WO2023243686A1 - ジヒドロオキサジアジノン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2023243686A1
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正宏 横田
徹道 嘉屋
誠 鳥塚
泰彰 中山
拓 池ノ上
克也 前田
和樹 大竹
健太朗 櫻井
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日本たばこ産業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a dihydroxadiazinone compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having phospholipase D (hereinafter referred to as "PLD") inhibitory activity, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • PLD phospholipase D
  • Thrombus formation in arteries is largely triggered by rupture of atherosclerotic plaques. Platelet activation signal transduction occurs due to the reaction of platelet membrane receptors with collagen in the subendothelial tissue that is exposed with the rupture of atherosclerotic plaques, or with von Willebrand factor (vWF) that adheres to the collagen, and platelet activation occurs. Thrombus formation begins when the cells aggregate.
  • the original role of thrombus formation in vivo is a hemostatic mechanism to prevent blood leakage.
  • platelets first adhere to the injured site of the blood vessel wall (primary hemostasis).
  • the next step following platelet adhesion is platelet aggregation. Platelets firmly adhered to the damaged blood vessel wall capture and bind platelets supplied through the bloodstream one after another, resulting in spatial growth of a platelet thrombus. There are many factors that activate platelets and induce platelet aggregation.
  • the final reaction is that fibrinogen or vWF binds to activated integrin ⁇ IIb ⁇ 3 (glycoprotein GPIIb/IIIa, GPIIb/IIIa) on the platelet membrane, resulting in crosslinking of platelets.
  • integrin ⁇ IIb ⁇ 3 glycoprotein GPIIb/IIIa, GPIIb/IIIa
  • Existing antiplatelet drugs such as aspirin and clopidogrel, all have the effect of inhibiting signals that lead to platelet activation and impairing primary hemostatic function, so there is a risk of bleeding as an extension of their antithrombotic effects ( Non-patent document 5).
  • thrombus formation at the site of atherosclerotic stenosis may be mainly caused by platelet adhesion and aggregation due to high shear stress, so it is possible to suppress only the platelet aggregation reaction under high shear stress. It is expected that the drug that can be developed will have a lower risk of bleeding than existing drugs.
  • PLD1 and PLD2 are known as major isoforms of PLD.
  • PLD1 is encoded by a gene with the same name, and its expression has been confirmed throughout the body in humans.
  • PLD1 is a phospholipid metabolic enzyme that hydrolyzes phosphatidylcholine (PC), a phospholipid that constitutes biological membranes, to produce phosphatidic acid (PA). Since PA produced by PLD1 acts as a signal transduction molecule, PLD1 is thought to regulate various cellular functions via PA.
  • PLD2 exists as an enzyme that hydrolyzes PC into PA and choline in the same way as PLD1.
  • PLD2 is also encoded by a gene with the same name, and its expression has been confirmed throughout the body in humans as well. PLD activity confirmed in mammalian cells and tissues is thought to be due to these PLD1 and PLD2 (Non-Patent Document 6).
  • Non-patent Documents 11, 12, 13 In studies using PLD1 and PLD2 knockout mice and their respective inhibitors, it has been confirmed that tumor tissue growth is suppressed (Non-Patent Documents 13, 14).
  • PLD inhibitors are effective against thrombosis (e.g., arterial thrombosis, acute coronary syndrome, stable angina, unstable angina, non-ST-elevation myocardial infarction, ST-elevation myocardial infarction, ischemic stroke, Cardiogenic cerebral infarction, atherothrombotic cerebral infarction, cryptogenic cerebral infarction, embolic stroke of undetermined source (ESUS), lacunar infarction, transient ischemic attack, peripheral artery disease, etc.) , and revascularization procedures (coronary artery bypass grafting, percutaneous coronary angioplasty, carotid endarterectomy, carotid artery stenting, thrombolytic therapy, lower extremity revascularization, etc.) or aortic valve replacement (surgical aortic valve surgery, etc.) When used as a therapeutic agent (e.g., secondary prevention drug, recurrence prevention drug, relapse prevention drug, etc.) or preventive agent
  • the present invention provides a dihydroxadiazinone compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having PLD inhibitory activity, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof. That is, the present invention includes the embodiments illustrated below.
  • Item 7 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a a is CR 10a or N;
  • a 2a is CR 5a or O;
  • Cy a is (1) C 6-10 aryl, (2) 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms; or (3) 1 or 2 oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • R 15 and R 16 are each independently, (a) Hydrogen, (b) C 1-4 alkyl ⁇ wherein the alkyl is (i) phenyl (wherein the phenyl may be substituted with halogen), or (ii) optionally substituted with pyridyl ⁇ , (c) C 1-4 alkoxy, or (d) C 3-4 cycloalkyl), (6) COR 17a (where R 17a is C 1-4 alkyl or hydroxy), (7) CONR 18a R 19a (where R 18a and R 19a are each independently: (a) Hydrogen, (b) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with hydroxy), (c) C 3-4 cycloalkyl, (
  • R 3a is (1) Hydrogen, (2) C 1-4 alkyl, or (3) C 1-4 haloalkyl
  • R 4a is (1) Hydrogen, (2) C 1-4 alkyl, or (3) cyano
  • R 5a is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 6a , R 7a and R 8a (1) A combination in which R 6a is hydrogen or C 1-4 alkyl, and R 7a and R 8a are both hydrogen; (2) R 6a is hydrogen or C 1-4 alkyl, and R 7a and R 8a are bonded to each other and together with the carbon atom and spiro carbon atom to which they are bonded, form a cyclopentane ring or (3) a combination in which R 6a and R 7a are bonded to each other and, together with the carbon atom and spiro carbon atom to which they are bonded, form a cyclopentane ring, and R 8a is hydrogen.
  • R 1b is (1) C 1-6 alkyl ⁇ wherein, the alkyl is (a) hydroxy, (b) cyano, (c) substituted with SO 2 R 11 (wherein R 11 is C 1-4 alkyl), or (d) NHCOR 12 (where R 12 is C 1-4 alkyl) good ⁇ , (2) C 2-4 alkenyl ⁇ wherein the alkenyl is 1 to 3 (a) NR 13 R 14 (where R 13 and R 14 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl), (b) halogen; (c) COR 35a (where R 35a is hydroxy or C 1-4 alkoxy), (d) CONR 36a R 37a (where R 36a and R 37a are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl), or (e) partial structural formula:
  • R 1b is (1) C 1-6 alkyl ⁇ wherein, the alkyl is (a) hydroxy, (b) cyano, (c) substituted with SO 2 R 11 (wherein R 11 is C 1-4 alkyl), or (d) NHCOR 12 (where R 12 is C 1-4 alkyl) good ⁇ , (2) C 2-4 alkenyl ⁇ wherein the alkenyl is 1 to 3 (a) NR 13 R 14 (where R 13 and R 14 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl), (b) halogen; (c) COR 35a (where R 35a is hydroxy or C 1-4 alkoxy), (d) CONR 36a R 37a (where R 36a and R 37a are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl), or (e) partial structural formula:
  • R 15 and R 16 are each independently, (a) Hydrogen, (b) C 1-4 alkyl ⁇ wherein the alkyl is (i) phenyl (wherein the phenyl may be substituted with halogen), or (ii) optionally substituted with pyridyl ⁇ , (c) C 1-4 alkoxy, or (d) C 3-4 cycloalkyl), (5) CONR 18a R 19a (where R 18a and R 19a are each independently: (a) Hydrogen, (b) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with hydroxy), (c) C 3-4 cycloalkyl, (d) C5-8 bridged cycloalkyl, (e) C 1-4 haloalkyl, or (f) C 1-4 alkoxy), (6) a 6- to 11-membered spir
  • Cy b is (1) C 6-10 aryl, or (2) 5- or 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms;
  • R 1b has the same meaning as the definition in term 12a; and
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 10a and m have the same meanings as defined in term 1a]
  • a compound selected from the group consisting of the compounds represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the compounds represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Items 1a to 18a or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of paragraphs 1a to 18a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more other agents, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a PLD inhibitor comprising a compound according to any one of Items 1a to 18a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PLD1 inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1a to 18a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PLD1/2 inhibitor comprising a compound according to any one of Items 1a to 18a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or preventive agent for a disease selected from the group consisting of thrombosis and cancer, comprising a compound according to any one of Items 1a to 18a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIG. 27a A method of inhibiting PLD1 in a mammal, the method comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs 1a to 18a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section 28a] A method of inhibiting PLD1/2 in a mammal, the method comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs 1a to 18a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section 30a] comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs 1a to 18a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more other drugs.
  • the compound represented by formula [I] or formula [Ia] of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has PLD inhibitory activity and may be useful for treating or preventing thrombosis and cancer.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • C 1-4 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • Preferred "C 1-4 alkyl” includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl. , 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, and 3,3-dimethylbutyl.
  • Preferred "C 1-6 alkyl” includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • C 2-4 alkenyl means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms and a carbon-carbon double bond.
  • C 2-4 alkenyl includes, for example, vinyl, allyl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, 2-methylprop-1-en-yl, but-3-en-yl, Includes en-1-yl, but-2-en-1-yl, and but-2-en-2-yl.
  • Preferred “C 2-4 alkenyl” includes vinyl, prop-1-en-1-yl, and 2-methylprop-1-en-yl.
  • C 1-4 haloalkyl means the above “C 1-4 alkyl” substituted with 1 to 5 halogens independently selected from the group of “halogen” above.
  • C 1-4 haloalkyl includes, for example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 1,1-difluoroethyl, 1-fluoro-1-methyl Includes ethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, and 4,4,4-trifluorobutyl.
  • Preferred "C 1-4 haloalkyl” includes difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and 3,3,3-trifluoropropyl
  • C 1-4 alkoxy means a group in which the above “C 1-4 alkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • C 1-4 alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, and tert-butoxy.
  • Preferred “C 1-4 alkoxy” includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, and tert-butoxy.
  • C 1-6 alkoxy means a group in which the above “C 1-6 alkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • C 1-6 alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, (3-methylbutan-2-yl )oxy, and n-hexyloxy.
  • Preferred "C 1-6 alkoxy” includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, and tert-butoxy.
  • C 3-4 cycloalkyl means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 or 4 carbon atoms.
  • C 3-4 cycloalkyl includes cyclopropyl and cyclobutyl.
  • Preferred “C 3-4 cycloalkyl” includes cyclopropyl.
  • C 6-10 aryl means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • C 6-10 aryl includes phenyl and naphthyl.
  • Preferred “C 6-10 aryl” includes phenyl.
  • “4- to 7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” means that the ring constituent atoms are other than carbon atoms. means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen and oxygen atoms.
  • spiroheterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms include 2-oxa-6 -azaspiro[3.3]heptyl, 5-azaspiro[2.4]heptyl, and 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octyl.
  • “5- or 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” refers to a 5- or 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, It means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • “5- or 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” includes pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridazinyl.
  • Examples of "5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzyl, Included are imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, pyrazolo[1,5-a]pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, and quinoxalyl.
  • "5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” includes, for example, pyrrolyl, furyl, imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, indazolyl, benz Included are oxazolyl, benzisoxazolyl, indolizinyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, pyrazolo[1,5-a]pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, and quinoxalyl
  • Preferred examples of "5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1 ,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, indolizinyl, imidazo[1,2-a] Pyridyl, and pyrazolo[1,5-a]pyridyl.
  • 9- or 10-membered partially unsaturated fused ring group containing 1 or 2 oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms includes, for example, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]dioxiranyl, dihydrobenzofuranyl, and benzo[d][1,3]dioxolyl.
  • Preferred examples of "a 9- or 10-membered partially unsaturated fused ring group containing 1 or 2 oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms” include dihydrobenzofuranyl and benzo[d][1,3 ] Dioxoryl is mentioned.
  • R 7 and R 8 are preferably both hydrogen.
  • R 9 is preferably hydrogen.
  • m is preferably 1 or 2.
  • R 3 is C 1-4 alkyl
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are all hydrogen
  • R 10 is (1) Hydrogen, (2) hydroxy, or (3) halogen
  • 1 or 2 R 22 each independently, (1) Halogen, (2) C 1-4 alkyl, (3) C 1-4 haloalkyl, (4) C 1-4 alkoxy, (5) NHCOR 29 (where R 29 is C 1-4 alkyl), or (6) SO 2 R 30 (where R 30 is C 1-4 alkyl) and; and m is 1 or 2]
  • This is a compound represented by
  • a a is preferably CR 10a . In another embodiment, A a is preferably N. A 2a is preferably CR 5a .
  • Cy a is preferably (1) C 6-10 aryl, or (2) 5- or 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • R 1a is preferably (1) NR 15 R 16 (where R 15 and R 16 are each independently, (a) Hydrogen, (b) C 1-4 alkyl ⁇ wherein the alkyl is (i) phenyl (wherein the phenyl may be substituted with halogen), or (ii) optionally substituted with pyridyl ⁇ , (c) C 1-4 alkoxy, or (d) C 3-4 cycloalkyl), (2) CONR 18a R 19a (where R 18a and R 19a are each independently: (a) Hydrogen, (b) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with hydroxy), (c) C 3-4 cycloalkyl, (d) C5-8 bridged cycloalkyl, (e) C 1-4 haloalkyl, or (f) C 1-4 alkoxy), or (3) in addition to carbon atoms, one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms as ring constituent atoms. 5- to
  • R 3a is preferably C 1-4 alkyl. In another embodiment, R 3a is preferably methyl.
  • R 5a is preferably hydrogen.
  • R 6a , R 7a and R 8a is preferably: (1) A combination in which R 6a is hydrogen and R 7a and R 8a are both hydrogen, (2) R 6a is hydrogen, and R 7a and R 8a are bonded to each other and together with the carbon atom and spiro carbon atom to which they are bonded, a combination forming a cyclopentane ring, or (3 ) R 6a and R 7a are bonded to each other and together with the carbon atom and spiro carbon atom to which they are bonded form a cyclopentane ring, and R 8a is hydrogen.
  • R 6a , R 7a and R 8a are preferably all hydrogen.
  • R 9a is preferably hydrogen.
  • m is preferably 1 or 2.
  • Another preferred embodiment of the compound [Ia] has the formula [IIIa]:
  • Another preferred embodiment of the compound [Ia] has the formula [IVa]:
  • R 1c is (1) C 1-4 haloalkyl (wherein the haloalkyl may be substituted with hydroxy), (2) COR 17a (where R 17a is C 1-4 alkyl or hydroxy), (3) C 3-4 cycloalkyl (wherein the cycloalkyl is (a) hydroxy, (b) halogen, or (c) optionally substituted with phenyl), (4) 4- to 7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms ⁇ Here, the heterocycloalkyl , (a) hydroxy, (b) oxo, (c) NR 20 R 21 (wherein R 20 and R 21 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl), or (d) optionally substituted with phenyl ⁇ , or (5 ) phenyl, where the phenyl may be substituted with one or two (a) haloalkyl
  • Another preferred embodiment of compound [Ia] has the formula [XXVa]:
  • compound [Ia] is formula [XXVIa-1], formula [XXVIa-2], formula [XXVIa-3], formula [XXVIa-4], formula [XXVIa-5], formula [XXVIa- 6], formula [XXVIa-7], formula [XXVIa-8], or formula [XXVIa-9]:
  • compound [Ia] is formula [XXVIIa-1], formula [XXVIIa-2], formula [XXVIIa-3], formula [XXVIIa-4], formula [XXVIIa-5], formula [XXVIIa- 6], formula [XXVIIa-7], formula [XXVIIa-8], formula [XXVIIa-9], formula [XXVIIa-10], or formula [XXVIIa-11]:
  • Another preferred embodiment of compound [Ia] has the formula [XXXVa]:
  • compound [Ia] is formula [XXXVIa-1], formula [XXXVIa-2], formula [XXXVIa-3], formula [XXXVIa-4], formula [XXXVIa-5], formula [XXXVIa- 6], formula [XXXVIa-7], formula [XXXVIa-8], or formula [XXXVIa-9]:
  • compound [Ia] is formula [XXXVIIa-1], formula [XXXVIIa-2], formula [XXXVIIa-3], formula [XXXVIIa-4], formula [XXXVIIa-5], formula [XXXVIIa- 6], formula [XXXVIIa-7], formula [XXXVIIa-8], formula [XXXVIIa-9], formula [XXXVIIa-10], or formula [XXXVIIa-11]:
  • Preferred specific embodiments of compound [Ia] include the compounds of Examples 1 to 339 and Examples 2-001 to 2-172 listed in Tables 1-1 to 1-61 below.
  • a “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art that is not unduly toxic. Specifically, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, etc. may be mentioned.
  • Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references: (a)Berge et al., J.Pharm.Sci., 66, p1-19 (1977); (b)Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany,2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by reacting compound [I] or compound [Ia] with an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base, or an organic base according to a method known per se.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid, or sulfuric acid.
  • Preferred examples include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • Salts with organic acids include acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, calcium edetate, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, and citric acid.
  • edetic acid ethane-1,2-disulfonic acid
  • dodecyl sulfate ethanesulfonic acid
  • fumaric acid glucoheptonic acid
  • gluconic acid glucuronic acid
  • glucoheptonic acid glycolylarsanilic acid
  • glycolylarsanilic acid hexylresorcinic acid
  • hydroxy-naphthoate Acid 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid
  • lactic acid, lactobionic acid malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, methyl sulfate, methyl nitric acid, methylenebis(salicylic acid), galactaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid , 2-naphthoic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, oleic acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid,
  • oxalic acid maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , p-toluenesulfonic acid or 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid.
  • salts with inorganic bases include salts with lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth, or ammonium. Preferred are salts with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc.
  • salts with organic bases include salts with arecoline, betaine, choline, clemizole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, arginine, or lysine.
  • Preferred examples include salts with tris(hydroxymethyl)methylamine, N-methylglucamine, or lysine.
  • Compound [I] or compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • a "solvate” is, for example, a compound in which a solvent molecule is coordinated with compound [I] or compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the solvate may be a pharmaceutically acceptable solvate, such as a hydrate, acetate, ethanolate, dimethyl sulfoxide of compound [I] or compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples include Japanese products.
  • the hemihydrate, monohydrate, dihydrate, monoacetate, or monoethanolate of compound [I] or compound [Ia], or compound [I] or compound [Ia] examples include the monohydrate of the sodium salt of , or the 2/3 ethanolate of the monohydrochloride. These solvates can be obtained according to known methods.
  • Compound [I] or compound [Ia] may exist as tautomers. In that case, compound [I] or compound [Ia] may exist as an individual tautomer or a mixture of tautomers. Compound [I] or compound [Ia] may have a carbon-carbon double bond. In that case, compound [I] or compound [Ia] may exist as E form, Z form, or a mixture of E form and Z form. Compound [I] or compound [Ia] may have stereoisomers that should be recognized as cis/trans isomers. In that case, compound [I] or compound [Ia] may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
  • Compound [I] or compound [Ia] may have one or more asymmetric carbon atoms. In that case, compound [I] or compound [Ia] may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers. Compound [I] or compound [Ia] may exist as an atropisomer. In that case, compound [I] or compound [Ia] may exist as an individual atropisomer or a mixture of atropisomers. Compound [I] or compound [Ia] may simultaneously contain multiple structural features that give rise to the above-mentioned isomers. Moreover, compound [I] or compound [Ia] may contain the above-mentioned isomers in any ratio.
  • a mixture of two types of diastereomers (the stereochemistry of the asymmetric carbon indicated by * is S and R), (2) This means that the stereochemistry of the asymmetric carbon indicated by * includes all the diastereomers of S, and (3) the stereochemistry of the asymmetric carbon indicated by * includes all of the diastereomers of R.
  • Diastereomeric mixtures can be separated into their respective diastereomers by commonly used methods such as chromatography and crystallization.
  • the respective diastereomers can also be made by using stereochemically uniform starting materials or by synthetic methods using stereoselective reactions.
  • each single enantiomer from a mixture of enantiomers can be carried out by methods well known in the art. For example, diastereomeric mixtures formed by reacting mixtures of enantiomers with compounds that are substantially pure enantiomers, known as chiral auxiliaries, can be synthesized by fractional crystallization or chromatography. Enriched or substantially pure diastereomers can be separated using standard methods. The separated diastereomers can be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary by cleavage. Enantiomeric mixtures can also be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases, which are well known in the art.
  • either enantiomer can be synthesized stereoselectively by using substantially pure optically active starting materials or by using chiral auxiliaries or asymmetric catalysts for prochiral intermediates (non-stereoselective synthesis). It can also be obtained by performing a simultaneous induction).
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystallography of the crystalline product or intermediate.
  • a crystalline product or intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose steric configuration is known may be used.
  • Compound [I] or compound [Ia] is an isotope [ 2 H(D), 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 18 O, 18 F, 35 S, 123 I, etc.].
  • compound [I] or compound [Ia] has methyl, the methyl can be replaced with -CD3 .
  • Such labeled compound [I] or compound [Ia] is also included in the present invention.
  • Compound [I] or compound [Ia] labeled with an isotope can be used in pharmaceuticals, pharmacokinetic tests, in vitro and/or in vivo assays, and/or diagnostics (positron emission tomography (PET), single photon emission computer It may be useful for imaging (SPECT, etc.).
  • Compound [I] or compound [Ia] labeled with an isotope can be produced using an isotope labeling reagent instead of a non-isotope labeling reagent according to a known method or the method described herein. .
  • Compound [I] or compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially purified compound [I] or compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, it is Compound [I] or Compound [Ia], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, purified to a purity of 80% or more.
  • compositions herein are prepared by administering at least one therapeutically effective amount of an active ingredient (e.g., Compound [I] or Compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof) according to methods known in the art of formulation. It may be manufactured by appropriately mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or the like.
  • an active ingredient e.g., Compound [I] or Compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the content of the active ingredient in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc., but is, for example, 0.1 to 100% by weight of the entire composition.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition containing Compound [I] or Compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, and suspensions. and parenteral preparations such as external preparations, suppositories, injections, eye drops, nasal preparations, and pulmonary preparations.
  • “Pharmaceutically acceptable carriers” include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, etc. in solid preparations, and liquid Solvents, solubilizing agents, suspending agents, tonicity agents, buffering agents, soothing agents, etc. in formulations; bases, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers in semi-solid formulations , pH adjusters, absorption enhancers, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizers, suspending agents and the like. Furthermore, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, and sweeteners may be added as necessary.
  • Excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Examples include gum arabic.
  • examples of the "disintegrant” include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, white sugar, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic, and the like.
  • plasticizer examples include light silicic anhydride, magnesium stearate, and the like.
  • lubricating agent examples include magnesium stearate, calcium stearate, and talc.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, and the like.
  • Examples of the "solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, and the like.
  • Examples of the "suspending agent” include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate, and the like.
  • Examples of the “isotonizing agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol, and the like.
  • Examples of the “buffer” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate, and the like.
  • Examples of the "alleviating agent” include benzyl alcohol and the like.
  • Bases include water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, etc.), higher Fatty acids and their esters, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrocarbons (white petrolatum, liquid paraffin, paraffin, etc.), hydrophilic petrolatum, purified lanolin, water-absorbing ointment, hydrated lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic , gum tragacanth, gelatin, dextran, cellulose derivatives (methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc.), synthetic polymers (carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone
  • Examples of the "preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, and the like.
  • Examples of “antioxidants” include sodium sulfite, ascorbic acid, and the like.
  • Examples of the "coloring agent” include food dyes (Food Red No. 2 or 3, Food Yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene, and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and the like.
  • the above pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally to humans and non-human mammals (mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.). It can be administered locally, rectally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, etc.).
  • the dosage (hereinafter also referred to as "therapeutically effective amount" in this specification) varies depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptoms, severity of disease, dosage form, etc., but for example, for humans (adult patients) ) (body weight: 60 kg), the lower limit of the therapeutically effective amount is, for example, about 0.01 mg, about 0.1 mg, about 0.5 mg, about 1 mg, about 10 mg, about 20 mg, or about 50 mg per day.
  • the upper limit of the therapeutically effective amount includes, for example, about 1 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 500 mg, or about 1000 mg per day. Each of these amounts can be divided and administered once, twice, three times, or more times a day.
  • “Inhibiting PLD” means inhibiting the function of PLD to eliminate or attenuate its activity.
  • the function of PLD is means to inhibit Inhibition of the function or elimination or attenuation of the activity of PLD is preferably carried out in clinical indications in humans.
  • One embodiment of “inhibiting PLD” is “inhibiting PLD1.”
  • “Inhibiting PLD1” means inhibiting the function of PLD1 to eliminate or attenuate its activity; for example, it means inhibiting the function of PLD1 based on the conditions of Test Example 1 described below. do. Inhibition of the function or elimination or attenuation of the activity of PLD1 is preferably carried out in human clinical indications.
  • inhibiting PLD is “inhibiting PLD1/2.”
  • Inhibiting PLD1/2 means inhibiting the function of PLD1 and PLD2 to eliminate or attenuate their activity. For example, based on the conditions of Test Example 1 and Test Example 2 described later, PLD1 and inhibiting the function of PLD2. Inhibition of the function or elimination or attenuation of the activity of PLD1 and PLD2 is preferably carried out in human clinical indications.
  • inhibitors PLD is “inhibits human PLD”.
  • PLD inhibitor means a substance that binds to PLD and inhibits PLD function.
  • the "PLD inhibitor” is preferably a "human PLD inhibitor”.
  • the "PLD inhibitor” is a "PLD1 inhibitor.”
  • PLD1 inhibitor means a substance that binds to PLD1 and inhibits the function of PLD1.
  • the "PLD1 inhibitor” is preferably a "human PLD1 inhibitor.”
  • the "PLD inhibitor” is a "PLD1/2 inhibitor.”
  • PLD1/2 inhibitor means a substance that binds to PLD1 and PLD2 and inhibits the functions of PLD1 and PLD2.
  • the "PLD1/2 inhibitor” is preferably a "human PLD1/2 inhibitor.”
  • Compound [I] or Compound [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has PLD inhibitory activity, it is useful for the treatment and/or prevention of various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating PLD activity.
  • Various diseases or conditions that are expected to be improved by regulating PLD activity include thrombosis (e.g., arterial thrombosis, acute coronary syndrome, stable angina, unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction, ST-elevation myocardial infarction, ischemic stroke, noncardiac cerebral infarction, atherothrombotic cerebral infarction, occult cerebral infarction, embolic stroke of undetermined source, ESUS, lacunar infarction, transient cerebral ischemic attack, peripheral artery disease, etc.), revascularization (coronary artery bypass surgery, percutaneous coronary angioplasty, carotid endarterectomy, carotid artery stenting, thrombolytic therapy, lower extremity
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention of aggravation, maintenance of remission, prevention of relapse, secondary prevention, and prevention of recurrence.
  • prevention includes suppressing the onset of symptoms.
  • kits, packages and drug sets may include one or more containers filled with a PLD inhibitor and/or other drugs or drugs (or ingredients).
  • kits, packages and drug sets include commercial kits, commercial packages and commercial drug sets suitably directed to the treatment and/or prevention of the target disease.
  • kits, packages, and drug sets may include any precautionary statements or package inserts in the form prescribed by government agencies that regulate the manufacture, use, or sale of pharmaceutical or biological products that are not suitable for human use. Includes a precautionary statement or package insert indicating the agency's approval for the manufacture, use, or sale of the product for administration to the government.
  • the above kits, packages and drug sets include packaged products and may also include structures configured for appropriate administration steps, treatment of the target disease and/or It may also include structures configured to achieve more preferable medical treatment and/or prevention, including prevention.
  • the compound [I] or compound [Ia] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used with one or more other drugs (hereinafter also referred to as "concomitant drugs” in the present invention), as long as the drug efficacy is not impaired. It can be used in combination with (hereinafter also referred to as combination use). At this time, the timing of administration is not limited, and these drugs may be administered to the subject at the same time or at different times. It can also be administered as a single preparation containing a combination of the compound [I] or compound [Ia] of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a concomitant drug.
  • the dosage form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound [I] or compound [Ia] of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the concomitant drug are combined.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage.
  • the compounding ratio of the compound [I] or compound [Ia] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the concomitant drug should be selected as appropriate depending on the administration target, administration route, target disease, symptoms, combination, etc. Can be done.
  • the combination of PLD inhibitors and existing thrombosis treatment agents is expected to suppress arterial thrombus formation without increasing the risk of bleeding.
  • concomitant drugs include antiplatelet agents, anticoagulants, thrombolytic agents, and the like.
  • antiplatelet agents include aspirin, ticlopidine, cilostazol, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, seratogrel, grenzocimab, zarunfiban, rebacept, amfibatide, PZ-128, vicagrelor, tirofiban, abciximab, and the like.
  • anticoagulants examples include warfarin, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran, heparin, heparinoid, fondaparinux, argatroban, tecarfarin, abelacimab, milvexian, asundexan, BAY-2306001, TRx1, osocimab, AB-023, zimoregin, etc. Can be mentioned.
  • thrombolytic agents include genetically recombinant tissue-type plasminogen activator, urokinase, and the like.
  • presentation of preferred embodiments and options of the compounds, methods, uses, and compositions of the present invention also includes presentation of combinations of the preferred embodiments and options, as long as they are combinable and there is no contradiction.
  • Production method A1 Production method of compound [I] or its salt
  • Compound [I] or its salt can be produced, for example, by production method A1 shown below.
  • Compound [I] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A1-1] or a salt thereof with compound [A1-2] or a salt thereof.
  • compound [I] or a salt thereof is prepared by reacting compound [A1-1] or a salt thereof with compound [A1-2] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is N,N-diisopropylethylamine.
  • the solvent include DMF, acetonitrile, THF, and the like.
  • a preferred solvent is DMF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • compound [I] or a salt thereof is prepared by combining compound [A1-1] or a salt thereof and compound [A1-2] or a salt thereof in a solvent, a condensing agent, and a base. It can also be produced by reacting in the presence of.
  • the base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is N,N-diisopropylethylamine.
  • the condensing agent include WSC, HATU, and DMT-MM.
  • Preferred condensing agents are WSC or HATU.
  • the solvent include DMF, acetonitrile, methanol, THF, and the like.
  • a preferred solvent is DMF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [A1-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method, for example, by production methods B1 and B2 described below.
  • Compound [A1-2] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • This production method is carried out by using a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy that can be converted into R 2 by a known reaction in place of the compound [A1-1] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [I] or a salt thereof, compound [I] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2 .
  • Manufacturing method A2 Method for manufacturing compound [I-2] or a salt thereof
  • R 1 is NR 31 R 32
  • compound [I-2] or a salt thereof can be prepared, for example, by the following method. It can be manufactured by the manufacturing method A2 shown.
  • R 31 and R 32 are each independently, (1) Hydrogen, (2) C 1-4 alkyl ⁇ wherein the alkyl is (a) phenyl (wherein the phenyl may be substituted with halogen), or (b) optionally substituted with pyridyl ⁇ , (3) C 1-4 alkoxy, or (4) C 3-4 cycloalkyl, Alternatively, R 31 and R 32 are bonded to each other and together with the nitrogen atom to which they are bonded, (5) 4- to 7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms ⁇ Here, the heterocycloalkyl is , (a) hydroxy, (b) oxo, (c) NR 20 R 21 (where
  • Compound [I-2] or a salt thereof is produced by reacting compound [A1-1] or a salt thereof with compound [A2-1] or a salt thereof in a solvent in the presence of a ureating agent and a base.
  • a ureating agent include CDI, triphosgene, and the like.
  • a preferred ureating agent is CDI.
  • the base include N-methylmorpholine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is N-methylmorpholine.
  • the solvent include THF, acetonitrile, DMF, water, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is THF or a mixed solvent of THF and water.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 80°C, preferably 30°C to 60°C.
  • Compound [A2-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method. This production method is carried out by using a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy that can be converted into R 2 by a known reaction in place of the compound [A1-1] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [I-2] or a salt thereof, compound [I-2] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2 .
  • Production method A3 Production method of compound [Ia] or its salt
  • Compound [Ia] or its salt can be produced, for example, by production method A3 shown below.
  • a a , A 2a , Cy a , R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 6a , R 7a , R 8a , R 9a and m are as defined above, L 11a is hydroxy or a leaving group (e.g. halogen, etc.)]
  • Compound [I] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A3-1] or a salt thereof with compound [A3-2] or a salt thereof.
  • compound [Ia] or a salt thereof is prepared by reacting compound [A3-1] or a salt thereof with compound [A3-2] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is N,N-diisopropylethylamine.
  • the solvent include DMF, acetonitrile, THF, and the like.
  • a preferred solvent is DMF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • compound [Ia] or a salt thereof can be prepared by combining compound [A3-1] or a salt thereof and compound [A3-2] or a salt thereof in a solvent, a condensing agent, and a base. It can also be produced by reacting in the presence of.
  • the base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is N,N-diisopropylethylamine.
  • the condensing agent include WSC, HATU, and DMT-MM.
  • Preferred condensing agents are WSC or HATU.
  • the solvent include DMF, acetonitrile, methanol, THF, and the like.
  • a preferred solvent is DMF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [A3-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method, for example, by production methods B3 and B4 described below.
  • Compound [A3-2] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • This production method uses a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy a that can be converted to R 2a by a known reaction in place of the compound [A3-1] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [Ia] or a salt thereof, compound [Ia] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2a .
  • Manufacturing method A4 Method for manufacturing compound [Ia-2] or a salt thereof
  • R 1a is NR 31 R 32
  • compound [Ia-2] or a salt thereof can be prepared, for example, by the following method. It can be manufactured by the manufacturing method A4 shown.
  • a a , Cy a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 8a , R 9a , R 31 , R 32 and m are as defined above]
  • Compound [Ia-2] or a salt thereof is produced by reacting compound [A3-1] or a salt thereof with compound [A2-1] or a salt thereof in a solvent in the presence of a ureating agent and a base.
  • the ureating agent include CDI, triphosgene, and the like.
  • a preferred ureating agent is CDI.
  • Examples of the base include N-methylmorpholine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is N-methylmorpholine.
  • Examples of the solvent include THF, acetonitrile, DMF, water, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is THF or a mixed solvent of THF and water.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 80°C, preferably 30°C to 60°C.
  • This production method uses a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy a that can be converted to R 2a by a known reaction in place of the compound [A3-1] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [Ia-2] or a salt thereof, compound [Ia-2] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2a .
  • Manufacturing method B1 Method for manufacturing compound [B1-7] or a salt thereof
  • A is CR 10 and R 9 is hydrogen
  • the compound [ B1-7] or a salt thereof can be produced, for example, by the production method B1 shown below.
  • P 11 is an amine protecting group (e.g. tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.)
  • Compound [B1-2] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B1-1] or a salt thereof with trimethylsilyl cyanide in a solvent in the presence of a catalyst.
  • a catalyst include lithium chloride and DMAP.
  • a preferred catalyst is lithium chloride or DMAP.
  • the solvent include THF, acetonitrile, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 15°C to 30°C.
  • Compound [B1-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step B1-1 and step B1-2 can also be performed in one pot.
  • the catalyst include lithium chloride and DMAP.
  • a preferred catalyst is lithium chloride or DMAP.
  • the base include LiHMDS, NaHMDS, LDA, n-butyllithium, and the like.
  • Preferred bases are LiHMDS or NaHMDS.
  • the solvent include THF, n-hexane, toluene, and the like. Preferred solvents are THF or toluene.
  • reaction temperature is, for example, -100°C to 0°C, preferably -78°C to -50°C.
  • Compound [B1-3] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method, for example, by the production method C1 described below.
  • Compound [B1-5] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B1-4] or a salt thereof in a solvent in the presence of a desilylating agent and an acid.
  • a desilylating agent include TBAF, hydrogen fluoride-pyridine, and the like.
  • a preferred desilylating agent is TBAF.
  • acids include acetic acid and the like.
  • a preferred acid is acetic acid.
  • the solvent include THF, acetonitrile, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 15°C to 30°C.
  • Compound [B1-6] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B1-5] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base, CDI, and hydrazine monohydrate.
  • a base include DBU, N-methylimidazole, and the like.
  • a preferred base is DBU.
  • the solvent include THF, DMF, acetonitrile, and the like. Preferred solvents are THF or DMF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [B1-7] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B1-6] or a salt thereof in a solvent in the presence of an acid.
  • acids include hydrochloric acid and acetic acid.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the solvent include THF, water, toluene, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 15°C to 120°C, preferably 20°C to 60°C.
  • This production method is carried out by using a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy that can be converted into R 2 by a known reaction in place of the compound [B1-1] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [B1-7] or a salt thereof, the functional group thereof may be converted to R 2 to produce compound [B1-7] or a salt thereof.
  • Manufacturing method B2 Method for manufacturing compound [B2-8] or a salt thereof Compound [B2] in which A is N and R 9 is hydrogen in the compound [A1-1] or a salt thereof used in manufacturing methods A1 and A2 -8] or a salt thereof can be produced, for example, by production method B2 shown below.
  • Compound [B2-2] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B1-2] or a salt thereof with compound [B2-1] or a salt thereof according to step B1-2.
  • Compound [B2-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [B2-7] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B2-5] or a salt thereof with compound [B2-6] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the solvent include methanol, acetonitrile, THF, and the like.
  • a preferred solvent is methanol.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [B2-6] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [B2-8] or a salt thereof can be produced by removing the protecting group P 13 of compound [B2-7] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P 13 .
  • P 13 is tert-butoxycarbonyl
  • compound [B2-8] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B2-7] or a salt thereof with an acid in a solvent.
  • acids include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the solvent include CPME, ethyl acetate, and the like.
  • Preferred solvents are CPME or ethyl acetate.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • This production method is carried out by using a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy that can be converted to R 2 by a known reaction in place of the compound [B1-2] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [B2-8] or a salt thereof, compound [B2-8] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2 .
  • Manufacturing method B3 Method for manufacturing compound [B3-7] or a salt thereof
  • a compound in which A a is CR 10a and R 9a is hydrogen in the compound [A3-1] or a salt thereof used in manufacturing methods A3 and A4 [B3-7] or a salt thereof can be produced, for example, by production method B3 shown below.
  • a 2a , Cy a , R 2a , R 3a , R 4a , R 6a , R 7a , R 8a , R 10a and m are as defined above,
  • P 11a is an amine protecting group (e.g. tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.)]
  • Compound [B3-2] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B3-1] or a salt thereof with trimethylsilyl cyanide in a solvent in the presence of a catalyst.
  • a catalyst include lithium chloride and DMAP.
  • a preferred catalyst is lithium chloride or DMAP.
  • the solvent include THF, acetonitrile, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 15°C to 30°C.
  • Compound [B3-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step B3-4] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B3-2] or a salt thereof with compound [B3-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a catalyst and a base.
  • a catalyst and a base can.
  • step B3-1 and step B3-2 can also be performed in one pot.
  • the catalyst include lithium chloride and DMAP.
  • a preferred catalyst is lithium chloride or DMAP.
  • the base include LiHMDS, NaHMDS, LDA, n-butyllithium, and the like.
  • Preferred bases are LiHMDS or NaHMDS.
  • the solvent include THF, n-hexane, toluene, and the like.
  • Preferred solvents are THF or toluene.
  • reaction temperature is, for example, -100°C to 0°C, preferably -78°C to -50°C.
  • Compound [B3-3] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method, for example, by production method C2 described below.
  • Compound [B3-5] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B3-4] or a salt thereof in a solvent in the presence of a desilylating agent and an acid.
  • a desilylating agent include TBAF, hydrogen fluoride-pyridine, and the like.
  • a preferred desilylating agent is TBAF.
  • acids include acetic acid and the like.
  • a preferred acid is acetic acid.
  • the solvent include THF, acetonitrile, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 15°C to 30°C.
  • Compound [B3-6] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B3-5] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base, CDI, and hydrazine monohydrate.
  • a base include DBU, N-methylimidazole, and the like.
  • a preferred base is DBU.
  • the solvent include THF, DMF, acetonitrile, and the like. Preferred solvents are THF or DMF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [B3-7] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B3-6] or a salt thereof in a solvent in the presence of an acid.
  • acids include hydrochloric acid and acetic acid.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the solvent include THF, water, toluene, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 15°C to 120°C, preferably 20°C to 60°C.
  • This production method uses a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy a that can be converted to R 2a by a known reaction in place of the compound [B3-1] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [B3-7] or a salt thereof, compound [B3-7] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2a .
  • Manufacturing method B4 Method for manufacturing compound [B4-8] or a salt thereof
  • a a is N and R 9a is hydrogen
  • the compound [ B4-8] or a salt thereof can be produced, for example, by production method B4 shown below.
  • a 2a , Cy a , R 2a , R 3a , R 4a , R 6a , R 7a , R 8a and m are as defined above, P 12a and P 13a are each independently an amine protecting group (e.g. tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.)
  • Compound [B4-2] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B3-2] or a salt thereof with compound [B4-1] or a salt thereof according to step B3-2.
  • Compound [B4-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [B4-7] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B4-5] or a salt thereof with compound [B4-6] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and the like.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the solvent include methanol, acetonitrile, THF, and the like.
  • a preferred solvent is methanol.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [B4-6] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [B4-8] or a salt thereof can be produced by removing the protecting group P 13a of compound [B4-7] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P 13a .
  • P 13a is tert-butoxycarbonyl
  • compound [B4-8] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B4-7] or a salt thereof with an acid in a solvent.
  • acids include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the solvent include CPME, ethyl acetate, and the like.
  • Preferred solvents are CPME or ethyl acetate.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • This production method uses a compound or a salt thereof having a functional group or a protected functional group on Cy a that can be converted to R 2a by a known reaction in place of the compound [B3-2] or a salt thereof. After obtaining a compound corresponding to compound [B4-8] or a salt thereof, compound [B4-8] or a salt thereof may be produced by converting the functional group to R 2a .
  • Manufacturing method C1 Manufacturing method of compound [C1-9] or a salt thereof
  • R 10 is hydrogen
  • the compound [C1-9] or a salt thereof is:
  • it can be manufactured by the manufacturing method C1 shown below.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and P 11 are as defined above, R 33 and R 34 are each independently C 1-4 alkyl, P 14 is an amine protecting group (e.g. benzyl, (S)-1-phenylethyl, etc.)]
  • Compound [C1-3] or a salt thereof can be produced by reacting compound [C1-1] or a salt thereof with compound [C1-2] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base include sodium ethoxide, sodium hydride, DBU, and the like.
  • a preferred base is sodium ethoxide.
  • the solvent include ethanol, THF, DMF, and the like.
  • a preferred solvent is ethanol.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C1-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [C1-2] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [C1-4] or a salt thereof can be produced by catalytically hydrogenating compound [C1-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a metal catalyst.
  • a metal catalyst include Pd-C, Pt-C, palladium hydroxide, and the like.
  • Preferred metal catalysts are Pd-C or palladium hydroxide.
  • the solvent include methanol, ethanol, THF, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C1-6] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [C1-4] or a salt thereof and compound [C1-5] or a salt thereof to a reductive amination reaction in a solvent.
  • the reductive amination reaction include a reaction using an acid and a reducing agent.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride.
  • a preferred reducing agent is sodium triacetoxyborohydride.
  • acids include acetic acid, trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid.
  • a preferred acid is acetic acid.
  • the solvent include THF, chloroform, toluene, and N-methylpyrrolidone.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C1-5] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • P 14 has the same meaning as defined above] or a salt thereof, for example, perform step C1-3 using (S)-1-phenethylamine as compound [C1-5] or a salt thereof, and add the resulting diastereomer mixture or salt thereof in a solvent. It can be produced by stirring and filtering the precipitated solid.
  • the solvent include toluene, THF, ethyl acetate, and the like.
  • a preferred solvent is ethyl acetate.
  • Compound [C1-7] or a salt thereof can be produced by removing the protecting group P 14 of compound [C1-6] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P14 .
  • P 14 is (S)-1-phenylethyl
  • compound [C1-7] or its salt can be produced by reacting compound [C1-6] or its salt according to step C1-2. Can be done.
  • Compound [C1-8] or a salt thereof can be produced by introducing a protecting group P 11 into compound [C1-7] or a salt thereof.
  • Introduction of the protecting group may be carried out under conditions suitable for the type of P 11 .
  • P 11 is tert-butoxycarbonyl
  • compound [C1-8] or its salt can be produced by reacting compound [C1-7] or its salt with the corresponding carbamate-forming agent in a solvent.
  • a base may be added depending on conditions.
  • Corresponding carbamate agents include Boc 2 O and the like.
  • a preferred corresponding carbamate agent is Boc2O .
  • the base include sodium hydroxide, sodium bicarbonate, and the like.
  • the solvent include THF, water, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of THF and water.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C1-9] or a salt thereof can be produced by reacting compound [C1-8] or a salt thereof in a solvent in the presence of a catalyst.
  • a catalyst include trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid pyridine salt, and the like.
  • a preferred catalyst is p-toluenesulfonic acid pyridine salt.
  • the solvent include THF, acetone, water, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of acetone and water.
  • the reaction temperature is, for example, 20°C to 100°C, preferably 40°C to 80°C.
  • Manufacturing method C2 Method for manufacturing compound [C2-9] or a salt thereof
  • R 10a is hydrogen and A 2a is CR 5a
  • the compound [C2 -9] or a salt thereof can be produced, for example, by production method C2 shown below.
  • R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 8a and P 11a are as defined above, R 33a and R 34a are each independently C 1-4 alkyl; P 14a is an amine protecting group (e.g. benzyl, (S)-1-phenylethyl, etc.)]
  • Compound [C2-3] or a salt thereof can be produced by reacting compound [C2-1] or a salt thereof with compound [C2-2] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base include sodium ethoxide, sodium hydride, DBU, and the like.
  • a preferred base is sodium ethoxide.
  • the solvent include ethanol, THF, DMF, and the like.
  • a preferred solvent is ethanol.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C2-1] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [C2-2] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [C2-4] or a salt thereof can be produced by catalytically hydrogenating compound [C2-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a metal catalyst.
  • a metal catalyst include Pd-C, Pt-C, palladium hydroxide, and the like.
  • Preferred metal catalysts are Pd-C or palladium hydroxide.
  • the solvent include methanol, ethanol, THF, and the like.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C2-6] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [C2-4] or a salt thereof and compound [C2-5] or a salt thereof to a reductive amination reaction in a solvent.
  • the reductive amination reaction include a reaction using an acid and a reducing agent.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride.
  • a preferred reducing agent is sodium triacetoxyborohydride.
  • acids include acetic acid, trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid. A preferred acid is acetic acid.
  • the solvent examples include THF, chloroform, toluene, and N-methylpyrrolidone.
  • a preferred solvent is THF.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Compound [C2-5] or a salt thereof is a commercially available product, or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • P 14a has the same meaning as defined above] or a salt thereof, for example, perform step C2-3 using (S)-1-phenethylamine as compound [C2-5] or a salt thereof, and add the resulting diastereomer mixture or salt thereof in a solvent. It can be produced by stirring and filtering the precipitated solid.
  • the solvent include toluene, THF, ethyl acetate, and the like.
  • a preferred solvent is ethyl acetate.
  • Compound [C2-7] or a salt thereof can be produced by removing the protecting group P 14a of compound [C2-6] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P 14a .
  • P 14a is (S)-1-phenylethyl
  • compound [C2-7] or its salt can be produced by reacting compound [C2-6] or its salt according to step C2-2. Can be done.
  • Compound [C2-8] or a salt thereof can be produced by introducing a protecting group P 11a into compound [C2-7] or a salt thereof.
  • Introduction of the protecting group may be carried out under conditions suitable for the type of P 11a .
  • P 11a is tert-butoxycarbonyl
  • compound [C2-8] or its salt can be produced by reacting compound [C2-7] or its salt with the corresponding carbamate-forming agent in a solvent.
  • a base may be added depending on conditions.
  • Corresponding carbamate agents include Boc 2 O and the like.
  • a preferred corresponding carbamate agent is Boc2O .
  • the base include sodium hydroxide, sodium bicarbonate, and the like.
  • the solvent include THF, water, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of THF and water.
  • the reaction temperature is, for example, 0°C to 60°C, preferably 20°C to 40°C.
  • Step C2-6) Compound [C2-9] or a salt thereof can be produced by reacting compound [C2-8] or a salt thereof in a solvent in the presence of a catalyst.
  • the catalyst include trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid pyridine salt, and the like.
  • a preferred catalyst is p-toluenesulfonic acid pyridine salt.
  • the solvent include THF, acetone, water, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of acetone and water.
  • the reaction temperature is, for example, 20°C to 100°C, preferably 40°C to 80°C.
  • room temperature refers to a temperature in a state where the temperature is not controlled, and one embodiment includes 1°C to 40°C.
  • a methanol solution (34 kg) of ethyl 4-(trans-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)-3-oxobutanoate obtained in (1) was heated to 35°C, and 4M hydroxide was added.
  • Aqueous sodium solution (20 kg) was added and stirred.
  • the mixture was stirred at 40°C for 2 hours, and a solution of citric acid (8.4kg) in water (19kg) was added dropwise at 45°C.
  • a solution of citric acid (8.4 kg) in water (19 kg) was added dropwise.
  • the obtained solution was concentrated under reduced pressure, and isopropyl alcohol (20 kg) was added and concentrated under reduced pressure. The same operation was performed again, and isopropyl alcohol (43 kg) was added to the obtained solid to prepare a suspension.
  • This suspension was heated to 70°C and acetic acid (1 kg) was added dropwise. After stirring for 2 hours, the mixture was slowly cooled to room temperature and stirred for 17 hours. After further stirring for 2 hours at an internal temperature of 5° C., the resulting solid was filtered and washed with ice-cooled isopropyl alcohol (20 kg). It was dried at 30° C. for 19 hours to obtain the title compound (9 kg) in a yield of 65%.
  • Triethylamine (5.1 kg), N-carbobenzoxy A solution of oxysuccinimide (5.8 kg) in acetonitrile (14 kg) was added and stirred. A washing solution with acetonitrile (3.5 kg) was combined and stirred for 3 hours. Water (8.9 kg) was added, seed crystals obtained in the same manner as above were inoculated, and the mixture was stirred for 2 hours. The obtained solid was filtered, washed with 50% methanol aqueous solution (24 kg), and dried for 69 hours to obtain the title compound (8 kg) in a yield of 97%.
  • Seed crystals obtained in the same manner as above were inoculated and stirred for 1 hour, then heated to 55°C and stirred for 4 hours. After slowly cooling to room temperature, the mixture was stirred for 14 hours. The resulting solid was filtered and washed with ethyl acetate (22 kg). It was dried at 50° C. for 23 hours to obtain the title compound (9 kg) in a yield of 96%.
  • the resulting solid was recrystallized in ethyl acetate (8.4 ml)/isopropyl ether (8.4 ml) at 50°C and stirred at room temperature all day.
  • the title compound (0.30 g) was obtained in a yield of 57%.
  • Trimethylsilyl cyanide (1.5 ml) was added to a solution of 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.2 ml) and DMAP (0.015 g) in acetonitrile (20 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. After concentrating the reaction solution, THF (18 ml) was added and the mixture was cooled to -78°C. 1.1M LiHMDS-n-hexane solution (10ml) was added and stirred for 30 minutes. A solution of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (2 g) in THF (9 ml) was added and stirred for 1 hour.
  • the obtained organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution (240 ml), water (240 ml), and 20% brine (240 ml), and dried by adding sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (530 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solid was filtered off and concentrated under reduced pressure. THF (240 ml) and 6M hydrochloric acid (120 ml) were added to the concentrate at room temperature, and the mixture was stirred at 50°C for 5 hours.
  • Ethyl acetate (210 ml) was added to the aqueous layer for re-extraction, and the combined organic layers were washed with 5% aqueous sodium bicarbonate (210 ml), water (210 ml x 2), and saturated brine (210 ml).
  • Sodium sulfate and activated carbon (1.3 g) were added, and after stirring for 1.5 hours, the solid was filtered off.
  • the obtained solution was concentrated under reduced pressure, and DMF (115 ml) was added to the obtained amorphous solid.
  • the obtained solution was concentrated under reduced pressure, and after distilling off ethyl acetate, the obtained solution was filtered to remove dust.
  • Trimethylsilyl cyanide (0.55 ml) was added to a mixture of 4-chloro-6-methylnicotinaldehyde (0.55 g) and lithium chloride (0.015 g), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • THF 7 ml was added and the mixture was cooled to -78°C, and 1M NaHMDS-THF solution (1.9 ml) was added and stirred for 5 minutes.
  • Add tert-butyl (S)-(1-(4-oxocyclohexyl)propan-2-yl)carbamate (0.7 g) obtained in the same manner as (9) in [Production Example 1], and then wait for 30 minutes.
  • Triethylamine (16 ml) was added to a solution of tert-butyl (S)-(1-hydroxypropan-2-yl) carbamate (10 g) in THF (100 ml) at room temperature. The mixture was cooled to 0° C., methanesulfonic anhydride (11 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate/n-hexane) to obtain the title compound (13.7 g) in a yield of 95%.
  • Trimethyl cyanide (0.12 ml) was added to 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.16 g) and lithium chloride (0.003 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • THF 1.5 ml was added, the mixture was cooled to -78°C, 1M NaHMDS-THF solution (0.77 ml) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • Add tert-butyl (S)-(1-(4-oxocyclohex-1-en-1-yl)propan-2-yl)carbamate (0.15 g) obtained in (4) to the reaction solution, Stirred for 30 minutes.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (InertSep (registered trademark) SCX, developing solvent: methanol/2M ammonia-methanol solution) to obtain the title compound (0.030 g) in a yield of 85%. .
  • trimethylsilyl cyanide (0.27 ml) was added to a THF (0.8 ml) solution of 2-bromo-3-fluorobenzaldehyde (0.38 g) and lithium chloride (0.008 g) at room temperature and stirred for 30 minutes.
  • THF 5.2 ml was added and the mixture was cooled to -78°C and stirred for 5 minutes, then 1.13M LiHMDS-n-hexane solution (1.6 ml) was added and stirred for 10 minutes.
  • THF 2.3 ml
  • 6M hydrochloric acid 1.1 ml
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with THF to obtain the title compound (0.17 g) in a yield of 72%.
  • the compound (0.018 g) was obtained with a yield of 65%.
  • trimethylsilyl cyanide (0.16 ml) was added to a THF (0.5 ml) solution of 4-bromo-3-formylbenzonitrile (0.24 g) and lithium chloride (0.005 g), and the mixture was heated at room temperature for 30 min. Stir for a minute. THF (3.3 ml) was added and the mixture was cooled to -78°C and stirred for 5 minutes, then 1.13M LiHMDS-n-hexane solution (1.0 ml) was added and stirred for 10 minutes.
  • the residue was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.049 g) in a yield of 89%.
  • Test Example 1 Evaluation of human PLD1 enzyme inhibitory activity
  • a method for measuring human PLD1 enzyme inhibitory activity using an enzyme in which a FLAG-tag is added to the N-terminus of human PLD1 full length (amino acids 1-1036) is shown below.
  • Construction of human PLD1 full-length expression plasmid A DNA fragment in which a FLAG-tag sequence was added to the 5' end of human PLD1 full-length was amplified by PCR using a commercially available human PLD1 gene (manufactured by Promega KK) as a template.
  • the amplified DNA fragment and baculovirus production vector pVL1393 (manufactured by Pharmingen) digested with BamHI and EcoRI were ligated using In-Fusion HD Cloning Kit (manufactured by Takara Bio).
  • Human PLD1 full-length expression plasmid DNA for baculovirus was isolated from Escherichia coli DH5 ⁇ (manufactured by TOYOBO) transformed with the obtained In-Fusion reaction product.
  • a DNA fragment in which a FLAG-tag sequence was added to the 5' end of the full-length human PLD1 was amplified by PCR.
  • the amplified DNA fragment and a DNA fragment obtained by introducing a linker sequence into pcDNA3.4-TOPO were ligated using In-Fusion HD Cloning Kit.
  • Human PLD1 full-length expression plasmid DNA for animal cells was isolated from E. coli DH5 ⁇ transformed with the obtained In-Fusion reaction product.
  • the full-length nucleotide sequence of human PLD1 cloned into the vector was determined by the Dye Terminator method using BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (manufactured by Applied Biosystems). The determined sequence was a sequence in which a FLAG-tag sequence was inserted into the 5' end of human PLD1 full length (GenBank Accession Number: NM_001130081).
  • Expi293F cells (manufactured by Life Technologies) were cultured with shaking at 37°C in the presence of 8% CO 2 using Expi293 Expression Medium (manufactured by Life Technologies) as a medium. I did. Gene transfer reagent PEI was prepared by dissolving Polyethylenenimine Max (nominally MW 40,000) (manufactured by Polysciences) in MilliQ water, adjusting the pH to 7.0 with NaOH to give a concentration of 1 mg/mL, and using a 0.22 ⁇ m filter. The filtered one was used. Human PLD1 full-length expression plasmid DNA for animal cells was transfected into Expi293F cells using PEI, and after 48 hours of shaking culture, the cells were collected and stored at -80°C.
  • Human PLD1 full-length expressing cells were treated with Homogenate buffer (20 mmol/L Na-phosphate pH 7.5, 250 mmol/L NaCl, 1 mmol/L MgCl 2 , 1% ⁇ -OG, 0.05 mmol/L DTT+co complete EDTA-free (manufactured by Roche Diagnostics KK)) was added, and the cells were disrupted using Microfluidizer Processor M-110EH (manufactured by Mizuho Industries). The crushed solution was centrifuged at 10,100 ⁇ g for 15 minutes at 4° C., and the supernatant was collected and filtered through a 0.45 ⁇ m filter.
  • Homogenate buffer (20 mmol/L Na-phosphate pH 7.5, 250 mmol/L NaCl, 1 mmol/L MgCl 2 , 1% ⁇ -OG, 0.05 mmol/L DTT+co complete EDTA-free (manufactured by Roche Diagnostics KK)
  • ANTI-FLAG M2 Affinity Gel manufactured by SIGMA-Aldrich
  • Homogenate buffer was added to the centrifuged supernatant, and the mixture was stirred at 4°C for over 1 hour.
  • This mixed solution was packed into a polyprep column, and the resin was washed with Wash Buffer (20 mmol/L Na-phosphate pH 7.5, 150 mmol/L NaCl, 1 mmol/L MgCl 2 , 0.02% Triton, 0.05 mmol/L DTT). was washed.
  • wash Buffer containing 400 ⁇ g/mL DYKDDDDK Peptide (manufactured by Scrum Inc.) was added to elute the protein bound to the resin.
  • the eluted fraction was subjected to SDS-PAGE followed by CBB staining to identify a fraction containing the full length of human PLD1.
  • the human PLD1 full-length elution fractions were combined and concentrated using Amicon Ultra-15 100k (manufactured by Merck Millipore). The concentrated fractions were quickly frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C.
  • Oxidase (manufactured by Sigma-Aldrich), 4 U/mL Horseradish peroxidase (manufactured by Thermofisher)) were prepared in Assay buffer, and 5 ⁇ L/well was added to stop the enzyme reaction. Immediately after the reaction was stopped and after 30 minutes of incubation at room temperature, the fluorescence value at Ex: 531 nm/Em: 590 nm was measured using ARVO X5 (manufactured by PerkinElmer). The inhibition rate was calculated using the amount of change in fluorescence value immediately after stopping the reaction and 30 minutes later. The value obtained by subtracting the average fluorescence value of blank wells from the average fluorescence value of wells treated with each treatment was used as data. The inhibition rate for each concentration of the test substance was calculated from the following formula:
  • the IC 50 value (50% inhibitory concentration) of the test substance was calculated by fitting the inhibition rate of each concentration of the test substance to a logistic curve.
  • the results for each example compound are shown in Tables 2-1 to 2-14 below.
  • the inhibition rate of PLD1 at 10 ⁇ M of the compound is shown, and Example 34 is 36% inhibition, Example 186 is 33% inhibition, Example 2-047 is 32% inhibition, Example 2-099 is 21% inhibition, Example 2-101 is 13% inhibition, Example 2-150 is 25% inhibition, Example 2- 171 had a 12% inhibition.
  • Test Example 2 Evaluation of human PLD2 enzyme inhibitory activity
  • a method for measuring human PLD2 enzyme inhibitory activity using an enzyme with a FLAG-tag added to the N-terminus of full-length human PLD2 (amino acids 1-933) is shown below. 1. Construction of human PLD2 full-length expression plasmid A DNA fragment in which a FLAG-tag sequence was added to the 5' end of human PLD2 full-length was amplified by PCR using a commercially available human PLD2 gene (manufactured by Promega KK) as a template.
  • the amplified DNA fragment and baculovirus production vector pVL1393 (manufactured by Pharmingen) digested with BamHI and EcoRI were ligated using In-Fusion HD Cloning Kit (manufactured by Takara Bio).
  • Human PLD2 full-length expression plasmid DNA for baculovirus was isolated from Escherichia coli DH5 ⁇ (manufactured by TOYOBO) transformed with the obtained In-Fusion reaction product.
  • a DNA fragment in which a FLAG-tag sequence was added to the 5' end of human PLD2 full-length was amplified by PCR.
  • the amplified DNA fragment and a DNA fragment obtained by introducing a linker sequence into pcDNA3.4-TOPO were ligated using In-Fusion HD Cloning Kit.
  • Human PLD2 full-length expression plasmid DNA for animal cells was isolated from E. coli DH5 ⁇ transformed with the obtained In-Fusion reaction product.
  • the full-length nucleotide sequence of human PLD2 cloned into the vector was determined by the Dye Terminator method using BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (manufactured by Applied Biosystems). The determined sequence was a sequence in which a FLAG-tag sequence was inserted into the 5' end of human PLD2 full-length (GenBank Accession Number: NM_002663).
  • Expi293F cells (manufactured by Life Technologies) were cultured with shaking at 37°C in the presence of 8% CO 2 using Expi293 Expression Medium (manufactured by Life Technologies) as a medium. I did. Gene transfer reagent PEI was prepared by dissolving Polyethylenenimine Max (nominally MW 40,000) (manufactured by Polysciences) in MilliQ water, adjusting the pH to 7.0 with NaOH to give a concentration of 1 mg/mL, and using a 0.22 ⁇ m filter. The filtered one was used. Human PLD2 full-length expression plasmid DNA for animal cells was transfected into Expi293F cells using PEI, and after 48 hours of shaking culture, the cells were collected and stored at -80°C.
  • ANTI-FLAG M2 Affinity Gel manufactured by SIGMA-Aldrich
  • Homogenate buffer was added to the centrifuged supernatant, and the mixture was stirred at 4°C for over 1 hour.
  • This mixed solution was packed into a polyprep column, and the resin was washed with Wash Buffer (20 mmol/L Na-phosphate pH 7.5, 150 mmol/L NaCl, 1 mmol/L MgCl 2 , 0.02% Triton, 0.05 mmol/L DTT). was washed.
  • wash Buffer containing 400 ⁇ g/mL DYKDDDDK Peptide (manufactured by Scrum Inc.) was added to elute the protein bound to the resin.
  • the eluted fraction was subjected to SDS-PAGE followed by CBB staining to identify the fraction containing full-length human PLD2.
  • the human PLD2 full-length elution fractions were combined and concentrated using Amicon Ultra-15 100k (manufactured by Merck Millipore). The concentrated fractions were quickly frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C.
  • Oxidase (manufactured by Sigma-Aldrich), 4 U/mL Horseradish peroxidase (manufactured by Thermofisher)) were prepared in Assay buffer, and 5 ⁇ L/well was added to stop the enzyme reaction. Immediately after the reaction was stopped and after 30 minutes of incubation at room temperature, the fluorescence value at Ex: 531 nm/Em: 590 nm was measured using ARVO X5 (manufactured by PerkinElmer). The inhibition rate was calculated using the amount of change in fluorescence value immediately after stopping the reaction and 30 minutes later. The value obtained by subtracting the average fluorescence value of blank wells from the average fluorescence value of wells treated with each treatment was used as data. The inhibition rate for each concentration of the test substance was calculated from the following formula:
  • the IC 50 value (50% inhibitory concentration) of the test substance was calculated by fitting the inhibition rate of each concentration of the test substance to a logistic curve.
  • the results for each example compound are shown in Tables 2-1 to 2-14 below.
  • Example 34 shows 17% inhibition
  • Example 186 is 18% inhibition
  • Example 2-047 is Example 34% inhibition
  • Example 2-101 is 28% inhibition
  • Example 2-112 is 39% inhibition
  • Example 2-150 is 30% inhibition
  • Example 2-171 had 23% inhibition.
  • formulations of the present invention include the following formulations. However, the present invention is not limited to these formulation examples.
  • Formulation example 1 Production of capsule (1) 30 mg of the compound of Example 1 (2) Microcrystalline cellulose 10mg (3) Lactose 19mg (4) Magnesium stearate 1mg Components (1), (2), (3) and (4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Production of tablets (1) 10 g of the compound of Example 1 (2) Lactose 50g (3) Corn starch 15g (4) Carmellose calcium 44g (5) Magnesium stearate 1g The total amount of components (1), (2), and (3) and 30 g of component (4) are kneaded with water, dried under vacuum, and then sized. 14 g of component (4) and 1 g of component (5) are mixed with this sized powder and compressed into tablets using a tablet machine. In this way, 1000 tablets each containing 10 mg of the compound of Example 1 are obtained.
  • the compound [I] or compound [Ia] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has PLD inhibitory activity, it may be useful for treating or preventing thrombosis and cancer.

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Abstract

本発明は、ＰＬＤ阻害活性を有する化合物を提供する。　本発明は、下記構造式等の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。（式中の各記号は明細書における定義と同義である）

Description

ジヒドロオキサジアジノン化合物及びその医薬用途
　本発明は、ホスホリパーゼＤ（以下、「ＰＬＤ」と称する）阻害活性を有するジヒドロオキサジアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等に関する。
　血栓形成に重要な３要因は、血液成分の変化、血管壁の性状変化、及び血流の変化とされている。動脈の血流は、層流をなしており、中央部ではより速く、血管壁近くは遅い。この速度差により生じるずり応力は、血管壁近くを流れる血小板に強い影響を与え、血小板の凝集能を亢進させる。動脈での血栓形成は、動脈硬化性のプラークの破綻が大きな引き金となる。動脈硬化性のプラークの破綻に伴って露呈する内皮下組織のコラーゲン、又はそのコラーゲンに粘着したフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）と血小板膜受容体の反応により血小板活性化のシグナル伝達が起き、血小板が凝集することで血栓形成が始まる。このため、冠動脈や脳内の動脈でのプラーク破綻部位で開始する血小板凝集は、急激な血栓性閉塞を発生させる可能性があり、その結果、心筋梗塞や脳梗塞の発症に至る。これらの病態が成立すると考えられる粥状硬化（アテローム）狭窄部位等では、極めて高いずり応力が発生していると想定される。血流環境を組み入れたｉｎ　ｖｉｔｒｏフローチャンバーを用いた最近の研究で、ずり応力の違いで血小板粘着・凝集メカニズムが異なることが明らかにされている。高ずり応力下では、従来の静止系や閉鎖撹拌実験系で構築された古典的概念とは全く異なるメカニズムで血小板粘着・凝集反応が進行する（非特許文献１、２、３、４）。
　生体内での血栓形成の本来の役割は、血液の漏出を防ぐための止血メカニズムである。止血メカニズムの第１ステップとして、まず血管壁損傷部位に血小板が粘着する（一次止血）。血小板粘着に続く次のステップが血小板凝集反応である。損傷血管壁に強固に粘着した血小板は、次々と血流にのって供給される血小板を捕獲・結合し、血小板血栓が空間的に成長する。血小板を活性化し、血小板凝集を誘発する因子は多数存在する。誘発する因子の種類によらず、最終反応はフィブリノーゲン、又はｖＷＦが血小板膜上の活性型インテグリンαＩＩｂβ３（糖タンパク質ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）と結合することにより血小板同士が架橋することである。アスピリンやクロピドグレルに代表される既存の抗血小板薬はいずれも、血小板活性化につながるシグナルを阻害し、一次止血機能を障害する作用を有することから、抗血栓作用の延長線上に出血リスクが伴う（非特許文献５）。上述のように、アテローム狭窄部位での血栓形成は、高ずり応力による血小板粘着・凝集が主体となっている可能性があることから、高ずり応力下での血小板凝集反応のみを抑制することができる薬剤は、既存薬よりも出血リスクが低い薬剤となることが期待される。
　ＰＬＤの主要なアイソフォームとして、ＰＬＤ１及びＰＬＤ２が知られている。ＰＬＤ１は、同名の遺伝子にコードされ、ヒトにおいては全身でその発現が確認されている。ＰＬＤ１は、生体膜構成リン脂質のホスファチジルコリン（ＰＣ）を加水分解し、ホスファチジン酸（ＰＡ）を産生するリン脂質代謝酵素である。ＰＬＤ１により産生されるＰＡは、シグナル伝達分子として働くため、ＰＬＤ１は、ＰＡを介して様々な細胞機能を調節していると考えられている。また、細胞内でＰＬＤ１と同様にＰＣをＰＡとコリンに加水分解する酵素としてＰＬＤ２が存在する。ＰＬＤ２も、同名の遺伝子にコードされ、ヒトにおいても全身でその発現が確認されている。哺乳類の細胞や組織で確認されるＰＬＤ活性は、これらＰＬＤ１及びＰＬＤ２によるものと考えられている（非特許文献６）。
　ＰＬＤ１のノックアウトマウスを用いた表現型解析の結果、本マウスは、出血リスクを示さず抗血栓作用を示すことが明らかとされた。また、ＰＬＤ１/２　ｄｕａｌノックアウトマウスを用いた表現型解析の結果、ＰＬＤ１ノックアウトマウスの表現型に加えて、血小板からのα顆粒分泌の阻害作用も有することが示された。これらのマウス由来血小板を用いた解析の結果、ＰＬＤ１及びＰＬＤ２の抑制が高ずり応力下での血小板凝集抑制作用を示すこと、また、既存抗血小板薬で阻害を示すｓｏｌｕｂｌｅ　ａｇｏｎｉｓｔｓによる血小板凝集には影響を及ぼさないことが示された（非特許文献７、８）。
　また、ＰＬＤ１及びＰＬＤ２は、いずれも細胞増殖、生存、代謝、遊走、膜融合等の様々な現象に寄与しているとの報告がある（非特許文献９、１０、１１）。ＰＬＤ１及びＰＬＤ２の活性化は、がん（非特許文献１２、１３）を含む複数の病態に寄与すると考えられており、大腸、乳房、胃、甲状腺、脳、腎臓、子宮平滑筋などにおける様々なヒトの癌で発現と活性の上昇が検出されている（非特許文献１１、１２、１３）。また、乳がん、卵巣がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、脳腫瘍など、さまざまながん種において、ＰＬＤ１及びＰＬＤ２酵素が形質転換や腫瘍形成に直接関係しているという報告が数多くなされている（非特許文献１１、１２、１３）。ＰＬＤ１及びＰＬＤ２ノックアウトマウス、またそれぞれの阻害剤を用いた検討においても、腫瘍組織の増殖が抑制されることが確認されている（非特許文献１３、１４）。
　以上より、ＰＬＤ阻害剤は、血栓症（例えば、動脈血栓症、急性冠症候群、安定狭心症、不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、ＳＴ上昇型心筋梗塞、虚血性脳卒中、非心原性脳梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、潜因性脳梗塞、塞栓原不明脳塞栓症（Embolic stroke of undetermined source，ＥＳＵＳ）、ラクナ梗塞、一過性脳虚血発作、末梢動脈疾患等）、及び血行再建術（冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術、頸動脈内膜剥離術、頸動脈ステント留置術、血栓溶解療法、下肢血行再建術等）又は大動脈弁置換術（外科的大動脈弁置換術、経カテーテル的大動脈弁置換術等）に伴う周術期及び周術期以降の血栓症に対する治療剤（例えば、二次予防薬、再発防止薬、再燃防止薬等）又は予防剤になると考えられる。また、ＰＬＤ阻害剤は、がん（例えば、乳がん、卵巣がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、脳腫瘍等）に対する治療剤として有用となるとも考えられる。
Cell. 1996 Jan 26; 84(2): 289-297 J Thromb Haemost. 2014; 12(3): 418-420 Nat Med. 2009 Jun; 15(6): 665-673 The Journal of Japanese College of Angiology. 2011; 51(3): 275-281 Thromb Haemost. 2010 Jun; 103(6):1128-1135 Chem Rev. 2011 Oct 12;111(10):6064-119. Sci Signal. 2010 Jan 5; 3(103): ra1 J Thromb Haemost. 2012 Nov;10(11):2361-72 J Biol Chem. 2014 Aug 15; 289(33): 22567-22574 J Biol Chem. 2014 Aug 15;289(33):22557-22566. J Biol Chem. 2014; 289(33): 22575-22582 Pharmacol Rev. 2014 Oct; 66(4): 1033-1079 Nat Rev Drug Discov. 2017 May; 16(5):351-367 Adv Biol Regul. 2018 Jan;67:134-140.
　本発明は、ＰＬＤ阻害活性を有するジヒドロオキサジアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途を提供する。すなわち、本発明は、以下に例示する態様を含む。
［項１］
　式［I］で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
［式中、
Aは、CR10又はNであり；
Cyは、
（1）C6-10アリール、
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール、又は
（3）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の部分不飽和縮合環基
であり；
R1は、
（1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）シアノ、
　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（3）C1-4ハロアルキル、
（4）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
（5）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（6）COR17（ここで、R17は、C1-4アルキルである）、
（7）CONR18R19（ここで、R18及びR19は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル、
　（c）C3-4シクロアルキル、又は
　（d）C5-8架橋シクロアルキルである）、
（8）C3-4シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）ハロゲン、又は
　（c）フェニルで置換されてもよい）、
（9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）オキソ、
　（c）NR20R21（ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（d）フェニルで置換されてもよい｝、
（10）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
（11）フェニル（ここで、該フェニルは、1又は2個のハロゲンで置換されてもよい）、
（12）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22で置換されてもよい）、又は
（13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）
であり；
ｍ個のR2は、それぞれ独立して、
（1）ヒドロキシ、
（2）シアノ、
（3）ハロゲン、
（4）C1-6アルキル（ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、又は
　（b）C3-4シクロアルキルで置換されてもよい）、
（5）C2-4アルケニル（ここで、該アルケニルは、C1-4アルコキシで置換されてもよい）、
（6）C1-4ハロアルキル、
（7）C1-4アルコキシ（ここで、該アルコキシは、
　（a）ヒドロキシ、及び
　（b）ハロゲン
からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されてもよい）、
（8）SR23（ここで、R23は、C1-4アルキルである）、
（9）COR24（ここで、R24は、ヒドロキシ又はC1-4アルキルである）、
（10）CONR25R26（ここで、R25及びR26は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-6アルキル、又は
　（c）C3-4シクロアルキルである）、
（11）SO2R27（ここで、R27は、C1-6アルキルである）、
（12）C3-4シクロアルキル、
（13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ハロゲン、
　（b）C1-4アルキル、及び
　（c）C1-4ハロアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい）、
（14）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル、
（15）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、又は
（16）フェニル
であり；
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり；
R7及びR8は、ともに水素であるか、又はR7及びR8は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成し；
R9は、水素又はCONHR28（ここで、R28は、C3-4シクロアルキルである）であり；
R10は、
（1）水素、
（2）ヒドロキシ、又は
（3）ハロゲン
であり；
1又は2個のR22は、それぞれ独立して、
（1）ハロゲン、
（2）C1-4アルキル、
（3）C1-4ハロアルキル、
（4）C1-4アルコキシ、
（5）NHCOR29（ここで、R29は、C1-4アルキルである）、又は
（6）SO2R30（ここで、R30は、C1-4アルキルである）
であり；並びに
mは、0、1、2又は3である］
［項２］
　R９が水素である、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３］
　AがNである、項１若しくは２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４］
　AがCR10（ここで、R10は、項１の定義と同義である）である、項１若しくは２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項５］
　式［II］：
［式中、
Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びmは、項１における定義と同義である］
で示される、項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項６］
　R3がC1-4アルキルである、項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項７］
　項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項８］
　項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD1阻害剤。
［項９］
　項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項１０］
　治療上有効量の項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLD1を阻害する方法。
［項１１］
　治療上有効量の項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における血栓症及びがんからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項１２］
　PLD1阻害剤を製造するための項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１３］
　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１４］
　PLD1の阻害に使用するための、項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１５］
　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１ａ］
　式［Ia］で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
［式中、
Aaは、CR10a又はNであり；
A2aは、CR5a又はOであり；
Cyaは、
（1）C6-10アリール、
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から10員のヘテロアリール、又は
（3）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の部分不飽和縮合環基
であり；
R1aは、
（1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）シアノ、
　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
　（b）ハロゲン、
　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（e）部分構造式：
で置換されてもよい｝、
（3）C1-4ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（4）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
（5）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（6）COR17a（ここで、R17aは、C1-4アルキル又はヒドロキシである）、
（7）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
　（c）C3-4シクロアルキル、
　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
　（e）C1-4ハロアルキル、又は
　（f）C1-4アルコキシである）、
（8）C3-4シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）ハロゲン、又は
　（c）フェニルで置換されてもよい）、
（9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）オキソ、
　（c）NR20R21（ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（d）フェニルで置換されてもよい｝、
（10）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
（11）フェニル（ここで、該フェニルは、1又は2個の
　（a）ハロゲン、又は
　（b）C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、
（12）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい）、
（13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
（14）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
であり；
ｍ個のR2aは、それぞれ独立して、
（1）ヒドロキシ、
（2）シアノ、
（3）ハロゲン、
（4）C1-6アルキル（ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、又は
　（b）C3-4シクロアルキルで置換されてもよい）、
（5）C2-4アルケニル（ここで、該アルケニルは、C1-4アルコキシで置換されてもよい）、
（6）C1-4ハロアルキル、
（7）C1-4アルコキシ（ここで、該アルコキシは、
　（a）ヒドロキシ、及び
　（b）ハロゲン
からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されてもよい）、
（8）SR23a（ここで、R23aは、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルである）、
（9）COR24a（ここで、R24aは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）C1-4アルキル、又は
　（c）C1-4アルコキシである）、
（10）CONR25aR26a（ここで、R25a及びR26aは、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-6アルキル、又は
　（c）C3-4シクロアルキルであるか、あるいは
　R25a及びR26aは、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4から7員のヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有し、また該ヘテロシクロアルキルは、1又は2個のハロゲンで置換されてもよい）、
（11）SO2R27（ここで、R27は、C1-6アルキルである）、
（12）C3-4シクロアルキル、
（13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ハロゲン、
　（b）C1-4アルキル、及び
　（c）C1-4ハロアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい）、
（14）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル、
（15）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、又は
（16）フェニル
であり；
R3aは、
（1）水素、
（2）C1-4アルキル、又は
（3）C1-4ハロアルキル
であり；
R4aは、
（1）水素、
（2）C1-4アルキル、又は
（3）シアノ
であり；
R5aは、水素又はC1-4アルキルであり；
R6a、R7a及びR8aの組み合わせとしては、
（1）R6aは、水素又はC1-4アルキルであり、R7a及びR8aは、ともに水素である組み合わせ、
（2）R6aは、水素又はC1-4アルキルであり、R7a及びR8aは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子及びスピロ炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成する組み合わせ、あるいは
（3）R6a及びR7aは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子及びスピロ炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成し、R8aは、水素である組み合わせ
であり；
R9aは、
（1）水素、
（2）CONHR28（ここで、R28は、C3-4シクロアルキルである）、又は
（3）C1-4アルキル
であり；
R10aは、
（1）水素、
（2）ヒドロキシ、
（3）ハロゲン、
（4）C1-4アルキル、
（5）シアノ、又は
（6）C1-4アルコキシ
であり；
1又は2個のR22aは、それぞれ独立して、
（1）ハロゲン、
（2）C1-4アルキル、
（3）C1-4ハロアルキル、
（4）C1-4アルコキシ、
（5）NHCOR29（ここで、R29は、C1-4アルキルである）、
（6）SO2R30（ここで、R30は、C1-4アルキルである）、
（7）シアノ、又は
（8）C3-4シクロアルキル
であり；並びに
mは、0、1、2又は3である］
［項２ａ］
　式［IIa］：
［式中、
Aa、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３ａ］
　式［IIIa］：
［式中、
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４ａ］
　式［IVa］：
［式中、
R1bは、
（1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）シアノ、
　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
　（b）ハロゲン、
　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（e）部分構造式：
で置換されてもよい｝、
（3）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
（4）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（5）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
　（c）C3-4シクロアルキル、
　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
　（e）C1-4ハロアルキル、又は
　（f）C1-4アルコキシである）、
（6）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
（7）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい）、
（8）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
（9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
であり；並びに
Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R22a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項５ａ］
　式［Va］：
［式中、
Cya、R2a、R3a、R4a及びmは、項１ａの定義と同義であり；並びに
R1bは、項４ａの定義と同義である］
で示される、項４ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項６ａ］
　式［VIa］：
［式中、
Cybは、
（1）C6-10アリール、又は
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール
であり；
R1bは、項４ａの定義と同義であり；並びに
R2a、R3a、R4a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項４ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項７ａ］
　式［VIIa］：
［式中、
Cya、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、項１ａの定義と同義であり；並びに
R1bは、項４ａの定義と同義である］
で示される、項４ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項８ａ］
　式［VIIIa］：
［式中、
Cya、R2a、R3a及びmは、項１ａの定義と同義であり；並びに
R1bは、項４ａの定義と同義である］
で示される、項４ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項９ａ］
　式［IXa］：
［式中、
Cybは、項６ａの定義と同義であり；
R1bは、項４ａの定義と同義であり；並びに
R2a、R3a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項６ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１０ａ］
　式［Xa］：
［式中、
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１１ａ］
　式［XIa］：
［式中、
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１２ａ］
　式［XIIa］：
［式中、
R1bは、
（1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）シアノ、
　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
　（b）ハロゲン、
　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（e）部分構造式：
で置換されてもよい｝、
（3）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
（4）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（5）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
　（c）C3-4シクロアルキル、
　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
　（e）C1-4ハロアルキル、又は
　（f）C1-4アルコキシである）、
（6）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
（7）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい）、
（8）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
（9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
であり；並びに
Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a、R22a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１３ａ］
　式［XIIIa］：
［式中、
Cya、R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義であり；並びに
R1bは、項１２ａの定義と同義である］
で示される、項１２ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１４ａ］
　式［XIVa］：
［式中、
Cybは、
（1）C6-10アリール、又は
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール
であり；
R1bは、項１２ａの定義と同義であり；並びに
R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１２ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１５ａ］
　式［XVa］：
［式中、
Cya、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義であり；並びに
R1bは、項１２ａの定義と同義である］
で示される、項１２ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１６ａ］
　式［XVIa］：
［式中、
Cya、R2a、R3a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義であり；並びに
R1bは、項１２ａの定義と同義である］
で示される、項１２ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１７ａ］
　式［XVIIa］：
［式中、
Cybは、項１４ａの定義と同義であり；
R1bは、項１２ａの定義と同義であり；並びに
R2a、R3a、R10a及びmは、項１ａの定義と同義である］
で示される、項１４ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１８ａ］
　下記式：
で示される化合物からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１９ａ］
　項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項２０ａ］
　一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項２１ａ］
　項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD阻害剤。
［項２２ａ］
　項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD1阻害剤。
［項２３ａ］
　項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD1/2阻害剤。
［項２４ａ］
　項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項２５ａ］
　一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項２６ａ］
　治療上有効量の項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLDを阻害する方法。
［項２７ａ］
　治療上有効量の項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLD1を阻害する方法。
［項２８ａ］
　治療上有効量の項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLD1/2を阻害する方法。
［項２９ａ］
　治療上有効量の項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における血栓症及びがんからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項３０ａ］
　治療上有効量の項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を、一種類以上の他の薬剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における血栓症及びがんからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項３１ａ］
　PLD阻害剤を製造するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項３２ａ］
　PLD1阻害剤を製造するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項３３ａ］
　PLD1/2阻害剤を製造するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項３４ａ］
　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項３５ａ］
　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項３６ａ］
　PLDの阻害に使用するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３７ａ］
　PLD1の阻害に使用するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３８ａ］
　PLD1/2の阻害に使用するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３９ａ］
　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４０ａ］
　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、項１ａから１８ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　本発明の式［I］若しくは式［Ia］で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、ＰＬＤ阻害活性を有するため、血栓症及びがんの治療又は予防に有用であり得る。
　本明細書における用語の定義は以下の通りである。
　「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
　「C1-4アルキル」とは、炭素数1から4個の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-4アルキル」には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルが含まれる。好ましい「C1-4アルキル」としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルが挙げられる。
　「C1-6アルキル」とは、炭素数1から6個の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-6アルキル」には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、及び3,3-ジメチルブチルが含まれる。好ましい「C1-6アルキル」としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルが挙げられる。
　「C2-4アルケニル」とは、炭素数2から4個の、炭素-炭素二重結合を有する、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。「C2-4アルケニル」には、例えば、ビニル、アリル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、2-メチルプロパ-1-エン-イル、ブタ-3-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、及びブタ-2-エン-2-イルが含まれる。好ましい「C2-4アルケニル」としては、ビニル、プロパ-1-エン-1-イル、及び2-メチルプロパ-1-エン-イルが挙げられる。
　「C1-4ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「C1-4ハロアルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、及び4,4,4-トリフルオロブチルが含まれる。好ましい「C1-4ハロアルキル」としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、及び3,3,3-トリフルオロプロピルが挙げられる。
　「C1-4アルコキシ」とは、上記「C1-4アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「C1-4アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、及びtert-ブトキシが含まれる。好ましい「C1-4アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソブトキシ、及びtert-ブトキシが挙げられる。
　「C1-6アルコキシ」とは、上記「C1-6アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「C1-6アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、(3-メチルブタン-2-イル)オキシ、及びn-ヘキシルオキシが含まれる。好ましい「C1-6アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソブトキシ、及びtert-ブトキシが挙げられる。
　「C3-4シクロアルキル」とは、炭素数3又は4個の単環式飽和炭化水素基を意味する。「C3-4シクロアルキル」には、シクロプロピル、及びシクロブチルが含まれる。好ましい「C3-4シクロアルキル」としては、シクロプロピルが挙げられる。
　「C5-8架橋シクロアルキル」とは、5から8員の、架橋型の環状飽和炭化水素基を意味する。「C5-8架橋シクロアルキル」には、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及びビシクロ[2.2.2]オクチルが含まれる。好ましい「C5-8架橋シクロアルキル」としては、ビシクロ[1.1.1]ペンチルが挙げられる。
　「C6-10アリール」とは、炭素数6から10個の芳香族炭化水素基を意味する。「C6-10アリール」には、フェニル及びナフチルが含まれる。好ましい「C6-10アリール」としては、フェニルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子を1又は2個含有する、4から7員の飽和ヘテロ環式基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル」には、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びアゼパニルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル」としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジル、ジオキサニル、及びモルホリニルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子を1又は2個含有する、5から9員の、架橋型のヘテロ環式基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル」には、例えば、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル」としては、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子を1又は2個含有する、6から11員の、スピロ型のヘテロ環式基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル」には、例えば、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、5-アザスピロ[2.4]ヘプチル、4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクチル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、及び3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデシルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル」としては、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、5-アザスピロ[2.4]ヘプチル、及び4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクチルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員の、芳香族ヘテロ環式基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール」には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から10員のヘテロアリール」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から10員の、芳香族ヘテロ環式基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から10員のヘテロアリール」には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、キノリル、イソキノリル、及びキノキサリルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から10員のヘテロアリール」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラゾロ[1,5-a]ピリジルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子を1から3個含有する、5から10員の芳香族ヘテロ環式基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール」には、例えば、ピロリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、キノリル、イソキノリル、及びキノキサリルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、及びピラゾロ[1,5-a]ピリジルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基」には、例えば、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、及びジヒドロピリミジニルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基」としては、ジヒドロピリジルが挙げられる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の縮合ヘテロ環式基であって、縮合環を形成する環に少なくとも1個の飽和環が含まれる縮合環を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基」には、例えば、オクタヒドロ-2H-イソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、イソインドリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロ-1,6-ナフチリジニル、ジヒドロ-1,7-ナフチリジニル、ジヒドロイソキサゾロ[4,3-c]ピリジル、ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、及びジヒドロトリアゾロ[1,5-a]ピラジニルが含まれる。
　「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の部分不飽和縮合環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の縮合ヘテロ環式基であって、縮合環を形成する環に1個の飽和環が含まれる縮合環を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の部分不飽和縮合環基」には、例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシラニル、ジヒドロベンゾフラニル、及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の部分不飽和縮合環基」としては、ジヒドロベンゾフラニル、及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルが挙げられる。
　置換基αが置換基βで「置換されてもよい」とは、置換基αが無置換であるか、又は置換基αの置換可能な任意の位置において置換基βで置換される（任意の水素が置換基βと置き換わる）ことを意味する。例えば「ヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル」とは、C1-6アルキルが無置換であるか、又はC1-6アルキルにおける任意の水素がヒドロキシで置換されることを意味する。
　本発明の式［I］で示される化合物（以下、本明細書において「化合物［I］」ともいう）、及び式［Ia］で示される化合物（以下、本明細書において「化合物［Ia］」ともいう）の置換基の具体的態様を以下に例示するが、化合物［I］及び化合物［Ia］の各置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、化合物［I］及び化合物［Ia］は各置換基における具体的態様の任意の二以上を組み合わせた態様も含む。
　まず、化合物［I］の各置換基の具体的態様を以下に例示する。
　Aは、好ましくは、CR10（ここで、R10は、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンである）である。
　Cyは、好ましくは、
（1）C6-10アリール、又は
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリールである。
　R3は、好ましくは、C1-4アルキルである。
　R4は、好ましくは、水素である。
　R5は、好ましくは、水素である。
　R6は、好ましくは、水素である。
　R7及びR8は、好ましくは、ともに水素である。
　R9は、好ましくは、水素である。
　mは、好ましくは、1又は2である。
　化合物［I］の好ましい態様の一つは、式［II］：
［式中、
Cyが、
（1）C6-10アリール、又は
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール
であり；
R1が、
（1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）シアノ、
　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（3）C1-4ハロアルキル、
（4）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
（5）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（6）COR17（ここで、R17は、C1-4アルキルである）、
（7）CONR18R19（ここで、R18及びR19は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル、
　（c）C3-4シクロアルキル、又は
　（d）C5-8架橋シクロアルキルである）、
（8）C3-4シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）ハロゲン、又は
　（c）フェニルで置換されてもよい）、
（9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）オキソ、
　（c）NR20R21（ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（d）フェニルで置換されてもよい｝、
（10）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
（11）フェニル（ここで、該フェニルは、1又は2個のハロゲンで置換されてもよい）、
（12）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22で置換されてもよい）、又は
（13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）
であり；
ｍ個のR2が、それぞれ独立して、
（1）ヒドロキシ、
（2）シアノ、
（3）ハロゲン、
（4）C1-6アルキル（ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、又は
　（b）C3-4シクロアルキルで置換されてもよい）、
（5）C2-4アルケニル（ここで、該アルケニルは、C1-4アルコキシで置換されてもよい）、
（6）C1-4ハロアルキル、
（7）C1-4アルコキシ（ここで、該アルコキシは、
　（a）ヒドロキシ、及び
　（b）ハロゲン
からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されてもよい）、
（8）SR23（ここで、R23は、C1-4アルキルである）、
（9）COR24（ここで、R24は、ヒドロキシ又はC1-4アルキルである）、
（10）CONR25R26（ここで、R25及びR26は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-6アルキル、又は
　（c）C3-4シクロアルキルである）、
（11）SO2R27（ここで、R27は、C1-6アルキルである）、
（12）C3-4シクロアルキル、
（13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ハロゲン、
　（b）C1-4アルキル、及び
　（c）C1-4ハロアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい）、
（14）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル、
（15）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、又は
（16）フェニル
であり；
R3が、C1-4アルキルであり；
R4、R5、R6、R7、R8及びR9が、すべて水素であり；
R10が、
（1）水素、
（2）ヒドロキシ、又は
（3）ハロゲン
であり；
1又は2個のR22が、それぞれ独立して、
（1）ハロゲン、
（2）C1-4アルキル、
（3）C1-4ハロアルキル、
（4）C1-4アルコキシ、
（5）NHCOR29（ここで、R29は、C1-4アルキルである）、又は
（6）SO2R30（ここで、R30は、C1-4アルキルである）
であり；かつ
mが、1又は2である］
で示される化合物である。
　化合物［I］の好ましい具体的な態様としては、後述する表1-1～表1-43に記載の実施例1～339の化合物が挙げられる。
　次いで、化合物［Ia］の各置換基の具体的態様を以下に例示する。なお、化合物［Ia］には、化合物［I］が含まれる。
　Aaは、好ましくは、CR10aである。
　別の態様として、Aaは、好ましくは、Nである。
　A2aは、好ましくは、CR5aである。
　Cyaは、好ましくは、
（1）C6-10アリール、又は
（2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール
である。
　R1aは、好ましくは、
（1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）シアノ、
　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
（2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
　（b）ハロゲン、
　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（e）部分構造式：
で置換されてもよい｝、
（3）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
（4）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（5）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
　（c）C3-4シクロアルキル、
　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
　（e）C1-4ハロアルキル、又は
　（f）C1-4アルコキシである）、
（6）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
（7）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい（ここで、各R22aは上記と同義である））、
（8）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
（9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
である。
　別の態様として、R1aは、好ましくは、
（1）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
　（c）C1-4アルコキシ、又は
　（d）C3-4シクロアルキルである）、
（2）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
　（a）水素、
　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
　（c）C3-4シクロアルキル、
　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
　（e）C1-4ハロアルキル、又は
　（f）C1-4アルコキシである）、又は
（3）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい（ここで、各R22aは上記と同義である））
である。
　ｍ個のR2aは、それぞれ独立して、好ましくは、
（1）シアノ、
（2）ハロゲン、又は
（3）C1-6アルキル（ここで、該アルキルは、
　（a）ヒドロキシ、又は
　（b）C3-4シクロアルキルで置換されてもよい）
である。
　R3aは、好ましくは、C1-4アルキルである。
　別の態様として、R3aは、好ましくは、メチルである。
　R4aは、好ましくは、水素である。
　R5aは、好ましくは、水素である。
　R6a、R7a及びR8aの組み合わせとしては、好ましくは、
（1）R6aは、水素であり、R7a及びR8aは、ともに水素である組み合わせ、
（2）R6aは、水素であり、R7a及びR8aは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子及びスピロ炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成する組み合わせ、あるいは
（3）R6a及びR7aは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子及びスピロ炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成し、R8aは、水素である組み合わせ
である。
　別の態様として、R6a、R7a及びR8aは、好ましくは、全て水素である。
　R9aは、好ましくは、水素である。
　R10aは、好ましくは、
（1）水素、
（2）ヒドロキシ、又は
（3）シアノ
である。
　1又は2個のR22aは、それぞれ独立して、好ましくは、
（1）ハロゲン、
（2）C1-4アルキル、
（3）C1-4ハロアルキル、
（4）C1-4アルコキシ、
（5）NHCOR29（ここで、R29は、C1-4アルキルである）、
（6）シアノ、又は
（7）C3-4シクロアルキル
である。
　mは、好ましくは、1又は2である。
　化合物［Ia］の好ましい態様の一つは、式［IIa］：
［式中、
Aa、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［IIIa］：
［式中、
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［IVa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［Va］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［VIa］：
［式中、
Cyb、R1b、R2a、R3a、R4a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［VIIa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［VIIIa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［IXa］：
［式中、
Cyb、R1b、R2a、R3a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［Xa］：
［式中、
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XIa］：
［式中、
Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XIIa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XIIIa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XIVa］：
［式中、
Cyb、R1b、R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XVa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XVIa］：
［式中、
Cya、R1b、R2a、R3a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XVIIa］：
［式中、
Cyb、R1b、R2a、R3a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XVIIIa］：
［式中、
Cyb、R1b、R2a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XIXa］：
［式中、
R1cは、
（1）C1-4ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（2）COR17a（ここで、R17aは、C1-4アルキル又はヒドロキシである）、
（3）C3-4シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）ハロゲン、又は
　（c）フェニルで置換されてもよい）、
（4）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）オキソ、
　（c）NR20R21（ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（d）フェニルで置換されてもよい｝、又は
（5）フェニル（ここで、該フェニルは、1又は2個の
　（a）ハロゲン、又は
　（b）C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）
であり、並びに
Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a、R4a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXIa］：
［式中、
Cyb、R1c、R2a、R3a、R4a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXIIa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXIIIa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXIVa］：
［式中、
Cyb、R1c、R2a、R3a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXVa］：
［式中、
Cyb、R1c、R2a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXVIa-1］、式［XXVIa-2］、式［XXVIa-3］、式［XXVIa-4］、式［XXVIa-5］、式［XXVIa-6］、式［XXVIa-7］、式［XXVIa-8］、又は式［XXVIa-9］：
［式中、
R1b、R2a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXVIIa-1］、式［XXVIIa-2］、式［XXVIIa-3］、式［XXVIIa-4］、式［XXVIIa-5］、式［XXVIIa-6］、式［XXVIIa-7］、式［XXVIIa-8］、式［XXVIIa-9］、式［XXVIIa-10］、又は式［XXVIIa-11］：
［式中、
maは、0、1又は2であり、
R1b及びR2aは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXVIIIa］：
［式中、
Cyb、R1b、R2a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXIXa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXIa］：
［式中、
Cyb、R1c、R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXIIa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXIIIa］：
［式中、
Cya、R1c、R2a、R3a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXIVa］：
［式中、
Cyb、R1c、R2a、R3a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXVa］：
［式中、
Cyb、R1c、R2a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXVIa-1］、式［XXXVIa-2］、式［XXXVIa-3］、式［XXXVIa-4］、式［XXXVIa-5］、式［XXXVIa-6］、式［XXXVIa-7］、式［XXXVIa-8］、又は式［XXXVIa-9］：
［式中、
R1b、R2a、R10a及びmは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の別の好ましい態様は、式［XXXVIIa-1］、式［XXXVIIa-2］、式［XXXVIIa-3］、式［XXXVIIa-4］、式［XXXVIIa-5］、式［XXXVIIa-6］、式［XXXVIIa-7］、式［XXXVIIa-8］、式［XXXVIIa-9］、式［XXXVIIa-10］、又は式［XXXVIIa-11］：
［式中、
R1b、R2a、R10a及びmaは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ia］の好ましい具体的な態様としては、後述する表1-1～表1-61に記載の実施例1～339及び実施例2-001～2-172の化合物が挙げられる。
　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている、過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば、以下の参考文献に記載されている：
(a)Berge et al., J.Pharm.Sci., 66, p1-19 (1977);
(b)Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany,2002);
(c)Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　自体公知の方法に従って、化合物［I］若しくは化合物［Ia］と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファー10－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－1，2－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、2－ヒドロキシ－1－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－2－スルホン酸、2－ナフトエ酸、1，5－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は2－ヒドロキシ－1－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N－メチルグルカミン、N－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、N－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
　化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在する場合がある。「溶媒和物」とは、例えば化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものである。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物であればよく、化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩の水和物、酢酸和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、化合物［I］若しくは化合物［Ia］の半水和物、1水和物、2水和物、1酢酸和物又は1エタノール和物、或いは化合物［I］若しくは化合物［Ia］のナトリウム塩の1水和物又は1塩酸塩の2／3エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［I］又は化合物［Ia］は、個々の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、化合物［I］又は化合物［Ia］は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、化合物［I］又は化合物［Ia］は、シス体、トランス体、またはシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、1又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物［I］又は化合物［Ia］は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［I］又は化合物［Ia］は、個々のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物［I］又は化合物［Ia］は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈などの言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。例えば、下記式：
で表記した構造は、他に注釈等の言及がない限り、
（１）下記式：
で示される2種類のジアステレオマー（*で示した不斉炭素の立体化学がSとR）の混合物、
（２）*で示した不斉炭素の立体化学がSのジアステレオマー、及び
（３）*で示した不斉炭素の立体化学がRのジアステレオマー
の全てを含むことを意味する。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、または、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物または中間体を用いてもよい。
　化合物［I］又は化合物［Ia］は、同位元素［2H(D)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、18O、18F、35S、123I等］で標識されていてもよい。例えば、化合物［I］又は化合物［Ia］がメチルを有する場合、当該メチルは-CD3に置き換えられ得る。このような標識された化合物［I］又は化合物［Ia］も本発明に包含される。同位元素で標識された化合物［I］又は化合物［Ia］は、医薬、薬物動態試験、インビトロ及び／若しくはインビボアッセイ、並びに／又は、診断薬（陽電子放出断層撮影（PET）、単一光子放出コンピューター撮影（SPECT）等）に有用であり得る。同位元素で標識された化合物［I］又は化合物［Ia］は、公知の方法又は本願明細書に記載の方法に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いて製造することができる。
　化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80％以上の純度に精製された、化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩である。
　本明細書における医薬組成物は、製剤技術分野における公知の方法に従って、有効成分（例えば、化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩）の治療上有効量を、少なくとも１種の製薬上許容される担体等と、適宜、混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の有効成分の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の0.1から100重量％である。
　化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、及び外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、及び液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を追加してもよい。
　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、D－マンニトール、D－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、D－ソルビトール、塩化ナトリウム、D－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1，3－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール200～600等）、及びそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　上記医薬組成物は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈内、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量（以下、本明細書において「治療上有効量」ともいう）は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、疾患の重篤度、剤形等により異なるが、例えば、ヒト（成人患者）（体重60kg）に対して経口投与する場合、治療上有効量の下限値としては、例えば1日あたり約0.01mg、約0.1mg、約0.5mg、約1mg、約10mg、約20mg又は約50mgが挙げられ、治療上有効量の上限値としては、例えば１日あたり約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約500mg又は約1000mgが挙げられる。これらの量を、それぞれ1日1回、2回、3回又はそれ以上の回数に分けて投与することができる。
　「PLDを阻害する」とは、PLDの機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1及び／又は試験例2の条件に基づいて、PLDの機能を阻害することを意味する。PLDの機能の阻害又は活性の消失若しくは減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。
　「PLDを阻害する」は、一つの態様として、「PLD1を阻害する」である。
　「PLD1を阻害する」とは、PLD1の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、PLD1の機能を阻害することを意味する。PLD1の機能の阻害又は活性の消失若しくは減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。
　「PLDを阻害する」は、一つの態様として、「PLD1/2を阻害する」である。
　「PLD1/2を阻害する」とは、PLD1及びPLD2の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1及び試験例2の条件に基づいて、PLD1及びPLD2の機能を阻害することを意味する。PLD1及びPLD2の機能の阻害又は活性の消失若しくは減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。
　「PLDを阻害する」として、好ましくは、「ヒトPLDを阻害する」である。
　「PLD阻害剤」とは、PLDに結合してPLDの機能を阻害する物質を意味する。「PLD阻害剤」として、好ましくは、「ヒトPLD阻害剤」である。
　「PLD阻害剤」は、一つの態様として、「PLD1阻害剤」である。
　「PLD1阻害剤」とは、PLD1に結合してPLD1の機能を阻害する物質を意味する。「PLD1阻害剤」として、好ましくは、「ヒトPLD1阻害剤」である。
　「PLD阻害剤」は、一つの態様として、「PLD1/2阻害剤」である。
　「PLD1/2阻害剤」とは、PLD1及びPLD2に結合してPLD1及びPLD2の機能を阻害する物質を意味する。「PLD1/2阻害剤」として、好ましくは、「ヒトPLD1/2阻害剤」である。
　化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩は、PLD阻害活性を有することから、PLD活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用であり得る。PLD活性の調節により改善が期待される各種疾患又は状態としては、例えば、血栓症（例えば、動脈血栓症、急性冠症候群、安定狭心症、不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、ＳＴ上昇型心筋梗塞、虚血性脳卒中、非心原性脳梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、潜因性脳梗塞、塞栓原不明脳塞栓症（Embolic stroke of undetermined source，ＥＳＵＳ）、ラクナ梗塞、一過性脳虚血発作、末梢動脈疾患等）、血行再建術（冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術、頸動脈内膜剥離術、頸動脈ステント留置術、血栓溶解療法、下肢血行再建術等）又は大動脈弁置換術（外科的大動脈弁置換術、経カテーテル的大動脈弁置換術等）に伴う周術期及び周術期以降の血栓症、及びがん（例えば、乳がん、卵巣がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、脳腫瘍等）が挙げられる。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、二次予防、及び再発の防止を含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを含む。
　ある態様において、PLD阻害剤又は医薬組成物は、これを治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した記載物とともに含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）の形態にて提供されてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、PLD阻害剤及び／又は他の薬剤又は薬物（又は成分）とが充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防等を含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
　本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、1剤又は複数の他の薬剤（以下、本発明において「併用薬剤」ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩と併用薬剤とを組み合わせて含有する単一の製剤として投与することもできる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。
　PLD阻害剤と既存の血栓症治療剤との併用により、出血リスクを助長することなく動脈血栓形成を抑制することが期待される。
　併用薬剤としては、例えば、抗血小板剤、抗凝固剤、血栓溶解剤等が挙げられる。
　抗血小板剤として、例えば、アスピリン、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、セラトグレル、グレンゾシマブ、ザルンフィバン、レバセプト、アンフィバチド、PZ-128、ビカグレル、チロフィバン、アブシキマブ等が挙げられる。
　抗凝固剤として、例えば、ワルファリン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、ヘパリン、ヘパリノイド、フォンダパリヌクス、アルガトロバン、テカルファリン、アベラシマブ、ミルベクシアン、アスンデキサン、BAY-2306001、TRx1、オソシマブ、AB-023、ジモレギン等が挙げられる。
　血栓溶解剤としては、例えば、遺伝子組み換え組織型プラスミノゲン・アクティベータ、ウロキナーゼ等が挙げられる。
　本明細書において、本発明の化合物、方法、使用及び組成物の好ましい態様及び選択肢の提示は、これらが組み合わせ可能であって矛盾のない限り、当該好ましい態様及び選択肢の組み合わせの提示も含む。
［一般製法］
　化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩の一般製法を以下に例示する。しかしながら、化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。また、一般製法における各化合物の塩は、特に言及しない限り、上記「製薬上許容される塩」から適宜選択することができる。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として１℃から４０℃が挙げられる。
　使用される略号は、以下の通りである。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
CDCl3:重水素化クロロホルム
Pt-C:白金－活性炭素
Pd-C:パラジウム－活性炭素
DMSO:ジメチルスルホキシド
LiHMDS:リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
NaHMDS:ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
DBU:ジアザビシクロウンデセン
CDI:1,1'-カルボニルジイミダゾール
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム 3-オキサイド ヘキサフルオロホスファート
DMT-MM:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
DMA:ジメチルアセトアミド
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
製造方法Ａ１：　化合物［I］又はその塩の製造方法
　化合物［I］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ１によって製造することができる。
［式中、
A、Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びmは、前記における定義と同義であり、
L11は、ヒドロキシ又は脱離基（例えば、ハロゲン等）である］
（工程A1-1）
　化合物［I］又はその塩は、化合物［A1-1］又はその塩と化合物［A1-2］又はその塩を、反応させることにより製造することができる。
　例えば、L11がハロゲンである場合は、化合物［I］又はその塩は、化合物［A1-1］又はその塩と化合物［A1-2］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、DMF、アセトニトリル、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、DMFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　また、例えば、L11がヒドロキシである場合は、化合物［I］又はその塩は、化合物［A1-1］又はその塩と化合物［A1-2］又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することもできる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
　縮合剤としては、例えば、WSC、HATU、DMT-MM等が挙げられる。好ましい縮合剤は、WSC又はHATUである。
　溶媒としては、例えば、DMF、アセトニトリル、メタノール、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、DMFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［A1-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよく、例えば後述の製造方法Ｂ１及びＢ２によって製造することもできる。
　化合物［A1-2］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［A1-1］又はその塩に替えて、公知の反応でR2に変換することができる官能基又は保護された官能基をCy上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［I］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2に変換することによって化合物［I］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ａ２：　化合物［I-2］又はその塩の製造方法
　化合物［I］又はその塩における、R1がNR31R32である、化合物［I-2］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ２によって製造することができる。
［式中、
A、Cy、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びmは、前記における定義と同義であり、
R31及びR32は、それぞれ独立して、
（1）水素、
（2）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（a）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
　（b）ピリジルで置換されてもよい｝、
（3）C1-4アルコキシ、又は
（4）C3-4シクロアルキルであるか、
あるいは、R31及びR32が、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（5）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
　（a）ヒドロキシ、
　（b）オキソ、
　（c）NR20R21（ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
　（d）フェニルで置換されてもよい｝、
（6）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、又は
（7）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）を形成する］
（工程A2-1）
　化合物［I-2］又はその塩は、化合物［A1-1］又はその塩と化合物［A2-1］又はその塩を、溶媒中、ウレア化剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　ウレア化剤としては、例えば、CDI、トリホスゲン等が挙げられる。好ましいウレア化剤は、CDIである。
　塩基としては、例えば、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、N-メチルモルホリンである。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル、DMF、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、THF又はTHFと水との混合溶媒である。
　反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは30℃から60℃である。
　化合物［A2-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［A1-1］又はその塩に替えて、公知の反応でR2に変換することができる官能基又は保護された官能基をCy上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［I-2］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2に変換することによって化合物［I-2］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ａ３：　化合物［Ia］又はその塩の製造方法
　化合物［Ia］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ３によって製造することができる。
［式中、
Aa、A2a、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R9a及びmは、前記における定義と同義であり、
L11aは、ヒドロキシ又は脱離基（例えば、ハロゲン等）である］
（工程A3-1）
　化合物［I］又はその塩は、化合物［A3-1］又はその塩と化合物［A3-2］又はその塩を、反応させることにより製造することができる。
　例えば、L11aがハロゲンである場合は、化合物［Ia］又はその塩は、化合物［A3-1］又はその塩と化合物［A3-2］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、DMF、アセトニトリル、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、DMFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　また、例えば、L11aがヒドロキシである場合は、化合物［Ia］又はその塩は、化合物［A3-1］又はその塩と化合物［A3-2］又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することもできる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
　縮合剤としては、例えば、WSC、HATU、DMT-MM等が挙げられる。好ましい縮合剤は、WSC又はHATUである。
　溶媒としては、例えば、DMF、アセトニトリル、メタノール、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、DMFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［A3-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよく、例えば後述の製造方法Ｂ３及びＢ４によって製造することもできる。
　化合物［A3-2］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［A3-1］又はその塩に替えて、公知の反応でR2aに変換することができる官能基又は保護された官能基をCya上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ia］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2aに変換することによって化合物［Ia］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ａ４：　化合物［Ia-2］又はその塩の製造方法
　化合物［Ia］又はその塩における、R1aがNR31R32である、化合物［Ia-2］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ４によって製造することができる。
［式中、
Aa、Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R31、R32及びmは、前記における定義と同義である］
（工程A4-1）
　化合物［Ia-2］又はその塩は、化合物［A3-1］又はその塩と化合物［A2-1］又はその塩を、溶媒中、ウレア化剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　ウレア化剤としては、例えば、CDI、トリホスゲン等が挙げられる。好ましいウレア化剤は、CDIである。
　塩基としては、例えば、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、N-メチルモルホリンである。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル、DMF、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、THF又はTHFと水との混合溶媒である。
　反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは30℃から60℃である。
　化合物［A3-1］又はその塩に替えて、公知の反応でR2aに変換することができる官能基又は保護された官能基をCya上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ia-2］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2aに変換することによって化合物［Ia-2］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ｂ１：　化合物［B1-7］又はその塩の製造方法
　製造方法Ａ１及びＡ２において用いる化合物［A1-1］又はその塩における、AがCR10であり、R9が水素である、化合物［B1-7］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｂ１によって製造することができる。
［式中、
Cy、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10及びmは、前記における定義と同義であり、
P11は、アミンの保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）である］
（工程B1-1）
　化合物［B1-2］又はその塩は、化合物［B1-1］又はその塩とトリメチルシリルシアニドを、溶媒中、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
　触媒としては、リチウムクロライド、DMAP等が挙げられる。好ましい触媒は、リチウムクロライド又はDMAPである。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル等が挙げられる。好ましい溶媒はTHFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは15℃から30℃である。
　化合物［B1-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程B1-2）
　化合物［B1-4］又はその塩は、化合物［B1-2］又はその塩と化合物［B1-3］又はその塩を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。また、工程B1-1と工程B1-2をワンポットで実施することもできる。
　触媒としては、リチウムクロライド、DMAP等が挙げられる。好ましい触媒は、リチウムクロライド又はDMAPである。
　塩基としては、LiHMDS、NaHMDS、LDA、n-ブチルリチウム等が挙げられる。好ましい塩基は、LiHMDS又はNaHMDSである。
　溶媒としては、例えば、THF、n-ヘキサン、トルエン等が挙げられる。好ましい溶媒は、THF又はトルエンである。
　反応温度は、例えば-100℃から0℃であり、好ましくは-78℃から-50℃である。
　化合物［B1-3］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよく、例えば後述の製造方法Ｃ１によって製造することもできる。
（工程B1-3）
　化合物［B1-5］又はその塩は、化合物［B1-4］又はその塩を、溶媒中、脱シリル化剤及び酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　脱シリル化剤としては、TBAF、フッ化水素-ピリジン等が挙げられる。好ましい脱シリル化剤は、TBAFである。
　酸としては、酢酸等が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは15℃から30℃である。
（工程B1-4）
　化合物［B1-6］又はその塩は、化合物［B1-5］又はその塩を、溶媒中、塩基、CDI及びヒドラジン一水和物の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、DBU、N-メチルイミダゾール等が挙げられる。好ましい塩基は、DBUである。
　溶媒としては、例えば、THF、DMF、アセトニトリル等が挙げられる。好ましい溶媒は、THF又はDMFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
（工程B1-5）
　化合物［B1-7］又はその塩は、化合物［B1-6］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　酸としては、塩酸、酢酸等が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　溶媒としては、例えば、THF、水、トルエン等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば15℃から120℃であり、好ましくは20℃から60℃である。
　化合物［B1-1］又はその塩に替えて、公知の反応でR2に変換することができる官能基又は保護された官能基をCy上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［B1-7］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2に変換することによって化合物［B1-7］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ｂ２：　化合物［B2-8］又はその塩の製造方法
　製造方法Ａ１及びＡ２において用いる化合物［A1-1］又はその塩における、AがNであり、R9が水素である、化合物［B2-8］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｂ２によって製造することができる。
［式中、
Cy、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びmは、前記における定義と同義であり、
P12及びP13は、それぞれ独立して、アミンの保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル等）である］
（工程B2-1）
　化合物［B2-2］又はその塩は、化合物［B1-2］又はその塩と化合物［B2-1］又はその塩を、工程B1-2に従って反応させることにより製造することができる。
　化合物［B2-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程B2-2）
　化合物［B2-3］又はその塩は、化合物［B2-2］又はその塩を、工程B1-3に従って反応させることにより製造することができる。
（工程B2-3）
　化合物［B2-4］又はその塩は、化合物［B2-3］又はその塩を、工程B1-4に従って反応させることにより製造することができる。
（工程B2-4）
　化合物［B2-5］又はその塩は、化合物［B2-4］又はその塩を、工程B1-5に従って反応させることにより製造することができる。
（工程B2-5）
　化合物［B2-7］又はその塩は、化合物［B2-5］又はその塩と化合物［B2-6］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［B2-6］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程B2-6）
　化合物［B2-8］又はその塩は、化合物［B2-7］又はその塩の保護基P13を脱保護反応により除去することにより製造することができる。脱保護反応は、P13の種類に適した条件で実施すればよい。
　例えば、P13がtert-ブトキシカルボニルの場合、化合物［B2-8］又はその塩は、化合物［B2-7］又はその塩を溶媒中、酸と反応させることにより製造することができる。
　酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　溶媒としては、例えば、CPME、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒は、CPME又は酢酸エチルである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［B1-2］又はその塩に替えて、公知の反応でR2に変換することができる官能基又は保護された官能基をCy上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［B2-8］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2に変換することによって化合物［B2-8］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ｂ３：　化合物［B3-7］又はその塩の製造方法
　製造方法Ａ３及びＡ４において用いる化合物［A3-1］又はその塩における、AaがCR10aであり、R9aが水素である、化合物［B3-7］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｂ３によって製造することができる。
［式中、
A2a、Cya、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、前記における定義と同義であり、
P11aは、アミンの保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）である］
（工程B3-1）
　化合物［B3-2］又はその塩は、化合物［B3-1］又はその塩とトリメチルシリルシアニドを、溶媒中、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
　触媒としては、リチウムクロライド、DMAP等が挙げられる。好ましい触媒は、リチウムクロライド又はDMAPである。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル等が挙げられる。好ましい溶媒はTHFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは15℃から30℃である。
　化合物［B3-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程B3-2）
　化合物［B3-4］又はその塩は、化合物［B3-2］又はその塩と化合物［B3-3］又はその塩を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。また、工程B3-1と工程B3-2をワンポットで実施することもできる。
　触媒としては、リチウムクロライド、DMAP等が挙げられる。好ましい触媒は、リチウムクロライド又はDMAPである。
　塩基としては、LiHMDS、NaHMDS、LDA、n-ブチルリチウム等が挙げられる。好ましい塩基は、LiHMDS又はNaHMDSである。
　溶媒としては、例えば、THF、n-ヘキサン、トルエン等が挙げられる。好ましい溶媒は、THF又はトルエンである。
　反応温度は、例えば-100℃から0℃であり、好ましくは-78℃から-50℃である。
　化合物［B3-3］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよく、例えば後述の製造方法Ｃ２によって製造することもできる。
（工程B3-3）
　化合物［B3-5］又はその塩は、化合物［B3-4］又はその塩を、溶媒中、脱シリル化剤及び酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　脱シリル化剤としては、TBAF、フッ化水素-ピリジン等が挙げられる。好ましい脱シリル化剤は、TBAFである。
　酸としては、酢酸等が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは15℃から30℃である。
（工程B3-4）
　化合物［B3-6］又はその塩は、化合物［B3-5］又はその塩を、溶媒中、塩基、CDI及びヒドラジン一水和物の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、DBU、N-メチルイミダゾール等が挙げられる。好ましい塩基は、DBUである。
　溶媒としては、例えば、THF、DMF、アセトニトリル等が挙げられる。好ましい溶媒は、THF又はDMFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
（工程B3-5）
　化合物［B3-7］又はその塩は、化合物［B3-6］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　酸としては、塩酸、酢酸等が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　溶媒としては、例えば、THF、水、トルエン等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば15℃から120℃であり、好ましくは20℃から60℃である。
　化合物［B3-1］又はその塩に替えて、公知の反応でR2aに変換することができる官能基又は保護された官能基をCya上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［B3-7］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2aに変換することによって化合物［B3-7］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ｂ４：　化合物［B4-8］又はその塩の製造方法
　製造方法Ａ３及びＡ４において用いる化合物［A3-1］又はその塩における、AaがNであり、R9aが水素である、化合物［B4-8］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｂ４によって製造することができる。
［式中、
A2a、Cya、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a及びmは、前記における定義と同義であり、
P12a及びP13aは、それぞれ独立して、アミンの保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）である］
（工程B4-1）
　化合物［B4-2］又はその塩は、化合物［B3-2］又はその塩と化合物［B4-1］又はその塩を、工程B3-2に従って反応させることにより製造することができる。
　化合物［B4-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程B4-2）
　化合物［B4-3］又はその塩は、化合物［B4-2］又はその塩を、工程B3-3に従って反応させることにより製造することができる。
（工程B4-3）
　化合物［B4-4］又はその塩は、化合物［B4-3］又はその塩を、工程B3-4に従って反応させることにより製造することができる。
（工程B4-4）
　化合物［B4-5］又はその塩は、化合物［B4-4］又はその塩を、工程B3-5に従って反応させることにより製造することができる。
（工程B4-5）
　化合物［B4-7］又はその塩は、化合物［B4-5］又はその塩と化合物［B4-6］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［B4-6］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程B4-6）
　化合物［B4-8］又はその塩は、化合物［B4-7］又はその塩の保護基P13aを脱保護反応により除去することにより製造することができる。脱保護反応は、P13aの種類に適した条件で実施すればよい。
　例えば、P13aがtert-ブトキシカルボニルの場合、化合物［B4-8］又はその塩は、化合物［B4-7］又はその塩を溶媒中、酸と反応させることにより製造することができる。
　酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　溶媒としては、例えば、CPME、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒は、CPME又は酢酸エチルである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［B3-2］又はその塩に替えて、公知の反応でR2aに変換することができる官能基又は保護された官能基をCya上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［B4-8］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をR2aに変換することによって化合物［B4-8］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ｃ１：　化合物［C1-9］又はその塩の製造方法
　製造方法Ｂ１において用いる化合物［B1-3］又はその塩における、R10が水素である、化合物［C1-9］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｃ１によって製造することができる。
［式中、
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びP11は、前記における定義と同義であり、
R33及びR34は、それぞれ独立して、C1-4アルキルであり、
P14は、アミンの保護基（例えば、ベンジル、(S)-1-フェニルエチル等）である］
（工程C1-1）
　化合物［C1-3］又はその塩は、化合物［C1-1］又はその塩と化合物［C1-2］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、DBU等が挙げられる。好ましい塩基は、ナトリウムエトキシドである。
　溶媒としては、例えば、エタノール、THF、DMF等が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［C1-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［C1-2］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程C1-2）
　化合物［C1-4］又はその塩は、化合物［C1-3］又はその塩を、溶媒中、金属触媒の存在下、接触水素化させることにより製造することができる。
　金属触媒としては、Pd-C、Pt-C、水酸化パラジウム等が挙げられる。好ましい金属触媒は、Pd-C又は水酸化パラジウムである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
（工程C1-3）
　化合物［C1-6］又はその塩は、化合物［C1-4］又はその塩と化合物［C1-5］又はその塩を、溶媒中、還元的アミノ化反応させることにより製造することができる。還元的アミノ化反応としては、例えば酸及び還元剤を用いた反応が挙げられる。
　還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましい還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
　酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。
　溶媒としては、例えば、THF、クロロホルム、トルエン、N-メチルピロリドン等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［C1-5］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［C1-6］又はその塩における、R3がメチルであって、R4、R5、R6、R7及びR8が水素である、以下に示す化合物［C1-10］
［式中、
P14は、前記における定義と同義である］
又はその塩は、例えば、化合物［C1-5］又はその塩として、(S)-1-フェネチルアミンを用いて工程C1-3を実施し、得られたジアステレオマー混合物又はその塩を、溶媒中、撹拌し、析出した固体をろ取することで製造することができる。
　溶媒としては、例えば、トルエン、THF、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
（工程C1-4）
　化合物［C1-7］又はその塩は、化合物［C1-6］又はその塩の保護基P14を脱保護反応により除去することにより製造することができる。脱保護反応は、P14の種類に適した条件で実施すればよい。
　例えば、P14が(S)-1-フェニルエチルの場合、化合物［C1-7］又はその塩は、化合物［C1-6］又はその塩を、工程C1-2に従って反応させることにより製造することができる。
（工程C1-5）
　化合物［C1-8］又はその塩は、化合物［C1-7］又はその塩に保護基P11を導入することにより製造することができる。保護基の導入は、P11の種類に適した条件で実施すればよい。
　例えば、P11がtert-ブトキシカルボニルの場合、化合物［C1-8］又はその塩は、化合物［C1-7］又はその塩を、溶媒中、対応するカルバメート化剤と反応させることにより製造することができる。条件に応じて塩基を加えてもよい。
　対応するカルバメート化剤としては、Boc2O等が挙げられる。好ましい対応するカルバメート化剤は、Boc2Oである。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、例えば、THF、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFと水の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
（工程C1-6）
　化合物［C1-9］又はその塩は、化合物［C1-8］又はその塩を、溶媒中、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
　触媒としては、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩等が挙げられる。好ましい触媒は、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩である。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、アセトンと水の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば20℃から100℃であり、好ましくは40℃から80℃である。
製造方法Ｃ２：　化合物［C2-9］又はその塩の製造方法
　製造方法Ｂ３において用いる化合物［B3-3］又はその塩における、R10aが水素であり、A2aがCR5aである、化合物［C2-9］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｃ２によって製造することができる。
［式中、
R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びP11aは、前記における定義と同義であり、
R33a及びR34aは、それぞれ独立して、C1-4アルキルであり、
P14aは、アミンの保護基（例えば、ベンジル、(S)-1-フェニルエチル等）である］
（工程C2-1）
　化合物［C2-3］又はその塩は、化合物［C2-1］又はその塩と化合物［C2-2］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、DBU等が挙げられる。好ましい塩基は、ナトリウムエトキシドである。
　溶媒としては、例えば、エタノール、THF、DMF等が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［C2-1］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［C2-2］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程C2-2）
　化合物［C2-4］又はその塩は、化合物［C2-3］又はその塩を、溶媒中、金属触媒の存在下、接触水素化させることにより製造することができる。
　金属触媒としては、Pd-C、Pt-C、水酸化パラジウム等が挙げられる。好ましい金属触媒は、Pd-C又は水酸化パラジウムである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、THF等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
（工程C2-3）
　化合物［C2-6］又はその塩は、化合物［C2-4］又はその塩と化合物［C2-5］又はその塩を、溶媒中、還元的アミノ化反応させることにより製造することができる。還元的アミノ化反応としては、例えば酸及び還元剤を用いた反応が挙げられる。
　還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましい還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
　酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。
　溶媒としては、例えば、THF、クロロホルム、トルエン、N-メチルピロリドン等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
　化合物［C2-5］又はその塩は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［C2-6］又はその塩における、R3aがメチルであって、R4a、R5a、R6a、R7a及びR8aが水素である、以下に示す化合物［C2-10］
［式中、
P14aは、前記における定義と同義である］
又はその塩は、例えば、化合物［C2-5］又はその塩として、(S)-1-フェネチルアミンを用いて工程C2-3を実施し、得られたジアステレオマー混合物又はその塩を、溶媒中、撹拌し、析出した固体をろ取することで製造することができる。
　溶媒としては、例えば、トルエン、THF、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
（工程C2-4）
　化合物［C2-7］又はその塩は、化合物［C2-6］又はその塩の保護基P14aを脱保護反応により除去することにより製造することができる。脱保護反応は、P14aの種類に適した条件で実施すればよい。
　例えば、P14aが(S)-1-フェニルエチルの場合、化合物［C2-7］又はその塩は、化合物［C2-6］又はその塩を、工程C2-2に従って反応させることにより製造することができる。
（工程C2-5）
　化合物［C2-8］又はその塩は、化合物［C2-7］又はその塩に保護基P11aを導入することにより製造することができる。保護基の導入は、P11aの種類に適した条件で実施すればよい。
　例えば、P11aがtert-ブトキシカルボニルの場合、化合物［C2-8］又はその塩は、化合物［C2-7］又はその塩を、溶媒中、対応するカルバメート化剤と反応させることにより製造することができる。条件に応じて塩基を加えてもよい。
　対応するカルバメート化剤としては、Boc2O等が挙げられる。好ましい対応するカルバメート化剤は、Boc2Oである。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、例えば、THF、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、THFと水の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から40℃である。
（工程C2-6）
　化合物［C2-9］又はその塩は、化合物［C2-8］又はその塩を、溶媒中、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
　触媒としては、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩等が挙げられる。好ましい触媒は、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩である。
　溶媒としては、例えば、THF、アセトン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、アセトンと水の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば20℃から100℃であり、好ましくは40℃から80℃である。
　次に、本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩の製造方法を製造例を挙げて具体的に説明する。しかしながら、本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩の製造方法は、それらに限定されるものではない。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として１℃から４０℃が挙げられる。
［製造例１］：tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメートの合成
（１）エチル　４－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－３－オキソブタノエート
　アルゴン雰囲気下、２－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸（１．４ｋｇ）のＴＨＦ（６．２ｋｇ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１ｋｇ）のＤＭＦ（４．７ｋｇ）溶液を室温で滴下し攪拌した。ＤＭＦ（０．７ｋｇ）による洗浄液を合わせ、３時間撹拌した。これにマロン酸モノエチルカリウム（１．３ｋｇ）を添加し、塩化マグネシウム（０．６ｋｇ）を分割添加した。終日攪拌し、内温５℃で水（４．２ｋｇ）、６Ｍ　塩酸（３．１ｋｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。トルエン（６．１ｋｇ）を加え抽出し、水層にトルエン（２．４ｋｇ）を加え再抽出した。合わせた有機層を２０％食塩水（７ｋｇ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、メタノール（２．２ｋｇ）を加え共沸した。得られた残渣にメタノール（３．３ｋｇ）を加えメタノール溶液を得た。上記のメタノール溶液と、２－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸（８ｋｇ）から同様の操作で得られたメタノール溶液を合わせ、表題化合物のメタノール溶液（３４ｋｇ）を得た。また、そのうち一部を濃縮することによりＮＭＲサンプルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.44-4.31 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.46-3.27 (1H, m), 3.40 (2H, s), 2.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.04-1.93 (2H, m), 1.88-1.69 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-0.97 (4H, m).
（２）tert－ブチル　（トランス－４－（２－オキソプロピル）シクロヘキシル）カルバメート
　（１）で得られたエチル　４－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－３－オキソブタノエートのメタノール溶液（３４ｋｇ）を３５℃に加温し、４Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（２０ｋｇ）を加え攪拌した。４０℃で２時間攪拌し、クエン酸（８．４ｋｇ）の水（１９ｋｇ）溶液を４５℃で滴下した。酢酸エチル（２５ｋｇ）を加え２０分攪拌後、クエン酸（８．４ｋｇ）の水（１９ｋｇ）溶液を滴下した。３時間攪拌後、室温に戻し酢酸エチル（２５ｋｇ）を加え、分液した。有機層を１０％食塩水（４７ｋｇ）で洗浄し、減圧濃縮した。酢酸エチル（１７ｋｇ）を加え減圧濃縮し、表題化合物（８．１ｋｇ）を収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.36 (1H, br s), 3.35 (1H, br s), 2.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.12 (3H, s), 2.02-1.95 (2H, m), 1.83-1.71 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.18-0.95 (4H, m).
（３）tert－ブチル　（トランス－４－（（Ｓ）－２―（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）プロピル）シクロヘキシル）カルバメート　酢酸塩
　（２）で得られたtert－ブチル　（トランス－４－（２－オキソプロピル）シクロヘキシル）カルバメート（８．１ｋｇ）のメタノール（６７ｋｇ）溶液を調製し、Ａｒ雰囲気下、（Ｓ）－１－フェネチルアミン（４．４ｋｇ）、酢酸（１．２ｋｇ）、２％Ｐｔ－Ｃ（０．４２ｋｇ）の水（１．７ｋｇ）懸濁液を室温で添加し攪拌した。これを水素雰囲気下（４気圧）、４０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、ＫＣフロック（登録商標）をろ過助剤として用い２％Ｐｔ－Ｃをろ去し、メタノール（１５ｋｇ）を用い２回洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（２０ｋｇ）を加え減圧濃縮した。同様の操作を再度行い、得られた固体にイソプロピルアルコール（４３ｋｇ）を加え懸濁液を調製した。この懸濁液を７０℃に加熱し、酢酸（１ｋｇ）を滴下した。２時間攪拌後、室温まで徐冷し１７時間攪拌した。内温５℃でさらに２時間攪拌後、得られた固体をろ過し、氷冷したイソプロピルアルコール（２０ｋｇ）で洗浄した。３０℃で１９時間乾燥し、表題化合物（９ｋｇ）を収率６５％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.25 (4H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.80 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.17-3.01 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 1.90 (3H, s), 1.77-1.59 (3H, m), 1.54-1.28 (11H, m), 1.23-0.66 (12H, m).
（４）tert－ブチル　（Ｓ）－（トランス－４－（２－アミノプロピル）シクロヘキシル）カルバメート　酢酸塩
　（３）で得られたtert－ブチル　（トランス－４－（（Ｓ）－２―（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）プロピル）シクロヘキシル）カルバメート　酢酸塩（８．９ｋｇ）のメタノール（８５ｋｇ）溶液にＡｒ雰囲気下、５％Ｐｄ－Ｃ（ＰＥタイプ）（０．８９ｋｇ）の水（１．８ｋｇ）懸濁液を室温で添加し攪拌した。これを水素雰囲気下（４気圧）、３５℃で２時間撹拌した。室温まで徐冷後、ＫＣフロック（登録商標）をろ過助剤として用い５％Ｐｄ－Ｃをろ去し、メタノール（２１ｋｇ）を用い洗浄した。減圧濃縮し、アセトニトリル（２１ｋｇ）を加え共沸した。得られた固体にメタノール（４２ｋｇ）を加え、表題化合物のメタノール溶液を得た。また、そのうち一部を濃縮することによりＮＭＲサンプルを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.71-6.64 (1H, m), 6.14 (3H, br s), 3.21-3.02 (1H, m), 2.99-2.86 (1H, m), 1.84-1.58 (7H, m), 1.37 (9H, s), 1.32-1.04 (5H, m), 1.03-0.96 (3H, m), 0.94-0.75 (2H, m).
（５）ベンジル　（Ｓ）－（１－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（４）と同様の方法で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（トランス－４－（２－アミノプロピル）シクロヘキシル）カルバメート　酢酸塩（２１８ｇ）のＤＭＦ（１０８０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（１００ｍｌ）を加え攪拌した。水冷下、Ｎ－カルボベンゾキシオキシスクシンイミド（１７９ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。水冷下、水（２１６０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。得られた固体をろ過し、水（１２００ｍｌ）で洗浄、室温で４８時間乾燥し、表題化合物の種晶（２５７ｇ）を収率９７％で得た。
　（４）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（トランス－４－（２－アミノプロピル）シクロヘキシル）カルバメート　酢酸塩のメタノール溶液に、１０℃でトリエチルアミン（５．１ｋｇ）、Ｎ－カルボベンゾキシオキシスクシンイミド（５．８ｋｇ）のアセトニトリル（１４ｋｇ）溶液を加え攪拌した。アセトニトリル（３．５ｋｇ）による洗浄液を合わせ、３時間攪拌した。水（８．９ｋｇ）を加え、上記と同様の方法で得られた種晶を接種し２時間攪拌した。得られた固体をろ過し、５０％メタノール水溶液（２４ｋｇ）で洗浄し、６９時間乾燥することで表題化合物（８ｋｇ）を収率９７％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.27 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.98 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.66-3.52 (1H, m), 3.19-3.03 (1H, m), 1.80-1.51 (4H, m), 1.43-1.26 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.23-0.75 (6H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz).
（６）ベンジル　（Ｓ）－（１－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート　ｐ－トルエンスルホン酸塩
　（５）と同様の方法で得られたベンジル　（Ｓ）－（１－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（２５７ｇ）の酢酸エチル（２５７０ｍｌ）懸濁液を８０℃に加熱し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８８ｇ）を加え、３時間攪拌した。室温まで放冷後、終日静置した。得られた固体をろ過し、酢酸エチル（２３６ｍｌ）で洗浄した。５０℃で８時間減圧乾燥後、室温で終日減圧乾燥し、表題化合物の種晶（２８１ｇ）を収率９２％で得た。
　（５）で得られたベンジル　（Ｓ）－（１－（トランス－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（８ｋｇ）の酢酸エチル（５８ｋｇ）懸濁液を調製し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５．１ｋｇ）を室温で加え攪拌した。酢酸エチル（１．４ｋｇ）による洗浄液を合わせ、１時間攪拌した。上記と同様の方法で得られた種晶を接種し１時間攪拌後、５５℃まで加温し４時間攪拌した。室温まで徐冷後、１４時間攪拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチル（２２ｋｇ）で洗浄した。５０℃で２３時間乾燥し、表題化合物（９ｋｇ）を収率９６％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.67 (3H, br s), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.28 (5H, m), 7.14-7.06 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.98 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.66-3.53 (1H, m), 2.98-2.83 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.95-1.60 (4H, m), 1.39-0.81 (7H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz).
（７）ベンジル　（Ｓ）－（１－トランス－（４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（６）で得られたベンジル　（Ｓ）－（１－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート　ｐ－トルエンスルホン酸塩（３０ｇ）の２－メチル－テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に室温で４Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）を加え１．５時間攪拌した。水（１２０ｍｌ）を加え抽出し、有機層を水（１２０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。メタノール（９０ｍｌ）を加え減圧濃縮し、表題化合物（１８ｇ）を収率９６％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.25 (5H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.68-3.50 (1H, m), 2.46-2.33 (1H, m), 1.81-0.71 (13H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（８）ベンジル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（７）で得られたベンジル　（Ｓ）－（１－トランス－（４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（１８ｇ）のメタノール（９０ｍｌ）溶液に室温で３，５－ジ－tert－ブチル－１，２－ベンゾキノン（１４ｇ）を加え１．５時間攪拌した。水（１８ｍｌ）、アセトン（７２ｍｌ）、ＤＯＷＥＸ（４５ｇ）を加え１．５時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ（９ｇ）を追加し、３０分間攪拌した。酢酸エチルを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチル（７２ｍｌ）、水（３６ｍｌ）を加え抽出し、有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。酢酸エチル（３６ｍｌ）、シリカゲル（１８ｇ）を加え３０分間攪拌した。酢酸エチルを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（１８ｍｌ）を加え内温４８℃まで加温した。ヘプタン（７２ｍｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。得られた固体をろ過し、ヘプタンで洗浄した。６０℃で３時間、室温で終日減圧乾燥することで表題化合物（１５ｇ）を収率８３％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.25 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.70-3.55 (1H, m), 2.40-2.10 (4H, m), 2.08-1.66 (3H, m), 1.49-1.18 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（９）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（８）で得られたベンジル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５ｇ）のメタノール（１４５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温で１０％Ｐｄ－Ｃ（１．５ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２ｇ）を加えた。水素雰囲気下（１気圧）、４時間攪拌した。窒素置換後、セライトろ過により１０％Ｐｄ－Ｃをろ去し、メタノールで洗浄した。減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え室温で攪拌した。水（８２ｍｌ）を加え、終日攪拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。６０℃で３時間、室温で終日減圧乾燥し、表題化合物（１２ｇ）を収率８８％で得た。ベンジル（Ｓ）－（１－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート　ｐ－トルエンスルホン酸塩（２１１ｇ）を用いて、上記（７）－（９）と同様の操作を行い、表題化合物（６０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.63-3.46 (1H, m), 2.42-2.10 (4H, m), 2.08-1.97 (1H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.46-1.16 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.5 Hz).
［製造例２］：Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－４－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド（実施例５７）の合成
（１）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－４－シアノベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　３－ブロモ－４－ホルミルベンズニトリル（２．１ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に室温でリチウムクロライド（０．０４３ｇ）、トリメチルシリルシアニド（１．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２６ｍｌ）を加え－７８℃に冷却し、１Ｍ　ＮａＨＭＤＳ－ＴＨＦ溶液（１０．２ｍｌ）を加え３分間攪拌した。［製造例１］の（９）と同様の方法で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、３０分間攪拌後、１時間かけ－１０℃まで昇温し、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（１．２ｇ）を収率２８％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.30-4.15 (1H, m), 3.84-3.56 (1H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.86-1.70 (3H, m), 1.64-1.52 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.40-1.18 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.04 (9H, s).
（２）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－４－シアノベンゾイル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（１）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－４－シアノベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメートと上記と同様の方法で得られた同化合物（合計１．４ｇ）のＴＨＦ（２．７ｍｌ）溶液に酢酸（０．４２ｍｌ）、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（３．７ｍｌ）を室温で加え１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（１．１ｇ）を収率９３％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.30-4.17 (1H, m), 3.84-3.67 (1H, m), 2.66 (1H, s), 1.93-1.74 (5H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1.50-1.22 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 5.9 Hz).
（３）４－（シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－３－ブロモベンゾニトリル　塩酸塩
　（２）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－４－シアノベンゾイル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に室温でＤＢＵ（０．０５２ｍｌ）、ＣＤＩ（０．５５ｇ）を加え１時間攪拌した。ヒドラジン一水和物を加え３０分間攪拌後、１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン、酢酸エチル／メタノール）で精製した。得られた固体に室温でＴＨＦ（６．５ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（３．２ｍｌ）を加え終日攪拌後、５０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＴＨＦ（２ｍｌ）で２回共沸することで表題化合物（０．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.37 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90-7.72 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.27-3.13 (1H, m), 2.23-2.10 (2H, m), 1.62-1.17 (9H, m), 1.13 (3H, d, J = 5.4 Hz).
（４）Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－４－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド
　（３）で得られた４－（シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－３－ブロモベンゾニトリル　塩酸塩（０．５７ｇ）のＤＭＦ（８．４ｍｌ）溶液に室温で２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸（０．２４ｇ）、ＨＯＡｔ（０．３３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ ｍｌ）を加えた。ここにＷＳＣ（０．４７ｇ）を加え、室温で終日攪拌した。水、飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。トルエン（１０ｍｌ）で２回共沸し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）、次いで逆相シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水）で精製した。得られた固体を酢酸エチル（８．４ｍｌ）／イソプロピルエーテル（８．４ｍｌ）中５０℃で再結晶し、室温で終日攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、得られた固体を氷冷した酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：１の混合溶媒（１ｍｌ）を用いて３回洗浄し、５０℃で４時間減圧乾燥することで表題化合物（０．３０ｇ）を収率５７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.44-7.39 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18-7.14 (1H, m), 4.08-4.00 (1H, m), 2.89 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.34-2.28 (2H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.50-1.31 (5H, m), 1.30-1.21 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz).
［製造例３］：（Ｓ）－Ｎ１－（１－（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド（実施例１７９）の合成
（１）tert－ブチル　４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
　２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１．２ｍｌ）とＤＭＡＰ（０．０１５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に室温でトリメチルシリルシアニド（１．５ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮後、ＴＨＦ（１８ｍｌ）を加え、－７８℃に冷却した。１．１Ｍ　ＬｉＨＭＤＳ－ｎ－ヘキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。tert－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。２Ｍ　塩酸（１２ｍｌ）を加え、室温で終日攪拌した。反応液を氷冷し、２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（１２．５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。水、酢酸エチルを加え、抽出した。水層に酢酸エチルを加え再抽出し、合わせた有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１５／８５～３５／６５）で精製することで、表題化合物（１．８ｇ）を収率３４％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.74 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.38 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 3.66 (2H, dt, J = 13.9, 4.0 Hz), 3.24-3.14 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.38 (9H, s), 0.06 (9H, s).
（２）tert－ブチル　４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
　（１）で得られたtert－ブチル　４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ）のＴＨＦ（８．８ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１．９ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２０／８０～４０／６０）で精製することで、表題化合物（０．７４ｇ）を収率９２％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.70 (1H, s), 3.84-3.73 (2H, m), 3.15-2.92 (2H, m), 1.81-1.66 (4H, m), 1.40 (9H, s).
（３）tert－ブチル　５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－カルボキシレート
　（２）で得られたtert－ブチル　４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．７４ｇ）のＴＨＦ（６．９ｍｌ）溶液に室温でＤＢＵ（０．０２６ｍｌ）、ＣＤＩ（０．４２ｇ）を加え１時間攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．２５ｍｌ）を加え１時間攪拌後、１Ｍ　塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え再抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣に室温でＴＨＦ（７．３ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（３．７ｍｌ）を加え２０時間攪拌した。４Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）を加え中和後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４４ｍｌ）を加え１時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝３０／７０～５０／５０）で精製することで、表題化合物（０．６０ｇ）を収率７９％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.35 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 3.90-3.78 (2H, m), 3.10-2.91 (2H, m), 2.16-2.06 (2H, m), 1.59-1.46 (2H, m), 1.35 (9H, s).
（４）５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン　塩酸塩
　（３）で得られたtert－ブチル　５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５，５］ウンデカ－４－エン－９－カルボキシレート（０．６０ｇ）に４Ｍ　塩化水素－ＣＰＭＥ溶液（５．６ｍｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、表題化合物 （０．５３ｇ）を収率１００％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.48 (1H, s), 8.87-8.70 (1H, m), 8.56-8.40 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.44 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 3.28-3.20 (2H, m), 3.11-2.99 (2H, m), 2.36-2.26 (2H, m), 1.99-1.85 (2H, m).
（５）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（４）で得られた５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン　塩酸塩（０．５３ｇ）のメタノール（５．３ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．８９ｍｌ）、tert－ブチル　（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート　２，２－ジオキシド（０．３６ｇ）を加え５時間攪拌した。メタノールを留去し、ＴＨＦ（５．３ｍｌ）、水（５．３ｍｌ）、硫酸水素カリウム（０．５２ｇ）を加え室温で２日間攪拌した。飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝６７／３３）で精製することで、表題化合物（０．５７ｇ）を収率８４％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.24 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.45-6.38 (1H, m), 3.64-3.51 (1H, m), 2.81-2.71 (1H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.35-2.24 (1H, m), 2.24-2.01 (5H, m), 1.68-1.44 (2H, m), 1.28 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（６）（Ｓ）－９－（２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン　２塩酸塩
　（５）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１２ｇ）に４Ｍ　塩化水素－ＣＰＭＥ溶液（１．１ｍｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、表題化合物 （０．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.59-11.30 (1H, m), 10.86-10.59 (1H, m), 8.46-8.13 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.41 (1H, td, J = 8.5, 2.5 Hz), 3.90-3.53 (5H, m), 3.49-3.30 (1H, m), 2.44-2.10 (4H, m), 1.68-1.42 (2H, m), 1.31-1.13 (3H, m).
（７）（Ｓ）－Ｎ１－（１－（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド
　（６）で得られた（Ｓ）－９－（２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－オキサ－３，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン　２塩酸塩（０．０４ｇ）のアセトニトリル（０．３４ｍｌ）溶液に室温で２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸（０．０１４ｇ）、ＨＯＡｔ（０．０１８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍｌ）を加えた。ここにＷＳＣ（０．０２６ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０２９ｇ）を収率８７％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.25 (1H, s), 8.63 (1H, q, J =  4.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 3.96-3.89 (1H, m), 2.72-2.60 (2H, m), 2.64 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.5, 8.3 Hz), 2.33-2.19 (3H, m), 2.10-2.02 (2H, m), 1.64-1.48 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.5 Hz).
［製造例４］：Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド（実施例１９８）の合成
（１）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　４－ブロモ－３－ホルミルベンズニトリル（５４ｇ）、リチウムクロライド（１．１ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に水冷下トリメチルシリルシアニド（３４ｍｌ）を加え１時間攪拌した。－７８℃に冷却し、１．１Ｍ　ＬｉＨＭＤＳ－ｎ－ヘキサン溶液（２２５ｍｌ）を加え２時間攪拌した。－６０℃に昇温し、［製造例１］の（９）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（５０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。酢酸（１５ｍｌ）を加え－２０℃まで昇温し、水（２５０ｍｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、水（２５０ｍｌ）、トルエン（５００ｍｌ）を加え抽出した。有機層を水（５００ｍｌ）で３回、２０％食塩水（５００ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、室温下減圧濃縮することで少量トルエンを含む、表題化合物（１５０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.01-7.98 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-7.85 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.62-3.48 (1H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.77-1.50 (4H, m), 1.40-1.07 (5H, m), 1.36 (9H, s), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.00 (9H, s).
（２）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（１）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５０ｇ）に室温でＴＨＦ（３１０ｍｌ）、酢酸（１４ｍｌ）、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（２３０ｍｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。水（５００ｍｌ）、トルエン（５００ｍｌ）を加え抽出し、得られた有機層を５％重曹水（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。メタノール（１５０ｍｌ）を加え再度減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２７０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）を加え二日間攪拌した。氷冷下、更に終日攪拌し、得られた固体をろ過した。氷冷したメタノール（６８ｍｌ）および水（２２ｍｌ）の混合溶媒で固体を洗浄した。６０℃で３時間、室温で終日減圧乾燥し、表題化合物（５２ｇ）を収率５８％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.92-7.88 (2H, m), 7.83-7.79 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.28 (1H, s), 3.64-3.48 (1H, m), 1.88-1.78 (2H, m), 1.71-1.09 (9H, m), 1.38 (9H, s), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（３）３－（シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－４－ブロモベンゾニトリル
　（２）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（４８ｇ）のＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液に、室温でＤＢＵ（２．４ｍｌ）、ＣＤＩ（２５ｇ）を加え１時間攪拌した。ヒドラジン一水和物（１０ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。水（２４０ｍｌ）、酢酸エチル（２４０ｍｌ）を加え抽出した。得られた有機層を１０％クエン酸水溶液（２４０ｍｌ）、水（２４０ｍｌ）、２０％食塩水（２４０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５３０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。固体をろ去し、減圧濃縮した。濃縮物に室温でＴＨＦ（２４０ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（１２０ｍｌ）を加え５０℃で５時間攪拌した。室温まで徐冷し、水（２４２ｍｌ）、８Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（９１ｍｌ）を加え５分間攪拌した。ＴＨＦ（１２０ｍｌ）、トルエン（２４０ｍｌ）を加え抽出した。水層にＴＨＦ（９６ｍｌ）、トルエン（１２０ｍｌ）を加え再抽出した。合わせた有機層を２０％食塩水（２４０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。酢酸エチル（１４４ｍｌ）を加え再度減圧濃縮した。得られた残渣に室温で酢酸エチル（５４ｍｌ）を加え、終日攪拌した。得られた固体をろ過し、氷冷した酢酸エチル（３６ｍｌ）で洗浄した。６０℃で３時間、室温で終日減圧乾燥することで表題化合物（３２ｇ）を収率８９％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.29 (1H, br s), 8.04-7.96 (2H, m), 7.91-7.84 (1H, m), 2.87-2.75 (1H, m), 2.19-2.05 (2H, m), 1.80-1.03 (11H, m), 0.92 (3H, d, J = 5.9 Hz).
（４）Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド
　（３）と同様の方法で得られた３－（シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－４－ブロモベンゾニトリル（０．０２ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に室温で２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸（０．００８ｇ）、ＨＯＡｔ（０．００７ｇ）、ＷＳＣ（０．０１４ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ ｍｌ）を加え、終日攪拌した。水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え再抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（０．０２１ｇ）を収率８７％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.29 (1H, s), 8.65-8.59 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 3.98-3.85 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.16-2.04 (2H, m), 1.69-1.59 (1H, m), 1.59-1.13 (8H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（５）Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミドの結晶
　窒素雰囲気下、（３）と同様の方法で得られた３－（シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－４－ブロモベンゾニトリル（４２ｇ）、２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸 （１３ｇ）、ＷＳＣ（２４ｇ）のＤＭＦ（２１０ｍｌ）溶液に室温でＨＯＡｔ（７．１ｇ）を加え、１時間攪拌した。５％重曹水（４２０ｍｌ）、酢酸エチル（４２０ｍｌ）を加え抽出した。水層に酢酸エチル（２１０ｍｌ）を加え再抽出し、合わせた有機層を５％重曹水（２１０ｍｌ）、水（２１０ｍｌ×２）、飽和食塩水（２１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム、活性炭（１．３ｇ）を加え、１．５時間攪拌後、固体をろ去した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られたアモルファス状の固体にＤＭＦ（１１５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを留去後、取得した溶液を除塵ろ過した。ＤＭＦ（１３９ｍｌ）で洗浄し、得られたＤＭＦ溶液に室温で水（１５０ｍｌ）を加えた。固体の析出を確認後、水（６１２ｍｌ）を滴下し、得られた懸濁液を室温で５日間攪拌した。懸濁液を５０℃に加温し一晩攪拌後、室温まで冷却した。懸濁液をろ過し、水を用いて洗浄した。得られた湿晶を一晩風乾し、６０℃で３時間減圧乾燥することで表題化合物（４５ｇ）を得た。
［製造例５］：１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－３－シクロプロピルウレア（実施例２２２）の合成
（１）１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－３－シクロプロピルウレア
　［製造例４］の（３）と同様の方法で得られた３－（シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－４－ブロモベンゾニトリル（０．０２０ｇ）のＴＨＦ（０．４ｍｌ）溶液に室温でシクロプロピルイソシアネート（０．００５ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え再抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０１９ｇ）を収率７９％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.30 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72-3.61 (1H, m), 2.40-2.31 (1H, m), 2.19-2.07 (2H, m), 1.70-1.57 (1H, m), 1.56-1.06 (8H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.56-0.46 (2H, m), 0.31-0.22 (2H, m).
［製造例６］：Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（４－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド（実施例２３０）の合成
（１）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（４－クロロ－６－メチルニコチノイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　４－クロロ－６－メチルニコチンアルデヒド（０．５５ｇ）とリチウムクロライド（０．０１５ｇ）の混合物にトリメチルシリルシアニド（０．５５ｍｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（７ｍｌ）を加え－７８℃に冷却し、１Ｍ　ＮａＨＭＤＳ－ＴＨＦ溶液（１．９ｍｌ）を加え５分間攪拌した。［製造例１］の（９）と同様の方法で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．７ｇ）を加え、３０分間攪拌後、１時間かけ０℃まで昇温し、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（１．１ｇ）を収率８３％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, s), 7.25 (1H, s), 4.32-4.15 (1H, m), 3.84-3.65 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.99-1.88 (2H, m), 1.83-1.68 (3H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.41-1.21 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.06 (9H, s).
（２）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（４－クロロ－６－メチルニコチノイル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（１）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（４－クロロ－６－メチルニコチノイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ）のＴＨＦ（２．２ｍｌ）溶液に酢酸（０．３９ｍｌ）、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（３．４ｍｌ）を室温で加え１５分間攪拌し、終日静置した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（０．８０ｇ）を収率８６％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, s), 7.26 (1H, s), 4.29-4.16 (1H, m), 3.83-3.65 (1H, m), 2.93 (1H, s), 2.58 (3H, s), 1.87-1.73 (5H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.41-1.22 (5H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（３）シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（４－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン　２塩酸塩
　（２）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－４－（４－クロロ－６－メチルニコチノイル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．８ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に室温でＤＢＵ（０．０４４ｍｌ）、ＣＤＩ（０．４７ｇ）を加え１時間攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．１９ｍｌ）を加え１時間攪拌後、１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製した。得られた固体に室温でＴＨＦ（９．０ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（４．５ｍｌ）を加え終日攪拌後、５０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で２回共沸することで表題化合物（０．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.40 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.08-7.97 (3H, m), 7.81 (1H, s), 3.25-3.14 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.18-2.08 (2H, m), 1.62-1.19 (9H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（４）Ｎ１－（（Ｓ）－１－（シス－５－（４－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド
　（３）で得られたシス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（４－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン　２塩酸塩（０．１ｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に室温で２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸 （０．０４５ｇ）、ＨＯＡｔ（０．０６２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ）を加えた。ここにＷＳＣ（０．０８７ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌し、終日静置した。水、飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。トルエン（５ｍｌ）で共沸し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで表題化合物（０．０６７ｇ）を収率７１％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.28 (1H, s), 8.62 (1H, q, J = 4.8 Hz), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58 (1H, s), 3.98-3.83 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.15-2.02 (2H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.57-1.15 (8H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.5 Hz).
［製造例７］：Ｎ－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミド（実施例３２０）の合成
（１）１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却し、１．１Ｍ　ＬｉＨＭＤＳ－ｎ－ヘキサン溶液（３１ｍｌ）を加え１０分間攪拌した。０℃に昇温し２０分間攪拌した後、－７８℃に冷却し、コミンズ試薬（１４ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、０℃に昇温し更に１．５時間攪拌した。飽和重曹水、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（７．５ｇ）を収率８１％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.69-5.65 (1H, m), 4.00 (4H, t, J = 2.4 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.41 (2H, d, J = 2.7 Hz), 1.91 (2H, t, J = 6.7 Hz).
（２）（Ｓ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル　メタンスルホネート
　tert－ブチル　（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（１６ｍｌ）を加えた。０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（１１ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（１３．７ｇ）を収率９５％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.68-4.49 (1H, m), 4.28-4.19 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 9.7, 4.3 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.04 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz).
（３）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（１）で得られた１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル　トリフルオロメタンスルホネート（５ｇ）のＤＭＡ（１００ｍｌ）溶液に室温で（２）で得られた（Ｓ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル　メタンスルホネート（７．９ｇ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（０．０９３ｍｌ）、２，２’：６’，２’’－テルピリジン（０．６１ｇ）、マンガン（２．９ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．３ｇ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。室温にて水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（１．９ｇ）を収率３７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.34 (1H, s), 4.40-4.21 (1H, m), 3.97 (4H, s), 3.88-3.71 (1H, m), 2.30-1.98 (6H, m), 1.75 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.43 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（４）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（３）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．５ｇ）の水（２ｍｌ）溶液に室温で酢酸（８ｍｌ）を加え１５分間攪拌し、終日静置した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（２ｍｌ）で３回共沸し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（０．３７ｇ）を収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.49 (1H, s), 4.37-4.22 (1H, m), 3.91-3.76 (1H, m), 2.85 (2H, s), 2.60-2.30 (4H, m), 2.22-2.09 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（５）tert－ブチル　（（２Ｓ）－１－（４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｇ）とリチウムクロライド（０．００３ｇ）に室温でトリメチルシアニド（０．１２ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）を加え、－７８℃に冷却し、１Ｍ　ＮａＨＭＤＳ－ＴＨＦ溶液（０．７７ｍｌ）を加え５分間攪拌した。（４）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１５ｇ）を反応液に加え、３０分間攪拌した。１時間かけて０℃まで昇温し、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（０．２２ｇ）を収率６６％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (0.3H, dd, J = 8.6, 6.5 Hz), 7.56 (0.7H, dd, J = 8.1, 6.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.36 (1H, s), 4.37-4.21 (1H, m), 3.88-3.74 (1H, m), 2.81-2.67 (1H, m), 2.34-1.92 (7H, m), 1.45 (3H, s), 1.43 (6H, s), 1.14 (2.1H, d, J = 6.5 Hz), 1.12 (0.9H, d, J = 6.5 Hz), 0.01 (6.3H, s), 0.00 (2.7H, s).
（６）tert－ブチル　（（２Ｓ）－１－（４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（５）で得られたtert－ブチル　（（２Ｓ）－１－（４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２２ｇ）のＴＨＦ（０．４１ｍｌ）溶液に室温で酢酸（０．０６７ｍｌ）、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（０．５９ｍｌ）を加え１５分間攪拌し、室温で終日静置した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（０．１７ｇ）を収率６６％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (0.3H, m), 7.40-7.29 (1.7H, m), 7.12-6.96 (1H, m), 5.43-5.35 (1H, m), 4.37-4.18 (1H, m), 4.01 (0.3H, s), 3.90-3.73 (1H, m), 3.10 (0.7H, s), 2.82-2.50 (1H, m), 2.30-1.88 (7H, m), 1.39-1.38 (2.7H, s), 1.37-1.35 (6.3H, s), 1.14 (0.9H, d, J = 7.5 Hz), 1.12 (2.1H, d, J = 6.5 Hz).
（７）tert－ブチル　（（２Ｓ）－１－（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４，８－ジエン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（６）で得られたtert－ブチル　（（２Ｓ）－１－（４－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１７ｇ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）溶液に室温でＤＢＵ（０．００９ｍｌ）、ＣＤＩ（０．０９３ｇ）を加え３０分間攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．０３７ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製した。得られた固体に室温でＴＨＦ（１．５ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（０．７３ｍｌ）を加え１５分間攪拌し、終日静置した。５０℃で１．５時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）で２回共沸し、得られた固体に室温で飽和重曹水（０．６５ｍｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）、水（０．６５ｍｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１９ｍｌ）を加え終日攪拌した。水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物（０．１２ｇ）を収率８８％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, s), 7.44-7.39 (1H, m), 7.24-7.16 (1H, m), 7.13-7.02 (1H, m), 5.31-5.18 (1H, m), 4.40-4.14 (1H, m), 3.86-3.67 (1H, m), 2.71-2.60 (1H, m), 2.44-2.08 (4H, m), 2.07-1.91 (2H, m), 1.78-1.66 (1H, m), 1.43 (2.7H, s), 1.32 (6.3H, s), 1.12 (0.9H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (2.1H, d, J = 7.0 Hz).
（８）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（シス異性体），及びtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（トランス異性体）
　（７）で得られたtert－ブチル　（（２Ｓ）－１－（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４，８－ジエン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１２ｇ）のＴＨＦ（１．８ｍｌ）溶液に室温でコバルト（ＩＩ）アセチルアセトン（０．０６３ｇ）、フェニルシラン（０．３０ｍｌ）を加え、酸素雰囲気下終日攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、酢酸エチルを加え抽出した。水層に酢酸エチルを加え２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することで、表題化合物のシス異性体（０．０４７ｇ）を収率２７％で、表題化合物のトランス異性体（０．０６０ｇ）を収率３０％で得た。
（シス異性体）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22-8.08 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.11 (1H, td, J = 8.1, 2.5 Hz), 4.63 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.81-3.67 (1H, m), 2.32-2.22 (2H, m), 2.19 (1H, s), 2.00-1.84 (3H, m), 1.84-1.48 (5H, m), 1.42 (9H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（トランス異性体）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.59-4.44 (1H, m), 3.99-3.81 (1H, m), 3.81-3.66 (1H, m), 2.19 (1H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 2.03-1.89 (2H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.73-1.50 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz).
（９）シス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン
　（８）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．０３９ｇ）のクロロホルム（０．３９ｍｌ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（０．３９ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（InertSep（登録商標）ＳＣＸ，展開溶媒：メタノール／２Ｍ　アンモニア－メタノール溶液）で精製することで、表題化合物（０．０３０ｇ）を収率８５％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.30-11.21 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz), 7.40-7.32 (1H, m), 2.97-2.85 (1H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.81-1.27 (9H, m), 1.09-0.99 (2H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（１０）Ｎ－（（Ｓ）－１－（シス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミド
　（９）で得られたシス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン（０．０１３ｇ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液に室温で３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸 （０．００５ｇ）、ＨＯＡｔ（０．００６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍｌ）を加えた。ここにＷＳＣ（０．００８ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌し、終日静置した。水、飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。水層を酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。トルエン（２ｍｌ）で２回共沸し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン），次いで逆相シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水）で精製することで表題化合物（０．００４ｇ）を収率２６％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.81 (1H, s), 11.24 (1H, s), 7.90-7.79 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59-7.48 (1H, m), 7.39-7.26 (1H, m), 6.29 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.07-3.93 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.11-1.94 (2H, m), 1.78-1.28 (8H, m), 1.12 (3H, d, J = 5.9 Hz).
［製造例８］：Ｎ－（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５，５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミド（実施例３２２）の合成
（１）トランス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－２－オン
　［製造例７］の（８）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５，５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．０５６ｇ）のクロロホルム（０．４４ｍｌ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（０．４４ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（InertSep（登録商標）ＳＣＸ，展開溶媒：メタノール／２Ｍ　アンモニア－メタノール溶液）で精製することで、表題化合物（０．０３６ｇ）を収率１００％で得た。
LC-MS(M+1): 414
（２）Ｎ－（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミド
　（１）で得られたトランス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－９－ヒドロキシ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５，５］ウンデカ－４－エン－２－オン（０．０１６ｇ）のＤＭＦ（０．２４ｍｌ）溶液に室温で３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．００６ｇ）、ＨＯＡｔ（０．００７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍｌ）を加えた。ここにＷＳＣ（０．０１０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌し、終日静置した。水、飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。水層を酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。トルエン（２ｍｌ）で２回共沸し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）、次いで逆相シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水）で精製することで表題化合物（０．００７ｇ）を収率３４％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.80 (1H, s), 11.18 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 8.6, 8.1, 2.7 Hz), 6.31 (1H, s), 4.25-4.08 (1H, m), 4.21 (1H, s), 2.24 (3H, s), 1.97-1.82 (2H, m), 1.82-1.66 (3H, m), 1.66-1.34 (5H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz).
［製造例９］：Ｎ１－（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－９－シアノ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド（実施例２－１５３）の合成
（１）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（８－シアノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル（７．５ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却し、１．１１Ｍ　ＬＤＡ－ＴＨＦ／ｎ－ヘキサン溶液（４８．５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。tert－ブチル　（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート　２，２－ジオキサイド（１２．８ｇ）を加え、０℃に昇温し1時間攪拌した。１Ｍ　塩酸（１３５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２５／７５～５５／４５）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（１４．３ｇ）を収率９８％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (4H, s), 3.78-3.63 (1H, m), 2.06-1.44 (10H, m), 1.37 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（２）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（１－シアノ－４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（１）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（８－シアノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１０．９ｇ）のＴＨＦ（５４．５ｍｌ）溶液に室温で６Ｍ　塩酸（２８ｍｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。室温で３日間静置後、１０Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（１６．８ｍｌ）とＢｏｃ２Ｏ（２３．４ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝３０／７０～６５／３５）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（５．５９ｇ）を収率５９％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.83-3.67 (1H, m), 2.55-2.39 (2H, m), 2.36-2.10 (4H, m), 1.92-1.75 (3H, m), 1.65 (1H, dd, J = 14.3, 3.5 Hz), 1.38 (9H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（３）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－１－シアノ－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（０．３８ｇ）、リチウムクロライド（０．００８ｇ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）溶液に室温でトリメチルシリルシアニド（０．２７ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５．２ｍｌ）を加え－７８℃に冷却し５分間攪拌後、１．１３Ｍ　ＬｉＨＭＤＳ－ｎ－ヘキサン溶液（１．６ｍｌ）を加え１０分間攪拌した。（２）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（１－シアノ－４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．４０ｇ）を加え、３０分間攪拌した。その後、１時間かけて０℃まで昇温し、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝３／９７～３０／７０）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（０．６２ｇ）を収率７８％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.59-7.41 (2H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.82-3.67 (1H, m), 2.07-1.49 (10H, m), 1.37 (9H, s), 1.08 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.04 (9H, s).
（４）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－１－シアノ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（３）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－１－シアノ－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．６２ｇ）のＴＨＦ（３．１ｍｌ）溶液に室温で酢酸（０．１９ｍｌ）、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝３０／７０～６０／４０）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（０．２５ｇ）を収率４６％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.55-7.39 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.53 (1H, s), 3.83-3.69 (1H, m), 2.02-1.49 (10H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（５）トランス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－カルボニトリル　塩酸塩
　（４）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－１－シアノ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２５ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に室温でＣＤＩ（０．１３ｇ）、ＤＢＵ（０．０１２ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．０６９ｍｌ）を加え３０分間攪拌後、１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５０／５０～９０／１０）で精製し、減圧濃縮した。得られた固体にＴＨＦ（２．３ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（１．１ｍｌ）を加え５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＴＨＦで共沸することで表題化合物（０．１７ｇ）を収率７２％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.45 (1H, s), 7.93 (3H, br s), 7.62-7.50 (2H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 2.31-2.19 (2H, m), 2.03-1.81 (4H, m), 1.78-1.58 (4H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（６）Ｎ１－（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－９－シアノ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド
　（５）で得られたトランス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－５－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－カルボニトリル　塩酸塩（０．０２５ｇ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）溶液に室温で２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸（０．００７ｇ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ ｍｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２５ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水＝５／９５～７０／３０）で精製し、さらに薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、減圧濃縮することで表題化合物（０．０１８ｇ）を収率６５％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.39 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.63-8.57 (1H, m), 7.58-7.47 (2H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 4.17-4.04 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.27-1.95 (4H, m), 1.81-1.53 (6H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz).
［製造例１０］：Ｎ１－（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－９－メトキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド（実施例２－１２３）の合成
（１）１－（８－メトキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－オン
　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（５．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温で（２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（５．９ｇ）、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（２３．５ｍｌ）を加え、終日攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、減圧濃縮することでメタノールを留去した。酢酸エチルを加え希釈後、飽和食塩水を加え洗浄した。得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２０／８０～５０／５０）で精製し、減圧濃縮することで，表題化合物（２．１ｇ）を収率２８％で取得した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.83 (4H, s), 3.15 (3H, s), 2.57 (2H, s), 2.11 (3H, s), 1.78-1.68 (2H, m), 1.66-1.41 (6H, m).
（２）（Ｓ）－１－（８－メトキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）プロパン－２－アミン
　（１）で得られた１－（８－メトキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－オン（２．１ｇ）のＴＨＦ（３１ｍｌ）溶液に室温で（Ｓ）－１－フェネチルアミン（１．３ｍｌ）、酢酸（０．５２ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、３時間攪拌した。氷冷下、４Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（１１．３ｍｌ）、水を加えた後、酢酸エチルを加え希釈した。得られた有機層に飽和食塩水を加え洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／２５／７５～０／１００／０～５／９５／０）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（１．４ｇ）を収率４６％で取得した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.23 (4H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 3.82 (4H, s), 3.78 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.04 (3H, s), 2.66-2.56 (1H, m), 1.89-1.29 (11H, m), 1.24-1.10 (3H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz).
（３）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（８－メトキシ－１．４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（２）で得られた（Ｓ）－１－（８－メトキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）プロパン－２－アミン（１．４ｇ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に室温で酢酸（０．４８ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム－活性炭素を加え、水素雰囲気下（１気圧）終日攪拌した。反応液をセライトろ過し、ＴＨＦ（１４ｍｌ）で洗浄した。得られたＴＨＦ溶液に、室温で水（４．８ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｍｌ）を加え２時間攪拌した。酢酸エチルを加え希釈後、飽和食塩水を加え洗浄した。得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１５／８５～５０／５０）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（１．０ｇ）を収率７６％で取得した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.83 (4H, s), 3.65-3.48 (1H, m), 3.02 (3H, s), 1.79-1.27 (10H, m), 1.36 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（４）tert－ブチル　（Ｓ）－（１－（１－メトキシ－４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（３）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（８－メトキシ－１．４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）、水（４．２ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１６ｇ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。室温にて飽和重曹水（５ｍｌ）を加え、アセトンを留去した。酢酸エチルを加え抽出後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加え乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２０／８０～５５／４５）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（０．７７ｇ）を収率８５％で取得した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.70-3.54 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.48-2.31 (2H, m), 2.11-1.92 (4H, m), 1.78-1.54 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（５）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－１－メトキシ－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　アルゴン雰囲気下、４－ブロモ－３－ホルミルベンゾニトリル（０．２４ｇ）、リチウムクロライド（０．００５ｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．１６ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３．３ｍｌ）を加え－７８℃に冷却し５分間攪拌後、１．１３Ｍ　ＬｉＨＭＤＳ－ｎ－ヘキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え１０分間攪拌した。（４）で得られたtert－ブチル　（Ｓ）－（１－（１－メトキシ－４－オキソシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２５ｇ）を加え３０分間攪拌し、その後、１時間かけて０℃まで昇温し、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５／９５～３３／６７）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（０．２３ｇ）を収率４５％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.05-7.82 (3H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.67-3.51 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.01-1.31 (10H, m), 1.36 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.00-0.03 (9H, m).
（６）tert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－４－ヒドロキシ－１－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート
　（５）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－１－メトキシ－４－（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２２ｇ）のＴＨＦ（２．２ｍｌ）溶液に、室温で酢酸（０．０６７ｍｌ）、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（０．５８ｍｌ）を加え２時間攪拌した。飽和重曹水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝３０／７０～６０／４０）で精製し、減圧濃縮することで、表題化合物（０．１５ｇ）を収率７８％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.93-7.88 (2H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.31 (1H, s), 3.69-3.56 (1H, m), 3.04 (3H, s), 1.97-1.31 (10H, m), 1.36 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（７）３－（トランス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－９－メトキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－４－ブロモベンゾニトリル　塩酸塩
　（６）で得られたtert－ブチル　（（Ｓ）－１－（トランス－４－（２－ブロモ－５－シアノベンゾイル）－４－ヒドロキシ－１－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１５ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（０．０７３ｇ）、ＤＢＵ（０．００７ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．０４５ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え抽出後、有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５０／５０～９０／１０）で精製した。減圧濃縮し、得られた固体にＴＨＦ（１．６ｍｌ）、６Ｍ　塩酸（０．８ｍｌ）を加え５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、ＴＨＦで共沸することにより表題化合物（０．１４ｇ）を収率９６％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.38 (1H, s), 8.12-8.08 (1H, m), 8.05-8.00 (1H, m), 7.93-7.86 (1H, m), 7.71 (3H, br s), 3.68-3.49 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.07-1.93 (2H, m), 1.84-1.45 (8H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz).
（８）Ｎ１－（（Ｓ）－１－（トランス－５－（２－ブロモ－５－シアノフェニル）－９－メトキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－９－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ２－メチルシュウ酸アミド
　（７）で得られた３－（トランス－９－（（Ｓ）－２－アミノプロピル）－９－メトキシ－２－オキソ－１－オキサ－３，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－エン－５－イル）－４－ブロモベンゾニトリル　塩酸塩（０．０５０ｇ）のＤＭＦ（０．７５ｍｌ）溶液に、室温で２－メチルアミノ－２－オキソ酢酸（０．０１６ｇ）、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ ｍｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６０ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水＝５／９５～６５／３５）で精製し、さらに薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝６７／３３）で精製し、減圧濃縮することで表題化合物（０．０４９ｇ）を収率８９％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.32 (1H, s), 8.65-8.54 (2H, m), 8.09-8.05 (1H, m), 8.03-7.98 (1H, m), 7.91-7.86 (1H, m), 4.01-3.92 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.67-2.63 (3H, m), 1.99-1.42 (10H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.5 Hz).
　上記製造方法又は製造例と同様の方法により、また必要に応じて公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た。実施例１から３３９の化合物、及び２－００１から２－１７２の構造式及び物性データを表１－１から表１－６１に示す。
試験例１：ヒトＰＬＤ１酵素阻害活性の評価
　ヒトＰＬＤ１全長（１－１０３６アミノ酸）のＮ末端にＦＬＡＧ－ｔａｇを付加した酵素を用いて、ヒトＰＬＤ１酵素阻害活性を測定する方法を以下に示す。
１．ヒトＰＬＤ１全長発現プラスミドの作成
　ＰＣＲ法により、市販のヒトＰＬＤ１遺伝子（Ｐｒｏｍｅｇａ　ＫＫ社製）を鋳型として、ヒトＰＬＤ１全長の５’末端側にＦＬＡＧ－ｔａｇ配列を付加したＤＮＡ断片を増幅した。増幅したＤＮＡ断片とＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化したバキュロウイルス作製用ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製）をＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（タカラバイオ社製）を用いて連結させた。得られたＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ反応産物で形質転換した大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ社製）から、バキュロウイルス用ヒトＰＬＤ１全長発現プラスミドＤＮＡを単離した。次に、バキュロウイルス用ヒトＰＬＤ１全長発現プラスミドＤＮＡを鋳型として、ＰＣＲ法によりヒトＰＬＤ１全長の５’末端側にＦＬＡＧ－ｔａｇ配列を付加したＤＮＡ断片を増幅した。増幅したＤＮＡ断片と、ｐｃＤＮＡ３．４－ＴＯＰＯ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にリンカー配列を導入したＤＮＡ断片をＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔを用いて連結させた。得られたＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ反応産物で形質転換した大腸菌ＤＨ５αから、動物細胞用ヒトＰＬＤ１全長発現プラスミドＤＮＡを単離した。ベクターにクローニングしたヒトＰＬＤ１全長の塩基配列を、ＢｉｇＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ　ｖ３．１　Ｃｙｃｌｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ法によって決定した。決定した配列はヒトＰＬＤ１全長（ＧｅｎＢａｎｋ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ：ＮＭ＿００１１３００８１）の５’末端側にＦＬＡＧ－ｔａｇ配列が挿入された配列であった。
２．Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞発現系によるヒトＰＬＤ１全長タンパク質の生産
　Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）は、培地としてＥｘｐｉ２９３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて３７℃、８％ＣＯ２存在下で振とう培養した。遺伝子導入試薬ＰＥＩは、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ　Ｍａｘ（ｎｏｍｉｎａｌｌｙ　ＭＷ　４０，０００）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）をＭｉｌｌｉＱ水で溶解後、ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整して１ｍｇ／ｍＬとし、０．２２μｍフィルターを用いて濾過したものを使用した。動物細胞用ヒトＰＬＤ１全長発現プラスミドＤＮＡを、ＰＥＩを用いてＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞にトランスフェクションし、４８時間振とう培養後に細胞を回収し、－８０℃に保存した。
３．ヒトＰＬＤ１全長タンパク質の精製
　ヒトＰＬＤ１全長発現細胞に対し、Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎａ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｐＨ７．５，２５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，１％β－ＯＧ，０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ＋ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｋ．Ｋ．社製））を加え、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ　Ｍ－１１０ＥＨ（みづほ工業社製）により細胞を破砕した。破砕液を４℃、１０，１００×ｇで１５分間遠心後に上清を回収し、０．４５μｍフィルターで濾過した。遠心上清に対し、Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒで平衡化したＡＮＴＩ－ＦＬＡＧ　Ｍ２　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｇｅｌ（ＳＩＧＭＡ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）レジンを添加し、４℃で１時間以上攪拌した。この混合液をポリプレップカラムに充填し、Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎａ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｐＨ７．５，１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ，０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ）でレジンを洗浄した。４００μｇ／ｍＬ　ＤＹＫＤＤＤＤＫ　Ｐｅｐｔｉｄｅ（株式会社スクラム社製）を含むＷａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒを加えてレジンに結合したタンパク質を溶出させた。溶出画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥ後にＣＢＢ染色することでヒトＰＬＤ１全長を含む画分を同定した。ヒトＰＬＤ１全長溶出画分をまとめ、Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ－１５　１００ｋ（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）を用いて濃縮した。濃縮画分をまとめて液体窒素で急速凍結し、－８０℃に保管した。
４．ヒトＰＬＤ１阻害活性の評価
　３８４　ｗｅｌｌ　Ａｓｓａｙ　Ｐｌａｔｅ（Ｂｌａｃｋ，Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ，Ｎｏｎ－Ｔｒｅａｔｅｄ，Ｃａｔ　Ｎｏ．３５７３，Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、Ａｓｓａｙ　Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ　７．５，８０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ，３ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡ，３．６ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，０．０１％ＮＰ－４０，０．１％ＢＳＡ）で希釈したＤＭＳＯ又は被験物質溶液（ＤＭＳＯの最終濃度５％）を５μＬ／ウェル添加した。Ａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで６ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう希釈したヒトＰＬＤ１全長酵素溶液を５μＬ／ウェル添加した（ＢｌａｎｋウェルにはＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒを添加した。）。Ａｓｓａｙ　Ｂｕｆｆｅｒで６ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう希釈した１，２－ジヘプタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ社製）基質溶液を５μＬ／ウェル添加し、室温で６０分間酵素反応を行った。反応停止直前に反応停止剤４μｍｏｌ／Ｌ　５－フルオロ－２－インドリルデスクロロハロペミド（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を含む検出液（２００μｍｏｌ／Ｌ　ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社製），０．１Ｕ／ｍＬ　Ｃｈｏｌｉｎｅ　Ｏｘｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製），４Ｕ／ｍＬ　Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社製））をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで調製し、５μＬ／ウェル添加して酵素反応を停止させた。反応停止直後、及び室温で３０分インキュベート後に、ＡＲＶＯ　Ｘ５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）にてＥｘ：５３１ｎｍ／Ｅｍ：５９０ｎｍの蛍光値を測定した。反応停止直後、及び３０分後の蛍光値の変化量を用いて阻害率を算出した。各処置をしたウェルの蛍光値の平均値からブランクウェルの蛍光値の平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000224
　被験物質のＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は、被験物質各濃度の阻害率をロジスティック曲線に当てはめることで算出した。各実施例化合物の結果を以下の表２－１から表２－１４に示す。なお、実施例３４、１８６、２－０４７、２－０９９、２－１０１、２－１５０及び２－１７１に関しては、化合物１０μＭにおけるＰＬＤ１の阻害率を示し、実施例３４は３６％阻害、実施例１８６は３３％阻害、実施例２－０４７は３２％阻害、実施例２－０９９は２１％阻害、実施例２－１０１は１３％阻害、実施例２－１５０は２５％阻害、実施例２－１７１は１２％阻害であった。
試験例２：ヒトＰＬＤ２酵素阻害活性の評価
　ヒトＰＬＤ２全長（１－９３３アミノ酸）のＮ末端にＦＬＡＧ－ｔａｇを付加した酵素を用いて、ヒトＰＬＤ２酵素阻害活性を測定する方法を以下に示す。
１．ヒトＰＬＤ２全長発現プラスミドの作成
　ＰＣＲ法により、市販のヒトＰＬＤ２遺伝子（Ｐｒｏｍｅｇａ　ＫＫ社製）を鋳型として、ヒトＰＬＤ２全長の５’末端側にＦＬＡＧ－ｔａｇ配列を付加したＤＮＡ断片を増幅した。増幅したＤＮＡ断片とＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化したバキュロウイルス作製用ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製）をＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（タカラバイオ社製）を用いて連結させた。得られたＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ反応産物で形質転換した大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ社製）から、バキュロウイルス用ヒトＰＬＤ２全長発現プラスミドＤＮＡを単離した。次に、バキュロウイルス用ヒトＰＬＤ２全長発現プラスミドＤＮＡを鋳型として、ＰＣＲ法によりヒトＰＬＤ２全長の５’末端側にＦＬＡＧ－ｔａｇ配列を付加したＤＮＡ断片を増幅した。増幅したＤＮＡ断片と、ｐｃＤＮＡ３．４－ＴＯＰＯ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にリンカー配列を導入したＤＮＡ断片をＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔを用いて連結させた。得られたＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ反応産物で形質転換した大腸菌ＤＨ５αから、動物細胞用ヒトＰＬＤ２全長発現プラスミドＤＮＡを単離した。ベクターにクローニングしたヒトＰＬＤ２全長の塩基配列を、ＢｉｇＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ　ｖ３．１　Ｃｙｃｌｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ法によって決定した。決定した配列はヒトＰＬＤ２全長（ＧｅｎＢａｎｋ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ：ＮＭ＿００２６６３）の５’末端側にＦＬＡＧ－ｔａｇ配列が挿入された配列であった。
２．Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞発現系によるヒトＰＬＤ２全長タンパク質の生産
　Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）は、培地としてＥｘｐｉ２９３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて３７℃、８％ＣＯ２存在下で振とう培養した。遺伝子導入試薬ＰＥＩは、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ　Ｍａｘ（ｎｏｍｉｎａｌｌｙ　ＭＷ　４０，０００）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）をＭｉｌｌｉＱ水で溶解後、ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整して１ｍｇ／ｍＬとし、０．２２μｍフィルターを用いて濾過したものを使用した。動物細胞用ヒトＰＬＤ２全長発現プラスミドＤＮＡを、ＰＥＩを用いてＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞にトランスフェクションし、４８時間振とう培養後に細胞を回収し、－８０℃に保存した。
３．ヒトＰＬＤ２全長タンパク質の精製
　ヒトＰＬＤ２全長発現細胞に対し、Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎａ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｐＨ７．５，２５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，１％β－ＯＧ，０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ＋ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｋ．Ｋ．社製））を加え、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ　Ｍ－１１０ＥＨ（みづほ工業社製）により細胞を破砕した。破砕液を４℃、１０，１００×ｇで１５分間遠心後に上清を回収し、０．４５μｍフィルターで濾過した。遠心上清に対し、Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒで平衡化したＡＮＴＩ－ＦＬＡＧ　Ｍ２　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｇｅｌ（ＳＩＧＭＡ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）レジンを添加し、４℃で１時間以上攪拌した。この混合液をポリプレップカラムに充填し、Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎａ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｐＨ７．５，１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ，０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ）でレジンを洗浄した。４００μｇ／ｍＬ　ＤＹＫＤＤＤＤＫ　Ｐｅｐｔｉｄｅ（株式会社スクラム社製）を含むＷａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒを加えてレジンに結合したタンパク質を溶出させた。溶出画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥ後にＣＢＢ染色することでヒトＰＬＤ２全長を含む画分を同定した。ヒトＰＬＤ２全長溶出画分をまとめ、Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ－１５　１００ｋ（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）を用いて濃縮した。濃縮画分をまとめて液体窒素で急速凍結し、－８０℃に保管した。
４．ヒトＰＬＤ２阻害活性の評価
　３８４　ｗｅｌｌ　Ａｓｓａｙ　Ｐｌａｔｅ（Ｂｌａｃｋ，Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ，Ｎｏｎ－Ｔｒｅａｔｅｄ，Ｃａｔ　Ｎｏ．３５７３，Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、Ａｓｓａｙ　Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ　７．５，８０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ，３ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡ，３．６ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，０．０１％ＮＰ－４０，０．１％ＢＳＡ）で希釈したＤＭＳＯ又は被験物質溶液（ＤＭＳＯの最終濃度５％）を５μＬ／ウェル添加した。Ａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで６ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう希釈したヒトＰＬＤ２全長酵素溶液を５μＬ／ウェル添加した（ＢｌａｎｋウェルにはＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒを添加した。）。Ａｓｓａｙ　Ｂｕｆｆｅｒで６ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう希釈した１，２－ジヘプタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ社製）基質溶液を５μＬ／ウェル添加し、室温で６０分間酵素反応を行った。反応停止直前に反応停止剤４μｍｏｌ／Ｌ　５－フルオロ－２－インドリルデスクロロハロペミド（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を含む検出液（２００μｍｏｌ／Ｌ　ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社製），０．１Ｕ／ｍＬ　Ｃｈｏｌｉｎｅ　Ｏｘｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製），４Ｕ／ｍＬ　Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社製））をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで調製し、５μＬ／ウェル添加して酵素反応を停止させた。反応停止直後、及び室温で３０分インキュベート後に、ＡＲＶＯ　Ｘ５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）にてＥｘ：５３１ｎｍ／Ｅｍ：５９０ｎｍの蛍光値を測定した。反応停止直後、及び３０分後の蛍光値の変化量を用いて阻害率を算出した。各処置をしたウェルの蛍光値の平均値からブランクウェルの蛍光値の平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000225
　被験物質のＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は、被験物質各濃度の阻害率をロジスティック曲線に当てはめることで算出した。各実施例化合物の結果を以下の表２－１から表２－１４に示す。なお、実施例３４、１８６、２－０４７、２－１０１、２－１１２、２－１５０及び２－１７１に関しては、化合物１０μＭにおけるＰＬＤ２の阻害率を示し、実施例３４は１７％阻害、実施例１８６は１８％阻害、実施例２－０４７は実施例３４％阻害、実施例２－１０１は２８％阻害、実施例２－１１２は３９％阻害、実施例２－１５０は３０％阻害、実施例２－１７１は２３％阻害であった。
　本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかし、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１：カプセルの製造
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
（２）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　成分（１）、（２）、（３）及び（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　１５ｇ
（４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　４４ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｇ
　成分（１）、（２）、（３）の全量及び３０ｇの成分（４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの成分（４）及び１ｇの成分（５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物を１０ｍｇ含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明の化合物［I］若しくは化合物［Ia］又はその製薬上許容される塩は、ＰＬＤ阻害活性を有するため、血栓症及びがんの治療又は予防に有用であり得る。

Claims (40)

  1. 　式［Ia］で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
    ［式中、
    Aaは、CR10a又はNであり；
    A2aは、CR5a又はOであり；
    Cyaは、
    （1）C6-10アリール、
    （2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から10員のヘテロアリール、又は
    （3）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を1又は2個含有する、9又は10員の部分不飽和縮合環基
    であり；
    R1aは、
    （1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　（a）ヒドロキシ、
    　（b）シアノ、
    　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
    　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
    （2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
    　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
    　（b）ハロゲン、
    　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
    　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
    　（e）部分構造式：
    で置換されてもよい｝、
    （3）C1-4ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
    （4）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
    （5）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
    　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
    　（c）C1-4アルコキシ、又は
    　（d）C3-4シクロアルキルである）、
    （6）COR17a（ここで、R17aは、C1-4アルキル又はヒドロキシである）、
    （7）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
    　（c）C3-4シクロアルキル、
    　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
    　（e）C1-4ハロアルキル、又は
    　（f）C1-4アルコキシである）、
    （8）C3-4シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、
    　（a）ヒドロキシ、
    　（b）ハロゲン、又は
    　（c）フェニルで置換されてもよい）、
    （9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
    　（a）ヒドロキシ、
    　（b）オキソ、
    　（c）NR20R21（ここで、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
    　（d）フェニルで置換されてもよい｝、
    （10）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
    （11）フェニル（ここで、該フェニルは、1又は2個の
    　（a）ハロゲン、又は
    　（b）C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、
    （12）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい）、
    （13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
    （14）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
    であり；
    ｍ個のR2aは、それぞれ独立して、
    （1）ヒドロキシ、
    （2）シアノ、
    （3）ハロゲン、
    （4）C1-6アルキル（ここで、該アルキルは、
    　（a）ヒドロキシ、又は
    　（b）C3-4シクロアルキルで置換されてもよい）、
    （5）C2-4アルケニル（ここで、該アルケニルは、C1-4アルコキシで置換されてもよい）、
    （6）C1-4ハロアルキル、
    （7）C1-4アルコキシ（ここで、該アルコキシは、
    　（a）ヒドロキシ、及び
    　（b）ハロゲン
    からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されてもよい）、
    （8）SR23a（ここで、R23aは、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルである）、
    （9）COR24a（ここで、R24aは、
    　（a）ヒドロキシ、
    　（b）C1-4アルキル、又は
    　（c）C1-4アルコキシである）、
    （10）CONR25aR26a（ここで、R25a及びR26aは、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-6アルキル、又は
    　（c）C3-4シクロアルキルであるか、あるいは
    　R25a及びR26aは、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4から7員のヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有し、また該ヘテロシクロアルキルは、1又は2個のハロゲンで置換されてもよい）、
    （11）SO2R27（ここで、R27は、C1-6アルキルである）、
    （12）C3-4シクロアルキル、
    （13）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、4から7員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
    　（a）ハロゲン、
    　（b）C1-4アルキル、及び
    　（c）C1-4ハロアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい）、
    （14）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、5から9員の架橋ヘテロシクロアルキル、
    （15）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、又は
    （16）フェニル
    であり；
    R3aは、
    （1）水素、
    （2）C1-4アルキル、又は
    （3）C1-4ハロアルキル
    であり；
    R4aは、
    （1）水素、
    （2）C1-4アルキル、又は
    （3）シアノ
    であり；
    R5aは、水素又はC1-4アルキルであり；
    R6a、R7a及びR8aの組み合わせとしては、
    （1）R6aは、水素又はC1-4アルキルであり、R7a及びR8aは、ともに水素である組み合わせ、
    （2）R6aは、水素又はC1-4アルキルであり、R7a及びR8aは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子及びスピロ炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成する組み合わせ、あるいは
    （3）R6a及びR7aは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子及びスピロ炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成し、R8aは、水素である組み合わせ
    であり；
    R9aは、
    （1）水素、
    （2）CONHR28（ここで、R28は、C3-4シクロアルキルである）、又は
    （3）C1-4アルキル
    であり；
    R10aは、
    （1）水素、
    （2）ヒドロキシ、
    （3）ハロゲン、
    （4）C1-4アルキル、
    （5）シアノ、又は
    （6）C1-4アルコキシ
    であり；
    1又は2個のR22aは、それぞれ独立して、
    （1）ハロゲン、
    （2）C1-4アルキル、
    （3）C1-4ハロアルキル、
    （4）C1-4アルコキシ、
    （5）NHCOR29（ここで、R29は、C1-4アルキルである）、
    （6）SO2R30（ここで、R30は、C1-4アルキルである）、
    （7）シアノ、又は
    （8）C3-4シクロアルキル
    であり；並びに
    mは、0、1、2又は3である］
  2. 　式［IIa］：
    ［式中、
    Aa、Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. 　式［IIIa］：
    ［式中、
    Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. 　式［IVa］：
    ［式中、
    R1bは、
    （1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　（a）ヒドロキシ、
    　（b）シアノ、
    　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
    　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
    （2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
    　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
    　（b）ハロゲン、
    　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
    　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
    　（e）部分構造式：
    で置換されてもよい｝、
    （3）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
    （4）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
    　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
    　（c）C1-4アルコキシ、又は
    　（d）C3-4シクロアルキルである）、
    （5）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
    　（c）C3-4シクロアルキル、
    　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
    　（e）C1-4ハロアルキル、又は
    　（f）C1-4アルコキシである）、
    （6）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
    （7）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい）、
    （8）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
    （9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
    であり；並びに
    Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R22a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  5. 　式［Va］：
    ［式中、
    Cya、R2a、R3a、R4a及びmは、請求項１の定義と同義であり；並びに
    R1bは、請求項４の定義と同義である］
    で示される、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  6. 　式［VIa］：
    ［式中、
    Cybは、
    （1）C6-10アリール、又は
    （2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール
    であり；
    R1bは、請求項４の定義と同義であり；並びに
    R2a、R3a、R4a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  7. 　式［VIIa］：
    ［式中、
    Cya、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a及びmは、請求項１の定義と同義であり；並びに
    R1bは、請求項４の定義と同義である］
    で示される、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. 　式［VIIIa］：
    ［式中、
    Cya、R2a、R3a及びmは、請求項１の定義と同義であり；並びに
    R1bは、請求項４の定義と同義である］
    で示される、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. 　式［IXa］：
    ［式中、
    Cybは、請求項６の定義と同義であり；
    R1bは、請求項４の定義と同義であり；並びに
    R2a、R3a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. 　式［Xa］：
    ［式中、
    Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. 　式［XIa］：
    ［式中、
    Cya、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 　式［XIIa］：
    ［式中、
    R1bは、
    （1）C1-6アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　（a）ヒドロキシ、
    　（b）シアノ、
    　（c）SO2R11（ここで、R11は、C1-4アルキルである）、又は
    　（d）NHCOR12（ここで、R12は、C1-4アルキルである）で置換されてもよい｝、
    （2）C2-4アルケニル｛ここで、該アルケニルは、1から3個の
    　（a）NR13R14（ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、
    　（b）ハロゲン、
    　（c）COR35a（ここでR35aは、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシである）、
    　（d）CONR36aR37a（ここで、R36a及びR37aは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである）、又は
    　（e）部分構造式：
    で置換されてもよい｝、
    （3）C1-6アルコキシ（ここで、該アルコキシは、フェニルで置換されてもよい）、
    （4）NR15R16（ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-4アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　　（i）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されてもよい）、又は
    　　（ii）ピリジルで置換されてもよい｝、
    　（c）C1-4アルコキシ、又は
    　（d）C3-4シクロアルキルである）、
    （5）CONR18aR19a（ここで、R18a及びR19aは、それぞれ独立して、
    　（a）水素、
    　（b）C1-4アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
    　（c）C3-4シクロアルキル、
    　（d）C5-8架橋シクロアルキル、
    　（e）C1-4ハロアルキル、又は
    　（f）C1-4アルコキシである）、
    （6）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する、6から11員のスピロヘテロシクロアルキル、
    （7）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5から10員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、1又は2個のR22aで置換されてもよい）、
    （8）環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する、8から10員の飽和又は部分不飽和縮合環基（ここで、該縮合環基は、C1-4ハロアルキルで置換されてもよい）、又は
    （9）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5から7員の部分不飽和環基（ここで、該部分不飽和環基は、オキソ基およびC1-4アルキルで置換されてもよい）
    であり；並びに
    Cya、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a、R22a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  13. 　式［XIIIa］：
    ［式中、
    Cya、R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義であり；並びに
    R1bは、請求項１２の定義と同義である］
    で示される、請求項１２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  14. 　式［XIVa］：
    ［式中、
    Cybは、
    （1）C6-10アリール、又は
    （2）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を1又は2個含有する、5又は6員のヘテロアリール
    であり；
    R1bは、請求項１２の定義と同義であり；並びに
    R2a、R3a、R4a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  15. 　式［XVa］：
    ［式中、
    Cya、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義であり；並びに
    R1bは、請求項１２の定義と同義である］
    で示される、請求項１２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  16. 　式［XVIa］：
    ［式中、
    Cya、R2a、R3a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義であり；並びに
    R1bは、請求項１２の定義と同義である］
    で示される、請求項１２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  17. 　式［XVIIa］：
    ［式中、
    Cybは、請求項１４の定義と同義であり；
    R1bは、請求項１２の定義と同義であり；並びに
    R2a、R3a、R10a及びmは、請求項１の定義と同義である］
    で示される、請求項１４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  18. 　下記式：
    で示される化合物からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
  19. 　請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
  20. 　一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
  21. 　請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD阻害剤。
  22. 　請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD1阻害剤。
  23. 　請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、PLD1/2阻害剤。
  24. 　請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
  25. 　一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
  26. 　治療上有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLDを阻害する方法。
  27. 　治療上有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLD1を阻害する方法。
  28. 　治療上有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるPLD1/2を阻害する方法。
  29. 　治療上有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における血栓症及びがんからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
  30. 　治療上有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を、一種類以上の他の薬剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における血栓症及びがんからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
  31. 　PLD阻害剤を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  32. 　PLD1阻害剤を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  33. 　PLD1/2阻害剤を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  34. 　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  35. 　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  36. 　PLDの阻害に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  37. 　PLD1の阻害に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  38. 　PLD1/2の阻害に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  39. 　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  40. 　血栓症及びがんからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、一種類以上の他の薬剤と組み合わせた、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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