JP2023549464A - Ｂ細胞免疫寛容の誘導及びｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化における葉酸及び葉酸修飾の使用 - Google Patents

Ｂ細胞免疫寛容の誘導及びｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化における葉酸及び葉酸修飾の使用 Download PDF

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ホアン ワン
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Abstract

一般に、本発明は、Ｂ細胞免疫寛容の誘導及びｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化における葉酸及び葉酸修飾の使用に関する。本発明はまた、Ｂ細胞免疫寛容を誘導し、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫を標的化するための方法、医薬組成物、及び組み合わせに関する。【選択図】なし

Description

一般に本発明は、Ｂ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害（例えば、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応）の予防又は治療のために、及び／又はｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のために、Ｂ細胞免疫寛容を誘導し及びｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫を標的化する際の、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させる際の、葉酸及び葉酸修飾の使用に関する。本発明はまた、Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、及びｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化治療、診断、又は予防のための方法、医薬組成物、及び組み合わせに関する。
生体高分子薬、例えば、ポリペプチド及びタンパク質は、免疫関連疾患の治療に大きな効果がある。しかし、そのような薬物は潜在的な免疫原性を有し、特に長期間使用すると、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を産生する傾向がある。その結果、薬物は体内で中和され、薬物濃度の低下、薬物の不活性化、疾患の再発、さらには注入過敏症につながる。例えば、アダリムマブの第Ｉ相単回投与試験では、健常対象におけるＡＤＡの発生率は７０～１００％にも達した。免疫寛容を誘導することは、ＡＤＡ及び生体高分子薬に対する耐性を低減させる効果的な戦略の１つである。免疫寛容とは、体の免疫系が特定の抗原刺激に曝露された後の、特異的免疫応答低下又は無反応の状態である。
さらに、免疫寛容を誘導することはまた、Ｂ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害、例えば、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応の予防及び治療のための最も効果的な戦略の１つである。
現在、免疫調節剤は、主として体の免疫機能を調節するために使用されている。しかし、長期間の投与が必要であり、副作用、例えば、病原体の容易な活性化、腫瘍の発生、及び感染確率の増加を伴う。
免疫寛容の誘導におけるＢ細胞の役割は、ますます注目を集めている。Ｂ細胞は、骨髄の多能性幹細胞に由来する。成熟Ｂ細胞は、末梢血から移動し、脾臓及びリンパ節に入り、そして主として脾結節、脾索、及びリンパ小節、リンパ節髄索、及び消化管の粘膜下リンパ小節に分布している。成熟Ｂ細胞は、抗原刺激を受けて形質細胞へと分化・増殖し、抗体を合成して体液性免疫機能を発揮する。Ｂ細胞は体内の最も多量の抗原提示細胞であり、その特徴的な表面マーカーは膜表面免疫グロブリンであり、これは様々な抗原エピトープを認識するための特異的抗原受容体として使用され得る。膜表面免疫グロブリンＭ（ｍＩｇＭ）は、Ｂ細胞の抗原受容体を構成する。特異的リガンドによってｍＩｇＭに作用すると、Ｂ細胞アネルギーを引き起こし、Ｂ細胞免疫寛容を誘導する可能性がある。
従って、免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるために、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害（例えば、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応）の予防又は治療のために、及び／又はｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のために、Ｂ細胞の表面上に発現されるｍＩｇＭ受容体に特異的に結合してＢ細胞免疫寛容を誘導し得る新しい医療の選択肢が当技術分野において必要とされている。
本出願は、以下及び添付の特許請求の範囲に記載の技術的解決策によって上記の必要性を満たす。
発明の簡単な説明
プテロイルグルタミン酸としても知られる葉酸（ＦＡ）は、プテリン、ｐ－アミノ安息香酸、及びＬ－グルタミン酸から構成されている。葉酸は体の代謝において重要な役割を果たす。これは、プリン及びリボ核酸の合成に関与し、胚神経細胞の発生を調節し、そして新生児の先天性神経管欠損症を防ぐ。葉酸は、国際市場においてビタミンＣ及びＥに続く新しい健康ビタミン製品になっている。安全性、安定性、及び安価などの利点により、葉酸は非常に幅広い市場が期待される。
本発明者らは、予想外に、広範な研究を通じて、葉酸がＢ細胞の表面に発現されるｍＩｇＭに特異的に結合し、そしてｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞を標的とすることが可能であり、その結果、Ｂ細胞の成熟とその胚中心Ｂ細胞への分化とを阻害することによって、Ｂ細胞アネルギー及びＢ細胞免疫寛容をもたらすことを見出した。従って、葉酸又はその塩もしくはエステルもしくは抱合体(conjugate)の投与は、体内でＢ細胞免疫寛容を誘導し、これが免疫原性物質（例えば、生体高分子薬、免疫原性薬物送達システム、又は体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質など）の刺激に対して特異的免疫応答低下又は無反応をもたらし、免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるか、及び／又はＢ細胞免疫が媒介し得る疾患又は障害を治療又は予防することができる。さらに、本発明者らはまた、予想外に、葉酸又はその塩もしくはエステルもしくは抱合体によって誘導されるＢ細胞免疫寛容が可逆的であること、及び葉酸又はその塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与を中止すると体の免疫機能が回復することを見出したが、このことは、医療目的でほんの一時的に免疫寛容になることを望む個人にとって特に有利である。
本発明者らはまた、予想外に、免疫原性物質を葉酸で修飾すると、免疫原性物質に対する抗体の産生を大幅に低下させ得ることを見出した。例えば、生体高分子活性剤を葉酸で修飾すると、生体高分子活性剤の自己免疫原性を大幅に低下させることが可能であり、抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び薬剤に対する耐性が阻害される。体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質を葉酸で修飾すると、抗原特異的抗体の産生を大幅に低下させることが可能であり、Ｂ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害、例えば、過敏症、自己免疫疾患、及び／又は移植拒絶反応などを予防又は治療することができる。
さらに、本発明者らはまた、予想外に、薬物（例えば、抗腫瘍剤）又はプローブを葉酸で修飾すると、ｍＩｇＭ経路を介して、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、及び／又は予防を達成できることを発見した。
従って、第１の態様において、本発明は、Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の使用を提供する。
第２の態様において、本発明は、Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、葉酸修飾免疫原性物質の使用を提供する。
第３の態様において、本発明は、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための医薬の製造における、葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブの使用を提供する。
第４の態様において、本発明は、Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、本発明による有効量の葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体又は葉酸修飾免疫原性物質を、対象に投与することを含む方法を提供する。
第５の態様において、本発明は、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための方法であって、本発明による有効量の葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブを対象に投与することを含む方法を提供する。
第６の態様において、本発明は、Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための、本発明による葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体又は葉酸修飾免疫原性物質を提供する。
第７の態様において、本発明は、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための、本発明による葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブを提供する。
第８の態様において、本発明は、有効量の、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は葉酸修飾免疫原性物質、及び／又は葉酸修飾抗腫瘍剤、及び／又は葉酸修飾プローブ、及び任意選択的に１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第９の態様において、本発明は、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質との組み合わせを提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の実施態様を提供する：
実施態様１．
Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の使用。
実施態様２．
前記葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体が、遊離葉酸、葉酸の医薬的に許容し得る塩、葉酸の医薬的に許容し得るエステル、及び葉酸の医薬的に許容し得る抱合体（例えば、葉酸－アルブミン抱合体、葉酸ポリエチレングリコール抱合体など）、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施態様１に記載の使用。
実施態様３．
前記Ｂ細胞が、ｍＩｇＭを発現するＢ細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現するＢ細胞、より特に脾臓Ｂ細胞又はリンパ節Ｂ細胞である、実施態様１又は２に記載の使用。
実施態様４．
前記免疫原性物質が生体高分子活性剤であり、そして前記医薬が生体高分子活性剤と組み合わせて、例えば、生体高分子活性剤の投与前及び／又は投与中に投与されて、生体高分子活性剤に対する抗薬物抗体の産生を低下させる、実施態様１～３のいずれかに記載の使用であって；
好ましくは、前記生体高分子活性剤が、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、若しくはアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）からなる群から選択され；
より好ましくは、前記生体高分子活性剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択される、上記使用。
実施態様５．
実施態様１～３のいずれかに記載の使用であって、前記疫原性物質が免疫原性薬物送達システム、例えば、好ましくはリポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、脂質ナノディスク、又はポリマーミセルからなる群から選択されるマイクロキャリア薬物送達システムであり、及び前記医薬が薬物送達システムと組合わせて、例えば、薬物送達システムの投与前及び／又は投与中に投与されて、免疫原性薬物送達システムに対する抗体の産生を低下させ；好ましくは、前記薬物送達システムには実施態様４で定義される生体高分子活性剤が搭載される、上記使用。
実施態様６．
実施態様１～３のいずれかに記載の使用であって、前記医薬が、Ｂ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害、例えば、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応の治療又は予防のために使用され；好ましくは、前記過敏症が、アナフィラキシーショック、呼吸器過敏症（例えば、アレルギー性喘息又はアレルギー性鼻炎）及び胃腸管過敏症からなる群から選択され；前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、中毒性びまん性甲状腺腫、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、抗カルジオリピン症候群、血友病、及び乾癬からなる群から選択され；及び前記移植拒絶反応が、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応（例えば、骨髄移植拒絶反応）、及び反復流産からなる群から選択される、上記使用。
実施態様７．
Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患もしくは障害の治療もしくは予防のための医薬の製造における、葉酸修飾免疫原性物質の使用。
実施態様８．
前記Ｂ細胞が、ｍＩｇＭを発現するＢ細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現するＢ細胞、より特に脾臓Ｂ細胞又はリンパ節Ｂ細胞である、実施態様７に記載の使用。
実施態様９．
前記免疫原性物質が生体高分子活性剤である、実施態様７又は８に記載の使用であって；
好ましくは、前記生体高分子活性剤が、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、もしくはアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）からなる群から選択され；
より好ましくは、前記生体高分子活性剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択される、上記使用。
実施態様１０．
前記免疫原性物質が、体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質、好ましくは過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応を引き起こす病原性抗原物質、例えば、オボアルブミン、プロテオリピドタンパク質、Ｄｂｙポリペプチド、Ｕｔｙ、ミエリン塩基性タンパク質、変性ＩｇＧ、サイログロブリン、サイトトロピン受容体、ヒストン、アセチルコリン受容体、主要組織適合性抗原（ＨＬＡ－Ｉ及びＨＬＡ－ＩＩを含む）、マイナー組織適合性抗原、血液型抗原、組織特異性抗原（例えば、血管内皮細胞抗原、皮膚ＳＫ抗原）である、実施態様７又は８に記載の使用。
実施態様１１．
前記医薬が、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応の治療又は予防のために使用される、実施態様１０に記載の使用であって、好ましくは、前記過敏症が、アナフィラキシーショック、呼吸器過敏症（例えば、アレルギー性喘息又はアレルギー性鼻炎）、及び胃腸管過敏症からなる群から選択され；前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、中毒性びまん性甲状腺腫、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、抗カルジオリピン症候群、血友病、及び乾癬からなる群から選択され；そして前記移植拒絶反応が、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応（例えば、骨髄移植拒絶反応）、及び反復流産からなる群から選択される、上記使用。
実施態様１２．
ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための医薬の製造における、葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブの使用。
実施態様１３．
実施態様１２に記載の使用であって、葉酸修飾抗腫瘍剤中の前記抗腫瘍剤が、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫を治療又は予防するのに有用な抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン又はエピルビシン；タキサン類、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、又はカバジタキセル；カンプトテシン類、例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、又はイリノテカン；ビンブラスチン薬、例えば、ビンクリスチン又はビノレルビン；プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ又はカルフィルゾミブ；ラクトン薬、例えば、パルテノリド；シクロホスファミド類、エトポシド、ゲムシタビン、シタラビン、５－フルオロウラシル、テニポシド、ムブリチニブ、エポチロン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、トリプトリド、ベバシズマブ、又はトラスツズマブであり；そして葉酸修飾プローブ中の前記プローブが、造影剤、好ましくは蛍光物質、例えば、フルオレセイン、カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、クマリン６、近赤外色素Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＩＣＧ、ＩＲ８２０、ＤｉＲ、又はＤｉＤ；又は放射性物質、例えば、磁気共鳴造影剤、例えば、Ｇｄ－ＤＴＰＡもしくは放射線造影剤、例えば、９９ｍＴｃ－ＤＴＰＡである、上記使用。
実施態様１４．
Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の実施態様１～６のいずれかで定義される葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は実施態様７～１１のいずれかで定義される葉酸修飾免疫原性物質を、対象に投与することを含む、上記方法。
実施態様１５．
有効量の実施態様１２又は１３で定義される葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブを対象に投与することを含む、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための方法。
実施態様１６．
Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための、実施態様１～６のいずれかで定義される葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は実施態様７～１１のいずれかで定義される葉酸修飾免疫原性物質、特に葉酸－アルブミン抱合体、葉酸－ポリエチレングリコール抱合体、葉酸修飾ヒト血清アルブミン、葉酸修飾インスリン、葉酸修飾アダリムマブ、葉酸修飾インフリキシマブ、葉酸修飾アテゾリズマブ、又は葉酸修飾トラスツズマブ。
実施態様１７．
ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための、葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブ、特に、実施態様１２又は１３で定義される葉酸修飾カバジタキセル又は葉酸修飾トリプトリド。
実施態様１８．
有効量の、実施態様１～６のいずれかで定義される葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は実施態様７～１１のいずれかで定義される葉酸修飾免疫原性物質、及び／又は実施態様１２又は１３で定義される葉酸修飾抗腫瘍剤もしくは葉酸修飾プローブ、ならびに任意選択的に１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
実施態様１９．
葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質との組み合わせであって、
ここで、前記免疫原性物質が、好ましくは生体高分子活性剤又は免疫原性薬物送達システムであり；
ここで、より好ましくは、前記生体高分子活性剤が、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、又はアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）からなる群から選択され；さらにより好ましくは、前記生体高分子活性剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択されるか；あるいは
ここで、より好ましくは、前記免疫原性薬物送達システムが、マイクロキャリア薬物送達システム、例えば、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、脂質ナノディスク、又はポリマーミセルである、上記組み合わせ。
各実施態様において特定される特徴は、任意の他の特定される特徴と組み合わせて他の実施態様を提供することができ、そのような組み合わされた実施態様も本出願の範囲内にあることを理解されたい。
本出願において使用される用語及び記号は、特に他に明記されない限り、当業者によって一般的に理解されている意味を有する。詳しくは、本出願における以下の用語は、特に明記されない限り、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「ｓａｉｄ」という表現又は存在自体は、特に他に明記されない限り、単数形及び複数形の両方を含む。
本明細書で使用される用語「含有する（contain）」、「含む（comprise）」、「含む（include）」及び同様の用語は、特定されたものに加えて、適合できる限り、特定されていない材料を含むと理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「及び／又は」は、２つ以上の任意の項目を接続する場合、任意の項目の任意の１つ又はそれ以上を指すものとして理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「約」は、所定の値の２０％、例えば、１０％、例えば、５％上又は下の値分の調整を意味すると理解される。
本明細書で使用される「葉酸又は塩もしくはエステルもしくは抱合体」には、遊離葉酸、葉酸の塩、葉酸のエステル、又は葉酸抱合体（例えば、葉酸－アルブミン抱合体又は葉酸－ポリエチレングリコール抱合体など）、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。従って、本明細書で使用される用語「葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体」という用語には、遊離葉酸又は医薬的に許容し得る葉酸塩、葉酸エステル、もしくは葉酸抱合体（例えば、葉酸－アルブミン抱合体又は葉酸－ポリエチレングリコール抱合体など）、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。
本明細書で使用される用語「葉酸修飾」又は「葉酸修飾された」は、葉酸が他の物質、例えば、免疫原性物質（例えば、生体高分子又は病原性抗原物質）、抗腫瘍剤、プローブ、ポリマー材料などと、化学結合を介して結合して、複合体を形成することを意味する。
本明細書で使用される用語「本発明の薬剤」又は「本発明の薬剤類」は、本明細書で定義される、葉酸又は医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、葉酸修飾免疫原性物質（例えば、葉酸修飾された生体高分子活性剤、葉酸修飾病原性抗原物質）、葉酸修飾抗腫瘍剤、又は葉酸修飾プローブの１種以上を指す。さらに、本発明の薬剤はまた、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質との組み合わせを指す場合もある。
本明細書で使用されるとき、「免疫原性物質」という用語は、生体高分子、例えば、生体高分子活性剤、免疫原性薬物送達システム、又は体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質を含むがこれらに限定されない、体内で免疫応答を活性化及び誘導することができる物質を指す。
本明細書で使用される用語「薬物送達システム」は、空間、時間、及び／又は投与量に関して、体内の薬物の分布を調節するシステムを指す。
本明細書で使用される用語「免疫原性薬物送達システム」は、体内で免疫応答を活性化及び誘導することができる薬物送達システム、例えば、マイクロキャリア薬物送達システムを指す。
本明細書で使用される用語「マイクロキャリア薬物送達システム」は、ミクロン、サブミクロン、又はナノメートルレベルのシステム、例えば、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル、ナノディスク、ポリマーミセルなどを含む。
本明細書で使用される用語「生体高分子」は、例えば、数千ダルトン以上の分子量を有する、生体内の活性成分としての高分子量有機物質を指し、特に限定されるものではないが、ポリペプチド又はタンパク質、例えば、抗体を含む。
本明細書で使用される用語「生体高分子薬」及び「生体高分子活性剤」は交換可能に使用され、治療又は予防活性を有する天然又は合成の生体高分子を指し、例えば、特に限定されるものではないが、ポリペプチド薬又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物などを含む。
本明細書で使用される用語「体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質」及び「病原性抗原物質」は、交換可能に使用され、体内で過度に高い免疫応答を引き起こし、それによって組織の損傷を引き起こすか及び／又は症状が現れる、免疫原性物質を指す。
本明細書で使用される用語「抗腫瘍剤」は、腫瘍疾患又は癌を予防又は治療するのに有用な物質、例えば、化学療法薬、ホルモン薬、又は毒素を指す。
本明細書で使用される用語「プローブ」は、生物医学的問題を検出又は表示することができる、例えば、疾患を診断又は治療することができる機能性化学物質、例えば、造影剤などを指す。
本明細書で使用される用語「造影剤」は、画像の観察を向上させるために、個体の組織又は臓器に投与される化学物質を指す。
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る」は、製剤又は組成物の他の成分（賦形剤及び／又は有効成分を含む）と化学的／毒物学的に併用可能であり、及び／又は体と適合性であることを意味する。
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る塩」は、親化合物によって医薬的に許容し得る酸又は塩基と形成される塩を指す。医薬的に許容し得る塩は当技術分野で周知であり、特に限定されるものではないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩など；アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などが含まれる。
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得るエステル」は、親カルボン酸の医薬的に許容し得るエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、又はイソプロピルエステルなど）、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）－低級アルキルエステル、α－（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、又はジ低級アルキルアミノカルボニル）－低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、及び当技術分野で従来から使用されているものを指す。
本明細書で使用される用語「抱合体」又は「葉酸抱合体」は、葉酸のインビボ動力学的挙動及び作用時間を改善するために、葉酸を化学結合を介して他の物質と連結することによって形成される複合体を指し、特に限定されるものではないが、葉酸－アルブミン抱合体、葉酸－ポリエチレングリコール抱合体などが含まれる。
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る賦形剤」には、当業者には公知のような、あらゆる医薬的に許容し得る担体又は希釈剤、溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。有効成分と適宜できる限り、当技術分野で公知の任意の賦形剤は、医薬組成物又は製剤に使用することができる。
本明細書で使用される用語「Ｂ細胞」は、特にｍＩｇＭを発現するＢ細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現するＢ細胞、例えば、脾臓Ｂ細胞又はリンパ節Ｂ細胞を指す。
本明細書で使用される用語「Ｂ細胞免疫寛容」は、Ｂ細胞が抗原刺激に対して、低反応又は無反応、免疫応答の低下又は無免疫応答を意味する。
本明細書で使用される用語「免疫原性物質に対する抗体」は、体内で免疫原性物質によって誘導される特異的抗体を指す。
本明細書で使用される用語「抗薬物抗体」は、体内で潜在的な免疫原性を有する生体高分子によって誘導される抗薬物抗体（ＡＤＡ）を指す。ＡＤＡの産生は、薬物濃度の低下、半減期の短縮、薬効の低下さらに無効化、又は過敏症を引き起こし、さらには生命を脅かす可能性がある。
本明細書で使用される用語「耐性」は、疾患を治療するか症状を改善するための薬物の有効性の低下を指す。
本明細書で使用される用語「Ｂ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害」は、Ｂ細胞免疫寛容から恩恵を受ける、即ちＢ細胞免疫寛容によって治療又は予防され得る疾患又は障害を指す。
本明細書で使用される用語「過敏症」は、体が特定の抗原によって刺激され、生理学的機能不全又は組織細胞損傷などの異常を引き起こす、適応免疫応答を指す。
本明細書で使用される用語「自己免疫疾患」は、体が自己抗原に対して異常免疫応答を引き起こし、そのため自己細胞の破壊、組織の損傷、又は機能の異常が生じる病状を指す。
本明細書で使用される用語「移植拒絶反応」は、レシピエントが組織又は臓器移植、特に同種又は異種の組織又は臓器移植を受けた後、外来組織又は臓器移植片がレシピエントの免疫系によって異物として認識され、これが免疫応答を開始して、移植片を攻撃し、破壊し、除去することを意味する。「移植拒絶反応」という用語には、反復流産も含まれる。
本明細書で使用される用語「個体」、「被験体」、及び「患者」は互換的に使用され、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などが含まれる。好ましくは、個体は、霊長類、特にヒトである。
本明細書で使用される用語「有効量」は、個体の細胞もしくは組織、又は非細胞の生物学的材料もしくは媒体に投与された場合に、生物学的又は医学的応答、例えば、症状の改善、疾患の寛解、疾患経過の遅延、又は疾患の予防などを誘発する本発明の薬剤の量を指す。当業者は、特定の有効量が、意図される生物学的エンドポイント、送達される薬物、及び標的組織などの要因に応じて変化し得ること、ならびに「有効量」が、単回投与されても反復投与されてもよいことを理解している。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療」などは、疾患もしくは障害、又はその少なくとも１つの臨床症状を改善、軽減、縮小、又は停止させることを指す。別の実施態様において用語「治療する」、「治療」などは、患者が自覚できるもの及び／又は自覚できないものを含む、少なくとも１つの体パラメーターを軽減又は改善することを指す。別の実施態様において用語「治療する」、「治療」などは、疾患又は障害を肉体的に調節すること（例えば、知覚可能な症状を安定化すること）、又は疾患又は障害を生理学的に調節すること（例えば、体パラメータを安定化すること）、あるいはその両方を指す。別の実施態様において用語「治療する」、「治療」などは、疾患又は障害の発症、進行、又は増悪を、阻止又は遅延させることを指す。
本明細書で使用される用語「予防する」、「予防」などは、治療法（例えば、治療薬）又は併用療法（例えば、治療薬の組み合わせ）を施すことによって、対象における疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状の発症、進行、又は再発を予防することを指す。
本明細書で使用される用語「診断」は、検査又は調査などの方法により情報を採取した後に、個体の病状を判断することを指す。
本明細書で使用される用語「組み合わせ」は、同じ又は異なる経路を介する種以上の活性薬剤の同時、別個、又は逐次の投与を指し、これらの活性薬剤は、同じ医薬組成物又は別個の医薬組成物（例えば、キット）に含まれていてもよい。
本明細書で使用される用語「組み合わせ製品」は、２種以上の活性薬剤が同じ医薬組成物中にある場合と、２種以上の活性薬剤が別個の医薬組成物（例えば、キット）中にある場合の両方を含む。
葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体
プテロイルグルタミン酸としても知られている葉酸（ＦＡ）は、プテリン、ｐ－アミノ安息香酸、及びＬ－グルタミン酸から構成されている。本発明による葉酸酸は、天然由来であっても合成由来であり得る。
葉酸の医薬的に許容し得る塩又はエステル又は抱合体は市販されているか、又は当技術分野の従来の方法により調製することができる。例えば、葉酸－アルブミン抱合体及び葉酸－ポリエチレングリコール抱合体は、Ruixi Biological Technology Co., Ltd.から市販されている。
本発明による葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与は、体内でＢ細胞免疫寛容を引き起こすことができる。従って、本発明による葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、単独で、又は免疫原性物質と組み合わせて、好ましくは前記免疫原性物質の投与前及び／又は投与中に投与されて、免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるために、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は症状を治療又は予防するために、Ｂ細胞免疫寛容を誘導し得る。
１つの実施態様において、本発明による葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、免疫原性物質（例えば、生体高分子活性剤又は免疫原性薬物送達システム）を投与されようとしているか、投与されているか、又は投与された対象に投与されて、免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させる。好ましくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、免疫原性物質の投与前及び／又は投与中に投与される。より好ましくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与は、免疫原性物質の投与前（例えば、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１日前）に行われ、そして数年、数か月、数週間、又は数日間継続する。詳しくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与は、免疫原性物質の投与の終了まで、例えば、その３か月、２か月、１か月、３週間、２週間又は１週間後まで継続するが、これは、免疫原性物質の特性、例えば、代謝又は半減期に依存し、関与する医師によって日常的に決定される。
別の実施態様において、本発明による葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、Ｂ細胞免疫寛容が媒介する可能性がある疾患又は障害（例えば、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応）に罹患しているか、又はそのリスクがある被験体に投与され、前記疾患又は障害の発生を予防するか、又は前記疾患又は障害を治療する、例えば、前記疾患又は障害が発生した場合のその１つ又はそれ以上の症状を軽減する。
免疫原性物質
本発明に適用可能な免疫原性物質には、特に限定されるものではないが、生体高分子、例えば、生体高分子活性剤、免疫原性薬物送達システム、及び体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質が含まれる。
１つの実施態様において、本発明に適用可能な免疫原性物質は、生体高分子活性剤であって、特に限定されるものではないが、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、もしくはアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）；ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；又は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）を含む。
より好ましくは、本発明に適用可能な生体高分子活性剤は、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択される。
別の実施態様において、本発明に適用可能な免疫原性物質は、免疫原性薬物送達システムであって、特に限定されるものではないが、好ましくはリポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、脂質ナノディスク、又はポリマーミセルから選択されるマイクロキャリア薬物送達システムを含む。薬物送達システムには、任意の適切な薬物、例えば、本明細書に記載の生体高分子活性剤、抗腫瘍剤、抗菌剤、ホルモンなどを搭載することができる。薬物送達システムに本明細書に記載の生体高分子活性剤が搭載される場合、本発明による葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、薬物送達システムに対する抗体と生体高分子活性剤に対するＡＤＡの両方を低下させることができる。薬物送達システムの調製は当技術分野で公知であり、例えば、高分子材料、例えば、リン脂質又はポリマーの薄膜形成及び水和によって調製される。
別の実施態様において、本発明に適用可能な免疫原性物質は、体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質、好ましくは、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応を引き起こす病原性抗原物質、例えば、オボアルブミン、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ポリペプチド、Ｄｂｙポリペプチド、Ｕｔｙ、ミエリン塩基性タンパク質、変性ＩｇＧ、サイログロブリン、サイトトロピン受容体、ヒストン、アセチルコリン受容体、主要組織適合性抗原（ＨＬＡ－Ｉ及びＨＬＡ－ＩＩを含む）、マイナー組織適合性抗原、血液型抗原、組織特異性抗原（例えば、血管内皮細胞抗原、皮膚ＳＫ抗原）である。
葉酸修飾免疫原性物質
本発明の葉酸修飾免疫原性物質は、葉酸と免疫原性物質とで化学結合又はリンカーを介して複合体を形成させることにより調製することができる。
１つの実施態様において、葉酸修飾免疫原性剤は、葉酸修飾された生体高分子活性剤であり得る。生体高分子活性剤の投与、特に長期にわたる投与は、抗薬物抗体及び／又は耐性を生成する傾向がある。好ましくは、生体高分子薬としては、特に限定されるものではないが、上で定義したものが挙げられる。詳しくは、本発明の葉酸修飾された生体高分子活性剤は、葉酸修飾ヒト血清アルブミン、葉酸修飾インスリン、葉酸修飾アダリムマブ、葉酸修飾インフリキシマブ、葉酸修飾アテゾリズマブ、葉酸修飾シンチリマブ、葉酸修飾トリパリマブ、又は葉酸修飾トラスツズマブである。葉酸修飾は、生体高分子活性剤に対する抗薬物抗体の産生を低下させることができる。
別の実施態様において、本発明による葉酸修飾免疫原性剤は、葉酸修飾病原性抗原物質であり、この物質は体内で異常免疫応答、例えば、上記で定義した免疫応答を引き起こす。
免疫原性物質を葉酸で修飾する方法は、当技術分野で公知の方法に従って、又は以下の実施例に例示される方法に従って行うことができる。例えば、直接的な化学修飾（例えば、アミド縮合）、二官能性架橋基、又は固相合成を介して、葉酸と生体高分子、例えば、ポリペプチド又はタンパク質とを縮合することによって調製することができる。
Ｂ細胞免疫寛容は、本発明の葉酸修飾によって誘導される。すなわち本発明の葉酸修飾免疫原性物質は、免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるのに、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防に有用である。
葉酸修飾抗腫瘍剤
本発明の葉酸修飾抗腫瘍剤は、化学結合又はリンカーを介して葉酸と抗腫瘍剤との複合体を形成させることにより調製することができる。
本発明に適用可能な抗腫瘍剤は、好ましくは、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の治療又は予防に有用な抗腫瘍剤である。好ましくは、本発明に適用可能な抗腫瘍剤としては、特に限定されるものではないが、アントラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン又はエピルビシン；タキサン類、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、又はカバジタキセル；カンプトテシン類、例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、又はイリノテカン；ビンブラスチン薬、例えば、ビンクリスチン又はビノレルビン；プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ又はカルフィルゾミブ；ラクトン薬、例えば、パルテノリド；シクロホスファミド類、エトポシド、ゲムシタビン、シタラビン、５－フルオロウラシル、テニポシド、ムブリチニブ、エポチロン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、トリプトリド、ベバシズマブ、トラスツズマブなどが含まれる。特定の実施態様において、本発明の葉酸修飾抗腫瘍剤は、葉酸修飾カバジタキセル又は葉酸修飾トリプトリドである。
本発明の葉酸修飾抗腫瘍剤の調製は、当技術分野で公知であるか又は実施例に例示されている。例えば、本発明の葉酸修飾抗腫瘍剤は、以下のように調製することができる：（ａ）ボロン酸基を含有する薬物、例えば、ボルテゾミブの場合、葉酸をドーパミンで修飾し、次に薬物のボロン酸基と反応させて、ｐＨ感受性ホウ酸塩を含む葉酸複合体を形成する；（ｂ）ケトン基又はアルデヒド基を含有する薬物、例えば、アントラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン又はエピルビシンなどの場合、スルフヒドリル基を導入することによって葉酸を修飾し、次に薬物のマレイミドヘキシルヒドラジン誘導体と反応させて、ｐＨ感受性ヒドラゾン結合を含む葉酸複合体を形成する；（ｃ）ヒドロキシル基又はアミノ基を含有する薬物、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、イリノテカン、ビンクリスチン、及びビノレルビンなどの場合、スルフヒドリル基を導入することによって葉酸を修飾し、次に薬物の３－（２－ピリジルジチオール）プロピオン酸誘導体と反応させて、ｐＨ感受性のジスルフィド結合を含む葉酸複合体を形成する；（ｄ）活性アミノ基を含有する薬物、例えば、アミノホスファート類、アミノグリコシド類、アドリアマイシンなどの場合、アミド縮合によって直接形成することができる；そして（ｅ）活性カルボキシル基を含有する薬物、例えば、クロラムブシルの場合、葉酸にアミノ基を導入し、続いてアミド縮合することによって形成することができる。
本発明の葉酸修飾抗腫瘍剤は、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化治療又は予防に有用である。
葉酸修飾プローブ
本発明の葉酸修飾プローブは、化学結合又はリンカーを介して葉酸とプローブとの複合体を形成することにより調製することができる。
本発明に適用可能なプローブは、特に限定されるものではないが、蛍光物質、例えば、フルオレセイン、カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、クマリン６、近赤外色素Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＩＣＧ、ＩＲ８２０、ＤｉＲ、又はＤｉＤなどを含む造影剤；及び放射性物質、例えば、磁気共鳴造影剤、例えば、Ｇｄ－ＤＴＰＡ又は放射線造影剤、例えば、９９ｍＴｃ－ＤＴＰＡなどであり得る。好ましくは、本発明に適用可能なプローブは、カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、近赤外色素Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、ＩＣＧ、ＩＲ８２０、ＤｉＲ、ＤｉＤ、又はＧｄ－ＤＴＰＡなどである。
葉酸修飾プローブの調製は当技術分野で公知であるか、又は以下の実施例に例示されている。例えば、本発明の葉酸修飾プローブは、アミド縮合、官能基の誘導体化、キレート化などによって調製することができる。
本発明の葉酸修飾プローブは、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防に有用である。
葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質との組み合わせ
葉酸（遊離、又は医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の形態）と免疫原性物質との同時投与は、免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させる。
１つの実施態様において、免疫原性物質は、好ましくは生体高分子活性剤、例えば、上記のものである。
別の実施態様において、免疫原性物質は、免疫原性薬物送達システム、例えば、マイクロキャリア薬物送達システム、好ましくはリポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、脂質ナノディスク、又はポリマーミセルである。薬物送達システムには、本明細書に記載されるような任意の適切な薬物、例えば、生体高分子活性剤、抗腫瘍剤、抗菌剤、ホルモンなどを搭載することができる。さらに免疫原性物質は、生体高分子活性剤が搭載された薬物送達システムである。
葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与と免疫原性物質の投与は、同時に、逐次的に、又は交互に実施することができる。例えば、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、免疫原性物質の投与前及び／又は投与中に投与される。好ましくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、免疫原性物質の投与前（例えば、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１日前）に投与され、そして数年、数か月、数週間、又は数日間続く。詳しくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与は、免疫原性物質の投与の終了まで、例えば、その後３か月、２か月、１か月、３週間、２週間、又は１週間後まで継続するが、これは、免疫原性物質の特性、例えば、代謝又は半減期に依存し、関与する医師によって日常的に決定される。より好ましくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与と免疫原性物質の投与とは同時に行われる。
葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の投与経路は、免疫原性物質の投与経路と同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、経口投与、吸入、注射などによって投与することができるが、一方、免疫原性物質は、免疫原性物質の投与経路と同じか又は異なる投与経路で投与することができる。さらに、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質とは、同じ医薬組成物に含まれていても、別個の医薬組成物に含まれていてもよい。例えば、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質とは、組み合わせ製品、例えば、キットとして提供されてもよい。
医薬組成物及び投与
本発明による薬剤は、、当該技術分野における任意の適切な経路、特に限定されるものではないが、例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、吸入、鼻腔内、直腸内、経皮、埋め込み、又は局所経路などの非経口で投与され得る。特定の実施態様において、本発明による薬剤は、注射、例えば、持続注入、皮下注射、筋肉内注射、又は静脈注射によって投与される。他の実施態様において、本発明による薬剤は経口投与され得る。さらに別の実施態様において、本発明による薬剤は吸入によって投与され得る。さらに本発明による薬剤は、埋め込み型装置を介して投与されてもよい。
本発明による薬剤は、当該技術分野における任意の適切な手順によって、医薬製剤又は医薬組成物に調製され得る。医薬製剤又は医薬組成物は、当該技術分野における任意の適切な経路、例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、吸入又は鼻内、直腸内、経皮、埋め込み、局所的投与などの非経口用に、固体形態（特に限定されるものではないが、錠剤、トローチ剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、顆粒、カシェ剤、凍結乾燥物、粉末又は座薬などを含む）、液体形態（特に限定されるものではないが、溶液 、懸濁液又は乳濁液などを含む）、又は半固体形態（特に限定されるものではないが、クリーム、軟膏、ペースト、ゲルなどを含む）であってよい。医薬製剤は、有効量の本発明による薬剤と、互換性がある限り、任意選択的に１つ又はそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば、希釈剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、潤滑剤などを含み得る。医薬製剤又は医薬組成物はまた、任意の適切な従来の薬剤学的操作、例えば、造粒、錠剤圧縮、凍結乾燥、滅菌などに供されてもよい。
特定の実施態様において、医薬組成物又は製剤は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、コーティング錠、トローチ、カプセル（軟又は硬）、粉末、顆粒、カシェ剤、エマルジョン、水性もしくは油性懸濁液、シロップ、又はエリキシルなどである。
他の実施態様において、医薬組成物又は製剤は、特に限定されるものではないが、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び投与前に無菌注射液又は分散液に即時調製するための無菌粉末、好ましくは等張水溶液又は懸濁液を含む、注射可能な投与に適した形態である。好ましくは、医薬組成物又は製剤は、持続注入、皮下注射、筋肉内注射、又は静脈注射用である。注射に適した製剤成分及び方法は当技術分野で知られており、例えば、生理食塩水、安定剤、緩衝剤、等張剤などが挙げられる。いずれの場合も、組成物は無菌であるべきであり、使用直前に容易に注入できる程度に流動性であるべきである。製剤のｐＨは通常約３～１１、より好ましくは約５～９、又は６～８、最も好ましくは約７～８、例えば、約７～７．５である。
他の実施態様において、医薬組成物又は製剤は、吸入又は経鼻投与に適した形態である。それらは、加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、又はディスペンサーからエアロゾル又はスプレーの形態で、適切な噴射剤の有無にかかわらず、又はドライパウダー吸入器から乾燥粉末の形態（単独又は混合物、例えば、ラクトースとの乾燥混合物として）で都合よく送達され得る。吸入又は経鼻投与のための医薬組成物又は製剤の調製に適した方法及び成分は、当技術分野で知られている。特に、エアロゾルの場合、それは好ましくは、例えば、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７、又はそれらの任意の混合物を含み、及び当技術分野で知られている１つ又はそれ以上の共溶媒（例えば、エタノール）及び／又は１つ又はそれ以上の界面活性剤（例えば、オレイン酸又はトリオレイン酸ソルビタン）及び／又は１つ又はそれ以上の充填剤（例えば、乳糖）を含有してもよい。医薬組成物又は製剤がスプレーである場合、それは好ましくは、水、可溶化剤（例えば、エタノール又はプロピレングリコール）、及び安定剤（界面活性剤でもよい）を含むビヒクル中に溶解又は懸濁された活性剤を含む。医薬組成物又は製剤が乾燥粉末製剤である場合、それは好ましくは、例えば、最大10ミクロンの粒径を有する活性薬剤を、任意選択的に所望の粒径分布を有する希釈剤又は担体（例えば、乳糖）、湿気による製品の性能低下の防止に役立つ化合物 （ステアリン酸マグネシウムなど）とともに含む 。
他の実施態様において、医薬組成物又は製剤は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤を含む、経皮又は局所投与に適した形態である。本発明による薬剤は、医薬的に許容し得る担体及び必要とされる任意の賦形剤、例えば、浸透促進剤、保存剤、又は緩衝剤とともに、無菌条件下で混合することによって製剤に調製することができる。
特定の実施態様において、本発明による薬剤は、断続的又は連続的に、例えば、埋め込み型デバイス又はカテーテルを介して、１日又は数日以上、例えば、数週間、数ヶ月、又は数年、例えば、少なくとも約３日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、又は少なくとも１ヶ月投与され得る。
本発明による薬剤は、一般に、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、１日の投与量は、約０．０１～２０００ｍｇ、好ましくは約１～１０００ｍｇ、より好ましくは約２～１００ｍｇ、そして最も好ましくは約５～８０ｍｇであり得る。場合によっては、上記投与量範囲の下限を下回る投与量が採用され得るが、他の場合には、上記投与量範囲の上限を超える投与量が採用され得る。従って、上記の投与量範囲は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。実際の投与量は、治療すべき疾患、投与経路、実際に投与される活性薬剤、患者の年齢、体重、及び応答、及び患者の症状の重症度を含む関連状況を考慮して医師によって決定されることが理解されるであろう。さらに、本発明による薬剤は、単回投与量として、又は２回以上の投与量として投与することができる（各投与量は同じであっても異なっていてもよい）。
本発明の医薬製剤又は組成物は、適合性がある限り、他の活性薬剤を含んでもよい。他の活性薬剤は、本発明による薬剤と同じ又は異なる薬理学的活性を有し得る。
薬理効果と用途
本発明による薬剤は、診断、治療、及び／又は予防に有用である。特に、本発明による薬剤は、Ｂ細胞及びｍＩｇＭを発現する標的Ｂ細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現するＢ細胞の表面上のｍＩｇＭに特異的に結合することができ、Ｂ細胞のアネルギーを引き起こし、Ｂ細胞免疫寛容を誘導することができる。
従って、ある観点では本発明による薬剤は、Ｂ細胞の免疫寛容を誘導するのに、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるのに、及び/又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害を治療又は予防するのに有用であり、特に限定されるものではないが、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応を含む。好ましくはＢ細胞は、 ｍＩｇＭを発現する細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現する細胞、より特に脾臓Ｂ細胞又はリンパ節Ｂ細胞である。
特定の態様において、本発明による薬剤、特に葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、又は葉酸修飾された生体高分子活性剤は、生体高分子活性剤（例えば、 ポリペプチド又はタンパク質、例えば、抗体薬物）対する抗薬物抗体及び／又は生体高分子活性剤に対する耐性を低下させるのに有用である。生体高分子薬は免疫原性である可能性があり、特に長期間使用すると抗薬物抗体（ＡＤＡ）が産生される傾向がある。葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と生体高分子との組み合わせを投与することによって、又は葉酸修飾された生体高分子を投与することによって、Ｂ細胞免疫寛容を誘導して生体高分子に対する体の耐性を高め、抗薬物抗体の産生を効果的に低下させ、有効性と安全性を改善することができる。例えば、アダリムマブを長期投与すると、体はアダリムマブに対する抗体を生成する。アダリムマブを再度投与すると、抗薬物抗体がアダリムマブを速やかに中和し、その結果、薬物の濃度が低下して不活化され、免疫副作用が誘発される。葉酸修飾アダリムマブが投与されると、体はアダリムマブに対して耐性になり、これは抗薬物抗体の産生を効果的に低下させ、有効性と安全性が改善する。
他の実施態様において、本発明による薬剤、特に葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体は、免疫原性薬物送達システムに対する抗体の産生を低下させるのに有用である。例えば、リポソームは一般的に使用される薬物送達システムである。しかし、リポソームを繰り返し注射すると、体がリポソームに対する抗体を産生する可能性があり、その結果、体からリポソームが急速に除去される。葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体をリポソームと組み合わせることで、リポソームに対する抗体の産生を効果的に低減でき、体へのリポソームの曝露が増加する。
他の実施態様において、本発明による薬剤は、例えば、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体を投与することによって、又は葉酸修飾病原性抗原物質（例えば、ポリペプチド又はタンパク質）を投与することによって、過敏症の治療又は予防に有用であり、ここで病原性抗原物質は過敏症を引き起こす。過敏症には、特に限定されるものではないが、アナフィラキシーショック、気道過敏症（例えば、アレルギー性喘息又はアレルギー性鼻炎）、胃腸管過敏症などが含まれる。
他の実施態様において、本発明による薬剤は、例えば、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体を投与することによって、又は葉酸修飾病原性抗原物質（例えば、ポリペプチド又はタンパク質）を投与することによって、特に限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、中毒性びまん性甲状腺腫、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、抗カルジオリピン症候群、血友病、乾癬などを含む自己免疫疾患の治療又は予防に有用であり、ここで病原性抗原物質は自己免疫疾患を引き起こす。自己免疫疾患を引き起こす病原性抗原物質には、特に限定されるものではないが、ＰＬＰポリペプチド、ミエリン塩基性タンパク質、変性ＩｇＧ、サイログロブリン、サイロトロピン受容体、ヒストン、及びアセチルコリン受容体が含まれる。
他の実施態様において、本発明による薬剤は、例えば、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体を投与することによって、又は葉酸修飾病原性抗原物質を投与することによって、移植拒絶反応の治療又は予防に有用であり、ここで病原性抗原物質は移植拒絶反応を引き起こす。例えば、Ｄｂｙ（ＮＡＧＦＮＳＮＲＡＮＳＳＲＳＳ）Ｕｔｙ（ＷＭＨＨＮＭＤＬＩ）は、雌マウスの骨髄移植拒絶反応を媒介する際に重要な抗原である。レシピエントマウスを葉酸修飾Ｄｂｙ又はＵｔｙで事前に刺激することで免疫寛容を誘導し、ドナーマウスからの骨髄移植の成功率を高めることができる。移植拒絶には、臓器移植拒絶（例えば、、特に限定されるものではないが、心臓、肝臓、脾臓、肺、又は腎臓移植拒絶）、組織移植拒絶（例えば、骨髄移植拒絶）、及び反復流産が含まれる。移植拒絶反応を引き起こす病原性抗原物質には、特に限定されるものではないが、主要組織適合性抗原（ＨＬＡ－Ｉ、ＨＬＡ－ＩＩを含む）、マイナー組織適合性抗原、血液型抗原、組織特異性抗原（例えば、血管内皮細胞抗原、皮膚ＳＫ抗原）などが含まれる。
別の態様において、本発明による薬剤は、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防に有用である。Ｂ細胞リンパ腫の表面上に発現されるｍＩｇＭ受容体を特異的に認識することによって、本発明による薬剤は、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫を標的とし、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防を達成することができる。
実施例１の葉酸－ＯＶＡ複合体の核磁気共鳴スペクトルを示す。 葉酸分子の定量的標準曲線を示す。 葉酸－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の核磁気共鳴スペクトルを示す。 実施例４における葉酸とマウスｍＩｇＭの結合様式を示す（ａ：葉酸とｍＩｇＭの結合部位、ｂ：葉酸とｍＩｇＭの結合力の解析）。 実施例４における葉酸のマウスｍＩｇＭへの結合のフローサイトメトリー分析の結果を示す（ａ：Ｂ細胞表面上のｍＩｇＭを除去する抗ＩｇＭ抗体の効果、ｂ：異なる抗ＩｇＭ抗体濃度下でのＢ細胞による葉酸の取り込みの結果、ｃ：Ｂ細胞による葉酸の取り込みとｍＩｇＭ発現レベルの線形フィッティング曲線）。 実施例４におけるマウスｍＩｇＭに結合した葉酸の共焦点顕微鏡写真を示す。 実施例５において、尾静脈を介する注射１時間（ａ）及び４時間（ｂ）後の、脾臓におけるＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５又はＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の分布を示す（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、Ｔ検定） 実施例５において、尾静脈を介するＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５又はＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の注射１時間及び４時間後の、脾臓リンパ球のフローサイトメトリーグラフ（ａ：１時間、ｃ：４時間）及び統計解析（ｂ：１時間、ｄ：４時間）を示す。実施例５Ｃｙ５。（ｎｓ：統計的差異なし、＊＊＊ｐ＜０．００１、Ｔ検定） 実施例５において、尾静脈を介する注射の１時間後の、脾臓におけるＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５又はＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の分布の免疫蛍光写真を示す。 実施例５において、尾静脈を介する注射の１時間後の、脾臓におけるＩｇＭ陽性発現辺縁Ｂ細胞へのＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の結合の免疫蛍光写真を示す。 実施例６において、マウスをＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ３回刺激した後の、フローサイトメトリーによって得られたＢ細胞増殖（ａ、ｂ）及び分化（ｃ、ｄ）の結果を示す（＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、一元配置分散分析）。 実施例６において、マウスをＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ３回刺激した後の、血清ＯＶＡ特異的抗体の発現を示す（ａ：ＩｇＥ、ｂ：ＩｇＧ、ｃ：ＩｇＧ１、ｄ：ＩｇＧ２ａ）。 実施例６において、マウスをＦＶＩＩＩ、葉酸－ＦＶＩＩＩ、及び生理食塩水でそれぞれ３回刺激した後の、血清ＦＶＩＩＩ特異的抗体の発現を示す。 実施例７において、葉酸を経口投与後のマウス血清中のＯＶＡ特異的ＩｇＧ抗体の発現を示す（ａ：１４日目、ｂ：２１日目、ｃ：２８日目）。 実施例７において、葉酸を経口投与後のマウス血清中のＫＬＨ特異的ＩｇＧ抗体の発現を示す（ａ：２１日目、ｂ：２８日目、ｃ：３５日目）。 実施例８において、マウスを刺激した後の血清特異的抗体の発現を示す（ａ：モデルｍＡｂとしてのアダリムマブ、ｂ：モデルｍＡｂとしてのインフリキシマブ、ｃ：モデルｍＡｂとしてのトラスツズマブ）。 実施例９において、マウスをそれぞれｓＬｉｐ、ｓＬｉｐ＋ＦＡ（１０μｇ）、ｓＬｉｐ＋ＦＡ（５０μｇ）、及び生理食塩水で刺激した後の血清ｓＬｉｐ特異的抗体の発現を示す。 実施例１０において、ＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ処理した後、ＯＶＡでチャレンジしたマウスの体温変化の曲線を示す。 実施例１０において、ＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ処理した後、ＯＶＡをチャレンジしたマウスの血清ＯＶＡ特異的抗体のレベルを示す（ａ：ＩｇＥ；ｂ：ＩｇＧ１；ｃ：ＩｇＧ２ａ）。 実施例１１において、ＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ処理した後、ＯＶＡをチャレンジした感作マウスの体温変化曲線を示す（ｎｓ：統計的差異なし、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、一元配置分散分析）。 実施例１１において、ＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、生理食塩水でそれぞれ処理した後、ＯＶＡをチャレンジした感作マウスの血清ＯＶＡ特異的抗体のレベルを示す（ａ：ＩｇＥ；ｂ：ＩｇＧ２ａ；ｃ：ＩｇＧ１）（ｎｓ：統計的差異なし、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、一元配置分散分析）。
以下、具体的な実施例と組み合わせて本発明をさらに説明する。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。実験材料及び試薬は、特に他に明記されない限り、市販されているか、又は当技術分野で知られている方法に従って調製される。本明細書で使用される略語は、特に他に明記されない限り、当該技術分野で一般に理解されている意味を有する。
特に、本明細書における略語は以下の意味を有する：
Figure 2023549464000001
実施例１：葉酸－タンパク質複合体の調製
葉酸－ＯＶＡは、葉酸修飾タンパク質複合体の例として合成された。葉酸（４．４ｍｇ）を３ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に分散させ、カルボジイミド（ＥＤＣ）（１５ｍｇ）を加えた。混合物を暗所で３時間撹拌して葉酸を活性化した。オボアルブミン（ＯＶＡ）（４．３ｍｇ）を０．２ｍＬＰＢＳに完全に溶解した。次に、活性化葉酸溶液をＯＶＡ溶液に滴加した。混合物を暗所で３時間撹拌し、４℃で一晩振盪した。翌日、混合物を１０ｍＭ ＰＢＳに対して７２時間透析し、１２時間ごとに透析液を交換した。生成物は凍結乾燥によって得られた。
葉酸自体は水に溶けない。ＯＶＡと結合すると、葉酸塩－ＯＶＡ複合体はタンパク質の水溶解度が高いため水に容易に溶け、葉酸塩がＯＶＡにうまく結合したことが示唆される。図１は、得られた葉酸－ＯＶＡ複合体の１ＨＮＭＲを示し、ここで、シグナルδ７．４５及びδ６．４５は、対称的な「ＡＡ'ＢＢ'」スピン系のグループのシグナルピークである。従って、前記シグナルは葉酸分子中のパラ二置換ベンゼン環のプロトンシグナルピークの２つのグループであると判断でき、生成物の分子が葉酸の構造を含むことを示唆している。さらに、生成物の構造は葉酸－ＯＶＡであることが確認される。得られた葉酸複合体のＯＤ３６５ｎｍを紫外分光光度計により測定した。図２は、葉酸修飾の程度を定量するための標準曲線を示す。表１に示すように、得られた葉酸－ＯＶＡの葉酸修飾度は約８．６６である。葉酸修飾の程度は、葉酸複合体に対する葉酸複合体中の葉酸の比率を意味する。
葉酸－凝固因子ＶＩＩＩ（ＦＡ－ＦＶＩＩＩ）は、葉酸修飾タンパク質複合体の別の例として合成された。ＦＶＩＩＩ原液（２０ＩＵ／ｍＬ、Shanghai RSSから入手）を０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ＝９．５）で半分希釈した。５０倍当量の葉酸及び６０倍当量のＥＤＣ（両方とも０．１Ｍ炭酸緩衝液に溶解）を添加した。添加後１５分以内に２Ｍ塩酸を滴加し、反応液のｐＨを６．６に調整した。反応物を室温で一晩振盪し、次に７２時間透析して生成物を得た。表１に示すように、ＦＡ－ＦＶＩＩＩの計算された葉酸修飾度は約８．０３である。
実施例２：葉酸－モノクローナル抗体複合体の調製
葉酸－アダリムマブ複合体（ＦＡ－アダリムマブ）及び葉酸－トラスツズマブ複合体（ＦＡ－トラスツズマブ）を、葉酸－モノクローナル抗体複合体の例として調製した。各ｍＡｂを１ｍｇ／ｍＬ含むＰＢＳ溶液をそれぞれ調製し、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン及びＥＤＴＡをそれぞれ１０ｍＭ及び５ｍＭの濃度で添加した。反応物を室温で９０分間振盪し、次に１５当量の葉酸－ＰＥＧ４００－Ｍａｌ（葉酸－ＰＥＧ４００－マレイミド、Shanghai Yisheng Biotechnology Co., Ltd.から購入）と混合した。反応物を室温で２０分間振盪した。未反応のスルフヒドリル基をブロックするために、溶液をさらに１５当量のマレイミドと室温で振盪しながら２０分間反応させた。続いて、反応液をＰＢＳで７２時間透析して系から低分子を除去し、葉酸－モノクローナル抗体複合体溶液を得た。表１は、葉酸－ｍＡｂ複合体における葉酸修飾の程度を示す。
Figure 2023549464000002
実施例３：葉酸－造影剤複合体の調製
葉酸－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（すなわち、ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５）を、葉酸－造影剤複合体の例として調製した。葉酸（０．５７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．３７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、次にＤＭＳＯ（７５ｍＬ）を加えた。反応は窒素保護下で、２５℃で実施した。葉酸の実質的な活性化をＴＬＣで追跡した後、反応物を０．２２μｍの有機フィルター膜に通し、ＮＨ２－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Xi'an Ruixi Biological Technology Co., Ltdから購入）及びＴＥＡ（３５０μｌ）を加えた。２時間後、反応が完了したことをＨＰＬＣで追跡した。反応液をＧ５０シリカゲルカラム（溶離液：０．０１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ８．０）で精製して、ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５を得た。
葉酸自体は水に不溶であるが、ＰＥＧ２０００の導入により葉酸の水溶性が向上する。図３は、得られたＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の１ＨＮＭＲを示し、ここでシグナルδ７．６５及びδ６．６５は、対称的な「ＡＡ'ＢＢ'」スピン系のグループのシグナルピークである。従って、前記シグナルは葉酸分子中のパラ二置換ベンゼン環のプロトンシグナルピークの２つのグループであると判断でき、生成物の分子が葉酸の構造を含むことを示唆している。シグナルδ３．５１はＰＥＧの典型的なシグナルピークであり、生成物の構造がＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５であることをさらに確認している。
実施例４：Ｂ細胞表面上のｍＩｇＭへの葉酸の特異的結合
マウスＩｇＭＦｃドメインにおける葉酸の結合様式を、相同性モデリング及び分子ドッキングによって調べた。ＩｇＭＦｃにおける葉酸の結合モードを調べるために、Schrodinger2015ソフトウェアを用いて分子ドッキング研究を実施した。図４ａは、葉酸のマウスｍＩｇＭへの結合様式を示す。ｍＩｇＭへの葉酸の結合ポケットは、Ｆｃ断片のＣμ３とＣμ４の間に位置していることがわかる。図４ｂは、マウスＩｇＭモノマーに対する葉酸の結合力に関する分析をさらに提供し、ここで、葉酸の結合ポケットは、ＩｇＭモノマーの２つの重鎖（Ａ鎖とＢ鎖）の接合部に位置する。葉酸構造中のプテリジン断片は、Ａ鎖のＰｈｅ２８７、Ｔｙｒ２８８、及びＰｒｏ２８５と、及びＢ鎖のＧｌｕ５２と水素結合を形成する可能性がある。Ｂ鎖のＰｈｅ５５は葉酸のベンゼン断片とπ－π相互作用を形成する。鎖ＢのＬｙｓ２５はカルボキシル基とのイオン相互作用を形成する。葉酸とＩｇＭのＦｃ断片間の予測結合エネルギーは－１０．９２９ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、親和性は１０－８ｍｏｌのレベルに達する。
ｍＩｇＭへの葉酸の結合を、ｍＩｇＭ陽性発現脾臓Ｂ細胞を用いて調べた。マウス脾臓リンパ球分離株（Solarbo Technology Co., Ltd.から購入）からＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓リンパ球を抽出し、２×１０６／ｍＬまで計数し、２４ウェル培養プレート（１ｍＬ／ウェル）にプレーティングした。抗ＩｇＭ（ａｂ９７２３０、１ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに使用濃度０、２．５、５、１２．５μｇ／ｍＬで添加した。３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞をＦＡ－ＰＥＧ－Ｃｙ５群とＰＥＧ－Ｃｙ５群に分けた（ｎ＝３～４）。１０μＬのＦＡ－ＰＥＧ－Ｃｙ５（０．１ｍＭ、実施例３に従って調製）又はＰＥＧ－Ｃｙ５（０．１ｍＭ、Xi'an Ruixi Biological Co., Ltd.から購入）を添加し、取り込みを３７℃で０．５時間行った。細胞を遠心分離及び洗浄した後、ＦＩＴＣ－ＩｇＭ及びＣＤ１９－ＰＥを添加し、混合物を４℃で１時間インキュベートして、細胞表面上のｍＩｇＭ及びＣＤ１９を標識した。マウス脾臓Ｂ細胞におけるｍＩｇＭの発現レベル及び細胞によるＦＡ－ＰＥＧ－Ｃｙ５の取り込みをフローサイトメトリーで測定した。図５は、葉酸のｍＩｇＭへの結合のフローサイトメトリー分析の結果を提供する。図５ａの結果は、マウス脾臓Ｂ細胞のｍＩｇＭが、抗ＩｇＭ抗体の濃度の増加に伴って効果的に減少され得ることを示している。図５ｂの結果は、ＦＡ－ＰＥＧ－Ｃｙ５の取り込みが抗ＩｇＭ濃度の増加とともに徐々に減少する一方、ＰＥＧ－Ｃｙ５の取り込みはあまり変化しないことを示す。図５ｃに示すように、ｍＩｇＭの発現レベルをＦＡ－ＰＥＧ－Ｃｙ５の取り込みに直線的に当てはめると、相関係数Ｒ２は０．８２となり、ＦＡ－ＰＥＧ－Ｃｙ５の取り込み能力がｍＩｇＭの発現レベルと正の相関があることを示している。
ｍＩｇＭへの葉酸の結合をさらに共焦点顕微鏡で調べた。抽出したＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓リンパ球を２×１０６／ｍＬまで計数した。抗ＩｇＭ抗体（抗マウスＩｇＭ、ａｂ９７２３０、１０μｇ／ｍＬ）、遊離葉酸分子（０．５Ｍ）、補体不活化血清（血清を５６°Ｃで３０分間熱処理）、又はウシ血清アルブミン（５％）をそれぞれ細胞に添加し、混合物を室温で１時間インキュベートした。次に、混合物をＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（実施例３に従って調製）と共に室温で１時間、同時インキュベートした。同様に、細胞をウシ血清アルブミン（５％）と共に室温で１時間インキュベートし、次にＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（Xi'an Ruixi Biological Co., Ltd.から購入）と共に室温で１時間インキュベートした。Ｂ細胞をＣＤ１９マーカーについてスクリーニングし、ｍＩｇＭへの葉酸の結合を共焦点レーザー顕微鏡で観察した。図６は、ｍＩｇＭに結合した葉酸の共焦点レーザー顕微鏡写真（Carl Zeiss LSM710、Germany）を示し、葉酸（ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５）のＢ細胞への結合がＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の結合よりもはるかに高く、血清補体タンパク質とは無関係に、すなわち補体受容体とは無関係に、抗ＩｇＭ抗体及び遊離葉酸分子によって阻害され得ることを示す。上記の結果は、葉酸がＢ細胞のｍＩｇＭに特異的に結合し、標的とすることができることを示す。
実施例５：葉酸の脾臓辺縁領域Ｂ細胞への標的化の評価
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄、６週齢、Ｓｌａｃ）に、葉酸－造影剤複合体ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（実施例３に従って調製）又はＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（対照として）を尾静脈経由で１００ｎｍｏｌ／マウスで、各群３匹ずつに注入した。マウスをそれぞれ１時間目と４時間目に殺処分し、脾臓を摘出した。組織をホモジナイズした。ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５又はＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の蛍光標準曲線に従って、脾臓ホモジネート中の葉酸濃度を蛍光マイクロプレートリーダーで測定し、データを図７に示した（ａ：１時間、ｂ：４時間、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、一元配置分散分析）。図７は、注射１時間後、ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５及びＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の脾臓蓄積が、それぞれ９．３５±２．１０ｎｍｏｌ／ｇ組織及び４．５７±１．１９ｎｍｏｌ／ｇ組織であったこと；注射の４時間後、ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５及びＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の脾臓蓄積が、それぞれ１０．２０±２．４４ｎｍｏｌ／ｇ組織及び７．０７±１．４４ｎｍｏｌ／ｇ組織であったことを示す。脾臓におけるＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の蓄積は、対照のＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の蓄積よりも有意に高く、ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の脾臓標的化能力を示唆している。
さらに、１時間又は４時間で殺処分したマウスの脾臓を採取し、フローサイトメトリー分析のために脾臓リンパ球を単離した（CytoFlexS、Beckman）。図８は、ＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５又はＰＥＧ２０００－Ｃｙ５のそれぞれ投与の１時間又は４時間後に殺処分したマウスの脾臓リンパ球のフローソーティンググラフ（ａ：１時間、ｃ：４時間）及び統計解析結果（ｂ：１時間、ｄ：４時間）を示す図である。この結果は、葉酸が顕著なＢ細胞標的化能力を有することを示す。
１時間後に殺処分したマウスの脾臓を凍結切片分析に供した。図９は、脾臓におけるＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（ａ）及びＰＥＧ２０００－Ｃｙ５（ｂ）の分布の免疫蛍光写真を示し、青色はＤＡＰＩで標識された細胞核、緑色はＣＤ１９－ＰＥ抗体（５５３７８６、BD Pharmingen）で標識されたＢ細胞であり、赤色はＣｙ５であり、及び黄色は緑色と赤色を重ねた色である。この結果は、葉酸が主に脾臓の辺縁領域に分布しており、辺縁Ｂ細胞と著しく重複していることを示した。すなわち、葉酸は脾臓の辺縁Ｂ細胞を標的とする。
脾臓辺縁Ｂ細胞はｍＩｇＭを高度に発現するため、辺縁Ｂ細胞を抗ＩｇＭ－ＦＩＴＣ抗体（１４８４４５、Jackson）で標識した。図１０は、脾臓辺縁Ｂ細胞におけるＦＡ－ＰＥＧ２０００－Ｃｙ５の分布の免疫蛍光写真を提供し、ここで、青色はＤＡＰＩで標識された細胞核、緑色は抗ＩｇＭ－ＦＩＴＣで標識された辺縁Ｂ細胞、赤色はＣｙ５、及び黄色は緑と赤を重ねた色である。この結果は、葉酸が辺縁Ｂ細胞と顕著に重複していることを示した。すなわち、葉酸は脾臓の辺縁Ｂ細胞を標的とする。
実施例６：体液性免疫抑制の媒介及びタンパク質生体高分子薬の抗薬物抗体の減少における葉酸修飾の役割
体液性免疫抑制の媒介及び生体高分子薬の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の減少における葉酸修飾の役割を、オボアルブミン（ＯＶＡ）をモデルタンパク質として使用して調べた。ＯＶＡは強い免疫原性を有し、体の免疫応答を誘導することができる。ＯＶＡによるマウスの繰り返し刺激により、マウスに大量の特異的抗体を産生させることができる。ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（５週齢）を、各群６匹ずつのマウスで、ＦＡ－ＯＶＡ（葉酸－ＯＶＡ複合体、実施例１）群、ＯＶＡ群、及び生理食塩水対照群にランダムに分けた。マウスにＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水を尾静脈注射により、１０μｇ／マウスの用量で週１回、合計３回投与した。
最後の投与から１週間後、脾臓リンパ球懸濁液を採取し、脾臓Ｂリンパ球の増殖及び分化を分析するためにフローサイトメトリーに供した。ＣＤ８６を細胞増殖のマーカーとして使用し、ＧＬ－７を胚中心Ｂ細胞表面マーカーとして使用した。図１１ａ及び１１ｂは、それぞれ、マウス脾臓リンパ球のＣＤ８６フローソーティンググラフ及び統計分析結果を提供する。図１１ｃ及び１１ｄは、それぞれ、マウス脾臓リンパ球のＧＬ７フローソーティンググラフ及び統計分析結果を提供する。図１１から、ＯＶＡ群マウスではＢ細胞が顕著に増殖して胚中心Ｂ細胞に分化しているのに対し、ＦＡ－ＯＶＡ群マウスではＢ細胞の増殖と胚中心Ｂ細胞への分化が有意に阻害されており、Ｂ細胞アネルギーを引き起こすＢ細胞の増殖と分化の阻害における葉酸修飾の有効性が示唆されている。
最後の投与から１週間後、マウスの血清を採取し、血清中のＯＶＡ特異的抗体の発現についてＥＬＩＳＡによって測定した。結果は図１２に示され、図１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、及び１２ｄは、それぞれＯＶＡ特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、及びＩｇＧ２ａの結果を示す。データは、ＯＶＡを繰り返し注射すると、体内で大量のＯＶＡ特異的抗体の産生が誘導される一方、ＦＡ－ＯＶＡ群のマウスでは抗体の発現が有意に阻害され、生理食塩水対照群と同等のレベルとなることを示した。これは、葉酸修飾が抗原性物質、例えば、ＯＶＡの免疫原性を著しく低下させ、体液性免疫を効果的に阻害し、及び生体高分子タンパク質薬の抗薬物抗体の産生を低下させることができることを示す。
さらに、血液ルーチン分析のために、最後の投与から１週間後にマウスの全血を採取した。結果は、各群のマウスの血液ルーチン指標に明らかな異常がないことを示し、葉酸修飾が明らかな副作用を引き起こさないことを示した。データを以下の表２に示される。
Figure 2023549464000003
タンパク質生体高分子薬剤の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の減少における葉酸修飾の役割を、モデルタンパク質として凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）を使用して調べた。ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（５週齢）を、各群５匹ずつのマウスで、ＦＶＩＩＩ群、ＦＡ－ＦＶＩＩＩ群、及び生理食塩水対照群にランダムに分けた。マウスにＦＶＩＩＩ、ＦＡ－ＦＶＩＩＩ（実施例１に従って調製）、及び生理食塩水を尾静脈注射により、０．５ＩＵ／マウスの用量で週１回、合計３回投与した。最後の投与から１週間後、マウスの血清を採取し、血清中のＦＶＩＩＩ特異的抗体の発現についてＥＬＩＳＡによって測定した。図１３の結果は、ＦＡ－ＦＶＩＩＩ群の抗体レベルがＦＶＩＩＩ群よりも有意に低いことを示し、葉酸修飾がタンパク質薬の抗薬物抗体の産生を効果的に低下させたことを示唆している。
実施例７：体液性免疫抑制の媒介における葉酸の効果
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（５週齢）を、各群６匹ずつのマウスでランダムに４つの群に分け、以下のように処理した：（１）ＦＡ（ｉｇ）群：各マウスに３ｍｇの遊離葉酸を経管により２週間毎日投与した；（２）ＦＡ（ｉｇ）＋ＯＶＡ群：各マウスに３ｍｇの遊離葉酸を経管栄養により２週間毎日投与し、それぞれ０日目と７日目に尾静脈注射によりＯＶＡを投与した（１０μｇ／マウス）；（３）ＯＶＡ群：各マウスに、それぞれ０日目及び７日目に尾静脈注射によりＯＶＡを投与した（１０μｇ／マウス）；（４）生理食塩水群：各マウスに、それぞれ０日目と７日目に尾静脈注射により生理食塩水を投与した。次に、１４、２１、及び２８日目に、すべてのマウスに水中のＯＶＡとＫＬＨ（ヘモシアニン）の混合溶液（１００μｇ／ｍＬのＯＶＡ及び１００μｇ／ｍＬのＫＬＨ）１００μｌを投与した。１４、２１、２８、及び３５日目に、混合溶液の投与前に血清を採取した。血清中の特異的抗体をＥＬＩＳＡにより検出した。
図１４は、それぞれ１４日目（ａ）、２１日目（ｂ）、及び２８日目（ｃ）におけるマウス血清中のＯＶＡ特異的抗体のレベルを示す。結果は、１４日目と２１日目に、ＦＡ（ｉｇ）＋ＯＶＡ群マウスの血清中のＯＶＡ特異的ＩｇＧレベルがＯＶＡ群よりも有意に低いことを示し、葉酸が体液性免疫抑制の効果を発揮し、ＦＡとＯＶＡを組み合わせるとＯＶＡ特異的抗体の産生を低下させることができることを示唆した。２８日目に、ＦＡ（ｉｇ）＋ＯＶＡ群マウスの血清中のＯＶＡ特異的ＩｇＧレベルはＯＶＡ群のものと同等であり、ＦＡの免疫抑制効果が可逆的で非持続的であることが示唆された。ＦＡの投与を中止すると、体の免疫機能は回復した。
図１５は、それぞれ２１日目（ａ）、２８日目（ｂ）、及び３５日目（ｃ）におけるマウス血清中のＫＬＨ特異的抗体のレベルを示す。結果は、ＦＡ（ｉｇ）群と生理食塩水群におけるＫＬＨ特異的抗体のレベルが同等であり、注射回数の増加とともに両方とも増加することが示された。結果はまた、ＦＡの投与を中止すると、体の免疫機能が回復することも確認された。
実施例８：抗体生体高分子薬の抗薬物抗体の産生を低下させる葉酸及び葉酸修飾の有効性
アダリムマブ及びインフリキシマブは、ヒト腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対するヒト化モノクローナル抗体であり、トラスツズマブは、ヒト上皮増殖因子受容体－２（ＨＥＲ２）に対するヒト化モノクローナル抗体である。これらの注射を繰り返すと、体が前記ｍＡｂに対する抗体を産生する可能性が非常に高く、ｍＡｂの有効性に影響を与える。抗体薬物の抗薬物抗体を低下させる葉酸及び葉酸修飾の有効性を、モデルｍＡｂとしてインフリキシマブ及びトラスツズマブを用いて調べた。
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（６週齢）をアダリムマブ群、ＦＡ－アダリムマブ群（実施例２に従って調製）、及び生理食塩水群に、各群５匹ずつのマウスでランダムに分けた。アダリムマブ群及びＦＡ－アダリムマブ群については、３０μｇ／マウスの用量を０、７、及び１４日目に皮下注射によって投与した。生理食塩水群については、マウスに生理食塩水を０、７、及び１４日目に皮下注射した。最後の投与から１週間後（２１日目）、マウスから血清を採取し、ＥＬＩＳＡによってアダリムマブに対する抗体を測定した。結果を図１６ａに示す。結果は、ＦＡ－アダリムマブ群の抗体レベルがアダリムマブ群の抗体レベルよりも有意に低いことを示し、葉酸修飾が抗体薬物の抗薬物抗体の産生を効果的に低下させたことを示唆している。
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（６週齢）をインフリキシマブ群、ＦＡ経管栄養＋インフリキシマブ群、及び生理食塩水群に、各群５匹ずつのマウスでランダムに分けた。インフリキシマブ群については、６０μｇ抗体／マウスの用量を尾静脈注射によって、０、７、及び１４日目に投与した。ＦＡ経管栄養＋インフリキシマブ群については、各マウスに１日あたり３ｍｇの遊離葉酸を２週間経管栄養により投与し、インフリキシマブを尾静脈注射によって、６０μｇ抗体／マウスの用量で０、７、１４日目に投与した。生理食塩水群については、尾静脈注射によって生理食塩水を０、７、１４日目に投与した。最後の投与から１週間後（２１日目）に、マウスから血清を採取し、インフリキシマブに対する抗体をＥＬＩＳＡで測定した。結果を図１６ｂに示す。結果は、ＦＡ経管栄養＋インフリキシマブ群の抗体レベルがインフリキシマブ群よりも有意に低いことを示し、ＦＡが抗体薬物の抗薬物抗体の産生を効果的に低下させたことを示唆している。
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（６週齢）を、トラスツズマブ群、葉酸－トラスツズマブ群（実施例２に従って得た）、ＦＡ経管栄養＋トラスツズマブ群、及び生理食塩水群に、各群５匹ずつのマウスでランダムに分けた。トラスツズマブ群及び葉酸－トラスツズマブ群については、６０μｇ抗体／マウスの用量を尾静脈注射によって、０、７、及び１４日目に投与した。ＦＡ経管栄養＋トラスツズマブ群については、各マウスに１日あたり３ｍｇの遊離葉酸を２週間経管栄養により投与し、トラスツズマブを６０μｇ抗体／マウスの用量を尾静脈注射によって、０、７、及び１４日目に投与した。生理食塩水群については、０、７、１４日目にマウスに生理食塩水を尾静脈注射した。最後の投与から１週間後（２１日目）にマウスから血清を採取し、トラスツズマブに対する抗体をＥＬＩＳＡで測定した。結果を図１６ｃに示す。結果は、ＦＡ経管栄養＋トラスツズマブ群及び葉酸－トラスツズマブ群の抗体レベルがトラスツズマブ群よりも有意に低いことを示し、ＦＡ及び葉酸修飾が抗体薬物の抗薬物抗体の産生を効果的に低下させたことを示唆している。
実施例９：薬物送達システムに対する抗体の産生を低下させる葉酸の有効性
薬物送達システムに対する抗体の産生を低下させる葉酸の有効性を、例としてリポソームを使用して調べた。
まずリポソーム（ｓＬｉｐ）を調製した。ＨＳＰＣ、Ｃｈｏｌ、及びｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ（すべてAVT(Shanghai)Pharmaceutical Tech Co., Ltd.から購入）を５２：４３：５のモル比で秤量した。フィルム材料を５ｍＬのクロロホルムに溶解し、混合物を減圧下で回転蒸発させてクロロホルムを除去し、均一な脂質フィルムを得た。残留有機溶媒を一晩真空乾燥することにより除去した。リポソーム膜が完全に水和するまで６０℃の水浴中で振盪し、白色のリポソーム懸濁液を得た。このリポソーム懸濁液をマイクロ押出機で２００及び１００の核細孔膜に順次通過させ、淡青色の乳光を有する液体、すなわちリポソーム（ｓＬｉｐ）溶液を得た。
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（６週齢）を、ｓＬｉｐ群、ｓＬｉｐ＋ＦＡ（１０μｇ）群、ｓＬｉｐ＋ＦＡ（５０μｇ）群、及び生理食塩水群に、各群４匹ずつのマウスでランダムに分けた。ｓＬｉｐ群については、リポソーム溶液（５ｍｇリポソーム／ｋｇマウス体重）を尾静脈を介して単回投与した。ｓＬｉｐ＋ＦＡ（１０μｇ）群には、リポソーム（５ｍｇリポソーム／ｋｇマウス体重）と１０μｇのＦＡの混合溶液を尾静脈から単回投与した。ｓＬｉｐ＋ＦＡ（５０μｇ）群には、リポソーム（５ｍｇリポソーム／ｋｇマウス体重）と５０μｇのＦＡの混合溶液を尾静脈から単回投与した。生理食塩水群には、各マウスに同量の生理食塩水を尾静脈から注射した。投与５日後に全てのマウスから血清を採取し、ｓＬｉｐに対する抗体の濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。結果を図１７に示す。結果は、葉酸とリポソームの組み合わせがリポソームに対する抗体の産生を効果的に低下させることができ、葉酸の濃度が増加するにつれてその効果が増加することを示す。
実施例１０：アナフィラキシーショックの予防における葉酸修飾の有効性
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（５週齢）を、ＦＡ－ＯＶＡ群、ＯＶＡ群、及び生理食塩水群に、各群１０匹ずつのマウスでランダムに分けた。等量のＦＡ－ＯＶＡ又はＯＶＡ又は生理食塩水を、１０μｇＯＶＡ／マウスの用量で尾静脈注射により、マウスに週１回、合計３回投与した。最後の投与から１週間後、各マウスに尾静脈を介して１０μｇのＯＶＡ（アレルゲン）を注射した。ＯＶＡ刺激後２時間以内のマウスの体温の変化を記録した（図１８）。一方、マウスから血清を採取し、血清中のＯＶＡ特異的抗体の発現をＥＬＩＳＡにより測定した（図１９）。図１８は、ＦＡ－ＯＶＡ群のマウスの体温が顕著には変化せず、これは生理食塩水群とほぼ同等であることを示している。しかし、ＯＶＡ群のマウスは重度のアナフィラキシーショックを起こし、体温が大幅に低下し、２匹のマウスが死亡した。図１９は、ＦＡ－ＯＶＡ群が生理食塩水群と実質的に同等である一方、ＯＶＡ群のマウスが多数のＯＶＡ特異的抗体を産生したことを示しており、これは、葉酸修飾がＯＶＡによって引き起こされる抗体の産生を有意に低下させ得ることを示唆している。従って、葉酸修飾は、アレルゲンによって引き起こされるアナフィラキシーショックを効果的に予防することができる。
実施例１１：アナフィラキシーショックの治療における葉酸修飾の有効性
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（５週齢）に、感作のために１０μｇのＯＶＡを週１回、合計３回皮下注射した。最後の感作から１週間後、ＯＶＡ感作マウスにＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水を、４μｇ／匹の用量で尾静脈より２日に１回、計３回注射した。最後の投与後、マウスに尾静脈から２５μｇのＯＶＡ（アレルゲン）を注射した。注射後２時間以内のマウスの体温の変化を記録した（図２０）。一方、マウスから血清を採取し、血清中のＯＶＡ特異的抗体の血清レベルをＥＬＩＳＡによりを測定した（図２１）。ＯＶＡ感作はないがＯＶＡの尾静脈注射によって刺激したマウスを、ナイーブ対照群とした。
図２０は、ＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ処理し、その後ＯＶＡをチャレンジした感作マウスの体温変化曲線を示す。ＦＡ－ＯＶＡ処理が脱感作効果を示し、マウスの体温の低下が制御され、２時間以内に正常に戻ったことがわかる。
図２１は、ＦＡ－ＯＶＡ、ＯＶＡ、及び生理食塩水でそれぞれ処理し、その後ＯＶＡをチャレンジした感作マウスにおける血清ＯＶＡ特異的抗体のレベルを示す。ＦＡ－ＯＶＡ群におけるＯＶＡ特異的抗体ＩｇＥ（ａ）、ＩｇＧ１（ｂ）、及びＩｇＧ２ａ（ｃ）の発現が生理食塩水群と同等であり、ＯＶＡ群と比較して有意に低下していることがわかり、抗原アレルギー性疾患の治療における葉酸修飾の有効性を示唆している。
実施例１２：自己免疫性脳脊髄炎における葉酸修飾の有効性
自己免疫性脳脊髄炎における葉酸修飾の有効性を、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを使用して調べた。モデルは以下のように確立された：動物に、神経細胞ミエリン鞘及び末梢タンパク質を誘導する全タンパク質又はタンパク質断片（例えば、ＰＬＰポリペプチド）を注射して、炎症及び脱髄症状を引き起こさせ、動物の自己免疫応答を誘導した。それにより、注入された自己タンパク質は異物とみなされ、免疫系が自己ミエリン鞘を攻撃する原因となる。
雌のＣ５７／ＢＬ６マウスに、ＰＬＰポリペプチド（アミノ酸配列：ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）又は葉酸－ＰＬＰ複合体（ＦＡ－ＰＬＰ）を１０μｇ／マウスの用量で週１回、合計３回静脈注射した。１週間後、フロイントの完全アジュバント中のＰＬＰポリペプチドのエマルジョンを調製し、ＰＬＰの濃度を１μｇ／μＬとした。マウスの背中の両側に４つの点を設定し、各点の皮下に０．０５ｍＬのＰＬＰエマルジョンを注射して炎症を誘発した。ＰＬＰ注射の２時間後及び２４時間後に、１５０ｎｇの百日咳毒素を腹腔内注射した。マウスの発症率を毎日観察し、５点満点の採点基準（Ｋｏｎｏ法）に従ってスコア化した。発症率スコア曲線をプロットした。この結果は、葉酸によるＰＬＰの修飾がＰＬＰに対する体の免疫寛容を引き起こし、炎症反応の低下に寄与することを示す。
実施例１３：骨髄移植拒絶反応における葉酸修飾の有効性
ＣＤ４５．１マウスが骨髄を提供し、ＣＤ４５．２マウスが骨髄移植を受けた。骨髄移植の７日前と１日後に、ＣＤ４５．２マウスにＦＡ－Ｄｂｙ（葉酸修飾Ｄｂｙポリペプチド；Ｄｂｙのアミノ酸配列はＮＡＧＦＮＳＮＲＡＮＳＳＲＳＳ）又はＦＡ＋Ｄｂｙ（水中の葉酸と葉酸の物理的混合物）を、１０μｇ／マウスの用量で尾静脈経由で注射した。骨髄移植の１日前に、各ＣＤ４５．２マウスに２００ｃＧｙの低線量放射線を照射した。ドナーマウスを殺処分し、大腿骨と脛骨を超クリーンベンチで切断し、空洞を繰り返しパージした。骨髄細胞を取り出し、ｃＰＢＳで洗浄した。レシピエントマウスに５×１０６個の細胞を静脈注射した。骨髄移植後、週に１回マウスから採血し、フローサイトメトリーによりリンパ球のキメラ化を測定した。純血種のＣＤ４５．１マウスを対照として使用した。測定指標はＣＤ４５．１／ＣＤ４５．２及びＣＤ４５．１／ＣＤ９０．２である。
実施例１４：生体高分子及び薬物送達システムの免疫原性の低下における葉酸－ヒト血清アルブミン抱合体の有効性
生体高分子（ＯＶＡ、トラスツズマブ）及び薬物送達システム（ｓＬｉｐ）の免疫原性を低下させる葉酸抱合体の有効性を、葉酸－ヒト血清アルブミン（ＦＡ－ＨＳＡ、Xi'an Ruixi Biological Technology Co., Ltd. から購入）を葉酸抱合体の代表として用いて調べた。
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（５週齢）を、ＯＶＡ群、ＦＡ－ＨＳＡ＋ＯＶＡ群、及び生理食塩水対照群に、各群６匹ずつのマウスでランダムに分けた。以下の処置をそれぞれ行った：（１）ＯＶＡ群：０、７、及び１４日目に、各マウスに尾静脈を介して１０μｇのＯＶＡを注射した；（２）ＦＡ－ＨＳＡ＋ＯＶＡ群：０、７、及び１４日目に、各マウスに１０μｇのＯＶＡと１０μｇのＦＡ－ＨＡＳの混合溶液を尾静脈から注射した；（３）生理食塩水群：０、７、及び１４日目に同量の生理食塩水を尾静脈より注射した。２１日目に全マウスから血清を採取し、ＥＬＩＳＡによりＯＶＡ特異的抗体（ＩｇＧ）力価を測定した。
ＯＶＡの代わりにトラスツズマブを用いて、用量を６０μｇ抗体／マウスに調整して、上記実験を繰り返した。
ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（６週齢）を、ｓＬｉｐ群（実施例９に従って調製）、ｓＬｉｐ＋ＦＡ－ＨＳＡ群、及び生理食塩水群に、各群６匹ずつのマウスでランダムに分けた。ｓＬｉｐ群については、マウスに尾静脈注射によってリポソーム溶液（マウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇのリポソーム）を単回投与した。ｓＬｉｐ＋ＦＡ－ＨＳＡ群については、マウスにリポソーム（マウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇのリポソーム）と１０μｇのＦＡ－ＨＳＡの混合溶液を尾静脈注射によって単回投与した。生理食塩水群については、マウスに同量の生理食塩水を尾静脈より注射した。投与５日後に全マウスから血清を採取し、血清中のｓＬｉｐに対する抗体（ＩｇＭ）力価をＥＬＩＳＡにより測定した。
実施例１５：生体高分子及び薬物送達システムの免疫原性の低下における葉酸抱合体の有効性
実施例１４と同様に、生体高分子（ＯＶＡ、トラスツズマブ）及び薬物送達システム（ｓＬｉｐ）の免疫原性の低下における葉酸－ポリエチレングリコール４０ｋＤａ（ＦＡ－ＰＥＧ４０ｋＤａ、Xi'an Ruixi Biological Technology Co., Ltd. より購入）の有効性を、ＦＡ－ＨＡＳの代わりにＦＡ－ＰＥＧ４０ｋＤａを用いて調べた。ＦＡ－ＰＥＧ４０ｋＤａは１００ｎＭ／マウスの用量で投与される。
配合例
実施例Ａ
本発明による薬剤を含有する注射溶液は、従来の方法で調製することができる：
Figure 2023549464000004
実施例Ｂ
Figure 2023549464000005
実施例Ｃ
Figure 2023549464000006
実施例Ｄ
Figure 2023549464000007
本発明は、明瞭さと理解を目的として、説明と実施例を通じて説明されてきた。上記の説明及び実施例は限定的なものではなく単なる例示であり、本発明の範囲内で様々な修正及び変更を行うことができることが理解されよう。従って、本発明の範囲は、上記の説明及び実施例に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲及びこれらの特許請求の範囲を満たす均等物の全範囲に依存すべきである。
本明細書で引用される特許、特許出願、及び科学文献は、あたかもそれぞれが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される参考文献と本明細書の特定の教示との間のいかなる不一致も、後者を優先して解決されるものとする。同様に、当技術分野で理解されている単語又は表現の定義と、本明細書で具体的に教示されるその単語又は表現の定義との間の矛盾も、後者を優先して解決されるものとする。

Claims (19)

  1. Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体の使用。
  2. 前記葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体が、遊離葉酸、葉酸の医薬的に許容し得る塩、葉酸の医薬的に許容し得るエステル、及び葉酸の医薬的に許容し得る抱合体（例えば、葉酸－アルブミン抱合体、葉酸ポリエチレングリコール抱合体など）、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
  3. 前記Ｂ細胞が、ｍＩｇＭを発現するＢ細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現するＢ細胞、より特に脾臓Ｂ細胞又はリンパ節Ｂ細胞である、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 前記免疫原性物質が生体高分子活性剤であり、そして前記医薬が生体高分子活性剤と組み合わせて、例えば、生体高分子活性剤の投与前及び／又は投与中に投与されて、生体高分子活性剤に対する抗薬物抗体の産生を低下させる、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用であって；
    好ましくは、前記生体高分子活性剤が、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、若しくはアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）からなる群から選択され；
    より好ましくは、前記生体高分子活性剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択される、上記使用。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の使用であって、前記疫原性物質が免疫原性薬物送達システム、例えば、好ましくはリポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、脂質ナノディスク、又はポリマーミセルからなる群から選択されるマイクロキャリア薬物送達システムであり、及び前記医薬が薬物送達システムと組合わせて、例えば、薬物送達システムの投与前及び／又は投与中に投与されて、免疫原性薬物送達システムに対する抗体の産生を低下させ；好ましくは、前記薬物送達システムには請求項４で定義される生体高分子活性剤が搭載される、上記使用。
  6. 請求項１～３のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、Ｂ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害、例えば、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応の治療又は予防のために使用され；好ましくは、前記過敏症が、アナフィラキシーショック、呼吸器過敏症（例えば、アレルギー性喘息又はアレルギー性鼻炎）及び胃腸管過敏症からなる群から選択され；前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、中毒性びまん性甲状腺腫、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、抗カルジオリピン症候群、血友病、及び乾癬からなる群から選択され；及び前記移植拒絶反応が、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応（例えば、骨髄移植拒絶反応）、及び反復流産からなる群から選択される、上記使用。
  7. Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患もしくは障害の治療もしくは予防のための医薬の製造における、葉酸修飾免疫原性物質の使用。
  8. 前記Ｂ細胞が、ｍＩｇＭを発現するＢ細胞、特にｍＩｇＭを高度に発現するＢ細胞、より特に脾臓Ｂ細胞又はリンパ節Ｂ細胞である、請求項７に記載の使用。
  9. 前記免疫原性物質が生体高分子活性剤である、請求項７又は８に記載の使用であって；
    好ましくは、前記生体高分子活性剤が、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、もしくはアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）からなる群から選択され；
    より好ましくは、前記生体高分子活性剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択される、上記使用。
  10. 前記免疫原性物質が、体内で異常免疫応答を引き起こす病原性抗原物質、好ましくは過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応を引き起こす病原性抗原物質、例えば、オボアルブミン、プロテオリピドタンパク質ポリペプチド、Ｄｂｙポリペプチド、Ｕｔｙ、ミエリン塩基性タンパク質、変性ＩｇＧ、サイログロブリン、サイトトロピン受容体、ヒストン、アセチルコリン受容体、主要組織適合性抗原（ＨＬＡ－Ｉ及びＨＬＡ－ＩＩを含む）、マイナー組織適合性抗原、血液型抗原、組織特異性抗原（例えば、血管内皮細胞抗原、皮膚ＳＫ抗原）である、請求項７又は８に記載の使用。
  11. 前記医薬が、過敏症、自己免疫疾患、又は移植拒絶反応の治療又は予防のために使用される、請求項１０に記載の使用であって、好ましくは、前記過敏症が、アナフィラキシーショック、呼吸器過敏症（例えば、アレルギー性喘息又はアレルギー性鼻炎）、及び胃腸管過敏症からなる群から選択され；前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、中毒性びまん性甲状腺腫、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、抗カルジオリピン症候群、血友病、及び乾癬からなる群から選択され；そして前記移植拒絶反応が、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応（例えば、骨髄移植拒絶反応）、及び反復流産からなる群から選択される、上記使用。
  12. ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための医薬の製造における、葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブの使用。
  13. 請求項１２に記載の使用であって、葉酸修飾抗腫瘍剤中の前記抗腫瘍剤が、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫を治療又は予防するのに有用な抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン又はエピルビシン；タキサン類、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、又はカバジタキセル；カンプトテシン類、例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、又はイリノテカン；ビンブラスチン薬、例えば、ビンクリスチン又はビノレルビン；プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ又はカルフィルゾミブ；ラクトン薬、例えば、パルテノリド；シクロホスファミド類、エトポシド、ゲムシタビン、シタラビン、５－フルオロウラシル、テニポシド、ムブリチニブ、エポチロン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、オキサリプラチン、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、トリプトリド、ベバシズマブ、又はトラスツズマブであり；そして葉酸修飾プローブ中の前記プローブが、造影剤、好ましくは蛍光物質、例えば、フルオレセイン、カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、クマリン６、近赤外色素Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＩＣＧ、ＩＲ８２０、ＤｉＲ、又はＤｉＤ；又は放射性物質、例えば、磁気共鳴造影剤、例えば、Ｇｄ－ＤＴＰＡもしくは放射線造影剤、例えば、９９ｍＴｃ－ＤＴＰＡである、上記使用。
  14. Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～６のいずれか１項で定義される葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は請求項７～１１のいずれか１項で定義される葉酸修飾免疫原性物質を、対象に投与することを含む、上記方法。
  15. 有効量の請求項１２又は１３で定義される葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブを対象に投与することを含む、ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための方法。
  16. Ｂ細胞免疫寛容を誘導するための、特に免疫原性物質に対する抗体の産生を低下させるための、及び／又はＢ細胞免疫寛容によって媒介され得る疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１～６のいずれか１項で定義される葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は請求項７～１１のいずれか１項で定義される葉酸修飾免疫原性物質、特に葉酸－アルブミン抱合体、葉酸－ポリエチレングリコール抱合体、葉酸修飾ヒト血清アルブミン、葉酸修飾インスリン、葉酸修飾アダリムマブ、葉酸修飾インフリキシマブ、葉酸修飾アテゾリズマブ、又は葉酸修飾トラスツズマブ。
  17. ｍＩｇＭ陽性発現Ｂ細胞リンパ腫の標的化診断、治療、又は予防のための、葉酸修飾抗腫瘍剤又は葉酸修飾プローブ、特に、請求項１２又は１３で定義される葉酸修飾カバジタキセル又は葉酸修飾トリプトリド。
  18. 有効量の、請求項１～６のいずれか１項で定義される葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体、及び／又は請求項７～１１のいずれか１項で定義される葉酸修飾免疫原性物質、及び／又は請求項１２又は１３で定義される葉酸修飾抗腫瘍剤もしくは葉酸修飾プローブ、ならびに任意選択的に１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  19. 葉酸又はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルもしくは抱合体と免疫原性物質との組み合わせであって、
    ここで、前記免疫原性物質が、好ましくは生体高分子活性剤又は免疫原性薬物送達システムであり；
    ここで、より好ましくは、前記生体高分子活性剤が、ポリペプチド薬、例えば、ｐ５３活性化ペプチド、メリチン、サソリ毒ペプチド、抗菌ペプチド、もしくはインスリン；又はタンパク質薬、例えば、抗体薬物、及び特にモノクローナルもしくはポリクローナル抗体薬物、インターフェロン、増殖因子、増殖因子阻害剤、酵素、又はアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンもしくはオボアルブミン、以下を含む抗体薬物：マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、又は完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ｍＡｂ（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、又はインフリキシマブ）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、又はカムレリズマブ）；ＨＥＲ２ｍＡｂ（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はラパチニブ）；ＣＤ２０ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、又はトシツモマブ）；血管内皮増殖因子／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はラムシルマブ）；及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ｍＡｂ（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、又はネシツムマブ）からなる群から選択され；さらにより好ましくは、前記生体高分子活性剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、アテゾリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、トラスツズマブ、アルブミン、及びインスリンからなる群から選択されるか；あるいは
    ここで、より好ましくは、前記免疫原性薬物送達システムが、マイクロキャリア薬物送達システム、例えば、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、脂質ナノディスク、又はポリマーミセルである、上記組み合わせ。
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