TW202412811A - 用於治療普威二氏症的mchr1拮抗劑 - Google Patents
用於治療普威二氏症的mchr1拮抗劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202412811A TW202412811A TW112121811A TW112121811A TW202412811A TW 202412811 A TW202412811 A TW 202412811A TW 112121811 A TW112121811 A TW 112121811A TW 112121811 A TW112121811 A TW 112121811A TW 202412811 A TW202412811 A TW 202412811A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- mchr1 antagonist
- pharmaceutically acceptable
- mchr1
- acceptable salt
- antagonist
- Prior art date
Links
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 100
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 41
- 101150106280 Mchr1 gene Proteins 0.000 title 1
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 31
- -1 5-chloro-pyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 claims description 22
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 4
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 4
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims description 3
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 2
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 2
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710198286 Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 108010000410 MSH receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 claims description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002974 melatonin derivative Substances 0.000 claims description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 claims description 2
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 claims 2
- 101000680845 Luffa aegyptiaca Ribosome-inactivating protein luffin P1 Proteins 0.000 claims 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 claims 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims 1
- 108010040490 Gonadotropin Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000001895 Gonadotropin Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims 1
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 claims 1
- 229940121884 Orexin receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940122381 Oxytocin receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 1
- 102000015534 trkB Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010064880 trkB Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 24
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 abstract description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 13
- 102000044674 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 abstract 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 37
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 17
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 16
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 16
- 230000000446 orexinergic effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 12
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 12
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 9
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 8
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 8
- 101000581408 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 102100027373 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 6
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 4
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- IBDOVKSLMMFQPJ-IUPOGUASSA-N 1-[2-[(4ar,11r,11as)-11-methyl-9-(trifluoromethyl)-1,3,4,4a,5,6,11,11a-octahydropyrido[4,3-b]carbazol-2-yl]ethyl]cyclohexane-1-carboxylic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H]1[C@H](C=2C3=CC(=CC=C3NC=2C[C@H]1CC1)C(F)(F)F)C)N1CCC1(C(O)=O)CCCCC1 IBDOVKSLMMFQPJ-IUPOGUASSA-N 0.000 description 3
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JXPWLIYXIWGWSA-CLBRJLNISA-N 3-[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s,24s)-6,15-bis(3-amino-3-oxopropyl)-12-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3-(hydroxymethyl)-18-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxo-9-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19,22-octazabicyclo[22.3.0]heptacosan-21-yl]prop Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CN=CN1 JXPWLIYXIWGWSA-CLBRJLNISA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003224 Small Nucleolar RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000042773 Small Nucleolar RNA Human genes 0.000 description 2
- 206010065954 Stubbornness Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YDTUJCNTIMWHPJ-NRFANRHFSA-N [(1r)-2-[4-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenoxy]-1-cyclopropylethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@@H](OP(O)(O)=O)COC2=CC=C(C=C2OC)N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)CC1 YDTUJCNTIMWHPJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 2
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 2
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000047277 human MCHR1 Human genes 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 2
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 2
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 2
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N (1r,2s)-2-[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-n-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C)=NC=C1OC[C@]1(C=2C=C(F)C=CC=2)[C@H](C(=O)NC=2N=CC(F)=CC=2)C1 MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- HDHDTKMUACZDAA-PHNIDTBTSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r,22r)-22-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-13-benzyl-10-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-16-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-7-(1h-indol-3-ylmethyl)-19-methyl-6,9,12,15,18,21-hexaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20 Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N1)=O)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HDHDTKMUACZDAA-PHNIDTBTSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GETWVXLVCKQZME-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=NC=C(Cl)C=C2)=CC1=O GETWVXLVCKQZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUUUHLIHQHVLLE-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1=C2N(C)C=3CCNCC=3C2=CC=C1N(C(C=1)=O)C=CC=1OCC1=CC=C(F)C=N1 VUUUHLIHQHVLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BKKPIQPFRAPEAY-UHFFFAOYSA-N AZD1979 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C(C(=O)N2CC(C2)OC=2C=CC(CN3CC4(COC4)C3)=CC=2)O1 BKKPIQPFRAPEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241001049165 Caria Species 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022524 Intentional self-injury Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122028 Methionine aminopeptidase-2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102100028139 Oxytocin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150071716 PCSK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007683 Pediatric Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 206010058605 Poor sucking reflex Diseases 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 208000005560 Self Mutilation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004265 Stomach Rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGABHGMJVIVBW-QHCPKHFHSA-N [(2s)-2-(5-chloro-4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-[5-methoxy-2-(triazol-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound N1([C@](CCC1)(C)C=1NC2=CC=C(Cl)C(C)=C2N=1)C(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1N=CC=N1 NBGABHGMJVIVBW-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940029995 appetite stimulants Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- ZEZFKUBILQRZCK-MJSCXXSSSA-N beloranib Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)C[C@@]21CO2 ZEZFKUBILQRZCK-MJSCXXSSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125861 daridorexant Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 235000021146 food-related behavior Nutrition 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 210000001362 glutamatergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000052939 human MCHR2 Human genes 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229950003528 lemborexant Drugs 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940121297 livoletide Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000008111 motor development Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- VAKYVNYLCIABRV-UHFFFAOYSA-N ngd-4715 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C=2N=C(OC)C(Br)=CC=2)CC1 VAKYVNYLCIABRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001584 occupational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000026438 poor feeding Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009237 prenatal development Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008132 psychomotor development Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000802 reproductive impairment Toxicity 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 229950001912 setmelanotide Drugs 0.000 description 1
- 108700030852 setmelanotide Proteins 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000002630 speech therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009601 thyroid function test Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 208000021021 weak cry Diseases 0.000 description 1
Abstract
本發明係關於使用黑色素-濃縮荷爾蒙受體1(MCHR1)拮抗劑(例如式(I)之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或其藥物組成物)以供治療普威二氏症,其係用於改善、減輕或延緩普威二氏症的一或多種症狀之惡化,諸如過食症,以維持或減輕體重,或減少患有普威二氏症之患者的食物攝取量。
Description
本發明係關於用於治療普威二氏症(PWS)之黑色素-濃縮荷爾蒙受體1(MCHR1)拮抗劑(例如式(I)之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或其藥物組成物),用於改善、減輕或延緩PWS的一或多種症狀之惡化,諸如過食症,以維持或減輕體重,或減少患有PWS之患者的食物攝取量。
普威二氏症(PWS)是一種罕見複雜的神經發育遺傳疾病,因染色體15q11.2-q13之父源區域中銘印基因表現缺失所致。PWS是危及生命之肥胖最常見的綜合症原因,預估發病率為1/10000至1/25000新生兒,男性和女性以及所有種族之發病率相同。
PWS之病程和早期自然史可分為兩個不同的臨床階段。第一階段發生在新生兒及嬰兒早期,其特徵為不同程度之肌張力低下、哭聲微弱、前額狹窄、發育遲緩、體溫不穩定、吸吮反射差、唾液黏稠、餵食困難(有時需胃造口術或胃管放置)、性腺低能、以及性器官發育不全。在第一階段注意到的是未能茁壯成長。肌張力低下被認為是起源中心,非進行性,平均在8至11個月大時開始有所改善。達成運動里程碑的延遲相較於與過度肥胖關聯,似乎更多是與精神運動發育有關。第二階段通常始於2歲左右,其特徵為持續發育遲緩或精神運動遲緩以及出現導致肥胖的過食症。在第二階段注意到的其他特徵可包括言語發音問題、覓食、反芻思考、無動機嗜睡(在超過50%之個體發現)、身體缺乏活動、疼痛敏感性下降、抓皮膚及其他形式的自殘行為、長時間體溫過低、斜視、色素過少、脊柱側彎、阻塞性睡眠呼吸中止、以及口腔病理異常。在第二階段早期,嬰兒及幼兒通常是隨和親暱的,但大約一半的PWS個體在3至5歲之間出現人格問題。在這個階段可能會出現不同程度的脾氣暴躁、抑鬱、固執、強迫症、以及突然的暴力行為。這些行為改變可能是由禁食所引發的,但也可能在青春期或成年初期幾乎沒有任何刺激下就會發生。同伴互動不良、不成熟、和不恰當的社交行為也可能在這段時間出現(Butler, Lee, Whitman, Eds. Springer,
Management of Prader-Willi Syndrome, Third Edition, 2006)。
PWS的許多臨床特徵可能是微妙的或非特異性的,其他特徵則更具該疾病的特徵。PWS的主要特徵包括嬰兒肌張力低下、餵食困難、智力缺陷、性腺低能、行為問題(脾氣暴躁、固執、強迫症)、過食症及兒童早期肥胖、手腳小、內分泌紊亂(包括最近發現的生長激素缺乏症)、以及特徵性的面部外觀。
過食症是PWS的關鍵行為症狀,其對患者及照護者的健康有顯著影響,其影響遠遠超出了體重增加本身。過食症之管理被照護者列為PWS治療目標之最高優先級。照護者願意接受重大風險以換取過食行為之改善(Tsai et al.,
MDM Policy Pract. 2021 Jul-Dec; 6(2):
23814683211039457)。PWS大部分之發病率和死亡率與過食症導致之肥胖的臨床影響有關。PWS 患者的預期壽命會縮短,預計該症候群患者之死亡率每年為3%。與肥胖無關,過食症的行為本身通常與窒息、胃破裂、及/或呼吸道疾病有關(Bellis et al.,
Eur J Med Genet. 2022 Jan; 65(1):104379)。
普遍認為過食症是PWS患者從4歲左右到成年早期的核心症狀(Miller et al.,
Am J Med Genet A. 2011 May;155 A (5):1040-9),給整個家庭或社群帶來巨大負擔
(Kayadjanian et al.,
PLoS ONE16(3): e0248739)。
PWS過食症之機制尚未完全清楚,迄今為止尚無藥物被證明有效控制食慾。
過去十年中,數種具有不同作用機制的化合物未能證明對PWS過食症的臨床療效:
Zafgen在超重或肥胖PWS個體中進行的甲硫胺酸胺肽酶2抑制劑ZGN-440(beloranib)之3期試驗因臨床試驗期間血栓事件所致死亡的高風險而被取消並終止開發(McCandless et al.,
Diabetes Obes Metab. 2017 Dec; 19(12): 1751-1761)。
生長抑制素類似物奧曲肽之為期56週的療效試驗調查了這種長效給藥是否可降低患有PWS之青少年的醯化和去醯基腦腸肽濃度、體重、食慾以及對食物之強迫行為。奧曲肽沒有改善體重或食慾(De Waele et al.,
Eur J Endocrinol. 2008 Oct; 159(4):381-8)。
根據照護者的評估,腦腸肽-O-醯基轉移酶(GOAT)抑制劑GLWL-01並未在統計學上顯著減少過食症相關行為,亦未帶來全球臨床評估指標的變化(Miler et al.,
J Clin Endocrinol Metab, 2022 May 17;107(6): e2373-e2380)。
Millendo Therapeutics之候選治療藥物利沃肽(AZP-531)是一種未醯化腦腸肽類似物,其未能顯著減少參與關鍵ZEPHYR 2b/3期臨床試驗的普威二氏症(PWS)患者之飢餓感及改善與食物相關的行為(https://praderwillinews.com
/2020/04/07/millendo-stops-livoletide-development-for-pws
-after-failure-in-pivotal-zephyr-trial/)。
Rhythm Pharma使用黑皮質素-4受體致效劑
setmelanotide(研究 RM-493-010)完成了PWS之2期概念驗證、雙盲、安慰劑對照、隨機臨床試驗,其招募40名PWS患者。試驗結果顯示對過食症的影響不大,未達到統計學顯著性,對體重亦無影響(Rhythm Pharmaceuticals Form S-1 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1649904/
000104746917006046/a2233203zs-1a.htm)。
Carbetocin是一種催產素類似物,對催產素受體具有改進之特異性。在2期研究中,對 PWS 患者施用carbetocin改善過食症和其他一些行為指標。劑量反應關係論證在3期失敗,FDA拒絕新藥申請(https://
www.levotx.com/news/levo-receives-crl-for-intranasal-
carbetocin/)。
OX1食慾素受體拮抗劑可用於治療 PWS、人格障礙、飲食障礙、或焦慮相關障礙。然而,已知雙OX1/OX2受體拮抗劑(Daridorexant、Lemborexant及Suvorexant)由於其睡眠誘導作用而不適用;因此,OX1選擇性拮抗劑開發具有足夠窗口來發揮OX2-介導作用。情緒和獎勵、認知、衝動控制、自主神經和神經內分泌功能之調節、以及警惕性係與OX1受體相關(Lessel et al.
J. Chem. Inf. Model.2021, 61:5893-5905)。一項針對 PWS 兒童與健康兄弟姐妹的小型研究發現,患病患者的血漿食慾素A程度升高40%(P<0.006)(Manzardo et al.,
Am J Genet.2016, 170:2328-2333),這強化了食慾素信號的失調,因為食慾素充當食慾刺激劑,與其他神經肽相互作用來調節食物攝取量,可能導致PWS之行為問題和過食症(Crino et al.,
Diabetes Metab Syndr Obes.2018, 11:579-593)。目前尚未有針對PWS之選擇性OX1受體拮抗劑臨床階段開發的報導。
其他針對過食症之藥物正在研究中,包括催產素類似物、大麻素受體致效劑、控制釋放二氮嗪、以及特索芬辛-美托洛爾組合。
幾種MCHR1拮抗劑未能證明臨床療效:
GW856464(WO 2005/042541 A1,GSK)在1期後被終止,據報導是因為口服生物有效性差(GSK MCHR1 antagonist, Last updated 18 April 2011, https://
adisinsight.springer.com/drugs/800021434)。
AMG-076/071(WO 2004/043958 A1,Tularik/Amgen)在一項評估安全性、耐受性、及藥物動力學之隨機、多劑量、安慰劑對照、劑量遞增研究後被終止。招募之40名受試者在施用AMG 076每日劑量5、20、60、80、120、或180 mg 28天後,安全參數(包括ECG、生命跡象或實驗室結果)未出現任何臨床顯著變化。18名受試者報告了治療引起之不良事件,最常見的是頭痛、頭暈及食慾下降(AMG 076, Last updated 10 September 2008 https://
adisinsight.springer.com/drugs/800019931)。
在一項1期臨床試驗中,高熱量飲食之患者接受NGD-4715(WO 2006/009789 A2)每天兩次持續14天並隨訪14天。未觀察到嚴重不良事件,然而,第1週內有50%的人報告了生動夢境和甦醒。根據這些數據,Neurogen決定不將該化合物推進II期測試(http://adisinsight.springer.com/
downloads/mediarelease/1817/809084129.html)。
ALB-127158(WO 2009/089482 A1,Albany)在1期臨床試驗後停止。據報導其係為安全、耐受性良好,在14天結束時在超重患者中觀察到食慾和膳食量減少MAD >45%(Moore et al.,
Neurobiol Disease2014, 61:47-54)。該化合物隨後被Consynance宣傳為2期就緒產品(CSTI-100)用於肥胖、NAFLD及發炎性腸道疾病適應症(Consynance accessed at 14.06.2022., https://www.consynance.com/
phase-2-ready-assets)。Harmony Biosciences於2021年將其作為新產品(命名為HBS-102)收購,用於治療嗜睡症和其他罕見神經系統疾病。此後,未有進一步之進展報導(HBS, accessed at 14.06.2022 https://
www.harmonybiosciences.com/science)。
BMS-830216(WO 2009/146365 A1,Bristol-Myers
Squibb):在1/2期、隨機、雙盲、安慰劑對照、上升多劑量和平行臂研究中,肥胖受試者(n=109)接受了BMS-830216,每天一次,每次口服30、100、300、600或1200mg,持續28天。主要結果為安全,對食物攝取沒有明顯影響,且藥物增加了體重。因缺乏功效及體重增加而終止開發(October 23-25, 2012
Metabolic Disease Drug Development-A Hanson Wade Conference, Boston, MA, USA Yie J)。
AZD-1979(WO 2010/125390 A1,Astrazeneca)單一中心、單盲、藥物動力學、隨機、安慰劑對照、單劑量遞增之I期試驗在美國於2014年三月啟動(健康男性志願者)(預期n=56)。2014年三月,試驗啟動;2014年七月,劑量程度4已達到標準,該研究終止(https://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT02072993)。
黑色素-濃縮荷爾蒙(MCH)在能量穩態中扮演多方面角色,且為控制下視丘食物攝取及能量消耗的核心(Pissios et al.,
Endocr Rev2006, 27(6):606-620)。神經肽主要在下視丘外側產生,這些主要是麩胺酸神經元之深遠軸突供應更高皮質區域、邊緣結構和基底神經節,亦供應髓質和脊髓區域(Saito et al.,
J Comp Neurol.2001 Jun 18, 435(1):26-40; Schneeberger et al.,
Mol Meatab2018, 13:83-89)。MCH之同源受體是GPCR MCHR1及其特徵較少的變體MCHR2(Pissios et al.,
Endocrinology2003, 144(8):3514-3523; Sailer et al.,
Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98(13): 7564-7569)。MCHR 在哺乳動物大腦中廣泛但不均勻地表現,但也存在於一些外周組織中,例如胰、胃腸道或生殖器官。MCHR1與Gαq/11和Gαi/o相關而MCHR2僅與Gαq相關(Saito et al.,
J Comp Neurol. 2001 un 18, 435(1):26-40; Hill et al.,
J Biol Chem2001, 276(23):20125-20129)。MCHR1和MCHR2均存在於人類、恆河猴、雪貂、和狗中,而在囓齒類動物中只能識別出MCHR1(Saito and Maruyama,
J Exp Zool Comp Exp Biol2006, 305(9):761-768)。人類MCHR1和MCHR2序列之比較顯示僅34%序列一致性,而另外36%的殘基是相似的(Chen et al.,
Bioorg Med Chem Lett2012, 22(1):363-366)。對結合袋點內襯之殘基進行比較顯示總共30個殘基中有10個相同和9個同源。人類和囓齒類動物MCHR1 AA序列之間具有很高程度之同源性(>96%)(Rokosz and Hobbs,
Drug News Perspect2006, 19(5):273-286)。
MCH因其對食物攝取和體重之影響引起廣泛關注,其受體MCHR1仍是肥胖治療的可行標靶之一(Pissios P.,
Peptides2009, 30(11):2040-2044)。MCH是最有效的攝食中樞刺激劑之一,調節能量平衡及情緒(Pissios et al.,
Endocrinology2003, 144(8):3514-3523; Pissios et al.,
Endocr Rev2006, 27(6):606-620; Forray C.,
Curr Opin Pharmacol2003, 3: 85-89; Qu et al.,
Nature1996, 380: 243-47; Hervieu G.,
Expert Opin Ther Targets2003, 7: 495-511; Chung et al.,
J Mol Neurosci2011, 43:115-21)。
結構上不同之MCHR1拮抗劑係本領域已知。通常,一組MCHR1拮抗劑含有任選取代之(雜)芳基-亞甲基-氧基-吡啶酮部分,例如,如WO 2007/018248 A1、
WO 2010/141539 A1、WO 2011/127643 A1、或
WO 2015/005489 A1中所述。在MCHR1拮抗劑之某一亞類中,所述部分連接至具有至少一鹼性氮之三環基團,例如,如WO 2009/089482 A1、或WO 2016/166684 A1中所述。
在依賴基因組銘印缺陷的病理狀況中,PWS是一種神經發育障礙,迄今為止最能描述新陳代謝、睡眠和銘印基因之間的聯繫。PWS是由染色體15q11-q13區域上一組父源表現基因之丟失所引起,其中許多基因在下視丘中高度表達,其特徵為睡眠-覺醒(快速眼動[REM]改變)和代謝(過食)異常(Tucci V.,
PLoS Genet2016, 12(5): e1006004; Tucci et al.,
Cell2019, 21:952-965)。所有這些症狀通常與下視丘功能不全有關(Swaab DF.,
Acta Paediatr Suppl. 1997, 423:50-54; Lassi et al.,
Sleep2016, 39:637-44)。造成PWS之三類主要染色體異常包括父源複製(微)缺失(65-75%的患者)、單親雙染色體性(20-30%的患者)和銘印缺陷(1-3%的患者;Cheon CK.,
Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab.2016, 21, 126-135)。與2型糖尿病相關之兒童早期發病的過食和隨之而來的肥胖是缺失相關PWS的特徵症狀(Shepherd et al.,
Genes2020, 11:736)。由嚴重過食引起之綜合症性肥胖是由小核仁C/D盒RNA 116(SNORD116)組缺失引起的神經發育後果,其係一直與父源複製缺失病例相關,因其被證明為最小的缺失區域(Holm et al.,
Pediatrics1993, 91:398-402; Gunay-Aygun et al.,
Pediatrics2001, 108: E95; Duker et al.,
Eur. J. Hum. Genet.2010; 18: 1196-201; de Smith et al.,
Hum. Mol. Genet.2009, 18:3257-65; Bieth et al.,
Eur. J. Human Genet.2015, 23:252-255; Polex-Wolf et al.,
J. Clin. Invest. 2018, 128:960-969; Tan et al., Genes 2020, 11:128; Chung et al.,
Open Biology2020, 10:200195)。
來自PWS患者誘導多能幹細胞之神經元中的SNORD116顯示新生螺旋環 helix2(NHLH2)和前激素轉化酶PC1酶(PCSK1)程度降低。據報導,NHLH2促進Pcsk1表現,進而促進前激素轉化為成熟激素。激素正常成熟之失敗可能促成PWS中出現的各種神經內分泌表型。此外,SNORD116作為轉譯調節RNA對下視丘細胞的產前發育具有重大影響,其中主要的食慾素能(ORX)神經元在PWS小鼠中被消耗至40%。與此同時,MCH-erg細胞群不受影響(Pace M.,
JCI Insight2020, 5:e137495; Pace et al.,
Hum. Mol. Genet.2020, 29:2051-2064)。PWS 患者腦脊液 ORX程度亦降低(Omokawa et al.,
Am. J. Genet A.2016, 170A: 1181-6)。
在下視丘外側,MCH和ORX神經元在解剖學和功能上混合在一起,且其投影區域之間存在很大的重疊(Saito et al.,
J Comp Neurol.2001 Jun 18;435(1):26-40; Kilduff TS.,
J Comp Neurol2001, 435: 1-5; Barson et al.,
Int J Endocrinol2013, 2013: 983-64)。這兩種神經肽系統對大腦狀態和能量平衡發揮部分拮抗作用(Linehan et al.,
Mol. Meatabolism2020, 36:100977; Kilduff TS.,
J Comp Neurol2001, 435: 1-5)。近期研究表明ORX系統之主要角色為調節晝夜節律、決定睡眠和代謝狀態(Barson et al.,
Int J Endocrinol2013, 2013: 983-64)。MCH和ORX神經元之間存在相互串擾(Hassani et al.,
PNAS2009, 106:2418-2422)。
PWS中無法控制的食慾、體重增加以及繁殖受損可能是由MCH神經元過度活躍所導致,因為外側下視丘中ORX數量減少導致「制衡」喪失。MCHR1對剩餘ORX細胞的抑制可能會導致睡眠和覺醒異常之恢復,以及重新控制由釋放的MCH信號所驅動之過食和肥胖(Linehan et al.,
Mol. Meatabolism2020, 36:100977; Linehan et al.,
J. Physiol2022, 596:305-316)。
在瘦囓齒動物中已被證實ORX神經元在進食期間減少放電並在整個進食階段保持抑鬱狀態(González et al.,
Current Biol.2016, 26:2486-2491; González et al.,
Nature Communications2016, 7:11395)。在飲食誘導之肥胖 (DIO)小鼠中,短期ORX神經元受到增加的興奮性驅動並可能介導HFD消耗之有益方面。長期ORX信號減弱,MCH神經元興奮性輸入的增加有助於DIO之發育和維持(Kilduff and de Lecca,
J. Comp Neurol2001, 435:1-5)。這些發現模擬了ORX系統介導之調節反饋機制的缺乏,這種現象可能與PWS患者中觀察到的過食和肥胖表型有關(Chung et al.
Open Biol2020, 10:200195)。這些發現表明,PWS模型小鼠LH中缺乏由ORX系統介導之與食物攝取相關的調節反饋機制,這種現象可能與PWS患者中觀察到的過食和肥胖表型有關(Pace M.,
JCI Insight2020, 5: e137495)。
因此,ORX神經元功能受損導致MCH系統狀態增強。預防MCH過度活化很可能會改善MCH-ORX平衡,最終可能幫助患者減輕與餵食相關的症狀。
現有的PWS遺傳小鼠模型均無法完全重現人類表型(Resnick et al.,
Mamm Genome. 2013, 24:165-178; Carias and Wevrick,
Molecular Therapy: Meth. & Clin. Dev.2019, 13:344-358 2019)。人類15號染色體上之普威二氏區域與小鼠7號染色體共線,兩物種中之SNORD116組都包含snoRNA重複的銘印陣列(Vitali et al.,
J Cell Sci. 2010, 123:70-83)。迄今為止報導之所有SNORD116缺失小鼠模型在成年後仍比對照組小,且不會像人類PWS那樣轉變為肥胖(Pollex-Wolf 2018)。只有一種成人發病的腦特異性病毒載體介導之SNORD116 缺失可能導致肥胖和脂肪量增加(Pollex-Wolf et al.,
J. Clin. Invest. 2018, 128:960-969)。
根據最新的臨床前報告,由於ORX控制受損,MCH-MCHR1系統過度活化,PWS患者可受益於MCHR1拮抗劑治療,以控制過食和肥胖(Pace M.,
JCI Insight2020, 5:e137495; Pace et al.,
Hum. Mol. Genet.2020, 29:2051-2064; Linehan et al.,
Mol. Meatabolism2020, 36:100977; Linehan et al.,
J. Physiol2022, 596:305-316)。
PWS患者經常因各種問題而需醫療護理,首先是幫助處理肌張力低下和餵食不良。熱量目標應由營養師指導,旨在促進適度之體重增加,並攝取適當的蛋白質和微量營養素。三歲之前過度限制熱量(除非由於嚴重肥胖而被認為在醫學上是必要的)。亦提供其他干預措施以最佳化認知及身體發育。強化物理及職能治療可幫助增強肌肉張力和力量。言語治療可能有助於吞嚥、溝通、及發音的發展。透過嚴格限制食物攝取來控制肥胖是有效管理PWS之基石。儘管家庭及照護者付出努力,許多患有PWS之兒童及成人仍將出現嚴重肥胖和相關的醫療問題(Scheiman AO., Clinical features, diagnosis, and treatment of Prader-Willi syndrome, Last updated: 2022.01.31 https://
www.uptodate.com/contents/clinical-features-diagnosis-and
-treatment-of-prader-willi-syndrome/print)。
重組人生長激素(rhGH)對患有PWS之兒童的功效顯示線性成長、身體成分、骨密度、身體功能、及運動發育之改善。患有PWS之兒童對rhGH之反應在治療的前12個月內最強(Carrel AL.,
J Clin Endocrinol Metab2002, 87: 1581.114)。儘管如此,當投予足夠劑量之rhGH長達五年時,患者之線性成長、骨密度、和身體成分持續改善,然而,即使有長期rhGH治療,身體成分也沒有完全正常化(Obata K.,
J Pediatr Endocrinol Metab. 2003, 16(2):155)。除了對生長和身體成分的這些積極影響外,生長激素補充劑並不能改善包括過食之行為障礙(Davies PSW.,
Int J Obesity2001, 25:2-7; Yang X.,
Neuropeptides2020, 83: 102084)。
使用諸如妥偏停之市售抗肥胖劑治療PWS患者並不能有效控制食慾(Consoli A et al.,
Transl Psychiatry. 2019, 9:274; Shapira AN.,
Am J Ment Retard.2004, 109(4):301)。選擇性血清素再回收抑制劑(SSRI)可能對PWS患者的許多行為症狀有效,但幾乎沒有證據表明這些藥物對暴飲暴食或體重增加有特定作用(Kohn Y.,
Int J Eat Disord2001, 30:113-117)。其他類別之精神藥物,包括精神安定藥,可能有助於治療行為症狀,但必須權衡其益處與潛在的體重增加副作用。
個別病例報告中描述了對出現輕度至中度體重減輕之PWS個體使用升糖素類肽-1(GLP-1)受體致效劑(利拉魯肽、艾塞那肽)(Goldman et al.,
J. Clin. Med.2021, 10, 4540),但現有證據不足以推薦其使用於這群體中,更廣泛之使用係受限於耐受性。最近,一項隨機對照臨床試驗證實,利拉魯肽不能有效減少PWS之過食(https://
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2014-004415-37/results)。索馬魯肽的情況除了對BMI有有益影響外,迄今為止尚未證實對過食之臨床療效。
二甲雙胍治療可抑制食慾、與食物相關之焦慮、以及飽腹感,但僅限於因女性胰島素抵抗而導致胰島素程度升高之特定個體,但對患有PWS之男性完全缺乏療效(Miller JL,
J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 Jan 1, 27(0): 23-29)。
關於PWS患者進行手術減肥的零星報導有包括胃繞道術、膽胰改道術、和胃限制術。該領域之文獻由病例報告組成,大多數隨訪時間少於兩年,且結果不一致。有些報告已超過20年,其中描述之手術技術已不再使用。然而,與其他肥胖症患者相比,患有PWS之個體的減肥手術似乎帶來之益處更少而風險更大(Scheiman AO., Clinical features, diagnosis, and treatment of Prader-Willi syndrome, Last updated: 2022.01.31 https://www.uptodate.com/
contents/clinical-features-diagnosis-and-treatment-of-
prader-willi-syndrome/print)。在接受減肥手術之PWS患者中,63%接受胃繞道手術之患者體重減輕效果不佳。對於這些吸收不良的手術來說,可能有一些長期療效,但由於微量營養素和電解質的慢性吸收不良,這些手術也會增加風險。PWS患者在造成吸收不良的手術後可能面臨特別高的風險,因為他們患骨質疏鬆症的風險已增加(Scheimann AO,
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008, 46(1):80)。事實上,一般不建議對PWS患者進行手術干預。
儘管努力開發針對PWS之安全且有效的治療方法,但可以得出結論,對於治療PWS有效且安全的療法仍存在未滿足之醫療需求。
發明概要
本案係基於MCHR1拮抗劑可有效治療PWS之意外發現。
本發明係關於使用黑色素-濃縮荷爾蒙受體1(MCHR1)拮抗劑(例如式(I)之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或其藥物組成物)以用於治療普威二氏症(PWS),其係用於改善、減輕或延緩PWS的一或多種症狀之惡化,諸如過食症,以維持或減輕體重,或減少患有PWS之患者的食物攝取量。
發明詳述
本發明係關於用於治療PWS之某些MCHR1拮抗劑、或其藥學上可接受之鹽、或其藥物組成物。
在一實施例中,該MCHR1拮抗劑係式(I)之化合物
其中
A係CH、或氮;
R係氫、鹵素、或C
1-6直鏈或支鏈烷基;
R
1係氫、鹵素、C
1-6直鏈或支鏈烷基、C
1-6直鏈或支鏈烷氧基、或單或多鹵化C
1-6直鏈或支鏈鹵烷基;
R
2係氫、鹵素、C
1-6直鏈或支鏈烷基、C
1-6直鏈或支鏈烷氧基或單或多鹵化C
1-4直鏈或支鏈鹵烷基;
R
3係氫、C
1-6直鏈或支鏈烷基,任選地經C
3-6環烷基取代、或單或多鹵化C
1-6直鏈或支鏈鹵烷基;C
3-6環烷基、或C
1-6直鏈或支鏈烷醯基;
及/或其藥學上可接受之鹽、及/或幾何異構物、及/或立體異構物、及/或非鏡像異構物、及/或水合物、及/或溶劑化物、及/或多晶型變體。
在一實施例中,該MCHR1拮抗劑係式(I)之化合物,其中R
1係氫、鹵素、C
1-4直鏈或支鏈烷基,任選地經單或多鹵化、或C
1-3烷氧基;R
2係氫、鹵素、三氟甲基或C
1-3烷基;R
3係氫、C
1-4直鏈或支鏈烷基,任選地經C
3-6環烷基或氟取代、C
3-6環烷基、C
1-4直鏈或支鏈烷醯基;且R係氫、或其藥學上可接受之鹽。
在一實施例中,該MCHR1拮抗劑係式(I)之化合物,其中R
1係氫、氟、氯、甲氧基或三氟甲基;R
2係氫、氟、氯、或甲基;R
3係氫、C
1-4直鏈或支鏈烷基,任選地經
C
3-4環烷基或氟取代、C
3-4環烷基、或乙醯基;且R係氫、或其藥學上可接受之鹽。
在一實施例中,該MCHR1拮抗劑係式(I)之化合物,其中R
1係氫、氟或氯;R
2係氫;R
3係甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、環丁基或氟乙基;且R係氫、或其藥學上可接受之鹽。
在一實施例中,該MCHR1拮抗劑係式(I)之化合物,其中R
1係氟或氯;R
2係氫;R
3係異丙基或環丙基甲基;R係氫且A係氮、或其藥學上可接受之鹽。
在一實施例中,該MCHR1拮抗劑係選自由以下所組成之群組:
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氟-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-(苄氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(4-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(4-氯-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(2-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-(苄氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(環丙基甲基)-1H, 2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丙基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丁基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮,
為游離形式,或為藥學上可接受之鹽形式。
在一較佳實施例中,該MCHR1拮抗劑係4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮,為游離形式(以下稱為化合物A),或為藥學上可接受之鹽形式(例如,鹽酸鹽)。
游離形式或藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物揭示於WO 2016/166684 A1中,因此此類化合物為市售可得或可透過本領域已知方法製備。本文參照申請人所提交之標題為「4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之晶型及其鹽、製備方法、及其用途(
Crystalline forms of 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[3-(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a] indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one and salts thereof, method of preparation, and uses thereof)」的平行專利申請案,其中詳細揭示化合物A之具體晶型、化合物A之鹽酸鹽及其具體晶型。
除非另有定義,本文所用之所有技術和科學術語旨在具有與本領域通常技術人員通常理解的相同含義。
本文所用術語「PWS之一或多種症狀」係指與PWS相關之行為、心理或精神病症、睡眠障礙、飲食障礙、代謝及荷爾蒙障礙、慢性胃腸、肝臟或腎臟疾病、肌肉骨骼系統障礙、感覺器官及皮膚障礙。具體地,所述症狀係情緒障礙,諸如憂鬱症或躁症、人格障礙、智力障礙、焦慮症、強迫症、認知障礙、心理動作性遲緩、易怒、暴食症、過食症、過度日間嗜睡、阻塞性睡眠呼吸中止、猝睡症、強直性昏厥、性腺低能症、甲狀腺機能低下、甲狀腺機能亢進、生長激素分泌減少、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖升高、糖尿病前期、糖尿病(包括胰島素依賴型和非胰島素依賴型)、高血糖症、高血脂症、高三酸甘油血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病(CAD)、外周動脈疾病(PAD)、腦血管動脈硬化、NAFLD、NASH、腎功能衰竭、骨密度損失、身材矮小、肌張力低下、皮膚炎症,更具體係過食症。
本文所用術語「有效治療或減輕PWS之一或多種症狀的一或多種額外治療劑」係指用於減重或抑制食慾之處方藥或「非處方(over the counter)」(OTC)藥或食品補充劑(諸如奧利司他(orlistat)、芬特明(phentermine)、妥癲平(topiramate)、沛麗婷(lorcaserine)、安非他酮(bupropion)、納曲酮(naltrexone)、利拉魯肽(liraglutide)、司美格魯肽(semaglutide)等)、草藥、真菌或不論來源之動物提取物;抗糖尿病藥(諸如胰島素、胰島素類似物、升糖素、二甲雙胍、SGLT2抑制劑、磺脲類、噻唑烷二酮類、澱粉素受體致效劑、升糖素類肽(GLP)1致效劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽/抑胃肽(GIP)致效劑)、抗憂鬱藥(諸如三環類、SSRI、SNRI、SDRI、MAO抑制劑、褪黑激素衍生物)、抗精神病藥、腦腸肽受體致效劑、GHRH、GHRH受體致效劑、α-MSH、α-MSH受體致效劑、催產素、催產素受體致效劑、食慾激素、食慾激素受體致效劑、BDNF、BDNF受體致效劑、血管加壓素、血管加壓素受體致效劑、NPY、NPY受體致效劑、PYY、Y2受體致效劑、AGRP、AGRP受體致效劑、促性腺激素、促性腺激素受體致效劑及彼等之任何組合。
本文所用術語「共同投予」或「組合投予」或類似術語意在涵蓋將選定之治療劑投予至單一患者,且意圖包括其中藥劑不一定透過相同給藥途徑、在相同組成物中或同時投予之治療方案。
術語「藥物組成物」係指本發明之化合物與其他化學組分的混合物,諸如藥學上可接受之賦形劑,例如稀釋劑或載體。該藥物組成物有利於將化合物施用於受試者。
術語「賦形劑」定義促進化合物摻入細胞或組織中的化學化合物。
本發明之藥物組成物可以多種方式配製,例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(具有固體或液體載體)、軟或硬明膠膠囊、栓劑、注射劑。較佳地,藥物組成物係配製為片劑或膠囊。
藥物組成物可為含有預定量之活性成分的單一劑型。此劑量可含治療有效量之MCHR1拮抗劑,例如游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式,或給定百分比之治療有效量,使得這些用於重複給藥之單一劑型可在給定的時段內投予以達到期望的治療有效劑量。較佳的單一劑型係含有日劑量或分劑量(sub-dose)或如上所述給定百分比之活性成分者。此外,這些藥物組成物可透過本領域已知的方法製備。
本文所用術語「藥物組成物」係指由超過一種活性成分混合或組合產生之產品,且包括活性成分之固定及非固定組成。術語「固定組成」意指活性成分,例如MCHR1拮抗劑和一或多種有效治療或減輕PWS之一或多種症狀的額外治療劑,以單一實體或劑量的形式同時投予至患者。術語「非固定組成」意指有效治療或減輕PWS之一或多種症狀的活性成分,例如MCHR1拮抗劑和一或多種額外治療劑,作為獨立實體同時(simultaneously; concurrently)或依序地投予至患者,沒有特定的時間限制,其中這種投予提供患者體內化合物之治療有效水平。
術語「治療有效量」係指,導致治療、治癒、預防、減輕或改善疾病、病理狀況、副作用、疾病之一或多種症狀(例如過食),以維持或減輕體重或減少食物攝取、或者抑制、或延緩疾病、病理狀況或疾病之一或多種症狀(例如過食)之惡化程度的活性成分的量(與未接受該量之受試者相比)。該術語亦包括改善正常生理功能所需之有效量。在治療應用中,MCHR1拮抗劑(例如游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)可以治療有效量之未配製的藥物物質給藥,或者活性成分可配製為藥劑。MCHR1拮抗劑(例如游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)的確切治療有效量取決於多種因素,包括但不排除地,所治療之受試者(患者)的年齡和體重、待治療之疾病的類型和嚴重性、藥物組成物/藥劑之類型和給藥方式。
在一實施例中,MCHR1拮抗劑(例如,游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)之治療有效量為至少約2.5mg的每日劑量。
在另一實施例中,MCHR1拮抗劑(例如,游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)之治療有效量為約2.5mg至約22.5mg的每日劑量。
在一較佳實施例中,MCHR1拮抗劑(例如,游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)之治療有效量為約2.5mg至約7.5mg的每日劑量。
在一特別較佳實施例中,MCHR1拮抗劑(例如,游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)之治療有效量為約2.5mg、約5mg或約7.5mg的每日劑量。
術語「每日劑量」係指每天投予之MCHR1拮抗劑(例如,游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A)的量。在投予藥學上可接受之鹽,諸如化合物A的鹽酸鹽之情況下,亦用游離鹼之當量表示每日劑量。
術語「有效量」係指藥物或活性成分之量,在其投予之受試者中足以引發例如研究人員或臨床醫生所尋求之組織、系統、動物(包括人)的生物或醫學反應。
術語「受試者」係指需要治療、治癒、預防、減輕或改善PWS或其一或多種症狀(諸如過食)的方法以維持或減輕體重或減少食物攝取、或抑制、或延緩疾病、病理狀況或其一或多種症狀之惡化程度的患者。
MCHR1拮抗劑(例如,游離形式之式(I)化合物,諸如化合物A、或藥學上可接受之鹽形式)可經由任何合適之途徑投予,例如,經口服、直腸、透皮、皮下、局部、靜脈內、肌內、或鼻內途徑。較佳之給藥途徑為口服。
在一系列進一步具體或替代實施例中,本發明提供:
1.1. 一種用於對有需要之個體治療PWS的方法,包含對該個體投予治療有效量之MCHR1拮抗劑(例如上文所定義之式(I)化合物)。
1.2. 一種用於對有需要之個體改善、減輕或延緩PWS之一或多種症狀之惡化的方法,包含對該個體投予治療有效量之MCHR1拮抗劑(例如上文所定義之式(I)化合物)。
1.3. 一種用於對患有PWS之患者、有需要之個體維持體重的方法,包含對該個體投予治療有效量之MCHR1拮抗劑(例如上文所定義之式(I)化合物)。
1.4. 一種用於減輕患有PWS之患者、有需要之個體之體重的方法,包含對該個體投予治療有效量之MCHR1拮抗劑(例如上文所定義之式(I)化合物)。
1.5. 一種用於減少患有PWS之患者、有需要之個體之食物攝取量的方法,包含對該個體投予治療有效量之MCHR1拮抗劑(例如上文所定義之式(I)化合物)。
1.6. 一種用於對患有PWS之患者、有需要之個體治療過食症的方法,包含對該個體投予治療有效量之MCHR1拮抗劑(例如本文所定義之式(I)化合物)。
1.7. 一種如上所述之方法,其中每天一次投予MCHR1拮抗劑。
1.8. 一種如上所定義之方法,包含例如同時或依序共同投予治療有效量之MCHR1拮抗劑和有效治療或減輕PWS之一或多種症狀之一或多種額外治療劑。
2. 一種用於方法1.1至1.7中任一項之藥物組成物,包含MCHR1拮抗劑,例如上文所定義之式(I)化合物,以及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
3. 一種用於方法1.1至1.7中任一項之藥物組成物,例如試劑盒,包含a)第一藥劑,其為MCHR1拮抗劑,例如上文所定義之式(I)化合物,及b)有效治療或減輕如上所述之PWS之一或多種症狀的一或多種額外治療劑,其中該試劑盒可包含其給藥說明。
4. 一種MCHR1拮抗劑,例如上文所定義之式(I)化合物,用於方法1.1至1.7中任一項。
5. 一種MCHR1拮抗劑,例如上文所定義之式(I)化合物,用於製備用於方法1.1至1.7中任一項的藥物。
6. 一種MCHR1拮抗劑,例如上文所定義之式(I)化合物,用於方法1.1至1.7中任一項的用途。
具體而言,本文所述之MCHR1拮抗劑,例如化合物A,可用於治療患有PWS之患者的過食症。
如上所述之MCHR1拮抗劑,例如根據式(I)之MCHR1拮抗劑的效用可在動物試驗方法以及臨床中,例如根據下文所述之方法來證明。
實例 1-體外研究
化合物A是一種選擇性MCHR1拮抗劑,對人類MCHR1受體表現出高親和力(K
i:45.3±6.6 nM),其在人類受體功能測定中之IC
50值(諸如WO 2016/166684 A1中所述)為奈米莫耳級(6.2±0.7 nM),且其對MCHR1比對MCHR2受體之效力高1.500倍以上。
實例 2-囓齒動物體內研究
在體內,化合物A發揮與其體外作用一致的藥理活性。化合物A在肥胖囓齒動物模型中展現劑量依賴性、抗肥胖活性。
在研究前,對雄性C57Bl/6J小鼠隨意餵食60%熱量之脂肪飲食12週以達到40-45 g體重。在體重增加階段之後,以化合物A進行14天長的口服治療(每天兩次),在DIO小鼠中在0.01-3 mg/kg劑量範圍內誘發劑量依賴性體重減輕。最小有效劑量(MED)為0.3 mg/kg。累積熱量攝取量(cCI)之減少在劑量1和3 mg/kg 時變得顯著。
實例 3-犬之體內研究
飲食誘導肥胖(DIO)米格魯犬對化合物A非常敏感,口服0.6 mg/kg每日一次,具強烈的食物攝取抑制作用和強勁的體重減輕作用。MED和無副作用0.02 mg/kg劑量與治療最後(第7)天的1.2 ng/ml暴露量相關。
與人類相似,狗是同時具有MCHR1和MCHR2受體的物種。對成年雄性米格魯犬(3.5歲)隨意餵食高能量飲食(30%脂肪/20%蛋白質)10週以建立飲食誘導肥胖。DIO狗(平均體重:16.4 kg)分五個階段進行口服治療。在每個治療階段,8隻動物每天一次口服(膠囊中)0、0.02、0.06、0.2或0.6mg/kg劑量之化合物A,持續7天,隨後是交叉法中的14天清除(washout)階段。在整個105天治療期間,採用相同的高能量飲食。
在所有治療組中,與載體對照相比,用化合物A的治療顯著且劑量依賴性地減少食物攝取。從第1天開始食物攝取量減少且從第2治療日開始在0.2和0.6mg/kg的治療期間食物攝取量下降到約0。清除期第4天恢復食物攝取量。
在所有治療組中,與載體對照相比,用化合物A治療引起顯著且劑量依賴性的體重減輕。治療後1-3天體重減輕達到最大。在清除第3天,0.6 mg/kg/天劑量下的最大平均體重變化為-10,4±2,2%(p<0.001)。
在用化合物A治療之所有劑量組中,食物攝取量的顯著減少伴隨著膽固醇、三酸甘油酯和尿素氮濃度的顯著降低。所有其他血清化學和血液學參數保持在正常範圍內。
實例 4-非人類靈長類動物體內研究
非人類靈長類動物研究提供了化合物A代謝效力的競爭性數據。
年輕成長中恆河猴在非經腸投予1.5 mg/kg之後,顯著減少工具操作性食物攝取量。
研究為雙盲、載體對照和驗證化合物控制之研究。5天重複劑量、半隨機(固定劑量順序,起始劑量變化)、5臂交叉、工具性食物攝取研究。連續5天投予化合物A (0.06, 0.3, 1.5 mg/kg. i.m., 25%HPßCD製劑)和艾塞那肽(Byetta, 2 μg/kg, s.c.;作為陽性對照)。有2次食物攝取(FI)時段:S1(120分鐘),接著是S2(60分鐘),延遲1小時。在S1前1小時進行注射。每個治療週後允許一周清除。高劑量的化合物A(1.5 mg/kg)係基於先前恆河猴耐受性研究的結果。
實例 5-非人類靈長類動物體內研究
對肥胖食蟹猴長期(6週)口服治療,每次口服劑量為10 mg/kg,每日一次,自治療第一天起,食物攝取量顯著減少(41-84%),且在治療期結束時,體重明顯減輕(13%載體對照體重減輕)。
繼囓齒動物(僅表達MCHR1)、極度敏感型肥胖犬和非肥胖恆河猴實驗之後,本研究之目的為確認化合物A對也表達MCHR2的肥胖非人靈長類動物(NHP)之功效,因其進化接近人類且為人類疾病模型。
這項前導研究是在18隻肥胖食蟹猴身上進行的。5週載體對照(2% Tween 80)治療後,對猴子投予載體對照 (n=9)或10 mg/kg化合物A(n=9)持續6週。此後,所有動物接受載體對照治療4週(恢復階段),最後以4週的觀察階段(無治療)結束研究。根據預定的時間表測量食物攝取量、體重、血液學和化學組。對肥胖食蟹猴進行長期(6週)口服治療,每天一次10 mg/kg劑量,與載體對照相比,體重減輕了13%,同時從治療第一天開始,食物攝取量顯著減少(61%)。
在實例1-5中,使用化合物A之順丁烯二酸鹽(見
WO 2016/166684 A1, Ex.20(b))。
表 1顯示了在不同物種中進行之臨床前研究獲得的血漿暴露量(MED=最小有效劑量):
實例 6-與囓齒動物之體內比較研究
對6-6雄性大鼠進行體內研究,口服順丁烯二酸及鹽酸鹽形式之30 mg/kg劑量之化合物A於5% Tween 80製劑中,以比較其藥物動力學參數。
在
表 2中,平均(CV%)藥物動力學參數證明化合物A之不同鹽提供相同暴露,因此藥物動力學效是可互換的。
基於以上從體外、離體、和體內研究所獲得之實驗數據,MCHR1拮抗劑,諸如化合物A,例如其鹽酸鹽,在體外和體內都是有效的MCHR1完全拮抗劑。MCHR1拮抗劑,諸如化合物A,例如其鹽酸鹽,在多種動物疾病模型中表現出抗肥胖和食物攝取抑制作用。
實例 7-臨床試驗
在多劑量1期研究中,檢查不同口服劑量之化合物A、其鹽酸鹽在超重或肥胖之健康男性受試者中的耐受性、安全性和藥物動力學。
該化合物被發現具有良好的耐受性和安全性,亦檢測到對食慾和食物攝取之藥物動力學影響跡象,且具有預防體重增加之良好趨勢。
表 3顯示從1期多次遞增劑量研究中獲得之人血漿暴露量(幾何平均值)與表1中的暴露量相當:
實例 8-臨床試驗
MCHR1拮抗劑(例如式(I)化合物,諸如化合物A,例如其鹽酸鹽)之臨床益處的研究。
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究中,使總共約176名因PWS引起之過食的成年患者接受每日口服2.5、5、7.5或22.5mg劑量之化合物A鹽酸鹽,分為2部分,2期研究。
目標
主要目標:
A部分:評估治療PWS之過食的短期療效。
B部分:評估不同劑量治療PWS之過食的療效。
次要目標
評估PWS病患之患者和照護者負擔、生活品質、安全性、及耐受性。
探討不同劑量對體重、身體成分及代謝生物標記之影響。
研究設計
A部分:多中心、4週、安慰劑對照、隨機平行、2臂研究
B部分:多中心、13週、安慰劑對照、隨機平行、4臂研究
患者數
A部分:約66名患者
B部分:約110名患者
患者招募標準
年齡≥17歲、患有PWS且具高度過食臨床表型且體重穩定之男性或女性患者。患者不應患有嚴重之精神疾病、嚴重或接受胰島素治療之糖尿病、甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進、肝臟疾病、嚴重阻塞性睡眠呼吸中止。禁止使用減肥藥物治療。
給藥時間表
A部分:22.5 mg,每日一次
B部分:2.5 mg、5 mg、或7.5 mg,每日一次
藉由體格(生命體徵、身高、體重、BMI、腰圍等)和實驗室檢查(血液學、臨床化學、凝血及血脂、尿液分析)來調查患者之一般臨床狀態。
疾病狀態及惡化變化主要係根據9項過食問卷臨床試驗(HQ-CT)中相對於基線之變化進行評估,亦根據體重相對於基線之絕對變化、體重相對於基線之百分比變化、腰圍、BMI、代謝生物標記(瘦素、生長素釋放肽、脂聯素;空腹血漿/血清血糖、胰島素、穩態模型評估、尿酸、及高敏C反應蛋白)、臨床整體印象–嚴重性(CGI-S)評分、臨床整體印象-改善(CGI-I)評分、CaGI-S評分、CaGI-C評分、ZBI-22總計相對於基線之變化。
安全性:治療緊急AE、臨床實驗室評估(血液學、臨床化學、凝血及血脂、甲狀腺功能測試、以及尿液分析)、生命體徵測量(體溫、脈率、呼吸頻率、BP)、12導程ECG、C-SSRS、以及體檢。
藥物組成物之製備以下製劑實例闡明本發明之代表性藥物組成物。然而,本發明不限於以下藥物組成物。
從以上描述和實例中,本領域之通常技術人員將理解本發明之基本原理,且可在不改變本發明之重要特徵和內容的情況下進行特定變更及修改,以使本發明適用於不同應用和條件。因此,本發明不限於以下實例,而是本發明之範圍由以下申請專利範圍所界定。
臨床前模型 | 劑量 [mg/kg/天] | C max[ng/mL] |
實例2 | 0.3 (MED) | 80.9 |
3 | 1160 | |
實例3 | 0.02 (MED) | 1.2 |
化合物A [鹽] | t 1/2[h] | C max[ng/mL] |
順丁烯二酸 | 2.81 | 2540 |
鹽酸鹽 | 2.67 | 2374 |
劑量 [mg或mg/天] | C max[ng/mL] |
2.5 | 6 |
7.5 | 23.3 |
22.5 | 90 |
A)固體口服劑型 | |||
片劑或膠囊或填充包 | |||
活性物質 | 0.005-90% | ||
填料 | 0.1-99.9% | ||
黏合劑 | 0-20% | ||
崩解劑 | 0-20% | ||
潤滑劑 | 0-10% | ||
助流劑 | 0-10% | ||
其他特定賦形劑 | 0-50% | ||
B)非經腸劑型 | |||
靜脈注射 | |||
活性物質 | 0.001-50% | ||
溶劑 | 10-99.9% | ||
助溶劑 | 0-99.9% | ||
滲透劑 | 0-50% | ||
緩衝劑 | q.s. | ||
C) 其他劑型 | |||
栓劑 | |||
活性物質 | 0.0003-50% | ||
栓劑基質 | 1-99.9% | ||
表面活性劑 | 0-20% | ||
潤滑劑 | 0-20% | ||
防腐劑 | q.s. |
Claims (31)
- 一種MCHR1拮抗劑或其藥學上可接受之鹽,其供使用於治療普威二氏症。
- 如請求項1之MCHR1拮抗劑或其藥學上可接受之鹽,其中該使用提供普威二氏症之一或多種症狀之改善。
- 如請求項2之MCHR1拮抗劑或其藥學上可接受之鹽,其中該普威二氏症之一或多種症狀係選自由與普威二氏症相關之行為、心理或精神病況、睡眠障礙、飲食失調、代謝及荷爾蒙失調、慢性胃腸道、肝臟或腎臟疾病、肌肉骨骼系統疾病、感覺器官或皮膚疾病所組成之群組。
- 如請求項3之MCHR1拮抗劑或其藥學上可接受之鹽,其中該普威二氏症之一或多種症狀係選自由情緒障礙,諸如憂鬱症或躁症、人格障礙、智力障礙、焦慮症、強迫症、認知障礙、心理動作性遲緩、易怒、暴食症、過食症、過度日間嗜睡、阻塞性睡眠呼吸中止、猝睡症、強直性昏厥、性腺低能症、甲狀腺機能低下、甲狀腺機能亢進、生長激素分泌減少、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖升高、糖尿病前期、糖尿病(胰島素依賴型和非胰島素依賴型)、高血糖症、高血脂症、高三酸甘油血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、腦血管動脈硬化、NAFLD、NASH、腎功能衰竭、骨密度損失、身材矮小、肌張力低下、皮膚炎症所組成之群組。
- 如請求項4之MCHR1拮抗劑或其藥學上可接受之鹽,其中該普威二氏症之一或多種症狀係過食症。
- 如請求項1至5中任一項之MCHR1拮抗劑,其中該MCHR1拮抗劑係式(I)之化合物 其中 A係CH、或氮; R係氫、鹵素、或C 1-6直鏈或支鏈烷基; R 1係氫、鹵素、C 1-6直鏈或支鏈烷基、C 1-6直鏈或支鏈烷氧基、或單或多鹵化C 1-6直鏈或支鏈鹵烷基; R 2係氫、鹵素、C 1-6直鏈或支鏈烷基、C 1-6直鏈或支鏈烷氧基或單或多鹵化C 1-4直鏈或支鏈鹵烷基; R 3係氫、C 1-6直鏈或支鏈烷基,任選地經C 3-6環烷基取代、或單或多鹵化C 1-6直鏈或支鏈鹵烷基;C 3-6環烷基、或C 1-6直鏈或支鏈烷醯基; 及/或其藥學上可接受之鹽、及/或幾何異構物、及/或立體異構物、及/或非鏡像異構物、及/或水合物、及/或溶劑化物、及/或多晶型變體。
- 如請求項6之MCHR1拮抗劑,其中R 3係氫、C 1-4直鏈或支鏈烷基,任選地經C 3-6環烷基或氟取代、C 3-6環烷基、C 1-4直鏈或支鏈烷醯基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項7之MCHR1拮抗劑,其中R 3係氫、C 1-4直鏈或支鏈烷基,任選地經C 3-4環烷基或氟取代、C 3-4環烷基、或乙醯基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項8之MCHR1拮抗劑,其中R 3係甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、環丁基或氟乙基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項9之MCHR1拮抗劑,其中R 3係異丙基或環丙基甲基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至10中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R 2係氫、鹵素、三氟甲基或C 1-3烷基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至11中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R 2係氫、氟、氯、或甲基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至12中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R 2係氫、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至13中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R 1係氫、鹵素、C 1-4直鏈或支鏈烷基,任選地經單或多鹵化、或C 1-3烷氧基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至14中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R 1係氫、氟、氯、甲氧基或三氟甲基、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至15中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R 1係氫、氟或氯、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至16中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R係氫、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至17中任一項之MCHR1拮抗劑,其中R係氫且R 1係氯、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至18中任一項之MCHR1拮抗劑,其中A係氮、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6至18中任一項之MCHR1拮抗劑,其中A係CH、或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6之MCHR1拮抗劑,其中該MCHR1拮抗劑係選自由以下所組成之群組: 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氟-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-(苄氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(4-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(4-氯-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(2-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-(苄氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(環丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丙基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丁基-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮、 4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮, 為游離形式,或為藥學上可接受之鹽形式。
- 如請求項21之MCHR1拮抗劑,其中該MCHR1拮抗劑係游離形式之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮,或為藥學上可接受之鹽形式。
- 如請求項22之MCHR1拮抗劑,其中該MCHR1拮抗劑係4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽。
- 如請求項6至23中任一項之MCHR1拮抗劑,其中該組成物係口服投予。
- 如請求項24之MCHR1拮抗劑,其中該組成物係每天投予一次。
- 如請求項6至24中任一項之MCHR1拮抗劑,包含以至少約2.5 mg之每日劑量投予MCHR1拮抗劑。
- 如請求項26之MCHR1拮抗劑,包含以約2.5 mg至約22.5 mg之每日劑量投予MCHR1拮抗劑。
- 如請求項27之MCHR1拮抗劑,包含以約2.5 mg至約7.5 mg之每日劑量投予MCHR1拮抗劑。
- 如請求項28之MCHR1拮抗劑,包含以約2.5 mg、約5 mg或約7.5 mg之每日劑量投予MCHR1拮抗劑。
- 如請求項6至29中任一項之MCHR1拮抗劑,進一步包含投予有效治療或減輕PWS的一或多種症狀之一或多種額外治療劑。
- 如請求項30之MCHR1拮抗劑,其中有效治療或減輕普威二氏症的一或多種症狀之一或多種額外治療劑係選自由以下所組成之群組:用於減重或抑制食慾之處方藥或非處方藥或食品補充劑(諸如奧利司他(orlistat)、芬特明(phentermine)、妥癲平(topiramate)、沛麗婷(lorcaserine)、安非他酮(bupropion)、納曲酮(naltrexone)、利拉魯肽(liraglutide)、司美格魯肽(semaglutide)等)、草藥、真菌或不論來源之動物提取物;抗糖尿病藥(諸如胰島素、胰島素類似物、升糖素、二甲雙胍、SGLT2抑制劑、磺脲類、噻唑烷二酮類、澱粉素受體致效劑、升糖素類肽1致效劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽/抑胃肽致效劑)、抗憂鬱藥(諸如三環類、SSRI、SNRI、SDRI、MAO抑制劑、褪黑激素衍生物)、抗精神病藥、腦腸肽受體致效劑、GHRH、GHRH受體致效劑、α-MSH、α-MSH受體致效劑、催產素、催產素受體致效劑、食慾激素、食慾激素受體致效劑、BDNF、BDNF受體致效劑、血管加壓素、血管加壓素受體致效劑、NPY、NPY受體致效劑、PYY、Y2受體致效劑、AGRP、AGRP受體致效劑、促性腺激素、促性腺激素受體致效劑及彼等之任何組合。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP2200222 | 2022-06-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202412811A true TW202412811A (zh) | 2024-04-01 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10077268B2 (en) | FXR agonists and methods for making and using | |
JP6955039B2 (ja) | プラダー−ウィリ症候群またはスミス−マゲニス症候群を有する対象を処置するための方法 | |
JP6251321B2 (ja) | Dgat1阻害剤の使用 | |
Chandarana et al. | Peripheral activation of the Y2-receptor promotes secretion of GLP-1 and improves glucose tolerance | |
US11478472B2 (en) | NK-3 receptor antagonists for therapeutic treatment of leptin-related disease | |
Shah et al. | GPR119 agonists for the potential treatment of type 2 diabetes and related metabolic disorders | |
US20180000768A1 (en) | Intestinal fxr agonism enhances glp-1 signaling to restore pancreatic beta cell functions | |
US20150258052A1 (en) | Methods of using fexaramine and agents that increase sympathetic nervous system activity to promote browning of white adipose tissue | |
KR20180088373A (ko) | 섬유증의 치료를 위한 세니크리비록 병용 요법 | |
TW200918049A (en) | Compounds useful as medicaments | |
Davenport et al. | Treating obesity: is it all in the gut? | |
WO2016039367A1 (ja) | 尿失禁予防用及び/又は治療用新規医薬組成物 | |
JP2024028337A (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物 | |
JP2008500955A (ja) | 糖尿病の治療に使用するための方法及び組成物 | |
KR20200026920A (ko) | 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 | |
Guglielmi et al. | Beyond weight loss: added benefits could guide the choice of anti-obesity medications | |
US7081473B2 (en) | Agent for preventing/ameliorating obesity comprising methylidene hydrizide compound as active ingredient | |
WO2017117158A1 (en) | Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis and symptoms thereof | |
EA015483B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
TW202412811A (zh) | 用於治療普威二氏症的mchr1拮抗劑 | |
WO2023242810A1 (en) | Mchr1 antagonists for the treatment of prader-willi syndrome | |
Greene et al. | Alzheimer's disease and type 2 diabetes: what is the connection? | |
JP2023531164A (ja) | 先天性副腎過形成を処置するためのcrf1受容体アンタゴニスト | |
Sacerdote et al. | Treatment of congenital adrenal hyperplasia by reducing insulin resistance and cysticercosis induced polycystic ovarian syndrome | |
US20240091318A1 (en) | Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists |