KR20120090034A

KR20120090034A - 이소폼 선택성 포스포리파제 d 저해제

Info

Publication number: KR20120090034A
Application number: KR1020127004698A
Authority: KR
Inventors: 에이치. 알렉스 브라운; 크레이그 더블유. 린슬리; 알렉스 지. 워터슨; 세라 에이. 스콧
Original assignee: 벤더르빌트 유니버시티
Priority date: 2009-07-24
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2012-08-16
Also published as: US20120214832A1; JP2013500260A; EP2456307B1; IL217720A0; MX2012001064A; RU2012106657A; EP2456307A4; BR112012001586A2; US9127005B2; AU2010275526A1; CA2768940C; CA2768940A1; IN2012DN01661A; SG178102A1; WO2011011680A1; EP2456307A1; CN102573474A

Abstract

개시되어 있는 것은 이소폼 선택성 포스포리파제 D 저해제이다. 하나의 양상에서, 상기 개시된 화합물은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:

또한 개시된 것은 본 화합물을 제조하고 사용하는 방법이다. 또한 개시되어 있는 것은 본 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트이다. 이러한 요약서는 특정 분야에서의 검색 목적으로 스캐닝 도구로서 의도된 것이고 본발명을 제한하는 의도가 아니다.

Description

이소폼 선택성 포스포리파제 D 저해제{ISOFORM SELECTIVE PHOSPHOLIPASE D INHIBITORS}

본출원은 2009 년 7 월 24 일에 출원된 미국 특허 출원 제 61/61/228,492 호에 대해 우선권을 주장하고, 그 전체 기재를 본명세서에 참고문헌으로서 원용한다.

포스포리파제 D (PLD; EC3.1.4.4.) 효소는 인지질을 포스파티딘산(PA)으로 가수분해하는 포스포디에스테라제이고 자유 헤드 기이다. 포유동물 세포에서 주요 기질은 포스파티딜콜린(PC)이고, PA 생성은 광범위한 생물학적 기능을 갖는다. PA는 세포막의 생물물리학적 특성을 조절하고, 제 2 메신저로서 작용하여 많은 효소 및 단백질의 활성을 변경시키고, 이후 리피드 포스페이트 포스파타제 및 포스포리파제 A₂, 각각에 의해 디아실글리세롤 및 리조포스파티드산으로 대사된다. PC로부터 유래되는 디아실글리세롤은 중요한 세포 신호전달 분자이고 리조포스파티드산은 세포외 메신저로서 방출되어 많은 세포 유형에 영향을 미친다. 조절된 엑소사이토시스, 세포 증식, 막 수송, 및 종양 형성에서의 PLD에 대한 역할은 증거에 의해 뒷받침된다.

PLD의 이소효소는 동물, 곰팡이, 식물, 박테리아, 및 바이러스로부터 클로닝되었다. 두 개의 포유동물 PLD 유전자 (PLD1 및 PLD2)가 동정되었고, 몇가지 스플라이스 변이체 단백질 생성물의 특성이 확인되었다. 포유동물 이소효소는 보존된 일차 서열 및 도메인 구조를 갖지만 업스트림 신호전달 경로에 의해 구별하여 조절된다. 두 효소는 모두 N 말단에서 직렬로 플렉스트린 상동 (PH) 및 폭스(phox) 상동 (PX) 도메인을 갖는 서브패밀리의 멤버이고 (

M,

F,

V., "Molecular diversity of phospholipase D in angiosperms," BMC Genomics. 2002;3(1):2. Epub 2002 Feb 1) 불변 HXKX₄D 모티프를 갖는 슈도-다이머 촉매성 도메인을 갖는 것으로 가정된다 (Ponting CP, Kerr ID., "A novel family of phospholipase D homologues that includes phosphollpid synthases and putative endonucleases: identification of duplicated repeats and potential active site residues," Protein Sci. 1996 May; 5(5):914-22.; Stuckey J. A., Dixon J. E., "Crystal structure of a phospholipase D family member," Nat Struct Biol. 1999 Mar;6(3):278-84.).

PA의 생성은 광범위한 생리학적 영향력을 가지고 콜린 방출은 아세틸콜린 합성에서 역할을 한다는 것을 시사하였다. PLD는 식물에서 초기에 동정되었고 정제된 양배추 PLD에 대한 초기 실험 PLD (Yang S. F., Freer S., Benson A. A., "Transphosphatidylation by phospholipase D," J Biol Chem. 1967 Feb 10; 242(3): 477-84.)에 의해 포스파티딜콜린포스포하이드롤라제 활성 (식 1) 및 경합하는 포스파티딜콜린트랜스포스파티딜라제 활성 (식 2)을 확립하였다.

포스파티딜콜린+ H₂O → 포스파티드산 + 콜린 (식 1)

포스파티딜콜린+ ROH → 포스파티딜-OR + 콜린(식 2)

인지질 기질로부터 일차 알콜 (ROH)로 포스파티딜 기가 이동하여 포스파티딜알콜을 생성한다 (식 2). 포스파티딜알콜의 고유한 출처, 생물학적 막에서의 희소성, 및 대사 안정성으로 인해, 포스파티딜알콜의 형성은 PLD 활성에 대한 특이적 마커로서 사용되어왔다. 전자스프레이 이온화 질량 분광법을 이용하여 신호전달 조절인자, 상대 활성 및 기질-생성물 관계를 확인하는 것을 가능하게 하는 특이적 인 비트로 및 인 비보 어세이 시스템이 개발되었다(Brown, H.A., Gutowski, S., Moomaw, C.R., Slaughter, C., and Sternweis, P.C. (1993) ADP-ribosylation factor (ARF), a small GTP-dependent regulatory protein, stimulates phospholipase D activity. Cell 75: 1137-1144; Walker, S.J. and Brown, H.A. (2003) Measurement of G protein stimulated phospholipase D activity in intact cells. In Methods in Molecular Biology vol 237: G Protein Signaling: Methods and Protocols, edited by A.V. Smrcka.Humana Press Inc., Totowa, NJ.; and Brown, H.A., Henage, L.G., Preininger, A.M., Xiang, Y., and Exton, J.H. (2007) Biochemical Analysis of Phospholipase D. In Methods in Enzymology. 434, Lipidomics and Bioactive Lipids: Lipids and Cell Signaling. Edited by H. Alex Brown. Elsevier. pp. 49-87.).

PLD 및 그의 생성물의 역할로 인해, PLD의 효소적 활성은 다양한 호르몬, 신경전달물질, 성장 인자, 사이토카인, 인테그린, 및 기타 세포 신호에 의해 엄격하게 조절된다. PLD1 이소효소는 인 비트로 및 인 비보 모두에서 광범위하게 조절된다. 이러한 엄격한 조절로 인해 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PIP₂)가 촉매적 활성의 중요 조절자인 것으로 결정될 때까지, 이 효소는 수십년 동안 연구하기 어려웠다(Brown et al., 1993). PLD 및 리피드 소포의 상호작용은 PIP₂에 의존한다(Henage, L., Exton, J. and Brown, H.A. Kinetic analysis of a mammalian Phospholipase D: Kinetic analysis of a mammalian Phospholipase D: Allosteric modulation by monomeric GTPases, Protein kinase C and polyphosphoinosites. (2006) J. Biol. Chem. 281: 3408-3417.). 이러한 상호작용은 C-말단 PLD 촉매적 서브도메인 내 보존된 다중염기 영역에 의해 주로 매개되지만, PLD와 포스포이노시티드가 직접 상호작용하는 부가적인 부위가 있는 것으로 보인다. 이전의 연구는, 주요 조절자에 대해 별도의 상호작용 결합 부위가 존재하는 것을 시사한다. 돌연변이 연구에 의해 이러한 상호작용에 관여하는 PLD1 도메인 및 아미노산 서열을 확인하였다. PLD1 활성은 키나제 활성에 의존하지 않는 직접적인 단백질-단백질 상호작용을 통해 단백질 키나제 C의 종래의 이소폼에 의해 조절된다. PLD1는 Rho 및 Arf GTPase 패밀리의 멤버에 의해 또한 조절된다.

대조적으로, PLD2는 비교적 높은 기초 활성을 가지고 활성화를 위해 GTPase에 의한 조절을 필요로 하지 않는다. 초기에는, 이로 인해 PLD1이 신호전달 이소효소이고 PLD2는 더욱 일상적인 유지관리 기능을 한다는 부정확한 추정이 있었다. 최근의 증거에 의해, PLD1 및 PLD2가 모두 티로신 키나제 성장 인자 수용체를 포함하는 많은 세포 표면 수용체에 의해 활성화되는 것으로 밝혀졌다. PA 생성은 이러한 성장 촉진 및 세포 증식 경로에 의해 조절되는 다운스트림 과정을 매개하는데 있어서 필수적인 것으로 보인다.

수많은 실험으로부터의 이전의 연구는 성장, 증식, 변환 및 종양 형성에 대해 필요한 수많은 세포 과정에서의 PLD에 대한 역할을 시사하였다. 골지막에 대한 Arf 및 PLD의 존재, 및 이후의 코팅된 소포의 형성에 있어서 PA가 역할을 한다는 보고는 소포 수송에서의 역할을 시사한다. PLD는 글루코스 수송자, Glut-4를 혈장 막으로 이송하는 것에 관여하고, PLD 활성은 표피 성장 인자 수용체의 내재화에 있어서 시사된다. 이러한 연구는 PLD에 의한 PA의 형성을 간섭하는 일차 알코올의 사용에 의존하였지만, 촉매적 불활성 PLD 돌연변이체의 발현을 통해, 및 더욱 최근에는 PLD 이소효소의 발현을 봉쇄하는 RNA 간섭 기술을 사용하여 추가적 증거가 얻어졌다. 이러한 접근법 각각은 한계가 있어서, 특이적, 이소효소 선택성 저해제의 개발은 이러한 이전의 접근법을 크게 보완할 것으로 기대된다. PLD은 신호-변환 네트워크를 세포 골격에 대해 두 방향으로 결합시킨다. 몇가지 연구결과는 세포 형태, 운동성, 화학 주성, 및 소포 수송의 제어에 있어서의 PLD의 역할을 시사하였다. Rho, Rac, 및 Cdc42는 이들 과정에서 시사되었을뿐만 아니라 각각은 단백질-단백질 상호작용을 통해 PLD를 활성화시키는 것으로 나타났다.

많은 연구는 세포 생존의 조절에 있어서의 PLD에 대한 역할을 시사하였다. 세포 생존과 아폽토시스 경로의 조절에 관여하는 많은 신호전달 네크워크와 세포분열 신호는 PLD에 대한 역할을 포함하는 것으로 나타났다. 상세사항은 세포 타입에 따라 다르다. 어떤 세포에서는, PLD 활성이 프로-아폽토시스성이고, 반면 다른 세포에서는 PLD가 세포 생존과 세포분열을 촉진한다. 최근의 연구 결과는 PLD1 활성화가 RAS-ERK/PI3K의 증가 (Andresen BT, Rizzo MA, Shome K, Romero G., "The role of phosphatidic acid in the regulation of Ras/MEK/Erk signaling cascade," FEBS Lett. 2002 Oct 30;531(1):65-8. Review.에서 검토됨) 및 NFκB 신호전달 캐스캐이드 (Dong Woo Kang, Mi Hee Park, Craig Lindsley, H Alex Brown and Do Sik Min, "Regulation of Phospholipase D1 signaling dynamics via enzymatic activity dependent positive feedback loop," Molecular and Cellular Biology (2009), in review.) 및 이후 유방암 세포에서의 PLD1의 선택성 발현을 유도한다는 것을 시사한다. 이로 인해 암세포 이동 및 전이에 필수적인 성장 인자-유도 매트릭스 메탈로프로티나제의 상방조절이 유발된다. PLD 발생된 PA는 mTOR 경로의 직접적인 조절에 대해 또한 시사되었는데, mTOR 경로는 인간 암의 몇가지 유형의 발현에서 주요한 역할을 한다고 공지되어 있다 (Foster DA의 리뷰. "Regulation of mTOR by phosphatidic acid?" Cancer Res. 2007 Jan 1;67(1):1-4. Review; Sun Y, Chen J. "mTOR signaling: PLD takes center stage," Cell Cycle. 2008 Oct;7(20):3118-23. Epub 2008 Oct 27. Review.). 성장 인자 수용체 신호전달 경로, 세포 성장에 대한 정보, 영양 상태, 및 세포 생체에너지학이 mTOR 경로를 통해 통합된다. 몇가지 최근 연구는 많은 세포성 암유전자의 작용이 세포 생체에너지학에서의 호기성 해당(aerobic glycolysis) 경로를 우선적으로 이용하는 대부분의 암 세포의 성향에 대한 Otto Warburg의 혁신적 발견을 설명할 수 있다는 것을 시사한다. 몇가지 최근 연구는 mTOR 경로의 조절이 항암 치료제의 다음 세대의 개발에 대해 가장 중요한 것 중 하나라는 것을 시사한다 (Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB., "Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation," Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.). PLD는 이러한 핵심적인 신호전달 및 세포 생존 경로의 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. PLD의 이소효소 선택성 저해제는 암 세포 변환 및 전이의 저해에 대한 신규하고 효과적인 매카니즘을 제공할 수 있다.

이전의 연구에도 불구하고, 현재의 문제점을 극복하고 포스포리파제 D와 관련된 질환 및 장해를 효과적으로 치료하는 이소폼 선택성 포스포리파제 D로서 유용한 화합물과 조성물에 대한 필요성이 남아 있다. 개시된 화합물, 조성물, 및 방법은 이러한 필요성과 더불어 기타의 필요성을 해결한다.

본발명의 목적에 따르면, 본명세서에서 구체화되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본발명은, 하나의 양상에서, 이소폼 선택성 포스포리파제 D 저해제에 관한 것이다.

개시되어 있는 것은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 포함하는 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체이다.

또한 개시되어 있는 것은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가지는 화합물:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함한다.

또한 개시되어 있는 것은 약제학적으로 효과적인 양의 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가지는 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.

또한 개시되어 있는 것은 다음 구조를 가지는 화합물을 제공하는 단계:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함함, 및 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계:

여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기임, 를 포함하는 화합물을 제조하기 위한 방법이다.

여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기이고, 여기서 X는 이탈기임, 를 포함하는 화합물을 제조하기 위한 방법이다.

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기임, 및 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계:

여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고, 여기서 X는 이탈 기임, 를 포함하는 화합물을 제조하기 위한 방법이다.

또한 개시되어 있는 것은 상기 개시된 방법의 생성물이다.

또한 개시되어 있는 것은 약제학적으로 효과적인 양의 개시된 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.

또한 개시된 것은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 조합시키는 것을 포함하는 약제를 제조하기 위한 방법이다.

또한 개시된 것은 포유동물에게 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 포유동물에서의 질환을 치료하기 위한 효과적인 용량 및 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 PLD 활성과 연관되어 있는 질환의 치료를 위한 방법이다.

또한 개시된 것은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 대상에서의 PLD 활성을 저해하는 효과적인 용량 및 양으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 PLD 활성을 저해하기 위한 방법이다.

또한 개시된 것은 적어도 하나의 세포를, 이러한 적어도 하나의 세포에서 PLD 활성 반응을 저해하는 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서의 PLD 활성을 저해하기 위한 방법이다.

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체의 PLD 저해를 위한 용도이다.

또한 개시되어 있는 것은 PLD 활성과 연관되어 있는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물의 용도이다.

또한 개시되어 있는 것은 포유동물에서의 PLD 활성과 연관되어 있는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물의 용도이다.

또한 개시되어 있는 것은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 PLD 활성을 증가시키는 적어도 하나의 공지된 물질을 포함하는 키트이다.

또한 개시되어 있는 것은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 PLD 활성을 감소시키는 적어도 공지된 하나의 물질을 포함하는 키트이다.

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본명세서에 포함되어 본명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 몇가지 본발명의 양상을 설명하고 상세한 설명과 함께 본발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 화합물 P1G에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 2은 화합물 P0Q에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 3은 화합물 P23에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 4은 화합물 P1P에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 5은 화합물 P1D에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 6은 화합물 NGF에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 7은 화합물 NFT에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 8은 화합물 P22에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 9은 화합물 P0L에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 10은 화합물 P2B에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 11은 화합물 P2E에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 12은 화합물 NG3에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 13은 화합물 P0A에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 14은 화합물 NGH에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 15은 화합물 NJ5에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 16은 화합물 NGQ에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 17은 화합물 P1E에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 18은 화합물 P2C에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 19은 화합물 P1Q에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 20은 화합물 NFW에 대한 세포 에난티오퓨어(enantiopure) 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 21은 화합물 P1P에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 22은 화합물 NFT에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 23은 화합물 P0L에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 24은 화합물 P2E에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 25은 화합물 NFW에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 26은 화합물 P2C에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 27은 화합물 NGH에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 28은 화합물 P2B에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 29은 화합물 P22에 대한 외인성 농도 반응 곡선을 나타낸다 (표 1 참조).
도 30은 에난티오퓨어 tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 얻기 위한 라세메이트의 카이랄 단리 이후 관찰되는 크로마토그램을 나타내고 예시한다.
본발명의 부가적인 장점을 이하의 설명에서 부분적으로 규정하고, 부분적으로는 이하의 설명으로부터 명백하거나, 또는 본발명의 실시에 의해 배울 수 있다. 본발명의 장점은 첨부된 청구범위에서 특히 명시된 구성요소와 그의 조합에 의해 실현되고 얻어진다. 상기한 일반적인 설명과 이하의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이고, 청구된 본발명을 제한하지는 않는다는 것을 이해해야 한다.

본발명은 다음의 본발명의 상세한 설명과 본명세서에 포함된 실시예를 참조하여 더욱 쉽게 이해할 수 있다.

본 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치, 및/또는 방법을 개시하고 기술하기 이전에, 이들은 물론 변경가능하기 때문에 달리 기재되어 있지 않는 한 특이적 합성 방법에 제한되거나, 달리 기재되어 있지 않는 한 특정의 시약에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본명세서에서 사용된 용어는 특정의 양상을 기술하기 위한 목적일 뿐이고 제한적인 것을 의도하는 것이 아님을 이해해야 한다. 비록 본명세서에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 재료를 본발명의 실시나 시험에서 사용할 수도 있지만, 예시적인 방법과 재료를 이제 기술한다.

본발명의 양상을 특정의 법정 부류로 기술하고 청구할 수 있지만, 이것은 단지 편의를 위한 것일 뿐이고 본업계에서 통상의 지식을 가진 자는 본발명의 각각의 양상을 어떠한 법정 부류에서도 기술하고 청구할 수 있음을 이해한다. 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 본명세서에서 규정된 어떠한 방법이나 양상도 그의 단계들을 특정의 순서로 수행할 것으로 필요로 하는 것으로 어떤 식으로든 간주된다고 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 상세한 설명에서 단계들이 특정의 순서로 제한된다고 특히 기재되어 있지 않는 경우, 어떤 면에서도 순서가 유추되는 것을 어떤 식으로든 의도하지 않는다. 이것은 명세서에 기재된 단계 또는 작업 흐름의 배치, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유도되는 일반적 의미, 또는 양상의 수나 타입에 대한 논리적인 사항을 포함하는, 해석에 대한 어떠한 가능한 비-표현된 근거에 대해서 적용된다.

본출원 전체를 통해, 다양한 간행물을 인용한다. 이러한 간행물의 개시 내용은 본발명과 관련된 기술 상태를 더욱 완전히 기술하기 위해, 전체로서 본명세서 내에 참고로서 포함된다. 개시된 참고문헌들은 또한 그러한 참고문헌이 인용하는 문장에서 논의된, 참고문헌에 포함된 물질에 대해 본명세서 내에 참고로서 개별적으로 및 특이적으로 포함된다. 본명세서에서 어떠한 것에 대해서도, 본발명이 선행 특허로 인해 그러한 간행물보다 선행한다는 적격이 없는 것을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 또한, 본명세서에 제공된 간행물의 날짜는 실제 간행일과 다를 수 있고, 독립적인 확인을 필요로 할 수 있다.

A. 정의

본명세서와 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태 "a," "an" 및 "the" 는 문맥상 달리 표시되어 있지 않는 한 복수의 언급도 포함한다. 따라서, 예를 들면, "기능성 기," "알킬," 또는 "잔기" 에 대한 언급은 두 개 이상의 그러한 기능성 기, 알킬, 또는 잔기, 등의 혼합물을 포함한다.

범위는 본명세서에서 "약" 하나의 특정의 값으로부터, 및/또는 "약" 또다른 특정의 값까지로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표시될 때, 또다른 양상은 하나의 특정의 값으로부터 및/또는 기타 특정의 값까지를 포함한다. 유사하게, 값을 근사치로서 표현할 때, 선행어인 "약" 을 사용함으로써 그 특정한 값은 또다른 양상을 형성한다는 것을 이해한다. 또한 각 범위의 말단값은 나머지 말단값과의 관계에서나 나머지 말단값과는 독립적으로나 모두 상당하다는 것을 이해한다. 또한, 본명세서에서 개시된 수많은 값이 있고, 각 값은 그 값 자체와 더불어 "약" 그 특정값으로서도 본명세서에서 개시되는 것을 이해한다. 예를 들면, 값 "10" 이 개시되어 있으면, "약 10" 도 또한 개시되어 있는 것이다. 또한 두 개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시되어 있는 것을 이해한다. 예를 들면, 10 및 15가 개시되어 있는 것은, 11, 12, 13, 및 14 또한 개시되어 있는 것을 이해한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 유기 화합물을 포함하는 화합물에 대한 명칭은 통상의 이름, IUPAC, IUBMB, 또는 명칭에 대한 CAS 권고를 사용하여 주어질 수 있다. 하나 이상의 입체 화학적 특성이 존재할 때는, 입체화학에 대한 Cahn-Ingold-Prelog 규칙을 사용하여 입체화학 우선성, E/Z 명세사항, 등을 지정할 수 있다. 업계의 숙련자는 명칭이 주어진다면, 또는 명명 규칙을 사용하여 또는 CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)와 같은 상업적으로 이용가능한 소프트웨어에 의한 화합물 구조의 시스템 감소에 의해 쉽게 화합물의 구조를 특정할 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "임의의" 또는 "임의로" 는 그 이후에 기재된 경우나 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있고, 그러한 기재는 상기 경우나 상황이 일어난 예와 일어나지 않은 예를 포함하는 것을 의미한다.

본명세서 및 결론적인 청구범위에서 사용된 바와 같은 화학 종의 잔기는 그 부분이 화학 종으로부터 실제로 얻어지는 지와 무관하게, 특정 반응식 또는 이후의 식이나 화학품에서의 화학 종에서 얻어지는 생성물인 부분을 말한다. 따라서, 폴리에스테르 내 에틸렌 글리콜 잔기는 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르의 제조에 사용되었는지와 무관하게 폴리에스테르 내 하나 이상의 -OCH₂CH₂O- 단위를 말한다. 유사하게, 폴리에스테르 내 세바신산 잔기는 폴리에스테르를 얻기 위해 세바신산 또는 그의 에스테르를 반응시켜 그 잔기가 얻어지는지와 무관하게, 폴리에스테르 내 하나 이상의 -CO(CH₂)₈CO- 부분을 의미한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치환된" 은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 의도된다. 광범위한 양상에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지된 및 비-분지된, 카보시클릭 및 헤테로시클릭, 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들면, 하기한 것들을 포함한다. 허용되는 치환기 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 같거나 다를 수 있다. 본 개시를 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는, 본명세서에서 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 어떤 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않는 것을 의도한다. 또한, 용어 "치환" 또는 "로 치환된" 은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 그러한 치환이 안정한 화합물, 예를 들면, 재배치, 환화(cyclization), 제거 등과 같은 변환을 즉석에서 받지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함한다.

다양한 용어를 정의함에 있어서, "A¹," "A²," "A³," 및 "A⁴" 는 다양한 특이적 치환기를 나타내는 일반적인 부호로서 본명세서에서 사용된다. 이러한 부호는 어떠한 치환기일 수 있고, 본명세서에서 개시된 것에 한정되지 않고, 어떤 경우 특정의 치환기로서 정의되어 있을 때는, 다른 경우에는 다른 치환기로서 정의될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실, 등과 같은 1 내지 24 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 12 탄소, 1 내지 8 탄소, 1 내지 6 탄소, 또는 1 내지 4 탄소의 분지된 또는 비-분지된 포화 탄화수소 기이다. 알킬 기는 시클릭 또는 아시클릭일 수 있다. 알킬 기는 분지되거나 비-분지될 수 있다. 알킬 기는 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 기는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬" 기는 1 내지 6개 (예를 들면, 1 내지 4개) 탄소 원자를 함유하는 알킬 기이다.

본명세서 전체를 통해 "알킬" 은 비치환된 알킬 기 및 치환된 알킬 기 모두를 말하는 것으로 일반적으로 사용된다; 그러나, 치환된 알킬 기는 알킬 기에 대해 특이적 치환기를 식별함으로써 또한 특이적으로 지칭된다. 예를 들면, 용어 "할로겐화 알킬" 은 하나 이상의 할라이드, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 기를 특히 말한다. 용어 "알콕시알킬" 는 특히 아래와 기재된 바와 같은 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 말한다. 용어 "알킬아미노" 는 특히 아래에 기재된 바와 같은 하나 이상의 아미노 기, 등으로 치환된 알킬 기를 말한다. "알킬" 이 어떤 경우 사용되고 "알킬알콜" 과 같은 특이적 용어가 다른 경우 사용된 때, 용어 "알킬" 이 또한 "알킬알콜" 등과 같은 특이적 용어를 지칭하지 않는 것을 암시하는 의미는 아니다.

이러한 관례는 본명세서에서 기재된 기타 기에 대해서도 또한 사용된다. 즉, "시클로알킬" 과 같은 용어는 비치환된 및 치환된 시클로알킬 부분 모두를 말하지만, 그 치환된 부분은 부가적으로 특히 본명세서에서 식별될 수 있다; 예를 들면, 특정의 치환된 시클로알킬는 예를 들면, "알킬시클로알킬" 이라고 지칭할 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 특히, 예를 들면, "할로겐화 알콕시" 라고 지칭할 수 있고 특정의 치환된 알케닐은, 예를 들면, "알케닐알콜," 등일 수 있다. 다시, "시클로알킬" 과 같은 일반적 용어 및 "알킬시클로알킬" 과 같은 특이적 용어를 사용하는 관례는 그 일반적 용어가 그 특이적 용어를 또한 포함하지 않는 것을 암시하는 것을 의미하지 않는다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 적어도 세 개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 탄소-계 링이다. 시클로알킬 기의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로시클로알킬" 는 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기의 유형이고, 용어 "시클로알킬" 의 의미 내에 포함되고, "헤테로시클로알킬" 에서 링의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소, 황, 또는 인과 같지만, 이에 제한되지는 않는 헤테로원자로 치환된다. 시클로알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기는 치환될 수도 또는 비치환될 수 있다. 시클로알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올를 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 및 "알콕실" 은 에테르 결합을 통해 결합된 알킬 또는 시클로알킬 기를 말하고; 즉, "알콕시" 기는-OA¹로서 정의될 수 있고, 여기서 A¹은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬이다. "알콕시" 는 바로 상기한 바와 같은 알콕시 기의 중합체를 또한 포함한다; 즉, 알콕시는 -OA¹-OA² 또는 -OA¹-(OA²)_a-OA³와 같은 폴리에테르일 수 있고, 여기서 "a" 는 1 내지 200 의 정수이고 A¹, A², 및 A³는 알킬 및/또는 시클로알킬 기이다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24 탄소 원자의 탄화수소 기이다. (A¹A²)C=C(A³A⁴)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하는 것을 의도한다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본명세서에서의 구조식에서 추정될 수 있거나, 또는 결합 부호 C=C에 의해 명시적으로 표시될 수 있다. 알케닐 기는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알케닐" 은 적어도 세 개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 즉, C=C를 함유하는 비-방향족 탄소-계 링이다. 시클로알케닐 기의 예시는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 노르보네닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로시클로알케닐" 는 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기의 유형이고, 용어 "시클로알케닐" 의 의미 내에 포함되고, "시클로알케닐" 에서 적어도 하나의 링 탄소 원자는 질소, 산소, 황, 또는 인과 같지만, 이에 제한되지는 않는 헤테로원자로 치환된다. 시클로알케닐 기 및 헤테로시클로알케닐 기는 치환될 수도 또는 비치환될 수도 있다. 시클로알케닐 기 및 헤테로시클로알케닐 기는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24 탄소 원자의 탄화수소 기이다. 알키닐 기는 비치환되거나, 또는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알키닐" 은 적어도 7개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비-방향족 탄소-계 링이다. 시클로알키닐 기의 예시는 시클로헵티닐, 시클로옥티닐, 시클로노니닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로시클로알키닐" 는 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기 유형이고, 용어 "시클로알키닐" 의 의미 내에 포함되고, "시클로알키닐" 에서 적어도 하나의 링 탄소 원자는 질소, 산소, 황, 또는 인과 같지만, 이에 제한되지는 않는 헤테로원자로 치환된다. 시클로알키닐 기 및 헤테로시클로알키닐 기는 치환될 수도, 비치환될 수도 있다. 시클로알키닐 기 및 헤테로시클로알키닐 기는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 비페닐, 페녹시벤젠, 등을 포함하는 어떤 탄소-계 방향족 기를 함유하는 기이다. 용어 "아릴" 은 또한 "헤테로아릴" 을 포함하는데, "헤테로아릴" 은 방향족 기의 링 내에 포함되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 함유하는 기로서 정의된다. 헤테로원자의 예시는 질소, 산소, 황, 및 인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 용어 "비-헤테로아릴" 은 용어 "아릴" 에 또한 포함되고, 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 기를 함유하는 기로서 정의된다. 아릴 기는 치환될 수도, 비치환될 수도 있다. 아릴 기는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "비아릴" 는 특이적 유형의 아릴 기이고 "아릴" 의 정의 내에 포함된다. 비아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합 링 구조를 통해 함께 결합된, 또는 비페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 두 개의 아릴 기를 말한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알데히드" 는 일반식 -C(O)H에 의해 나타내어진다. 본 명세서 전체를 통해 "C(O)" 는 카르보닐 기, 즉, C=O에 대한 단축 용어이다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아민" 또는 "아미노" 는 일반식 NA¹A²A³에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹, A², 및 A³는 독립적으로, 수소 또는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카복실산" 은 일반식 -C(O)OH에 의해 나타내어진다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "에스테르" 는 일반식 -OC(O)A¹ 또는 -C(O)OA¹에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리에스테르" 는 일반식 -(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a- 또는 -(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹ 및 A²는 독립적으로, 본명세서에서 기재된 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a" 는 1 내지 500 인 정수이다. "폴리에스테르" 는 적어도 두 개의 카복실산 기를 가지는 화합물과 적어도 두 개의 히드록실 기를 가지는 화합물 사이의 반응에 의해 생성되는 기를 기술하기 위해 사용된 용어이다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "에테르" 는 일반식 A¹OA²에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹ 및 A²는 독립적으로, 본명세서에서 기재된 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리에테르" 는 일반식 -(A¹O-A²O)_a-에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹ 및 A²는 독립적으로, 본명세서에서 기재된 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a" 는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르 기의 예시는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할라이드" 는 할로겐인 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 말한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 은 적어도 하나의 링 멤버가 탄소가 아닌 단일 및 다중-시클릭 방향족 또는 비-방향족 링 시스템을 말한다. 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 옥사졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하는 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸을 포함하는 트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함하는 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함하는 트리아진, 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 테트라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제티딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 등을 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록실" 은 일반식 -OH에 의해 나타내어진다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "케톤" 은 일반식 A¹C(O)A²에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹ 및 A²는 독립적으로, 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아지드" 는 일반식 -N₃에 의해 나타내어진다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "니트로" 는 일반식 -NO₂에 의해 나타내어진다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "니트릴" 은 일반식 -CN에 의해 나타내어진다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "실릴" 은 일반식 -SiA¹A²A³에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹, A², 및 A³는 독립적으로, 수소 또는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설포-옥소" 은 일반식 -S(O)A¹, -S(O)₂A¹, -OS(O)₂A¹, 또는 -OS(O)₂OA¹에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹는 수소 또는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서 전체를 통해 "S(O)" 는 S=O에 대한 단축 용어이다. 용어 "설포닐" 은 본명세서에서 일반식 -S(O)₂A¹에 의해 나타내어지는 설포-옥소 기를 말하는 것으로 사용되는데, 여기서 A¹는 수소 또는 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설폰" 은 일반식 A¹S(O)₂A²에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹ 및 A²는 독립적으로, 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설폭사이드" 는 일반식 A¹S(O)A²에 의해 나타내어지는데, 여기서 A¹ 및 A²는 독립적으로, 본명세서에서 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "티올" 은 일반식 -SH에 의해 나타내어진다.

용어 "유기 잔기" 는 탄소를 함유하는 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 말하고, 상기에서 정의된 바와 같은 탄소-함유기, 잔기, 또는 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 포함할 수 있거나, 또는 산소, 질소, 황, 인, 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 또다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예시는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 모노 또는 디-치환된 아미노, 아미드 기 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18 탄소 원자, 1 내지 15, 탄소 원자, 1 내지 12 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가의 양상에서, 유기 잔기는 2 내지 18 탄소 원자, 2 내지 15, 탄소 원자, 2 내지 12 탄소 원자, 2 내지 8 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 내지 4 탄소 원자를 포함할 수 있다.

용어 "잔기" 의 매우 가까운 동의어는 본명세서 및 결론적인 청구범위에서 사용된 용어 "라디칼" 이고, 분자를 어떻게 제조하는지와 무관하게, 분자의 단편, 기 또는 하위구조를 말한다. 예를 들면, 특정의 화합물에서 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물 제조에 사용되었는지 여부와 무관하게 다음 구조를 갖는다:

어떤 구체예에서 라디칼 (예를 들면 알킬)은 결합된 하나 이상의 "치환기 라디칼" 을 가짐으로써 더욱 수식 (즉, 치환된 알킬)될 수 있다. 주어진 라디칼에서 원자의 수는 본명세서에서 반대로 표시되어 있지 않는 한 본발명에서 중요하지 않다.

본명세서에서 정의되고 사용된 용어인 "유기 라디칼" 은 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은 예를 들면, 1-26 탄소 원자, 1-18 탄소 원자, 1-12 탄소 원자, 1-8 탄소 원자, 1-6 탄소 원자, 또는 1-4 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가의 양상에서, 유기 라디칼은 2-26 탄소 원자, 2-18 탄소 원자, 2-12 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-6 탄소 원자, 또는 2-4 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 유기 라디칼의 적어도 일부의 탄소 원자에 결합된 수소를 종종 갖는다. 어떠 무기 원자도 포함하지 않는 유기 라디칼의 하나의 예시는 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 어떤 구체예에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인, 등을 포함하는 자신에게 또는 자신 내에 결합된 1-10 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예시는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 이 용어들은 본명세서의 어딘가에서 정의되어 있다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇가지 비-제한적 예시는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.

본명세서에서 정의되고 사용된 용어인 "무기 라디칼" 은 어떠한 탄소 원자도 함유하지 않고 따라서 탄소 이외의 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은 수소, 질소, 산소, 실리콘, 인, 황, 셀레늄, 및 불소, 염소, 브롬, 및 요오드와 같은 할로겐으로부터 선택되는 원자의 결합 조합을 포함하고, 이들은 개별적으로 또는 화학적으로 안정한 조합으로 함께 결합될 수 있다. 무기 라디칼은 상기에서 열거된 바와 같은 무기 원자가 10 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개가 함께 결합된 것을 갖는다. 무기 라디칼의 예시는 아미노, 히드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 포스페이트, 및 공통적으로 공지된 무기 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 라디칼은 자신 내에 결합되어 있는, 주기율표의 금속 원자 (알칼리 금속, 알칼리토 금속, 전이 금속, 란타니드 금속, 또는 악티니드 금속과 같은)를 갖지 않지만, 그러한 금속 이온은 어떤 경우 설페이트, 포스페이트, 등 음이온성 무기 라디칼과 같은 음이온성 무기 라디칼에 대해 약제학적으로 허용가능한 양이온으로서 작용할 수 있다. 무기 라디칼은 본명세서의 어딘가에서 특히 달리 기재되어 있지 않는 한 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄, 비소, 주석, 납, 또는 텔루륨, 또는 비활성 가스 원소와 같은 금속성 원자를 포함한다.

어떤 양상에서, 화합물의 구조는 다음 일반식에 의해 나타내어질 수 있다:

이 식은 다음 일반식과 대등한 것으로 이해된다:

여기서 n은 전형적으로 정수이다. 즉, R ⁿ 은 5개의 독립적 치환기, R ⁿ ^(a), R ⁿ ^(b), R ⁿ ^(c), R ⁿ ^(d), R ⁿ ^(e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적 치환기" 는 각각의 R 치환기가 독립적으로 정의될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 어떤 경우 R ⁿ ^(a)은 할로겐이고, R ⁿ ^(b)은 그런 경우 반드시 할로겐인 것은 아니다.

상기에서 정의된 용어의 어떤 경우는 구조식에서 한 번을 초과하여 일어날 수 있고, 그러한 경우, 각각의 용어는 서로 독립적으로 정의된다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료" 는 질병, 병리학적 병태, 또는 질환을 치료하고, 경감하고, 안정화시키고, 또는 방지하는 의도를 가지는 환자의 의학적 관리를 말한다. 이러한 용어는 능동적 치료, 즉, 질병, 병리학적 병태, 또는 질환의 특이적인 개선을 목적으로 하는 치료를 포함하고, 또한 원인 치료, 즉, 관련된 질병, 병리학적 병태, 또는 질환의 원인 제거를 목적으로 하는 치료도 포함한다. 부가적으로, 이러한 용어는 완화 치료, 즉, 질병, 병리학적 병태, 또는 질환의 치료보다는 증상 완화를 위해 설계된 치료; 관련된 질병, 병리학적 병태, 또는 질환의 발병을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 저해하기 위한 예방적 치료; 및 보완적 치료, 즉, 관련된 질병, 병리학적 병태, 또는 질환의 향상을 위한 또다른 특이적 요법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양상에서, 이 용어는 포유동물 (예를 들면, 사람)을 포함하는 대상의 어떤 치료를 포함하고, 다음을 포함한다: (i) 질병에 걸리기 쉽지만 질병에 걸린 것으로 아직 진단되지 않은 대상자에게서 발생하는 질병을 방지; (ii) 질병의 저해, 즉, 발병 중단; 또는 (iii) 질병의 완화, 즉, 질병의 퇴행을 유발. 하나의 양상에서, 상기 대상은 영장류와 같은 포유동물이고, 및, 추가의 양상에서, 상기 대상은 사람이다. 용어 "대상" 은 또한 애완 동물 (예를 들면, 고양이, 개, 등), 가축 (예를 들면, 소, 말, 돼지, 말, 염소, 등), 및 실험 동물 (예를 들면, 마우스, 토끼, 래트, 기니어피그, 초파리, 등)를 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "방지하고" 또는 "방지하는" 은 특히 선행 작용에 의해, 어떤 것이 발생하는 것을 배제, 방지, 제거, 방지, 중단, 또는 방해하는 것을 말한다. 감소, 저해 또는 방지가 본명세서에서 사용된 경우, 특히 달리 표시되지 않는 한, 나머지 다른 두 단어의 사용도 또한 명시적으로 개시된 것으로 이해된다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "진단되는" 은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의해 물리적 검사를 수행하여, 본명세서에서 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법에 의해 진단되거나 또는 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 확인된 것을 의미한다. 예를 들면, "포스포리파제 D1의 선택성 저해에 의해 치료가능한 질환을 갖는 것으로 진단된" 은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의해 물리적 검사를 수행하여, PLD1을 저해할 수 있는 화합물 또는 조성물에 의해 진단될 수 있거나 치료가능한 병태를 갖는 것으로 확인된 것을 의미한다. 추가적인 예로서 "포스포리파제 D2의 선택성 저해를 필요로 하는 것으로 진단되는" 은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의해 물리적 검사를 수행하여, PLD2 활성에 의해 특성화되는 병태를 갖는 것으로 확인되는 것을 말한다. 그러한 진단은 본명세서에서 논의된 바와 같은, 제어되지 않는 세포 증식 질환과 같은 장애를 지칭할 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, "질환에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된" 등의 문구는 질환의 치료에 대한 필요성에 기초한 대상의 선택을 말한다. 예를 들면, 대상은 숙련가에 의한 초기 진단에 기초하여 질환 (예를 들면, PLD2 활성과 관련된 질환)의 치료에 대한 필요성이 있는 것으로 확인되고 이후 질환에 대한 치료를 받을 수 있다. 한 양상에서, 상기 확인은 진단을 행한 사람과는 다른 사람에 의해 수행될 수 있다고 의도된다. 추가의 양상에서, 상기 투여는 이후 투여를 수행할 사람에 의해 수행될 수 있다고 의도된다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "투여하는" 및 "투여" 는 대상에게 약제학적 제제를 제공하는 어떤 방법을 말한다. 그러한 방법은 본 업계의 숙련가에게는 널리 공지되어 있고, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 외용 투여, 질내 투여, 안과적 투여, 귀 내 투여, 뇌내 투여, 직장내 투여, 및 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 근육 내 투여, 및 피하 투여와 같은 주사가능 투여를 포함하는 비경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 양상에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있다; 즉, 기존의 질병 또는 병태에 대해 투여될 수 있다. 더욱 다양한 양상에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있다; 즉, 질병 또는 병태의 방지를 위해 투여될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "접촉시키는" 은 개시된 화합물 및 세포, 표적 히스타민 수용체, 또는 기타 생물학적 대상을 함께 두어서 표적 자체와의 상호작용에 의해 직접적으로 화합물이 표적 (예를 들면, 스플라이스솜, 세포, 등)의 활성에 직접적으로 영향을 미치거나; 또는 비직접적으로; 즉, 표적의 활성이 의존하는 또다른 분자, 보조-인자, 인자, 또는 단백질과 상호작용에 의해 비직접적으로 영향을 미치도록 하는 것을 말한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "효과적인 양" 은 원하는 결과를 얻기에 충분한 또는 바람직하지 않은 병태에 대해 영향을 미치기에 충분한 양을 말한다. 예를 들면, "약제학적으로 효과적인 양" 은 소정의 치료적 결과를 얻는데 충분하거나, 또는 바람직하지 않은 증상에 대해 효과를 갖는 양을 말하고, 일반적으로 부작용을 야기하기에 불충분한 양을 말한다. 어떤 특정의 환자에 대해 특이적인 약제학적으로 효과적인 투여량 수준은 치료될 질환 및 질환의 심각도; 사용된 특이적 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료의 지속 시간; 사용된 특정 약물과 조합되거나 동시에 사용되는 약물 등 의료 업계에 널리 알려진 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 예를 들면, 소정의 치료적 효과를 얻기에 충분한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 투여량을 시작하여 소정의 효과가 얻어질 때까지 투여량을 점차 증가시키는 것은 본업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 필요하다면, 효과적인 일일 투여량은 투여 목적으로 다수 투여량으로 분할될 수 있다. 따라서, 단일 투여량 조성물은 일일 투여량을 구성하는 양 또는 하위-다수량을 함유할 수 있다. 투여량은 어떠한 금기사항의 경우 개별적 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 변화할 수 있고, 일일 또는 며칠 동안 날마다 하나 또는 그 이상의 투여량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 부류의 약제학적 생성물에 대해 적절한 투여량에 대한 안내를 문헌에서 찾을 수 있다. 더욱 다양한 양상에서, 제제는 "예방적으로 효과적인 양" ; 즉, 질병 또는 병태의 방지를 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로, 또는 기타 바람직하지 않은, 즉, 허용가능하지 않은 수준의 생물학적 효과 또는 좋지 않은 상호작용을 유발하지 않는 재료를 기술한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 는 살균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁제 또는 유제뿐만 아니라 사용 직전에 살균 주사가능 용액 또는 분산제로 재구성시키기 위한 살균 분말을 말한다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예시는 물, 에탄올, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은), 카복시메틸셀룰로스 및 적절한 이들의 혼합물, 식물성 오일 (올리브 오일과 같은) 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우 필요한 입자 사이즈의 유지에 의해, 및 계면활성제에 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 또한 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 포함시켜 보장될 수 있다. 슈가, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질을 포함시켜 일으킬 수 있다. 주사가능 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)와 같은 생분해성 중합체 내에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시켜 만들어진다. 약물 대 중합체의 비와 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물방출 속도를 조절할 수 있다. 데포 주사가능 제제는 인체 조직과 적합성인 리포좀 또는 마이크로유제 내에 약물을 봉입함으로써 또한 제조할 수 있다. 주사가능 제제는 예를 들면 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전 살균 수 또는 기타 살균 주사가능 매체 내에 용해 또는 분산될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태인 살균제를 투입함으로써 살균할 수 있다. 바람직하게는, 중량 기준으로 적어도 95％의 활성 성분입자는 0.01 내지 10 마이크로미터 범위의 효과적인 입자 사이즈를 가진다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "유도체" 는 부모 화합물(예를 들면, 화합물 본명세서에서 개시된)의 구조로부터 요래한 구조를 가지고 그 구조는 본명세서에 개시된 것과 충분히 유사하고 이러한 유사성에 기초하여, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나, 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타낼 것으로 본업계의 숙련자에 의해 예상되는 화합물을 말한다. 예시적 유도체는 부모 화합물의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 N-옥사이드를 포함한다.

용어 "가수분해가능한 잔기" 는 예를 들면, 염기성 또는 산성 조건 하에서, 가수분해를 겪을 수 있는 관능기를 말한다. 가수분해가능한 잔기의 예시는 비제한적으로, 산 할라이드, 활성화된 카복실산, 및 업계에서 공지된 다양한 보호 기 (예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조)를 포함한다.

용어 "이탈 기" 는 결합 전자와 함께 안정한 종으로서 대체될 수 있는 전자 구인 능력을 가지는 원자 (또는 원자의 기)를 말한다. 적절한 이탈 기의 예시는 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 및 할라이드를 포함하는 설포네이트 에스테르를 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, "IC₅₀" 은 생물학적 과정, 또는 단백질, 서브단위, 세포소기관, 리보누클레오단백질, 등을 포함하는 과정의 구성성분의 50％ 저해에 필요한 물질 (예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하는 의도이다. 하나의 양상에서, IC₅₀은 본명세서의 어딘가에서 더욱 정의되는 바와 같이 인 비보에서 50％ 저해에 필요한 물질의 농도를 말한다.

본명세서에서 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 시스/트랜스 (E/Z) 이성질체뿐만 아니라 기타 배좌 이성질체를 잠재적으로 발생시킨다. 달리 언급되어 있지 않는 한, 본발명은 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.

달리 언급되어 있지 않는 한, 실선으로서만 표시되고 쐐기나 점선으로는 표시되지 않은 화학 결합을 갖는 일반식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 각각의 에난티오머 및 디아스테레오머, 및 라세미 또는 비-라세미 혼합물와 같은 이성질체의 혼합물을 의도한다. 본명세서에서 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 디아스테레오머 및 광학 이성질체를 발생시킨다. 달리 언급되어 있지 않는 한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 디아스테레오머뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 그의 실질적으로 순수한 분리된 에난티오머, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라 분리된 특이적 입체이성질체도 또한 포함된다. 그러한 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 절차 도중, 또는 본 업계의 숙련가에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용함에 있어서, 그러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.

많은 유기 화합물은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학적으로 활성인 형태로서 존재한다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술함에 있어서, 접두어인 D 및 L 또는 R 및 S는 카이랄 중심에 관한 분자의 절대 배치를 지칭하기 위해 사용된다. 접두어인 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 지칭하는데 사용되고, (-)는 화합물이 좌선성이라는 의미이다. 접두어가 (+) 또는 d인 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 입체이성질체로 불리는 이들 화합물은 서로 겹쳐지지 않는 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특이적 입체이성질체는 또한 에난티오머라고도 언급될 수 있고, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 에난티오머 혼합물이라고 불린다. 50:50의 에난티오머 혼합물은 라세미 혼합물이라고 말한다. 본명세서에서 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있고 따라서 서로 다른 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 필요하다면, 카이랄 탄소는 별표(*)로 표시될 수 있다. 카이랄 탄소에 대한 결합이 개시된 일반식에서 직선으로서 표시될 때, 카이랄 탄소의 (R) 및 (S) 배치 모두, 및 따라서 에난티오머 및 이들의 혼합물 모두가 일반식 내에 포함된다고 이해된다. 업계에서 사용되는 바와 같이, 카이랄 탄소에 관한 절대 배치를 특정하는 것이 필요한 경우, 카이랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기 (평면 위쪽으로 원자에 대해 결합)로서 표시하고 나머지는 짧은 평행선의 시리즈나 쐐기 (평면 아래쪽으로 원자에 대해 결합)로서 표시한다. Cahn-Inglod-Prelog 시스템은 카이랄 탄소에 대해 (R) 또는 (S) 배치를 할당하기 위해 사용될 수 있다.

개시된 화합물이 하나의 카이랄 중심을 함유할 때, 이 화합물은 두 개의 에난티오머 형태로 존재한다. 특히 달리 기재되어 있지 않는 한, 개시된 화합물은 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물 모두를 포함하고, 특이적인 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 불린다. 에난티오머는 예를 들면, 결정화에 의해 분리가능한 디아스테레오머 염 형성 (CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001) 참조); 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리가능한 디아스테레오이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 에난티오머-특이적 시약, 예를 들면 효소적 에스테르화에 의해 하나의 에난티오머의 선택성 반응; 또는 카이랄 환경에서, 예를 들면 결합된 카이랄 리간드를 갖는 카이랄 지지체, 예를 들면 실리카 상에서 또는 카이랄 용매의 존재 하에서와 같이, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해, 본 업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 소정의 에난티오머가 상기한 단리 절차 중 하나에 의해 또다른 화학 물질로 전환될 때, 추가의 단계는 소정의 에난티오머 형태를 발생시킬 수 있음을 이해한다. 택일적으로, 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 에난티오머를 다른 에난티오머로 변환시킴으로써 특이적 에난티오머를 합성할 수 있다.

개시된 화합물에서의 카이랄 탄소에서의 특이적 절대 배치의 지정은 화합물의 지정된 에난티오머 형태가 에난티오머 과량 (ee)으로 제공될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 에난티오머 과량은 특정의 에난티오머가 50％ 초과, 예를 들면, 60％ 초과, 70％ 초과, 75％ 초과, 80％ 초과, 85％ 초과, 90％ 초과, 95％ 초과, 98％ 초과, 또는 99％ 초과로서 존재한다. 하나의 양상에서, 지정된 에난티오머는 실질적으로 다른 에난티오머가 없다. 예를 들면, 화합물의 "R" 형태는 실질적으로 화합물의 "S" 형태가 없을 수 있고, 따라서, "S" 형태의 에난티오머 과량이다. 반대로, 화합물의 "S" 형태는 실질적으로 화합물의 "R" 형태가 없고, 따라서, "R" 형태의 에난티오머 과량이다.

개시된 화합물이 두 개 이상의 카이랄 탄소를 가질 때, 이 화합물은 두 개 초과의 광학 이성질체를 가질 수 있고 디아스테레오이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 두 개의 카이랄 탄소가 존재할 때, 이 화합물은 4개까지의 광학 이성질체 및 두 개의 쌍의 에난티오머 ((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 가질 수 있다. 상기 쌍의 에난티오머 (예를 들면, (S,S)/(R,R))는 서로 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체 (예를 들면, (S,S) 및 (R,S))는 디아스테레오머이다. 디아스테레오이성질체 쌍은 본 업계의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 각 쌍 내의 개별 에난티오머는 상기한 바와 같이 분리될 수 있다. 특히 배제되지 않는 한, 개시된 화합물은 그러한 화합물의 각각의 디아스테레오이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

개시되어 있는 것은 본발명 조성물을 제조하는데 사용되는 구성성분뿐만 아니라 본명세서에서 개시된 방법 내에 사용되는 조성물을 제조하는데 사용되는 구성성분이다. 이들 및 기타 재료가 본명세서에서 개시되고, 이들 재료의 조합, 서브세트, 상호작용, 기, 등이 개시되면서, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 총합적 조합의 특정 언급과 순열이 명시적으로 개시될 수 없을 때, 각각은 특이적으로 의도되고 본명세서에서 기재된 것으로 이해된다. 예를 들면, 특정의 화합물이 개시되고 논의되고, 이 화합물을 포함하는 여러 분자로 만들어질 수 있는 여러 변형이 논의된 경우, 특히 달리 표시되어 있지 않는 한, 화합물의 각각의 모든 조합과 순열 및 가능한 모든 변형이 특이적으로 의도된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류와 조합 분자의 예시가 개시된 경우, A-D가 개시되고, 각각이 개별적으로 언급되지 않아도 개별적이고 총합적인 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F이 개시된 것으로 고려된다. 유사하게, 이들의 어떤 서브세트 또는 조합이 개시된다. 따라서, 예를 들면, A-E, B-F, 및 C-E의 서브-그룹이 개시된 것으로 고려된다. 이러한 개념은 본발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법에서의 단계를 포함하여 본 출원의 모든 양상에 대해 적용된다. 따라서, 수행가능한 다양한 부가적 단계가 있는 경우, 이러한 부가적 단계 각각은 본발명의 방법의 어떤 특이적 구체예와 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.

본명세서에서 개시된 조성물은 특정의 기능을 갖는다라고 이해된다. 본명세서에서 개시된 것은 개시된 기능을 수행하기 위한 특정의 구조적 요구조건이고, 개시된 구조에 관한 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있고, 이들 구조는 동일한 결과를 전형적으로 이루는 것으로 이해된다.

명시적으로 달리 기재되어 있지 않는 한, 본명세서에 규정된 어떤 방법 세트도 그 단계가 특정의 순서로 수행될 것을 필요로 하는 것으로 간주되어서는 안되는 것을 의도하다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 상세한 설명에서 단계들이 특정의 순서로 제한된다고 특히 기재되어 있지 않는 경우, 어떤 면에서도 순서가 유추되는 것을 어떤 식으로든 의도하지 않는다. 이것은 명세서에 기재된 단계 또는 작업 흐름의 배치, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유도되는 일반적 의미, 또는 양상의 수나 타입에 대한 논리적인 사항을 포함하는, 해석에 대한 어떠한 가능한 비-표현된 근거에 대해서 적용된다.

B. 화합물

하나의 양상에서, 본발명은 이소폼 선택성 포스포리파제 D 저해제로서 유용한 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체에 관한 것이다. 일반적으로, 각각의 개시된 화합물 또는 유도체는 임의로 더욱 치환될 수 있다고 의도된다. 또한 어떤 하나 이상의 유도체는 임의로 본발명으로부터 생략될 수 있다고 의도된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있다고 이해된다. 또한 개시된 화합물은 개시된 방법에서 사용될 수 있다고 이해된다.

1. 구조

하나의 양상에서, 본발명은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 포함하는 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체에 관한 것이다.

추가의 양상에서, 화합물은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 갖는다:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함.

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기.

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 N 또는 C-R¹¹을 포함하고, 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함함.

여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 N 또는 C-R¹¹을 포함하고, 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함함.

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 N 또는 C-R¹¹을 포함하고, 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 N 또는 C-R¹¹을 포함하고, 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함함.

여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함함.

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 R⁸는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

여기서 R⁷는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.

개시된 화합물은 개시된 방법, 조성물, 키트, 및 용도와 관련하여 사용될 수 있음이 이해된다.

2. R ¹ 기

하나의 양상에서, R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기이다.

추가의 양상에서, R¹은 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 임의로 치환된 아릴이다.

추가의 양상에서, R¹은 푸라닐, 피라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 니프티리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 및 벤조트리아졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

추가의 양상에서, R¹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 비시클로[3.1.0]헥실, 비시클로[4.1.0]헵틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 비시클로[6.1.0]노닐, 비시클로[3.2.0]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸, 비시클로[5.2.0]노닐, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[4.3.0]노닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 및 비시클로[3.3.1]노닐로부터 선택되는 임의로 치환된 시클로알킬이다.

추가의 양상에서, R¹은 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란, 옥세판, 옥소칸, 디옥시란, 디옥세탄, 디옥솔란, 디옥산, 디옥세판, 디옥소칸, 티이란, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로-2H-티오피란, 티에판, 티오칸, 디티이란, 디티에탄, 디티올란, 디티안, 디티에판, 디티오칸, 옥사티이란, 옥사티에탄, 옥사티올란, 옥사티안, 옥사티에판, 옥사티오칸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리돈, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 디아지리딘, 디아제티딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 디아제판, 디아조칸, 헥사하이드로피리미딘, 트리아지난, 옥사지리딘, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사제판, 옥사조칸, 티아지리딘, 티아제티딘, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 티아제판, 및 티아조칸로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다.

추가의 양상에서, R¹은 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로노네닐, 및 시클로노나디에닐로부터 선택되는 임의로 치환된 시클로알케닐이다.

추가의 양상에서, R¹은 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란, 옥세판, 옥소칸, 디옥시란, 디옥세탄, 디옥솔란, 디옥산, 디옥세판, 디옥소칸, 티이란, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로-2H-티오피란, 티에판, 티오칸, 디티이란, 디티에탄, 디티올란, 디티안, 디티에판, 디티오칸, 옥사티이란, 옥사티에탄, 옥사티올란, 옥사티안, 옥사티에판, 옥사티오칸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리돈, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 디아지리딘, 디아제티딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 디아제판, 디아조칸, 헥사하이드로피리미딘, 트리아지난, 옥사지리딘, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사제판, 옥사조칸, 티아지리딘, 티아제티딘, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 티아제판, 및 티아조칸으로부터 선택되는 헤테로시클로알킬의 모노-, 디- 또는 트리- 불포화 유사체를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클로알케닐이다.

추가의 양상에서, R¹은 할로페닐, 예를 들면 4-플루오로페닐이다.

3. R ² 기

하나의 양상에서, R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함한다.

추가의 양상에서, 각각의 R²은 수소이다. 추가의 양상에서, 각각의 R²는 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양상에서, 각각의 R²는 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐이다. 추가의 양상에서, 적어도 하나의 R²은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실로부터 독립적으로 선택된다.

4. R ³ 기

하나의 양상에서, R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함한다. 추가의 양상에서, R³은 수소이다. 추가의 양상에서, R³은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R³은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 비시클로[3.1.0]헥실로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이다. 추가의 양상에서, R³는 가수분해가능한 잔기이다.

5. R ⁴ 기

하나의 양상에서, R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함한다.

추가의 양상에서, 각각의 R⁴은 수소이다. 추가의 양상에서, 각각의 R⁴는 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양상에서, 각각의 R⁴는 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양상에서, 각각의 R⁴는 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐이다. 추가의 양상에서, 적어도 하나의 R⁴은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실로부터 독립적으로 선택된다.

6. R ⁵ 기

하나의 양상에서, R⁵는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함한다. 추가의 양상에서, R⁵은 수소이다. 추가의 양상에서, R⁵은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁵은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁵은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다.

7. R ⁶ 기

하나의 양상에서, R⁶는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함한다. 추가의 양상에서, R⁶은 수소이다. 추가의 양상에서, R⁶은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁶은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁶은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다.

추가의 양상에서, R⁶은 수소이고 여기서 R⁵은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁶은 수소이고 여기서 R⁵은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁶은 수소이고 여기서 R⁵은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 추가의 양상에서, R⁵은 수소이고 여기서 R⁶은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁵은 수소이고 여기서 R⁶은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁵은 수소이고 여기서 R⁶은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 추가의 양상에서, R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함한다. 추가의 양상에서, 여기서 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 포함한다.

8. R ⁷ 기

하나의 양상에서, R⁷는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함한다. 추가의 양상에서, R⁷은 수소이다. 추가의 양상에서, R⁷은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁷은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁷은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 추가의 양상에서, R⁷은 메틸이다.

9. R ⁸ 기

하나의 양상에서, R⁸는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함한다. 추가의 양상에서, R⁸은 수소이다. 추가의 양상에서, R⁸은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁸은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁸은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 추가의 양상에서, R⁸은 메틸이다.

추가의 양상에서, R⁸은 수소이고 여기서 R⁷은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁸은 수소이고 여기서 R⁷은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁸은 수소이고 여기서 R⁷은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 추가의 양상에서, R⁷은 수소이고 여기서 R⁸은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁷은 수소이고 여기서 R⁸은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 및 알킬설포닐로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R⁷은 수소이고 여기서 R⁸은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 추가의 양상에서, R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함한다. 추가의 양상에서, R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 포함한다.

10.R ⁹ 기

하나의 양상에서, R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함한다. 추가의 양상에서, R⁹은 수소이다. 추가의 양상에서, R⁹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R⁹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이다. 추가의 양상에서, R⁹는 가수분해가능한 잔기이다.

11.R ¹⁰ 기

하나의 양상에서, R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함한다. 추가의 양상에서, R¹⁰은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 시클로헥실, 헵틸, 시클로헵틸, 옥틸, 시클로옥틸, 노닐, 시클로노닐, 데실, 시클로데실, 운데실, 시클로운데실, 도데실, 또는 시클로도데실로부터 선택되는 임의로 치환된 알킬이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 임의로 치환된 아릴이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 푸라닐, 피라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 니프티리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 및 벤조트리아졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 비시클로[3.1.0]헥실, 비시클로[4.1.0]헵틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 비시클로[6.1.0]노닐, 비시클로[3.2.0]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸, 비시클로[5.2.0]노닐, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[4.3.0]노닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 및 비시클로[3.3.1]노닐로부터 선택되는 임의로 치환된 시클로알킬이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란, 옥세판, 옥소칸, 디옥시란, 디옥세탄, 디옥솔란, 디옥산, 디옥세판, 디옥소칸, 티이란, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로-2H-티오피란, 티에판, 티오칸, 디티이란, 디티에탄, 디티올란, 디티안, 디티에판, 디티오칸, 옥사티이란, 옥사티에탄, 옥사티올란, 옥사티안, 옥사티에판, 옥사티오칸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리돈, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 디아지리딘, 디아제티딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 디아제판, 디아조칸, 헥사하이드로피리미딘, 트리아지난, 옥사지리딘, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사제판, 옥사조칸, 티아지리딘, 티아제티딘, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 티아제판, 및 티아조칸으로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로노네닐, 및 시클로노나디에닐로부터 선택되는 임의로 치환된 시클로알케닐이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란, 옥세판, 옥소칸, 디옥시란, 디옥세탄, 디옥솔란, 디옥산, 디옥세판, 디옥소칸, 티이란, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로-2H-티오피란, 티에판, 티오칸, 디티이란, 디티에탄, 디티올란, 디티안, 디티에판, 디티오칸, 옥사티이란, 옥사티에탄, 옥사티올란, 옥사티안, 옥사티에판, 옥사티오칸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리돈, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 디아지리딘, 디아제티딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 디아제판, 디아조칸, 헥사하이드로피리미딘, 트리아지난, 옥사지리딘, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사제판, 옥사조칸, 티아지리딘, 티아제티딘, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 티아제판, 및 티아조칸로부터 선택되는 헤테로시클로알킬의 모노-, 디- 또는 트리- 불포화 유사체를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클로알케닐이다.

추가의 양상에서, R¹⁰은 페닐에티닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 나프틸, 페닐시클로프로필, 또는 플루오로페닐이다.

12.R ¹¹ 기

하나의 양상에서, R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실이다. 다양한 양상에서, 1 내지 5 개 R¹¹ 기가 개시된 화합물 내에 존재한다. 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 R¹¹ 기가 존재할 수 있다. 추가의 양상에서, 두 개 이하의 R¹¹ 비-수소 치환기가 존재한다. 추가의 양상에서, 단지 하나의 R¹¹ 치환기가 존재한다. 추가의 양상에서, 어떠한 R¹¹ 기도 존재하지 않는다.

13.R ¹² 기

하나의 양상에서, R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 또는 i-프로필, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬, 예를 들면, 시클로프로필, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 또는 1,3,5-트리아진이다. 추가의 양상에서, R¹²는 다음 구조를 갖는다:

14.A _R 기

하나의 양상에서, Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기다. 추가의 양상에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 나프틸, 또는 플루오로페닐이다.

15.Y 기

하나의 양상에서, 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 N 또는 C-R¹¹을 포함한다. 다양한 양상에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 Y 기는 N일 수 있다. 추가의 양상에서, 두 개 이하의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 N이다. 추가의 양상에서, 단지 하나의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵은 N이다. 추가의 양상에서, 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 C-R¹¹을 포함한다. 추가의 양상에서, 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 C-R¹¹을 포함하고 여기서 두 개 이하의 R¹¹ 비-수소 치환기가 존재한다. 추가의 양상에서, 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 C-R¹¹을 포함하고 여기서 단지 하나의 R¹¹ 비-수소 치환기가 존재한다.

16.예시적 화합물

다양한 양상에서, 화합물이 다음으로서 존재할 수 있다:

17.저해 활성

하나의 양상에서, 본 화합물은 PLD 활성을 저해한다; 즉, 화합물은 PLD1 활성 및/또는 PLD2 활성을 저해할 수 있다. 추가의 양상에서, 본 화합물은 Calu-1 세포 내 PLD1 반응을 저해한다. 추가의 양상에서, 본 화합물은 HEK293gfpPLD2 세포 내 PLD2 반응을 저해한다. 추가의 양상에서, 본 화합물은 인 비트로 PLD1 반응을 저해한다. 추가의 양상에서, 본 화합물은 인 비트로 PLD2 반응을 저해한다. 예를 들면, 본 화합물은 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만의 PLD1 IC₅₀을 가질 수 있다. 추가적 예시로서, 본 화합물은 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만의 PLD2 IC₅₀을 가질 수 있다.

추가의 양상에서, 본 화합물은 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 60 nM 미만, 또는 약 20 nM 미만의 PLD1 IC₅₀을 가질 수 있다. 추가의 양상에서, 본 화합물은 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 60 nM 미만, 또는 약 20 nM 미만의 PLD2 IC₅₀을 가질 수 있다.

하나의 양상에서, 화합물은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 갖는다:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기이고, 여기서 본 화합물은 PLD1 반응을 저해하고, 약 10 μM 미만의 IC₅₀을 가진다.

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬이고; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기이고, 여기서 본 화합물은 PLD2 반응을 저해하고, 약 10 μM 미만의 IC₅₀를 가진다.

18.에난티오머-의존 상이한 PLD 저해

하나의 양상에서, 개시된 화합물의 R-에난티오머는 상응하는 S-에난티오머보다 더욱 강력하게 PLD 활성을 저해한다. 예를 들면, 개시된 화합물의 특정의 R-에난티오머는 PLD1 및/또는 PLD2에 대해 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만의 IC₅₀을 가질 수 있고, 반면 개시된 화합물의 상응하는 S-에난티오머는 IC₅₀ ＞10 μM을 갖는다.

추가의 양상에서, 개시된 화합물의 S-에난티오머는 상응하는 R-에난티오머보다 더욱 강력하게 PLD 활성을 저해한다. 예를 들면, 개시된 화합물의 특정의 S-에난티오머는 PLD1 및/또는 PLD2에 대해 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만의 IC₅₀을 가질 수 있고, 반면 개시된 화합물의 상응하는 R-에난티오머는 IC₅₀ ＞10 μM을 갖는다.

추가의 양상에서, 본 화합물은 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 적어도 약 5:1, 적어도 약 10:1, 적어도 약 20:1, 적어도 약 50:1, 또는 적어도 약 75:1의 PLD1:PLD2 저해 비를 나타낸다. 추가의 양상에서, 본 화합물은 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 적어도 약 5:1, 적어도 약 10:1, 적어도 약 20:1, 적어도 약 50:1, 또는 적어도 약 75:1의 PLD2:PLD1 저해 비를 나타낸다.

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기이고, 여기서 본 화합물은 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 적어도 약 5:1, 적어도 약 10:1, 적어도 약 20:1, 적어도 약 50:1, 또는 적어도 약 75:1의 PLD1:PLD2 저해 비를 나타낸다.

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬; 여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기이고, 여기서 본 화합물은 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 적어도 약 5:1, 적어도 약 10:1, 적어도 약 20:1, 적어도 약 50:1, 또는 적어도 약 75:1의 PLD2:PLD1 저해 비를 나타낸다.

개시된 화합물은 R-에난티오머 및 S-에난티오머 모두의 혼합물로서 제공될 수도 있지만, 더욱 강력한 화합물이 풍부한 개시된 화합물의 에난티오머의 혼합물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 것은 예를 들면, 활성인 (또는 더욱 활성인) 에난티오머의 농도를 증가시키기 위해 또는 활성이 작은 (또는 불활성인) 에난티오머의 농도를 감소시키기 위해 바람직할 수 있다. 그러한 것은 약제학적 제제의 강도를 향상시킬 수 있다. 그러한 것은 또한 활성이 작은 에난티오머에 존재하고 더욱 활성인 에난티오머에 존재하지 않는 (또는 덜 존재하는) 바람직하지 않은 부작용을 최소화시킬 수 있다. 부가적으로, 특정의 에난티오머의 선택은 PLD2에 비해 PLD1을 또는 PLD1에 비해 PLD2의 표적화를 촉진시킬 수 있다.

따라서, 다양한 양상에서, 개시된 화합물은 본 화합물의 R-에난티오머가 풍부한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 본 화합물의 R-에난티오머가 50％ 초과, 60％ 초과, 70％ 초과, 75％ 초과, 80％ 초과, 85％ 초과, 90％ 초과, 95％ 초과, 98％ 초과, 또는 99％ 초과의 에난티오머 과량으로 제공될 수 있다. 하나의 양상에서, R-에난티오머는 실질적으로 S-에난티오머가 없다. 예를 들면, 본 화합물의" R" 형태는 실질적으로 본 화합물의 "S" 형태가 없이 제공될 수 있다.

표 1: PLD 저해제 농도 반응 곡선

C. 본 화합물 제조 방법

하나의 양상에서, 본발명은 PLD 활성과 연관되어 있는 질환 치료에서 유용할 수 있는, 이소폼 선택성 포스포리파제 D 저해제로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 개시된 반응식에 나타낸 바와 같은 반응과 더불어, 기타 간행물에서 실험 부분에서 예시된, 또는 본 업계의 숙련가에게 명백한, 공지된 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 명확성을 위해, 본명세서에서 개시된 정의 하에서 다수의 치환기가 허용되는 경우, 그것보다는 적은 치환기를 갖는 예시를 나타낼 수 있다.

예시적 합성 경로를 아래의 식 1에 나타낸다:

식 1

일반적으로, 본 방법은 두 개의 화학 변환 중 하나 또는 모두를 포함할 수 있다. 제 1 변환은 환원적 아민화 반응에서 아민 관능기 및 카르보닐 관능기 사이의 반응을 수반한다. 이러한 반응의 생성물은 따라서 아민일 수 있고, 이를 분리하거나 또는 비분리된 형태로 또다른 화학 변환으로 보낼 수 있다. 하나의 양상에서, G는 보호 기일 수 있고, 이를 이러한 반응 이후, 이전 또는 추가 반응과 동시에 제거할 수 있다.

출발 아미노 화합물 및 카르보닐 화합물 모두는 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 구입가능하다. 아미노 화합물 내에 입체중심이 존재한다. 특정의 입체이성질체는 예를 들면, 카이랄 단리에 의해 아미노 화합물의 제조 도중 얻을 수 있다. 하나 이상의 입체중심이 반응 생성물 내에 존재한다. 생성물의 특정의 입체이성질체는 예를 들면, 입체이성질체의 라세미 혼합물의 카이랄 단리에 의해 얻어질 수 있다.

제 2 변환은 탈보호된 아민 관능기 및 활성화된 카복실 관능기 사이의 반응을 수반하여, 아미드가 얻어진다.

따라서, 하나의 양상에서, 본발명은 다음 구조를 가지는 화합물을 제공하는 단계:

여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기임,를 포함하는 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

추가의 양상에서, 카이랄 단리를 제공한다. 추가의 양상에서, 상기 방법은 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다:

여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고, 여기서 X는 이탈 기임. 추가의 양상에서, G은 tert-부틸옥시카르보닐이다.

택일적인 합성 경로를 아래의 식 2에 나타낸다:

식 2

일반적으로, 상기 방법은 두 개의 화학 변환 중 하나 또는 모두를 포함할 수 있다. 제 1 변환은 친핵성 치환 반응에서의 아민 관능기 및 친전자성 알킬 관능기 사이의 반응을 수반한다. 이러한 반응 생성물은 따라서 아민일 수 있고, 이를 분리하거나 또는 비분리된 형태로 또다른 화학 변환으로 보낼 수 있다. 하나의 양상에서, G는 보호 기일 수 있고, 이를 이러한 반응 이후, 이전 또는 추가 반응과 동시에 제거할 수 있다.

출발 아미노 화합물 및 친전자성 알킬 화합물 모두는 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 구입가능하다. 아미노 화합물 내에 입체중심이 존재한다. 특정의 입체이성질체는 예를 들면, 카이랄 단리에 의해 아미노 화합물의 제조 도중 얻을 수 있다. 하나 이상의 입체중심이 반응 생성물 내에 존재한다. 생성물의 특정의 입체이성질체는 예를 들면, 입체이성질체의 라세미 혼합물의 카이랄 단리에 의해 얻어질 수 있다.

따라서, 추가의 양상에서, 상기 방법은 다음 구조를 가지는 화합물을 제공하는 단계:

여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기이고, 여기서 X는 이탈기임,를 포함한다.

추가의 양상에서, 카이랄 단리를 제공한다.

추가의 양상에서, 상기 방법은 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계:

여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고, 여기서 X는 이탈 기임,를 추가로 포함한다. 추가의 양상에서, G은 tert-부틸옥시카르보닐이다.

추가의 양상에서, 상기 방법은 다음 구조를 가지는 화합물을 제공하는 단계:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 G는 보호 기임, 및 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계:

여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함하고, 여기서 X는 이탈 기임,을 포함한다.

추가의 양상에서, 제공되는 것은 다음 구조를 가지는 화합물:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함함,을 다음 구조를 가지는 화합물:

여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기임, 과 반응시키는 것이다.

여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고, 여기서 G는 보호 기이고, 여기서 X는 이탈 기임, 과 반응시키는 것이다. 추가의 양상에서, 상기 방법은 카이랄 단리의 단계를 추가로 포함한다. 추가의 양상에서, G은 tert-부틸옥시카르보닐이다.

개시된 방법은 개시된 화합물, 조성물, 키트, 및 용도와 관련하여 사용될 수 있다라고 이해된다.

D. 약제학적 조성물

하나의 양상에서, 본발명은 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 약제학적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공될 수 있다.

특정의 양상에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 개시된 화합물 (약제학적으로 허용가능한 유도체 (예를 들면, 그의 염)를 포함하는), 약제학적으로 허용가능한 담체, 및, 임의로, 기타 치료적 성분 또는 보조제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장내, 외용, 및 비경구 (피하, 근육 내, 및 정맥 내를 포함하는) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 어떤 주어진 경우에서의 가장 적절한 경로는 특정 호스트, 및 활성 성분이 투여되는 병태의 특성과 심각성에 따라 다르다. 상기 약제학적 조성물은 단위 용량 형태로 편리하게 존재할 수 있고, 약학 업계에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 개시된 화합물은 경구, 비경구 (예를 들면, 근육 내, 복강내, 정맥 내, ICV, 낭 내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식)에 의해, 흡입 스프레이, 비강, 질 내, 직장내, 설하, 또는 외용 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 종래의 비-독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 각각의 투여 경로에 적절한 보조제 및 비히클을 함유하는 적절한 용량 단위 제제 내에 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 마우스, 래트, 말, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 등과 같은 온혈 동물의 치료에 부가하여 본발명의 화합물은 사람에서의 사용에 대해 효과적이다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "조성물" 은 미리 결정된 양 또는 비율로 특정된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 비직접적으로 얻어지는 어떤 생성물을 포함하는 것을 의도한다. 약제학적 조성물과 관련한 이 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라 어떤 두 개 이상의 성분의 조합, 복합체 또는 응집물, 또는 하나 이상의 성분의 분해, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 기타 유형으로부터 직접적으로 또는 비직접적으로 얻어지는 어떤 생성물을 포함하는 것을 의도한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분쇄된 고체 담체 또는 모두와 균일하고 치밀하게 결합시키고, 이후, 필요한 경우, 생성물을 소정의 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서 활성인 목적 화합물은 질병의 과정이나 조건에 따라 소정의 효과를 얻기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 약제학적 조성물은 본 발명 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합에 의해 만들어지는 어떤 조성물을 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조하는 염을 말한다. 개시된 화합물이 산성인 경우, 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기로부터 상응하는 염을 편리하게 제조할 수 있다. 그러한 무기 염기로부터 유래하는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제 1 및 제 2), 제 2철, 제 1철, 리튬, 마그네슘, 망간(제 1 및 제 2), 포타슘, 소듐, 아연 등 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래하는 염은 일차, 2차, 및 3차 아민뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 및 합성된 치환된 아민과 같은 시클릭 아민 및 치환된 아민의 염을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 기타 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기는, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N' -디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 이온 교환 수지를 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 비-독성 산" 은 무기 산, 유기 산, 및 이들로부터 제조한 염, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 사과산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파몬산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 바람직한 것은 시트르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산 산이다.

실제로, 본발명의 화합물은, 또는 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체는 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 긴밀히 혼합하여 활성 성분으로서 조합시킬 수 있다. 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구 (정맥 내를 포함하는)에 따라서 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 또는 정제와 같은 경구 투여에 개별적 단위로서 제공될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 분말로서, 용액으로서, 수성 액체 내 현탁제로서, 비수성 액체로서, 유중수형(oil-in-water) 유제 또는 수중유형(water-in-oil) 액체 유제로서 제공될 수 있다. 상기한 통상의 투여 형태에 부가적으로, 본발명의 화합물, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 송달 장치에 의해서도 투여될 수 있다. 상기 조성물은 어떠한 약학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분쇄된 고체 담체 또는 모두와 균일하고 치밀하게 결합시킴으로써 상기 조성물을 제조한다. 생성물을 이후 소정의 제형으로 편리하게 성형할 수 있다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본발명의 화합물 또는 본발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 본발명의 화합물은, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 약제학적 조성물 내에 하나 이상의 기타 약제학적으로 활성인 화합물과 조합하여서도 포함될 수 있다.

사용되는 상기 약제학적 담체는 예를 들면, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예시는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예시는 설탕 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기체 담체의 예시는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.

경구 투여 형태인 상기 조성물을 제조함에 있어서, 어떤 편리한 약제학적 매체를 사용할 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 사용하여 현탁제, 엘릭서제 및 용액와 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있고; 전분, 슈가, 미결정 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제, 등과 같은 담체를 사용하여 분말, 캅셀제 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성할 수 있다. 편리한 투여성으로 인해, 정제 및 캅셀제가 바람직한 경구 용량 단위이고, 이에 의해 고체 약제학적 담체를 사용한다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.

본발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는, 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유-흐름 형태인 활성 성분을 적절한 기계 내에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습기를 부여한 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형함으로써 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 물 내 활성인 화합물의 용액 또는 현탁제로서 제조할 수 있다. 적절한 계면활성제, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 내 이들의 혼합물 내에서 분산제를 또한 제조할 수 있다. 또한, 해로운 미생물 성장을 방지하는 보존제를 포함시킬 수 있다.

주사가능 용도에 적합한 약제학적 조성물은 살균 수성 용액 또는 분산제를 사용한다. 또한, 상기 조성물은 그러한 살균 주사가능 용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 살균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우, 최종 주사 형태는 살균되어야 하고, 손쉬운 시린지 사용을 위해 효과적으로 액체성이어야만 한다. 상기 약제학적 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야만 하고; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 적절한 이들의 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산제 매체일 수 있다.

약제학적 조성물은 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 가루분말, 구강 세척액, 가글 등과 같은 외용 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치 내에서의 사용에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 본발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 사용하여, 종래의 제조 방법을 통해 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 수성 재료 및 물을, 약 5 중량％ 내지 약 10 중량％의 본 화합물과 함께 혼합하여 소정의 농도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 투여 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 코코아 버터 및 업계에서 통상적으로 사용되는 기타 재료를 포함한다. 좌제는 조성물을 연화 또는 용융된 담체와 함께 일단 혼합하고 이후 냉각시키고 몰드 내에서 성형함으로써 편리하게 제조할 수 있다.

상기한 담체 성분에 대해 부가적으로, 상기한 약제학적 제제는 적절한 경우, 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 계면활성제, 농후제, 활택제, 보존제(항산화제를 포함) 등과 같은 하나 이상의 부가적 담체 성분을 포함할 수 있다. 또한, 의도하는 수용자의 혈액과 제제가 등장이 되도록 만들기 위해 다른 보조제를 포함시킬 수 있다. 본발명 화합물, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 조성물을 분말 또는 액체 농축 형태로서도 제조할 수 있다.

개시된 병태의 치료에 있어서, 적절한 용량 수준은 일반적으로 환자 체중 kg 당 일일 약 0.01 내지 500 mg으로서, 이를 단일 또는 다수 투여량으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 용량 수준은 일일 약 0.1 내지 양 250 mg/kg; 더욱 바람직하게는 일일 약 0.5 내지 양 100 mg/kg이다. 적절한 용량 수준은 일일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 일일 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 이내에서, 용량은 일일 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여용으로, 상기 조성물을 바람직하게는 1.0 내지 1000 밀리그램 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램 활성 성분을 함유하는 정제 형태로, 치료될 환자에게 용량의 증상 조절용으로 제공한다. 상기 화합물을 일일 1 내지 4번, 바람직하게는 일일 한번 또는 두번의 투여계획으로 투여할 수 있다. 이러한 투여 계획은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 특정의 용량 수준과 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 지속시간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이 투여 경로 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 환자가 받고 있는 치료를 포함하는 다양한 인자에 의존한다.

상기 개시된 약제학적 조성물은 상기에서 언급된 병리학적 병태의 치료에 통상 투여되는, 본명세서에서 더욱 논의될 기타 약제학적으로 활성인 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

따라서, 하나의 양상에서, 본발명은 약제학적으로 효과적인 양의 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가지는 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

추가의 양상에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 효과적인 양의 어떤 하나 이상의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 추가의 양상에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 효과적인 양의, 어떤 개시된 방법의 하나 이상의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 하나의 양상에서, 본발명은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 조합시키는 것을 포함하는 약제를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있다고 이해된다. 개시된 조성물은 개시된 사용 방법에 사용할 수 있다고 또한 이해된다.

E. 키트

하나의 양상에서, 본발명은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 PLD 활성을 증가시킨다고 공지된 적어도 하나의 물질을 포함하는 키트에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 키트는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 PLD 활성을 감소시킨다고 공지된 적어도 하나의 물질을 포함한다. 추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 생성물 및 적어도 하나의 물질은 함께 제제화된다. 추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 생성물 및 적어도 하나의 물질은 함께 포장된다.

상기 키트는 다른 구성성분과 함께 포장, 함께 제제화 및/또는 함께 송달되는 화합물 및/또는 생성물을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 약물 제조자, 약물 재판매업자, 의사, 조제 상점, 또는 약사는 개시된 화합물 및/또는 생성물 및 환자에게 송달하기 위한 또다른 구성성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.

개시된 제조 방법, 개시된 사용 방법, 및/또는 개시된 조성물와 관련하여 개시된 키트를 사용될 수 있다고 의도된다.

F. 화합물, 생성물, 및 조성물을 사용하는 방법

또한 개시된 화합물의, 조성물, 또는 약제의 사용 방법을 제공한다. 하나의 양상에서, 상기 사용 방법은 질환의 치료에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 단일 약제로서, 또는 하나 이상의 기타 약물과 조합하여, 상기 화합물 또는 기타 약물이 유용성을 갖는 상기한 질환, 장애 및 병태의, 치료, 예방, 제어, 완화 또는 위험 감소에서 사용할 수 있고, 여기서 약물의 조합이 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더욱 효과적이다. 상기 기타 약물은 통상적으로 사용되는 투여 경로와 양으로 투여될 수 있고, 따라서, 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 그러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태 내 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 상기 조합 요법은 또한 중복 스케줄로 투여될 수도 있다. 하나 이상의 활성 성분과 개시된 화합물의 상기 조합은 단일 약제에 비해 더욱 효과적일 수 있음이 또한 예상된다.

본 발명의 상기 약제학적 조성물 및 방법은 상기한 병리학적 병태의 치료에서 통상 투여되는 본명세서에서 기재된 바와 같은 기타 약제학적으로 활성인 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

1. 치료 방법

상기 본명세서에서 개시된 화합물은 PLD 활성과 연관되어 있는 다양한 질환을 치료, 방지, 완화, 제어 또는 위험성 감소시키기 위해 유용하다. 따라서, 하나의 양상에서, 본발명은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 포유동물에서의 질환을 치료하기에 효과적인 용량 및 양으로 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 PLD 활성과 연관되어 있는 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 PLD 활성 부전과 연관되어 있다. 추가의 양상에서, 저해되는 PLD는 PLD1이다. 추가의 양상에서, 저해되는 PLD는 PLD2이다.

추가의 양상에서, 상기 포유동물은 사람이다. 추가의 양상에서, 상기 포유동물은 투여 단계 이전에 질환에 대한 치료가 필요하다고 진단되었다. 추가의 양상에서, 상기 방법은 질환에 대한 치료를 필요로 하는 포유동물을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.

하나의 양상에서, 상기 질환은 비제어 세포 증식 질병이다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 암이다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 유방암, 신장암, 위장관암, 및 대장암으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 림프종, 뇌 암, 비뇨생식기계 암, 림프계 암, 위암, 후두암, 폐, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종으로부터 선택된다.

2. PLD 저해

본명세서에서 개시된 상기 화합물은 PLD 활성을 저해하기 위해 더욱 유용하다. 따라서, 하나의 양상에서, 본발명은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 대상에서의 PLD 활성을 저해하기에 충분한 용량 및 양으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 PLD 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 저해되는 PLD는 PLD1이다. 추가의 양상에서, 저해되는 PLD는 PLD2이다.

추가의 양상에서, 본발명은 적어도 하나의 세포를 적어도 하나의 세포에서 PLD 활성 반응을 저해하는 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서의 PLD 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 접촉은 포유동물에 대한 투여를 통한다. 추가의 양상에서, 상기 세포는 포유동물, 예를 들면, 사람이다. 추가의 양상에서, 상기 세포는 접촉 단계 이전에 포유동물로부터 분리된다. 추가의 양상에서, 저해되는 PLD는 PLD1이다. 추가의 양상에서, 저해되는 PLD는 PLD2이다.

상기 개시된 방법은 개시된 화합물, 방법, 조성물, 및 키트와 관련하여 사용할 수 있다라고 이해된다.

G. 용도

하나의 양상에서, 본발명은 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가지는 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고; 여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기; 여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고; 여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고; 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고; 여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체의 PLD 저해용 용도에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 저해되는PLD는 PLD1이다. 추가의 양상에서, 저해되는PLD는 PLD2이다.

추가의 양상에서, 본발명은 PLD 활성과 연관되어 있는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 용도는 포유동물에서의 PLD 활성과 연관되어 있는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도이다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 비제어 세포 증식 질병이다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 암이다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 유방암, 신장암, 위장관암, 및 대장암으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 질환은 림프종, 뇌 암, 비뇨생식기계 암, 림프계 암, 위암, 후두암, 폐, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종으로부터 선택된다.

개시된 화합물, 방법, 조성물, 및 키트와 관련하여 개시된 용도를 사용할 수 있다라고 이해된다.

더욱 다양한 양상에서, 본발명은 또한 다음에 관한 것이다: 암세포의 먼 부위로의 악성 이동 (즉, 전이)뿐만 아니라 더욱 국소적인 침윤(예를 들면, 악성 신경교종)을 방지하기 위한 치료적 항암제로서의 용도; PLD가 세포 신호전달 및 대사 경로의 필수적 매개자로서 추정되는 RAS/MEK/ERK 신호전달 캐스캐이드, NFκB, 및 mTOR 경로을 포함하는, PLD에 의해 조절되는 것으로 밝혀진 신호전달 경로를 수반하는 질환을 치료하기 위한 용도; PLD가 에테르-결합 인지질의 제어적 생산에서 역할을 하는, 에테르-결합 인지질의 형성을 수반하는 질환을 치료하기 위한 용도. 몇가지 인간 암은 이들 비정상 에테르-결합 인지질 종의 형성을 유발하는 것으로 보고되었고; 신경퇴행성 질환을 포함할 수 있는, 신경학 및 정신적 질환 (즉, DSM IV에서 요약된 바와 같은)의 치료에서의 PLD 저해제의 용도; 세포 신호전달 질환 및 대사적 질환에서 PLD가 연관된 당뇨병 및 대사성 증후군의 치료를 위한 용도; 및 본명세서에서 기재된 어떤 저해제의 수의학적 응용.

H. 포스포리파제 D 저해 활성

상기 개시된 화합물 및 조성물에 대해, 업계에 공지된 어떤 적절한 공지의 방법에 의해, PLD1, PLD2, 또는 모두의 저해제로서 작용하는 능력에 대해 평가할 수 있다. 또한 본명세서에서 개시된 것은 PLD 효소 또는 이소효소를 선택적으로 저해하는 물질을 동정하는 스크리닝 방법이다. 수많은 그러한 방법이 공지되어 있고 PLD-저해 활성에 대한 상기 개시된 조성물을 스크리닝하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 적절한 스크리닝 방법은 다음에 개시되어 있다: Scott S. A., et al. Nat Chem Biol. 2009 Feb; 5(2):108-17; Brown, H. A., et al. Cell. 1993. 75(6):1137-44; Ivanova, P.T., et al. (2007) "Glycerophospholipid identification and quantitation by electrospray ionization mass spectrometry," In Methods in Enzymology, 432, Lipidomics and Bioactive Lipids: Mass spectrometry based lipid analysis. Edited by H. Alex Brown. Elsevier. pp. 21-57); and Brown, H. A., et al. (2007) "Biochemical Analysis of Phospholipase D." In Methods in Enzymology. 434, Lipidomics and Bioactive Lipids: Lipids and Cell Signaling. Edited by H. Alex Brown. Elsevier. pp. 49-87.

일반적으로, 상기 스크리닝 방법은 인지질의 포스파티딜알콜로의 가수분해를 허용하는 조건 하에서, 인지질, 일차 알콜, 및 PLD를 포함하는 샘플을 제공하는 것, 이 샘플을 후보 물질과 접촉시키는 것, 효소 활성을 측정하는 것, 효소 활성을 대조구와 비교하여 대조구와 대비한 효소 활성 저하를 비교하는 것 및 PLD를 저해하는 물질을 동정하는 것을 포함한다.

상기 스크리닝 방법은 인지질의 포스파티딜알콜로의 가수분해를 허용하는 조건 하에서, 인지질, 및 PLD를 포함하는 샘플을 제공하는 것, 이 샘플을 후보 물질과 접촉시키는 것, 효소 활성을 측정하는 것, 효소 활성을 대조구와 비교하여 대조구와 대비한 효소 활성 저하를 비교하는 것 및 PLD를 저해하는 물질을 동정하는 것을 포함할 수 있다.

어떤 양상에서, 상기 PLD는 myr-Aff-1-자극된 포유동물 사람 PLD1 또는 사람 PLD2이다.

상기 스크리닝 방법은 인지질을 포함하는, PLD 이소효소를 선택적으로 발현시키는 세포를 제공하는 것, 이 세포를 1차 알코올의 존재 하에 후보 물질과 접촉시키는 것, 세포 내 포스파티딜알콜의 수준을 측정하는 것, 포스파티딜알콜 수준을 대조구와 비교하여 대조구와 대비한 포스파티딜알콜 수준 저하를 비교하는 것 및 PLD 이소효소를 저해하는 물질을 동정하는 것을 포함할 수 있다.

어떤 양상에서 세포 내 PLD 활성은 PLD1에 의해 주로 매개된다. 따라서, 어떤 양상에서, 상기 세포는 사람 비-소형-세포 폐 암 (NSCLC) 세포주 Calu-1이다. 어떤 양상에서, 상기 세포는 상기 세포 내 PLD1을 활성화시키도록 자극되어 있다. 예를 들면, 상기 세포는 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)로 자극될 수 있다.

어떤 양상에서 상기 세포 내 PLD 활성은 PLD2에 의해 주로 매개된다. 따라서, 어떤 양상에서, 상기 세포는 재조합 PLD2를 안정적으로 과발현시킨다. 예를 들면, 상기 세포는 녹색 형광 단백질 (GFP)-태그된 PLD2를 안정적으로 과발현시키는 HEK293 세포일 수 있다.

어떤 양상에서, 상기 개시된 방법의 일차 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 또는 옥탄올이다.

어떤 양상에서, 개시된 방법의 일차 알콜은 얻어진 포스파티딜알콜이 중수소화되어 검출을 촉진시키도록 중수소화된다. 따라서, 어떤 양상에서, 일차 알콜은 메탄올-d₄, 에탄올-d₆, 프로판올-d₈, 또는 부탄올-d₁₀이다. 기타 그러한 중수소화된 일차 알코올은 공지되어 있고 여기에서 사용될 수 있다. 따라서, 일차 알콜이 부탄올-d₁₀인 경우, 상기 포스파티딜알콜은 포스파티딜부탄올-d₉일 수 있다.

효소적 활성은 업계에서 공지된 표준 효소 어세이를 사용하여 측정할 수 있다. 효소 어세이는 시간 경과에 따른 기질의 소비 또는 생성물의 생성을 일반적으로 측정한다. 기질과 생성물의 농도를 측정하는 다수의 여러 방법이 존재하고 수많은 효소가 몇가지 다른 방식으로 어세이될 수 있다.

효소 어세이는 샘플링 방법에 따라 다음 두 개의 그룹으로 나누어질 수 있다: 연속적 어세이, 여기서 이 어세이는 활성의 연속 판독을 제공함, 및 불연속적 어세이, 이 어세이에서 샘플을 취하고, 반응을 중단하고 이후 기질/생성물의 농도를 결정함. 연속적 어세이는 한번의 어세이로 추가적인 작업 필요 없이 반응 속도를 제공하므로, 가장 편리하다. 분광광도계 어세이, 형광분석 어세이, 열량분석 어세이, 화학발광 어세이 및 광산란 어세이를 포함하는 수많은 여러 타입의 연속 어세이가 있다.

분광광도계 어세이에서는 얼마나 많은 광을 어세이 용액이 흡수하는지의 변화를 측정함으로써 반응의 경과를 추적한다. 만약 이 광이 가시 영역 내에 있으면, 어세이의 색상 변화를 실제로 볼 수 있고, 이를 비색분석 어세이라 부른다. MTT 어세이, 테트라졸륨 염료를 기질로서 사용하는 산화환원 어세이는 비색분석 어세이의 예시이다. 자외선이 종종 사용되는데, 통상의 조효소인 NADH 및 NADPH이 환원 형태에서는 자외선을 흡수하지만 산화 형태에서는 흡수하지 않기 때문이다. NADH를 기질로서 사용하는 산화환원효소는 따라서 이 조효소를 소비함에 따라서 340 nm 파장에서의 UV 흡수 감소를 추적함으로써 어세이될 수 있다.

형광분석 어세이는 생성물로부터 기질의 형광의 차이를 이용하여 효소 반응을 측정한다. 이러한 어세이는 일반적으로 분광광도계 어세이보다는 훨씬 민감성이지만, 불순물로 인한 간섭과, 광에 노출시 많은 형광 화합물의 불안정성을 겪을 수 있다.

열량분석은 화학 반응에 의한 열 방출 또는 흡수를 측정하는 것이다. 이들 어세이는 매우 일반적인데, 왜냐하면 수많은 반응이 열의 변화를 수반하고, 마이크로열량계의 사용에 의해 많지 않은 효소나 기질이 요구되기 때문이다. 이들 어세이는 다른 어떤 방법으로 어세이가 불가능한 반응을 측정하기 위해 사용될 수 있다.[5]

화학발광은 화학 반응에 의한 빛의 방출이다. 어떤 효소 반응은 광을 생성하고 이것은 측정하여 생성물 형성을 검출할 수 있다. 이러한 타입의 어세이는 생성된 광이 수일 또는 수주에 걸쳐 사진 필름에 의해 캡쳐될 수 있어서 지극히 민감성이지만, 정량하기는 어려울 수 있는데, 반응으로부터 방출되는 모든 광을 검출하지는 않기 때문이다.

정적 광산란은 용액 내 중량-평균 몰 부피의 생성과 거대분자의 농도를 측정한다. 측정 시간에 걸쳐, 하나 이상의 종의 고정된 총 농도가 주어질 때, 산란 신호는 용액의 중량-평균 몰 부피의 직접적인 측정값이고, 이는 복합체가 형성되거나 분해함에 따라 변화한다. 따라서, 상기 측정은 복합체의 화학양론뿐만 아니라 동력학을 정량한다. 단백질 동력학의 광산란 어세이는 효소를 필요로 하지 않는 매우 일반적인 기술이다.

불연속적 어세이는 효소 반응으로부터 샘플을 일정 간격으로 모으고 생성물 생성이나 기질 감소의 양을 이러한 샘플 내에서 측정하는 것이다. 예를 들면, 방사성분석 어세이는 기질 내로의 방사활성 유입 또는 기질로부터의 방사활성 방출을 측정한다. 이들 어세이에서 가장 자주 사용되는 방사활성 동위원소는 ¹⁴C, ³²P, ³⁵S 및 ¹²⁵I이다. 방사활성인 동위원소는 기질의 단일 원자의 특이적 라벨링을 허용할 수 있기 때문에, 이들 어세이는 매우 민감하면서 특이적이다. 이들은 생화학에서 자주 사용되고 종종 크루드 추출물 내 특이적 반응을 측정하는 유일한 방법이기도 하다.

크로마토그래피 어세이는 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 그 구성성분으로 분리함으로써 생성물 형성을 측정한다. 이것은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 통상 행해지지만, 박막 크로마토그래피 같은 더 간단한 기술을 사용하기도 한다. 비록 이러한 접근법은 수많은 재료를 필요로 하지만, 방사활성 또는 형광 태그를 사용하여 기질/생성물을 라벨링함으로써 그 감도를 증가시킬 수 있다. 어세이 감도는 프로토콜을, 펌프 압력에서 HPLC 장비보다 몇배 더 높게 작동하는 향상된 크로마토그래피 장비 (예를 들면 고압 액체 크로마토그래피)로 전환함으로써 또한 증가된다.

I. 실험

다음 실시예는 본명세서에서 청구된 본 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지를 본업계의 숙련가에게 제공하기 위해 제시하고, 순수히 예시적인 것이고 개시 내용을 제한하는 의도가 아니다. 숫자(예를 들면, 양, 온도, 등)에 대해서는 정확성을 보장하기 위해 노력을 기울였지만, 에러나 편차가 있을 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 부(parts)는 중량부이고, 온도는 ℃로 나타나거나 주변 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.

본명세서에서 개시된 본 화합물을 제조하기 위한 몇가지 방법을 다음 실시예에서 예시한다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 어떤 경우 상업적으로 구입가능하거나, 또는 문헌의 절차 또는 여기에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 모든 반응은 아르곤 분위기 하에서 표준 화학 기술을 사용하여 수행하였다. 추출, 세척 및 크로마토그래피용 용매는 HPLC 등급이다. 모든 시약은 최상의 상업적 품질로서 Aldrich Chemical Co.에서 구입하였고 정제없이 사용하였다. Biotage Initiator-60을 사용하여 마이크로파-보조 반응을 수행하였다. 모든 NMR 스펙트럼은 400 MHz Bruker AMX NMR 상에 기록하였다. ¹H 화학 시프트는 DMSO 내 내부 표준으로서의 TMS로부터 ppm 다운필드로 δ 값을 보고한다. 데이터는 다음과 같이 보고한다: 화학 시프트, 다수 (s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, br = 광범위한, m = 다중), 통합, 커플링 상수 (Hz). ¹³C 화학 시프트는 DMSO 탄소 피크 세트를 39.5 ppm로 설정한 상태에서 ppm으로 δ 값을 보고한다. 전자스프레이 이온화를 사용하여 Agilent 1200 LCMS 상에서 저해상도 질량 스펙트럼을 기록하였다. 전자스프레이 이온화를 사용하여 QToF-API-US plus Acquity 시스템 상에서 저해상도 질량 스펙트럼을 기록하였다. 250 μM 실리카 겔 60 F₂₅₄ 플레이트 상에서 분석 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 대해 Merck 실리카 겔 (60, 입자 사이즈 0.040-0.063 mm)을 사용하였다. ELSD 검출과 더불어 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 사용하여 Agilent 1200 분석 LCMS 상에서 분석 HPLC를 수행하였다. 질량 검출에 의해 시작된 회수물을 사용하여 종래 Agilent 1200 분취 LCMS 상에서 라이브러리 화합물의 분취 정제를 수행하였다. 모든 수율은 분석적으로 순수하고 완전히 특성화된 재료를 말한다 (¹H NMR, ¹³C NMR 분석 LCMS 및 Hi-Res MS).

1. 아미드 결합 형성을 위한 일반적 방법 A:

0.11 mmol의 적절한 산, 0.12 mmol의 EDCI, 0.12 mmol의 HOBt, 3.3 mmol의 트리에틸 아민, 및 1 mL의 DCM을 함유하는 용액을 15분 동안 교반시키고 1 mL의 DCM 및 0.1 mmol의 적절한 아민을 함유하는 용액을 부가시켰다. 상기 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 회전시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 질량 기준 HPLC 정제로 처리하였다.

2. 아미드 결합 형성을 위한 일반적 방법 B:

0.11 mmol의 적절한 산 클로라이드 및 1 mL의 DCM을 함유하는 용액에 0.1 mmol의 적절한 아민 및 1 mL의 DCM을 함유하는 용액을, 이후 3.3 mmol의 트리에틸 아민을 부가시켰다. 상기 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 회전시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 질량 기준 HPLC 정제로 처리하였다.

3. 실시예 1

N-((S)-1-((R)-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-일)-3-페닐프로피올아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트

a. 단계 A: 4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온

3.5 g (3.5 mmol)의 4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 염산에 분해가 일어날 때까지 EtOAc 및 10％ 수성 NaOH을 부가시켰다. 상기 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트 및 DCM로 더욱 추출시켰다. 상기 조합시킨 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시켜 거품이 있는 백색 고체로서 2.75 g (90 ％)의 4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 얻었다: 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H, J = 10.4 및 7.8), 3.37-3.26 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 3H), 및 1.52-1.43 (m, 1H); LCMS m/z: 249.2 (M+H)⁺.

b. 단계 B: TERT -부틸 4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트

2.06 g (8.2 mmol)의 상기 아민 및 40 mL의 디옥산을 함유하는 용액에 2.0 g (9.12 mmol)의 BOC₂O 이후 1.7 mL (10.0 mmol)의 DIPEA을 부가시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물의 부가에 의해 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 상기 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 실리카 겔 정제로 처리하여 거품이 있는 백색 고체로서 2.38 g (82 ％)의 tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 얻었다: LCMS m/z: 371.2 (M+Na)⁺.

c. 단계 C: 카이랄 단리

Agilent 1200 HPLC 상에서 방법 개발을 수행하였다. 1.5 ml/min에서 Chiraltech OJ 칼럼 (10u, 4.6 x 250mm) 상에서 95％ 헥산 및 5％ 이소프로필 알코올이 최적 조건으로 확인되었다. Chiraltech OJ 20u, 50 x 250mm를 사용하여 200 mL/분 가능한 펌프를 사용하여 Gilson 215 Prep LC 상에서 분취용 HPLC을 수행하였다. 유속은 177 mL/분이고 220nm 파장에 기초하여 피크를 수집하였다. 최종 prep 조건은 화합물의 불용성 특성으로 인해 상기 분석 방법으로부터 변경되었다. 샘플 용매 상호작용을 감소시키기 위한 구배를 사용하였는데, 이는 불량한 분리에 대한 원인이 되었다. IPA의 퍼센트는 65분에 걸쳐 0％에서 8％로 증가하였다. 62분 표시에서 100％ IPA 세척을 하여 최종 피크의 날카로운 용출을 얻었다. 용매의 회전 증발 후 0.99g의 각각의 에난티오머를 수집하고 상기한 바와 같은 분석 방법을 사용하여 95％ 하나의 에난티오머를 결정하였다. 예시적 크로마토그램을 도 30에 나타낸다.

d. 단계 D: ( R )-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온

ChiralPak OJ 칼럼으로부터의 0.99 g (2.84 mmol)의 늦은 용리 분획 및 15 mL의 DCM을 함유하는 용액을 1.5 mL의 TFA로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 부가적인 1.0 mL의 TFA을 부가시키고 반응 혼합물을 부가적인 5시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 수성 KOH 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 상기 물 층을 DCM로 더욱 추출시키고 조합시킨 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시켜 650 mg (92 ％)의 (R)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 황갈색 거품이 있는 고체로서 얻었다: LCMS m/z: 249.2 (M+H)⁺, [α]_D + 1.67 (c =1.01, MeOH).

e. 단계 E: TERT -부틸 ( S )-1-(( R )-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-일카바메이트

0.25 g (1.0 mmol)의 (R)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 0.25 g (1.44 mmol)의 (S)-tert-부틸 1-옥소프로판-2-일카바메이트, 2 mL의 THF, 1 mL의 DCM, 및 1 g (2.5 mmol)의 MP-소듐 트리아세톡시시보로하이드라이드 수지를 함유하는 반응 혼합물을 밤새 회전시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여 250 mg (61 ％)의 tert-부틸 (S)-1-((R)-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-일카바메이트를 무색 오일로서 얻었다. 1HNMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.85 (brs, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H),3.39-3.27 (m, 1H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.78-2.59 (m, 3H), 2.01-1.72 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 1H), 및 1.11 (d, 3H, J = 2.4 Hz); LCMS m/z: 406.2 (M+H)⁺.

f. 단계 F: ( R )-8-(( S )-2-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 비스 2,2,2-트리플루오로아세테이트

250 mg (0.62 mmol)의 tert-부틸 (S)-1-((R)-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-일카바메이트 및 5 mL의 DCM을 함유하는 용액에 ?1 mL의 TFA을 부가시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z: 306.2 (M+H)⁺.

g. 단계 G: N-(( S )-1-(( R )-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-일)-3-페닐프로피올아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트

일반적 방법 A을 사용하여, 16 mg (0.11 mmol)의 3-페닐프로피온산 및 53 mg (0.1 mmol)의 (R)-8-((S)-2-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 비스 2,2,2-트리플루오로아세테이트로부터 10 mg의 N-((S)-1-((R)-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-일)-3-페닐프로피올아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 제조하였다: 1HNMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.58 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.44-7.7.40 (m, 2H), 7.35 (brm, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 4.45 (brs, 1H), 3.99-3.40 (m, 6H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 3H), 1.49-1.32 (m, 2H), 및 1.25 (d, 3H), J = 6.8 Hz); LCMS m/z: 434.3 (M+H)⁺.

4. 실시예 2

(S)-4-플루오로-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트

a. 단계 A: (S)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온

ChiralPak OJ 칼럼으로부터의 0.99 g (2.84 mmol)의 초기 용리 분획 및 15 mL의 DCM을 함유하는 용액을 1.5 mL의 TFA로 처리하였다. 상기 반응 혼합물 밤새 교반시켰다. 부가적인 1.0 mL의 TFA을 부가시키고 반응 혼합물을 부가적인 5시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 수성 KOH 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 상기 물 층을 DCM로 더욱 추출시키고 조합시킨 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시켜 611 mg (85 ％)의 (S)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 황갈색 거품이 있는 고체로서 얻었다: LCMS m/z: 249.2 [M+H]⁺, [α]_D - 3.3 (c =1.00, MeOH).

b. 단계 B: ( S )- TERT -부틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸카바메이트

0.25 g (1.0 mmol)의 (S)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 0.2 g (1.41 mmol)의 tert-부틸 2-옥소에틸카바메이트, 2 mL의 THF, 1 mL의 DCM, 및 1 g (2.5 mmol)의 MP-소듐 트리아세톡시시보로하이드라이드 수지를 함유하는 혼합물을 밤새 회전시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여 131 mg (33 ％)의 (S)-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸카바메이트을 무색 오일로서 얻었다: 1HNMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 7.35-7.32 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H, J = 10.4 및 7.6 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 10.4 및 6.4 Hz), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 3H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 및 1.34-1.27 (m, 2H); LCMS m/z: 392.3 (M+H)⁺.

c. 단계 C: ( S )-8-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)

130 mg (0.33 mmol)의 (S)-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸카바메이트 및 5 mL의 DCM을 함유하는 용액에 1 mL의 TFA을 부가시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS m/z: 292.2 (M+H)⁺.

d. 단계 D: ( S )-4-플루오로-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트

일반적 방법 A을 사용하여, 52 mg (S)-8-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 및 15 mg의 4-플루오로벤조산로부터 12 mg의 (S)-4-플루오로-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 4-플루오로벤조산의 회전이성질체 혼합물을 제조하였다: 1HNMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09-8.05 (m, 0.5 H), 7.88 (dd, 1.5H, J = 8.8 및 5.6 Hz), 7.38-7.35 (m, 1.5H), 7.23-7.17 (m, 2.5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72-3.48 (m, 8H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.25 (brm, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 및 1.44-1.37 (m, 1H); LCMS m/z: 414.2 (M+H)⁺.

5. 실시예 3

(S)-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)-2-나프트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트

일반적 절차 B을 사용하여, 52 mg (S)-8-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 및 21 mg의 2-나프토일 클로라이드로부터 9 mg의 (S)-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)-2-나프트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 제조하였다: 1HNMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.99-7.87 (m, 4H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.37 (brm, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 8H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 및 1.45-1.32 (m, 1H); LCMS m/z: 446.2 (M+H)⁺.

상기한 방법에 따라 제조된 다양한 화합물을 특성화 데이터와 함께 아래의 표 2에 나타낸다.

표 2: 화합물 특성화

본발명의 범위나 사상을 벗어나지 않으면서 본발명에 다양한 변형이나 변조가 행해질 수 있음을 본업계의 숙련가에게 명백하다. 본명세서 및 본명세서에서 개시된 본발명의 실시를 고려하여, 본발명의 다른 구체예는 본업계의 숙련가에게 명백하다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적으로서 고려되어야 하고, 본발명의 진정한 범위 및 사상은 다음 청구범위에 의해 표시되는 것을 의도한다.

Claims

다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 포함하는 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고;
여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기;
여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고;
여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고;
여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고;
여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고;
여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체.
제 1항에 있어서, R¹은 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
제 1항에 있어서, R⁸은 수소인 화합물.
제 1항에 있어서, R⁸은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, R⁸은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실인 화합물.
제 1항에 있어서, R⁸은 메틸인 화합물.
제 1항에 있어서, R⁷은 수소이고 R⁸은 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, R⁷은 수소이고 R⁸은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, s-헥실, 디메틸부틸, 또는 시클로헥실인 화합물.
제 1항에 있어서, R¹⁰은 푸라닐, 피라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 니프티리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 및 벤조트리아졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
제 1항에 있어서, 다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가지는 화합물:

여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 각각의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 독립적으로 N 또는 C-R¹¹을 포함하고, 여기서 각각의 R¹¹는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기를 포함하고;
여기서 R¹²는 공유 결합, C1 내지 C3 알킬, 또는 C1 내지 C3 시클로알킬; 및
여기서 Ar은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C4 내지 C10 유기 잔기임.
제 10항에 있어서, 두 개 이하의 Y¹, Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 N인 화합물.
제 10항에 있어서, Ar은 페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 나프틸, 또는 플루오로페닐인 화합물.
제 10항에 있어서, R¹²는 다음 구조를 갖는 화합물:
다음 단계를 포함하는, 화합물을 제조하기 위한 방법:
a. 다음 구조를 가지는 화합물을 제공하는 단계:

여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기;
여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고;
여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고; 및
여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함함, 및
b. 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계:

여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고,
여기서 G는 보호 기이고, 여기서 X는 이탈 기임.
제 14항에 있어서, 카이랄 단리를 제공하는 방법.
제 14항에 있어서, 다음 구조를 가지는 화합물과 반응시키는 단계를 더욱 포함하는 방법:

여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함, 및
여기서 X는 이탈 기임.
다음 일반식에 의해 나타내어지는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물:

여기서 각각의 -----는 독립적으로 임의의 공유 결합을 포함하고;
여기서 R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C3 내지 C9 유기 잔기;
여기서 R²는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 세 개의 치환기를 포함하고;
여기서 R³는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고;
여기서 R⁴는 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 8 개의 치환기를 포함하고;
여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁵ 및 R⁶는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 아지드, 카복사미도, 알콕시, 티올, 알킬설포닐, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고 또는 R⁷ 및 R⁸는 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬을 포함하고;
여기서 R⁹는 수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 또는 가수분해가능한 잔기를 포함하고;
여기서 R¹⁰는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 임의로 치환된 C1 내지 C12 유기 잔기를 포함함,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 PLD 활성과 연관되어 있는 질환의 치료를 위한 방법.
제 17항에 있어서, 상기 포유동물은 사람인 방법.
제 17항에 있어서, 상기 질환은 비제어 세포 증식의 질병인 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 질환은 PLD 활성 기능부전과 연관되어 있는 방법.