CN112717030B - 一种防治口腔疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种防治口腔疾病的药物组合物,它是由下列重量配比的原料药制备而成:百药煎10‑45份、蒲公英5‑40份、防风5‑40份。本发明还进一步公开了该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供的药物组合物配伍合理,彼此协同,药效明确,组成简单,用药成本低廉,本发明制备方法操作简单,可适用于工业化生产,为临床治疗防治龋齿及口腔炎症性疾病提供了一种新的用药选择。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域,具体涉及一种防治口腔疾病的药物组合物及制备方法和用途。
背景技术
口腔炎症性疾病是口腔科常见病和多发病,临床发病率及复发率很高,如冠周炎、牙龈炎和牙周炎及口腔黏膜类疾病等。在口腔炎症性疾病中,牙周炎症是指发生在牙龈、牙周膜及牙槽骨等牙周组织的炎症,初期表现为牙龈出血和牙龈肿痛等牙龈炎症状,如不及时治疗,炎症加重后则出现牙周袋、牙龈萎缩和牙齿松动等症状。在牙周炎进展过程中,菌斑生物膜是其始动因子,致病菌以菌斑的形式附着在牙面及龈沟内,病损的牙周袋内亦有致病性更强的非附着形式菌斑的存在。目前公认牙周炎症的主要致病菌为革兰氏阴性厌氧菌,其细胞壁中内毒素脂多糖(LPS)是引起牙周炎症的主要致病因子。而解剖变异、口腔不良修复体、口腔不良卫生习惯、联合病变等均可以协助致病菌的局部存留和集聚。研究发现几乎50%的成年人都在受到某种形式的牙周病(从轻度到重度)的影响,近10%的人患有严重的牙周炎。在一些地区,牙龈炎的患病率甚至达到80%以上。虽然口腔炎症性疾病在一定程度上可自愈,但发病后引起的不适、红肿、疼痛或出血,一定程度影响了患者的进食或语言,甚则因牙齿脱落严重影响咀嚼、美观等,最终导致了患者心理负担的加重和生活质量的降低。现阶段牙周炎的治疗主要是通过牙周基础治疗去除局部刺激物,同时口服抗生素等药物来降低可疑致病菌的数量与种类,以延缓及控制患者组织损伤程度。而中药治疗牙周炎因其毒性和不良反应小、生产成本低和可长期使用等优点,近年来已逐渐成为牙周炎治疗的研究热点。
口腔黏膜是口腔与外界相通的体腔内的湿润衬里,口腔黏膜病的表现形式多种多样,但其基本病损可以分为固定几类,病损之间相互叠加反复更叠最后形成了各种各样的口腔黏膜病。常见的炎症性口腔黏膜病有复发性阿弗他溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓等。复发性阿弗他溃疡(Recurrent Aphthous Ulcer,RAU)),人群患病率达20%,居口腔粘膜疾病之首,常好发于唇、颊、舌侧黏膜,发作时疼痛剧烈,局部灼痛明显,严重者还会影响饮食、说话;口腔扁平苔藓(Oral Lichen Planus,OLP)是一种慢性炎症性疾病,患者常出现灼热感和瘙痒感,甚至严重的糜烂性疼痛,其好发于颊、舌、唇、腭等部位,临床表现多样,病程迁延反复,可长达数年不愈,其发病率在0.11%~4%左右,癌变率为0.14%~3.17%;目前口腔黏膜病具有病因不明,发病机制复杂,预后较易反复,且多与全身疾病有关等特点,西医对此类病症的治疗多采用糖皮质激素、免疫增强剂、维生素等,疗效不明确,且长期服用会产生较大副作用。因此,中医药以其重视整体,辨证论治、疗效显著、副作用小等优势,在口腔黏膜病的治疗上脱颖而出,成为当下治疗口腔黏膜疾病的重点。
龋病是一种细菌感染性疾病,我国的平均患龋率在38%左右,儿童的患龋率可高达76.6%。主要致龋菌是变异链球,在早期产生菌斑生物膜的过程中起到不可忽视的作用菌。细菌以食物为底物,分解糖产酸,使黏附于牙面的牙菌斑内pH降低,当达到口腔内总细菌群体的50%时,造成局部脱矿,产生龋损。因此,可以通过抑制变异链球菌的生长、黏附、产酸起到防龋作用。目前公认的有较强抗菌能力的药物有氯已定、氟化物等,但长期使用会造成口腔菌群紊乱,口苦、着色等不良反应,具有一定的局限性,中草药有毒副作用小、不易耐药、及引起菌群失调的优点,对龋病的预防作用日益受到重视,越来越多针对天然药物防治龋病的相关研究相继出现。
目前已有研究发现五倍子、厚朴等天然药物对致龋菌均有一定的抑制作用,其中,五倍子不但能抑制根面龋紧张,促进根面龋再矿化从而防治根面龋(徐静舒,廖先旻.五倍子防治根面龋的研究进展[J].中国中医药现代远程教育,2012,10(17):160-161);而且还能抑制炎症、促进牙周组织再生修复,从治疗牙周疾病(张乾,包广洁.中药五倍子对牙周病防治的研究进展[J].口腔医学研究,2015,31(01):94-96.)。且有蒲公英单方治疗复发性口腔溃疡的报道(宋玉芹.蒲公英单方治疗复发性口腔溃疡[J].中国民间疗法,2017,25(08):5.),但是,上述药物单独使用,一方面无法同时防治龋病和口腔黏膜疾病,另一方面,如上述蒲公英单方治疗口腔溃疡,为了达到更好的治疗效果,需要用药汁漱口后饮用,用药方式复杂。
口含制剂如含漱液等,由于用药简便,且不用吞服,能够更好的避免药物对消化道的副作用,因此在口腔疾病的治疗方面获得了更多的关注。然而,目前治疗口腔疾病的中药组合物口含制剂往往是由多种药味制备的大复方,例如:中国专利CN201110407145.X公布了一种治疗牙周炎的含漱液,该药物由香排草10-20份、葛根5-15份、紫苏子1-5份、白芷3-8份、薄荷1-5份、救必应5-10份、栀子5-10份、黄芩3-8份、川芎5-10份、藤黄10-20份、和水50-100份组成。201210114967.3公布了一种治疗口腔粘膜扁平苔藓的复方制剂,该制剂由淡竹叶16-28份、升麻16-28份、蟾衣16-28份、黄连16-28份、蔷薇根16-28份、山矾16-28份、砂仁12-25份、五灵脂12-25份、木香12-25份、金钱苦叶草12-25份、猴头菌12-25份、斑蝥12-25份、参三七6-18份、莲须6-18份、茄根6-18份、杨梅树皮6-18份、人工牛黄6-18份、维生素C6-18份、广枣1-12份、藏红花1-12份、人参花1-12份、皂荚子1-12份、枇杷叶1-12份、荸荠1-12份组成。中国专利201410570863.2公布了一种用于治疗复发性口疮和牙周病的含漱液,该药物由金银花:5-30份,北豆根:2-15份,乌骨藤:2-15份,绞股蓝:2-15份,手参:2-15份,地桃花:2-15份,蟾酥:0.01-0.5份,薄荷脑:0.01-0.5份,防龋甜味剂:1-5份,酸味调节剂:0.1-0.5份,防腐剂:1-5份,纯化水:1000份组成,所述的酸味调节剂是乳酸、苹果酸、抗坏血酸、枸橼酸、醋酸中的任一种。中国专利CN201711029850.4公布了一种治疗牙龈炎及口腔溃疡中药含漱液,该药物由八角茴香5-10份、香薷10-20份、薄荷25-35份、金银花5-15份、淡竹叶15-25份、儿茶10-20份、甘草3-8份、水3000份组成。中国专利CN201610454035公布了一种防治牙周病的复方含漱液及其制备方法,该复方含漱液是由包括以下成分:荔枝核提取物;苦楝皮提取物;绿茶提取物;野菊花水提取物;黄芩苷提取物;芒箕提取物;马齿苋提取物;维生素E;维生素C;葡萄糖酸钠;醋酸氯己啶;β葡聚糖酶;去离子水。上述公开的专利在治疗口腔炎症性疾病都具有一定的临床疗效,但是上述公布的专利组方药味较多,生产成本较高,且在工业化大生产时很难控制其杂质含量,故临床急需一种药味少而临床疗效又显著的药物组合物。对于降低成本、扩大生产,拓宽治疗口腔炎症性疾病的临床用药选择均具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药味精减、疗效确切的治疗口腔疾病的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种收敛生肌护膜,清热疏风止痛的药物组合物,其特征在于:它是由下列重量配比的原料药制备而成:百药煎10-45份、蒲公英5-40份、防风5-40份。
进一步地,上述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成:百药煎15-45份、蒲公英10-40份、防风10-40份。
更进一步地,上述药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成:百药煎15份、蒲公英10份、防风10份。
进一步地,上述药物组合物是由所述重量配比的原料药的药粉、原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
更进一步地,上述制剂为口服制剂或口含制剂。
更进一步地,上述口含制剂是口含片、口腔贴片、含漱剂、口腔凝胶剂。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:
a、称取各重量配比的原料;
b、将原料直接打粉,或加水或有机溶剂提取后,加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
本发明还提供了上述药物组合物在制备防治口腔疾病的药物中的用途。
进一步地,上述防治口腔疾病的药物是防治龋齿和/或口腔炎症性疾病的药物。
更进一步地,上述防治口腔炎症性疾病的药物为防治冠周炎,和/或牙龈炎,和/或牙周炎,和/或糜烂型口腔扁平苔藓,和/或复发性阿弗他溃疡的药物。
五倍子(Galla chinensis,GC)又名文蛤、百虫仓、木附子,是蚜虫在寄主植物红麸杨、青麸杨、盐肤木等叶子上寄生而形成的虫瘿,百药煎是由五倍子同酒糟或酒曲及茶叶经发酵制成的块状物,味酸、甘,性平,具有清热化痰,生津止渴的功效,用于肺热咳嗽,风火牙痛,口舌糜烂,久痢脱肛,百药煎中主要含没食子酸、(-)-表没食子儿茶素、没食子酸甲酯、2,4,6-三-O-没食子酰-α-D-葡萄糖、2,4,6-三-O-没食子酰-β-D-葡萄糖等。现代药理证明百药煎有抗炎镇痛和止咳化痰等作用。
蒲公英为菊科植物蒲公英(Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.)、碱地蒲公英(Taraxacum borealisinense Kitam.)或同属数种植物的干燥全草。其味苦、甘,性寒,归肝、胃经,具有清热解毒、消肿散结、利尿通淋的功效。蒲公英中的化学成分主要有黄酮类、萜类、倍半萜内脂、酚酸类、多种胡萝卜素等。现代药理已经证明蒲公英有抑菌、抗炎、抗氧化、利尿、抗过敏、抗血栓等作用。
防风为伞形科植物防风[Saposhnikovia divaricata(Turcz.)Schischk.]的干燥根。防风味辛、甘,微温,归膀胱、肝、脾经,具有祛风解表,胜湿止痛,止痉等作用。防风可通过影响体内发热炎症因子表达及相关疼痛因子释放,达到解热、镇痛的作用;通过抑制相关致炎因子或炎症介质产生,达到抗菌、抗炎作用。
本发明处方取其百药煎其体轻虚,其性浮收,专入上焦肌腠,以其清热生津,敛疮消瘢为君;伍以蒲公英清热解毒为臣,佐以入风药防风,疏风解表,取其辛温宣散透玄,一是使其药力透达肌腠,开鬼门,助其郁热外散;二是百药煎、蒲公英主降,佐防风主升,使局部气机有升有降则出入复常,通则不痛;三是反佐君臣二药,全方凉而不滞,清而不凝。热毒解则津液自复,气机畅则疼痛自除,故三药合用,共奏收敛生肌护膜,清热疏风止痛之功。
实验结果表明,本发明药物组合物药味精减,配伍得当,彼此协同,对防治龋齿及口腔炎症性疾病(冠周炎、牙龈炎、牙周炎、糜烂型口腔扁平苔藓、复发性阿弗他溃疡)有极佳的疗效,且各味原料药价格便宜,与现有技术相比其用药成本更为低廉,本发明制备方法操作简单,可适用于工业化大生产。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为(A)百药煎合剂制备流程图;(B)药物筛选及运用流程图。
图2为各实施例细胞毒性测试的RGR值。
图3为各实施例7天细胞生长曲线结果。
图4为唾液变形链球菌计数结果。
图5为Keyes龋齿记分结果。
图6为反映实施例4对变异链球菌UA159生物膜形成的影响的扫描电镜图。
图7为反映实施例4对变异链球菌UA159生物膜消解的作用的扫描电镜图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品,通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明药物组合物含漱液的制备
(1)原料:百药煎45g、蒲公英40g、防风40g。
(2)制备方法:
步骤1:药材20、16、12倍水提取3次,每次45分钟,收集滤液,在70℃,120mbar的压力下浓缩。
步骤2:将浓缩液搅拌至有大量絮状沉淀产生,静止2小时,过滤,滤液加水至1000ml制成本发明药物含漱液。
实施例2、本发明药物组合物的制备
(1)原料:百药煎30g、蒲公英25g、防风25g。
(2)制备方法:
步骤1:药材20、16、12倍水提取3次,每次45分钟,收集滤液,在70℃,120mbar的压力下浓缩。
步骤2:将浓缩液搅拌至有大量絮状沉淀产生,静止2小时,过滤,滤液加水至1000ml制成本发明药物含漱液。
实施例3、本发明药物组合物的制备
(1)原料:百药煎20g、蒲公英15g、防风15g。
(2)制备方法:
步骤1:药材20、16、12倍水提取3次,每次45分钟,收集滤液,在70℃,120mbar的压力下浓缩。
步骤2:将浓缩液搅拌至有大量絮状沉淀产生,静止2小时,过滤,滤液加水至1000ml制成本发明药物含漱液。
实施例4、本发明药物组合物的制备
(1)原料:百药煎15g、蒲公英10g、防风10g。
(2)制备方法:
步骤1:药材20、16、12倍水提取3次,每次45分钟,收集滤液,在70℃,120mbar的压力下浓缩。
步骤2:将浓缩液搅拌至有大量絮状沉淀产生,静止2小时,过滤,滤液加水至1000ml制成本发明药物含漱液。
实施例5、本发明药物组合物的制备
(1)原料:百药煎10g、蒲公英5g、防风5g。
(2)制备方法:
步骤1:药材20、16、12倍水提取3次,每次45分钟,收集滤液,在70℃,120mbar的压力下浓缩。
步骤2:将浓缩液搅拌至有大量絮状沉淀产生,静止2小时,过滤,滤液加水至1000ml制成本发明药物含漱液。
实施例6、本发明药物组合物口含片的制备
(1)原料:百药煎15g、蒲公英10g、防风10g。
(2)制备方法:按实施例1制备方法提取浓缩纯化后,加入口含制剂用辅料制备成口含片。
实施例7、本发明药物组合物口腔贴片的制备
(1)原料:百药煎15g、蒲公英10g、防风10g。
(2)制备方法:按实施例1制备方法提取浓缩纯化后,制备成口腔贴片。
实施例8、本发明药物组合物凝胶剂的制备
(1)原料:百药煎15g、蒲公英10g、防风10g。
(2)制备方法:步骤1同实施例1;步骤2:加入聚乙烯醇-124、丙二醇、氮酮等,按凝胶剂的制备方法制备成凝胶。
以下通过实验例证明本发明药物组合物的有益效果。
试验例1、本发明组合物配方的筛选
1、实验材料
表1实验材料表
2、实验方法
2.1细胞相对增殖率的测定
取处于对数生长期的人牙周成纤维细胞(hPDLF),用含0.02%EDTA的0.25%胰蛋白酶消化,再用含10%新生小牛血清的DMEM培养液吹打培养瓶底部,制成单细胞悬液;苔盼兰染色计数,细胞活力≥95%,用营养液调整细胞浓度为1×105/ml,每孔接种细胞悬液100μL于96孔培养板中,用营养液补足200μL,共五板。37℃、5%CO2培养过夜。次日取出细胞板,倒置显微镜下观察细胞均匀分布在细胞培养板孔底,约达底面积的50%左右。
实验组处理:每孔弃培养上清100μL,再于其中四板细胞培养孔中分别加入本发明实施例1、2、3、4组药物组,将各组药液加入96孔板中,每培养孔液体体积为200μL,每一组孔均做三复孔。阴性对照组3孔加含10%新生小牛血清的DMEM培养液,每孔200μL。在37℃,5%CO2条件下培养24小时后。于每孔中加入5g/L的MTT 20μL,继续培养4h,吸去孔内培养液,每孔加入150μL DMSO,振荡10min,于490nm波长下测定吸光度(A值)。计算RGR。RGR=实验组A值/阴性对照组A值×100%。
2.2药物作用24h后连续7d细胞生长曲线的测定
根据细胞相对增殖率测定结果,取处于对数生长期的人牙周成纤维细胞(hPDLF),用含0.02%EDTA的0.25%胰蛋白酶消化,以1×105/ml的密度接种于96孔板,每孔100μl,每15孔为一组,一共8组。培养24h,镜下观察细胞均匀分布在细胞培养板孔底,约达底面积的50%左右。每孔弃培养上清100μL,将含有药物的培养液加入96孔板中,每种加3孔,每孔100μL;阴性对照组3孔加含10%新生小牛血清的DMEM培养液,每孔200μL。培养24h后,选择第1组用MTT法(同2.1)在490nm波长下测定A值。其余7组弃去含药培养液,换上新鲜含10%新生小牛血清的DMEM培养液继续培养,连续7d,每天选择1组进行A值测定。
2.3统计方法采用SPSS26.0统计软件对实验结果进行统计学处理。
3、结果
3.1细胞相对增殖率结果及毒性分级按照表2进行,测得的实验结果如图2和表3所示
表2细胞毒性评价标准
RGR(%) | 毒性级别 |
≥100 | 0 |
75~99 | 1 |
50~74 | 2 |
25~49 | 3 |
1~24 | 4 |
0 | 5 |
表3各组A值及RGR
组别 | A值 | RGR | 毒性级别 |
实施例1 | 0.163±0.011 | 77.6%±0.43% | 1 |
实施例2 | 0.168±0.005 | 80.0%±2.58% | 1 |
实施例3 | 0.172±0.009 | 81.9%±0.79% | 1 |
实施例4 | 0.184±0.003 | 87.6%±4.01% | 1 |
阴性对照组 | 0.210±0.013 | 100% | 0 |
3.2药物作用后细胞连续A值测定结果及7天细胞生长曲线
A值测定结果如表4所示,7天细胞生长曲线如图3所示
表4药物作用后细胞连续A值测定结果
时间/天 | 实施例1组 | 实施例2组 | 实施例3组 | 实施例4组 | 阴性对照组 |
0 | 0.165±0.012 | 0.169±0.007 | 0.174±0.009 | 0.181±0.010 | 0.212±0.008 |
1 | 0.201±0.006 | 0.209±0.011 | 0.211±0.012 | 0.219±0.013 | 0.253±0.012 |
2 | 0.280±0.003 | 0.287±0.008 | 0.294±0.011 | 0.302±0.005 | 0.335±0.014 |
3 | 0.313±0.10 | 0.332±0.13 | 0.328±0.009 | 0.336±0.005 | 0.374±0.005 |
4 | 0.483±0.007 | 0.494±0.005 | 0.589±0.012 | 0.513±0.008 | 0.549±0.010 |
5 | 0.512±0.012 | 0.518±0.011 | 0.523±0.009 | 0.537±0.014 | 0.566±0.013 |
6 | 0.549±0.007 | 0.554±0.013 | 0.561±0.010 | 0.569±0.006 | 0.594±0.007 |
7 | 0.578±0.011 | 0.585±0.007 | 0.594±0.009 | 0.601±0.012 | 0.617±0.009 |
4.结果分析
1.如表3示:按5级毒性分级法评价药物毒性,四组药物毒性级别均为1级,且组间P>0.05,说明本组药物的四种实施方法安全性均较高。
2.进一步进行药物作用后细胞连续A值测定结果及7天细胞生长曲线如表4与图3示:四种实验药物作用细胞后,测得A值四组间差别没有统计学意义(P>0.05),此结果与RGR测定结果一致。随着时间的推移,各组A值逐渐增加,各实验组不同时间比较,差别有统计学意义(P<0.05),各时间点,实验组与阴性对照组比较,虽然差别有统计学意义(P<0.05),但随着时间推移,各实验组A值逐渐趋向于阴性对照组。
3.综上所述,本组药物是相对安全的,四组间无显著统计学意义,考虑到临床经济与实际口感等问题,由于实施例4用药量更少,口感更佳,故选择实施例4药物应用于临床试验及细菌实验进行进一步的疗效观察。
试验例2、本发明药物组合防龋的动物实验研究
1.试验材料
表5实验材料表
表6 Diet 2000致龋食谱
成分 | 重量百分比(%) |
全麦粉 | 6 |
蔗糖 | 56 |
精炼奶粉 | 28 |
苜蓿叶粉 | 3 |
脱水全干粉 | 1 |
酵母 | 4 |
盐 | 2 |
2.实验目的
研究对比实施例4与五倍子浸剂在动物口腔内对变链菌生长及龋病发生、发展的影响。
实验组试剂:实施例4组药物(成都中医药大学附属医院药剂科)
五倍子浸剂(成都中医药大学附属医院药剂科)
蒲公英浸剂(成都中医药大学附属医院药剂科)
对照组试剂:阳性对照:2%氯己定含漱液(Sigma公司)
阴性对照:蒸馏水
3.实验方法
3.1制备菌液
解冻冻存的变形链球菌标准株,在BHI培养基平板上划线培养,37℃恒温培养48h复苏、传代菌株,后接种于BHI液体培养基中,37℃厌氧培养24h。取出之后用电动混合器搅拌20s左右,使得细菌均匀悬浮,然后用BHI液体培养基对上述菌液进行稀释,将其终浓度稀释为108CFU/ml。
3.2抗生素水制备
分别称取1g青霉素、1g链霉素,溶于1L蒸馏水中,配成含1g/L青霉素、1g/L链霉素的抗生素水备用。
3.3实施例4与五倍子浸剂在动物口腔内对变链菌生长及龋病发生、发展的影响
将大鼠随机分为5组,每组12只,雌雄各半。均于出生后21d断奶,记录体重。21~23d鼠龄期间给予含有青霉素、链霉素的Diet 2000致龋饲料,其它时间的饲料中不加抗生素。24d用无菌棉签蘸取实验大鼠唾液,涂到轻唾-杆菌肽琼脂(MBS)培养基上培养,以检测抗生素对内源性变形链球菌的抑制情况;在鼠龄24~27d期间,连续4d于口腔内接种变形链球菌。自28d起各组分别用五倍子浸剂、蒲公英浸剂、实施例4组药物、2%氯己定含漱液、蒸馏水处理。大鼠取仰卧位,将0.3ml药物用钝针头注射器注于大鼠牙面及口腔,维持15s,每天处理1次,处理后30min内禁饮食。连续处理60d。89d鼠龄时,记录体重,用无菌小棉球于大鼠口内蘸取唾液,置入无菌小管加无菌盐水1ml,震荡30s,倍比稀释,每个培养皿接种0.1ml于轻唾琼脂培养基上,37℃厌氧培养48h(培养环境含N2 90%,CO210%),根据菌落形态,作变形链球菌菌落计数,每个稀释度重复3次,取平均值。实验结束后,处死大鼠,取颌骨标本,根据Keyes经典评分法,将龋病进展划分为釉质层(E级)、牙本质浅层(Ds)、牙本质中层(Dm)和牙本质深层(Dx)4个级别对鼠磨牙窝沟龋进行记分。实验结果用SPSS统计软件进行分析。
4.实验结果
4.1唾液变形链球菌计数(图4)
经统计分析,五倍子浸剂、蒲公英浸剂、实施例4、2%氯己定组与蒸馏水组间变链菌计数结果差异非常显著(P<0.01),两两比较,除实施例4与2%氯己定比较无明显差异(P>0.05)外,其它均有统计学意义(P<0.05)。
4.2 Keyes龋齿记分结果(图5)
通过表7对各实验组大鼠磨牙窝沟龋齿Keyes评分可以看出,各实验组大鼠窝沟龋齿龋Keyes计分与阴性对照组相比,均比阴性对照组低,且实施例4组要低于阳性对照组,另外,阳性对照组、五倍子组、实施例4组均没有Dx级龋。在E级、Ds级、Dm级、Dx级计分中,相比与阴性对照组,各组的药液处理后的大鼠龋齿计分均明显减少,且都具有统计学的意义(P<0.05),说明各组均可以抑制大鼠磨牙E级、Ds级、Dm级、Dx级窝沟龋。其中,实施例4组在E级、Ds级、Dm级计分在所有实验组中均是最低,但与阳性对照组相比无明显统计学意义(P>0.05),而五倍子组与蒲公英组与阳性对照组相比有明显统计学意义(P<0.05)。
表7各组Keyes龋齿记分结果
组别 | E | Ds | Dm | Dx |
五倍子浸剂 | 29.1±0.76 | 17.2±1.26 | 6.3±1.76 | 0 |
蒲公英浸剂 | 33.5±1.08 | 21.3±1.16 | 6.4±0.97 | 1.3±0.43 |
实施例4 | 22.3±0.51 | 12.7±0.64 | 4.8±1.06 | 0 |
阳性对照 | 28.3±0.77 | 16.1±1.33 | 5.7±1.25 | 0 |
阴性对照 | 42.6±0.60 | 31.8±1.39 | 10.9±0.85 | 5.6±0.98 |
5.结论
由上可知,实施例4与其它两组中药组相比对控制变形链球菌及龋齿的发生发展有明显优势,说明本发明药物组合物在百药煎、蒲公英和防风的合理配伍下,三味药物相辅相成,协同增效,具有优异的抑制龋发生发展的作用。其结果与阳性对照2%氯己定相比差异不明显,但从长远考虑,实施例4在避免菌群失调及其它抗生素的副作用方面有其独特的优势,故可推广用于临床。
试验例3、本发明药物组合物对变异链球菌生物膜形成抑制及消解能力实验
1.实验材料
表8实验材料表
2.实验内容
实验对象:变异链球菌UA159
实验组试剂:实施例4组药物(成都中医药大学附属医院药剂科)
对照组试剂:2%氯己定含漱液(Sigma公司)
3.实验方法
3.1细菌培养
取冻存的变异链球菌UA159标准株,解冻后接种于BHI琼脂培养基,置于37℃恒温厌氧箱(N285%,H210%,CO25%)中培养24h;挑取单克隆菌株转种于含5mLBHI培养液的试管内,37℃恒温厌氧箱中继续培养24h,制备菌悬液,并调菌浓度为108CFU/ml备用。
3.2溶液配制
BHI溶液:取BHI粉(比例为1000ml加38.5g)9.625g于已消毒好的玻璃瓶中,量筒量取250ml三蒸水倒入瓶中,摇匀溶解后于121℃下高温高压消毒15min,取出后放入4℃冰箱中备用。BHI平板:取3.85g BHI粉末和1.5g琼脂溶解于100ml水中,摇匀溶解后于121℃下高温高压消毒15min后铺板,放入4℃冰箱中备用。
3.3实施例4对变异链球菌UA159生物膜形成的影响(扫描电镜)
增菌至OD600=0.3~0.5,BHIS 1:100稀释;扫描电镜:12孔板加玻片,每孔稀释后菌液1ml+1ml试剂,得24H生物膜,转移玻片,固定、脱水,喷金、采图。
3.4实施例4对变异链球菌UA159生物膜消解的作用(扫描电镜)
增菌至OD600=0.3~0.5,BHIS 1:100稀释,得24h生物膜;扫描电镜:PBS洗3次,12孔板每孔+1ml试剂,继续培养24h后,PBS洗三次,转移玻片,固定、脱水,喷金、采图。
4.实验结果
实施例4的组合物对变异链球菌UA159生物膜形成的影响以及生物膜消解的作用结果如图4、图5所示。
5.结论
如图6示在生物膜形成过程中用药物处理,实施例4组药物、氯己定漱口液均可明显抑制所形成生物膜的活性;此外,实施例4组药物还可使生物膜结构稀疏。
如图7示:在生物膜消解过程中用药物处理,实施例4组药物、氯己定漱口液均可降低生物膜活性,且实施例4组药物还可使生物膜结构更为稀疏。
综上,实施例4药物组合对龋齿主要致病菌变异链球菌有较明显的抑制作用,且效果较优于临床现用药物氯己定,故可推广用于临床。
试验例4、本发明药物组合物对牙周炎的临床疗效
1、病例资料
所有病例均来自2018年12月-2019年12月成都中医药大学附属医院口腔科门诊就诊的牙周炎患者70例,均符合牙周炎西医诊断标准。两组患者性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义,具有可比性。将患者随机分为试验组和对照组,各35例。
1.1诊断标准
根据《牙周病学》(第三版,人民卫生出版社)中1999年牙周病国际研讨会制定的分类标准。
1.2纳入标准
(1)每个病例余留牙不少于20;每一象限至少有2或2以上患牙牙周探诊深度(PD)≥4mm;X线片显示有中重度骨吸收;无系统性疾病;3个月内未使用过避孕药等性激素制剂;3个月内未使用过免疫制剂;患者签署知情同意书;
(2)年龄35~60岁;
(3)知情同意,志愿受试。获得知情同意书过程符合GCP规定。
1.3排除标准
(1)有开放性龋;(2)正畸治疗中;(3)有不良修复体;(4)近3个月内进行口腔治疗或有使用抗生素;(5)对试验药已知成分过敏或过敏体质者;(6)合并有严重心、肝、肾、造血系统和免疫系统等严重疾病、精神病患者;(7)合并有严重感染、糖尿病酮症酸中毒、高钾血症患者;(8)准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女;(9)近3个月内参加过其它临床试验者。
1.4脱落标准
所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者,退出临床试验。
常见原因:不良事件;缺乏疗效;背试验方案(包括依从性差);失访(包括患者自行退出);患者撤回知情同意书;其它原因所致的脱落。
脱落病例的统计原则:(1)发生不良反应而脱落,应入不良反应统计;(2)因无效而自行脱落者应列入疗效统计;(3)未满1个疗程即痊愈者,不列入脱落病例;(4)治疗过程中有效,但不能完成整个疗程且失访的病人,不列入疗效统计。对脱落的病例,应做意向性分析。
1.5剔除标准
(1)筛选病例时不严格,将不符合纳入标准的患者纳入试验的;(2)受试者合并服用本方案禁止使用的其它中西中药,以致无法正确判定疗效和安全性;(3)临床资料不全,以致无法正确判定疗效和安全性;(4)各种原因的中途非正常破盲。
2、治疗方案
试验组给予龈上洁治龈下刮治+本发明实施例4制备的含漱液治疗,对照组给予龈上洁治龈下刮治+复方氯己定含漱液治疗。试验组与对照组的含漱液使用方法:每日3~5次,每次10mL,含漱1min,含漱后均不再用清水漱口,含漱后半时内勿饮水和进食。
2周内,两组受试者保持日常饮食习惯和口腔清洁方式,不允许使用任何未提供的口腔护理产品或者接受专业的口腔护理,使用统一提供的含氟牙膏和牙刷(未告知受试者牙膏、牙刷、漱口水的使用目的)。治疗期间两组病例均去除不良修复体与充填体、局部过锐牙尖,洁牙,饮食清淡,忌辛辣食物及烟、酒等,保持充足睡眠,并给予心理治疗。
3、疗效观察
根据治疗2周前后龈沟出血指数(SBI)及探诊深度(PD)变化情况确定治疗效果,可以分为痊愈、显效、无效。痊愈:SBI、PD各指数表现正常;显效:SBI数值下降1以上,PD值下降1mm以上;无效:SBI、PD各指数未见改善。
4、安全性观察指标
包括血、尿、大便常规、肾功能及心电图检查,治疗前后各检查一次,分析不良反应发生率、不良反应类型及处理。
5、统计学方法
采用SPSS26.0进行统计分析,对口腔溃疡患者治疗前后的所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示,组间采用方差分析,计数资料采用X2检验,所有的统计数据均使用双侧检验,设定α=0.05为显著水平,若P>0.05则表示两组间无差异,无统计学意义;若P<0.05则表示两组间有显著性差异,有统计学意义。
6、结果
6.1两组治疗牙周炎疗效比较
注:*与对照组比较,P<0.05,差异有统计学意义。△与治疗前比较,P<0.05,差异有统计学意义。
注:*与对照组比较,P<0.05,差异有统计学意义。△与治疗前比较,P<0.05,差异有统计学意义。
表11、两组治疗牙周炎总有效率的比较
结果:治疗1周和2周后各指标显著减轻,SBI和PD值降低,治疗2周比1周的SBI和PD值降低更显著(P<0.05),试验组各指标在治疗1周和2周时SBI和PD值降低,指标减轻比对照组更显著(P<0.05),差异有统计学意义。
结论:本发明药物组合物含漱液相比于复方氯己定含漱液,配合龈上洁治龈下刮治能更好的控制牙周炎。
6.2不良反应及安全性指标
两组患者均未出现严重的不良反应,在试验前后一般生命体征、心电图、肝肾功能、三大常规均未出现明显异常改变。
试验例5、本发明药物组合物对口腔黏膜类疾病的临床疗效
1、病例资料
本研究的所有病例来自2018年12月~2019年12月成都中医药大学附属医院口腔科门诊就诊的复发性阿弗他溃疡及糜烂型口腔扁平苔藓患者,共140例。受试者均符合口腔黏膜疾病(复发性阿弗他溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓)的纳入标准。进入课题前,均已签署知情同意书。采用SPSS26.0软件随机将患者分为试验组和对照组,各70例。其中试验组复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓各35例,对照组复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓各35例。
1.1诊断标准
西医诊断标准:诊断标准参考《口腔黏膜病学》(第四版,人民卫生出版社)、《临床诊疗指南-口腔医学分册》(中华医学会编著,人民卫生出版社),《临床技术操作规范-口腔医学分册》(中华医学会编著,人民军医出版社)。
1.2纳入标准
(1)符合西医口腔黏膜疾病的纳入标准
复发性阿弗他口腔溃疡:①口腔内圆形或椭圆形溃疡,具有“红、黄、凹、痛”的临床特征和长短不一的“发作期一愈合期一间歇期”周期规律,并有不治自愈的自限性。②至少有2次复发性阿弗他口腔溃疡发作史,且病史1年以上,溃疡发作每月1次以上。
糜烂型口腔扁平苔藓:①口内黏膜有粟粒大小的白色或灰白色丘疹组成的线条构成网纹状病损,与正常黏膜之间没有清晰的界限;②白色线条间及四周可为正常粘膜或有充血、糜烂甚或溃疡。
(2)年龄在20-60周岁之间;两组性别、年龄、出血百分比等比较,差异均无显著性意义(P>0.05)。
(3)有疼痛辨识能力。
(4)自愿参加本课题研究,接受治疗及配合观察,签署知情同意书。
1.3排除标准
(1)白塞病、贫血、消化性溃疡、克隆病等全身性疾病,急性感染性疾病,自身免疫性疾病,恶性肿瘤等;(2)1个月内使用过抗生素和消炎药;(3)3个月内全身使用过皮质类固醇或免疫抑制剂者及对试验药物成分过敏者。
1.4剔除标准:(1)不符合纳入标准,被误入的病例,予以剔除;(2)依从性差者,予以剔除;(3)不按规定治疗,影响疗效评价者,予以剔除;(4)合并使用本方案禁止使用的治疗方法者,予以剔除;(5)发生严重不良事件的病例。
2、治疗方案
试验组给予本发明实施例4制备的含漱液治疗,对照组给予金栀洁龈含漱液治疗。试验组与对照组的含漱液使用方法:每日3~5次,每次5mL,含漱3min,含漱后均不再用清水漱口,含漱后半时内勿饮水和进食。一周后复查,询问并记录患者的主观感受,并记录各患者治疗前、治疗后疼痛指数(VAS评分)。受试者原则上不再使用其他药物,对于病情需要者可给予全身用药。
受试者在用药后一周进行检查,记录患者的主观感受与临床表现,并按统一的疗效判定标准确定疗效。对照组金栀洁龈含漱液的使用方法同试验组。
3、疗效观察
疗效评价标准:
(1)根据复发性阿弗他口腔溃疡的大小、口腔扁平苔藓的糜烂疼痛指数(VAS)评分。
(2)根据治疗前后证候变化进行疗效判定。显效:服药后,症状和体征明显改善(疗效指数≥70%),症状基本或全部消失,溃疡基本或全部消失,病变区无明显炎症反应;有效:服药后,症状和体征有改善(疗效指数≥30%),症状较前好转,溃疡数目减少,溃疡直径明显减小,病变周围炎性反应好转;无效:服药后,症状和体征无明显减轻或加重者(疗效指数<30%),症状无明显好转,溃疡数目、直径及周围炎症反应无明显改善。
注:疗效指数=(治疗前疼痛指数-治疗后疼痛指数)/治疗前疼痛指数×100%(尼莫地平法计算公式)。
4、统计学方法
采用SPSS26.0进行统计分析,对复发性阿弗他口腔溃疡患者治疗前后的所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(X±S)表示,组间采用方差分析,计数资料采用X2检验,所有的统计数据均使用双侧检验,设定α=0.05为显著水平,若P>0.05则表示两组间无差异,无统计学意义;若P<0.05则表示两组间有显著性差异,有统计学意义。治疗总有效率为显效率和有效率之和。
5、结果
5.1两组治疗复发性阿弗他口腔溃疡疗效比较
结果如表12、表13所示。
注:*与对照组比较,P<0.05,差异有统计学意义。
表13、试验组与对照组治疗复发性阿弗他口腔溃疡总有效率的比较(X2检验)
5.2两组治疗糜烂型口腔扁平苔藓疗效比较
结果见表14、表15。
注:*与对照组比较,P<0.05,差异有统计学意义。
表15、试验组与对照组治疗糜烂型口腔扁平苔藓总有效率的比较(X2检验)
5.3两组治疗口腔黏膜疾病总有效率比较
结果见表16。
表16、试验组与对照组口腔黏膜疾病总有效率比较
试验结论:试验组与对照组治疗口腔黏膜疾病(复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓)前后的疼痛指数(VAS)评分,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);试验组治疗口腔黏膜疾病总有效率82%,对照组治疗为69%,故试验组治疗口腔黏膜疾病比对照组效果好。以上结果说明,本发明药物组合物的含漱液能够有效治疗口腔黏膜疾病,且效果优于金栀洁龈含漱液。
综上所述,本发明药物组合物药味精减,配伍得当,对龋齿及口腔炎症性疾病(冠周炎、牙龈炎、牙周炎、口腔扁平苔藓、复发性阿弗他溃疡)的防治有较好的疗效,且效果优于五倍子、蒲公英单方。本发明药物组合物各味原料药价格便宜,与现有技术相比其用药成本更为低廉,本发明制备方法操作简单,可适用于工业化生产。
Claims (7)
1.一种防治口腔疾病的药物组合物,其特征在于:它是由下列重量配比的原料药制备而成:百药煎15-45份、蒲公英10-40份、防风10-40份;所述口腔疾病是龋齿、牙周炎、糜烂型口腔扁平苔藓和/或复发性阿弗他口腔溃疡。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:它是由下述重量配比的原料药制备而成:百药煎15份、蒲公英10份、防风10份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于:它是由所述重量配比的原料药的药粉、原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于:所述制剂为口含制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述口含制剂是口含片、口腔贴片、含漱剂、口腔凝胶剂。
6.一种制备权利要求1~5任意一项所述药物组合物的方法,其特征在于:它包括如下步骤:
a、称取各重量配比的原料;
b、将原料直接打粉,或加水或有机溶剂提取后,加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
7.权利要求1~5任意一项所述药物组合物在制备防治口腔疾病的药物中的用途,所述防治口腔疾病的药物为防治龋齿、牙周炎、糜烂型口腔扁平苔藓和/或复发性阿弗他溃疡的药物。
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