまたはＤＭＸＡＡである、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記免疫調節剤が、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  8. 前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ１０８－０１、ＡＲＲＹ－３８２、ＰＬＸ７４８６、ＢＬＺ９４５、ＪＮＪ－４０３４６５２７、およびＧＷ ２５８０からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記免疫調節剤が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  10. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、およびルカパリブからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記免疫調節剤が、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  12. 前記ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、セジラニブ、バタラニブ、ダサチニブ、ニンテダニブ、およびモテサニブからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブ、またはその誘導体もしくはアナログである、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記免疫調節剤が、ＭＥＫ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  15. 前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ０３５９０１、ＰＤ０３２９０１、およびＴＡＫ－７３３からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記免疫調節剤が、グルタミナーゼ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  17. 前記グルタミナーゼ阻害剤が、ビス－２－（５－フェニルアセトイミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）および６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン、アシビシン、ならびにＣＢ－８３９からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記免疫調節剤が、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニストである、請求項４に記載の組成物。
  19. 前記免疫調節剤が、ＣＸＣＲ２阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  20. 前記ＣＸＣＲ２阻害剤が、ナバリキシン、ＳＢ２２５００２、またはＳＢ３３２２３５である、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記免疫調節剤が、ＣＤ７３阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  22. 前記ＣＤ７３阻害剤が、ＡＰＣＰ、ケルセチン、もしくはテノホビル、またはそれらの誘導体、アナログである、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記免疫調節剤が、アルギナーゼ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  24. 前記アルギナーゼ阻害剤が、２－（Ｓ）－アミノ－６－ボロノヘキサン酸の誘導体またはアナログである、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記免疫調節剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  26. 前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、アルペリシブ、セラベリシブ、ピララリシブ、ＷＸ－０３７、ダクトリシブ、プレキサセルチブ、ボクスタリシブ、ＰＸ－８６６、ＺＳＴＫ４７４、ブパリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、またはそれらの誘導体、アナログである、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記免疫調節剤が、ＴＬＲ４アゴニストまたはＴＬＲ７アゴニストである、請求項４に記載の組成物。
  28. 前記免疫調節剤が、ＳＨＰ２阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
  29. 前記免疫調節剤が、細胞傷害剤である、請求項４に記載の組成物。
  30. 前記細胞傷害剤が、アウリスタチンＥまたはメルタンシンである、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記免疫調節剤が、前記デンドリマーに共有結合によりコンジュゲートされている、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記免疫調節剤が、リンカーまたはスペーサー部分を介して前記デンドリマーに共有結合によりコンジュゲートされている、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 前記リンカーまたはスペーサー部分が、エーテル、エステル、およびアミド連結からなる群から選択される連結を介して前記デンドリマーに結合されている、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記リンカーまたはスペーサー部分が、エーテル連結を介して前記デンドリマーに結合されている、請求項３２または３３に記載の組成物。
  35. 前記リンカーまたはスペーサー部分が、エーテル、エステル、およびアミド連結からなる群から選択される連結を介して前記免疫調節剤に結合されている、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記リンカーまたはスペーサー部分が、アミドまたはエーテル連結を介して前記免疫調節剤に結合されている、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記デンドリマーが、１種または複数種の化学療法剤とさらに複合化またはコンジュゲートされている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記１種または複数種の化学療法剤が、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イノテカン、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テニポシド、テガフール－ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、タキソール、トリコスタチンＡおよびその誘導体、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
  39. 必要な対象における腫瘍に関連する前記１種もしくは複数の免疫抑制細胞を抑制または阻害するために有効な量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 前記デンドリマーが、それを必要とする対象における腫瘍に関連する前記１種もしくは複数の免疫抑制細胞を診断または標識するために有効な量の１種もしくは複数の診断剤または標識剤とさらに複合化またはコンジュゲートされている、請求項１～３９のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記免疫抑制細胞が、骨髄由来抑制細胞および／または腫瘍関連マクロファージ（Ｍ２マクロファージ）である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬組成物。
  43. がんを処置する方法であって、有効量の請求項４２に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  44. 前記１種または複数種の免疫調節剤が、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＴＩＥ ＩＩアンタゴニスト、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＨＰ２阻害剤、細胞傷害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記がんが、乳がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、精巣胚細胞腫瘍、脳がん、胃がん、食道がん、肺がん、肝臓がん、腎細胞がん、および結腸がんである、請求項４３または４４に記載の方法。
  46. 前記有効量が、腫瘍サイズを低減するために有効である、請求項４３～４５のいずれかに記載の方法。
  47. 腫瘍の部位で１種または複数種の免疫抑制細胞を低減または阻害する方法であって、有効量の請求項４２に記載の医薬組成物をがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  48. 前記免疫抑制細胞が、骨髄由来抑制細胞および／または腫瘍関連マクロファージ（Ｍ２マクロファージ）である、請求項４７に記載の方法。
  49. がんを有すると特定された対象における腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞応答を増強するための方法であって、有効量の請求項４２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  50. ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－１リガンドアンタゴニスト、およびＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される１種または複数種の免疫チェックポイントモジュレーターを前記対象に投与することをさらに含む、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 化学療法剤、抗感染剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の活性薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 養子Ｔ細胞療法および／またはがんワクチンを前記対象に投与することをさらに含む、請求項４３～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 外科手術および／または放射線療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 必要な対象における炎症性疾患に関連する１種もしくは複数の炎症促進性細胞を抑制または阻害するために有効な量の１種もしくは複数の免疫調節剤と複合化またはコンジュゲートされたデンドリマーを含む組成物。
  55. 前記デンドリマーが、ヒドロキシル末端デンドリマーである、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記デンドリマーが、４世代、５世代または６世代のＰＡＭＡＭデンドリマーである、請求項５４または５５に記載の組成物。
  57. 前記免疫調節剤が、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、抗炎症剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 前記免疫調節剤が、ＳＴＩＮＧアンタゴニストである、請求項５７に記載の組成物。
  59. 前記ＳＴＩＮＧアンタゴニストが、Ｃ－１７８、Ｃ－１７６、Ｃ１８、アスチンＣ、Ｎｏ２－ｃＬＡ、Ｈ－１５１、およびアルファ－マンゴスチンである、請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記免疫調節剤が、ＪＡＫ１阻害剤である、請求項５７に記載の組成物。
  61. 前記ＪＡＫ１阻害剤が、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ソルシチニブ、イタシチニブ、ＳＨＲ０３０２、ウパダシチニブ、ＰＦ－０４９６５８４２、Ｔａｒｇｅｔ－００７、およびＴａｒｇｅｔ－００６、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記免疫調節剤が、前記デンドリマーに共有結合によりコンジュゲートされている、請求項５４～６１のいずれか一項に記載の組成物。
  63. 前記デンドリマーが、それを必要とする対象における自己免疫疾患に関連する１種もしくは複数の炎症促進性細胞を診断または標識するために有効な量の１種もしくは複数の診断剤または標識剤とさらに複合化またはコンジュゲートされている、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の組成物。
  64. 前記炎症促進性細胞が、炎症促進性マクロファージ（Ｍ１マクロファージ）である、請求項５４～６３のいずれか一項に記載の組成物。
  65. 有効量の請求項５４～６４のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬組成物。
  66. 炎症性疾患を処置する方法であって、有効量の請求項６５に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  67. 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、１型糖尿病、炎症性腸疾患、および甲状腺疾患からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記炎症性疾患が、炎症性関節疾患である、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記炎症性関節疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および若年性関節炎からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
  71. 骨の疾患または障害を処置するための組成物であって、前記骨の１つまたは複数の障害を処置するために有効な量の１種もしくは複数の治療剤と複合化またはコンジュゲートされたヒドロキシル末端デンドリマーを含み、前記デンドリマーが、アレンドロネートと共有結合によりさらにコンジュゲートされている、組成物。
  72. 前記１種または複数種の治療剤が、１種または複数種の共有結合性リンカーを介して前記デンドリマーに共有結合によりコンジュゲートされている、請求項７１に記載の組成物。
  73. 必要な対象における骨の疾患または障害を処置するための方法であって、前記骨の前記１つまたは複数の障害を処置するために有効な量の１種もしくは複数の治療剤と複合化またはコンジュゲートされたヒドロキシル末端デンドリマーを含む組成物をそれを必要とする前記対象に投与することを含み、前記デンドリマーが、アレンドロネートと共有結合によりさらにコンジュゲートされている、方法。
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