TW202415396A - 具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於口腔保健之醫藥組合物，特別是一種具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，該醫藥組合物包含小球藻萃取物、桑黃多醣萃取物及琉璃苣油萃取物，並可為一口含錠劑形式，能避免牙周病菌生物膜附著於牙齒及牙齦。該口腔醫藥組合物中之小球藻萃取物包含有多種短鏈胜肽及小球藻生長因子(Chlorella growth factor,CGF)，能促進牙齒骨骼正常發育、快速改變口腔菌叢生態，桑黃多醣萃取物中則含有高濃度的桑黃多醣(β-1,3/1,6葡聚多醣體)，而琉璃苣油萃取物富含天然的多元不飽和脂肪酸Omega-6，具有生津止渴、退火、降火氣的作用。
Description
本發明係關於一種可作為口腔保健之醫藥組合物，特別是關於一種具有抗牙周病菌附著於牙齒及牙齦功能之口腔醫藥組合物。
牙周病細菌已被確認為造成牙周病(Periodontal Disease)之主要原因之一。根據國健署調查，全台有高達99.2%的人口患有不同程度的牙周病，相當於全台僅有不到20萬人的牙周處於健康狀態。若牙周健康持續惡化，有可能會導致牙齒鬆動、脫落，而造成牙周發炎或使牙周發炎之機會增高。目前牙周病之治療方法主要包含由醫生以人工方式清除表面牙結石、以手術進行牙根面整平術(Scaling and root planning，SRP)或口服以藥物等。然而，長期使用藥物，會使口腔內細菌產生抗藥性，更可能對健康產生未知之副作用。據台中榮總牙周病科的衛教資料指出，罹患牙周病的原因，主要是因為口腔中的細菌附著在牙齒表面、牙縫、牙肉邊緣而形成牙菌斑，如果沒有妥善的清潔，就會在口腔內造成持續性的發炎，破壞牙周組織，形成牙周病；馬偕紀念醫院的衛教資料則指出，牙周病是牙齒周圍支持組織，如牙齦、齒槽骨的疾病，牙周病的早期又稱為「牙齦炎」，症狀包含牙齦紅腫、刷牙時牙齦容易出血、口臭、牙齦萎縮等，但還未造成齒槽骨的破壞；而末期牙周病則稱為「牙周炎」，除了上述牙齦炎的症狀更加惡化外，還會出現牙齒搖動、牙齦化膿、牙齒位置偏移等症狀。
歐洲牙周病學聯合會在最新一期《臨床牙周病學雜誌》的最新研究顯示，新冠肺炎患者若同時罹患牙周病，得到重症需要使用呼吸器的比例高出3.67倍，而死亡機率則高出9倍。研究人員針對568位確診新冠肺炎的患者進行分析，結果發現在258名有牙周炎的患者中，有33名發生了Covid-19併發症，但在310名沒有牙周炎的患者中只有7名出現併發症，研究
指出COVID-19與可能致命的炎症反應有關，牙周病患者在感染新冠肺炎後出現併發症的可能性是常人的3.67倍。歐洲牙周病學聯合會主席夏比拉(Shapira Lior)並指出：「從研究結果顯示牙周病可能會是讓新冠病毒變得更猛烈的因子。因此如果牙周病與COVID-19患者病情加重之間存在因果關係，那麼維護牙周健康就需要在療程中獲得特別的重視。」
另外，Teughels等人先前揭露了特定有益細菌菌株洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)之組合物能用以改善慢性牙周病患者口腔中之菌群[J.of Clinical Periodontology,40(2013),1025-1035]。作者根據臨床結果發現該有益細菌菌株的投入對於患者之臨床上具相關之益處，此係因以洛德乳桿菌口含錠作為去垢及牙根整平術及口腔衛生指令之佐劑時，「疾病惡化風險」及「對附加手術之需求」的結果量測明顯更好，顯示了以口含錠作為牙周保健醫藥組合物的劑型選擇上，為一較佳策略。
此外，相關研究者無不希望能自天然植物中開發出具有抗牙周病細菌或避免牙周病細菌附著於牙齒上之成份，以避免一般西藥之副作用。然而，目前此方面研究係以中草藥作為開發重心，並且透過發酵技術，使中草藥內成份被微生物代謝為具有機能性之小分子，因而有利於人體內發揮其效用；惟，欲將中草藥量產時，大多以科學中藥之粉末型態商品化，則必須透過口服始能於人體內發揮功效，但中草藥之味道並非普遍地被大眾所接受，不易被大多數人長時間服用，並且就口腔保健來說，口服投藥方式無法於口腔內停留過久時間，而降低其對於人體之功效。因此，若能開發出新一代非含有西藥藥物或抗生素的天然物口含錠劑型的口腔保健品，對我國口腔醫學之進展將有莫大助益。
鑒於前述習知以一般西藥或中藥治療牙周病所帶來之副作用影響或用藥適應性，並進一步克服一般口服藥物於口腔作用時間之有限性，本發明目的之一在於提供一種較不具副作用而含有天然植物成分之口腔醫藥組合物，而本發明另一目的之一則藉由口含錠的劑型加長醫藥組合物之作用時間，使牙周病細菌對牙齒、牙齦之附著力下降，進而可預防或
治療牙周病之發生。
本發明實施例所提供之一種具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，包括小球藻萃取物、桑黃多醣萃取物及琉璃苣油萃取物，該口腔醫藥組合物並係為口含錠劑劑型。
在本發明的一實施例中，該小球藻萃取物、該桑黃多醣萃取物及該琉璃苣油萃取物之重量百分比分別係約36%~40%、36%~40%及20%~28%。
在本發明的一實施態樣中，該小球藻萃取物、該桑黃多醣萃取物及該琉璃苣油萃取物之重量百分比分別係約38%、38%及24%。
在本發明的另一實施例中，所述口腔醫藥組合物中該小球藻萃取物之最低劑量可約為40~45mg/ml，較佳為約42mg/ml。
在本發明的另一實施例中，該口腔醫藥組合物係進一步包含有一賦形劑。
在本發明的又一實施例中，所述口腔醫藥組合物係可減少牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)的附著。
在本發明的又一實施例中，所述口腔醫藥組合物係可減少鏈球菌屬(Streptococcus sp.)的附著。
在本發明的另一實施例中，前述口腔醫藥組合物中之小球藻萃取物可以熱水萃取，該萃取物含有小球藻蛋白胜肽及綠藻生長因子等小球藻短鏈活性胜肽，且該些胜肽之分子量可介於約1KDa~30KDa之間。
另一方面，在本發明之一實施態樣中，該桑黃多醣萃取物可以熱水萃取，並含有約40%之β-1,3/1,6葡聚多醣體；而該琉璃苣油萃取物則含有約15%之γ-次亞麻油酸。
藉由本發明所提供之口腔醫藥組合物，其包含了小球藻、桑黃及琉璃苣等天然物中具抗牙周病菌群生物膜附著牙齒、牙齦的活性成分，且將其製備為口含錠形式，將便於一般民眾於日常生活中使用，並排
除前述用法的不便及西藥及抗生素投入時所可能產生的不良副作用。
以下將進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1係牙齦卟啉單胞菌(17689 Porphyromonas gingivalis)與受測物質共同培養的菌落抑制結果。
圖2係鏈球菌屬(15977 Streptococcus sp.)與受測物質共同培養的菌落抑制結果。
圖3係牙齦卟啉單胞菌(17689 Porphyromonas gingivalis)與受測物質共同培養的抑制菌落生物膜附著結果。
圖4係鏈球菌屬(15977 Streptococcus sp.)與受測物質共同培養的抑制菌落生物膜附著結果。
圖5係SD大鼠牙周病動物模式中不同受測物質之試驗結果；其中(A)為空白對照組，(B)為小球藻萃取物組，(C)為舒呀侯定組。
實施例1 口腔醫藥組合物之組成分製備
實施例1.1 小球藻萃取物之製備
小球藻藻源係使用普通小球藻(Chlorella vulgaris)。首先將錐形瓶放入配置好的培養基，於滅菌釜以15分鐘，121℃高溫滅菌後，待冷卻即開始倒盤，在倒盤之前先將空白盤照射UV，晾盤30分鐘。藻盤培養小球藻初始濃度為0.01g/100ml(約6x107個藻細胞)，即加入100ml RO水與15g/L瓊脂配製成100ml培養基，待培養至0.5g/100ml(約3x109個藻細胞)之飽和濃度，離心過濾取得藻泥並烘乾後，取100g小球藻粉，加入液態氮加
以破壞細胞壁，並以去離子水3000ml加以溶解。再使用高壓滅菌鍋萃取20分鐘(121℃、1.2kg/cm2)，上述步驟重覆三次，待懸浮液冷卻後，離心(8800g，20分鐘)收集上清液，再將上清液加入胃蛋白酶進行酶解反應，反應完成後再以四倍體積95%酒精進行沉澱。沉澱物以等體積75%酒精清洗兩次，最後將沉澱物進行凍乾，即可取得胜肽序列約1~30kDa含有小球藻蛋白胜肽及綠藻生長因子之小球藻萃取物。
實施例1.2 桑黃多醣萃取物之製備
將10g市售桑黃(Phellinus linteus)之子實體置於含有100ml的去離子水的錐形瓶中，於90℃水浴槽水浴2小時，使用濾紙抽氣過濾，濾渣再以同樣條件萃取2次，收集兩次後可得約含40%之桑黃菌絲體多醣[含有約10% β-1,3/1,6葡聚多醣體(glucan)]之濾液。將其減壓濃縮至20ml，使用冷凍乾燥去除水分，秤取需要劑量粉末，以適當溶劑回溶後，保存於-20℃下備用。
實施例1.3 琉璃苣油萃取物之製備
琉璃苣油萃取物可取自市售將琉璃苣(Borago officinalis)種子經過壓榨或低温萃取製得的琉璃苣油，其含有約15%之多元不飽和脂肪酸Omega-6[如γ-次亞麻油酸(Gamma Linolenic Acid，GLA)]。
將前述實施例1.1~1.3製備之小球藻萃取物、桑黃多醣萃取物與琉璃苣油以重量百分比依下列比例混合，即可獲得本發明實施例之口腔醫藥組合物(舒呀侯定)混合液。其中，小球藻萃取物約占36%~40%、桑黃多醣萃取物約占36%~40%、琉璃苣油約占20%~28%，將三者均勻混合後備用。較佳的，可取小球藻萃取物38%、桑黃多醣萃取物38%、琉璃苣油24%均勻混合後備用。
實施例2 紙錠抑菌濃度試驗(Minimum inhibitory concentration，MIC)
取牙周病病原菌牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis，購自食品工業研究所生物資源保存及研究中心，編號BCRC 17689)、以及病原菌鏈球菌屬(Streptococcus sp.，購自食品工業研究所生物
資源保存及研究中心，編號BCRC 15977)備用。將前述菌種以適當培養基培養於培養基平板上。試驗時分為無菌水組、小球藻萃取物組、桑黃多醣萃取物組、以及包含小球藻萃取物、桑黃多醣萃取物及琉璃苣油萃取物所組成的舒呀侯定複方組(本發明實施例之口腔醫藥組合物)以及四環抗生素組。將桑黃多醣萃取物(濃度為160mg/ml)、小球藻萃取物(濃度為160mg/ml)、2D水(無菌水)、舒呀侯定(濃度為160mg/ml)、四環黴素(濃度為80mg/ml)的待測樣品分別與培養液混合後，分別吸取0.6ml至接菌的紙錠後置於前述培養基平板上，於37℃下培養24、48小時，之後計數紙錠的抑菌效果，其結果如圖1與圖2所示。
由圖1及圖2的紙錠試驗結果可知，雖然四環抗生素24小時、48小時的抑菌效果顯著，但在桑黃多醣萃取物組、小球藻萃取物、舒呀侯定組，對於牙齦卟啉單胞菌及鏈球菌屬似乎都都沒有抑制圈產生。
實施例3 生物膜貼附試驗(Biofilm Attachment Test)
同樣將牙齦卟啉單胞菌及鏈球菌屬培養於培養基平板形成菌落後，量化血盤菌量並以接種環刮取定量菌落後，接種至含有經滅菌之無菌水(2D水)中，分別取桑黃多醣萃取物(濃度為10μg/ml)、小球藻萃取物(濃度為10μg/ml)、2D水(控制組)、舒呀侯定(濃度為10μg/ml)、四環黴素(濃度為10μg/ml)加入培養24小時後，以分光光度計於490nm波長下測試透光度，並以牙齦卟啉單胞菌或鏈球菌屬貼附前/貼附後之百分比(%)分析牙周病病原菌群菌落生物膜貼附率結果，其結果分別如圖3與圖4所示。
由圖3結果可知，對於牙齦卟啉單胞菌而言，舒呀侯定組之貼附率42%優於小球藻萃取物組(貼附率56%)及桑黃多醣萃取物組(53%)。由圖4則可知，對於鏈球菌屬而言，舒呀侯定組之貼附率39%亦顯著優於小球藻萃取物組(貼附率46%)及桑黃多醣萃取物組(47%)，並且所有組別之貼附率皆低於2D水控制組，高於四環黴素對照組，顯示本發明實施例之口腔醫藥組合物(舒呀侯定組)在降低牙周病病原菌群菌落生物膜貼附上，雖不及抗生素組別，但仍具有明顯的效果，在避免使用抗生素治療以致產生抗藥性的前提下，為十分成功的測試結果。另一方面，經試驗，本發明實施例之
口腔醫藥組合物中之小球藻萃取物之最低有效濃度可約在40~45mg/ml，較佳為約42mg/ml。
實施例4 大鼠牙周病動物模式試驗
於本實施例中係利用結扎線誘發大鼠牙周病產生之疾病動物模式(Ligature-induced periodontal disease model)進行動物試驗。試驗之大鼠是採用Sprague Dawley(SD)品系之雄性大白鼠進行，體重約為280~310公克。動物來源為國家動物中心，飼養環境溫度在23~25℃，光照週期控制在日夜各12小時(AM8：00-PM8：00)，及有適當濕度並有獨立過濾之空氣供給之動物室中，並充份供應飼料與飲水。老鼠以腹腔注射的方式給予Hydrocholine(1ml/0.1kg)麻醉後，將結紮線放置在下顎兩側第一大臼齒齒頸部及上顎第二大臼齒齒頸部，並將線結放置在頰側近心面，綁上混合有前述牙齦卟啉單胞菌或鏈球菌屬菌液的沾菌絲線後，立即鬆開絲線並給予水凝膠(Polyethyleneglycol,PEG)塗抹牙齒/牙齦。同時術後按水凝膠空白組、水凝膠加10μg/ml小球藻萃取物組、水凝膠加10μg/ml舒呀侯定組等組別於口腔部塗布給予，各組試驗動物在絲線誘發控制組SD大鼠產生牙周病後第二十八天犧牲，並取其組織觀察牙周病狀態，其結果如圖5所示。
圖5(A)顯示不給予任何測試物正常飲食的水凝膠空白組組織上，可以看到試驗動物SD大鼠的牙齦處有許多小膿包的存在，而在圖5(B)水凝膠加小球藻萃取物給予組中，則可以看到試驗動物SD大鼠的牙齦處膿包有縮小的現象，圖5(C)的水凝膠加舒呀侯定給予組中，可以看到試驗動物SD大鼠的牙齦處看不到任何的膿包存在。顯示本發明實施例之口腔醫藥組成物(舒呀侯定組)可避免牙周病病原菌群菌落的生物膜附著，避免試驗SD大鼠因牙周病產生口腔發炎的效果。
依據本發明實施例之口腔醫藥組成物，可進一步包含所屬技術領域具有通常知識者所熟知的藥學上可接受的載劑，該些載劑可包括但不限於：溶劑、緩衝液、乳化劑、懸浮劑、崩解劑、分散劑、分解劑、黏結劑、安定劑、賦形劑、防腐劑、稀釋劑、脂質體、甜味劑、調味劑、染色試劑以及類似成分。載劑並可由前述一種或二種以上成分所組成。
Claims (10)
- 一種具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，該口腔醫藥組合物包括一小球藻萃取物、一桑黃多醣萃取物及一琉璃苣油萃取物，該口腔醫藥組合物並係為一口含錠劑劑型。
- 如請求項1所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該小球藻萃取物、該桑黃多醣萃取物及該琉璃苣油萃取物之重量百分比分別係約36%~40%、36%~40%及20%~28%。
- 如請求項2所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該小球藻萃取物、該桑黃多醣萃取物及該琉璃苣油萃取物之重量百分比分別係約38%、38%及24%。
- 如請求項2所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該小球藻萃取物之最低劑量係約42mg/ml。
- 如請求項2所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該口腔醫藥組合物係進一步包含有一賦形劑。
- 如請求項1、2或3所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該牙周病菌係牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)。
- 如請求項1、2或3所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該牙周病菌係鏈球菌屬(Streptococcus sp.)。
- 如請求項1、2或3所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該小球藻萃取物係以熱水萃取，並含有小球藻蛋白胜肽及綠藻生長因子等小球藻短鏈活性胜肽，且該些胜肽之分子量係介於約1KDa~30KDa之間。
- 如請求項1、2或3所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組合物，其中該桑黃多醣萃取物係以熱水萃取，並含有約40%之β-1,3/1,6葡聚多醣體。
- 如請求項1、2或3所述之具抗牙周病菌附著功能之口腔醫藥組 合物，其中該琉璃苣油萃取物係含有約15%之γ-次亞麻油酸。
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