TW202413374A - 二氫二𠯤酮化合物及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
Description
血栓形成的重要的三個因素係血液成分的變化、血管壁的性狀變化、及血流的變化。動脈的血流呈層流狀態,在中央部較快,血管壁附近較慢。因該速度差產生的應力會強烈影響血管壁附近流動的血小板,並增強血小板的凝集力。動脈血栓形成的主要誘因係動脈硬化性斑塊的破裂。隨著動脈硬化性斑塊破裂而暴露的內皮下組織之膠原蛋白或黏著於該膠原蛋白的馮威里氏因子(vWF)與血小板膜受體反應,藉此產生血小板活化的訊息傳遞,血小板會凝集而開始形成血栓。因此,於冠狀動脈或腦內的動脈斑塊破裂部位開始的血小板凝集有可能產生急劇的血栓性閉塞,其結果會導致心肌梗塞或腦梗塞的發病。認為發生該等病變的粥狀硬化(動脈粥瘤)狹窄部位等會產生極高的剪切應力。在使用結合有血流環境的體外流動室的最近的研究中發現會因剪切應力的差異而使血小板黏附、凝集機制
相異。在高剪切應力下會以與以往靜止系或密閉攪拌實驗系中架構的古典概念完全不同之機制進行血小板黏附、凝集反應(非專利文獻1、2、3、4)。
活體內血栓形成的原本用途是用以防止血液漏出之止血機制。作為止血機制之第一步驟,首先使血小板黏附於血管壁損傷部位(初步止血)。血小板黏附接下來的步驟為血小板凝集反應。牢固的黏附於損傷之血管壁的血小板會依次捕獲並與血流供應的血小板結合,導致血小板血栓在空間生長。存在大量使血小板活化並誘發血小板凝集的因子。無論誘發因子之種類為何,最終反應會為纖維蛋白原或vWF與血小板膜上的活性型整合素αIIbβ3(糖蛋白質GPIIb/IIIa、GPIIb/IIIa)鍵結,藉此使血小板彼此交聯。以阿司匹靈(aspirin)或保栓通(clopidogrel)為代表之現有抗血小板藥皆具有抑制與血小板活化相關的訊號並損害初步止血功能的作用,因此在抗血栓作用的延伸上會伴隨著出血風險(非專利文獻5)。如上述,動脈粥瘤狹窄部位的血栓形成可能是以高剪切應力所造成的血小板黏附、凝集為主體,因此,可僅抑制高剪切應力下的血小板凝集反應之藥劑係作為出血風險比現有藥更低的藥劑而備受期待。
作為PLD之主要亞型已知有PLD1及PLD2。PLD1由同名基因編碼,其表現已於整個人體中得到證實。PLD1為使活體膜構成磷脂之磷脂膽鹼(PC;亦稱卵磷脂)水解並產生磷脂酸(PA)的磷脂代謝酶。藉由PLD1產生的PA係作為訊息傳遞分子而作用,故認為PLD1可透過PA而調節各種細胞功能。又,作為在細胞內與PLD1同樣地將PC水解為PA及膽鹼的酶也存在PLD2。PLD2亦由同名基因編碼,其表現亦於整個人體中
得到證實。在哺乳類之細胞或組織證實的PLD活性認為是該等PLD1及PLD2所致者(非專利文獻6)。
由使用PLD1之基因剔除小鼠的表現型分析結果可知,該小鼠可在不顯示出血風險下顯示抗血栓作用。又,從使用PLD1/2 dual基因剔除小鼠的表現型分析結果可知,除了PLD1基因剔除小鼠之表現型以外,也具有來自血小板的α顆粒分泌的抑制作用。由使用源自於該等小鼠的血小板的分析結果可知,PLD1及PLD2的抑制顯示高剪切應力下的血小板凝集抑制作用,且現有抗血小板藥抑制的可溶性促效劑(soluble agonists)對血小板凝集不會造成影響(非專利文獻7、8)。
又,有報告指出PLD1及PLD2皆有助於細胞增殖、存活、代謝、遷移、膜融合等各種現象(非專利文獻9、10、11)。PLD1及PLD2的活化認為導致包括癌症(非專利文獻12、13)的多種病理,且在大腸、乳房、胃、甲狀腺、腦、腎臟、子宮平滑肌等各種人類癌症中檢測到PLD1及PLD2的表現及活化(非專利文獻11、12、13)。又,已有許多報告指出PLD1及PLD2酶直接參與乳癌、卵巢癌、肺癌、大腸癌、腎臟癌、胰臟癌、攝護腺癌、腦腫瘤等各種癌類型的轉化及腫瘤形成(非專利文獻11、12、13)。在PLD1及PLD2基因剔除小鼠、及使用個別的抑制劑之探討中也證實腫瘤組織的增殖受到抑制(非專利文獻13、14)。
由以上可知,PLD抑制劑認為是對血栓症(例如動脈血栓症、急性冠狀動脈症候群、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、非ST上升型心肌梗塞、ST上升型心肌梗塞、缺血性中風、非心原性腦梗塞、動脈粥瘤血栓性腦梗塞、隱源性腦梗塞、來源不明之腦栓塞症(Embolic stroke of
undetermined source,ESUS)、腔隙性梗塞、暫時性腦缺血發作、末梢動脈疾病等)、及伴隨血液循環重建術(冠狀動脈繞道手術、經皮冠狀動脈形成術、頸動脈內膜剝離術、頸動脈支架置入手術、溶栓療法、下肢血液循環重建術等)或主動脈瓣置換術(外科主動脈瓣置換術、經導管主動脈瓣置換術等)的周術期及周術期以後之血栓症的治療劑(例如次級預防藥、復發防止藥、再發防止藥等)或預防劑。又,PLD抑制劑認為可利用作為對癌症(例如乳癌、卵巢癌、肺癌、大腸癌、腎臟癌、胰臟癌、攝護腺癌、腦腫瘤等)的治療劑。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
非專利文獻1: Cell. 1996 Jan 26; 84(2): 289-297。
非專利文獻2: J Thromb Haemost. 2014; 12(3): 418-420。
非專利文獻3: Nat Med. 2009 Jun; 15(6): 665-673。
非專利文獻: The Journal of Japanese College of Angiology. 2011; 51(3): 275-281。
非專利文獻5: Thromb Haemost. 2010 Jun; 103(6): 1128-1135。
非專利文獻6: Chem Rev. 2011 Oct 12; 111(10): 6064-119。
非專利文獻7: Sci Signal. 2010 Jan 5; 3(103): ra1。
非專利文獻8: J Thromb Haemost. 2012 Nov;10(11): 2361-72。
非專利文獻9: J Biol Chem. 2014 Aug 15; 289(33): 22567-22574。
非專利文獻10: J Biol Chem. 2014 Aug 15;289(33):22557-22566。
非專利文獻11: J Biol Chem. 2014; 289(33): 22575-22582。
非專利文獻12: Pharmacol Rev. 2014 Oct; 66(4): 1033-1079。
非專利文獻13: Nat Rev Drug Discov. 2017 May; 16(5): 351-367。
非專利文獻14: Adv Biol Regul. 2018 Jan; 67: 134-140。
[項1]
一種式[I]所示化合物或其製藥上容許的鹽。
[式中,
A為CR10或N;
Cy為
(1)C6-10芳基,
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基,或
(3)除了碳原子以外含有1或2個氧原子作為環構成原子之9或10員之部分不飽和縮合環基;
R1為
(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經
(a)羥基,
(b)氰基,
(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或
(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},
(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基)取代},
(3)C1-4鹵烷基,
(4)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),
(5)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(6)COR17(在此,R17為C1-4烷基),
(7)CONR18R19(在此,R18及R19分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基,
(c)C3-4環烷基,或
(d)C5-8交聯環烷基),
(8)C3-4環烷基(在此,該環烷基可經
(a)羥基,
(b)鹵素,或
(c)苯基取代),
(9)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基{在此,該雜環烷基可經
(a)羥基,
(b)側氧基,
(c)NR20R21(在此,R20及R21分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(d)苯基取代},
(10)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,
(11)苯基(在此,該苯基可經1或2個鹵素取代),
(12)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22取代),或
(13)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代);
m個之R2分別獨立地為
(1)羥基,
(2)氰基,
(3)鹵素,
(4)C1-6烷基(在此,該烷基可經
(a)羥基,或
(b)C3-4環烷基取代),
(5)C2-4烯基(在此,該烯基可經C1-4烷氧基取代),
(6)C1-4鹵烷基,
(7)C1-4烷氧基(在此,該烷氧基可經選自由
(a)羥基,及
(b)鹵素所成群組之1至3個取代基取代),
(8)SR23(在此,R23為C1-4烷基),
(9)COR24(在此,R24為羥基或C1-4烷基),
(10)CONR25R26(在此,R25及R26分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-6烷基,或
(c)C3-4環烷基),
(11)SO2R27(在此,R27為C1-6烷基),
(12)C3-4環烷基,
(13)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基(在此,該雜環烷基可經選自由
(a)鹵素,
(b)C1-4烷基,及
(c)C1-4鹵烷基所成群組之1或2個取代基取代),
(14)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基,
(15)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,或
(16)苯基;
R3、R4、R5及R6分別獨立地為氫或C1-4烷基;
R7及R8皆為氫,或是R7及R8互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子一起形成環戊烷環;
R9為氫或CONHR28(在此,R28為C3-4環烷基);
R10為
(1)氫,
(2)羥基,或
(3)鹵素;
1或2個R22分別獨立地為
(1)鹵素,
(2)C1-4烷基,
(3)C1-4鹵烷基,
(4)C1-4烷氧基,
(5)NHCOR29(在此,R29為C1-4烷基),或
(6)SO2R30(在此,R30為C1-4烷基);以及
m為0、1、2或3]
[項2]
如項1所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其中R9為氫。
[項3]
如項1或2所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其中A為N。
[項4]
如項1或2所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其中A為CR10(在此,R10與項1之定義同義)。
[項5]
如項4所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[II]所示。
[式中,
Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及m與項1中的定義同義]
[項6]
如項1至5中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其中R3為C1-4烷基。
[項7]
一種醫藥組成物,係含有如項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽、及製藥上容許的載體。
[項8]
一種PLD1抑制劑,係含有項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項9]
一種選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑,係含有項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項10]
一種抑制哺乳動物中的PLD1之方法,係包括將治療上有效量之項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
[項11]
一種哺乳動物中的選自由血栓症及癌症所成群組之疾病的治療或預防方法,係包括將治療上有效量之項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
[項12]
一種如項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD1抑制劑。
[項13]
一種如項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑。
[項14]
如項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD1。
[項15]
如項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療或預防。
[項1a]
一種式[Ia]所示化合物或其製藥上容許的鹽。
[式中,
Aa為CR10a或N;
A2a為CR5a或O;
Cya為
(1)C6-10芳基,
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基,或
(3)除了碳原子以外含有1或2個氧原子作為環構成原子之9或10員之部分不飽和縮合環基;
R1a為
(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經
(a)羥基,
(b)氰基,
(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或
(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},
(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個
(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),
(b)鹵素,
(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),
(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(e)部分構造式:
取代},
(3)C1-4鹵烷基(在此,該鹵烷基可經羥基取代),
(4)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),
(5)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(6)COR17a(在此,R17a為C1-4烷基或羥基),
(7)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),
(c)C3-4環烷基,
(d)C5-8交聯環烷基,
(e)C1-4鹵烷基,或
(f)C1-4烷氧基),
(8)C3-4環烷基(在此,該環烷基可經
(a)羥基,
(b)鹵素,或
(c)苯基取代),
(9)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基{在此,該雜環烷基可經
(a)羥基,
(b)側氧基,
(c)NR20R21(在此,R20及R21分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(d)苯基取代},
(10)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,
(11)苯基(在此,該苯基可經1或2個
(a)鹵素,或
(b)C1-4鹵烷基取代),
(12)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代),
(13)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或
(14)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代);
m個之R2a分別獨立地為
(1)羥基,
(2)氰基,
(3)鹵素,
(4)C1-6烷基(在此,該烷基可經
(a)羥基,或
(b)C3-4環烷基取代),
(5)C2-4烯基(在此,該烯基可經C1-4烷氧基取代),
(6)C1-4鹵烷基,
(7)C1-4烷氧基(在此,該烷氧基可經選自由
(a)羥基,及
(b)鹵素所成群組之1至3個取代基取代),
(8)SR23a(在此,R23a為C1-4烷基或C1-4鹵烷基),
(9)COR24a(在此,R24a為
(a)羥基,
(b)C1-4烷基,或
(c)C1-4烷氧基),
(10)CONR25aR26a(在此,R25a及R26a分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-6烷基,或
(c)C3-4環烷基,或是
R25a及R26a互相鍵結並與該等所鍵結的氮原子一起形成4至7員之雜環烷基(在此,該雜環烷基除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子,且該雜環烷基可經1或2個鹵素取代),
(11)SO2R27(在此,R27為C1-6烷基),
(12)C3-4環烷基,
(13)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基(在此,該雜環烷基可經選自由
(a)鹵素,
(b)C1-4烷基,及
(c)C1-4鹵烷基所成群組之1或2個取代基取代),
(14)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基,
(15)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,或
(16)苯基;
R3a為
(1)氫,
(2)C1-4烷基,或
(3)C1-4鹵烷基;
R4a為
(1)氫,
(2)C1-4烷基,或
(3)氰基;
R5a為氫或C1-4烷基;
R6a、R7a及R8a之組合為
(1)R6a為氫或C1-4烷基,R7a及R8a皆為氫的組合,
(2)R6a為氫或C1-4烷基,R7a及R8a互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子及螺碳原子一起形成環戊烷環的組合,或
(3)R6a及R7a互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子及螺碳原子一起形成環戊烷環,R8a為氫的組合;
R9a為
(1)氫,
(2)CONHR28(在此,R28為C3-4環烷基),或
(3)C1-4烷基;
R10a為
(1)氫,
(2)羥基,
(3)鹵素,
(4)C1-4烷基,
(5)氰基,或
(6)C1-4烷氧基;
1或2個R22a分別獨立地為
(1)鹵素,
(2)C1-4烷基,
(3)C1-4鹵烷基,
(4)C1-4烷氧基,
(5)NHCOR29(在此,R29為C1-4烷基),
(6)SO2R30(在此,R30為C1-4烷基),
(7)氰基,或
(8)C3-4環烷基;以及
m為0、1、2或3]
[項2a]
如項1a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[IIa]所示。
[式中,
Aa、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與項1a之定義同義]
[項3a]
如項1a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[IIIa]所示。
[式中,
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與項1a之定義同義]
[項4a]
如項1a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[IVa]所示。
[式中,
R1b為
(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經
(a)羥基,
(b)氰基,
(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或
(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},
(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個
(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),
(b)鹵素,
(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),
(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(e)部分構造式:
取代},
(3)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),
(4)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(5)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),
(c)C3-4環烷基,
(d)C5-8交聯環烷基,
(e)C1-4鹵烷基,或
(f)C1-4烷氧基),
(6)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,
(7)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代),
(8)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或
(9)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代);以及
Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R22a及m與項1a之定義同義]
[項5a]
如項4a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[Va]所示。
[式中,
Cya、R2a、R3a、R4a及m與項1a之定義同義;以及
R1b與項4a之定義同義]
[項6a]
如項4a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[VIa]所示。
[式中,
Cyb為
(1)C6-10芳基,或
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基;
R1b與項4a之定義同義;以及
R2a、R3a、R4a及m與項1a之定義同義]
[項7a]
如項4a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[VIIa]所示。
[式中,
Cya、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與項1a之定義同義;以及
R1b與項4a之定義同義]
[項8a]
如項4a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[VIIIa]所示,
[式中,
Cya、R2a、R3a及m與項1a之定義同義;以及
R1b與項4a之定義同義]
[項9a]
如項6a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[IXa]所示。
[式中,
Cyb與項6a之定義同義;
R1b與項4a之定義同義;以及
R2a、R3a及m與項1a之定義同義]
[項10a]
如項1a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[Xa]所示。
[式中,
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與項1a之定義同義]
[項11a]
如項1a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XIa]所示。
[式中,
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與項1a之定義同義]
[項12a]
如項1a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XIIa]所示。
[式中,
R1b為
(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經
(a)羥基,
(b)氰基,
(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或
(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},
(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個
(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),
(b)鹵素,
(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),
(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(e)部分構造式:
取代},
(3)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),
(4)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(5)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),
(c)C3-4環烷基,
(d)C5-8交聯環烷基,
(e)C1-4鹵烷基,或
(f)C1-4烷氧基),
(6)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,
(7)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代),
(8)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或
(9)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代);以及
Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a、R22a及m與項1a之定義同義]
[項13a]
如項12a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XIIIa]所示。
[式中,
Cya、R2a、R3a、R4a、R10a及m與項1a之定義同義;以及
R1b與項12a之定義同義]
[項14a]
如項12a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XIVa]所示。
[式中,
Cyb為
(1)C6-10芳基,或
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基;
R1b與項12a之定義同義;以及
R2a、R3a、R4a、R10a及m與項1a之定義同義]
[項15a]
如項12a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XVa]所示。
[式中,
Cya、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與項1a之定義同義;以及
R1b與項12a之定義同義]
[項16a]
如項12a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XVIa]所示。
[式中,
Cya、R2a、R3a、R10a及m與項1a之定義同義;以及
R1b與項12a之定義同義]
[項17a]
如項14a所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XVIIa]所示。
[式中,
Cyb與項14a之定義同義;
R1b與項12a之定義同義;以及
R2a、R3a、R10a及m與項1a之定義同義]
[項18a]
一種選自由下述式所示化合物
所成群組之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項19a]
一種醫藥組成物,係含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽、及製藥上容許的載體。
[項20a]
一種醫藥組成物,係與一種以上其他藥劑的組合,且含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽、及製藥上容許的載體。
[項21a]
一種PLD抑制劑,係含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項22a]
一種PLD1抑制劑,係含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項23a]
一種PLD1/2抑制劑,係含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項24a]
一種選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑,係含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項25a]
一種選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑,係與一種以上其他藥劑的組合,且含有如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
[項26a]
一種抑制哺乳動物中的PLD之方法,係包括將治療上有效量之如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
[項27a]
一種抑制哺乳動物中的PLD1之方法,係包括將治療上有效量之如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
[項28a]
一種抑制哺乳動物中的PLD1/2之方法,係包括將治療上有效量之如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
[項29a]
一種哺乳動物中的選自由血栓症及癌症所成群組之疾病的治療或預防方法,係包括將治療上有效量之如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
[項30a]
一種哺乳動物中的選自由血栓症及癌症所成群組之疾病的治療或預防方法,係包括將治療上有效量之如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽與一種以上其他藥劑組合並投藥於該哺乳動物之步驟。
[項31a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD抑制劑。
[項32a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD1抑制劑。
[項33a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD1/2抑制劑。
[項34a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑。
[項35a]
一種與一種以上其他藥劑的組合的項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑。
[項36a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD。
[項37a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD1。
[項38a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD1/2。
[項39a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療或預防。
[項40a]
一種如項1a至18a中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係與一種以上其他藥劑的組合,且用於選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療或預防。
本發明之式[I]或式[Ia]所示化合物或其製藥上容許的鹽具有抑制PLD活性,故可利用於血栓症及癌症之治療或預防。
本說明書中的用語的定義如下。
「鹵素」例如包括氟、氯、溴及碘。
「C1-4烷基」是指碳數1至4個的直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。「C1-4烷基」包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、及三級丁基。較佳之「C1-4烷基」可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基。
「C1-6烷基」是指碳數1至6個的直鏈狀或支鏈狀之飽和羥基。「C1-6烷基」例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁
基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-乙基-2-甲基丙基、及3,3-二甲基丁基。較佳之「C1-6烷基」可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基。
「C2-4烯基」是指碳數2至4個的具有碳-碳雙鍵的直鏈狀或支鏈狀之烴基。「C2-4烯基」例如包括乙烯基、烯丙基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-基、丁-3-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、及丁-2-烯-2-基。較佳之「C2-4烯基」可舉出乙烯基、丙-1-烯-1-基、及2-甲基丙-1-烯-基。
「C1-4鹵烷基」是指以由上述「鹵素」之群獨立地選擇之1至5個鹵素取代之上述「C1-4烷基」。「C1-4鹵烷基」例如包括單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、及4,4,4-三氟丁基。較佳之「C1-4鹵烷基」可舉出二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、及3,3,3-三氟丙基。
「C1-4烷氧基」是指上述「C1-4烷基」與氧原子鍵結的基。「C1-4烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、及三級丁氧基。較佳之「C1-4烷氧基」可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丁氧基、及三級丁氧基。
「C1-6烷氧基」是指上述「C1-6烷基」與氧原子鍵結的基。「C1-6烷氧基」例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正戊基氧、(3-甲基丁烷-2-基)氧
基、及正己基氧基。較佳之「C1-6烷氧基」可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丁氧基、及三級丁氧基。
「C3-4環烷基」是指碳數3或4個的單環式飽和烴基。「C3-4環烷基」包括環丙基、及環丁基。較佳之「C3-4環烷基」可舉出環丙基。
「C5-8交聯環烷基」是指5至8員之交聯型之環狀飽和烴基。「C5-8交聯環烷基」例如包括雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、及雙環[2.2.2]辛基。較佳之「C5-8交聯環烷基」可舉出雙環[1.1.1]戊基。
「C6-10芳基」是指碳數6至10個的芳香族烴基。「C6-10芳基」包括苯基及萘基。較佳之「C6-10芳基」可舉出苯基。
「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基」是指除了碳原子以外含有1或2個氮及氧原子作為環構成原子之4至7員之飽和雜環式基。「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基」例如包括吖呾基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫吡喃基、二烷基、哌基、啉基、及氮雜環庚基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基」可舉出吖呾基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、二烷基、及啉基。
「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基」是指除了碳原子以外含有1或2個氮及氧原子作為環構成原子之5至9員之交聯型之雜環式
基。「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基」例如包括6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基」可舉出2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。
「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基」是指除了碳原子以外含有1或2個氮及氧原子作為環構成原子之6至11員之螺型之雜環式基。「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基」例如包括2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、及3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基」可舉出2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、及4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基。
「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基」是指除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之芳香族雜環式基。「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基」包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基及噠基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個
氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基」可舉出吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、及噠基。
「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基」是指除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至10員之芳香族雜環式基。「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基」例如包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、噠基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、及喹啉基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基」可舉出吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、噠基、及吡唑并[1,5-a]吡啶基。
「除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基」是指除了碳原子以外含有1至3個氮及氧原子作為環構成原子之5至10員之芳香族雜環式基。「除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基」例如包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、噠基、三基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、吲哚基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、及喹啉基。較佳之「除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基」可舉出吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-
三唑基、異唑基、1,2,4-二唑、吡啶基、嘧啶基、噠基、吡基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、及吡唑并[1,5-a]吡啶基。
「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基」是指除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基。「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基」例如包括二氫吡咯基、二氫吡啶基、及二氫嘧啶基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基」可舉出二氫吡啶基。
「除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基」是指除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之縮合雜環式基,且為形成縮合環的環中含有至少1個飽和環之縮合環。「除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基」例如包括八氫-2H-異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧呃基、異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫-1,6-萘啶基、二氫-1,7-萘啶基、二氫異唑并[4,3-c]吡啶基、二氫吡唑并[1,5-a]吡基、及二氫三唑并[1,5-a]吡基。
「除了碳原子以外含有1或2個氧原子作為環構成原子之9或10員之部分不飽和縮合環基」是指除了碳原子以外含有1或2個氧原子
作為環構成原子之9或10員之縮合雜環式基,且為形成縮合環的環中含有1個飽和環之縮合環。「除了碳原子以外含有1或2個氧原子作為環構成原子之9或10員之部分不飽和縮合環基」例如包括2,3-二氫苯并[b][1,4]二環氧乙烷基、二氫苯并呋喃基、及苯并[d][1,3]二氧呃基。較佳之「除了碳原子以外含有1或2個氧原子作為環構成原子之9或10員之部分不飽和縮合環基」可舉出二氫苯并呋喃基、及苯并[d][1,3]二氧呃基。
取代基α可經取代基β「取代」是指取代基α為無取代,或是於取代基α的可取代之任意位置以取代基β取代(任意氫取代為取代基β)。例如「可經羥基取代之C1-6烷基」是指C1-6烷基為無取代,或是C1-6烷基中的任意氫以羥基取代。
以下例示本發明之式[I]所示化合物(以下在本說明書中亦稱為「化合物[I]」)、及式[Ia]所示化合物(以下在本說明書中亦稱為「化合物[Ia]」)之取代基之具體態樣,但化合物[I]及化合物[Ia]之各取代基並不限定於該具體態樣,又,化合物[I]及化合物[Ia]亦包括組合各取代基中的具體態樣的任意二種以上之態樣。
首先,以下例示化合物[I]之各取代基之具體態樣。
A較佳為CR10(在此,R10為氫、羥基、或鹵素)。
Cy較佳為
(1)C6-10芳基,或
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基。
R3較佳為C1-4烷基。
R4較佳為氫。
R5較佳為氫。
R6較佳為氫。
R7及R8較佳皆為氫。
R9較佳為氫。
m較佳為1或2。
化合物[I]之較佳態樣之一為式[II]所示化合物。
[式中,
Cy為
(1)C6-10芳基,或
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基;
R1為
(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經
(a)羥基,
(b)氰基,
(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或
(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},
(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基)取代},
(3)C1-4鹵烷基,
(4)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),
(5)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(6)COR17(在此,R17為C1-4烷基),
(7)CONR18R19(在此,R18及R19分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基,
(c)C3-4環烷基,或
(d)C5-8交聯環烷基),
(8)C3-4環烷基(在此,該環烷基可經
(a)羥基,
(b)鹵素,或
(c)苯基取代),
(9)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基{在此,該雜環烷基可經
(a)羥基,
(b)側氧基,
(c)NR20R21(在此,R20及R21分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(d)苯基取代},
(10)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,
(11)苯基(在此,該苯基可經1或2個鹵素取代),
(12)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22取代),或
(13)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代);
m個之R2分別獨立地為
(1)羥基,
(2)氰基,
(3)鹵素,
(4)C1-6烷基(在此,該烷基可經
(a)羥基,或
(b)C3-4環烷基取代),
(5)C2-4烯基(在此,該烯基可經C1-4烷氧基取代),
(6)C1-4鹵烷基,
(7)C1-4烷氧基(在此,該烷氧基可經選自由
(a)羥基,及
(b)鹵素所成群組之1至3個取代基取代),
(8)SR23(在此,R23為C1-4烷基),
(9)COR24(在此,R24為羥基或C1-4烷基),
(10)CONR25R26(在此,R25及R26分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-6烷基,或
(c)C3-4環烷基),
(11)SO2R27(在此,R27為C1-6烷基),
(12)C3-4環烷基,
(13)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基(在此,該雜環烷基可經選自由
(a)鹵素,
(b)C1-4烷基,及
(c)C1-4鹵烷基所成群組之1或2個取代基取代),
(14)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基,
(15)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,或
(16)苯基;
R3為C1-4烷基;
R4、R5、R6、R7、R8及R9皆為氫;
R10為
(1)氫,
(2)羥基,或
(3)鹵素;
1或2個R22分別獨立地為
(1)鹵素,
(2)C1-4烷基,
(3)C1-4鹵烷基,
(4)C1-4烷氧基,
(5)NHCOR29(在此,R29為C1-4烷基),或
(6)SO2R30(在此,R30為C1-4烷基);且
m為1或2]
化合物[I]之較佳具體態樣可舉出後述表1-1至表1-43所記載之實施例1至339之化合物。
接著,以下例示化合物[Ia]之各取代基之具體態樣。又,化合物[Ia]中包括化合物[I]
Aa較佳為CR10a。
作為其他態樣,Aa較佳為N。
A2a較佳為CR5a。
Cya較佳為
(1)C6-10芳基,或
(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5或6員之雜芳基。
R1a較佳為
(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經
(a)羥基,
(b)氰基,
(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或
(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},
(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個
(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),
(b)鹵素,
(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),
(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),
或
(e)部分構造式:
取代},
(3)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),
(4)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(5)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),
(c)C3-4環烷基,
(d)C5-8交聯環烷基,
(e)C1-4鹵烷基,或
(f)C1-4烷氧基),
(6)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,
(7)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代(在此,各R22a與上述同義)),
(8)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或
(9)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代)。
作為其他態樣,R1a較佳為
(1)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(ii)吡啶基取代},
(c)C1-4烷氧基,或
(d)C3-4環烷基),
(2)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為
(a)氫,
(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),
(c)C3-4環烷基,
(d)C5-8交聯環烷基,
(e)C1-4鹵烷基,或
(f)C1-4烷氧基),或
(3)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代(在此,各R22a與上述同義))。
m個之R2a分別獨立地較佳為
(1)氰基,
(2)鹵素,或
(3)C1-6烷基(在此,該烷基可經
(a)羥基,或
(b)C3-4環烷基取代)。
R3a較佳為C1-4烷基。
作為其他態樣,R3a較佳為甲基。
R4a較佳為氫。
R5a較佳為氫。
R6a、R7a及R8a之組合較佳為
(1)R6a為氫,R7a及R8a皆為氫的組合,
(2)R6a為氫,R7a及R8a互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子及螺碳原子一起形成環戊烷環的組合,或
(3)R6a及R7a互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子及螺碳原子一起形成環戊烷環,R8a為氫的組合。
作為其他態樣,R6a、R7a及R8a氫。
R9a較佳為氫。
R10a較佳為
(1)氫,
(2)羥基,或
(3)氰基。
1或2個R22a分別獨立地較佳為
(1)鹵素,
(2)C1-4烷基,
(3)C1-4鹵烷基,
(4)C1-4烷氧基,
(5)NHCOR29(在此,R29為C1-4烷基),
(6)氰基,或
(7)C3-4環烷基。
m較佳為1或2。
化合物[Ia]之較佳態樣之一為式[IIa]所示化合物。
[式中,
Aa、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a,R8a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[IIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[IVa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[Va]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[VIa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1b、R2a、R3a、R4a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[VIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[VIIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[IXa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1b、R2a、R3a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[Xa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XIIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XIVa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1b、R2a、R3a、R4a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XVa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XVIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1b、R2a、R3a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XVIIa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1b、R2a、R3a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XVIIIa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1b、R2a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XIXa]所示化合物。
[式中,
R1c為
(1)C1-4鹵烷基(在此,該鹵烷基可經羥基取代),
(2)COR17a(在此,R17a為C1-4烷基或羥基),
(3)C3-4環烷基(在此,該環烷基可經
(a)羥基,
(b)鹵素,或
(c)苯基取代),
(4)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基{在此,該雜環烷基可經
(a)羥基,
(b)側氧基,
(c)NR20R21(在此,R20及R21分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(d)苯基取代},或
(5)苯基(在此,該苯基可經1或2個
(a)鹵素,或
(b)C1-4鹵烷基取代),以及
Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a、R4a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXIa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1c、R2a、R3a、R4a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXIIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXIVa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1c、R2a、R3a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXVa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1c、R2a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXVIa-1]、式[XXVIa-2]、式[XXVIa-3]、式[XXVIa-4]、式[XXVIa-5]、式[XXVIa-6]、式[XXVIa-7]、式[XXVIa-8]、或式[XXVIa-9]所示化合物。
[式中,
R1b、R2a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXVIIa-1]、式[XXVIIa-2]、式[XXVIIa-3]、式[XXVIIa-4]、式[XXVIIa-5]、式[XXVIIa-6]、式[XXVIIa-7]、式[XXVIIa-8]、式[XXVIIa-9]、式[XXVIIa-10]、或式[XXVIIa-11]所示化合物。
[式中,
ma為0、1或2,
R1b及R2a與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXVIIIa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1b、R2a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXIXa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a、R4a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXIa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1c、R2a、R3a、R4a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXIIIa]所示化合物。
[式中,
Cya、R1c、R2a、R3a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXIVa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1c、R2a、R3a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXVa]所示化合物。
[式中,
Cyb、R1c、R2a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXVIa-1]、式[XXXVIa-2]、式[XXXVIa-3]、式[XXXVIa-4]、式[XXXVIa-5]、式[XXXVIa-6]、式[XXXVIa-7]、式[XXXVIa-8]、或式[XXXVIa-9]所示化合物。
[式中,
R1b、R2a、R10a及m與前述的定義同義]
化合物[Ia]之其他較佳態樣為式[XXXVIIa-1]、式[XXXVIIa-2]、式[XXXVIIa-3]、式[XXXVIIa-4]、式[XXXVIIa-5]、式[XXXVIIa-6]、式[XXXVIIa-7]、式[XXXVIIa-8]、式[XXXVIIa-9]、式[XXXVIIa-10]、或式[XXXVIIa-11]所示化合物。
[式中,
R1b、R2a、R10a及ma與前述的定義同義]
化合物[Ia]之較佳具體態樣可舉出後述表1-1至表1-61所記載之實施例1至339及實施例2-001至2-172之化合物。
「製藥上容許的鹽」只要為該技術領域已知之無過度毒性的鹽,則可為任何鹽。具體而言可舉出與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與無機鹼的鹽、與有機鹼的鹽等。各種形態之製藥上容許的鹽在該領域中公知,例如以下參考文獻所記載:
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977);
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002);
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
根據本身公知的方法使化合物[I]或化合物[Ia]與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼反應,藉此可分別獲得其製藥上容許的鹽。
與無機酸的鹽可例示如與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸的鹽。較佳可舉出鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸的鹽。
與有機酸的鹽可例示如與乙酸、己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、脫水亞甲基檸檬酸、苯甲酸、苯磺酸、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸、樟腦10-磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、延胡索酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、葡萄糖甲酸、對羥乙醯胺基苯砷酸、己基間羥基苯甲酸、羥基萘甲酸、2-羥基-1-乙烷磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、杏仁酸、甲烷磺酸、甲基硫
酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、撲酸、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一酸、天冬胺酸或麩胺酸的鹽。較佳可舉出與草酸、馬來酸、檸檬酸、延胡索酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄醣醛酸、油酸、撲酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或2-羥基-1-乙烷磺酸的鹽。
與無機鹼的鹽可例示如與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨的鹽。較佳可舉出與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅的鹽。
與有機鹼的鹽可例示如與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羥基甲基)甲胺、精胺酸或離胺酸的鹽。較佳可舉出與三(羥基甲基)甲胺、N-甲基還原葡糖胺或離胺酸的鹽。
化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽有時是作為溶劑化物存在。「溶劑化物」是指例如溶劑之分子配位於化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽者。溶劑化物只要為製藥上容許的溶劑化物即可,可舉出化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽之水合物、乙酸合物、乙醇合物、二甲基亞碸合物等。具體而言可舉出化合物[I]或化合物[Ia]之半水合物、1水合物、2水合物、1乙酸合物或1乙醇合物、或化合物[I]或化合物[Ia]之鈉鹽之1水合物或1鹽酸鹽之2/3乙醇合物等。該等溶劑化物可根據公知方法獲得。
化合物[I]或化合物[Ia]有時是作為互變異構物存在。此時,化合物[I]或化合物[Ia]可作為個別的互變異構物或互變異構物的混合物存在。
化合物[I]或化合物[Ia]有時具有碳-碳雙鍵。此時,化合物[I]或化合物[Ia]可作為E體、Z體、或E體與Z體的混合物存在。
化合物[I]或化合物[Ia]有時存在可作為順式/反式異構物識別的立體異構物。此時,化合物[I]或化合物[Ia]可作為順式體、反式體、或順式體與反式體的混合物存在。
化合物[I]或化合物[Ia]有時具有1個以上之不對稱碳。此時,化合物[I]或化合物[Ia]有時是作為單一鏡像異構物、單一非鏡像異構物、鏡像異構物的混合物或非鏡像異構物的混合物存在。
化合物[I]或化合物[Ia]有時是作為構型異構物存在。此時,化合物[I]或化合物[Ia]可作為個別的構型異構物或構型異構物的混合物存在。
化合物[I]或化合物[Ia]有時同時具有複數個產生上述異構物之構造上的特徵。又,化合物[I]或化合物[Ia]可以各種比率含有上述異構物。
本說明書中,未特定立體化學而表示的式、化學構造或化合物名在未有其他注解等的情形下係包括可存在的所有上述異構物。例如下述式所示構造:
在未有其他注解等的情形下包括:
(1)下述式所示2種之非鏡像異構物(*所示不對稱碳的立體化學為S及R)的混合物,
(2)*所示不對稱碳的立體化學為S之非鏡像異構物,及
(3)*所示不對稱碳的立體化學為R之非鏡像異構物。
非鏡像異構物混合物可藉由層析法或結晶化等慣用方法而分離為個別的非鏡像異構物。又,也可藉由使用立體化學性單一之起始物質、或是藉由使用立體選擇性反應之合成方法,而製作個別的非鏡像異構物。
可藉由該領域所熟知的方法從鏡像異構物的混合物分離為個別的單一鏡像異構物。例如可使鏡像異構物的混合物與實質上純粹的鏡像異構物且作為掌性助劑(chiral auxiliary)已知之化合物反應,而形成非鏡像異構物混合物,從該非鏡像異構物混合物以分別結晶化或層析法之類之標準方法而提高異構物比率、或是分離實質上純粹的單一非鏡像異構物。使附加的掌性助劑藉由斷裂而去除,藉此可將經分離的非鏡像異構物轉換為目的之鏡像異構物。又,可藉由該領域所熟知的使用掌性固定相之層析法而直接分離鏡像異構物的混合物。或者,藉由使用實質上純粹的光學活性起始原料、或是藉由相對於前手性(prochiral)中間物進行使用掌性助劑或
不對稱觸媒的立體選擇性合成(不對稱誘導),而可獲得任一者的鏡像異構物。
絕對立體配置可藉由結晶性之生成物或中間物之X射線結晶分析而決定。此時,視需要也可使用以具有立體配置為已知之不對稱中心的試劑誘導化的結晶性之生成物或中間物。
化合物[I]或化合物[Ia]可經同位素[2H(D)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、18O、18F、35S、123I等]標記。例如化合物[I]或化合物[Ia]具有甲基時,該甲基可取代為-CD3。經如此標記的化合物[I]或化合物[Ia]也包含於本發明。經同位素標記的化合物[I]或化合物[Ia]可利用於醫藥、藥物動態試驗、試管內及/或活體內分析、及/或診斷藥(正電子放射斷層掃描(PET)、單光子放射電腦斷層掃描(SPECT)等)。經同位素標記的化合物[I]或化合物[Ia]係可根據公知方法或本說明書所記載之方法取代非同位素標記試劑並使用同位素標記試劑而製造。
化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽較佳為實質上精製之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽。又更佳為精製成80%以上之純度之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽。
本說明書中的醫藥組成物係可藉由根據製劑技術領域中的公知方法將有效成分(例如化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽)之治療上有效量與至少1種製藥上容許的載體等適當地混合等而製造。該醫藥組成物中之有效成分之含量會因劑形、投藥量等而異,例如為組成物整體之0.1至100重量%。
含有化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽之醫藥組成物之劑型可舉出錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含錠劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑、及外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。
「製藥上容許的載體」可舉出製劑材料慣用之各種有機或無機載體物質,可舉出固形製劑中的賦形劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑等、及液狀製劑中的溶劑、助溶劑、懸浮劑、張力劑、緩衝劑、止痛劑等、及半固形製劑中的基劑、乳化劑、潤濕劑、穩定劑、固定劑、分散劑、塑化劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、填充劑、溶解劑、助溶劑、懸浮劑等。進一步視需要可追加保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
「賦形劑」可舉出乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、阿拉伯膠等。
「崩解劑」可舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
「黏合劑」可舉出羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
「助流劑」可舉出輕質矽酸酐、硬脂酸鎂等。
「潤滑劑」可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
「溶劑」可舉出精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
「助溶劑」可舉出丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
「懸浮劑」可舉出氯化苄烷銨、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。
「張力劑」可舉出葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。
「緩衝劑」可舉出磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
「止痛劑」可舉出苄醇等。
「基劑」可舉出水、動植物油(橄欖油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、液態石蠟、石蠟等)、親水性凡士林、精製羊毛脂、吸水性軟膏、水合羊毛脂、親水性軟膏、澱粉、聚三葡萄糖、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚葡萄醣、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)、合成高分子(羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙二醇(MACROGOL 200至600等)、及該等2種以上之組合。
「保存劑」可舉出對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脫氫乙酸鈉、山梨酸等。
「抗氧化劑」可舉出亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
「著色劑」可舉出食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
「甜味劑」可舉出糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。
上述醫藥組成物可對人類及人類以外之哺乳動物(小鼠、小鼠、倉鼠、豚鼠、兔、貓、犬、豬、牛、馬、羊、猴等)以經口或非經口(局部、直腸、靜脈內、肌肉內、皮下等)地投藥。投藥量(以下在本說明書中亦稱為「治療上有效量」)會因為投藥對象、投藥途徑、對象疾病、症狀、疾病之嚴重度、劑形等而異,例如對人類(成人患者)(體重60kg)經口投藥時,治療上有效量的下限值可舉例如每天約0.01mg、約0.1mg、約0.5mg、約1mg、約10mg、約20mg或約50mg,治療上有效量的上限值可舉例如每天約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約500mg或約1000mg。該等量可分別分為1天1次、2次、3次或3次以上之次數而投藥。
「抑制PLD」是指抑制PLD的功能並使其活性消失或減弱,例如是指根據後述試驗例1及/或試驗例2之條件而抑制PLD的功能。PLD的功能之抑制或活性之消失或減弱較佳為以人類之臨床適應症進行。
「抑制PLD」之一態樣為「抑制PLD1」。
「抑制PLD1」是指抑制PLD1的功能並使其活性消失或減弱,例如是指根據後述試驗例1之條件而抑制PLD1的功能。PLD1的功能之抑制或活性之消失或減弱較佳為以人類之臨床適應症進行。
「抑制PLD」之一態樣為「抑制PLD1/2」。
「抑制PLD1/2」是指抑制PLD1及PLD2的功能並使其活性消失或減弱,例如是指根據後述試驗例1及試驗例2之條件而抑制PLD1及PLD2
的功能。PLD1及PLD2的功能之抑制或活性之消失或減弱較佳為以人類之臨床適應症進行。
「抑制PLD」較佳為「抑制人類PLD」。
「PLD抑制劑」是指與PLD結合並抑制PLD的功能之物質。「PLD抑制劑」較佳為「人類PLD抑制劑」。
「PLD抑制劑」之一態樣為「PLD1抑制劑」。
「PLD1抑制劑」是指與PLD1結合並抑制PLD1的功能之物質。「PLD1抑制劑」較佳為「人類PLD1抑制劑」。
「PLD抑制劑」之一態樣為「PLD1/2抑制劑」。
「PLD1/2抑制劑」是指與PLD1及PLD2結合並抑制PLD1及PLD2的功能之物質。「PLD1/2抑制劑」較佳為「人類PLD1/2抑制劑」。
化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽因具有抑制PLD活性,故可利用於藉由PLD活性之調節而可期待改善之各種疾病或狀態之治療及/或預防。藉由PLD活性之調節而可期待改善之各種疾病或狀態可舉例如血栓症(例如動脈血栓症、急性冠狀動脈症候群、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、非ST上升型心肌梗塞、ST上升型心肌梗塞、缺血性中風、非心原性腦梗塞、動脈粥瘤血栓性腦梗塞、隱源性腦梗塞、來源不明之腦栓塞症(Embolic stroke of undetermined source,ESUS)、腔隙性梗塞、暫時性腦缺血發作、末梢動脈疾病等)、及伴隨血液循環重建術(冠狀動脈繞道手術、經皮冠狀動脈形成術、頸動脈內膜剝離術、頸動脈支架置入手術、溶栓療法、下肢血液循環重建術等)或主動脈瓣置換術(外科主動脈瓣置換
術、經導管主動脈瓣置換術等)之周術期及周術期以後之血栓症、及癌症(例如乳癌、卵巢癌、肺癌、大腸癌、腎臟癌、胰臟癌、攝護腺癌、腦腫瘤等)。
本說明書中「治療」包括改善症狀、防止重症化、維持緩解、防止再發、次級預防、及防止復發。
本說明書中「預防」包括抑制症狀的發病。
一態樣中,PLD抑制劑或醫藥組成物可經包括記載有可用於或應使用於治療及/或預防的記載物之套件(投藥、治療及/或預防套件等)、包裝(包裝物等)、及藥劑組(及/或容器)之形態提供。如此套件、包裝及藥劑組也可具備充填有PLD抑制劑及/或其他藥劑或藥物(或成分)之1個以上的容器。如此套件、包裝及藥劑組可舉例如適合於治療及/或預防對象疾病之商業用套件、商業用包裝及商業用藥劑組。如此套件、包裝及藥劑組所含記載物可舉出限制醫藥或生物學製品的製造、使用或販售之政府機關所指示的形態之注意事項或說明書、呈示與人類投藥相關的製品的製造、使用或販售相關的該政府機關的許可的注意事項或說明書。上述套件、包裝及藥劑組也包括經包裝的製品,又,也可包括用以進行適當投藥步驟(步驟)而構成之構造物,也可包括以可達成對象疾病之治療及/或預防等,更佳為可達成醫學上之治療及/或預防之方式構成之構造物。
本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽在不損及其藥效下可與1劑或複數之其他藥劑(以下在本發明中亦稱為「併用藥劑」)組合使用(以下亦稱為併用)。此時,投藥時期並無限定,可將該等對投藥對象同時投藥,也可隔著時間而投藥。又,也可將本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽及併用藥劑組合作成含有之單一製劑而
投藥。併用藥劑之投藥形態並無特別限定,只要組合本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽及併用藥劑即可。
併用藥劑之投藥量可經臨床上使用之用量為基準適當地選擇。又,本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽及併用藥劑之摻配比可因應投藥對象、投藥途徑、對象疾病、症狀、組合等適當地選擇。
藉由併用PLD抑制劑及現有的血栓症治療劑,而可期待在不增加出血風險下抑制動脈血栓形成。
併用藥劑可舉例如抗血小板劑、抗凝血劑、血栓溶解劑等。
抗血小板劑可舉例如阿斯匹靈、梯可匹定、西洛他唑、保栓通、普拉格雷、替格瑞洛、賽拉格雷(selatogrel)、格倫西單抗(glenzocimab)、扎倫菲班(zalunfiban)、瑞乏西特(revacept)、安菲博肽(anfibatide)、PZ-128、維卡格雷(vicagrel)、替羅菲班(tirofiban)、阿昔單抗(abciximab)等。
抗凝血劑可舉例如華法林、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群、肝素、喜普理諾、磺達肝癸、阿加曲班、帝卡伐林(tecarfarin)、阿貝西單抗(abelacimab)、密伐先(milvexian)、阿森得先(asundexian)、BAY-2306001、TRx1、奧索西單抗(osocimab)、AB-023、帝莫雷琴(dimolegin)等。
血栓溶解劑可舉例如基改組織型纖維蛋白溶酶原活化劑、尿激酶等。
本說明書中,本發明之化合物、方法、用途及組成物之較佳態樣及選擇項的提示只要可組合該等且無矛盾,則亦包括該較佳態樣及選擇項之組合的提示。
[一般製法]
以下例示化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽之一般製法。但是,化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽的製造方法並不限定於該等製造方法。又,一般製法中的各化合物的鹽在未特別說明下可由上述「製藥上容許的鹽」適當地選擇。
各步驟所得化合物可視需要以蒸餾、再結晶、管柱層析法等公知方法單離及/或精製,但視情況可在不單離及/或精製下前往下一個步驟。
本說明書中,室溫是指在未控制溫度之狀態的溫度,作為一態樣可舉出1℃至40℃。
所使用簡稱如下。
THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
CDCl3:氘化氯仿
Pt-C:鉑-活性碳
Pd-C:鈀-活性碳
DMSO:二甲基亞碸
LiHMDS:鋰雙(三甲基矽基)醯胺
NaHMDS:鈉雙(三甲基矽基)醯胺
TBAF:氟化四正丁基銨
DBU:二氮雜雙環十一烯
CDI:1,1’-羰基二咪唑
WSC:1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
HATU:1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOAt:1-羥基-7-氮雜苯并三唑
DMAP:4-二甲胺基吡啶
CPME:環戊基甲基醚
DMA:二甲基乙醯胺
Boc2O:二碳酸二-三級丁酯
LDA:鋰二異丙基醯胺
製造方法A1:化合物[I]或其鹽的製造方法
化合物[I]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法A1而製造。
[式中,
A、Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及m與前述的定義同義,
L11為羥基或脫離基(例如鹵素等)]
(步驟A1-1)
化合物[I]或其鹽係可藉由使化合物[A1-1]或其鹽與化合物[A1-2]或其鹽反應而製造。
例如L11為鹵素時,化合物[I]或其鹽亦可藉由使化合物[A1-1]或其鹽與化合物[A1-2]或其鹽在溶劑中、鹼存在下反應而製造。
鹼可舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。較佳之鹼為N,N-二異丙基乙胺。
溶劑可舉例如DMF、乙腈、THF等。較佳之溶劑為DMF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
又,例如L11為羥基時,化合物[I]或其鹽係可藉由使化合物[A1-1]或其鹽與化合物[A1-2]或其鹽在溶劑中、縮合劑及鹼存在下反應而製造。
鹼可舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。較佳之鹼為N,N-二異丙基乙胺。
縮合劑可舉例如WSC、HATU、DMT-MM等。較佳之縮合劑為WSC或HATU。
溶劑可舉例如DMF、乙腈、甲醇、THF等。較佳之溶劑為DMF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[A1-1]或其鹽可為市售品或是由市售品並以公知方法製造,例如可藉由後述製造方法B1及B2而製造。
化合物[A1-2]或其鹽可為市售品或是由市售品並以公知方法製造。
亦可使用於Cy上具有可經公知反應轉換為R2的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[A1-1]或其鹽,並實施本製造方法,在
獲得相當於化合物[I]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2,藉此而製造化合物[I]或其鹽。
製造方法A2:化合物[I-2]或其鹽的製造方法
化合物[I]或其鹽中的R1為NR31R32,化合物[I-2]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法A2而製造。
[式中,
A、Cy、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及m與前述的定義同義,
R31及R32分別獨立地為
(1)氫,
(2)C1-4烷基{在此,該烷基可經
(a)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或
(b)吡啶基取代},
(3)C1-4烷氧基,或
(4)C3-4環烷基,
或者R31及R32互相鍵結並與該等所鍵結的氮原子一起形成
(5)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基{在此,該雜環烷基可經
(a)羥基,
(b)側氧基,
(c)NR20R21(在此,R20及R21分別獨立地為氫或C1-4烷基),或
(d)苯基取代},
(6)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,或
(7)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代)]
(步驟A2-1)
化合物[I-2]或其鹽係可藉由使化合物[A1-1]或其鹽與化合物[A2-1]或其鹽在溶劑中、脲化劑及鹼存在下反應而製造。
脲化劑可舉例如CDI、三光氣等。較佳之脲化劑為CDI。
溶劑可舉例如THF、乙腈、DMF、水、該等之混合溶劑等。較佳之溶劑為THF或THF與水的混合溶劑。
反應溫度例如為0℃至80℃,較佳為30℃至60℃。
化合物[A2-1]或其鹽可為市售品或是由市售品並以公知方法製造。
亦可使用於Cy上具有可經公知反應轉換為R2的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[A1-1]或其鹽,並實施本製造方法,在獲得相當於化合物[I-2]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2,藉此而製造化合物[I-2]或其鹽。
製造方法A3:化合物[Ia]或其鹽的製造方法
化合物[Ia]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法A3而製造。
[式中,
Aa、A2a、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R9a及m與前述的定義同義,
L11a為羥基或脫離基(例如鹵素等)]
(步驟A3-1)
化合物[I]或其鹽係可藉由使化合物[A3-1]或其鹽與化合物[A3-2]或其鹽反應而製造。
例如L11a為鹵素時,化合物[Ia]或其鹽係可藉由使化合物[A3-1]或其鹽與化合物[A3-2]或其鹽在溶劑中、鹼存在下反應而製造。
鹼可舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。較佳之鹼為N,N-二異丙基乙胺。
溶劑可舉例如DMF、乙腈、THF等。較佳之溶劑為DMF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
又,例如L11a為羥基時,化合物[Ia]或其鹽係可藉由使化合物[A3-1]或其鹽與化合物[A3-2]或其鹽在溶劑中、縮合劑及鹼存在下反應而製造。
鹼可舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。較佳之鹼為N,N-二異丙基乙胺。
縮合劑可舉例如WSC、HATU、DMT-MM等。較佳之縮合劑為WSC或HATU。
溶劑可舉例如DMF、乙腈、甲醇、THF等。較佳之溶劑為DMF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[A3-1]或其鹽可為市售品或是由市售品並以公知方法製造,例如可藉由後述製造方法B3及B4而製造。
化合物[A3-2]或其鹽可為市售品或是由市售品並以公知方法製造。
亦可使用於Cy上具有可經公知反應轉換為R2a的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[A3-1]或其鹽,並實施本製造方法,在獲得相當於化合物[Ia]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2a,藉此而製造化合物[Ia]或其鹽。
製造方法A4:化合物[Ia-2]或其鹽的製造方法
化合物[Ia]或其鹽中的R1a為NR31R32,化合物[Ia-2]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法A4而製造。
[式中,
Aa、Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R31、R32及m與前述的定義同義]
(步驟A4-1)
化合物[Ia-2]或其鹽係可藉由使化合物[A3-1]或其鹽與化合物[A2-1]或其鹽在溶劑中、脲化劑及鹼存在下反應而製造。
脲化劑可舉例如CDI、三光氣等。較佳之脲化劑為CDI。
溶劑可舉例如THF、乙腈、DMF、水、該等之混合溶劑等。較佳之溶劑為THF或THF與水的混合溶劑。
反應溫度例如為0℃至80℃,較佳為30℃至60℃。
亦可使用於Cy上具有可經公知反應轉換為R2a的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[A3-1]或其鹽,並實施本製造方法,在獲得相當於化合物[Ia-2]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2a,藉此而製造化合物[Ia-2]或其鹽。
製造方法B1:化合物[B1-7]或其鹽的製造方法
製造方法A1及A2中所使用之化合物[A1-1]或其鹽中的A為CR10、R9為氫之化合物[B1-7]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法B1而製造。
[式中,
Cy、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10及m與前述的定義同義,
P11為胺的保護基(例如三級丁氧基羰基、苄基氧羰基等)]
(步驟B1-1)
化合物[B1-2]或其鹽係可藉由使化合物[B1-1]或其鹽與三甲基氰矽烷在溶劑中、觸媒存在下反應而製造。
觸媒可舉出氯化鋰、DMAP等。較佳之觸媒為氯化鋰或DMAP。
溶劑可舉例如THF、乙腈等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為15℃至30℃。
化合物[B1-1]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟B1-2)
化合物[B1-4]或其鹽係可藉由使化合物[B1-2]或其鹽與化合物[B1-3]或其鹽在溶劑中、觸媒及鹼存在下反應而製造。又,步驟B1-1及步驟B1-2可經一鍋實施。
觸媒可舉出氯化鋰、DMAP等。較佳之觸媒為氯化鋰或DMAP。
鹼可舉出LiHMDS、NaHMDS、LDA、正丁基鋰等。較佳之鹼為LiHMDS或NaHMDS。
溶劑可舉例如THF、正己烷、甲苯等。較佳之溶劑為THF或甲苯。
反應溫度例如為-100℃至0℃,較佳為-78℃至-50℃。
化合物[B1-3]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造,例如可藉由後述製造方法C1而製造。
(步驟B1-3)
化合物[B1-5]或其鹽係可藉由使化合物[B1-4]或其鹽在溶劑中、脫矽烷化劑及酸存在下反應而製造。
脫矽烷化劑可舉出TBAF、氟化氫-吡啶等。較佳之脫矽烷化劑為TBAF。
酸可舉出乙酸等。較佳之酸為乙酸。
溶劑可舉例如THF、乙腈等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為15℃至30℃。
(步驟B1-4)
化合物[B1-6]或其鹽係可藉由使化合物[B1-5]或其鹽在溶劑中、鹼、CDI及肼一水合物存在下反應而製造。
鹼可舉出DBU、N-甲基咪唑等。較佳之鹼為DBU。
溶劑可舉例如THF、DMF、乙腈等。較佳之溶劑為THF或DMF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
(步驟B1-5)
化合物[B1-7]或其鹽係可藉由使化合物[B1-6]或其鹽在溶劑中、酸存在下反應而製造。
酸可舉出鹽酸、乙酸等。較佳之酸為鹽酸。
溶劑可舉例如THF、水、甲苯等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為15℃至120℃,較佳為20℃至60℃。
亦可使用於Cy上具有可經公知反應轉換為R2的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[B1-1]或其鹽,並實施本製造方法,在
獲得相當於化合物[B1-7]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2,藉此而製造化合物[B1-7]或其鹽。
製造方法B2:化合物[B2-8]或其鹽的製造方法
製造方法A1及A2中所使用之化合物[A1-1]或其鹽中的A為N、R9為氫之化合物[B2-8]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法B2而製造。
[式中,
Cy、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及m與前述的定義同義,
P12及P13分別獨立地為胺的保護基(例如三級丁氧基羰基等)]
(步驟B2-1)
化合物[B2-2]或其鹽係可藉由使化合物[B1-2]或其鹽與化合物[B2-1]或其鹽根據步驟B1-2反應而製造。
化合物[B2-1]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟B2-2)
化合物[B2-3]或其鹽係可藉由使化合物[B2-2]或其鹽根據步驟B1-3反應而製造。
(步驟B2-3)
化合物[B2-4]或其鹽係可藉由使化合物[B2-3]或其鹽根據步驟B1-4反應而製造。
(步驟B2-4)
化合物[B2-5]或其鹽係可藉由使化合物[B2-4]或其鹽根據步驟B1-5反應而製造。
(步驟B2-5)
化合物[B2-7]或其鹽係可藉由使化合物[B2-5]或其鹽與化合物[B2-6]或其鹽在溶劑中、鹼存在下反應而製造。
鹼可舉出三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。較佳之鹼為三乙胺。
溶劑可舉例如甲醇、乙腈、THF等。較佳之溶劑為甲醇。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[B2-6]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟B2-6)
化合物[B2-8]或其鹽係可藉由脫保護反應而去除化合物[B2-7]或其鹽之保護基P13而製造。脫保護反應以適合P13之種類的條件實施即可。
例如P13為三級丁氧基羰基時,化合物[B2-8]或其鹽係可藉由使化合物[B2-7]或其鹽在溶劑中與酸反應而製造。
酸可舉出鹽酸、三氟乙酸等。較佳之酸為鹽酸。
溶劑可舉例如CPME、乙酸乙酯等。較佳之溶劑為CPME或乙酸乙酯。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
亦可使用於Cy上具有可經公知反應轉換為R2的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[B1-2]或其鹽,並實施本製造方法,在獲得相當於化合物[B2-8]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2,藉此而製造化合物[B2-8]或其鹽。
製造方法B3:化合物[B3-7]或其鹽的製造方法
製造方法A3及A4中所使用之化合物[A3-1]或其鹽中的Aa為CR10a、R9a為氫之化合物[B3-7]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法B3而製造。
[式中,
A2a、Cya、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R10a及m與前述的定義同義,
P11a為胺的保護基(例如三級丁氧基羰基、苄基氧羰基等)]
(步驟B3-1)
化合物[B3-2]或其鹽係可藉由使化合物[B3-1]或其鹽與三甲基氰矽烷在溶劑中、觸媒存在下反應而製造。
觸媒可舉出氯化鋰、DMAP等。較佳之觸媒為氯化鋰或DMAP。
溶劑可舉例如THF、乙腈等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為15℃至30℃。
化合物[B3-1]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟B3-2)
化合物[B3-4]或其鹽係可藉由使化合物[B3-2]或其鹽與化合物[B3-3]或其鹽在溶劑中、觸媒及鹼存在下反應而製造。又,步驟B3-1及步驟B3-2可經一鍋實施。
觸媒可舉出氯化鋰、DMAP等。較佳之觸媒為氯化鋰或DMAP。
鹼可舉出LiHMDS、NaHMDS、LDA、正丁基鋰等。較佳之鹼為LiHMDS或NaHMDS。
溶劑可舉例如THF、正己烷、甲苯等。較佳之溶劑為THF或甲苯。
反應溫度例如為-100℃至0℃,較佳為-78℃至-50℃。
化合物[B3-3]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造,例如可藉由後述製造方法C2而製造。
(步驟B3-3)
化合物[B3-5]或其鹽係可藉由使化合物[B3-4]或其鹽在溶劑中、脫矽烷化劑及酸存在下反應而製造。
脫矽烷化劑可舉出TBAF、氟化氫-吡啶等。較佳之脫矽烷化劑為TBAF。
酸可舉出乙酸等。較佳之酸為乙酸。
溶劑可舉例如THF、乙腈等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為15℃至30℃。
(步驟B3-4)
化合物[B3-6]或其鹽係可藉由使化合物[B3-5]或其鹽在溶劑中、鹼、CDI及肼一水合物存在下反應而製造。
鹼可舉出DBU、N-甲基咪唑等。較佳之鹼為DBU。
溶劑可舉例如THF、DMF、乙腈等。較佳之溶劑為THF或DMF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
(步驟B3-5)
化合物[B3-7]或其鹽係可藉由使化合物[B3-6]或其鹽在溶劑中、酸存在下反應而製造。
酸可舉出鹽酸、乙酸等。較佳之酸為鹽酸。
溶劑可舉例如THF、水、甲苯等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為15℃至120℃,較佳為20℃至60℃。
亦可使用於Cya上具有可經公知反應轉換為R2a的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[B3-1]或其鹽,並實施本製造方法,在獲得相當於化合物[B3-7]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2a,藉此而製造化合物[B3-7]或其鹽。
製造方法B4:化合物[B4-8]或其鹽的製造方法
製造方法A3及A4中所使用之化合物[A3-1]或其鹽中的Aa為N、R9a為氫之化合物[B4-8]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法B4而製造。
[式中,
A2a、Cya、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a及m與前述的定義同義,
P12a及P13a分別獨立地為胺的保護基(例如三級丁氧基羰基、苄基氧羰基等)]
(步驟B4-1)
化合物[B4-2]或其鹽係可藉由使化合物[B3-2]或其鹽與化合物[B4-1]或其鹽根據步驟B3-2反應而製造。
化合物[B4-1]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟B4-2)
化合物[B4-3]或其鹽係可藉由使化合物[B4-2]或其鹽根據步驟B3-3反應而製造。
(步驟B4-3)
化合物[B4-4]或其鹽係可藉由使化合物[B4-3]或其鹽根據步驟B3-4反應而製造。
(步驟B4-4)
化合物[B4-5]或其鹽係可藉由使化合物[B4-4]或其鹽根據步驟B3-5反應而製造。
(步驟B4-5)
化合物[B4-7]或其鹽係可藉由使化合物[B4-5]或其鹽與化合物[B4-6]或其鹽在溶劑中、鹼存在下反應而製造。
鹼可舉出三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。較佳之鹼為三乙胺。
溶劑可舉例如甲醇、乙腈、THF等。較佳之溶劑為甲醇。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[B4-6]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟B4-6)
化合物[B4-8]或其鹽係可藉由脫保護反應以去除化合物[B4-7]或其鹽之保護基P13a,而製造。脫保護反應以適合P13a之種類的條件實施即可。
例如P13a為三級丁氧基羰基時,化合物[B4-8]或其鹽係可藉由使化合物[B4-7]或其鹽在溶劑中與酸反應而製造。
酸可舉出鹽酸、三氟乙酸等。較佳之酸為鹽酸。
溶劑可舉例如CPME、乙酸乙酯等。較佳之溶劑為CPME或乙酸乙酯。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
亦可使用於Cya上具有可經公知反應轉換為R2a的官能基或經保護的官能基之化合物或其鹽以取代化合物[B3-2]或其鹽,並實施本製造方法,在獲得相當於化合物[B4-8]之化合物或其鹽後,將該官能基轉換為R2a,藉此而製造化合物[B4-8]或其鹽。
製造方法C1:化合物[C1-9]或其鹽的製造方法
製造方法B1中所使用之化合物[B1-3]或其鹽中的R10為氫之化合物[C1-9]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法C1而製造。
[式中,
R3、R4、R5、R6、R7、R8及P11與前述的定義同義,
R33及R34分別獨立地為C1-4烷基,
P14為胺的保護基(例如苄基、(S)-1-苯基乙基等)]
(步驟C1-1)
化合物[C1-3]或其鹽係可藉由使化合物[C1-1]或其鹽與化合物[C1-2]或其鹽在溶劑中、鹼存在下反應而製造。
鹼可舉出乙氧化鈉、氫化鈉、DBU等。較佳之鹼為乙氧化鈉。
溶劑可舉例如乙醇、THF、DMF等。較佳之溶劑為乙醇。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[C1-1]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
化合物[C1-2]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟C1-2)
化合物[C1-4]或其鹽係可藉由使化合物[C1-3]或其鹽在溶劑中、金屬觸媒存在下接觸氫化而製造。
金屬觸媒可舉出Pd-C、Pt-C、氫氧化鈀等。較佳之金屬觸媒為Pd-C或氫氧化鈀。
溶劑可舉例如甲醇、乙醇、THF等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
(步驟C1-3)
化合物[C1-6]或其鹽係可藉由使化合物[C1-4]或其鹽與化合物[C1-5]或其鹽在溶劑中進行還原性胺基化反應而製造。還原性胺基化反應可舉例如使用酸及還原劑的反應。
還原劑可舉例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。較佳之還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。
酸可舉出乙酸、三氟乙酸、鹽酸等。較佳之酸為乙酸。
溶劑可舉例如THF、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯啶酮等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[C1-5]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
例如作為化合物[C1-5]或其鹽使用(S)-1-苯乙胺實施步驟C1-3,將所得非鏡像異構物混合物或其鹽在溶劑中攪拌,過濾收集析出的固體,藉此而可製造化合物[C1-6]或其鹽中的R3為甲基、R4、R5、R6、R7及R8為氫之以下所示化合物[C1-10]或其鹽。
[式中,
P14與前述的定義同義]
溶劑可舉例如甲苯、THF、乙酸乙酯等。較佳之溶劑為乙酸乙酯。
(步驟C1-4)
化合物[C1-7]或其鹽係可藉由脫保護反應而去除化合物[C1-6]或其鹽之保護基P14而製造。脫保護反應以適合P14之種類的條件實施即可。
例如P14為(S)-1-苯基乙基時,化合物[C1-7]或其鹽係可藉由使化合物[C1-6]或其鹽根據步驟C1-2反應而製造。
(步驟C1-5)
化合物[C1-8]或其鹽可藉由於化合物[C1-7]或其鹽導入保護基P11而製造。保護基之導入以適合P11之種類的條件實施即可。
例如P11為三級丁氧基羰基時,化合物[C1-8]或其鹽係可藉由使化合物[C1-7]或其鹽在溶劑中與對應之胺甲酸酯化劑反應而製造。因應條件也可加入鹼。
對應之胺甲酸酯化劑可舉出Boc2O等。較佳之對應之胺甲酸酯化劑為Boc2O。
鹼可舉出氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。
溶劑可舉例如THF、水、該等之混合溶劑等。較佳之溶劑為THF與水之混合溶劑。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
(步驟C1-6)
化合物[C1-9]或其鹽係可藉由使化合物[C1-8]或其鹽在溶劑中、觸媒存在下反應而製造。
觸媒可舉出三氟乙酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽等。較佳之觸媒為對甲苯磺酸吡啶鹽。
溶劑可舉例如THF、丙酮、水、該等之混合溶劑等。較佳之溶劑為丙酮與水之混合溶劑。
反應溫度例如為20℃至100℃,較佳為40℃至80℃。
製造方法C2:化合物[C2-9]或其鹽的製造方法
製造方法B3中所使用之化合物[B3-3]或其鹽中的R10a為氫、A2a為CR5a之化合物[C2-9]或其鹽例如可藉由以下所示製造方法C2而製造。
[式中,
R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及P11a與前述的定義同義,
R33a及R34a分別獨立地為C1-4烷基,
P14a為胺的保護基(例如苄基,(S)-1-苯基乙基等)]
(步驟C2-1)
化合物[C2-3]或其鹽係可藉由使化合物[C2-1]或其鹽與化合物[C2-2]或其鹽在溶劑中、鹼存在下反應而製造。
鹼可舉出乙氧化鈉、氫化鈉、DBU等。較佳之鹼為乙氧化鈉。
溶劑可舉例如乙醇、THF、DMF等。較佳之溶劑為乙醇。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[C2-1]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
化合物[C2-2]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
(步驟C2-2)
化合物[C2-4]或其鹽係可藉由使化合物[C2-3]或其鹽在溶劑中、金屬觸媒存在下接觸氫化而製造。
金屬觸媒可舉出Pd-C、Pt-C、氫氧化鈀等。較佳之金屬觸媒為Pd-C或氫氧化鈀。
溶劑可舉例如甲醇、乙醇、THF等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
(步驟C2-3)
化合物[C2-6]或其鹽係可藉由使化合物[C2-4]或其鹽與化合物[C2-5]或其鹽在溶劑中進行還原性胺基化反應而製造。還原性胺基化反應可舉例如使用酸及還原劑的反應。
還原劑可舉例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。較佳之還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。
酸可舉出乙酸、三氟乙酸、鹽酸等。較佳之酸為乙酸。
溶劑可舉例如THF、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯啶酮等。較佳之溶劑為THF。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
化合物[C2-5]或其鹽可為市售品或是由市售品以公知方法製造。
例如作為化合物[C2-5]或其鹽使用(S)-1-苯乙胺並實施步驟C2-3,將所得非鏡像異構物混合物或其鹽在溶劑中攪拌,過濾收集析出的固體,藉此可製造化合物[C2-6]或其鹽中的R3a為甲基、R4a、R5a、R6a、R7a及R8a為氫之以下所示化合物[C2-10]或其鹽。
[式中,
P14a與前述的定義同義]
溶劑可舉例如甲苯、THF、乙酸乙酯等。較佳之溶劑為乙酸乙酯。
(步驟C2-4)
化合物[C2-7]或其鹽係可藉由脫保護反應以去除化合物[C2-6]或其鹽之保護基P14a而製造。脫保護反應以適合P14a之種類的條件實施即可。
例如P14a為(S)-1-苯基乙基時,化合物[C2-7]或其鹽係可藉由使化合物[C2-6]或其鹽根據步驟C2-2反應而製造。
(步驟C2-5)
化合物[C2-8]或其鹽係可藉由於化合物[C2-7]或其鹽導入保護基P11a而製造。保護基之導入以適合P11a之種類的條件實施即可。
例如P11a為三級丁氧基羰基時,化合物[C2-8]或其鹽係可藉由使化合物[C2-7]或其鹽在溶劑中與對應之胺甲酸酯化劑反應而製造。因應條件也可加入鹼。
對應之胺甲酸酯化劑可舉出Boc2O等。較佳之對應之胺甲酸酯化劑為Boc2O。
鹼可舉出氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。
溶劑可舉例如THF、水、該等之混合溶劑等。較佳之溶劑為THF與水之混合溶劑。
反應溫度例如為0℃至60℃,較佳為20℃至40℃。
(步驟C2-6)
化合物[C2-9]或其鹽係可藉由使化合物[C2-8]或其鹽在溶劑中、觸媒存在下反應而製造。
觸媒可舉出三氟乙酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽等。較佳之觸媒為對甲苯磺酸吡啶鹽。
溶劑可舉例如THF、丙酮、水、該等之混合溶劑等。較佳之溶劑為丙酮與水之混合溶劑。
反應溫度例如為20℃至100℃,較佳為40℃至80℃。
(實施例)
接著列舉製造例具體地說明本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽的製造方法。但是,本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽的製造方法並不限定於該等。
各步驟所得化合物視需要可經蒸餾,再結晶,管柱層析法等公知方法單離及/或精製,但視情況可在不單離及/或精製下前往下一個步驟。
本說明書中,室溫是指在不控制溫度之狀態的溫度,作為一態樣可舉出1℃至40℃。
[製造例1]:(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯之合成
(1)4-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-3-側氧基丁酸乙酯
在氬氣環境下於2-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)乙酸(1.4kg)之THF(6.2kg)溶液中在室溫下滴入羰基二咪唑(1kg)之DMF(4.7kg)溶液並攪拌。將DMF(0.7kg)的洗淨液合併,攪拌3小時。於其中添加丙二酸單乙基鉀(1.3kg),分割添加氯化鎂(0.6kg)。攪拌一日,以內溫5℃加入水(4.2kg)、6M鹽酸(3.1kg),在室溫下攪拌1小時。加入甲苯(6.1kg)
並萃取,於水層加入甲苯(2.4kg)並再萃取。將合併的有機層以20%食鹽水(7kg)洗淨2次。減壓濃縮有機層,加入甲醇(2.2kg)並共沸。於所得殘渣加入甲醇(3.3kg)而獲得甲醇溶液。將上述甲醇溶液與由2-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)乙酸(8kg)進行相同操作所得之甲醇溶液合併,而獲得標題化合物之甲醇溶液(34kg)。又,藉由濃縮其中一部分而獲得NMR樣品。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.44-4.31(1H,m),4.19(2H,q,J=7.1Hz),3.46-3.27(1H,m),3.40(2H,s),2.43(2H,d,J=6.3Hz),2.04-1.93(2H,m),1.88-1.69(3H,m),1.44(9H,s),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.19-0.97(4H,m).
(2)(反式-4-(2-側氧基丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯
將(1)所得之4-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-3-側氧基丁酸乙酯之甲醇溶液(34kg)加溫至35℃,加入4M氫氧化鈉水溶液(20kg)並攪拌。於40℃攪拌2小時,於45℃滴入檸檬酸(8.4kg)之水(19kg)溶液。加入乙酸乙酯(25kg)並攪拌20分鐘後,滴入檸檬酸(8.4kg)之水(19kg)溶液。攪拌3小時後,回到室溫並加入乙酸乙酯(25kg)而分液。將有機層以10%食鹽水(47kg)洗淨並減壓濃縮。加入乙酸乙酯(17kg)並減壓濃縮,以產率87%獲得標題化合物(8.1kg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.36(1H,br s),3.35(1H,br s),2.31(2H,d,J=6.4Hz),2.12(3H,s),2.02-1.95(2H,m),1.83-1.71(3H,m),1.44(9H,s),1.18-0.95(4H,m).
(3)(反式-4-((S)-2-(((S)-1-苯基乙基)胺基)丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯乙酸鹽
調製(2)所得之(反式-4-(2-側氧基丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯(8.1kg)之甲醇(67kg)溶液,在Ar環境下在室溫添加(S)-1-苯乙胺(4.4kg)、乙酸(1.2kg)、2%Pt-C(0.42kg)之水(1.7kg)懸浮液並攪拌。將其在氫氣環境下(4氣壓)於40℃攪拌20小時。冷卻至室溫後,使用KC Flock(註冊商標)作為助濾劑以過濾去除2%Pt-C,使用甲醇(15kg)洗淨2次。將所得溶液減壓濃縮,加入異丙醇(20kg)並減壓濃縮。再次進行相同操作,於所得固體中加入異丙醇(43kg)而調製懸浮液。將該懸浮液加熱至70℃,滴入乙酸(1kg)。攪拌2小時後,慢慢冷卻至室溫並攪拌17小時。以內溫5℃進一步攪拌2小時後,過濾所得固體,以冰冷異丙醇(20kg)洗淨。於30℃乾燥19小時,以產率65%獲得標題化合物(9kg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.35-7.25(4H,m),7.21-7.15(1H,m),6.62(1H,d,J=7.5Hz),3.80(1H,q,J=6.5Hz),3.17-3.01(1H,m),2.48-2.38
(1H,m),1.90(3H,s),1.77-1.59(3H,m),1.54-1.28(11H,m),1.23-0.66(12H,m).
(4)(S)-(反式-4-(2-胺基丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯乙酸鹽
於(3)所得之(反式-4-((S)-2-(((S)-1-苯基乙基)胺基)丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯乙酸鹽(8.9kg)之甲醇(85kg)溶液於Ar環境下在室溫添加5%Pd-C(PE型)(0.89kg)之水(1.8kg)懸浮液並攪拌。將其於氫氣環境下(4氣壓)於35℃攪拌2小時。慢慢冷卻至室溫後,使用KC Flock(註冊商標)作為助濾劑以過濾去除5%Pd-C,使用甲醇(21kg)洗淨。減壓濃縮,加入乙腈(21kg)並共沸。於所得固體中加入甲醇(42kg),而獲得標題化合物之甲醇溶液。又,藉由濃縮其中一部分而獲得NMR樣品。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.71-6.64(1H,m),6.14(3H,br s),3.21-3.02(1H,m),2.99-2.86(1H,m),1.84-1.58(7H,m),1.37(9H,s),1.32-1.04(5H,m),1.03-0.96(3H,m),0.94-0.75(2H,m).
(5)(S)-(1-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯
於以與(4)相同方法所得之(S)-(反式-4-(2-胺基丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯乙酸鹽(218g)之DMF(1080ml)溶液中在室溫下加入三乙胺(100ml)並攪拌。在水冷下加入N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(179g),在室溫下攪拌6小時。水冷下加入水(2160ml),攪拌1小時。過濾所得固體,以水(1200ml)洗淨,在室溫乾燥48小時,以產率97%獲得標題化合物之種晶(257g)。
於(4)所得之(S)-(反式-4-(2-胺基丙基)環己基)胺甲酸三級丁酯乙酸鹽之甲醇溶液於10℃加入三乙胺(5.1kg)、N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(5.8kg)之乙腈(14kg)溶液並攪拌。將乙腈(3.5kg)的洗淨液合併,攪拌3小時。加入水(8.9kg),接種上述相同方法所得種晶並攪拌2小時。過濾所得固體,以50%甲醇水溶液(24kg)洗淨,乾燥69小時,藉此以產率97%獲得標題化合物(8kg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.41-7.27(5H,m),7.06(1H,d,J=8.2Hz),6.66(1H,d,J=8.2Hz),5.03(1H,d,J=12.0Hz),4.98(1H,d,J=12.0Hz),3.66-3.52(1H,m),3.19-3.03(1H,m),1.80-1.51(4H,m),1.43-1.26.(1H,m),1.37(9H,s),1.23-0.75(6H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz).
(6)(S)-(1-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯對甲苯磺酸鹽
將以與(5)相同方法所得之(S)-(1-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯(257g)之乙酸乙酯(2570ml)懸浮液加熱至80℃,加入對甲苯磺酸一水合物(188g)並攪拌3小時。放冷至室溫後,靜置一天。過濾所得固體,以乙酸乙酯(236ml)洗淨。於50℃減壓乾燥8小時後,在室溫減壓乾燥一天,以產率92%獲得標題化合物之種晶(281g)。
調製(5)所得之(S)-(1-(反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯(8kg)之乙酸乙酯(58kg)懸浮液,在室溫加入對甲苯磺酸一水合物(5.1kg)並攪拌。將乙酸乙酯(1.4kg)的洗淨液合併,攪拌1小時。接種與上述相同方法所得之種晶並攪拌1小時後,加溫至55℃並攪拌4小時。慢慢冷卻至室溫後攪拌14小時。過濾所得固體,以乙酸乙酯(22kg)洗淨。於50℃乾燥23小時,以產率96%獲得標題化合物(9kg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.67(3H,br s),7.47(2H,d,J=8.2Hz),7.41-7.28(5H,m),7.14-7.06(3H,m),5.02(1H,d,J=12.7Hz),4.98(1H,d,J=12.7Hz),3.66-3.53(1H,m),2.98-2.83(1H,m),2.29(3H,s),1.95-1.60(4H,m),1.39-0.81(7H,m),1.02(3H,d,J=6.7Hz).
(7)(S)-(1-反式-(4-胺基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯
於(6)所得之(S)-(1-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯對甲苯磺酸鹽(30g)之2-甲基-四氫呋喃(120ml)溶液中在室溫下加入4M
氫氧化鈉水溶液(17ml)並攪拌1.5小時。加入水(120ml)並萃取,將有機層以水(120ml)洗淨2次,以飽和食鹽水(120ml)洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。加入甲醇(90ml)並減壓濃縮,以產率96%獲得標題化合物(18g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.41-7.25(5H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),5.03(1H,d,J=12.5Hz),4.97(1H,d,J=12.5Hz),3.68-3.50(1H,m),2.46-2.33(1H,m),1.81-0.71(13H,m),1.01(3H,d,J=6.5Hz).
(8)(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯
於(7)所得之(S)-(1-反式-(4-胺基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯(18g)之甲醇(90ml)溶液中在室溫下加入3,5-二-三級丁基-1,2-苯醌(14g)並攪拌1.5小時。加入水(18ml)、丙酮(72ml)、DOWEX(45g)並攪拌1.5小時。追加DOWEX(9g)並攪拌30分鐘。使用乙酸乙酯過濾,減壓濃縮濾液。加入乙酸乙酯(72ml)、水(36ml)並萃取,於有機層加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。加入乙酸乙酯(36ml)、矽膠(18g)並攪拌30分鐘。使用乙酸乙酯過濾,減壓濃縮濾液。於所得殘渣加入二異丙基醚(18ml),加溫至內溫48℃。滴入庚烷(72ml)並攪拌1.5小時。過濾所得固體,以庚烷洗淨。在60℃減壓乾燥3小時,在室溫減壓乾燥一天,藉此以產率83%獲得標題化合物(15g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.41-7.25(5H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),5.03(1H,d,J=12.4Hz),4.99(1H,d,J=12.4Hz),3.70-3.55(1H,m),2.40-2.10(4H,m),2.08-1.66(3H,m),1.49-1.18(4H,m),1.06(3H,d,J=6.5Hz).
(9)(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(8)所得之(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯(15g)之甲醇(145ml)溶液於氬氣環境下在室溫加入10%Pd-C(1.5g)、Boc2O(12g)。在氫氣環境下(1大氣壓)攪拌4小時。氮氣置換後,藉由矽藻土過濾以過濾去除10%Pd-C,以甲醇洗淨。減壓濃縮,於所得殘渣加入丙酮(27ml)並在室溫下攪拌。加入水(82ml)並攪拌一天。過濾所得固體,以水洗淨。於60℃減壓乾燥3小時,在室溫減壓乾燥一天,以產率88%獲得標題化合物(12g)。使用(S)-(1-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸苄酯對甲苯磺酸鹽(211g)進行與上述(7)-(9)相同操作,而獲得標題化合物(60g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.65(1H,d,J=8.6Hz),3.63-3.46(1H,m),2.42-2.10(4H,m),2.08-1.97(1H,m),1.94-1.83(1H,m),1.80-1.66(1H,m),1.46-1.16(4H,m),1.38(9H,s),1.02(3H,d,J=6.5Hz).
[製造例2]:N1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-4-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺(實施例57)之合成
(1)((S)-1-(順式-4-(2-溴-4-氰基苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於3-溴-4-甲醯基苯甲腈(2.1g)之THF(4ml)溶液中在室溫下加入氯化鋰(0.043g)、三甲基氰矽烷(1.5ml)並在室溫下攪拌1小時。加入THF(26ml)並冷卻至-78℃,加入1M NaHMDS-THF溶液(10.2ml)並攪拌3分鐘。加入以與[製造例1]之(9)相同方法所得之(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(2g)之THF(10ml)溶液,攪拌30分鐘後,花費1小時升溫至-10℃,加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,以飽和食鹽水洗淨合併的有機層,以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率28%獲得標題化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(1H,s),7.62(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,d,J=8.1Hz),4.30-4.15(1H,m),3.84-3.56(1H,m),2.01-1.92(2H,m),1.86-1.70(3H,m),1.64-1.52(1H,m),1.43(9H,s),1.40-1.18(5H,m),1.11(3H,d,J=6.5Hz),0.04(9H,s).
(2)((S)-1-(順式-4-(2-溴-4-氰基苯甲醯基)-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(1)所得之((S)-1-(順式-4-(2-溴-4-氰基苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯及以與上述相同方法所得之同化合物(合計1.4g)之THF(2.7ml)溶液中在室溫下加入乙酸(0.42ml)、1M TBAF-THF溶液(3.7ml)並攪拌15分鐘。加入飽和氯化銨水溶液、水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率93%獲得標題化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(1H,s),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=7.5Hz),4.30-4.17(1H,m),3.84-3.67(1H,m),2.66(1H,s),1.93-1.74(5H,m),1.69-1.60(1H,m),1.50-1.22(5H,m),1.43(9H,s),1.10(3H,d,J=5.9Hz).
(3)4-(順式-9-((S)-2-胺基丙基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-3-溴苯甲腈鹽酸鹽
於(2)所得之((S)-1-(順式-4-(2-溴-4-氰基苯甲醯基)-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.1g)之THF(11ml)溶液中在室溫下加入DBU(0.052ml)、CDI(0.55g)並攪拌1小時。加入肼一水合物並攪拌30分鐘後,加入10%檸檬酸水溶液、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/甲醇)精製。於所得固體在室溫加入THF(6.5ml)、6M鹽酸(3.2ml)並攪拌一天後,於50℃攪拌5小時。減壓濃縮反應液,以THF(2ml)共沸2次,藉此獲得標題化合物(0.61g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.37(1H,s),8.39(1H,s),7.99(1H,d,J=8.1Hz),7.90-7.72(3H,m),7.70(1H,d,J=8.1Hz),3.27-3.13(1H,m),2.23-2.10(2H,m),1.62-1.17(9H,m),1.13(3H,d,J=5.4Hz).
(4)N1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-4-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺
於(3)所得之4-(順式-9-((S)-2-胺基丙基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-3-溴苯甲腈鹽酸鹽(0.57g)之DMF
(8.4ml)溶液中在室溫下加入2-甲胺基-2-側氧基乙酸(0.24g)、HOAt(0.33g)、N,N-二異丙基乙胺(1.0ml)。於其中加入WSC(0.47g),在室溫下攪拌一天。加入水、飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。以甲苯(10ml)共沸2次,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,接著以逆相矽膠層析法(展開溶劑:乙腈/水)精製。將所得固體於乙酸乙酯(8.4ml)/異丙基醚(8.4ml)中於50℃再結晶,在室溫下攪拌一天。過濾所得懸浮液,將所得固體使用冰冷乙酸乙酯:異丙基醚=1:1之混合溶劑(1ml)洗淨3次,於50℃減壓乾燥4小時,藉此以產率57%獲得標題化合物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(1H,s),7.97(1H,d,J=1.6Hz),7.68(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.44-7.39(1H,m),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.18-7.14(1H,m),4.08-4.00(1H,m),2.89(3H,d,J=5.3Hz),2.34-2.28(2H,m),1.79-1.72(1H,m),1.60-1.51(2H,m),1.50-1.31(5H,m),1.30-1.21(1H,m),1.16(3H,d,J=6.5Hz).
[製造例3]:(S)-N1-(1-(5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺(實施例179)之合成
(1)4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於2-溴-4-氟苯甲醛(1.2ml)及DMAP(0.015g)之乙腈(20ml)溶液中在室溫下加入三甲基氰矽烷(1.5ml),攪拌3小時。濃縮反應液後,加入THF(18ml)並冷卻至-78℃。加入1.1M LiHMDS-正己烷溶液(10ml)並攪拌30分鐘。加入4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(2g)之THF(9ml)溶液並攪拌1小時。加入2M鹽酸(12ml)並在室溫下攪拌一天。將反應液冰冷,加入2M氫氧化鈉水溶液(12.5ml)並在室溫下攪拌30分鐘。加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取,於合併的有機層加入硫酸鎂並乾燥。過濾去除硫酸鎂並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=15/85至35/65)精製,藉此以產率34%獲得標題化合物(1.8g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.74(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.62(1H,dd,J=8.6,6.0Hz),7.38(1H,td,J=8.6,2.5Hz),3.66(2H,dt,J=13.9,4.0Hz),3.24-3.14(2H,m),1.92-1.83(2H,m),1.82-1.75(2H,m),1.38(9H,s),0.06(9H,s).
(2)4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯
於(1)所得之4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.0g)之THF(8.8ml)溶液中在室溫下加入1M TBAF-THF溶液(1.9ml),攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯並萃取。減壓濃縮有機層,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=20/80至40/60)精製,藉此以產率92%獲得標題化合物(0.74g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.67(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.58(1H,dd,J=8.6,6.0Hz),7.34(1H,td,J=8.6,2.4Hz),5.70(1H,s),3.84-3.73(2H,m),3.15-2.92(2H,m),1.81-1.66(4H,m),1.40(9H,s).
(3)5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-羧酸三級丁酯
於(2)所得之4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.74g)之THF(6.9ml)溶液中在室溫下加入DBU(0.026ml)、CDI(0.42g)並攪拌1小時。加入肼一水合物(0.25ml)並攪拌1小時後,加入1M鹽酸、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取,將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鎂並乾燥。過濾去除硫酸
鎂並減壓濃縮。於所得殘渣在室溫加入THF(7.3ml)、6M鹽酸(3.7ml)並攪拌20小時。加入4M氫氧化鈉水溶液(6.0ml)中和後,加入Boc2O(0.44ml)並攪拌1小時。加入乙酸乙酯並萃取後,減壓濃縮有機層,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=30/70至50/50)精製,藉此以產率79%獲得標題化合物(0.60g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.35(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.57(1H,dd,J=8.7,5.9Hz),7.36(1H,td,J=8.5,2.6Hz),3.90-3.78(2H,m),3.10-2.91(2H,m),2.16-2.06(2H,m),1.59-1.46(2H,m),1.35(9H,s).
(4)5-(2-溴-4-氟苯基)-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮鹽酸鹽
於(3)所得之5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5,5]十一碳-4-烯-9-羧酸三級丁酯(0.60g)在室溫加入4M氯化氫-CPME溶液(5.6ml)並攪拌3小時。減壓濃縮所得反應液,以產率100%獲得標題化合物(0.53g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.48(1H,s),8.87-8.70(1H,m),8.56-8.40(1H,m),7.81(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.61(1H,dd,J=8.7,5.9Hz),
7.44(1H,td,J=8.5,2.6Hz),3.28-3.20(2H,m),3.11-2.99(2H,m),2.36-2.26(2H,m),1.99-1.85(2H,m).
(5)(S)-(1-(5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(4)所得之5-(2-溴-4-氟苯基)-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮鹽酸鹽(0.53g)之甲醇(5.3ml)溶液在冰冷下加入三乙胺(0.89ml),(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜四氫噻唑-3-羧酸三級丁酯2,2-二氧化物(0.36g)並攪拌5小時。餾除甲醇,加入THF(5.3ml)、水(5.3ml)、硫酸氫鉀(0.52g)並在室溫下攪拌2天。加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。減壓濃縮有機層,將所得殘渣以薄層層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=67/33)精製,藉此以產率84%獲得標題化合物(0.57g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.24(1H,s),7.75(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.53(1H,dd,J=8.6,6.0Hz),7.36(1H,td,J=8.5,2.6Hz),6.45-6.38(1H,m),3.64-3.51(1H,m),2.81-2.71(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.35-2.24(1H,m),2.24-2.01(5H,m),1.68-1.44(2H,m),1.28(9H,s),0.94(3H,d,J=6.5Hz).
(6)(S)-9-(2-胺基丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮二鹽酸鹽
於(5)所得之(S)-(1-(5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.12g)在室溫加入4M氯化氫-CPME溶液(1.1ml)並攪拌3小時。減壓濃縮所得反應液,而獲得標題化合物(0.13g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.59-11.30(1H,m),10.86-10.59(1H,m),8.46-8.13(2H,m),7.79(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.58(1H,dd,J=8.6,6.0Hz),7.41(1H,td,J=8.5,2.5Hz),3.90-3.53(5H,m),3.49-3.30(1H,m),2.44-2.10(4H,m),1.68-1.42(2H,m),1.31-1.13(3H,m).
(7)(S)-N1-(1-(5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺
於(6)所得之(S)-9-(2-胺基丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-氧雜-3,4,9-三氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮二鹽酸鹽(0.04g)之乙腈(0.34ml)溶液中在室溫下加入2-甲胺基-2-側氧基乙酸(0.014g)、HOAt(0.018g)、N,N-二異丙基乙胺(0.059ml)。於其中加入WSC(0.026g),在室溫下攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。減壓濃縮有機層,將所得殘
渣以薄層層析法(展開溶劑:乙酸乙酯)精製,藉此以產率87%獲得標題化合物(0.029g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.25(1H,s),8.63(1H,q,J=4.7Hz),8.35(1H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.54(1H,dd,J=8.6,5.8Hz),7.36(1H,td,J=8.6,2.5Hz),3.96-3.89(1H,m),2.72-2.60(2H,m),2.64(3H,d,J=4.7Hz),2.42(1H,dd,J=12.5,8.3Hz),2.33-2.19(3H,m),2.10-2.02(2H,m),1.64-1.48(2H,m),1.04(3H,d,J=6.5Hz).
[製造例4]:N1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺(實施例198)之合成
(1)((S)-1-(順式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於4-溴-3-甲醯基苯甲腈(54g)、氯化鋰(1.1g)之THF(350ml)溶液在水冷下加入三甲基氰矽烷(34ml)並攪拌1小時。冷卻至-78℃,加入1.1M LiHMDS-正己烷溶液(225ml)並攪拌2小時。升溫至-60℃,加入[製造例1]之(9)所得之(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
(50g)之THF(100ml)溶液並攪拌1.5小時。加入乙酸(15ml)並升溫至-20℃,加入水(250ml)。在室溫下攪拌10分鐘後,加入水(250ml)、甲苯(500ml)並萃取。將有機層以水(500ml)洗淨3次,以20%食鹽水(500ml)洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉,在室溫下減壓濃縮,藉此獲得含有少量甲苯之標題化合物(150g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.01-7.98(1H,m),7.96(1H,d,J=8.3Hz),7.89-7.85(1H,m),6.59(1H,d,J=8.6Hz),3.62-3.48(1H,m),2.01-1.91(2H,m),1.77-1.50(4H,m),1.40-1.07(5H,m),1.36(9H,s),0.99(3H,d,J=6.5Hz),0.00(9H,s).
(2)((S)-1-(順式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(1)所得之((S)-1-(順式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(150g)在室溫加入THF(310ml)、乙酸(14ml)、1M TBAF-THF溶液(230ml)並在室溫下攪拌1.5小時。加入水(500ml)、甲苯(500ml)並萃取,將所得有機層以5%碳酸氫鈉水(500ml)、水(500ml)、飽和食鹽水(500ml)洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。加入甲醇(150ml)再次減壓濃縮。於所得殘渣加入甲醇(270ml)、水(90ml)並攪拌二天。在冰冷下進一步攪拌一天,過濾所得
固體。以冰冷甲醇(68ml)及水(22ml)之混合溶劑洗淨固體。於60℃減壓乾燥3小時,在室溫減壓乾燥一天,以產率58%獲得標題化合物(52g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.92-7.88(2H,m),7.83-7.79(1H,m),6.59(1H,d,J=8.1Hz),5.28(1H,s),3.64-3.48(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.71-1.09(9H,m),1.38(9H,s),0.99(3H,d,J=6.5Hz).
(3)3-(順式-9-((S)-2-胺基丙基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-4-溴苯甲腈
於(2)所得之((S)-1-(順式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(48g)之THF(240ml)溶液中在室溫下加入DBU(2.4ml)、CDI(25g)並攪拌1小時。加入肼一水合物(10ml)並攪拌30分鐘。加入水(240ml)、乙酸乙酯(240ml)並萃取。將所得有機層以10%檸檬酸水溶液(240ml)、水(240ml)、20%食鹽水(240ml)洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。於所得殘渣加入乙酸乙酯(530ml)並在室溫下攪拌1小時。過濾去除固體並減壓濃縮。於濃縮物在室溫加入THF(240ml)、6M鹽酸(120ml)並於50℃攪拌5小時。慢慢冷卻至室溫、加入水(242ml)、8M氫氧化鈉水溶液(91ml)並攪拌5分鐘。加入THF(120ml)、甲苯(240ml)並萃取。於水層加入THF(96ml)、甲苯(120ml)並再萃取。將合併的有機層以20%食鹽水(240ml)洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。加入乙酸乙酯(144ml)並再次減壓濃縮。於所得殘渣在室
溫加入乙酸乙酯(54ml)並攪拌一天。過濾所得固體,以冰冷乙酸乙酯(36ml)洗淨。於60℃減壓乾燥3小時,在室溫減壓乾燥一天,藉此以產率89%獲得標題化合物(32g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.29(1H,br s),8.04-7.96(2H,m),7.91-7.84(1H,m),2.87-2.75(1H,m),2.19-2.05(2H,m),1.80-1.03(11H,m),0.92(3H,d,J=5.9Hz).
(4)N1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺
於以與(3)相同方法所得之3-(順式-9-((S)-2-胺基丙基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-4-溴苯甲腈(0.02g)之DMF(0.5ml)溶液中在室溫下加入2-甲胺基-2-側氧基乙酸(0.008g)、HOAt(0.007g)、WSC(0.014g)、N,N-二異丙基乙胺(0.026ml)並攪拌一天。加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取。將合併的有機層以水、飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。以薄層層析法(展開溶劑:乙酸乙酯)精製,藉此以產率87%獲得標題化合物(0.021g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.29(1H,s),8.65-8.59(1H,m),8.41(1H,d,J=9.0Hz),8.00(1H,d,J=1.8Hz),7.98(1H,d,J=8.3Hz),7.86(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),3.98-3.85(1H,m),2.64(3H,d,J=4.9Hz),
2.16-2.04(2H,m),1.69-1.59(1H,m),1.59-1.13(8H,m),1.06(3H,d,J=6.5Hz).
(5)N1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺之結晶
在氮氣環境下加入於以(3)相同方法所得之3-(順式-9-((S)-2-胺基丙基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-4-溴苯甲腈(42g)、2-甲胺基-2-側氧基乙酸(13g)、WSC(24g)之DMF(210ml)溶液中在室溫下加入HOAt(7.1g)並攪拌1小時。加入5%碳酸氫鈉水(420ml)、乙酸乙酯(420ml)並萃取。於水層加入乙酸乙酯(210ml)並再萃取,將合併的有機層以5%碳酸氫鈉水(210ml)、水(210ml×2)、飽和食鹽水(210ml)洗淨。加入硫酸鈉、活性碳(1.3g)並攪拌1.5小時後,過濾去除固體。減壓濃縮所得溶液,於所得非晶質狀之固體中加入DMF(115ml)。減壓濃縮所得溶液,餾除乙酸乙酯後,將取得的溶液除塵過濾。以DMF(139ml)洗淨,於所得DMF溶液中在室溫下加入水(150ml)。確認固體析出後,滴入水(612ml),將所得懸浮液在室溫下攪拌5天。將懸浮液加溫至50℃並攪拌一夜後,冷卻至室溫。過濾懸浮液,使用水洗淨。將所得濕晶風乾一夜,於60℃減壓乾燥3小時,藉此獲得標題化合物(45g)。
[製造例5]:1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-3-環丙基脲(實施例222)之合成
(1)1-((S)-1-(順式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-3-環丙基脲
於以與[製造例4]之(3)相同方法所得之3-(順式-9-((S)-2-胺基丙基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-4-溴苯甲腈(0.020g)之THF(0.4ml)溶液中在室溫下加入異氰酸環丙酯(0.005ml)並攪拌3小時。加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取,將合併的有機層以水、飽和食鹽水洗淨,以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以薄層層析法(展開溶劑:乙酸乙酯)精製,藉此以產率79%獲得標題化合物(0.019g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.30(1H,s),8.03(1H,d,J=1.8Hz),7.99(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),5.89(1H,d,J=2.8Hz),5.46(1H,d,J=8.6Hz),3.72-3.61(1H,m),2.40-2.31(1H,m),2.19-
2.07(2H,m),1.70-1.57(1H,m),1.56-1.06(8H,m),0.97(3H,d,J=6.5Hz),0.56-0.46(2H,m),0.31-0.22(2H,m).
[製造例6]:N1-((S)-1-(順式-5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺(實施例230)之合成
(1)((S)-1-(順式-4-(4-氯-6-甲基菸鹼醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於4-氯-6-甲基菸鹼醛(0.55g)及氯化鋰(0.015g)的混合物加入三甲基氰矽烷(0.55ml)並在室溫下攪拌10分鐘。加入THF(7ml)並冷卻至-78℃,加入1M NaHMDS-THF溶液(1.9ml)並攪拌5分鐘。加入以與[製造例1]之(9)相同方法所得之(S)-(1-(4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.7g)並攪拌30分鐘後,花費1小時升溫至0℃,加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣
以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率83%獲得標題化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.58(1H,s),7.25(1H,s),4.32-4.15(1H,m),3.84-3.65(1H,m),2.57(3H,s),1.99-1.88(2H,m),1.83-1.68(3H,m),1.66-1.55(1H,m),1.43(9H,s),1.41-1.21(5H,m),1.11(3H,d,J=6.5Hz),0.06(9H,s).
(2)((S)-1-(順式-4-(4-氯-6-甲基菸鹼醯基)-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(1)所得之((S)-1-(順式-4-(4-氯-6-甲基菸鹼醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.1g)之THF(2.2ml)溶液中在室溫下加入乙酸(0.39ml)、1M TBAF-THF溶液(3.4ml)並攪拌15分鐘,靜置一天。加入飽和氯化銨水溶液、水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率86%獲得標題化合物(0.80g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(1H,s),7.26(1H,s),4.29-4.16(1H,m),3.83-3.65(1H,m),2.93(1H,s),2.58(3H,s),1.87-1.73(5H,m),1.67-1.59(1H,m),1.43(9H,s),1.41-1.22(5H,m),1.10(3H,d,J=6.5Hz).
(3)順式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮二鹽酸鹽
於(2)所得之((S)-1-(順式-4-(4-氯-6-甲基菸鹼醯基)-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.8g)之THF(8ml)溶液中在室溫下加入DBU(0.044ml)、CDI(0.47g)並攪拌1小時。加入肼一水合物(0.19ml)並攪拌1小時後,加入10%檸檬酸水溶液、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製。於所得固體在室溫加入THF(9.0ml)、6M鹽酸(4.5ml)並攪拌一天後,於50℃攪拌6小時。減壓濃縮反應液,以THF(10ml)共沸2次,藉此獲得標題化合物(0.98g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.40(1H,s),8.64(1H,s),8.08-7.97(3H,m),7.81(1H,s),3.25-3.14(1H,m),2.59(3H,s),2.18-2.08(2H,m),1.62-1.19(9H,m),1.15(3H,d,J=6.5Hz).
(4)N1-((S)-1-(順式-5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺
於(3)所得之順式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮二鹽酸鹽(0.1g)之DMF(1.5ml)溶液中在室溫下加入2-甲胺基-2-側氧基乙酸(0.045g)、HOAt(0.062g)、N,N-二異丙基乙胺(0.23ml)。於其中加入WSC(0.087g)並在室溫下攪拌15分鐘,靜置一天。加入水、飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。以甲苯(5ml)共沸,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率71%獲得標題化合物(0.067g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.28(1H,s),8.62(1H,q,J=4.8Hz),8.48(1H,s),8.41(1H,d,J=9.2Hz),7.58(1H,s),3.98-3.83(1H,m),2.64(3H,d,J=4.8Hz),2.51(3H,s),2.15-2.02(2H,m),1.71-1.59(1H,m),1.57-1.15(8H,m),1.05(3H,d,J=6.5Hz).
[製造例7]:N-((S)-1-(順式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺(實施例320)之合成
(1)1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸鹽
將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(5g)之THF(50ml)溶液冷卻至-78℃,加入1.1M LiHMDS-正己烷溶液(31ml)並攪拌10分鐘。升溫至0℃並攪拌20分鐘後,冷卻至-78℃,加入Comins試劑(14g)。攪拌30分鐘後,升溫至0℃並進一步攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水、水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率81%獲得標題化合物(7.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.69-5.65(1H,m),4.00(4H,t,J=2.4Hz),2.54(2H,t,J=6.5Hz),2.41(2H,d,J=2.7Hz),1.91(2H,t,J=6.7Hz).
(2)(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基甲烷磺酸鹽
於(S)-(1-羥基丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(10g)之THF(100ml)溶液中在室溫下加入三乙胺(16ml)。冷卻至0℃並加入甲烷磺酸酐
(11g),在室溫下攪拌15分鐘。減壓濃縮反應液,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率95%獲得標題化合物(13.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.68-4.49(1H,m),4.28-4.19(1H,m),4.15(1H,dd,J=9.7,4.3Hz),4.04-3.88(1H,m),3.04(3H,s),1.45(9H,s),1.24(3H,d,J=7.0Hz).
(3)(S)-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(1)所得之1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸鹽(5g)之DMA(100ml)溶液中在室溫下加入(2)所得之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基甲烷磺酸鹽(7.9g)、碘化鎳(II)(0.093ml)、2,2’:6’,2”-三聯吡啶(0.61g)、錳(2.9g)、碘化鈉(1.3g)並於80℃攪拌1.5小時。於室溫加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率37%獲得標題化合物(1.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.34(1H,s),4.40-4.21(1H,m),3.97(4H,s),3.88-3.71(1H,m),2.30-1.98(6H,m),1.75(2H,t,J=6.5Hz),1.43(9H,s),1.10(3H,d,J=6.5Hz).
(4)(S)-(1-(4-側氧基環己-1-烯-1-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(3)所得之(S)-(1-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.5g)之水(2ml)溶液中在室溫下加入乙酸(8ml)並攪拌15分鐘,靜置一天。減壓濃縮反應液,以甲苯(2ml)共沸3次,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率87%獲得標題化合物(0.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.49(1H,s),4.37-4.22(1H,m),3.91-3.76(1H,m),2.85(2H,s),2.60-2.30(4H,m),2.22-2.09(2H,m),1.42(9H,s),1.14(3H,d,J=6.5Hz).
(5)((2S)-1-(4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於2-溴-4-氟苯甲醛(0.16g)及氯化鋰(0.003g)在室溫加入三甲基氰矽烷(0.12ml)並攪拌10分鐘。加入THF(1.5ml)並冷卻至-78℃,加入1M NaHMDS-THF溶液(0.77ml)並攪拌5分鐘。於反應液加入(4)所得之(S)-(1-(4-側氧基環己-1-烯-1-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.15g)並攪
拌30分鐘。花費1小時升溫至0℃,加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率66%獲得標題化合物(0.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(0.3H,dd,J=8.6,6.5Hz),7.56(0.7H,dd,J=8.1,6.5Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.04(1H,t,J=8.4Hz),5.36(1H,s),4.37-4.21(1H,m),3.88-3.74(1H,m),2.81-2.67(1H,m),2.34-1.92(7H,m),1.45(3H,s),1.43(6H,s),1.14(2.1H,d,J=6.5Hz),1.12(0.9H,d,J=6.5Hz),0.01(6.3H,s),0.00(2.7H,s).
(6)((2S)-1-(4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-羥基環己-1-烯-1-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(5)所得之((2S)-1-(4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-((三甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.22g)之THF(0.41ml)溶液中在室溫下加入乙酸(0.067ml)、1M TBAF-THF溶液(0.59ml)並攪拌15分鐘,在室溫靜置一天。加入飽和氯化銨水溶液、水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率66%獲得標題化合物(0.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50-7.41(0.3H,m),7.40-7.29(1.7H,m),7.12-6.96(1H,m),5.43-5.35(1H,m),4.37-4.18(1H,m),4.01(0.3H,s),3.90-3.73(1H,m),3.10(0.7H,s),2.82-2.50(1H,m),2.30-1.88(7H,m),1.39-1.38(2.7H,s),1.37-1.35(6.3H,s),1.14(0.9H,d,J=7.5Hz),1.12(2.1H,d,J=6.5Hz).
(7)((2S)-1-(5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4,8-二烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(6)所得之((2S)-1-(4-(2-溴-4-氟苯甲醯基)-4-羥基環己-1-烯-1-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.17g)之THF(1.7ml)溶液中在室溫下加入DBU(0.009ml)、CDI(0.093g)並攪拌30分鐘。加入肼一水合物(0.037ml)並在室溫下攪拌30分鐘。加入10%檸檬酸水溶液、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製。於所得固體在室溫加入THF(1.5ml)、6M鹽酸(0.73ml)並攪拌15分鐘,靜置一天。於50℃攪拌1.5小時,減壓濃縮反應液。以THF(2ml)共沸2次,於所得固體在室溫加入飽和碳酸氫鈉水(0.65ml)、THF(1.3ml)、水(0.65ml)、Boc2O(0.19ml)並攪拌一天。加入水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減
壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率88%獲得標題化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.13(1H,s),7.44-7.39(1H,m),7.24-7.16(1H,m),7.13-7.02(1H,m),5.31-5.18(1H,m),4.40-4.14(1H,m),3.86-3.67(1H,m),2.71-2.60(1H,m),2.44-2.08(4H,m),2.07-1.91(2H,m),1.78-1.66(1H,m),1.43(2.7H,s),1.32(6.3H,s),1.12(0.9H,d,J=7.0Hz),1.07(2.1H,d,J=7.0Hz).
(8)((S)-1-(順式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(順式異構物)、及((S)-1-(反式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(反式異構物)
於(7)所得之((2S)-1-(5-(2-溴-4-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4,8-二烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.12g)之THF(1.8ml)溶液中在室溫下加入鈷(II)乙醯基丙酮(0.063g)、苯基矽烷(0.30ml),於氧氣環境下攪拌一天。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、水、乙酸乙酯並萃取。於水層加入乙酸乙酯並再萃取2次,將合併的有機層以
飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,藉此以產率27%獲得標題化合物之順式異構物(0.047g),以產率30%獲得標題化合物之反式異構物(0.060g)。
(順式異構物)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22-8.08(1H,m),7.43(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.27-7.22(1H,m),7.11(1H,td,J=8.1,2.5Hz),4.63(1H,d,J=6.5Hz),3.81-3.67(1H,m),2.32-2.22(2H,m),2.19(1H,s),2.00-1.84(3H,m),1.84-1.48(5H,m),1.42(9H,s),1.15(3H,d,J=6.5Hz).
(反式異構物)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.10(1H,s),7.40(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.28-7.22(1H,m),7.10(1H,t,J=8.6Hz),4.59-4.44(1H,m),3.99-3.81(1H,m),3.81-3.66(1H,m),2.19(1H,s),2.15-2.03(1H,m),2.03-1.89(2H,m),1.85-1.73(2H,m),1.73-1.50(4H,m),1.41(9H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz).
(9)順式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮
於(8)所得之((S)-1-(順式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁
酯(0.039g)之氯仿(0.39ml)溶液中在室溫下加入三氟乙酸(0.39ml)並攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液,以矽膠層析法(InertSep(註冊商標)SCX,展開溶劑:甲醇/2M氨-甲醇溶液)精製,藉此以產率85%獲得標題化合物(0.030g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.30-11.21(1H,m),7.75(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.56(1H,dd,J=8.9,5.7Hz),7.40-7.32(1H,m),2.97-2.85(1H,m),2.10-1.97(2H,m),1.81-1.27(9H,m),1.09-0.99(2H,m),0.96(3H,d,J=6.5Hz).
(10)N-((S)-1-(順式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺
於(9)所得之順式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮(0.013g)之DMF(0.2ml)溶液中在室溫下加入3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.005g)、HOAt(0.006g)、N,N-二異丙基乙胺(0.017ml)。於其中加入WSC(0.008g),在室溫下攪拌15分鐘,靜置一天。加入水、飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。將水層以乙酸乙酯再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。以甲苯(2ml)共沸2次,將所得殘渣以矽膠層
析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,接著以逆相矽膠層析法(展開溶劑:乙腈/水)精製,藉此以產率26%獲得標題化合物(0.004g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.81(1H,s),11.24(1H,s),7.90-7.79(1H,m),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.59-7.48(1H,m),7.39-7.26(1H,m),6.29(1H,s),4.59(1H,s),4.07-3.93(1H,m),2.25(3H,s),2.11-1.94(2H,m),1.78-1.28(8H,m),1.12(3H,d,J=5.9Hz).
[製造例8]:N-((S)-1-(反式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5,5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺(實施例322)之合成
(1)反式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-2-酮
於[製造例7]之(8)所得之((S)-1-(反式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5,5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.056g)之氯仿(0.44ml)溶液中在室溫下加入三氟乙酸(0.44ml)並攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液,以矽膠層析法(InertSep(註冊商
標)SCX,展開溶劑:甲醇/2M氨-甲醇溶液)精製,藉此以產率100%獲得標題化合物(0.036g)。
LC-MS(M+1):414
(2)N-((S)-1-(反式-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺
於(1)所得之反式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)-9-羥基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5,5]十一碳-4-烯-2-酮(0.016g)之DMF(0.24ml)溶液中在室溫下加入3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.006g)、HOAt(0.007g)、N,N-二異丙基乙胺(0.020ml)。於其中加入WSC(0.010g),在室溫下攪拌15分鐘,靜置一天。加入水、飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。將水層以乙酸乙酯再萃取2次,將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。以甲苯(2ml)共沸2次,將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷)精製,接著以逆相矽膠層析法(展開溶劑:乙腈/水)精製,藉此以產率34%獲得標題化合物(0.007g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.80(1H,s),11.18(1H,s),7.85(1H,d,J=7.5Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.51(1H,dd,J=8.6,5.9Hz),7.37(1H,ddd,J=8.6,8.1,2.7Hz),6.31(1H,s),4.25-4.08(1H,m),4.21
(1H,s),2.24(3H,s),1.97-1.82(2H,m),1.82-1.66(3H,m),1.66-1.34(5H,m),1.12(3H,d,J=6.5Hz).
[製造例9]:N1-((S)-1-(反式-5-(2-溴-3-氟苯基)-9-氰基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺(實施例2-153)之合成
(1)(S)-(1-(8-氰基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(7.5g)之THF(75ml)溶液冷卻至-78℃,加入1.11M LDA-THF/正己烷溶液(48.5ml)並攪拌1小時。加入(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜四氫噻唑-3-羧酸三級丁酯2,2-二氧化物(12.8g),升溫至0℃並攪拌1小時。加入1M鹽酸(135ml)並在室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯、水並萃取,將有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=25/75至55/45)精製並減壓濃縮,藉此以產率98%獲得標題化合物(14.3g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.78(1H,d,J=8.6Hz),3.87(4H,s),3.78-3.63(1H,m),2.06-1.44(10H,m),1.37(9H,s),1.06(3H,d,J=6.5Hz).
(2)(S)-(1-(1-氰基-4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(1)所得之(S)-(1-(8-氰基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(10.9g)之THF(54.5ml)溶液中在室溫下加入6M鹽酸(28ml),於60℃攪拌6小時。在室溫靜置3天後,加入10M氫氧化鈉水溶液(16.8ml)及Boc2O(23.4ml)並攪拌2小時。加入乙酸乙酯、水並萃取,將有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=30/70至65/35)精製並減壓濃縮,藉此以產率59%獲得標題化合物(5.59g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.84(1H,d,J=9.2Hz),3.83-3.67(1H,m),2.55-2.39(2H,m),2.36-2.10(4H,m),1.92-1.75(3H,m),1.65(1H,dd,J=14.3,3.5Hz),1.38(9H,s),1.09(3H,d,J=6.5Hz).
(3)((S)-1-(反式-4-(2-溴-3-氟苯甲醯基)-1-氰基-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
在氬氣環境下於2-溴-3-氟苯甲醛(0.38g)、氯化鋰(0.008g)之THF(0.8ml)溶液中在室溫下加入三甲基氰矽烷(0.27ml)並攪拌30分鐘。加入THF(5.2ml),冷卻至-78℃並攪拌5分鐘後,加入1.13M LiHMDS-正己烷溶液(1.6ml)並攪拌10分鐘。加入(2)所得之(S)-(1-(1-氰基-4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.40g)並攪拌30分鐘。其後,花費1小時升溫至0℃,加入水、乙酸乙酯並萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=3/97至30/70)精製,減壓濃縮,藉此以產率78%獲得標題化合物(0.62g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.59-7.41(2H,m),7.39-7.33(1H,m),6.84(1H,d,J=8.6Hz),3.82-3.67(1H,m),2.07-1.49(10H,m),1.37(9H,s),1.08(3H,d,J=6.5Hz),0.04(9H,s).
(4)((S)-1-(反式-4-(2-溴-3-氟苯甲醯基)-1-氰基-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(3)所得之((S)-1-(反式-4-(2-溴-3-氟苯甲醯基)-1-氰基-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.62g)之THF(3.1ml)溶液中在室溫下加入乙酸(0.19ml)、1M TBAF-THF溶液(1.7ml)並攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取後,有機層加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=30/70至60/40)精製並減壓濃縮,藉此以產率46%獲得標題化合物(0.25g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.55-7.39(2H,m),7.32-7.27(1H,m),6.81(1H,d,J=8.6Hz),5.53(1H,s),3.83-3.69(1H,m),2.02-1.49(10H,m),1.37(9H,s),1.07(3H,d,J=6.5Hz).
(5)反式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(2-溴-3-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-甲腈鹽酸鹽
於(4)所得之((S)-1-(反式-4-(2-溴-3-氟苯甲醯基)-1-氰基-4-羥基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.25g)之THF(2.5ml)溶液中在室溫下加入CDI(0.13g)、DBU(0.012ml)並攪拌30分鐘。加入肼一水合物(0.069ml)並攪拌30分鐘後,加入10%檸檬酸水溶液、乙酸乙酯並萃取。於有機層加入硫酸鈉並乾燥後,過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=50/50至90/10)精製並減壓濃
縮。於所得固體中加入THF(2.3ml)、6M鹽酸(1.1ml)並於50℃攪拌2小時。減壓濃縮反應液,以THF共沸,藉此以產率72%獲得標題化合物(0.17g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.45(1H,s),7.93(3H,br s),7.62-7.50(2H,m),7.42-7.36(1H,m),3.44-3.34(1H,m),2.31-2.19(2H,m),2.03-1.81(4H,m),1.78-1.58(4H,m),1.31(3H,d,J=6.5Hz).
(6)N1-((S)-1-(反式-5-(2-溴-3-氟苯基)-9-氰基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺
於(5)所得之反式-9-((S)-2-胺基丙基)-5-(2-溴-3-氟苯基)-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-甲腈鹽酸鹽(0.025g)之DMF(0.4ml)溶液中在室溫下加入2-甲胺基-2-側氧基乙酸(0.007g)、N,N-二異丙基乙胺(0.048ml)、HATU(0.025g)並攪拌1小時。將反應液以逆相矽膠層析法(展開溶劑:乙腈/水=5/95至70/30)精製,進一步以薄層層析法(展開溶劑:乙酸乙酯)精製並減壓濃縮,藉此以產率65%獲得標題化合物(0.018g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.39(1H,s),8.72(1H,d,J=9.2Hz),8.63-8.57(1H,m),7.58-7.47(2H,m),7.38-7.34(1H,m),4.17-4.04(1H,m),
2.64(3H,d,J=4.8Hz),2.27-1.95(4H,m),1.81-1.53(6H,m),1.12(3H,d,J=6.5Hz).
[製造例10]:N1-((S)-1-(反式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-9-甲氧基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺(實施例2-123)之合成
(1)1-(8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-2-酮
於1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(5.0g)之甲醇(50ml)溶液中在室溫下加入(2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(5.9g)、28%甲氧化鈉-甲醇溶液(23.5ml)並攪拌一天。加入水(20ml)並減壓濃縮,藉此餾除甲醇。加入乙酸乙酯並稀釋後,加入飽和食鹽水並洗淨。於所得有機層加入硫酸鈉並乾燥後,過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=20/80至50/50)精製並減壓濃縮,藉此以產率28%獲得標題化合物(2.1g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.83(4H,s),3.15(3H,s),2.57(2H,s),2.11(3H,s),1.78-1.68(2H,m),1.66-1.41(6H,m).
(2)(S)-1-(8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((S)-1-苯基乙基)丙烷-2-胺
於(1)所得之1-(8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-2-酮(2.1g)之THF(31ml)溶液中在室溫下加入(S)-1-苯乙胺(1.3ml)、乙酸(0.52ml)、三乙醯氧基硼氫化鈉(3.6g)並攪拌3小時。在冰冷下加入4M氫氧化鈉水溶液(11.3ml)、水後,加入乙酸乙酯並稀釋。於所得有機層加入飽和食鹽水並洗淨。於有機層加入硫酸鈉並乾燥後,過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:甲醇/乙酸乙酯/正己烷=0/25/75至0/100/0至5/95/0)精製並減壓濃縮,藉此以產率46%取得標題化合物(1.4g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.36-7.23(4H,m),7.20-7.15(1H,m),3.82(4H,s),3.78(1H,q,J=6.7Hz),3.04(3H,s),2.66-2.56(1H,m),1.89-1.29(11H,m),1.24-1.10(3H,m),0.90(3H,d,J=6.6Hz).
(3)(S)-(1-(8-甲氧基-1.4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(2)所得之(S)-1-(8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((S)-1-苯基乙基)丙烷-2-胺(1.4g)之THF(14ml)溶液中在室溫下加入乙酸(0.48ml)、20%氫氧化鈀-活性碳並在氫氣環境下(1大氣壓)攪拌一天。將反應液進行矽藻土過濾,以THF(14ml)洗淨。於所得THF溶液中在室溫下加入水(4.8ml)、碳酸氫鈉(1.1g)、Boc2O(1.1ml)並攪拌2小時。加入乙酸乙酯並稀釋後,加入飽和食鹽水並洗淨。於所得有機層加入硫酸鈉並乾燥後,過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=15/85至50/50)精製並減壓濃縮,藉此以產率76%取得標題化合物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.62(1H,d,J=8.1Hz),3.83(4H,s),3.65-3.48(1H,m),3.02(3H,s),1.79-1.27(10H,m),1.36(9H,s),1.03(3H,d,J=6.5Hz).
(4)(S)-(1-(1-甲氧基-4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(3)所得之(S)-(1-(8-甲氧基-1.4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.0g)之丙酮(10ml)、水(4.2ml)之混合溶劑的溶液中在室溫下加入對甲苯磺酸吡啶鎓(0.16g),於60℃攪拌6小時。於室溫加入飽和碳酸氫鈉水(5ml)並餾除丙酮。加入乙酸乙酯並萃取後,將所得有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥後,過濾去除硫酸鈉並減壓濃
縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=20/80至55/45)精製並減壓濃縮,藉此以產率85%取得標題化合物(0.77g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.68(1H,d,J=8.6Hz),3.70-3.54(1H,m),3.14(3H,s),2.48-2.31(2H,m),2.11-1.92(4H,m),1.78-1.54(4H,m),1.36(9H,s),1.06(3H,d,J=6.5Hz).
(5)((S)-1-(反式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-1-甲氧基-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
在氬氣環境下於4-溴-3-甲醯基苯甲腈(0.24g)、氯化鋰(0.005g)之THF(0.5ml)溶液中加入三甲基氰矽烷(0.16ml),在室溫下攪拌30分鐘。加入THF(3.3ml),冷卻至-78℃並攪拌5分鐘後,加入1.13M LiHMDS-正己烷溶液(1.0ml)並攪拌10分鐘。加入(4)所得之(S)-(1-(1-甲氧基-4-側氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.25g)並攪拌30分鐘,其後,花費1小時升溫至0℃,加入水、乙酸乙酯並萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=5/95至33/67)精製並減壓濃縮,藉此以產率45%獲得標題化合物(0.23g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.05-7.82(3H,m),6.69(1H,d,J=8.1Hz),3.67-3.51(1H,m),3.00(3H,s),2.01-1.31(10H,m),1.36(9H,s),1.04(3H,d,J=6.5Hz),0.00-0.03(9H,m).
(6)((S)-1-(反式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-4-羥基-1-甲氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯
於(5)所得之((S)-1-(反式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-1-甲氧基-4-((三甲基矽基)氧基)環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.22g)之THF(2.2ml)溶液中在室溫下加入乙酸(0.067ml)、1M TBAF-THF溶液(0.58ml)並攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯並萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨,加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=30/70至60/40)精製並減壓濃縮,藉此以產率78%獲得標題化合物(0.15g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.93-7.88(2H,m),7.84-7.79(1H,m),6.64(1H,d,J=8.1Hz),5.31(1H,s),3.69-3.56(1H,m),3.04(3H,s),1.97-1.31(10H,m),1.36(9H,s),1.04(3H,d,J=6.5Hz).
(7)3-(反式-9-((S)-2-胺基丙基)-9-甲氧基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-4-溴苯甲腈鹽酸鹽
於(6)所得之((S)-1-(反式-4-(2-溴-5-氰基苯甲醯基)-4-羥基-1-甲氧基環己基)丙烷-2-基)胺甲酸三級丁酯(0.15g)之THF(1.5ml)溶液中加入CDI(0.073g)、DBU(0.007ml)並在室溫下攪拌30分鐘。加入肼一水合物(0.045ml)並攪拌30分鐘。加入10%檸檬酸水溶液、乙酸乙酯並萃取後,於有機層加入硫酸鈉並乾燥。過濾去除硫酸鈉並減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=50/50至90/10)精製。減壓濃縮,於所得固體中加入THF(1.6ml)、6M鹽酸(0.8ml)並於50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後,濃縮反應液並以THF共沸,藉此以產率96%獲得標題化合物(0.14g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.38(1H,s),8.12-8.08(1H,m),8.05-8.00(1H,m),7.93-7.86(1H,m),7.71(3H,br s),3.68-3.49(1H,m),2.98(3H,s),2.07-1.93(2H,m),1.84-1.45(8H,m),1.22(3H,d,J=6.5Hz).
(8)N1-((S)-1-(反式-5-(2-溴-5-氰基苯基)-9-甲氧基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-9-基)丙烷-2-基)-N2-甲基草醯胺
於(7)所得之3-(反式-9-((S)-2-胺基丙基)-9-甲氧基-2-側氧基-1-氧雜-3,4-二氮雜螺[5.5]十一碳-4-烯-5-基)-4-溴苯甲腈鹽酸鹽(0.050g)
之DMF(0.75ml)溶液中在室溫下加入2-甲胺基-2-側氧基乙酸(0.016g)、N,N-二異丙基乙胺(0.074ml)、HATU(0.060g)並攪拌1小時。將反應液以逆相矽膠層析法(展開溶劑:乙腈/水=5/95至65/35)精製,進一步以薄層層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/正己烷=67/33)精製並減壓濃縮,藉此以產率89%獲得標題化合物(0.049g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.32(1H,s),8.65-8.54(2H,m),8.09-8.05(1H,m),8.03-7.98(1H,m),7.91-7.86(1H,m),4.01-3.92(1H,m),2.92(3H,s),2.67-2.63(3H,m),1.99-1.42(10H,m),1.08(3H,d,J=6.5Hz).
藉由與上述製造方法或製造例相同之方法或藉由視需要使用之公知方法而獲得其他實施例之化合物。實施例1至339之化合物、及2-001至2-172之構造式及物性數據呈示於表1-1至表1-61。
[表1-32]
試驗例1:抑制人類PLD1酶活性之評價
以下呈示使用於人類PLD1全長(1-1036胺基酸)之N末端加成有FLAG標籤的酶而測定抑制人類PLD1酶活性之方法。
1.人類PLD1全長表現質體之製作
藉由PCR法,以市售之人類PLD1基因(Promega KK公司製)作為模板而擴增於人類PLD1全長之5’末端側加成有FLAG標籤序列之DNA片段。將擴增的DNA片段與以BamHI及EcoRI消化的桿狀病毒製作用載體pVL1393(Pharmingen公司製)使用In-Fusion HD Cloning Kit(Takara Bio公司製)而連結。由以所得In-Fusion反應產物轉形的大腸桿菌DH5α(TOYOBO公司製)單離桿狀病毒用人類PLD1全長表現質體DNA。接著以桿狀病毒用人類PLD1全長表現質體DNA作為模板而藉由PCR法擴增於人類PLD1全長之5’末端側加成有FLAG標籤序列之DNA片段。將擴增的DNA片段及於pcDNA3.4-TOPO(Life Technologies公司製)導入連結子序列的DNA片段使用In-Fusion HD Cloning Kit而連結。由以所得In-Fusion反應產物轉形的大腸桿菌DH5α單離動物細胞用人類PLD1全長表現質體DNA。藉由使用BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing
Kit(Applied Biosystems公司製)之Dye Terminator法,而決定選殖於載體之人類PLD1全長的鹼基序列。決定的序列為於人類PLD1全長(基因銀行登錄號:NM_001130081)之5’末端側插入有FLAG標籤序列的序列。
2.藉由Expi293F細胞表現系統生產人類PLD1全長蛋白質
Expi293F細胞(Life Technologies公司製)是使用Expi293 Expression Medium(Life Technologies公司製)作為培養基,於37℃、8%CO2存在下振盪培養。基因導入試劑PEI係使用將Polyethylenimine Max(nominally MW 40,000)(Polysciences公司製)以MilliQ水溶解後,以NaOH將pH調整為7.0並形成為1mg/mL,再使用0.22μm過濾器過濾者。將動物細胞用人類PLD1全長表現質體DNA使用PEI轉染於Expi293F細胞,振盪培養48小時後回收細胞,保存於-80℃。
3.人類PLD1全長蛋白質之精製
對人類PLD1全長表現細胞加入均質緩衝液(20mmol/L Na-phosphate pH7.5,250mmol/L NaCl,1mmol/L MgCl2,1%β-OG,0.05mmol/L DTT+complete EDTA-free(Roche Diagnostics K.K.公司製)),藉由Microfluidizer Processor M-110EH(MIZUHO INDUSTRIAL公司製)破碎細胞。將破碎液以4℃、10,100×g離心15分鐘後,回收上清液,以0.45μm過濾器過濾。對離心上清液添加以均質緩衝液平衡化的ANTI-FLAG M2 Affinity Gel(SIGMA-Aldrich公司製)樹脂,以4℃攪拌1小時以上。將該混合液充填於Poly-Prep管柱,以清洗緩衝液(20mmol/L Na-phosphate pH7.5,150mmol/L NaCl,1mmol/L MgCl2,0.02%Triton,0.05mmol/L DTT)洗淨樹脂。加入含有400μg/mL DYKDDDDK Peptide(Scrum股份有
限公司製)之清洗緩衝液,使與樹脂結合的蛋白質溶出。將溶出部分進行SDS-PAGE後,進行CBB染色,藉此鑑定含有人類PLD1全長的部分。匯集人類PLD1全長溶出部分並使用Amicon Ultra-15 100k(Merck Millipore公司製)濃縮。匯集濃縮部分並以液態氮急速凍結,保管於-80℃。
4.抑制人類PLD1活性之評價
將以分析緩衝液(50mmol/L HEPES pH7.5,80mmol/L KCl,3mmol/L EGTA,3.6mmol/L MgCl2,0.01%NP-40,0.1%BSA)稀釋的DMSO或試驗物質溶液(DMSO之最終濃度5%)以5μL/孔添加於384孔分析盤(Black,Polystyrene,Non-Treated,Cat No.3573,Corning)。將以分析緩衝液以成為6nmol/L之方式稀釋的人類PLD1全長酶溶液以5μL/孔添加(空白孔中添加分析緩衝液)。將以分析緩衝液以成為6mmol/L之方式稀釋的1,2-二庚醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(Avanti Polar Lipids公司製)基質溶液以5μL/孔添加,在室溫進行60分鐘酶反應。在反應停止前,以分析緩衝液調製含有反應停止劑4μmol/L 5-氟-2-吲哚基脫氯鹵培米特(R&D Systems公司製)之檢測液(200μmol/L AmplexRed(Thermofisher公司製)、0.1U/mL膽鹼氧化酶(Sigma-Aldrich公司製)、4U/mL辣根過氧化物酶(Thermofisher公司製)),以5μL/孔添加而停止酶反應。在反應停止後及在室溫30分鐘培養後,以ARVO X5(PerkinElmer公司製)測定Ex:531nm/Em:590nm的螢光值。使用反應停止後及30分鐘後之螢光值的變化量計算抑制率。由經過各處置的孔的螢光值之平均值減去空白孔的螢光值之平均值,以此值作為數據。試驗物質之各濃度之抑制率是由下式計算:
[數1]
100-(B/A)×100
A:溶劑對照組之數據
B:試驗物質處置之數據
將試驗物質各濃度之抑制率擬合於邏輯式曲線,藉此計算試驗物質之IC50值(抑制50%濃度)。各實施例化合物之結果呈示於以下之表2-1至表2-14。又,有關於實施例34、186、2-047、2-099、2-101、2-150及2-171是表示化合物10μM中的PLD1之抑制率,實施例34之抑制率為36%,實施例186之抑制率為33%,實施例2-047之抑制率為32%,實施例2-099之抑制率為21%,實施例2-101之抑制率為13%,實施例2-150之抑制率為25%,實施例2-171之抑制率為12%。
試驗例2:抑制人類PLD2酶活性之評價
以下呈示使用於人類PLD2全長(1-933胺基酸)之N末端加成FLAG標籤的酶並測定抑制人類PLD2酶活性之方法。
1.人類PLD2全長表現質體之製作
藉由PCR法,以市售之人類PLD2基因(Promega KK公司製)作為模板而擴增於人類PLD2全長之5’末端側加成有FLAG標籤序列之DNA片段。將擴增的DNA片段與以BamHI及EcoRI消化的桿狀病毒製作用載體pVL1393(Pharmingen公司製)使用In-Fusion HD Cloning Kit(Takara Bio公司製)而連結。由以所得In-Fusion反應產物轉形的大腸桿菌DH5α(TOYOBO公司製)單離桿狀病毒用人類PLD2全長表現質體DNA。接著以桿狀病毒用人類PLD2全長表現質體DNA作為模板而藉由PCR法擴增於人類PLD2全長之5’末端側加成有FLAG標籤序列之DNA片段。將擴
增的DNA片段及於pcDNA3.4-TOPO(Life Technologies公司製)導入連結子序列的DNA片段使用In-Fusion HD Cloning Kit而連結。由以所得In-Fusion反應產物轉形的大腸桿菌DH5α單離動物細胞用人類PLD2全長表現質體DNA。藉由使用BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems公司製)之Dye Terminator法,而決定選殖於載體之人類PLD2全長的鹼基序列。決定的序列為於人類PLD2全長(基因銀行登錄號:NM_002663)之5’末端側插入有FLAG標籤序列的序列。
2.藉由Expi293F細胞表現系統生產人類PLD2全長蛋白質
Expi293F細胞(Life Technologies公司製)是使用Expi293 Expression Medium(Life Technologies公司製)作為培養基,於37℃、8%CO2存在下振盪培養。基因導入試劑PEI係使用將Polyethylenimine Max(nominally MW 40,000)(Polysciences公司製)以MilliQ水溶解後,以NaOH將pH調整為7.0並形成為1mg/mL,再使用0.22μm過濾器過濾者。將動物細胞用人類PLD2全長表現質體DNA使用PEI轉染於Expi293F細胞,振盪培養48小時後回收細胞,保存於-80℃。
3.人類PLD2全長蛋白質之精製
對人類PLD2全長表現細胞加入均質緩衝液(20mmol/L Na-phosphate pH7.5,250mmol/L NaCl,1mmol/L MgCl2,1%β-OG,0.05mmol/L DTT+complete EDTA-free(Roche Diagnostics K.K.公司製)),藉由Microfluidizer Processor M-110EH(MIZUHO INDUSTRIAL公司製)破碎細胞。將破碎液以4℃、10,100×g離心15分鐘後,回收上清液,以0.45μm過濾器過濾。對離心上清液添加以均質緩衝液平衡化的ANTI-FLAG M2
Affinity Gel(SIGMA-Aldrich公司製)樹脂,以4℃攪拌1小時以上。將該混合液充填於Poly-Prep管柱,以清洗緩衝液(20mmol/L Na-phosphate pH7.5,150mmol/L NaCl,1mmol/L MgCl2,0.02%Triton,0.05mmol/L DTT)洗淨樹脂。加入含有400μg/mL DYKDDDDK Peptide(Scrum股份有限公司製)之清洗緩衝液,使與樹脂結合的蛋白質溶出。將溶出部分進行SDS-PAGE後,進行CBB染色,藉此鑑定含有人類PLD2全長的部分。匯集人類PLD2全長溶出部分並使用Amicon Ultra-15 100k(Merck Millipore公司製)濃縮。匯集濃縮部分並以液態氮急速凍結,保管於-80℃。
4.抑制人類PLD2活性之評價
將以分析緩衝液(50mmol/L HEPES pH7.5,80mmol/L KCl,3mmol/L EGTA,3.6mmol/L MgCl2,0.01%NP-40,0.1%BSA)稀釋的DMSO或試驗物質溶液(DMSO之最終濃度5%)以5μL/孔添加於384孔分析盤(Black,Polystyrene,Non-Treated,Cat No.3573,Corning)。將以分析緩衝液以成為6nmol/L之方式稀釋的人類PLD2全長酶溶液以5μL/孔添加(空白孔中添加分析緩衝液)。將以分析緩衝液以成為6mmol/L之方式稀釋的1,2-二庚醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(Avanti Polar Lipids公司製)基質溶液以5μL/孔添加,在室溫進行60分鐘酶反應。在反應停止前,以分析緩衝液調製含有反應停止劑4μmol/L 5-氟-2-吲哚基脫氯鹵培米特(R&D Systems公司製)之檢測液(200μmol/L AmplexRed(Thermofisher公司製)、0.1U/mL膽鹼氧化酶(Sigma-Aldrich公司製)、4U/mL辣根過氧化物酶(Thermofisher公司製)),以5μL/孔添加而停止酶反應。在反應停止後及在室溫30分鐘培養後,以ARVO X5(PerkinElmer公司製)測定Ex:531nm/Em:590nm的螢
光值。使用反應停止後及30分鐘後之螢光值的變化量計算抑制率。由經過各處置的孔的螢光值之平均值減去空白孔的螢光值之平均值,以此值作為數據。試驗物質之各濃度之抑制率是由下式計算:
[數2]
100-(B/A)×100
A:溶劑對照組之數據
B:試驗物質處置之數據
將試驗物質各濃度之抑制率擬合於邏輯式曲線,藉此計算試驗物質之IC50值(50%抑制濃度)。各實施例化合物之結果呈示於以下之表2-1至表2-14。又,有關於實施例34、186、2-047、2-101、2-112、2-150及2-171是表示化合物10μM中的PLD2之抑制率,實施例34之抑制率為17%,實施例186之抑制率為18%,實施例2-047之抑制率為34%,實施例2-101之抑制率為28%,實施例2-112之抑制率為39%,實施例2-150之抑制率為30%,實施例2-171之抑制率為23%。
本發明之製劑例可舉出下述製劑。但本發明並不限定於該等製劑例。
製劑例1:膠囊之製造
混合成分(1)、(2)、(3)及(4)並填充於明膠膠囊。
製劑例2:錠劑之製造
(5)硬脂酸鎂 1g
以水捏合成分(1)、(2)、(3)之總量及30g之成分(4)並真空乾燥後,進行整粒。於該整粒末混合14g之成分(4)及1g之成分(5),藉由打錠機打錠。用上述方式而獲得1000錠之每錠含有10mg實施例1之化合物的錠劑。
(產業上之可利用性)
本發明之化合物[I]或化合物[Ia]或其製藥上容許的鹽具有抑制PLD活性,故可利用於血栓症及癌症之治療或預防。
Claims (40)
- 一種式[Ia]所示化合物或其製藥上容許的鹽,[式中,Aa為CR10a或N;A2a為CR5a或O;Cya為(1)C6-10芳基,(2)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基,或(3)除了碳原子以外含有1或2個氧原子作為環構成原子之9或10員之部分不飽和縮合環基;R1a為(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經(a)羥基,(b)氰基,(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),(b)鹵素,(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),或(e)部分構造式:取代},(3)C1-4鹵烷基(在此,該鹵烷基可經羥基取代),(4)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),(5)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為(a)氫,(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或(ii)吡啶基取代},(c)C1-4烷氧基,或(d)C3-4環烷基),(6)COR17a(在此,R17a為C1-4烷基或羥基),(7)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為(a)氫,(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),(c)C3-4環烷基,(d)C5-8交聯環烷基,(e)C1-4鹵烷基,或(f)C1-4烷氧基),(8)C3-4環烷基(在此,該環烷基可經(a)羥基,(b)鹵素,或(c)苯基取代),(9)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基{在此,該雜環烷基可經(a)羥基,(b)側氧基,(c)NR20R21(在此,R20及R21分別獨立地為氫或C1-4烷基),或(d)苯基取代},(10)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,(11)苯基(在此,該苯基可經1或2個(a)鹵素,或(b)C1-4鹵烷基取代),(12)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代),(13)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或(14)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代);m個之R2a分別獨立地為(1)羥基,(2)氰基,(3)鹵素,(4)C1-6烷基(在此,該烷基可經(a)羥基,或(b)C3-4環烷基取代),(5)C2-4烯基(在此,該烯基可經C1-4烷氧基取代),(6)C1-4鹵烷基,(7)C1-4烷氧基(在此,該烷氧基可經選自由(a)羥基,及(b)鹵素所成群組之1至3個取代基取代),(8)SR23a(在此,R23a為C1-4烷基或C1-4鹵烷基),(9)COR24a(在此,R24a為(a)羥基,(b)C1-4烷基,或(c)C1-4烷氧基),(10)CONR25aR26a(在此,R25a及R26a分別獨立地為(a)氫,(b)C1-6烷基,或(c)C3-4環烷基,或是R25a及R26a互相鍵結並與該等所鍵結的氮原子一起形成4至7員之雜環烷基(在此,該雜環烷基除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子,且該雜環烷基可經1或2個鹵素取代),(11)SO2R27(在此,R27為C1-6烷基),(12)C3-4環烷基,(13)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之4至7員之雜環烷基(在此,該雜環烷基可經選自由(a)鹵素,(b)C1-4烷基,及(c)C1-4鹵烷基所成群組之1或2個取代基取代),(14)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至9員之交聯雜環烷基,(15)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,或(16)苯基;R3a為(1)氫,(2)C1-4烷基,或(3)C1-4鹵烷基;R4a為(1)氫,(2)C1-4烷基,或(3)氰基;R5a為氫或C1-4烷基;R6a、R7a及R8a之組合為(1)R6a為氫或C1-4烷基,R7a及R8a皆為氫的組合,(2)R6a為氫或C1-4烷基,R7a及R8a互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子及螺碳原子一起形成環戊烷環的組合,或(3)R6a及R7a互相鍵結並與該等所鍵結的碳原子及螺碳原子一起形成環戊烷環,R8a為氫的組合;R9a為(1)氫,(2)CONHR28(在此,R28為C3-4環烷基),或(3)C1-4烷基;R10a為(1)氫,(2)羥基,(3)鹵素,(4)C1-4烷基,(5)氰基,或(6)C1-4烷氧基;1或2個R22a分別獨立地為(1)鹵素,(2)C1-4烷基,(3)C1-4鹵烷基,(4)C1-4烷氧基,(5)NHCOR29(在此,R29為C1-4烷基),(6)SO2R30(在此,R30為C1-4烷基),(7)氰基,或(8)C3-4環烷基;以及m為0、1、2或3]。
- 如請求項1所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[IVa]所示,[式中,R1b為(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經(a)羥基,(b)氰基,(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),(b)鹵素,(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),或(e)部分構造式:取代},(3)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),(4)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為(a)氫,(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或(ii)吡啶基取代},(c)C1-4烷氧基,或(d)C3-4環烷基),(5)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為(a)氫,(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),(c)C3-4環烷基,(d)C5-8交聯環烷基,(e)C1-4鹵烷基,或(f)C1-4烷氧基),(6)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,(7)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代),(8)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或(9)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代);以及Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R22a及m與請求項1之定義同義]。
- 如請求項1所述之化合物或其製藥上容許的鹽,其為式[XIIa]所示,[式中,R1b為(1)C1-6烷基{在此,該烷基可經(a)羥基,(b)氰基,(c)SO2R11(在此,R11為C1-4烷基),或(d)NHCOR12(在此,R12為C1-4烷基)取代},(2)C2-4烯基{在此,該烯基可經1至3個(a)NR13R14(在此,R13及R14分別獨立地為氫或C1-4烷基),(b)鹵素,(c)COR35a(在此R35a為羥基或C1-4烷氧基),(d)CONR36aR37a(在此,R36a及R37a分別獨立地為氫或C1-4烷基),或(e)部分構造式:取代},(3)C1-6烷氧基(在此,該烷氧基可經苯基取代),(4)NR15R16(在此,R15及R16分別獨立地為(a)氫,(b)C1-4烷基{在此,該烷基可經(i)苯基(在此,該苯基可經鹵素取代),或(ii)吡啶基取代},(c)C1-4烷氧基,或(d)C3-4環烷基),(5)CONR18aR19a(在此,R18a及R19a分別獨立地為(a)氫,(b)C1-4烷基(在此,該烷基可經羥基取代),(c)C3-4環烷基,(d)C5-8交聯環烷基,(e)C1-4鹵烷基,或(f)C1-4烷氧基),(6)除了碳原子以外含有1或2個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之6至11員之螺雜環烷基,(7)除了碳原子以外含有1至3個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之5至10員之雜芳基(在此,該雜芳基可經1或2個R22a取代),(8)除了碳原子以外含有1至4個選自由氮及氧原子所成群組之雜原子作為環構成原子之8至10員之飽和或部分不飽和縮合環基(在此,該縮合環基可經C1-4鹵烷基取代),或(9)除了碳原子以外含有1或2個氮原子作為環構成原子之5至7員之部分不飽和環基(在此,該部分不飽和環基可經側氧基及C1-4烷基取代);以及Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a、R22a及m與請求項1之定義同義]。
- 一種醫藥組成物,係含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽、及製藥上容許的載體。
- 一種醫藥組成物,係與一種以上其他藥劑的組合,且含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽、及製藥上容許的載體。
- 一種PLD抑制劑,係含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
- 一種PLD1抑制劑,係含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
- 一種PLD1/2抑制劑,係含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
- 一種選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑,係含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
- 一種選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑,係與一種以上其他藥劑的組合,且含有如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。
- 一種抑制哺乳動物中的PLD之方法,係包括將治療上有效量之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
- 一種抑制哺乳動物中的PLD1之方法,係包括將治療上有效量之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
- 一種抑制哺乳動物中的PLD1/2之方法,係包括將治療上有效量之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
- 一種哺乳動物中的選自由血栓症及癌症所成群組之疾病的治療或預防方法,係包括將治療上有效量之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽投藥於該哺乳動物之步驟。
- 一種哺乳動物中的選自由血栓症及癌症所成群組之疾病的治療或預防方法,係包括將治療上有效量之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽與一種以上其他藥劑組合並投藥於該哺乳動物之步驟。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD抑制劑。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD1抑制劑。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造PLD1/2抑制劑。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑。
- 一種與一種以上其他藥劑的組合的如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽的用途,係用以製造選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD1。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於抑制PLD1/2。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係用於選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療或預防。
- 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽,係與一種以上其他藥劑的組合,且用於選自由血栓症及癌症所成群組之疾病之治療或預防。
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